Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

COMBIVIR 150mg/300mg
Denumire COMBIVIR 150mg/300mg
Descriere Combivir este indicat în cadrul terapiei antiretrovirale combinate pentru tratarea infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani.
Denumire comuna internationala COMBINATII (LAMIVUDINUM+ZIDOVUDINUM)
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA ANTIVIRALE PENTRU TRATAMENTUL INFECTIEI CU HIV, COMBINATII
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 150mg/300mg
Ambalaj Cutie x 6 blist. x 10 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AR01
Firma - Tara producatoare GLAXO WELLCOME OPERATIONS LTD. - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata GLAXO GROUP LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre COMBIVIR 150mg/300mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre COMBIVIR 150mg/300mg, comprimate filmate       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Combivir 150 mg/300 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 150 mg şi zidovudină 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, cu linie mediană, gravate cu ,,GXFC3” pe ambele feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Combivir este indicat în cadrul terapiei antiretrovirale combinate pentru tratarea infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specializat în tratarea infecţiei cu HIV.

Combivir poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e) întreg(i), fără a fi zdrobite. În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele, comprimatele pot fi sfărâmate şi amestecate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, care trebuie înghiţite imediat (vezi pct. 5.2).

Adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: doza recomandată de Combivir este de un comprimat de două ori pe zi.

Copii cu greutatea între 21 kg şi 30 kg: doza orală recomandată de Combivir este de jumătate de comprimat administrat dimineaţa şi un comprimat întreg administrat seara.

Copii cu greutatea între 14 kg şi 21 kg: doza orală recomandată de Combivir este de jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi.

Schema de tratament pentru copiii cu greutatea între 14 kg şi 30 kg s-a bazat iniţial pe modelul farmacocinetic şi a fost susţinută de date provenite din studii clinice efectuate cu lamivudină şi zidovudină, utilizate separat. Deoarece poate apărea o supraexpunere farmacocinetică la lamivudină, trebuie efectuată o monitorizare atentă privind siguranţa la aceşti pacienţi. În cazul apariţiei intoleranţei gastro-intestinale la pacienţii cu greutatea de 21-30 kg, poate fi utilizată o schemă de tratament alternativă, cu jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi, în încercarea de a îmbunătăţi tolerabilitatea.

Comprimatele de Combivir nu trebuie utilizate la copii cu greutate mai mică de 14 kg, deoarece doza nu poate fi ajustată corespunzător cu greutatea copilului. La aceşti pacienţi, trebuie administrate preparate separate de lamivudină şi zidovudină, conform recomandărilor de dozaj a acestor medicamente. Pentru aceşti pacienţi şi pentru pacienţii care au dificultăţi în înghiţirea comprimatelor, sunt disponibile soluţii orale de lamivudină şi zidovudină.

Pentru situaţiile în care este necesară întreruperea terapiei cu una dintre substanţele active din Combivir sau reducerea dozelor, sunt disponibile preparate separate de lamivudină şi zidovudină sub formă de comprimate/capsule şi de soluţie orală.

Insuficienţă renală: Concentraţiile de lamivudină şi de zidovudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală din cauza scăderii clearance-ului. De aceea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor acestor medicamente, la pacienţii cu funcţie renală redusă (clearance al creatininei ≤50 ml/min) se recomandă administrarea de preparate separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Insuficienţă hepatică: Datele limitate de la pacienţii cu ciroză sugerează că la pacienţii cu insuficienţă hepatică poate apărea acumularea de zidovudină din cauza scăderii procesului de glucuronoconjugare. Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este afectată semnificativ de către disfuncţia hepatică. Cu toate acestea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea preparatelor separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: Poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină în cazul scăderii concentraţiei de hemoglobină sub 9 g/dl sau 5,59 mmol/l sau în cazul scăderii numărului de neutrofile sub 1,0 x 109/l (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Combivir, trebuie utilizate preparate separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Dozele la vârstnici: Nu sunt disponibile date specifice, însă se recomandă precauţie specială la această categorie de pacienţi din cauza modificărilor asociate cu vârsta, cum sunt scăderea funcţiei renale şi alterarea parametrilor hematologici.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

Zidovudina este contraindicată la pacienţii cu număr de leucocite sub valoarea normală (<0,75 x 109/l) sau cu concentraţii scăzute de hemoglobină (<7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l). De aceea, Combivir este contraindicat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

La acest punct sunt incluse atenţionările şi precauţiile speciale relevante, atât pentru lamivudină, cât şi pentru zidovudină. Nu există atenţionări şi precauţii suplimentare relevante pentru asocierea Combivir.

În cazurile în care este necesară ajustarea dozelor, se recomandă administrarea preparatelor separate de lamivudină şi zidovudină (vezi pct. 4.2). În aceste cazuri, medicul trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Trebuie evitată administrarea stavudinei concomitent cu zidovudina (vezi pct. 4.5).

Infecţii oportuniste: Pacienţii cărora li se administrează Combivir sau orice alt tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea clinică atentă a unui medic specializat în tratarea infecţiei cu HIV.

Transmiterea HIV: Pacienţii trebuie avertizaţi că nu s-a dovedit că terapiile antiretrovirale actuale, inclusiv Combivir, ar preveni riscul transmiterii HIV la alte persoane prin contact sexual sau contaminare cu sângele infectat. Trebuie luate în continuare măsurile de precauţie corespunzătoare.

Reacţii adverse hematologice: Se poate aştepta apariţia anemiei, neutropeniei şi leucopeniei (de obicei secundară neutropeniei) la pacienţii trataţi cu zidovudină. Acestea apar mai frecvent la doze mari de zidovudină (1200-1500 mg pe zi) şi la pacienţii cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului, în special la cei cu stadii avansate de boală HIV. De aceea, parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.3) la pacienţii trataţi cu Combivir. Aceste efecte hematologice nu sunt observate de obicei înainte de patru până la şase săptămâni de terapie. La pacienţii cu stadii avansate simptomatice de boală HIV, se recomandă, în general, efectuarea de analize sanguine cel puţin o dată la două săptămâni în timpul primelor trei luni de terapie şi cel puţin o dată pe lună după aceea.

La pacienţii cu stadii iniţiale de boală HIV, reacţiile adverse hematologice apar rareori. În funcţie de starea generală a pacientului, analizele de sânge pot fi efectuate mai puţin frecvent, de exemplu între o dată pe lună până la o dată la trei luni. Poate fi necesară ajustarea suplimentară a dozelor de zidovudină în cazul apariţiei anemiei sau mielosupresiei severe în timpul tratamentului cu Combivir sau la pacienţii cu afectare preexistentă a măduvei osoase hematogene, de exemplu, cu hemoglobină <9 g/dl (5,59 mmol/l) sau cu număr de neutrofile <1,0 x 109/l (vezi pct. 4.2). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Combivir, trebuie utilizate preparate separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Pancreatită: Au apărut rareori cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lamivudină şi zidovudină. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste cazuri s-au datorat tratamentului antiretroviral sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Combivir trebuie oprit imediat dacă apar semne clinice, simptome sau valori anormale ale parametrilor de laborator sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.

Acidoză lactică: în timpul utilizării analogilor nucleozidici a fost raportată apariţia acidozei lactice, asociată de obicei cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele iniţiale (hiperlactacidemia simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare de rău general nespecifică, scăderea apetitului, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie accelerată şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv slăbiciune musculară).

Acidoza lactică are o mortalitate ridicată şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală.

Acidoza lactică apare, în general, după câteva sau mai multe luni de tratament.

Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlactacidemiei simptomatice şi acidozei metabolice sau lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorii aminotransferazelor.

Este necesară precauţie în cazul administrării de analogi nucleozidici la orice pacient (în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice şi steatoză hepatică (inclusiv anumite medicamente şi alcoolul). Pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C, aflaţi în tratament cu interferon alfa şi ribavirină, pot constitui o categorie cu risc special.

Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi atent.

Disfuncţii mitocondriale: In vitro şi in vivo, analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat un grad variabil de afectare mitocondrială. A fost raportată apariţia de disfuncţii mitocondriale la copii HIV-negativi expuşi intrauterin şi/sau postnatal la analogi nucleozidici. Principalele evenimente adverse raportate sunt reprezentate de tulburările hematologice (anemie, neutropenie), metabolice (hiperlactacidemie, hiperlipazemie). Frecvent, aceste evenimente sunt tranzitorii. Au fost raportate şi unele tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent, nu se cunoaşte dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Toţi copiii expuşi intrauterin la analogi nucleozidici şi nucleotidici, chiar HIV-negativi, trebuie urmăriţi clinic şi prin analize de laborator şi trebuie investigaţi complet pentru diagnosticarea posibilelor disfuncţii mitocondriale, în cazul prezenţei de semne sau simptome relevante. Aceste constatări nu afectează recomandările naţionale actuale de utilizare a terapie antiretrovirale la femeile gravide pentru prevenirea transmiterii verticale a infecţiei cu HIV.

Lipodistrofie: Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia grăsimii corporale (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV. Consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt cunoscute în prezent. Mecanismul este incomplet cunoscut. S-a emis ipoteza existenţei unei legături între lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT). Un risc mare de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali, cum sunt vârsta înaintată, şi cu factori legaţi de medicament, cum sunt durata mai lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examinarea clinică trebuie să cuprindă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie acordată atenţie măsurării lipidelor serice şi glicemiei a jeun. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

Sindromul de reactivare imună: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (cunoscută iniţial sub numele de pneumonie cu Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar.

Boli hepatice: Dacă lamivudina este utilizată în acelaşi timp pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi VHB, în RCP-ul pentru Zeffix sunt disponibile informaţii suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea zidovudinei la pacienţii cu boli hepatice subadiacente importante.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial fatale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, rugăm să consultaţi şi informaţiile despre medicament aferente acestor medicamente.

Dacă se întrerupe administrarea Combivir la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţionale hepatice şi a markerilor de replicare virală a VHB pe o perioadă de 4 luni, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă sau temporară a tratamentului.

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C: Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudină, din cauza riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5).

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece Combivir conţine lamivudină şi zidovudină, orice interacţiune identificată în cazul utilizării în monoterapie a fiecărui medicament poate apărea şi în cazul utilizării Combivir. În cazul lamivudinei, probabilitatea interacţiunilor metabolice este mică, datorită metabolizării limitate, a legării în proporţie mică de proteinele plasmatice şi eliminării aproape complete a acesteia pe cale renală. Zidovudina este eliminată în principal prin conjugare hepatică cu formarea unui metabolit glucuronoconjugat inactiv. Este posibil ca medicamentele care sunt eliminate în principal prin metabolizare hepatică, mai ales prin glucuronoconjugare, să inhibe metabolizarea zidovudinei. Interacţiunile enumerate mai jos nu trebuie considerate exhaustive, dar sunt reprezentative pentru clasele de medicamente în cazul cărora este necesară precauţie.

Metabolizarea lamivudinei şi zidovudinei nu implică CYP3A, făcând puţin probabile interacţiunile cu medicamentele metabolizate prin acest sistem (de exemplu, IP).

Interacţiuni relevante pentru lamivudină

Trebuie luată în considerare posibilitatea interacţiunilor cu alte medicamente administrate simultan cu Combivir, mai ales dacă principala lor cale de eliminare este reprezentată de secreţia renală activă, în special prin intermediul sistemului de transport cationic, de exemplu trimetoprimul. Analogii nucleozidici (de ex. zidovudina, didanozina şi zalcitabina) şi alte medicamente (de exemplu: ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar parţial prin acest mecanism şi s-a demonstrat că nu interacţionează cu lamivudina.

Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu 40%, datorită trimetoprimului; sulfametoxazolul nu a prezentat interacţiuni. Cu toate acestea, cu excepţia cazului în care pacientul are insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină (vezi pct. 4.2). Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Când este necesară administrarea concomitentă, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic. Trebuie evitată administrarea concomitentă de Combivir şi de cotrimoxazol în doze mari pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (cunoscută iniţial sub numele de pneumonie cu Pneumocystis carinii [PPC]) şi al toxoplasmozei.

Administrarea concomitentă de lamivudină cu ganciclovir sau foscarnet intravenos nu este recomandată.

Interacţiuni relevante pentru zidovudină

Date limitate sugerează că administrarea concomitentă de zidovudină şi rifampicină determină scăderea ASC de zidovudină cu 48% ± 34%. Cu toate acestea, nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui fapt. În această situaţie, nu a fost evaluată în mod special modificarea dozei de zidovudină.

Date limitate sugerează că probenecidul determină creşterea timpului mediu de înjumătăţire plasmatică şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de zidovudină prin scăderea glucuronoconjugării. Excreţia renală a glucuronoconjugatului (şi posibil chiar de zidovudină) este redusă în prezenţa probenecidului. Pacienţii cărora li se administrează ambele medicamente, trebuie atent monitorizaţi pentru toxicitate hematologică.

S-au raportat concentraţii sanguine mici de fenitoină la unii pacienţii trataţi cu zidovudină, în timp ce la un pacient s-a observat creşterea concentraţiei de fenitoină. Aceste observaţii sugerează faptul că concentraţiile de fenitoină trebuie monitorizate atent la pacienţii cărora li se administrează Combivir şi fenitoină.

Într-un studiu de farmacocinetică cu administrare concomitentă de zidovudină şi comprimate de atovaquonă s-a evidenţiat o scădere a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală, ducând la o creştere cu 35% ± 23% a ASC de zidovudină. Nu se cunoaşte modul de interacţiune şi, deoarece concentraţii mari de atavaquonă pot fi obţinute cu suspensia de atovaquonă, este posibil ca administrarea de atovaquonă sub formă de suspensie să determine modificări mai mari ale valorilor ASC ale zidovudinei. Deoarece datele disponibile sunt limitate, nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui fapt.

S-a pus în evidenţă faptul că acidul valproic, fluconazolul sau metadona, administrate concomitent cu zidovudina au determinat creşterea ASC a zidovudinei, cu scăderea proporţională a clearance-ului acesteia. Deoarece sunt disponibile doar date limitate, nu se cunoaşte semnificaţia clinică. Dacă zidovudina este administrată în asociere fie cu acid valproic, fluconazol sau metadonă, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru toxicitatea potenţială a zidovudinei.

In vitro, asocierea zidovudinei cu stavudina este antagonistă, de aceea trebuie evitată utilizarea concomitentă de Combivir cu stavudină (vezi pct. 4.4).

A fost raportată exacerbarea anemiei datorate ribavirinei, când zidovudina este parte a schemei de tratament utilizate în tratamentul HIV, deşi mecanismul exact de producere rămâne a fi elucidat. Nu se recomandă utilizarea ribavirinei concomitent cu zidovudina, din cauza riscului crescut de producere a anemiei (vezi pct. 4.4). Dacă aceasta este deja instalată, trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei în schema de tratament ART. Acest lucru va prezenta importanţă, în special pentru pacienţii cu istoric cunoscut de producere a anemiei de către zidovudină.

Tratamentul concomitent, în special terapia acută, cu medicamente cu potenţial nefrotoxic sau mielosupresiv (de exemplu: administrarea sistemică de pentamidină, dapsonă, pirimetamină, cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir, interferon, vincristină, vinblastină şi doxorubicină) poate, de asemenea, să crească riscul de reacţii adverse la zidovudină. Dacă este necesar tratamentul concomitent cu Combivir şi oricare dintre aceste medicamente, trebuie luate precauţii suplimentare în monitorizarea funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi, dacă este necesar, trebuie reduse dozele unuia sau mai multor medicamente.

Deoarece unii dintre pacienţii cărora li se administrează Combivir pot continua să facă infecţii oportuniste, trebuie luată în considerare utilizarea concomitentă a terapiei antimicrobiene profilactice. Date limitate din studii clinice nu indică o creştere semnificativă a riscului de apariţie a reacţiilor adverse la zidovudină în cazul utilizării concomitente de cotrimoxazol (vezi informaţiile despre interacţiuni de mai sus, legate de lamivudină şi cotrimoxazol), pentamidină în aerosoli, pirimetamină şi aciclovir, în doze utilizate în profilaxie.

Comprimatele de claritromicină reduc absorbţia zidovudinei. Acest lucru poate fi evitat prin administrarea Combivir la intervale de cel puţin două ore de claritromicină.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina: Nu a fost stabilită siguranţa administrării lamivudinei în timpul sarcinii la om. Nu sunt disponibile date legate de tratamentul cu combinaţia lamivudină-zidovudină la om sau la animale (vezi, de asemenea, pct. 5.3). S-a demonstrat că utilizarea zidovudinei în monoterapie, la femeile gravide, cu tratament ulterior la nou-născuţi, reduce rata de transmitere materno-fetală a HIV. Cu toate acestea, astfel de date nu sunt disponibile în cazul lamivudinei.

La om, în concordanţă cu trecerea transplacentară pasivă a medicamentului, concentraţiile serice de lamivudină la nou-născuţi la naştere au fost similare cu cele serice de la mamă şi din cordonul ombilical la naştere. Au fost măsurate concentraţiile plasmatice de zidovudină şi s-au obţinut rezultate similar cu cele înregistrate în cazul lamivudinei (vezi pct. 5.2).

Deoarece substanţele active din Combivir pot inhiba replicarea ADN-ului, orice utilizare, mai ales în primul trimestru de sarcină, prezintă un risc potenţial pentru făt. Prin urmare, administrarea de Combivir în timpul sarcinii trebuie să fie luată în considerare numai dacă beneficiile aşteptate depăşesc riscurile posibile.

Femeile gravide care iau în considerare utilizarea Combivir în timpul sarcinii trebuie atenţionate cu privire la rezultatele obţinute din studiile de carcinogenitate şi mutagenitate la animale (vezi pct. 5.3).

La bărbat, nu s-a demonstrat că zidovudina ar afecta numărul, morfologia sau motilitatea spermatozoizilor.

Alăptarea: Atât lamivudina cât şi zidovudina au fost excretate în laptele matern în concentraţii similare celor serice. Se recomandă ca mamele care utilizează Combivir să nu îşi alăpteze copiii. Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu îşi alăpteze deloc copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

S-a raportat apariţia de reacţii adverse în timpul tratamentului infecţiei cu HIV cu lamivudină şi zidovudină, administrate separat sau în asociere. În cazul multora dintre aceste evenimente nu este clar dacă sunt legate de lamivudină, de zidovudină, de numeroasele medicamente utilizate pentru tratamentul bolii HIV sau dacă sunt rezultatul evoluţiei bolii subiacente.

Deoarece Combivir conţine lamivudină şi zidovudină, se aşteaptă ca tipul şi severitatea reacţiilor adverse să fie cele asociate cu fiecare componentă în parte. Nu există dovezi de toxicitate suplimentară în cazul administrării concomitente a celor doi compuşi.

În timpul utilizării de analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori fatale, asociate de obicei cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).

Terapia antiretrovirală combinată s-a asociat la pacienţii infectaţi cu HIV cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie), incluzând dispariţia grăsimii subcutanate periferice şi faciale, creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumularea de ţesut adipos la nivel cervical posterior (ceafă de bizon).

Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu anomalii metabolice cum ar fi hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Lamivudina:

Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţa evenimentelor este definită astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente: Neutropenie şi anemie (ambele ocazional severe), trombocitopenie

Foarte rare: Aplazie pură a seriei eritrocitare

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee, insomnie

Foarte rare: Neuropatie periferică (sau parestezii)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: Tuse, simptome nazale

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Greaţă, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree

Rare: Pancreatită, creşteri ale amilazei serice

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT).

Rare: Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie

Rare: Angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Artralgii, tulburări musculare

Rare: Rabdomioliză

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: Fatigabilitate, stare de rău, febră

Zidovudina:

Profilul reacţiilor adverse este similar la adulţi şi adolescenţi. Cele mai grave reacţii adverse includ anemia (care poate necesita transfuzii de sânge), neutropenia şi leucopenia. Acestea apar mai frecvent la doze mari (1200–1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu stadii avansate ale bolii HIV (mai ales în cazurile cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului) şi în special la pacienţii cu număr de celule CD4 sub 100 /mm3 (vezi pct. 4.4).

De asemenea, incidenţa neutropeniei a fost crescută la acei pacienţi la care numărul de neutrofile, concentraţia hemoglobinei şi concentraţia serică de vitamina B12 au fost scăzute în momentul iniţierii terapiei cu zidovudină.

Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţa evenimentelor este definită astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descreşterii gravităţii în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: Anemie, neutropenie şi leucopenie

Mai puţin frecvente: Trombocitopenie şi pancitopenie (cu hipoplazie medulară)

Rare: Aplazie pură a seriei eritrocitare

Foarte rare: Anemie aplastică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Rare: Acidoză lactică în absenţa hipoxemiei, anorexie

Tulburări psihice

Rare: Anxietate şi depresie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Frecvente: Ameţeli

Rare: Insomnie, parestezii, somnolenţă, pierderea acuităţii mentale, convulsii

Tulburări cardiace

Rare: Cardiomiopatie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente: Dispnee

Rare: Tuse

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: Greaţă

Frecvente: Vărsături, dureri abdominale şi diaree

Mai puţin frecvente: Flatulenţă

Rare: Pigmentarea mucoasei bucale, alterări ale gustului şi dispepsie. Pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: Creşterea concentraţiilor sanguine ale enzimelor hepatice şi bilirubinei

Rare: Tulburări hepatice cum sunt, hepatomegalie severă cu steatoză

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: Erupţii şi prurit

Rare: Pigmentare cutanată şi a unghiilor, urticarie şi hipersudoraţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Mialgie

Mai puţin frecvente: Miopatie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare: Polakiurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Rare: Ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: Stare de rău

Mai puţin frecvente: Febră, durere generalizată şi astenie

Rare: Frisoane, durere toracică şi sindrom pseudogripal

Datele disponibile din studiile deschise şi cele controlate cu placebo indică faptul că incidenţa senzaţiei de greaţă şi a altor evenimente adverse clinice raportate frecvent scade de obicei pe parcursul primelor săptămâni de tratament cu zidovudină.

4.9 Supradozaj

Există o experienţă limitată referitoare la supradozajul cu Combivir. Nu au fost identificate simptome sau semne specifice ca urmare a supradozajului acut cu zidovudină sau lamivudină, în afara celor deja enumerate ca reacţii adverse. Nu s-au înregistrat cazuri fatale şi toţi pacienţii şi-au revenit.

În cazul apariţiei supradozajului, pacientul trebuie să fie monitorizat pentru a identifica apariţia semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, în funcţie de caz, va fi iniţiat tratamentul de susţinere standard. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că nu a fost studiat acest lucru. Hemodializa şi dializa peritoneală par să aibă un efect limitat asupra eliminării zidovudinei, însă cresc eliminarea metabolitului glucuronoconjugat. Pentru mai multe detalii, medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru lamivudină şi zidovudină.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale utilizate pentru tratarea infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), combinaţii, codul ATC: J05AR01.

Lamivudina şi zidovudina sunt analogi nucleozidici care acţionează împotriva HIV. În plus, lamivudina are acţiune împotriva virusului hepatitic B (VHB). Ambele medicamente sunt metabolizate intracelular la formele lor active, lamivudină 5’ – trifosfat (TP), respectiv zidovudină 5’ – TP. Principalul lor mecanism de acţiune este cel de stopare a lanţului în timpul transcripţiei inverse virale. Lamivudina-TP şi zidovudina-TP au acţiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 şi HIV-2 in vitro; lamivudina este, de asemenea, activă împotriva izolatelor clinice de HIV rezistente la zidovudină. Lamivudina în combinaţie cu zidovudina are acţiune sinergică în culturi celulare împotriva izolatelor clinice de HIV.

Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare redusă in vitro. Studiile in vitro indică faptul că izolatele virale rezistente la zidovudină pot deveni sensibile la zidovudină dacă dobândesc în acelaşi timp rezistenţă la lamivudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este încă bine stabilită.

Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil, în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care nici un alt INRT nu este disponibil.

În cadrul medicamentelor antiretrovirale, rezistenţa încrucişată dată de M184V RT este limitată la clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina şi stavudina îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină. Abacavirul îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină care prezintă doar mutaţia M184V. Mutantele M184V RT prezintă o scădere < de 4 ori a sensibilităţii la didanozină şi zalcitabină; semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Testarea sensibilităţii in vitro nu a fost standardizată şi rezultatele pot fi variabile în funcţie de factorii metodologici.

Lamivudina prezintă citotoxicitate mică faţă de limfocitele din sângele periferic, faţă de liniile celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage şi faţă de diverse celule precursoare de la nivelul măduvei osoase hematogene, in vitro. Rezistenţa la analogi de timidină (din care face parte şi zidovudina) este bine cunoscută şi este dată de acumularea în etape succesive de până la 6 mutaţii specifice ale reverstranscriptazei HIV la nivelul codonilor 41, 67, 70, 210, 215 şi 219. Virusurile dobândesc rezistenţă fenotipică la analogii de timidină prin combinarea mutaţiilor de la nivelul codonilor 41 şi 215 sau prin acumularea a cel puţin patru din cele şase mutaţii. Doar aceste mutaţii legate de analogii de timidină nu determină un nivel crescut de rezistenţă încrucişată cu alţi analogi nucleozidici, permiţând utilizarea ulterioară a oricărui alt inhibitor de reverstranscriptază aprobat.

Două modele de mutaţii care conferă rezistenţă multiplă la medicamente, prima caracterizată prin mutaţiile reverstranscriptazei la nivelul codonilor 62, 75, 77, 116 şi 151, iar cea de-a doua implicând mutaţia T69S împreună cu inserţia unei perechi de 6 baze în aceeaşi poziţie, duc la rezistenţă fenotipică la AZT precum şi la alţi INRT aprobaţi. Oricare dintre aceste două modele de mutaţii care conferă rezistenţă multiplă la analogi nucleozidici limitează drastic opţiunile terapeutice viitoare.

Experienţa clinică

În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina în combinaţie cu zidovudina reduce încărcarea virală cu HIV-1 şi creşte numărul celulelor CD4. Datele referitoare la obiectivele finale clinice indică faptul că lamivudina în combinaţie cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii şi a mortalităţii.

Lamivudina şi zidovudina au fost folosite pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeaşi clasă (INRT) sau din clase diferite (IP, inhibitori non nucleozidici de reverstranscriptază).

S-a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conţinând lamivudină este eficace la pacienţii care nu au mai fost trataţi anterior cu antiretrovirale, precum şi la pacienţii care sunt infectaţi cu virusuri care conţin mutaţii M184V.

Dovezile din studiile clinice evidenţiază faptul că lamivudina împreună cu zidovudina întârzie apariţia tulpinilor rezistente la zidovudină la pacienţii care nu au mai fost trataţi anterior cu antiretrovirale. Subiecţii care au fost trataţi cu lamivudină şi zidovudină, cu sau fără asocierea altor terapii antiretrovirale , şi care erau deja infectaţi cu virus cu mutaţii M184V, au prezentat, de asemenea, o întârziere în ceea ce priveşte apariţia mutaţiilor care conferă rezistenţă la zidovudină şi stavudină (Mutaţii legate de analogii de timidină; MAT).

Legătura dintre sensibilitatea HIV la lamivudină şi zidovudină in vitro şi răspunsul clinic la terapia care conţine lamivudină/zidovudină este încă în curs de investigare.

S-a demonstrat de asemenea că lamivudina în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul pacienţilor adulţi cu infecţie cronică cu VHB (pentru detalii referitoare la studiile clinice, vezi informaţiile de prescriere ale Zeffix). Însă, pentru tratamentul infecţiei cu HIV s-a dovedit eficace numai o doză zilnică de lamivudină de 300 mg (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale).

Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHB.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie: Lamivudina şi zidovudina sunt bine absorbite din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulţi este în mod normal de 80-85%, iar a zidovudinei de 60-70%.

Un studiu de bioechivalenţă a comparat administrarea Combivir cu administrarea concomitentă a comprimatelor de 150 mg de lamivudină şi de 300 mg de zidovudină. A fost studiat de asemenea efectul alimentelor asupra ratei şi gradului de absorbţie. S-a demonstrat că medicamentul Combivir este bioechivalent cu 150 mg de lamivudină şi cu 300 mg de zidovudină, administrate sub formă de comprimate separate, în cazul administrării a jeun.

După administrarea unei doze unice de Combivir la voluntari sănătoşi, valorile medii ale Cmax (VC) de lamivudină şi zidovudină au fost 1,6 µg/ml (32%), respectiv 2,0 µg/ml (40%), iar valorile corespondente pentru ASC au fost de 6,1 µg h/ml (20%), respectiv 2,4 µg h/ml (29%). Valorile mediane (intervalul) ale tmax de lamivudină şi zidovudină au fost de 0,75 (0,50–2,00) ore, respectiv de 0,50 (0,25–2,00) ore. Gradul de absorbţie a lamivudinei şi zidovudinei (ASC∞) şi estimările timpului de înjumătăţire după administrarea Combivir împreună cu alimente au fost similare comparativ cu administrarea à jeun, deşi ratele de absorbţie (Cmax, tmax) au fost mai scăzute. Pe baza acestor date, Combivir poate fi administrat cu sau fără alimente.

Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, nu este de aşteptat să aibă un impact asupra calităţii farmaceutice, şi, prin urmare, nu este de aşteptat o modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe datele fizico-chimice şi farmacocinetice, presupunând că pacientul zdrobeşte şi utilizează 100% comprimatul şi îl înghite imediat.

Distribuţie: În urma studiilor cu administrare intravenoasă a lamivudinei şi zidovudinei, volumul mediu aparent de distribuţie este de 1,3 l/kg, respectiv de 1,6 l/kg. Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul dozelor folosite în terapie şi se leagă puţin de proteina plasmatică majoră albumina (<36% de albumina serică în studiile in vitro). Legarea zidovudinei de proteinele plasmatice este între 34% şi 38%. În cazul Combivir, nu sunt de anticipat interacţiuni care presupun deplasarea de pe proteinele transportoare.

Datele evidenţiază faptul că lamivudina şi zidovudina pătrund la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi ajung în lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină şi zidovudină din LCR/ser la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12, respectiv de 0,5. Gradul real de pătrundere al lamivudinei la nivelul sistemului nervos central şi legătura cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute.

Metabolizare: Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacţiunilor medicamentoase metabolice ale lamivudinei cu alte substanţe este mică, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10%) şi legării în proporţie mică de proteinele plasmatice.

Glucuronoconjugatul 5’ al zidovudinei este metabolitul principal atât la nivel plasmatic cât şi urinar, reprezentând aproximativ 50-80% din doza administrată eliminată pe cale renală. 3’- amino 3’- deoxitimidina (AMT) a fost identificată ca metabolit al zidovudinei după administrarea intravenoasă.

Eliminare: Timpul de înjumătăţire prin eliminare al lamivudinei este cuprins între 5 şi 7 ore. Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/h şi kg, fiind predominant renal (>70%) prin intermediul sistemului organic cationic de transport. Studiile la pacienţi cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. La pacienţii cu clearance al creatininei ≤ 50 ml/min este necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

În studiile cu administrare intravenoasă de zidovudină, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 1,1 ore şi clearance-ul mediu sistemic a fost de 1,6 l/h şi kg. Clearance-ul renal al zidovudinei este estimat la 0,34 l/h şi kg, indicând filtrare glomerulară şi secreţie renală tubulară activă. Concentraţiile de zidovudină sunt crescute la pacienţii cu stadii avansate de insuficienţă renală.

Farmacocinetica la copii: La copiii cu vârsta peste 5-6 luni, profilul farmacocinetic al zidovudinei este similar celui de la adulţi. Zidovudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi, în cazul tuturor dozelor studiate la adulţi şi copii, biodisponibilitatea a fost cuprinsă între 60-74%, cu o medie de 65%. Concentraţia plasmatică maximă Cmax a fost de 4,45 μM (1,19 μg/ml) după o doză de 120 mg zidovudină (în soluţie)/m2 suprafaţă corporală şi de 7,7 μM (2,06 μg/ml) la o doză de 180 mg/m2 suprafaţă corporală. Dozele de 180 mg/m2 administrate la copii, de patru ori pe zi, au produs o expunere sistemică similară (ASC la 24 ore de 40,0 h μM sau 10,7 h μg/ml) cu dozele de 200 mg administrate la adulţi, de şase ori pe zi (40,7 h μM sau 10,9 h μg/ml).

La şase copii infectaţi cu HIV, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 13 ani, farmacocinetica plasmatică a zidovudinei a fost evaluată în timp ce subiecţii primeau 120 mg/m2 de zidovudină, administrată de trei ori pe zi şi apoi din nou, la trecerea la doza de 180 mg/m2, administrată de două ori pe zi. Expunerea sistemică (ASC şi Cmax zilnice) în plasmă în cazul schemei de tratament cu administrare de două ori pe zi, a apărut a fi echivalentă cu cea din cazul dozei zilnice totale administrată divizat în trei prize.

În general, farmacocinetica lamivudinei la copii este asemănătoare cu cea de la adulţi. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută (aproximativ 55-65%) este mai scăzută la copiii cu vârsta sub 12 ani. În plus, valorile clearance-ului plasmatic au fost mai mari la copiii cu vârste mai mici şi au scăzut cu vârsta, atingând valorile de la adulţi în jurul vârstei de 12 ani. Datorită acestor diferenţe, doza de lamivudină recomandată la copii (cu vârsta mai mare de trei luni şi greutatea sub 30 kg) este de 4 mg/kg de două ori pe zi. Această doză va determina o medie a ASC0-12 variind de la aproximativ 3800 până la 5300 ngh/ml. Rezultate recente au arătat că expunerea la copiii cu vârsta <6 ani ar putea fi redusă cu aproximativ 30% comparativ cu alte grupe de vârstă. Sunt aşteptate date suplimentare cu privire la acest aspect. Datele existente în prezent, nu sugerează că lamivudina este mai puţin eficace la acest grup de vârstă.

Farmacocinetica în sarcină: Farmacocinetica lamivudinei şi zidovudinei a fost similară cu cea de la femeile care nu sunt gravide.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Efectele relevante clinic ale administrării asociate de lamivudină şi zidovudină sunt anemia, neutropenia şi leucopenia.

Nici lamivudina, nici zidovudina nu au fost mutagene în testele bacteriene, dar ca numeroşi analogi nucleozidici, au prezentat activitate la testele pe celule de mamifere in vitro, cum sunt testul pe limfomul de şoarece.

Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ până la 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice clinice. Zidovudina a prezentat efecte clastogene pe micronuclei într-un test cu administrare orală de doze repetate la şoarece. De asemenea, s-a observat că limfocitele din sângele periferic al pacienţilor cu SIDA care au primit tratament cu zidovudină conţin un număr mare de rupturi cromozomiale.

Un studiu pilot a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN-ul nuclear leucocitar la adulţi, inclusiv la femei gravide, care iau zidovudină pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 sau pentru prevenţia transmiterii virale de la mamă la făt. Zidovudina a fost, de asemenea, încorporată în ADN-ul leucocitelor din sângele de la nivelul cordonului ombilical al nou-născuţilor din mame tratate cu zidovudină. Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată în monoterapie cu asocierea zidovudină-lamivudină la expuneri echivalente cu cele de la om. Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi intrauterin la asocierea lamivudină-zidovudină au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale şi a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor comparativ cu cei expuşi numai la zidovudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Nu a fost evaluat potenţialul carcinogen al asocierii lamivudină-zidovudină.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudină la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat nici un potenţial carcinogen.

În studiile de carcinogenitate cu administrare orală a zidovudinei la şoareci şi şobolani s-a observat apariţia tardivă a tumorilor epiteliale vaginale. Un studiu ulterior de carcinogenitate intravaginală a confirmat ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul expunerii locale pe termen lung a epiteliului vaginal de rozătoare la concentraţii urinare mari de zidovudină nemetabolizată. Nu au fost observate alte tumori legate de administrarea de zidovudină nici la femelele, nici la masculii ambelor specii.

În plus, au fost efectuate două studii de carcinogenitate transplacentară la şoareci. Într-unul dintre studii, efectuat de către US National Cancer Institute, zidovudina a fost administrată în dozele maxim tolerate la femele gestante de şoarece între zilele 12 şi 18 de gestaţie. La un an după naştere, s-a înregistrat o creştere a tumorilor pulmonare, hepatice şi ale aparatului genital la descendenţi expuşi la cele mai mari doze (420 mg/kg la termen).

Într-un al doilea studiu, şoarecilor li s-a administrat zidovudină în doze de până la 40 mg/kg timp de 24 de luni, expunerea începând prenatal în a 10-a zi de gestaţie. Rezultatele legate de tratament au fost limitate la apariţia tardivă de tumori epiteliale vaginale, care au prezentat incidenţă şi moment al debutului similare cu cele din studiul de carcinogenitate cu administrare orală standard. Al doilea studiu nu a furnizat aşadar dovezi că zidovudina acţionează ca un carcinogen transplacentar.

S-a concluzionat că mărirea incidenţei tumorilor în primul studiu de carcinogenitate transplacentară reprezintă un risc ipotetic, care ar trebui cântărit în raport cu beneficiul terapeutic dovedit.

În cadrul studiilor efectelor toxice ale lamivudinei asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat că aceasta determină o creştere a morţii embrionare precoce la iepuri, la expuneri sistemice relativ mici, comparabile cu cele obţinute la om, dar nu şi la şobolani, chiar la expuneri sistemice foarte mari. Zidovudina a avut un efect similar la ambele specii, dar numai la expuneri sistemice foarte mari. Lamivudina nu a prezentat efecte teratogene în studiile la animale. La doze toxice materne, zidovudina administrată la şobolani în timpul organogenezei a dus la o creştere a incidenţei malformaţiilor, dar nu au fost observate anomalii fetale la doze mai mici.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Celuloză microcristalină (E460),

amidonglicolat de sodiu,

dioxid de siliciu coloidal,

stearat de magneziu

Filmul comprimatului:

Hipromeloză (E464),

dioxid de titan (E171),

macrogol 400,

polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii sigilate care conţin blistere din policlorură de vinil opacă sau flacoane din polietilenă cu înaltă densitate (PEID) de culoare albă cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecare tip de ambalaj conţine 60 comprimate filmate.

Fără cerinţe speciale.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/058/001

EU/1/98/058/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18 martie 2003

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Glaxo Operations U.K Limited,

(trading as Glaxo Wellcome Operations),

Priory Street,

Ware,

Hertfordshire, SG12 0DJ,

Marea Britanie

sau

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.

ul. Grunwaldzka 189

60-322 Poznan

Polonia

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa producǎtorului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, 4.2)

Nu este cazul.

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este descris în versiunea 7.2 prezentată în Modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, există şi este funcţional înainte de şi pe perioada punerii pe piaţă a medicamentului.

Planul de management al riscului

DAPP se angajează să efectueze activităţile de farmacovigilenţă prezentate în detaliu în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum s-a stabilit în versiunea 01 a Planului de management al riscului, (PMR), prezentată în Modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, precum şi în orice actualizare ulterioară a acestui PMR, agreată de CHMP.

Conform Ghidului CHMP privind Sistemele de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, un Plan actualizat de management al riscului trebuie depus în acelaşi timp cu Raportul periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, trebuie depus un PMR actualizat:

Când sunt primite noi informaţii, acestea putând avea impact asupra Specificaţiilor de siguranţă, Planului de farmacovigilenţă sau activităţii de reducere la minimum a riscului.

Până în 60 de zile de la producerea unui eveniment important (de farmacovigilenţă sau reducere la minimum a riscului).

La cererea EMA.

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

 

Combivir 150 mg/300 mg comprimate filmate

Lamivudină/zidovudină

Fiecare comprimat filmat conţine

lamivudină 150 mg

zidovudină 300 mg

 

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Combivir 150 mg/300 mg comprimate filmate

lamivudină/zidovudină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Combivir şi pentru ce se utilizează

Combivir se utilizează pentru tratamentul infecţiei cu HIV (virusul imunodeficienţei umane) la adulţi şi copii.

Combivir conţine două substanţe active care sunt folosite în tratamentul infecţiei cu HIV: lamivudină şi zidovudină. Acestea fac parte dintr-o clasă de medicamente antiretrovirale numite analogi nucleozidici inhibitori de revers transcriptază (INRT).

Combivir nu vindecă complet infecţia cu HIV; medicamentul reduce încărcătura virală şi o menţine la nivel scăzut. De asemenea, creşte numărul de celule CD4. Celulele CD4 reprezintă un tip de globule albe din sânge care au un rol important ajutând organismul dumneavoastră să lupte împotriva infecţiei.

Răspunsul la tratamentul cu Combivir este diferit de la un pacient la altul. Medicul dumneavoastră va urmări eficacitatea tratamentului.

Nu luaţi Combivir

Discutaţi cu medicului dumneavoastră dacă credeţi că oricare dintre acestea sunt valabile în cazul dumneavoastră.

Aveţi grijă deosebită când luaţi Combivir

Unii dintre pacienţii care iau Combivir sau alte asocieri de medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV sunt mai expuşi riscului de apariţie a reacţiilor adverse. Trebuie să fiţi informaţi asupra factorilor de risc suplimentari:

Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă oricare dintre cele enumerate mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va decide dacă substanţele active sunt potrivite pentru dumneavoastră. În timpul tratamentului poate fi necesară efectuarea unor teste suplimentare, incluzând analize ale sângelui. Vezi punctul 4 pentru informaţii suplimentare.

Alte simptome importante

La unii dintre pacienţii trataţi cu medicamente împotriva infecţiei cu HIV, pot să apară alte afecţiuni, care pot fi grave. Trebuie să fiţi informat asupra semnelor şi simptomelor importante care pot să apară în timp ce luaţi Combivir.

Citiţi informaţiile de la punctul ,,Alte reacţii adverse posibile ale terapiei asociate a infecţiei cu HIV” în secţiunea 4 a acestui prospect.

Protejarea altor persoane

Infecţia cu HIV se răspândeşte prin contact sexual cu o persoană care are această infecţie sau prin transfuzii de sânge contaminat (de exemplu prin folosirea aceloraşi ace). Tratamentul cu Combivir nu opreşte contaminarea cu HIV a altor persoane. Pentru a proteja alte persoane de infectarea cu HIV:

Alte medicamente şi Combivir

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi orice alte medicamente sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv medicamente pe bază de plante sau dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Amintiţi-vă să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă începeţi administrarea unui medicament nou în timp ce luaţi Combivir.

Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent cu Combivir:

Spuneţi medicului dacă sunteţi tratat cu oricare dintre aceste medicamente.

Unele medicamente pot determina apariţia cu mai mare probabilitate a reacţiilor adverse sau pot agrava reacţiile adverse.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente.

Unele medicamente interacţionează cu Combivir

Dacă luaţi claritromicină, luaţi doza cu cel puţin 2 ore înainte sau după ce luaţi Combivir.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi fenitoină. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze în timpul tratamentului cu Combivir.

Sarcina

Dacă sunteţi gravidă, rămâneţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă discutaţi cu medicul dumneavoastră despre beneficiile şi riscurile administrării Combivir, pentru dumneavoastră şi copilul dumneavoastră.

Combivir şi medicamentele similare pot provoca reacţii adverse fătului. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Combivir, medicul dumneavoastră poate să vă recomande efectuarea unor investigaţii suplimentare (incluzând analize ale sângelui) pentru a se asigura că fătul se dezvoltă normal.

Copiii ai căror mame au luat analogi nucleozidici inhibitori de revers transcriptază (INRT) (medicamente asemănătoare Combivir) în timpul sarcinii, au un risc scăzut de a fi infectaţi cu HIV. Acest beneficiu este mai mare decât riscul de a prezenta reacţii adverse.

Alăptarea

Femeile infectate cu HIV nu trebuie să alăpteze, pentru că infecţia cu HIV se poate transmite la copil prin laptele matern.

Dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi:

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Combivir vă poate face să vă simţiţi ameţit şi să aveţi alte reacţii adverse care pot să vă scadă vigilenţa.

Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje decât dacă simţiţi bine.

Luaţi întotdeauna Combivir exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Înghiţiţi comprimatul de Combivir cu apă. Combivir poate fi luat cu sau fără alimente.

Dacă nu puteţi înghiţi comprimatele întregi, puteţi să le sfărâmaţi şi să le amestecaţi cu o cantitate mică de alimente sau lichid şi să administraţi imediat întreaga doză.

Luaţi periodic legătura cu medicul dumneavoastră

Combivir ajută la controlul afecţiunii dumneavoastră. Trebuie să îl luaţi zilnic pentru a opri agravarea afecţiunii dumneavoastră. Este posibil să dezvoltaţi alte infecţii sau boli, legate de infecţia cu HIV.

Ţineţi legătura permanent cu medicul dumneavoastră şi nu opriţi administrarea Combivir fără recomandarea medicului dumneavoastră.

Doza pe care trebuie să o luaţi

Adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg

Doza uzuală de Combivir este de un comprimat de două ori pe zi.

Luaţi comprimatele la intervale regulate de timp, lăsând aproximativ 12 ore între administrări.

Copii cu greutatea între 21 şi 30 kg

Doza uzuală pentru începutul tratamentului cu Combivir este de jumătate de comprimat (1/2) administrat dimineaţa şi un comprimat întreg administrat seara.

Copii cu greutatea între 14 kg şi 21 kg

Doza uzuală pentru începutul tratamentului cu Combivir este de jumătate de comprimat (1/2) administrat dimineaţa şi jumătate de comprimat (1/2) administrat seara.

La copii cu greutatea mai mică de 14 kg lamivudina şi zidovudina (substanţele active din Combivir), trebuie administrate separat.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Combivir

Este puţin probabil ca administrarea accidentală a unei cantităţi mai mari de Combivir să determine probleme grave. Dacă luaţi prea mult Combivir, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului sau adresaţi-vă unităţii de primiri urgenţe a celui mai apropiat spital pentru recomandări ulterioare.

Dacă uitaţi să luaţi Combivir

Dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi-o imediat ce vă aduceţi aminte. Continuaţi apoi tratamentul ca înainte. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

4. Reacţii adverse posibile

Ca toate medicamentele, Combivir poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

În timpul tratamentului infecţiei cu HIV, poate fi dificil de stabilit dacă un simptom reprezintă o reacţie adversă a tratamentului cu Combivir sau este determinat de alte medicamente pe care le luaţi sau reprezintă un simptom al infecţiei cu HIV în sine. Din acest motiv, este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră despre orice modificări ale stării dumneavoastră de sănătate.

Pe lângă reacţiile adverse determinate de Combivir enumerate mai jos, pot să apară şi alte afecţiuni în timpul terapiei combinate a infecţiei cu HIV.

Este important să citiţi informaţiile menţionate la sfârşitul acestui punct ,,Alte reacţii adverse posibile ale terapiei combinate a infecţiei cu HIV”.

Reacţii adverse foarte frecvente

Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 pacienţi:

Reacţii adverse frecvente

Acestea pot afecta până la 1 din 10 pacienţi:

Reacţiile adverse frecvente care pot fi evidenţiate prin analize ale sângelui sunt:

Reacţii adverse mai puţin frecvente

Acestea pot afecta până la 1 din 100 de pacienţi:

O reacţie adversă mai puţin frecventă care poate fi evidenţiată prin analize ale sângelui este:

Reacţii adverse rare

Acestea pot afecta până la 1 din 1000 de pacienţi:

Reacţiile adverse rare care pot fi evidenţiate prin analize ale sângelui sunt:

Reacţii adverse foarte rare

Acestea pot afecta până la 1 din 10000 de pacienţi:

O reacţie adversă foarte rară care poate fi evidenţiată printr-o analiză a sângelui este:

Dacă aveţi reacţii adverse

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului, dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect.

Alte reacţii adverse posibile ale terapiei combinate a infecţiei cu HIV

Tratamentul combinat cum este cel cu Combivir, poate crea condiţii pentru dezvoltarea altor afecţiuni în timpul tratamentului infecţiei cu HIV.

Infecţiile vechi se pot reactiva

Pacienţii cu infecţie cu HIV avansată (SIDA) au un sistem imunitar slăbit şi sunt mai predispuşi să dezvolte infecţii grave (infecţii oportuniste). Când aceşti pacienţi încep tratamentul, pot constata că infecţii vechi, ascunse se pot reactiva, determinând apariţia de semne şi simptome de inflamaţie. Aceste simptome sunt probabil datorate faptului că sistemul imunitar devine mai puternic, astfel încât organismul începe să lupte împotriva acestor infecţii.

Dacă aveţi orice simptom de inflamaţie în timp ce luaţi Combivir:

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Nu luaţi alte medicamente pentru tratamentul infecţiei fără recomandarea medicului dumneavoastră.

Forma corpului dumneavoastră se poate modifica

Pacienţii trataţi cu terapie antiretrovirală combinată a infecţiei cu HIV, pot constata modificări ale formei corpului, ca urmare a modificărilor apărute în distribuţia grăsimii:

Nu sunt cunoscute în prezent cauzele acestor modificări sau efectele pe termen lung asupra sănătăţii dumneavoastră. Dacă observaţi orice modificări în forma corpului dumneavoastră:

Spuneţi medicului dumneavoastră.

Acidoza lactică este o reacţie adversă rară, dar gravă

Unii pacienţi trataţi cu Combivir sau alte medicamente asemănătoare (INRT) au dezvoltat o tulburare numită acidoză lactică; s-a înregistrat totodată şi creşterea în dimensiuni a ficatului.

Acidoza lactică este determinată de acumularea de acid lactic în organism. Este o tulburare rară; dacă apare, se dezvoltă de obicei după câteva luni de tratament. Vă poate pune în pericol viaţa, determinând insuficienţa organelor interne. Acidoza lactică apare cu mai mare probabilitate la pacienţii cu afecţiuni ale ficatului sau la persoanele obeze (cu greutate corporală mare), în special la femei.

Semnele acidozei lactice includ:

În timpul tratamentului, medicul dumneavoastră va monitoriza pentru semnele acidozei lactice. Dacă aveţi oricare dintre simptomele enumerate mai sus sau orice alt simptom care îngrijorează:

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră cât mai curând posibil.

Este posibil să aveţi probleme osoase

Unii pacienţi trataţi cu terapie combinată a infecţiei cu HIV dezvoltă o afecţiune numită osteonecroză. În cadrul acestei afecţiuni, o parte din ţesutul osos se distruge din cauza aportului redus de sânge către ţesutul osos. Pacienţii sunt mai expuşi riscului de a avea această afecţiune:

Semnele osteonecrozei includ:

Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome:

Spuneţi medicului dumneavoastră.

Alte reacţii adverse pot fi evidenţiate prin analize ale sângelui

Terapia combinată a infecţiei cu HIV poate determina, de asemenea:

5. Cum se păstrează Combivir

A nu se lăsa Combivir la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Combivir după data de expirare înscrisă pe cutie.

A se păstra la temperaturi sub 30oC.

Dacă aveţi comprimate de Combivir neutilizate, nu le aruncaţi pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. Informaţii suplimentare

Ce conţine Combivir

Substanţele active sunt lamivudină şi zidovudină. Celelalte componente sunt:

Cum arată Combivir şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate de Combivir sunt disponibile în cutii sigilate cu blistere care conţin 60 comprimate. Ele sunt de culoare albă până la aproape albă, comprimate cu linie mediană, în formă de capsulă şi sunt gravate cu codul GXFC3 pe ambele feţe.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

 

Producător

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Glaxo Operations UK Limited

(operând ca Glaxo Wellcome Operations)

Priory Street

Ware

Herts SG12 0DJ

Marea Britanie

sau

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.

ul. Grunwaldzka 189

60-322 Poznan

Polonia

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Marea Britanie

 

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

 

België/Belgique/Belgien

ViiV Healthcare sprl/bvba

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 25 11

Luxembourg/Luxemburg

ViiV Healthcare sprl/bvba

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 25 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

ViiV Healthcare BV

Tel: + 31 (0)30 6986060

c ontact-nl@viivhealthcare.com

Deutschland

ViiV Healthcare GmbH

Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10

viiv.med.info@viivhealthcare.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.

Tel: + 34 902 051 260

es-ci@viivhealthcare.com

Portugal

VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.

Tel: + 351 21 094 08 01

viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

France

ViiV Healthcare SAS

Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969

Infomed@viivhealthcare.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Simi: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

ViiV Healthcare S.r.l.

Tel: + 39 (0)45 9212611

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

ViiV Healthcare UK Limited

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

 

 

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Iaşi: Bolnavii infectaţi cu HIV au rămas fără medicamente Medicii atrag atenţia că 1.400 de persoane infectate cu HIV care locuiesc în zona Moldovei nu îşi mai pot urma tratamentul din cauză că lipseşte unul dintre medicamente.