AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 5920/2005/01; 5921/2005/01                                          Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.  DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

CIPRINOL 250 mg CIPRINOL 500 mg

2. COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Ciprinol 250 mg

Un comprimat filmat contine ciprofloxacină 250 mg sub forma de ciprofloxacină clorhidrat

monohidrat 291 mg.

Ciprinol 500 mg

Un comprimat filmat contine ciprofloxacină 500 mg sub forma de ciprofloxacină clorhidrat

monohidrat 582 mg.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice

Ciprinol este utilizat în tratamentul infecţiilor produse de microorganismele sensibile la

ciprofloxacină:

-Infecţii ale aparatului urinar: infecţii necomplicate şi complicate ale aparatului urinar

inferior şi superior (uretrite, cistitie, epididimite, prostatite, pielonefrite);

-Infecţii ale aparatului respirator: pneumonii (cu excepţia pneumoniei pneumococice),

bronşite acute şi exacerbări ale bronşitei cronice, bronşiectazii, exacerbări ale fibrozei

chistice (în cazul germenilor gram-negativ, în special P. aeruginosa);

-Infecţii din sfera ORL: otite medii acute, sinuzite, mastoidite din infecţiile cu bacterii

gram-negativ (inclusiv P. aeruginosa);

-Infecţii ale organelor pelvine: infecţii ale aparatului reproducător (salpingite, endometrite,

ooforite, abcese tubare şi peritonite pelvine);

-Infecţii abdominale şi hepatobiliare: peritonite, abcese intra-abdominale, colecistite,

colangite (în combinaţie cu metronidazol sau clindamicină);

-Infecţii osteo-articulare: osteomielite, artrite septice;

-Infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat: ulcere infectate, răni infectate, abcese, celulite,

infecţii ale conductului auditiv extern, arsuri infectate;

-Infecţii sistemice severe: sepsis, infecţii la pacienţii neutropenici (în combinaţie cu alte

antibiotice);

-Tratamentul purtătorilor de S. typhi şi alte salmonele;

-Diareea infecţioas: dacă agentul patogen nu este E. coli O157:H7 iar tratamentul

antimicrobian este necesar (cel mai frecvent indicat în călătorii);

-Profilaxia infecţiilor în intervenţii chirurgicale, mai ales în urologie, gastroenterologie (în

combinaţie cu metronidazol) şi în ortopedie;

-Profilaxia infecţiilor la pacienţii neutropenici;

-Antrax: tratamentul şi profilaxia infecţiilor la persoanele expuse la spori de Bacillus

anthracis.

Tratamentul infecţiilor severe se iniţiază cu formele parenterale ale ciprofloxacinei. Când starea pacientului permite, se instituie tratamentul oral.

1

4.2 Doze si mod de administrare

Comprimatele filmate se vor administra cu o cantitate de lichid.

Dozele recomandate sunt:

-infecţii necomplicate ale aparatului urinar: 250 mg ciprofloxacină de doua ori pe zi;

-infecţii complicate ale aparatului urinar: 500 mg ciprofloxacină de doua ori pe zi;

-infecţii severe (pneumonie, osteomielită): 750 mg ciprofloxacină de doua ori pe zi;

-alte infecţii: 500 - 750 mg ciprofloxacină de doua ori pe zi;

-purtători de salmonele: 750 mg ciprofloxacină de doua ori pe zi;

-diareea călătorului: 500 mg ciprofloxacină de doua ori pe zi;

-gonoree acută: o doză unică de 250 - 500 mg ciprofloxacină;

-profilaxia infecţiilor din intervenţiile chirurgicale: 500 - 750 mg ciprofloxacină,

administrate cu ½ - 1 oră înainte de intervenţie;

-tratamentul şi profilaxia antraxului la pacienţii expuşi la spori de Bacillus anthracis:

500 mg ciprofloxacină de doua ori pe zi la adulţi şi 15 mg ciprofloxacină/kg de 2 ori pe zi

la copii. La iniţierea tratamentului se recomandă administrarea formei parenterale a

medicamentului.

Tratamentul iniţial cu forma parenterală a medicamentului poate fi continuat cu

comprimate chiar în cazul infecţiilor severe.

Durata tratamentului depinde de severitatea bolii şi de rezultatele clinice şi bacteriologice.

Infecţiile necomplicate ale aparatului urinar se tratează de obicei timp de 3 zile; infecţiile

complicate ale ale aparatului urinar şi alte infecţii se tratează timp de până la 14 zile.

Prostatita cronică bacteriană se tratează de obicei timp de 12 săptămâni, purtătorii de

salmonele timp de 4 săptămâni, infecţiile osoase şi articulare timp de 4 - 6 săptămâni,

diareea infecţioasă timp de 5 - 7 zile – uneori până la 14 zile. Pacienţii expuşi sporilor de

Bacillus anthracis vor face tratament timp de 60 zile.

La vârstnici, dozele se vor ajusta in functie de clearance-ul creatininei, tipul şi stadiul bolii.

Pacienţi cu afectarea severă a funcţiei renale

Dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min (0,33 ml/s; creatinina plasmatică peste

400 μmol/l), doza recomandată se administrează numai o dată pe zi sau jumătate din doză

de 2 ori pe zi. La pacienţii cu insuficienţă renală terminală, trataţi prin hemodializă cronică,

doza maximă este de 500 mg pe zi. Datorită pierderilor relativ mici de medicament prin

hemodializă, nu este nevoie de o cantitate suplimentară de ciprofloxacină.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate cunoscută la ciprofloxacina, la alte chinolone sau la oricare din

excipientii medicamentului.

-Antecedente de tendinopatie consecutiva unui tratament cu fluorochinolone.

-Copii cu varsta sub 6 ani (datorita formei farmaceutice inadecvate).

-Alaptare.

4.4 Atenţionări si precauţii speciale

Utilizarea medicamentului la copii intre 6 si 18 ani, este permisă numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscurile. Nu există suficientă experienţă în legătură cu utilizarea medicamentului la aceste grupe de vârstă, iar posibilitatea lezării cartilajelor articulare în timpul creşterii nu poate fi exclusă.

Ciprofloxacina poate produce reacţii severe la nivelul SNC (convulsii, creşterea presiunii intracraniene, psihoză toxică cu tendinţe suicidare, depresie, ameţeli, confuzie, nervozitate), de aceea este necesară o atenţie sporită la administrarea medicamentului la vârstnici, la cei cu afectare hepatică severă sau cu afectarea SNC (epilepsie, prag convulsivant scăzut, istoric de convulsii, diminuarea perfuziei cerebrale, apoplexie, tulburări psihice). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, boala se poate agrava.

2

La pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază, administrarea ciprofloxacinei

poate produce anemie hemolitică.

Este cunoscut faptul că prima administrare a medicamentului poate produce reacţii alergice

severe.

În urina alcalină poate apărea cristalurie, de aceea se va evita alcalinizarea urinei în timpul

tratamentului cu ciprofloxacină. Înainte şi în timpul tratamentului cu ciprofloxacină se

recomandă hidratarea adecvată a pacientului. La pacienţii cu insuficienţă renală, dozele se

vor reduce sau intervalul dintre doze se va creşte.

În timpul tratamentului cu ciprofloxacină, pacientul va evita expunerea excesivă la lumina

solară şi surse artificiale de raze ultraviolete, deoarece poate apărea fotosensibilizare.

Administrarea acestui medicament se poate asocia cu apariţia rezistenţei microbiene. Se

recomandă atenţie în cazul diareei severe şi persistente, care poate fi semn al unei colite

pseudomembranoase. În acest caz, tratamentul cu ciprofloxacina va fi întrerupt.

Există rapoarte asupra unor cazuri individuale de tendinită sau chiar ruptură de tendon ce

apar în timpul tratamentului cu chinolone, mai ales la vârstnicii trataţi anterior cu

glucocorticoizi. La apariţia durerilor tendinoase sau la primele semne de tendinită se

recomandă întreruperea tratamentului. În timpul şi imediat după tratament, pacienţii vor

evita activităţile fizice excesive.

În timpul tratamentului nu se recomandă consumul de alcool etilic.

4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni

Absorbţia ciprofloxacinei este redusă la pacienţii care necesită tratament concomitent cu

antiacide (care conţin aluminiu, magneziu sau calciu) sau sucralfat. De aceea se recomandă

administrarea de ciprofloxacină cu 4 ore înainte sau la 2 - 4 ore după administrarea de

antiacide sau sucralfat.

Preparatele ce conţin fier sau zinc reduc absorbţia ciprofloxacinei.

Utilizarea concomitentă a ciprofloxacinei şi teofilinei şi/sau cafeinei poate produce o

creştere nedorită a concentraţiilor plasmatice ale teofilinei şi/sau cafeinei şi o prelungire a

timpului lor de excreţie, cu cresterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse.

Co-administrarea ciprofloxacinei şi ciclosporinei creşte nefrotoxicitatea ciclosporinei. Se

recomandă determinari frecvente ale concentraţiilor plasmatice ale teofilinei şi

ciclosporinei.

Administrarea concomitentă a ciprofloxacinei şi anticoagulantelor orale pot prelungi

timpul de sângerare, de aceea se recomandă controlul periodic al timpului de protrombină.

În timpul tratamentului cu ciprofloxacină poate creşte riscul rupturilor de tendon la

pacienţii cu tratament concomitent cu corticosteroizi.

Administrarea concomitentă de ciprofloxacină şi fenitoină poate determina fie creşterea,

fie scăderea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei.

Se recomandă precauţie specială la pacienţii diabetici, deoarece efectul glibenclamidei

poate creşte, ceea ce duce la hipoglicemie.

Co-administrarea anumitor antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu fenbufen) cu doze

foarte mari de chinolone, poate duce la convulsii.

Probenecidul interferă excreţia renală a ciprofloxacinei. Administrarea simultană a

ciprofloxacinei şi probenecidului creşte concentraţia plasmatică a ciprofloxacinei.

4.6 Sarcina si alăptarea

Nu există date suficiente privind administrarea ciprofloxacinei în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale au arătat că nu este exclus ca medicamentul să producă tulburări la nivelul cartilajelor articulare imature. Nu au fost decelate efecte teratogene. În absenţa studiilor privind efectele la om, Ciprinol se administrează în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar şi dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Deoarece ciprofloxacina se excretă în laptele matern, administrarea sa este contraindicată în timpul alăptării datorită riscului pentru sugar; dacă administrarea produsului este absolut necesară, se recomandă întreruperea alăptării.

3

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Dozele uzuale de Ciprinol pot influenţa negativ starea de vigilenţă, care poate fi diminuată suplimentar prin consum concomitent de alcool etilic. Pacientul trebuie avertizat asupra posibilei afectări a capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje în timpul tratamentului cu Ciprinol.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse care pot sa apara în timpul tratamentului cu ciprofloxacină se clasifică în

următoarele categorii, in funcţie de frecvenţă:

-foarte frecvente (> 1/10)

-frecvente (> 1/100, < 1/10)

-mai putin frecvente (> 1/1000, < 1/100)

-rare (> 1/10000, <1/1000)

-foarte rare (< 1/10000), inclusiv raportările izolate

Frecvenţa reacţiilor adverse grupate pe sisteme:

Sânge şi sistem limfatic

-mai putin frecvente: eozinofilie, leucopenie

-rare: anemie, granulocitopenie, leucocitoză, modificarea nivelelor de protrombină,

trombocitopenie, trombocitoză

-foarte rare (inclusiv raportările izolate): anemie hemolitică, pancitopenie, agranulocitoză,

insuficienţă medulară

Sistem nervos

-mai putin frecvente: cefalee, vertij, fatigabilitate, insomnie, agitatie, confuzie

-rare: halucinaţii, trranspiratii, parestezii, anxietate, coşmaruri, depresie, tremor, convulsii,

hipoestezie

-foarte rare (inclusiv raportările izolate): mers instabil, psihoze, hipertensiune

intracraniană, ataxie, hiperestezie, convulsii

Organe de simţ

-mai putin frecvente: tulburari de gust, tulburări de vedere

-rare: tinitus, hipoacuzie tranzitorie (in special la frecvente inalte), tulburari de vedere

(diplopie, tulburari de perceptie a culorilor)

-foarte rare (inclusiv raportari izolate): pierderea gustului (de obicei tranzitoriu)

Aparat cardiovascular

-rare: tahicardie, migrena, pierdere a cunostintei, bufeuri de caldura si transpiratii, edeme

periferice

-foarte rare (inclusiv raportari izolate): vasculite

Aparat respirator

-rare: dispnee, edem laringian

Tract gastro-intestinal, ficat, vezica biliara şi căi biliare

-frecvente: greaţă, diaree

-mai putin frecvente: vărsături, dureri abdominale, apetit scăzut, meteorism

-rare: icter colestatic, colită pseudomembranoasă

-foarte rare (inclusiv raportările izolate): hepatită (excepţional insuficienţă hepatică cu

potenţial letal)

Piele şi ţesut subcutanat

-frecvente: eruptii cutanate

-mai putin frecvente: prurit, eruptii cutanate eritematoase maculo-papulare, urticarie

-rare: reacţii de fotosensibilitate

-foarte rare (inclusiv raportările izolate): peteşii, papule, chiste hemoragice, cruste

(datorate vasculitei), eritem exudativ multiform, eritem nodos, sindrom Stevens-Johnson,

necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)

4

Musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

-mai putin frecvente: dureri articulare

-rare: mialgii, edem articular

-foarte rare (inclusiv raportările izolate): tendinite (în special ale tendonului ahilean),

rupturi tendinoase, miastenie

-la copii pot apare artropatii

Tract urinar

-rare: nefrită interstiţială, insuficienţă renală tranzitorie, hematurie, cristalurie

Tulburari generale

-mai putin frecvente: senzatie de slabiciune, utilizarea pe termen lung poate determina

dezvoltarea excesivă a bacteriilor rezistente sau a fungilor (colită pseudomembranoasă,

candidoză)

-rare: reacţii de hipersensibilitate, hipertermie indusă de medicamente, reacţii anafilactice

(edem facial, edem angioneurotic, dificultati de respiratie, şoc) care pot apare şi după

prima doză, dureri ale extremităţilor, spatelui şi pieptului

-foarte rare (inclusiv raportările izolate): reactii de tip boala serului, exacerbarea

miasteniei gravis

Valori de laborator

-mai putin frecvente: creşterea activitaţii transaminazelor şi fosfatazei alcaline, creşteri ale

bilirubinei serice, ale nivelelor de creatinină şi uree

-rare: hiperglicemie, cristalurie, hematurie

-foarte rare (inclusiv raportările izolate): creşterea nivelului amilazei şi lipazei

Dacă apar reacţii adverse severe (în special reacţii de hipersensibilitate, colită

pseudomembranoasă, tulburări SNC, halucinaţii sau dureri tendinoase), tratamentul trebuie

întrerupt.

4.9 Supradozaj

Dozele prea mari pot produce greaţă, vărsături, diaree, cefalee şi ameţeli; în cazuri mai severe, de asemenea, confuzie, tremor, halucinaţii şi convulsii. In caz de ingestie voluntara masiva, au fost raportate cazuri de insuficienta renala acuta, reversibila. În caz de supradozaj este necesar tratament simptomatic. Sunt importante hidratarea corectă şi acidifierea urinei, pentru prevenirea cristaluriei. De asemenea supravegherea functiei renale. In cazul ingestiei unui număr mare de comprimate, se recomandă lavaj gastric şi administrarea de cărbune activ. În intoxicaţii, hemodializa nu este eficace clinic.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone

Cod ATC: J01M A02

Ciprinol este un chimioterapic de sinteza din grupa fluorochinolonelor, cu spectru

antimicrobian larg. Eficacitatea sa antimicrobiană este asociată în principal inelului

ciclopropan din poziţia 1, fluorului din poziţia 6, precum şi inelului piperazinic din

poziţia 7. Mecanismul principal al acţiunii ciprofloxacinei este inhibiţia subunităţilor A ale

ADN girazei bacteriene, enzimă responsabilă de replicarea ADN-ului bacterian necesara

sintezei de proteine. Ciprofloxacina acţionează asupra peretelui bacterian al celulei, atât în

perioada inactivă, cât şi în perioada de multiplicare. Exercită acţiune bactericidă asupra

majorităţii microorganismelor gram-negativ şi asupra unor germeni gram-pozitiv.

Bacterii gram-pozitiv sensibile in vitro la ciprofloxacină:

-Staphylococcus spp., (S. aureus, S. haemolyticus, S. hominis si S. saprophyticus), Bacillus

anthracis; bacterii cu sensibilitate mai mică: Streptococcus spp. (S. pyogenes, S.

pneumoniae si S. agalactiae) şi Enterococcus faecalis.

Bacteriile din grupul Corynebacterium spp., Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia şi

maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides,

Enterococcus faecium şi Treponema pallidum sunt rezistente la ciprofloxacină.

5

Bacterii gram-negativ sensibile la ciprofloxacină:

-enterobacterii: E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Citrobacter Spp., Klebsiella spp.,

Enterobacter spp., Proteus mirabilis si vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei,

Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp. si Yersinia spp.;

alte bacterii gram negativ: Aeromonas spp., Plesiomonas shigelloides, Pasteurella

multocida, Haemophilus spp., Campylobacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria

spp. si Moraxella catarrhalis.

Unii gemeni intracelulari sensibili la ciprofloxacină: Legionella pneumophila, Brucella

spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis,

Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium si intracellulare.

CMI₉₀ pentru bacteriile foarte sensibile la ciprofloxacină:

∗ E. coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp.

In vitro ciprofloxacina a demonstrat o activitate mai slabă împotriva bacteriilor gram-pozitive.

Cu toate acestea, ciprofloxacina este unul dintre cele mai eficace medicamente împotriva Staphylococcus aureus şi S. epidermidis. Conform datelor din literatură, CMI₉₀ pentru S. aureus variază între 0,016 - 16 µg/ml, iar pentru S. epidermidis, între 0,016 – 8 µg/ml. Sensibilitatea in vitro exprimată prin CMI₉₀ (0,12 - 4 µg/ml) este de asemenea satisfăcătoare şi pentru Streptococcus pneumoniae şi unii streptococi din grupele A şi B. O sensibilitatea moderată la ciprofloxacină a fost dovedită in vitro şi pentru Mycobacterium tuberculosis şi M. kansasii (MIC₉₀ 0,25 – 4 µg/ml). Ciprofloxacina, în concentraţii de 0,5 – 2 µg/ml inhibă şi Chlamydia trachomatis.

Apariţia rezistenţei înseamnă de obicei rezistenţă încrucişată cu toate chinolonele. Există două mecanisme responsabile pentru apariţia rezistenţei:

- mutaţia subunităţii A a ADN girazei, ceea ce duce la scăderea afinităţii bacteriei pentru ciprofloxacină (astfel se explică apariţia rezistenţei în cazul P. aeruginosa);

- modificări ale membranei celulare, cu reducerea permeabilităţii celulare pentru substanţa activă. Rezistenţa a apărut cel mai frecvent în infecţii cu Pseudomonas aeruginosa şi la unele tulpini de Staphylococcus aureus.

Acţiunea aditiva si rareori sinergică a ciprofloxacinei cu alte antibiotice a fost confirmată de studiile in vitro. Combinaţiile posibile ale ciprofloxacinei cu alte antibiotice sunt:

- pentru pseudomonas: ceftazidimă, azlocilină;

- pentru streptococi: mezlocilină,azlocilină, alte beta-lactamine active

- pentru stafilococi: beta-lactamine, în special izoxazolil-peniciline;

- pentru anaerobi: metronidazol, clindamicină. În 1999, Thomson a publicat o analiză a rezistenţei bacteriene la ciprofloxacină în diferite regiuni ale Europei. Bacteriile aparţinand speciilor E. coli, P. mirabilis, Enterobacter

6

cloacae şi Klebsiella spp. au fost sensibile în proporţie de 95% în toate regiunile. Bacteriile din genul P.aeruginosa şi S. aureus au fost mai rezistente în partea centrală şi nordică pînă la 7% şi în unele zone sudice ale Europei peste 30%. Datorită tulpinilor rezistente prezente în special în unităţile de terapie intensivă, există un risc, mai ales cînd germenii patogeni sunt bacterii din speciile Acinetobacter, Pseudomonas şi S. aureus. În raportul său pe 2003, European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) a stabilit o rezistenţă medie de 12,5% a E. coli. Mai mult de 20% dintre tulpinile de E. coli au fost sensibile la fluorochinolone în unele tări sud-europene, în special în Spania şi Italia.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la 0,5 – 1,8 ore după administrare orală şi sunt dependente de doze. Alimentele pot afecta acest timp, dar nu şi nivelul concentraţiei sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice in functie de timp (ASC). Antiacidele (care conţin Mg, Al şi Ca), sucralfatul, Fe şi Zn pot interfera considerabil cu absorbţia. Dacă antiacidele sunt administrate cu 2 - 4 ore după ingestia ciprofloxacinei, absorbţia ciprofloxacinei este normală. Biodisponibilitatea la om este de 56 - 77%. Timpul de înjumătăţire este de 3 - 4 ore; poate fi mai lung (3,3 – 6,8 ore) la vârstnici.

Distribuţie

Ciprofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 19 - 40%.

Volumul aparent de distribuţie după administrarea orală sau intravenoasă a ciprofloxacinei

este de 1,74 - 5,0 l/kg la starea de echilibru, ceea ce indică penetrarea extensivă a

ciprofloxacinei în ţesuturi.

S-a dovedit că în diferite ţesuturi se ating concentraţii terapeutice de ciprofloxacină:

mucoasa bronşică, pulmoni, exudat pleural, ficat, vezică biliară, bilă, fluid peritoneal,

rinichi, organele de reproducere şi genitale, prostată, oase, ţesut şi fluid sinovial, piele şi

camera anterioară a ochiului. Ciprofloxacina atinge concentraţia maximă în ficat, vezică

biliară, bilă, rinichi şi secreţii prostatice.

Concentraţiile în lichidul cefalorahidian ating cel mult jumătate din concentraţiile

plasmatice. Cu toate acestea, în meningită penetrarea este mai bună, iar concentraţiile

depăşesc CMI pentru majoritatea enterobacteriilor.

Concentraţiile ciprofloxacinei în diverse ţesuturi:

7

Concentraţiile comparate ale ciprofloxacinei în ţesuturile inflamate şi neinflamate de acelaşi tip sunt semnificativ mai mari în timpul fazei inflamatorii. Acest lucru se datorează probabil legării ciprofloxacinei de leucocite şi de resturile celulare. Prin marginalizarea leucocitelor, acumularea la locul infecţiei, reacţia inflamatorie şi distrugerea celulelor la acest nivel, numărul de situsuri de legare creşte, determinând de asemenea creşterea distribuţiei substanţei active în ţesutul inflamat. Această proprietate are două consecinţe clinice importante:

-datorită acestei distribuţii tisulare şi permeabilităţii celulare mari, concentratiile plasmatice ale ciprofloxacinei la doze de 100-500 mg sunt semnificativ mai mici decât pentru betalactamine sau aminoglicozide, la doze comparabile;

Datorita patrunderii celulare extensive, ciprofloxacina este foarte activă împotriva germenilor patogeni intracelulari, cum sunt mycobacteriile şi Legionella pneumophila. Ciprofloxacina trece prin placentă şi este excretată în laptele matern.

Metabolism

Biotransformarea metabolică a chinolonelor se realizeaza la două nivele: modificări ale inelului 7-piperazinic şi glucuronoconjugare în poziţia a 3-a. Ciprofloxacina este excretată din organism în principal nemodificată. După administrare orală, 8-20% din doza administrată este excretată sub formă de metaboliţi pe cale renală. Moleculele nemodificate de ciprofloxacină şi metaboliţii piperazinici sunt excretaţi în bilă în cantităţi relativ mici. O fracţiune mai mică din metaboliţii 7-piperazinici sunt reabsorbiţi în tractul gastrointestinal. Această eliminare dublă a ciprofloxacinei afectează semnificativ farmacocinetica. Acest lucru explică timpul de înjumătăţire relativ scurt (3 - 5 ore). Acest mod de eliminare previne acumularea plasmatică excesivă a ciprofloxacinei în caz de afectare a funcţiei renale sau hepatice.

Eliminare

Ciprofloxacina este excretată în principal pe cale renală. După 48 ore, 30–50% din medicamentul nemetabolizat şi metaboliţii activi şi 11-12% din metaboliţii inactivi sunt eliminaţi. În această perioadă de timp, până la 8% din metaboliţi se elimină prin fecale. Clearance-ul renal al ciprofloxacinei, care este de aproximativ 5 ml/s, depăşeşte filtrarea glomerulară normală. Probabil, o cantitate semnificativă de ciprofloxacină este secretata activ în tubii renali. Administrarea concomitentă de probenecid reduce eliminarea renală de ciprofloxacină cu 50%, ceea ce confirmă (sprijină) supoziţia anterioară. La pacienţii cu disfuncţie renală severă (clearance-ul creatininei sub 0,33 ml/s), poate apărea o creştere a timpului de înjumătăţire a ciprofloxacinei, comparativ cu adulţii sănătoşi. Se recomandă reducerea dozei la jumătate, sau, dacă este posibil, determinarea concentraţiei plasmatice a medicamentului, cu ajustarea corespunzătoare a dozelor. La vârstnici, excreţia ciprofloxacinei este redusă în caz de insuficienţă renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Administrarea prelungită la animalele de laborator produce leziuni renale şi articulare. Au apărut modificări în tubulii renali cu reacţii caracteristice inflamatorii de corp străin (precipitarea cristalelor). Formarea cristalelor poate fi prevenită prin hidratare adecvată.

8

Ciprofloxacina poate produce leziuni majore ale articulaţiilor mari la animale tinere. Amploarea afectării articulare depinde de vârstă, specie şi doză. Imobilizarea articulaţiilor reduce semnificativ leziunile. Nu au fost observate leziuni articulare în studiile efectuate la animale mature (şobolani, câini).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu: celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu (tip A), povidonă, croscarmeloză sodica, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu. Film: hipromeloză, talc, dioxid de titan (E171), propilenglicol.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un blister din Al/PVC-PVDC a 10 comprimate filmate.

6.6  Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

Nu sunt necesare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Krka, d.d., Novo Mesto,

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo Mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

Ciprinol 250 mg 5920/2005/01

Ciprinol 500 mg 5921/2005/01

9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI

Reautorizare– Noiembrie, 2005

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie, 2005

9