Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

MABTHERA 100 mg
Denumire MABTHERA 100 mg
Descriere Limfom non-Hodgkin MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul III–IV, chimiorezistent sau care a recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie. MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul III-IV, netrataţi anterior, în asociere cu chimioterapie CVP. ratamentul de întreţinere cu MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular refractar/recidivat, care au răspuns la terapia de inducţie cu chimioterapice, cu sau fără MabThera. MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, cu marker CD20 pozitiv, în asociere cu chimioterapie CHOP.
Poliartrita reumatoidă MabThera în asociere cu metotrexat, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu poliartrită reumatoidă activă, severă, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la alte antireumatice care modifică boala (DMARD) incluzând unul sau mai multe tratamente cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).
Denumire comuna internationala RITUXIMABUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE ANTICORPI MONOCLONALI
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 10mg/ml
Ambalaj Cutie x 2 flacoane x 10 ml
Valabilitate ambalaj 30 luni
Volum ambalaj 10 ml
Cod ATC L01XC02
Firma - Tara producatoare ROCHE PHARMA AG - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata ROCHE REGISTRATION LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre MABTHERA 100 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> din mihaela marieta (vizitator) : ce sanse are un pacient diagnosticat cu cancer maligna daca este in metastaza gradu 3-4 si este tratat...
>> alecsa (vizitator) : Vand Mabthera 500mg/50 ml X 1 flacon + 100 mg/10 ml cutie cu 2 flacoane a 10 ml,deci 2 cutii sigilate...
>> MABTHERA 500 mg Concentrat pentru solutie perfuzabila, 10mg/ml
Prospect si alte informatii despre MABTHERA 100 mg, concentrat pentru solutie perfuzabila       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MabThera 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine rituximab 10 mg.

Fiecare flacon pentru o doză unică conţine rituximab 100 mg.

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric uman/şoarece, produs prin inginerie genetică ce reprezintă o imunoglobulină glicozilată, cu regiuni constante de IgG1 uman şi cu secvenţe regionale variabile de lanţuri murine uşoare şi grele. Anticorpul este produs în cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi purificat prin cromatografie de afinitate şi schimb de ioni, incluzând procedee specifice de inactivare viralăşi îndepărtare.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Lichid clar, incolor.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

MabThera este utilizată la adulţi pentru următoarele indicaţii:

Limfom non-Hodgkin (LNH)

MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul III-IV, netrataţi anterior, în asociere cu chimioterapie.

Terapia de întreţinere cu MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular, care au răspuns la terapia de inducţie.

Monoterapia cu MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul III-IV, chimiorezistent sau care a recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie.

MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, cu marker CD20 pozitiv, în asociere cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon).

Leucemia limfocitară cronică (LLC)

MabThera în asociere cu chimioterapie este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică netratată anterior şi cea cu recăderi/refractară. Sunt disponibile numai date limitate de eficacitate şi siguranţă pentru pacienţii trataţi anterior cu anticorpi monoclonali inclusiv MabThera sau pacienţii refractari la tratament anterior cu MabThera plus chimioterapie.

Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.

Poliartrita reumatoidă

MabThera în asociere cu metotrexat este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu poliartrită reumatoidă activă, severă, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la alte antireumatice care modifică boala (DMARD) incluzând unul sau mai multe tratamente cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).

S-a demonstrat că MabThera reduce rata de progresie a afectării articulare, determinată prin metode radiologice, şi îmbunătăţeşte funcţia fizică, atunci când se administrează în asociere cu metotrexat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Perfuziile cu MabThera trebuie administrate sub supravegherea atentă a unui medic cu experienţă şi într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat mijloace de reanimare.

Doze

Limfom non-Hodgkin

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului

Nu sunt recomandate scăderi ale dozei de MabThera. Când MabThera se administrează în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicate scăderile standard de doze pentru medicamentele chimioterapice.

Limfom folicular

Terapia asociată Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducţie la pacienţii netrataţi anterior sau pacienţi cu limfom folicular refractar/recidivat este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală pe ciclu, pentru 8 cicluri. MabThera trebuie administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie, după administrarea intravenoasă a componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dacă este cazul.

Terapia de întreţinere

Limfom folicular netratat anterior

Doza recomandată de MabThera utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular netratat anterior care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală o dată la 2 luni (începând la 2 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandată de MabThera utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular refractar/recidivat care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală o dată la 3 luni (începând la 3 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

Monoterapie

Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandată de MabThera în monoterapie utilizată ca tratament de inducţie pentru pacienţii adulţi cu limfom folicular stadiul III–IV, chimiorezistent sau care a recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie intravenoasă, o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni.

Pentru repetarea tratamentului cu MabThera în monoterapie pentru pacienţii care au răspuns la tratamentul anterior cu MabThera în monoterapie pentru limfomul folicular refractar/recidivat, doza recomandată este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni (vezi pct. 5.1).

Limfom non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B

MabThera trebuie utilizată în asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandată este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie pentru 8 cicluri, după administrarea perfuziei intravenoase a componentei glucocorticoide a CHOP. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea MabThera în asociere cu alte tipuri de chimioterapie în limfomul non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B.

Leucemia limfocitară cronică

Pentru reducerea riscului sindromului de liză tumorală la pacienţii cu LLC, este recomandată profilaxia cu hidratare corespunzătoare şi administrarea de uricostatice începând cu 48 de ore înainte de începerea tratamentului. Pentru pacienţii cu numărul de limfocite > 25 x 109/l este recomandat să se administreze 100 mg prednison/prednisolon intravenos puţin înaintea perfuziei cu MabThera pentru a scădea rata şi severitatea reacţiilor acute datorate perfuziei şi/sau sindromului de eliberare de citokine.

Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru pacienţi netrataţi anterior şi cei cu recăderi/refractari la tratament este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală administrată în ziua 0 a primului ciclu de tratament urmată de o doză de 500 mg/m2 suprafaţă corporală administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior, pentru 6 cicluri în total. Chimioterapia trebuie administrată după perfuzia cu MabThera.

Poliartrita reumatoidă

Pacienţii trataţi cu MabThera trebuie să primească un card de atenţionare a pacientului la fiecare perfuzie (vezi Anexa IIIA – Etichetarea).

O serie de tratament cu MabThera constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg. Doza recomandată de MabThera este de 1000 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de a doua perfuzie intravenoasă de 1000 mg, după două săptămâni.

La 24 de săptămâni de la seria de tratament anterioară trebuie evaluat necesarul unor serii ulterioare. Repetarea tratamentului trebuie efectuată la acel moment dacă activitatea reziduală a bolii persistă, altfel repetarea tratamentului trebuie întârziată până când reapare activitatea reziduală a bolii.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, în general, în decurs de 16-24 săptămâni de la cura iniţială de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată cu grijă la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic în această perioadă.

Cu 30 minute înainte de administrarea perfuziei cu MabThera trebuie finalizată administrarea a 100 mg metilprednisolon intravenos, pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor datorate perfuziei (vezi mod de administrare).

Prima perfuzie a fiecărei serii de tratament

Viteza de perfuzie iniţială, recomandată este de 50 mg/oră; după primele 30 minute, aceasta poate fi crescută treptat cu câte 50 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/oră.

A doua perfuzie a fiecărei serii de tratament

Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniţial cu o viteză de 100 mg/orăşi crescute apoi cu câte 100 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/oră.

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea MabThera la copii.

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vârsta >65 ani).

Mod de administrare Premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie considerată dacă MabThera nu este administrată în asociere cu chimioterapie care conţine glucocorticoizi pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin şi leucemiei limfocitare cronice.

Premedicaţia constând dintr-un antitermic şi un antihistaminic, de ex. paracetamol şi difenhidramină, trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei perfuzii de MabThera.

Prima perfuzie

Viteza de perfuzie iniţială recomandată este de 50 mg/oră; după primele 30 minute, aceasta poate fi crescută treptat cu câte 50 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la o doză maximă de 400 mg/oră.

Perfuziile ulterioare

Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniţial cu o viteză de 100 mg/orăşi crescute apoi cu câte 100 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/oră.

Soluţia preparată de MabThera trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe o linie venoasă specifică. Nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus.

Pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4). În cazul pacienţilor care prezintă manifestări ale unor reacţii severe, în special dispnee severă, bronhospasm sau hipoxie, perfuzia trebuie întreruptă imediat. Pacienţii cu limfom non-Hodgkin trebuie apoi evaluaţi pentru depistarea dovezilor de sindrom de liză tumorală, incluzând testele de laborator adecvate şi radiografii toracice pentru a se verifica existenţa unei infiltrări pulmonare. În cazul tuturor pacienţilor, perfuzia nu va fi reluată până la remisiunea completă a tuturor simptomelor şi normalizarea valorilor testelor de laborator şi rezultatelor radiografiei. În această etapă, perfuzia poate fi reluată cu cel mult jumătate din viteza anterioară. În cazul în care se manifestă aceleaşi reacţii adverse grave, se va lua în considerare întreruperea tratamentului, pe baza evaluării individuale.

Reacţiile uşoare şi moderate la perfuzie (pct. 4.8) răspund, în general, la reducerea vitezei de perfuzie. Viteza de perfuzie poate fi crescută după ameliorarea simptomelor.

4.3 Contraindicaţii

Contraindicaţii pentru utilizarea în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele murine.

Infecţii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacienţi grav imunocompromişi.

Contraindicaţii pentru utilizarea în poliartrita reumatoidă

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele murine.

Infecţii severe sau active (vezi pct. 4.4).

Pacienţi grav imunocompromişi.

Insuficienţă cardiacă severă (clasa IV New York Heart Association) sau boală cardiacă necontrolată, severă (vezi pct. 4.4 pentru informaţii privind alte boli cardiovasculare).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Leucoencefalopatia multifocală progresivă

Toţi pacienţii trataţi cu MabThera pentru poliartrită reumatoidă trebuie să primească un card de atenţionare a pacientului la fiecare perfuzie (vezi sfârşitul Anexei IIIA – Etichetarea). Cardul de atenţionare conţine informaţii importante de siguranţă pentru pacienţi privind riscul potenţial crescut de infecţii, inclusiv leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP).

Utilizarea de MabThera poate fi asociată cu un risc crescut de LMP. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou sau agravat sau semne care pot fi sugestive de LMP. Dacă este suspectată o LMP, doza ulterioară nu trebuie administrată până când LMP este exclusă. Medicul trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele sunt sugestive pentru disfuncţia neurologicăşi dacă sunt, trebuie văzut dacă aceste simptome sunt posibil sugestive de LMP. Efectuarea unui consult de către un neurolog trebuie considerată ca fiind indicată clinic. Dacă există orice îndoială, trebuie luate în considerare noi evaluări, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian pentru ADN-ul virusului JC şi evaluări neurologice repetate.

Medicul trebuie să fie îndeosebi atent la simptome sugestive de LMP pe care pacientul ar putea sa nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacienţii trebuie, de asemenea, sfătuiţi să îşi informeze despre tratamentul lor partenerii sau persoanele care îi îngrijesc, întrucât aceştia pot observa simptome de care pacientul nu este conştient.

Dacă un pacient manifestă LMP, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt permanent.

După reechilibrarea imunitară la pacienţii imunocompromişi cu LMP, a fost observată o stabilizare sau îmbunătăţirea stării pacienţilor. Rămâne necunoscut dacă descoperirea precoce a LMP sau suspendarea terapiei de MabThera poate duce la stabilizare similară sau rezultat îmbunătăţit.

Limfom non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Reacţii datorate perfuziei

Pacienţii cu o tumoră mare sau cu un număr mare de celule maligne circulante (≥25 × 109/l), cum sunt pacienţii cu LLC, care prezintă un risc crescut de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, vor trebui trataţi cu extremă grijă. Această categorie de pacienţi va trebui foarte atent monitorizată pe tot parcursul primei perfuzii. La aceşti pacienţi se va avea în vedere utilizarea unei viteze reduse de perfuzie la prima administrare sau o împărţire a dozei pe durata a două zile în timpul primului ciclu şi pentru orice cură ulterioară dacă numărul de limfocite este încă >25 x 109/l.

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizează prin dispnee marcată, adesea însoţită de bronhospasm şi hipoxie la care se adaugă febră, frison, rigiditate, urticarie şi angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală ca de exemplu hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienţă renală acută, creşterea lactat dehidrogenazei (LDH) şi poate fi asociat cu insuficienţă respiratorie acutăşi deces. Insuficienţa respiratorie acută poate fi însoţită de infiltraţie interstiţială pulmonară sau edem, vizibile la radiografia pulmonară. Acest sindrom se manifestă adesea în interval de una sau două ore de la începerea primei perfuzii. Pacienţii cu insuficienţă respiratorie în antecedente sau cei cu infiltraţie tumorală pulmonară pot prezenta un risc crescut şi trebuie trataţi cu o atenţie deosebită. În cazul pacienţilor care dezvoltă un sindrom sever de eliberare de citokine se va întrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) şi se va administra un tratament simptomatic intensiv. Dat fiind faptul că ameliorarea iniţială a simptomelor clinice poate fi urmată de o deteriorare, pacienţii trebuie atent monitorizaţi până când sindromul de liză tumoralăşi infiltrarea pulmonară se vor stabiliza sau vor dispărea. Tratamentul ulterior al pacienţilor după remisiunea completă a semnelor şi simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

La 77% dintre pacienţii trataţi cu MabThera au fost observate reacţii adverse la perfuzie de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine însoţit de hipotensiune arterialăşi bronhospasm la 10% dintre pacienţi) vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt în general reversibile ca urmare a întreruperii perfuziei cu MabThera şi a administrării unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional, a oxigenului, a unei soluţii saline administrate intravenos sau a unor bronhodilatatoare şi glucocorticoizi, dacă este necesar. Pentru reacţiile severe se vor consulta datele de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

Au fost raportate reacţii anafilactice şi alte reacţii de hipersensibilitate, ca urmare a administrării intravenoase de proteine. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reacţiile de hipersensibilitate apar, de obicei, la câteva minute de la debutul perfuziei. Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să se afle la îndemâna medicului pentru a fi utilizată imediat în cazul unor asemenea manifestări în cursul administrării MabThera. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reacţiile atribuite hipersensibilităţii au fost constatate mai rar decât cele atribuite eliberării de citokine.

Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă.

Întrucât în decursul administrării perfuziei cu MabThera, poate să apară hipotensiune arterială se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de începerea administrării medicamentului.

Tulburări cardiace

În timpul tratamentului cu MabThera au fost semnalate crize de angină pectorală sau aritmii, cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacăşi/sau infract miocardic. De aceea, pacienţii cu istoric de boli cardiace şi/sau chimioterapie cardiotoxică trebuie atent monitorizaţi.

Toxicitate hematologică

Deşi MabThera în monoterapie nu are potenţial mielosupresiv, se va acorda o atenţie deosebită atunci când se preconizează administrarea tratamentului unor pacienţi la care numărul neutrofilelor este <1,5 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor este <75 x 109/l, întrucât experienţa clinică referitoare la această categorie de pacienţi este limitată. MabThera a fost utilizată pentru tratamentul a 21 pacienţi care au fost supuşi transplantului autolog de măduvă osoasăşi la alte grupuri de risc cu funcţie medulară presupus redusă, fără a se constata mielotoxicitate.

În cursul terapiei cu MabThera trebuie să se monitorizeze regulat hemograma completă, inclusiv verificarea numărului neutrofilelor şi trombocitelor.

Infecţii

În timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infecţii serioase, inclusiv letale (vezi pct. 4.8).MabThera nu trebuie administrată la pacienţii cu o infecţie activă, severă (de ex. tuberculoză, sepsis şi infecţii oportuniste, vezi pct. 4.3).
Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave (vezi pct. 4.8).

La subiecţii în tratament cu MabThera, au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv raportări de hepatită fulminantă finalizate cu deces. Majoritatea subiecţilor fuseseră de asemenea expuşi la chimioterapie citotoxică. Informaţii limitate dintr-un studiu clinic pe pacienţi cu LLC cu recăderi/refractară sugerează că tratamentul cu MabThera poate, de asemenea, înrăutăţi rezultatul infecţiei primare de hepatită B. Înainte de începerea tratamentului cu MabThera trebuie luată în considerare efectuarea testelor pentru depistarea virusului hepatitei B (VHB) la pacienţii cu risc crescut. Purtătorii de hepatită B şi pacienţii cu un istoric de hepatită B trebuie atent monitorizaţi pentru semnele clinice şi de laborator de infecţie VHB activă în timpul şi câteva luni (până la 7 luni) dupătratamentul cu MabThera.

Au fost raportate foarte rare cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în timpul utilizării după autorizare a MabThera în LNH şi LLC (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienţilor au primit rituximab în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii atenuate după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată pentru pacienţii cu LNH şi LLC şi vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienţii trataţi cu MabThera pot primi vaccinuri inactivate. Totuşi, cu vaccinurile inactivate, ratele de răspuns pot fi scăzute. Într-un studiu nerandomizat, pacienţii cu LNH cu grad scăzut cu recădere care au primit MabThera în monoterapie când au fost comparaţi cu grupurile de control cu voluntari sănătoşi netrataţi, au avut o rată de răspuns mai scăzută la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) şi la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 69% la o determinare de >2 ori mai mare a titrului de anticorpi). Pentru pacienţii cu LLC sunt presupuse rezultate similare luând în considerare asemănările dintre cele două afecţiuni, dar aceasta nu a fost investigată în studii clinice.

Media titrurilor de anticorpi împotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal A, parotidită epidemică, rubeolă, varicelă) înainte de tratament s-a menţinut pentru o perioadă de cel puţin 6 luni după tratamentul cu MabThera.

Poliartrita reumatoidă

Populaţia care nu a fost tratată cu metotrexat (MTX)

La pacienţii care nu au fost trataţi cu MTX nu este recomandată administrarea de MabThera deoarece nu a fost stabilită o relaţie beneficiu risc favorabilă.

Reacţii datorate perfuziei

Tratamentul cu MabThera este asociat cu reacţii datorate perfuziei (IRR), ce pot fi asociate cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Premedicaţia cu glucocorticoizi intravenos reduce semnificativ incidenţa şi severitatea acestor episoade şi trebuie administrată înaintea tratamentului cu MabThera (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).

Cele mai frecvente simptome au fost reacţiile alergice cum ar fi cefalee, prurit, iritaţie faringiană, hiperemie facială, erupţie cutanată, urticarie, hipertensiune şi pirexie. În general, proporţia pacienţilor care au prezentat orice reacţie datorată perfuziei a fost mai mare după prima perfuzie decât după următoarea perfuzie a oricărei serii de tratament. Incidenţa IRR a scăzut cu următoarele serii de tratament. Reacţiile raportate au fost, de obicei, reversibile la reducerea vitezei de perfuzare sau a întreruperii perfuziei de MabThera şi administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional, a oxigenului, a unei soluţii saline administrată intravenos sau a unor bronhodilatatoare şi glucocorticoizi, dacă este necesar. În cele mai multe cazuri, perfuzia poate fi reluată cu o viteză redusă cu 50% (de exemplu, de la 100 mg/oră la 50 mg/oră), după remiterea completă a simptomelor.

Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să fie la îndemâna medicului pentru a fi utilizată imediat în cazul unor asemenea manifestări, în cursul administrării MabThera.

Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării MabThera la pacienţii cu insuficienţă cardiacă moderată (NYHA, clasa III) sau boală cardiovasculară necontrolată, severă. La pacienţii trataţi cu MabThera s-a observat că afecţiunile cardiace ischemice preexistente devin simptomatice, cum ar fi angina pectoralăşi, de asemenea, s-au observat fibrilaţie atrialăşi flutter. Ca urmare, la pacienţii cu antecedente cardiace cunoscute, riscul complicaţiilor cardiovasculare ca urmare a reacţiilor datorate perfuziei trebuie luat în considerare înaintea iniţierii tratamentului cu MabThera şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul administrării. Deoarece hipotensiunea poate apărea în timpul perfuziei cu MabThera, trebuie luată în considerare întreruperea medicaţiei antihipertensive cu 12 ore înaintea perfuziei cu MabThera.

Infecţii

În timpul tratamentului cu MabThera pot apărea infecţii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu se administrează la pacienţii cu infecţii severe, active (de exemplu tuberculoză, infecţii oportuniste şi sepsis, vezi pct. 4.3) sau la pacienţii sever imunocompromişi (de exemplu, în cazurile în care valorile CD4 sau CD8 sunt foarte scăzute). Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave, de exemplu, hipogamaglobulinemia (vezi pct. 4.8). Se recomandă determinarea valorilor imunoglobulinelor înaintea iniţierii tratamentului cu MabThera.

Pacienţii care raportează semne şi simptome de infecţie după terapia cu MabThera trebuie evaluaţi cu promptitudine şi trataţi corespunzător. Înaintea administrării unei cure ulterioare de MabThera, pacienţii trebuie reevaluaţi pentru identificarea oricărui risc potenţial de infecţii.

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) letală urmare a utilizării MabThera pentru tratamentul poliartritei reumatoide şi afecţiunilor autoimune, incluzând lupusul eritematos sistemic (LES) şi vasculitele.

La pacienţii cu limfom non-Hodgkin, la care s-a administrat rituximab în asociere cu chimioterapia citotoxică, au fost raportate cazuri letale de reactivare a hepatitei B (vezi limfom non-Hodgkin). La pacienţii cu PR care primesc tratament cu MabThera, a fost raportată foarte rar reactivarea infecţiei cu hepatita B.

Imunizare

Înainte de tratamentul cu MabThera medicii trebuie să reevalueze statusul vaccinării pacienţilor şi să urmeze ghidurile curente de imunizare. Vaccinarea trebuie încheiată cu cel puţin 4 săptămâni înainte de prima administrare de MabThera.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii atenuate după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată. De aceea, vaccinarea cu vaccinuri virale vii atenuate nu este recomandată în timpul terapiei cu MabThera sau în timpul depleţiei de celule B periferice.

Pacienţii trataţi cu MabThera pot primi vaccinuri inactive. Totuşi, ratele de răspuns cu vaccinuri inactive pot fi scăzute. Într-un studiu randomizat, pacienţii cu PR trataţi cu MabThera şi metotrexat au avut rate de răspuns comparabile la rapelul antitetanic (39% vs. 42%), rate scăzute la vaccinul pneumococic polizaharidic (43% vs. 82% la cel puţin 2 serotipuri de anticorpi pneumococici) şi neoantigenul KLH (47% vs. 93%), administrate la 6 luni după tratamentul cu MabThera, comparativ cu pacienţii care au primit numai metotrexat. Dacă sunt necesare vaccinuri inactive în timpul terapiei cu MabThera, acestea trebuie finalizate cu cel puţin 4 săptămâni înainte de începerea următoarei cure de MabThera.

În experienţa globală de tratament repetat cu MabThera pe durata unui an, proporţiile de pacienţi cu titruri pozitive de anticorpi împotriva S. pneumoniae, gripei, rubeolei, varicelei şi tetanosului toxoid au fost în general similare cu proporţiile la baseline.

Utilizarea concomitentă/secvenţială a altor DMARD

Utilizarea concomitentă, MabThera şi medicaţie anti-reumatică, alta decât cea specificată în indicaţiile şi dozele pentru poliartrita reumatoidă, nu este recomandată.

Nu există date suficiente din studiile clinice pentru o evaluare completă a siguranţei utilizării secvenţiale a altor DMARD (inclusiv inhibitori TNF) după terapia cu MabThera (vezi pct. 4.5). Datele disponibile indică faptul că rata infecţiilor relevante clinic este neschimbată când aceste terapii sunt utilizate la pacienţii trataţi anterior cu MabThera, totuşi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor de infecţie, dacă se administrează agenţi biologici şi/sau DMARD după terapia cu MabThera.

Malignitate

Imunomodulatoarele pot creşte riscul de malignitate. Pe baza experienţei limitate cu MabThera în poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.8), datele actuale nu par să sugereze un risc crescut de malignitate. Cu toate acestea, în acest moment nu poate fi exclus riscul dezvoltării tumorilor solide.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În prezent, există date limitate referitoare la posibile interacţiuni medicamentoase ale MabThera.

La pacienţii cu LLC, administrarea concomitentă cu MabThera nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. În plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei şi ciclofosfamidei asupra farmacocineticii rituximab.

Administrarea concomitentă cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.

Pacienţii cu titruri de anticorpi umani anti-şoarece sau anticorpi umani antihimer (HAMA/HACA) pot dezvolta reacţii alergice sau de hipersensibilitate atunci când li se administrează alţi anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, 283 pacienţi au primit ulterior terapie cu un DMARD biologic după terapia cu MabThera. La aceşti pacienţi rata infecţiilor clinic relevante în timpul terapiei cu MabThera a fost de 6,01 din 100 pacienţi pe an, comparativ cu 4,97 din 100 pacienţi pe an după terapia cu un DMARD biologic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Se cunoaşte că imunoglobulinele IgG traversează bariera feto-placentară. Numărul de celule B la nou-născuţii umani, după expunerea maternă la MabThera, nu a fost analizat în studiile clinice. Deşi nu există date adecvate şi bine controlate din studii la femei gravide, totuşi, au fost raportate depleţia tranzitorie a celulelor B şi limfocitopenie la unii sugari ai mamelor expuse la rituximab în timpul sarcinii. Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrată femeilor gravide decât dacă beneficiile posibile justifică riscul potenţial.

Datorită perioadei lungi de acumulare a rituximab în cazul pacientelor cu depleţie a celulelor B, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului şi timp de 12 luni după încheierea tratamentului cu MabThera.

Studiile de toxicitate asupra dezvoltării intrauterine, realizate la maimuţe cynomolgus nu au evidenţiat embriotoxicitate. Generaţia de nou născuţi a mamiferelor expuse la MabThera a prezentat depleţia populaţiei de celule B în timpul fazei post-natale.

Alăptarea Nu se cunoaşte dacă rituximab este excretat în laptele matern. Totuşi, dat fiind faptul că IgG matern se excretă în lapte şi rituximab a fost detectat în laptele maimuţelor care alăptează, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu MabThera şi timp de 12 luni după încheierea tratamentului cu MabThera.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, deşi activitatea farmacologicăşi reacţiile adverse constatate până în prezent nu indică faptul că un astfel de efect este probabil.

4.8 Reacţii adverse

Experienţa din limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Profilul general de siguranţă pentru MabThera în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică se bazează pe datele pacienţilor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Aceşti pacienţi au fost trataţi fie cu MabThera în monoterapie (ca terapie de inducţie sau terapie de întreţinere după terapia de inducţie) sau în asociere cu chimioterapie.

Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) observate la pacienţii trataţi cu MabThera au fost reacţiile datorate perfuziei care au apărut la majoritatea pacienţilor în timpul primei perfuzii. Incidenţa simptomelor datorate perfuziei scade substanţial cu perfuziile ulterioare şi este mai mică de 1% după opt doze de MabThera.

Evenimente infecţioase (predominant bacteriene şi virale) au apărut la aproximativ 30-55% dintre pacienţi cu LNH în timpul studiilor clinice şi la 30-50% dintre pacienţi cu LLC în timpul studiilor clinice.

Cele mai frecvent raportate sau observate reacţii adverse grave au fost:

Reacţiile datorate perfuziei (incluzând sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală), vezi pct. 4.4.

Infecţiile, vezi pct. 4.4.

Evenimentele cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

Alte RA grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B şi LMP (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele RA raportate la MabThera în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt sumarizate în tabelul de mai jos. În cadrul oricărui grup de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000). RA identificate numai în timpul experienţei după punerea pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată, sunt enumerate sub “frecvenţă necunoscută”.

Tabel 1 RA raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă la pacienţii cu LNH şi LLC trataţi cu MabThera în monoterapie/întreţinere sau în asociere cu chimioterapie

 

Aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Frecvenţă necunoscută

Infecţii şi infestări

infecţii bacteriene, infecţii virale, +bronşite

sepsis, +pneumonie, +infecţie febrilă, +herpes zoster, +infecţii ale tractului respirator, infecţii fungice, infecţii de etiologie necunoscută, +bronşite acute, +sinuzite, hepatită B1

 

infecţii virale grave2

Tulburări hematologice şi limfatice

neutropenie, leucopenie,+neutropeni e febrilă, +trombocito penie

anemie, +pancitopenie, +granulocitopenie

tulburări de coagulare, anemie aplastică, anemie hemolitică, limfadenopati e

neutropenie tardivă3 , creşterea tranzitorie a nivelurilor serice de IgM3

 

Aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar

reacţii datorate perfuziei, angioedem

hipersensibilitate

 

sindrom de liză tumorală4 , sindrom de eliberare de citokine4, boala serului, anafilaxie, trombocitopenie reversibilă acută asociată perfuziei4

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

hiperglicemie, scădere în greutate, edem periferic, edem facial, creşterea valorilor LDH, hipocalcemie

 

 

Tulburări psihice

 

 

depresie, nervozitate

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

parestezie, hipoestezie, agitaţie, insomnie, vasodilataţie, ameţeli, anxietate

tulburări ale gustului

neuropatie cerebrală, neuropatie periferică, paralizia nervului facial5 , pierderea altor simţuri5

Tulburări oculare

 

tulburări de lacrimaţie, conjunctivită

 

pierdere severă a vederii5

Tulburări acustice şi vestibulare

 

tinitus, otalgie

 

pierderea auzului5

Tulburări cardiace

 

+infarct miocardic4 şi 6 , aritmie, +fibrilaţie atrială, tahicardie, + tulburări cardiace

+insuficienţă ventriculară stângă, +tahicardie supraventricu lară, +tahicardie ventriculară, +angină pectorală, +ischemie miocardică, bradicardie

insuficienţă cardiacă4 şi 6, evenimente cardiace grave4 şi 6

Tulburări vasculare

 

hipertensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială

 

vasculită (predominant cutanată), vasculită leucocitoclastică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Bronhospasm4, tulburări respiratorii, dureri toracice, dispnee, intensificarea tusei, rinită

astm bronşic, bronşiolită obliterantă, tulburări pulmonare, hipoxie

insuficienţă respiratorie4 , infiltrate pulmonare, afecţiuni pulmonare interstiţiale7

 

Aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Frecvenţă necunoscută

Tulburări gastrointestinale

greaţă

vărsături, diaree, dureri abdominale, disfagie, stomatită, constipaţie, dispepsie, anorexie, iritaţie faringiană

distensie abdominală

perforaţie gastrointestinală7

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

prurit, erupţie cutanată, +alopecie

urticarie, transpiraţii, transpiraţii nocturne, +afecţiuni cutanate

 

afecţiuni cutanate buloase grave, necroliză epidermică toxică7

Tulburări musculoscheletice, osoase şi ale ţesutului conjunctiv

 

hipertonie, mialgie, artralgie, dorsalgii, dureri cervicale, durere

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

insuficienţă renală4

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

febră, frison, astenie, cefalee

durere la nivelul tumorii, hiperemie facială, stare generală de rău, sindrom pseudo-gripal, +oboseală, +frison, +insuficienţă multiplă de organe4

durere la locul de perfuzie

 

Investigaţii diagnostice

scăderea nivelurilor IgG

 

 

 

Pentru fiecare termen, calcularea frecvenţei s-a bazat pe reacţiile de toate gradele (de la uşoare la severe), cu excepţia termenilor marcaţi cu "+" pentru care calcularea frecvenţei s-a bazat numai pe reacţiile severe (≥ grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au fost raportate numai reacţiile cu cea mai mare frecvenţă din studiile clinice 1 include reactivări şi infecţii primare; frecvenţa s-a bazat pe schema R-FC în LLC cu recăderi/refractară 2 vezi de asemenea pct. infecţii de mai jos 3 vezi de asemenea pct. reacţii adverse hematologice de mai jos 4 vezi de asemenea pct. reacţii datorate perfuziei de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale 5 semne şi simptome ale neuropatiei cerebrale apărute la momente diferite pînă la câteva luni după terminarea terapiei cu MabThera 6 observate în principal la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente şi/sau chimioterapie cardiotoxică şi au fost asociate mai ales cu reacţiile datorate perfuziei 7 include cazuri letale

 

Următorii termeni au fost raportaţi ca evenimente adverse în timpul studiilor clinice, totuşi, au fost raportaţi cu o incidenţă similară sau mai scăzută în braţele cu MabThera comparativ cu braţele de control: hematotoxicitate, infecţie neutropenică, infecţia tractului urinar, tulburări senzoriale, pirexie.

Reacţii datorate perfuziei

Semne şi simptome sugestive unei reacţii datorate perfuziei au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienţii din studiile clinice şi au fost predominant observate în timpul primei perfuzii, de obicei în primele două ore. Aceste simptome au cuprins în principal febră, frisoane, rigiditate. Alte simptome au inclus hiperemie facială, angioedem, bronhospasm, vărsături, greaţă, urticarie/erupţie cutanată, fatigabilitate, cefalee, iritaţie faringiană, rinită, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, dispnee, dispepsie, astenie şi aspecte ale sindromului de liză tumorală. Reacţii grave datorate perfuziei (cum ar fi bronhospasm, hipotensiune arterială) au apărut la până la 12% dintre cazuri. Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă. Agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, ca de exemplu angina pectorală sau insuficienţa cardiacă congestivă sau evenimente cardiace grave (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, fibrilaţie atrială), edemul pulmonar, insuficienţă multiplă de organe, sindromul de liză tumorală, sindromul de eliberare de citokine, insuficienţa renală si insuficienţa respiratorie au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau necunoscută. Incidenţa simptomelor datorate perfuziei a scăzut substanţial cu perfuziile ulterioare şi apare la <1% dintre pacienţi până la ciclul opt de terapie cu MabThera.

Infecţii

MabThera a indus scăderea numărului celulelor B la 70-80% din pacienţi, dar a fost asociată cu o scădere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un număr mic de pacienţi.

Infecţii localizate cu candida şi Herpes zoster au fost raportate cu o incidenţă mai mare în braţul care conţine MabThera din studiile randomizate. Infecţii grave au fost raportate la aproximativ 4% dintre pacienţi trataţi cu MabThera în monoterapie. Frecvenţe mai mari de infecţii generale, inclusiv infecţii de grad 3 sau 4, au fost observate în timpul tratamentului de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani comparativ cu observaţia. În decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate cumulativă în ceea ce priveşte infecţiile. În plus, alte infecţii virale grave, fie noi, reactivate sau agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate în timpul tratamentului cu MabThera. Majoritatea pacienţilor au fost trataţi cu MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecţii virale grave sunt infecţiile determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian şi Virus Herpes Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)) şi virusul hepatitic C. În studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letală apărută după progresia bolii şi repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind la pacienţii la care s-a administrat MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică. La pacienţii cu LLC cu recăderi/refractară, incidenţa infecţiei cu virus hepatic B grad 3/4 (reactivare şi infecţie primară) a fost de 2% pentru R-FC vs 0% pentru FC. La pacienţii expuşi la rituximab cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au apărut în indicaţii neaprobate şi majoritatea pacienţilor erau HIV pozitivi.

Reacţii adverse hematologice

În studiile clinice cu MabThera în monoterapie administrată pentru 4 săptămâni, afectările hematologice au apărut la un număr mic de pacienţi şi au fost în general uşoare şi reversibile. Neutropenie severă (gradul 3 şi 4) a fost raportată la 4,2% din numărul pacienţilor, anemie severă a fost raportată la 1,1% dintre pacienţi şi trombocitopenie severă a fost raportată la 1,7% dintre pacienţi. În timpul terapiei de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) şi neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o incidenţă mai mare comparativ cu observaţia. Incidenţa trombocitopeniei a fost scăzută (<1%, grad 3/4) şi nu au fost diferenţe între braţele de studiu. În studiile cu MabThera în asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% în LLC netratată anterior), pancitopenia (R-FC 3% vs. FC 1% în LLC netratată anterior) au fost obişnuit raportate cu o frecvenţă mai mare comparativ cu numai chimioterapia. Totuşi, incidenţa mai mare a neutropeniei la pacienţii trataţi cu MabThera şi chimioterapie nu a fost asociată cu o incidenţă mai mare a infecţiilor şi infestărilor comparativ cu pacienţii trataţi numai cu chimioterapie şi neutropenia nu a fost de mai lungă durată în grupul cu MabThera plus chimioterapie. Nu au fost diferenţe raportate pentru incidenţa anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardivă apărută la mai mult de patru săptămâni după ultima perfuzie de MabThera. În studiile clinice de primă linie în LLC, pacienţii cu stadiul C Binet au avut mai multe reacţii adverse în braţul R-FC comparativ cu cei din braţul FC (R-FC 83% vs. FC 71%). În studiul clinic în LLC cu recăderi/refractară a fost raportată trombocitopenie grad 3/4 la 11% dintre pacienţi în grupul R-FC comparativ cu 9% dintre pacienţi în grupul FC.

În studiile clinice cu MabThera la pacienţi cu macroglobulinemie Waldenstrom s-a observat creşterea tranzitorie a nivelurilor serice ale IgM după iniţierea terapiei, care a putut fi asociată cu hipervâscozitate şi simptome asociate. De obicei, creşterea tranzitorie a IgM a revenit la cel puţin nivelul iniţial în următoarele 4 luni.

Reacţii cardiovasculare

Reacţiile cardiovasculare în timpul studiilor clinice cu MabThera în monoterapie au fost raportate la 18,8% din pacienţi, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterialăşi hipertensiunea arterială. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie ventricularăşi supraventriculară) şi angină pectorală în timpul perfuziei. În timpul terapiei de întreţinere incidenţa tulburărilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabilă între pacienţii trataţi cu MabThera şi cei din observaţie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca evenimente adverse grave (inclusiv fibrilaţie atrială, infarct miocardic, insuficienţă ventriculară stângă, ischemie miocardică) la 3% dintre pacienţii trataţi cu MabThera comparativ cu <1% dintre cei aflaţi pe observaţie. În studiile care au evaluat MabThera în asociere cu chimioterapie, incidenţa aritmiilor cardiace de grad 3 şi 4, predominant aritmii supraventriculare cum ar fi tahicardia şi flutter/fibrilaţie atrială, a fost mai mare în grupul R-CHOP (14 pacienţi, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacienţi, 1,5%). Toate aceste aritmii au apărut, fie în contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiţii predispozante cum ar fi febra, infecţia, infarctul miocardic acut sau afecţiuni respiratorii şi cardiovasculare preexistente. Nu s-a observat o diferenţă între grupul R-CHOP şi CHOP în incidenţa altor evenimente cardiace de grad 3 şi 4 incluzând insuficienţa cardiacă, boală miocardicăşi manifestări de boală arterială coronariană. În LLC, incidenţa globală a afecţiunilor cardiace de grad 3 sau 4 a fost mică în ambele studii clinice, cel de primă linie (4% R-FC, 3% FC) şi cel din LLC cu recăderi/refractară (4% R-FC, 4% FC).

Sistem respirator

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, unele cu rezultat letal.

Evenimente neurologice

În timpul perioadei de tratament, patru pacienţi (2%) din grupul R-CHOP, toţi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat accidente tromboembolice cerebrovasculare în timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio diferenţă între cele două grupuri de tratament privind incidenţa altor evenimente tromboembolice. În schimb, trei pacienţi din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au apărut în perioada următoare tratamentului. În LLC, incidenţa globală a afecţiunilor sistemului nervos de grad 3 sau 4 a fost mică în ambele studii clinice, cel de primă linie (4% R-FC, 4% FC) şi cel din LLC cu recăderi/refractară (3% R-FC, 3% FC).

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, durere de cap, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune asociată. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea, terapia imunosupresivăşi/sau chimioterapia.

Tulburări gastrointestinale

La pacienţii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate cazuri de perforaţii gastrointestinale, care au dus în unele cazuri la deces. În majoritatea acestor cazuri, MabThera a fost administrată cu chimioterapie.

Valorile IgG

În studiul clinic care a evaluat terapia de întreţinere cu MabThera în limfomul folicular refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioară a valorilor normalului (LIN) (<7 g/l) după tratamentul de inducţie în ambele grupuri, observaţional şi MabThera. În grupul observaţional, valoarea mediană IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a rămas constantă în grupul cu MabThera. Proporţia de pacienţi cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% în grupul cu MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, în timp ce în grupul observaţional a scăzut (36% după 2 ani).

Grupuri speciale de pacienţi - MabThera în monoterapie

Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani):
Incidenţa RA de toate gradele şi a RA de grad 3 şi 4 a fost similară la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri (<65 ani).

Pacienţi cu masă tumorală mare Pacienţii cu masă tumorală mare au avut o incidenţă mai mare a RA de grad 3 şi 4 faţă de pacienţii fără această formă a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidenţa RA de orice tip a fost similară în ambele grupuri.

Un nou ciclu de monoterapie Procentul pacienţilor cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera la care s-au raportat RA a fost similar cu cel al pacienţilor care au raportat RA după expunerea pentru prima dată la terapie (orice grad şi RA de grad 3/4).

Grupuri speciale de pacienţi - MabThera în terapie asociată

Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani)
Incidenţa reacţiilor adverse sanguine şi limfatice de grad 3/4 a fost mai mare la pacienţii vârstnici
comparativ cu pacienţii tineri (<65 ani), cu LLC netratată anterior sau cu recăderi/refractară.

Experienţa în poliartrita reumatoidă

Profilul general de siguranţă al MabThera în poliartrita reumatoidă se bazează pe datele de la pacienţi din studii clinice şi din experienţa după autorizare.

Profilul de siguranţă al MabThera la pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR) severă este rezumat în secţiunile de mai jos. În studiile clinice mai mult de 3100 pacienţi au primit cel puţin o cură de tratament şi au fost monitorizaţi pentru perioade cuprinse între 6 luni şi 5 ani; aproximativ 2400 de pacienţi au urmat două sau mai multe cure de tratament cu mai mult de 1000 dintre ei urmând 5 sau mai multe serii de tratament. Informaţiile de siguranţă colectate din timpul experienţei după punerea pe piaţă reflectă profilul reacţiilor adverse posibile, aşa cum au fost evidenţiate în studiile clinice cu MabThera (vezi pct. 4.4).

Pacienţilor li s-a administrat 2 x 1000 mg MabThera, la interval de două săptămâni; în asociere cu metotrexat (10-25 mg/săptămână). Perfuziile de MabThera au fost administrate după o perfuzie intravenoasă de 100 mg metilprednisolon; pacienţilor li s-a administrat, de asemenea, tratament oral cu prednison timp de 15 zile. Evenimentele sunt enumerate în Tabelul 2. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi ≤1/100) şi foarte rare (≤1/10000). În cadrul oricărui grup de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cele mai frecvente reacţii adverse, considerate a fi datorate administrării de MabThera, au fost reacţiile datorate perfuziei. Incidenţa globală a IRR în studiile clinice a fost de 23% la prima perfuzie şi a scăzut cu perfuziile ulterioare. IRR grave au fost mai puţin frecvente (0,5% dintre pacienţi) şi au fost observate predominant în timpul curei iniţiale. Suplimentar reacţiilor adverse observate în studiile clinice cu rituximab în PR, în timpul perioadei de după autorizare au fost raportate leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 4.4) şi reacţii asemănătoare bolii serului.

Tabel 2 Sumarul reacţiilor adverse raportate în studiile clinice sau în timpul perioadei după autorizare apărute la pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu MabThera

 

Aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Foarte rare

Infecţii şi infestări

infecţia tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar

Bronşite, sinuzite, gastroenterită, tinea pedis

 

LMP, reactivarea hepatitei B

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

reacţii asemănătoare bolii serului

 

Aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Foarte rare

Tulburări ale sistemului imunitar

*Reacţii datorate perfuziei (hipertensiune, greaţă, erupţie cutanată, pirexie, prurit, urticarie, iritaţie faringiană, bufeuri, hipotensiune, rinită, rigiditate, tahicardie, fatigabilitate, durere orofaringiană, edem periferic, eritem)

 

*Reacţii datorate perfuziei (edem generalizat, bronhospasm, wheezing, edem laringeal, edem angioneurotic, prurit generalizat, anafilaxie, reacţii anafilactoide)

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

hipercolesterolemie

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

cefalee

parestezie, migrenă, ameţeli, sciatică

 

 

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

alopecie

 

 

Tulburări psihice

 

depresie, anxietate

 

 

Tulburări gastrointestinale

 

dispepsie, diaree, reflux gastroesofagian, ulceraţii la nivelul gurii, durere la nivelul abdomenului superior

 

 

Tulburări musculoscheletice

 

artralgie / durere musculo-scheletală, osteoartrită, bursită

 

 

 

*Reacţii apărute în timpul sau în 24 ore de la perfuzie. Vezi de asemenea reacţiile datorate perfuziei de mai jos. Reacţiile datorate perfuziei pot apărea ca rezultat al hipersensibilităţii şi/sau la mecanismul de acţiune.

Cure multiple de tratament

Curele multiple de tratament sunt asociate cu un profil de RA similar celui observat după prima expunere. Rata tuturor RA după prima expunere la MabThera a fost mai ridicată în timpul primelor 6 luni, scăzând după această perioadă. Aceasta este reprezentată în cea mai mare parte de reacţii datorate perfuziei (cele mai frecvente în timpul primei cure de tratament), exacerbarea PR şi infecţii, toate acestea fiind mai frecvente în primele 6 luni de tratament.

Reacţii datorate perfuziei

Cele mai frecvente RA evidenţiate în timpul studiilor clinice cu MabThera au fost reacţiile datorate perfuziei (IRR) (a se vedea Tabelul 2). Dintre cei 3189 pacienţi trataţi cu MabThera, 1135 (36%) au prezentat cel puţin o IRR, cu 733/3189 (23%) dintre pacienţi care au experimentat o IRR după administrarea primei perfuzii la prima expunere la MabThera. Incidenţa IRR pentru toate perfuziile ulterioare a scăzut. În studiile clinice mai puţin de 1% (17/3189) dintre pacienţi au prezentat o IRR gravă. Nu au fost IRR gradul 4 CTC şi decese datorate IRR. Proporţia evenimentelor de grad 3 CTC şi de IRR care să determine retragerea a scăzut cu fiecare curăşi au fost rare de la seria a 3-a de tratament. Premedicaţia cu un glucocorticoid intravenos reduce semnificativ incidenţa şi severitatea IRR (vezi pct. 4.2).

Infecţii

Pentru pacienţii trataţi cu MabThera, rata globală a infecţiilor a fost de aproximativ 94 din 100 pacienţi pe an. Infecţiile au fost predominant uşoare până la moderate şi au constat, în principal, în infecţii ale tractului respirator şi infecţii ale tractului urinar. Incidenţa infecţiilor care au fost grave sau au necesitat antibiotic iv a fost de aproximativ 4 din 100 pacienţi pe an. Rata infecţiilor grave nu a demonstrat o creştere semnificativă după cure multiple cu MabThera. În timpul studiilor clinice au fost raportate infecţii ale tractului respirator inferior (incluzând pneumonii), cu o incidenţă similară în braţele cu MabThera comparativ cu braţele de control.

Au fost raportate cazuri letale de leucoencefalopatie multifocală progresivă ca urmare a utilizării MabThera pentru tratamentul afecţiunilor autoimune. Acestea includ poliartrita reumatoidăşi alte afecţiuni autoimune, incluzând lupusul eritematos sistemic (LES) şi vasculitele.

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii cu limfom non-Hodgkin trataţi cu rituximab în asociere cu chimioterapie citotoxică (vezi limfomul non-Hodgkin). Reactivarea infecţiei cu hepatită B a fost, de asemenea, raportată foarte rar la pacienţii cu PR trataţi cu MabThera (vezi pct. 4.4).

Cardiovascular

Evenimente cardiace grave au fost raportate cu o frecvenţă de 1,3 din 100 pacienţi pe an la pacienţii trataţi cu MabThera, comparativ cu 1,3 din 100 pacienţi pe an la pacienţii trataţi cu placebo. Proporţia pacienţilor care au prezentat evenimente cardiace (totale sau grave) nu a crescut după curele multiple de tratament.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă privind supradozajul, în studiile clinice. Doze unice mai mari de 1000 mg nu au fost testate în studiile clinice controlate la pacienţii cu boală autoimună. Cea mai mare doză testată până în prezent este de 5 g la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică. Nu au fost identificate semnale suplimentare de siguranţă. După autorizare, au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu rituximab. În trei dintre cazuri nu s-au raportat reacţii adverse. Cele două reacţii adverse raportate au fost simptome asemănătoare gripei, la o doză de 1,8 g rituximab, şi insuficienţă respiratorie letală, la o doză de 2 g rituximab.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticorpi monoclonali, cod ATC: L01X C02.

Rituximab se leagă specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoproteină neglicozilată, situată pe limfocitele pre-B şi B mature. Antigenul este prezent la >95% din numărul total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B.

CD20 se găseşte atât pe celulele B normale, cât şi pe cele maligne, dar nu pe celulele stem hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de ţesut normal. Acest antigen nu pătrunde în interior după legarea anticorpilor şi nu se desprinde de pe suprafaţa celulară. CD20 nu circulă în plasmă ca un antigen liber şi, de aceea, nu intră în competiţie pentru legarea anticorpilor.

Fragmentul Fab al rituximab se leagă de antigenul CD20 de pe limfocitele B şi devine capabil să medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniul Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii celulare se numără citotoxicitatea dependentă de complement (CDC) care rezultă din legarea C1q şi citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) mediată prin unul sau mai mulţi receptori Fcγ pe suprafaţa granulocitelor, macrofagelor şi celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat că legarea rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B induce moartea celulară prin apoptoză.

Numărului celulelor B periferice a scăzut sub valoarea normală după administrarea primei doze de MabThera. La pacienţii trataţi pentru malignităţi hematologice, depleţia celulelor B începe în decursul a 6 luni de tratament, revenind la limite normale în interval de 9 până la 12 luni după terminarea tratamentului. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, depleţia imediată a celulelor B în sângele periferic a fost observată după două perfuzii a 1000 mg MabThera, administrate la un interval de 14 zile. Numărul celulelor B din sângele periferic începe să crească din săptămâna 24, iar repopularea cu celule B a fost observată la majoritatea pacienţilor din săptămâna 40, indiferent dacă MabThera a fost administrată ca monoterapie sau în combinaţie cu metotrexat.

Experienţa clinică în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Limfom folicular

Monoterapie

Terapia iniţială, săptămânală, pentru 4 doze

Într-un studiu pivot, 166 pacienţi cu limfom non-Hodgkin cu celule B, de grad mic sau folicular, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera administrată în perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni. Rata de răspuns globală (ORR) la populaţia cu intenţie de tratament (ITT) a fost de 48% (IC95% 41%-56%) cu un procent de răspuns complet (CR) de 6% şi rata de răspuns parţială (PR) de 42%. Timpul până la progresia bolii (TTP), median proiectat, pentru pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 13 luni. Într-o analiză a unui subgrup, ORR a fost mai mare la pacienţii cu IWF subtipurile histologice B, C şi D comparativ cu IWF subtipul A (58% vs.
12%) şi mai mare la pacienţii la care cea mai mare leziune a fost <5 cm faţă de >7 cm în cel mai mare diametru (53% vs. 38%) şi mai mare la pacienţii care au recidivă chimiosensibilă faţă de pacienţii cu recidivă chimiorezistentă (definită ca durată a răspunsului <3 luni) (50% vs. 22%). ORR la pacienţii trataţi anterior cu transplant autolog de măduvă osoasă (ABMT) a fost de 78% faţă de 43% la pacienţii fără transplant autolog. Vârsta, sexul pacienţilor, gradul limfomului, diagnosticul iniţial, prezenţa sau absenţa unei mase tumorale mari, LDH normală sau crescută, prezenţa sau nu a bolii extraganglionare nu au efectsemnificativ statistic (testul Fisher) asupra răspunsului la MabThera. O corelaţie semnificativă statistic a fost observată între ratele de răspuns şi afectarea măduvei osoase. 40% din pacienţii cu afectare a măduvei osoase au răspuns la tratament faţă de 59% din pacienţii care nu au avut afectare a măduvei osoase (p=0,0186). Aceste observaţii nu au fost susţinute de analiza logisticăregresivă în care următorii factori au fost identificaţi ca factori de prognostic: tipul histologic, pozitivitatea bcl-2 la iniţierea terapiei, rezistenţa la ultima chimioterapie şi masa tumorală mare.

Tratamentul iniţial, săptămânal pentru 8 doze

Într-un studiu multicentric, cu braţ unic, 37 pacienţi cu limfom de grad mic sau folicular non-Hodgkin, cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, administrată săptămânal, în 8 doze. ORR a fost de 57% (95% Interval de Confidenţă (IC); 41% - 73%; răspuns complet 14% şi parţial 43%) cu un TTP median pentru pacienţii care răspund la tratament de 19,4 luni (în intervalul de 5,3 până la 38,9 luni).

Tratamentul iniţial, pacienţi cu masă tumorală mare, săptămânal pentru 4 doze

În datele rezultate din trei studii clinice, 39 pacienţi cu recidivă sau chimiorezistenţă, cu masătumorală mare (o singură leziune ≥10 cm în diametru), cu limfom folicular non-Hodgkin cu celule B de grad mic, au primit 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, săptămânal în 4 doze. ORR a fost de 36% (IC95% 21% - 51%; răspuns complet 3% şi parţial 33%) cu un TTP median pentru pacienţii care au răspuns la terapie de 9,6 luni (în intervalul 4,5 la 26,8 luni).

Reluarea tratamentului, săptămânal pentru 4 doze
Într-un studiu multicentric, cu braţ unic, 58 pacienţi cu limfom de grad mic sau folicular non-Hodgkincu celule B, recidivat sau chimiorezistent, care au obţinut răspuns clinic obiectiv într-o primă fază cu terapie cu MabThera, au fost retrataţi cu 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, administratăsăptămânal în 4 doze. Trei dintre pacienţi au primit 2 cure de tratament cu MabThera înainte de includerea în studiu şi o a treia cură în timpul studiului. Doi pacienţi au fost retrataţi de 2 ori în cadrul acestui studiu. Pentru 60 reluări de tratament, ORR a fost de 38% (IC95% 26% - 51%; răspuns complet 10% şi parţial 28%) cu un TTP median pentru pacienţii care răspund terapiei de 17,8 luni (în interval de 5,4 până la 26,6 luni). Aceasta compară favorabil cu TTP obţinut după prima cură de tratament cu MabThera (12,4 luni).

Terapie iniţială, în asociere cu chimioterapie

Într-un studiu clinic deschis randomizat, un număr total de 322 pacienţi netrataţi anterior, cu limfom folicular au fost randomizaţi să primească fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la un maximum de 2 mg în ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2 şi zi în zilele 15) la fiecare 3 săptămâni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg/m2 în asociere cu CVP (R-CVP). MabThera a fost administrată în prima zi a fiecărui ciclu de tratament. Un număr total de 321 pacienţi (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie şi au fost analizaţi pentru eficacitatea terapiei. Timpul mediu de urmărire a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ faţă de CVP pentru obiectivul primar al studiului, timpul până la eşecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001, testul log-rank). Proporţia pacienţilor cu răspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare (p<0,0001 testul Chi-Square) în grupul R-CVP (80,9%) decât în grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu R-CVP a prelungit semnificativ timpul până la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni şi respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata medie de răspuns a fost 37,7 luni în grupul RCVP şi a fost de 13,5 luni în grupul CVP (p<0,0001, testul log-rank).

Diferenţa dintre grupurile de tratament cu privire la supravieţuirea globală a arătat o diferenţă semnificativă clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieţuire la 53 de luni au fost de 80,9% pentru pacienţii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienţii din grupul CVP.

Rezultatele din alte trei studii clinice randomizate care au folosit MabThera în asociere cu alt regim chimioterapic în afară de CVP (CHOP, MCP, CHVP/α-Interferon), au arătat de asemenea îmbunătăţiri semnificative în ratele de răspuns, parametrii dependenţi de timp ca şi în supravieţuirea globală. Rezultatele cheie din toate cele patru studii sunt rezumate în tabelul 3.

Tabel 3 Rezumatul rezultatelor cheie din patru studii randomizate de fază III care evaluează beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie în limfomul folicular

 

Studiu

 

Tratament, n

FU Median, luni

ORR, %

CR, %

TTF/PFS/ EFS Median Luni

Ratele OS, %

M39021

 

CVP, 159 R-CVP, 162

53

57 81

10 41

TTP Median: 14,7 33,6 P<0,0001

53-luni 71,1 80,9 p=0,029

GLSG’00

 

CHOP, 205 R-CHOP, 223

18

90 96

17 20

TTF Median: 2,6 ani Neatins p < 0,001

18-luni 90 95 p = 0,016

OSHO-39

 

MCP, 96 R-MCP, 105

47

75 92

25 50

PFS Median: 28,8 Neatins p < 0,0001

48-luni 74 87 p = 0,0096

FL2000

 

CHVP-IFN, 183 R-CHVPIFN, 175

42

85 94

49 76

EFS Median: 36 Neatins p < 0,0001

42-luni 84 91 p = 0,029

 

EFS - Supravieţuire fără semne de boală TTP – Timp până la progresie sau deces PFS – Supravieţuirea fără progresie TTF – Timp până la eşecul tratamentului Rate OS – rate de supravieţuire globală la momentul analizei

Terapia de întreţinere

Limfom folicular netratat anterior

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 1193 pacienţi cu limfom folicular avansat, netratat anterior au primit terapie de inducţie cu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) sau R-FCM (n=44), în funcţie de alegerea investigatorului. În total, 1078 pacienţi au răspuns la terapia de inducţie, dintre care 1018 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere cu MabThera (n=505) sau observaţie (n=513). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile de bazăşi statusul bolii. Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 2 luni, până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

După un timp median de observaţie de 25 de luni de la randomizare, tratamentul de întreţinere cu MabThera a dus la obţinerea unei îmbunătăţiri semnificative statistic şi relevante clinic a obiectivului primar al studiului, supravieţuirea fără progresie (PFS), evaluat de investigator, în comparaţie cu observaţia la pacienţii cu limfom folicular netratat anterior (Tabel 4).

A fost observat, de asemenea, un beneficiu semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera pentru obiectivele secundare ale studiului, supravieţuirea fără evenimente (EFS), timpul până la următorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul până la următoarea cură de chimioterapie (TNCT) şi rata globală a răspunsului (ORR) (Tabel 4).

Tabel 4 Etapa de întreţinere: profilul eficacităţii, rezultate pentru MabThera faţă de observaţie (timp median de observaţie 25 luni)

 

 

Observaţie N=513

Rituximab N=505

Log-Rank valoarea p

Reducerea Riscului

Eficacitate Primară

 

 

 

 

 

PFS (median)

NR

NR

< 0,0001

50%

Eficacitate Secundară

 

 

 

 

 

EFS (median)

37,8 luni

NR

< 0,0001

46%

 

OS (median)

NR

NR

0,7246

11%

 

TNLT (median)

NR

NR

0,0003

39%

 

TNCT (median)

NR

NR

0,0011

40%

 

ORR*

55,0%

74,0%

< 0,0001

[Rata diferenţei = 2,33]

 

Rata Răspunsului Complet (CR/CRu)*

47,7%

66,8%

< 0,0001

[Rata diferenţei = 2,21]

 

*La sfârşitul tratamentului de întreţinere/observaţiei;
PFS: supravieţuirea fără progresie; EFS: supravieţuirea fără evenimente; OS: supravieţuirea globală; TNLT: timpul până la
următorul tratament anti-limfom; TNCT: timpul până la următoarea cură de chimioterapie; ORR: rata globală a răspunsului;
NR: nu a putut fi atins la momentul opririi studiului clinic

Tratamentul de întreţinere cu MabThera a adus beneficii considerabile tuturor subgrupurilor predefinite testate: sex (bărbat, femeie), vârstă (<60 ani, ≥60 ani), scorul indexului internaţional de prognostic al limfomului folicular, FLIPI (≤1, 2 sau ≥3), terapia de inducţie (R-CHOP, R-CVP sau RFCM) şi indiferent de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (CR, CRu sau PR). Analiza exploratorie a beneficiului tratamentului de întreţinere a arătat un efect mai puţin pronunţat la pacienţii vârstnici (>70 ani), dar grupurile de testat au fost mici.

Limfomul folicular refractar/recidivat

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 465 pacienţi cu limfom folicular recidivat/refractar au fost randomizaţi, într-o primă etapă, pentru terapia de inducţie cu CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicin, vincristina, prednison; n=231) sau MabThera plus CHOP (RCHOP, n=234). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate cu privire la caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Un total de 334 pacienţi care au prezentat remisiune completă sau parţială după terapia de inducţie au fost randomizaţi, în a doua etapă, pentru terapia de întreţinere (n=167) sau observaţie (n=167). Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 3 luni, pentru o perioadă de maximum doi ani sau până la progresia bolii.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi în ambele etape ale studiului. După o perioadă de observaţie de 31 luni pentru pacienţii randomizaţi în etapa de inducţie, rezultatele pentru braţul R-CHOP au fost semnificativ îmbunătăţite comparativ cu braţul CHOP, la pacienţii cu limfom folicular recidivat/refractar (vezi Tabel 5).

Tabel 5 Etapa de inducţie: profilul eficacităţii, rezultate pentru CHOP faţă de R-CHOP (timp median de observaţie 31 luni)

 

 

CHOP

R-CHOP

Valoarea p

Reducerea Riscului1)

Eficacitate primară ORR2)CR2)PR2)

74% 16% 58%

87% 29% 58%

0,0003 0,0005 0,9449

na na na

 

1) Estimările au fost calculate pe baza rapoartelor de risc 2) Ultimul răspuns tumoral evaluat de investigator. Testul statistic “primar” pentru “răspuns” a fost testul trend pentru CR versus PR versus non-responsivi (p < 0,0001) Abrevieri: NA, nu este disponibil; ORR: rata de răspuns globală; CR: răspuns complet; PR: răspuns parţial

Pentru pacienţii randomizaţi în etapa de întreţinere a studiului, timpul median de observaţie a fost de 28 luni. Tratamentul de întreţinere cu MabThera duce la o îmbunătăţire semnificativă statistic şi relevantă clinic a obiectivului primar al studiului, PFS, (timpul de la randomizare în etapa de întreţinere până la recădere, progresia bolii sau deces) comparativ cu braţul observaţional (p<0,0001 test log-rank). Valoarea mediană a PFS a fost de 42,2 luni în braţul MabThera întreţinere comparativ cu 14,3 luni în braţul observaţional. Folosind analiza de regresie cox, riscul de boală progresivă sau deces a fost redus cu 61% în braţul cu MabThera întreţinere comparativ cu braţul observaţional (95% CI, 45%-72%). Estimările ratelor fără progresie Kaplan-Meier la 12 luni au fost de 78% în grupul cu MabThera faţă de 57% în grupul observaţional. O analiză a supravieţuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera comparativ cu grupul observaţional (p=0,0039 test log-rank). Tratamentul de întreţinere cu MabThera reduce riscul de deces cu 56% (IC 95%; 22%-75%).

Tabel 6 Etapa de întreţinere: profilul eficacităţii, rezultate pentru MabThera faţă de braţul observaţional (timp median de observaţie 28 luni)

 

Parametri de Eficacitate

Timp Median Estimat până la Eveniment Kaplan-Meier (luni)

Reducerea Riscului

 

Observaţie (N = 167)

MabThera (N=167)

Log-Rank valoarea p

Supravieţuirea fără progresie (PFS)

14,3

42,2

< 0,0001

61%

Supravieţuirea globală

NR

NR

0,0039

56%

Timpul până la un nou tratament pentru limfom Supravieţuirea fără semne de boalăa

20,1 16,5

38,8 53,7

< 0,0001 0,0003

50% 67%

Subgrup de analiză PFS CHOP R-CHOP CR PR OS CHOP R-CHOP

11,6 22,1 14,3 14,3 NR NR

37,5 51,9 52,8 37,8 NR NR

< 0,0001 0,0071 0,0008 < 0,0001 0,0348 0,0482

71% 46% 64% 54% 55% 56%

 

NR: neatins; a: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat CR

Beneficiul tratamentului de întreţinere cu MabThera a fost confirmat în toate subgrupurile analizate, indiferent de schema terapeutică de inducţie (CHOP sau R-CHOP) sau de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (CR sau PR) (tabel 6). Tratamentul de întreţinere cu MabThera a prelungit semnificativ PFS mediană la pacienţii care au răspuns la terapia de inducţie cu CHOP (valoarea mediană a PFS de 37,5 luni faţă de 11,6 luni, p< 0,0001), precum şi la cei care au răspuns la terapia de inducţie cu R-CHOP (valoarea mediană a PFS 51,9 luni faţă de 22,1 luni, p<0,0071). Tratamentul de întreţinere cu MabThera aduce un beneficiu semnificativ în termeni de supravieţuire globală, atât pentru pacienţii care au răspuns la CHOP, cât şi pentru cei care au răspuns la R-CHOP, deşi subgrupurile au fost mici şi este necesară o monitorizare mai lungă pentru confirmarea acestei observaţii.

Limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B

Într-un studiu randomizat deschis, un total de 399 pacienţi vârstnici (cu vârste între 60 şi 80 ani) netrataţi anterior, cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, au primit chimioterapia standard CHOP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la maximum 2 mg în ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2 şi zi în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni timp de 8 cicluri de tratament sau MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera a fost administrată în prima zi a ciclului de tratament.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi (197 CHOP, 202 R-CHOP), cu un timp median de evaluare de aproximativ 31 luni. Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile bolii de bazăşi statusul bolii. Analiza finală confirmă că tratamentul cu R-CHOP a fost asociat cu o îmbunătăţire relevantă clinic şi semnificativă statistic a duratei de supravieţuire fără evenimente (parametrii eficacităţii primare; în cazurile în care evenimentele au fost decesul, recăderea sau progresia limfomului sau instituirea unui nou tratament anti-limfom) (p=0,0001). Estimările Kaplan-Meier ale timpului mediu de supravieţuire fără evenimente au fost de 35 luni în braţul R-CHOP comparativ cu 13 luni în braţul CHOP, reprezentând o reducere a riscului de 41%. La 24 luni, estimările pentru supravieţuirea globală au fost de 68,2% în braţul R-CHOP comparativ cu 57,4% în braţul CHOP. O analiză subsecventă a supravieţuirii globale, efectuată într-o perioadă mediană de evaluare de 60 luni, a confirmat beneficiile tratamentului cu R-CHOP faţă de tratamentul cu CHOP (p=0,0071), reprezentând o reducere a riscului de 32%.

Analiza tuturor parametrilor secundari (ratele de răspuns, supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuirea fără semne de boală, durata răspunsului) demonstrează efectele tratamentului cu R-CHOP comparativ cu tratamentul cu CHOP. Rata răspunsului complet după 8 cicluri de tratament a fost de 76,2% în grupul R-CHOP şi de 62,4% în grupul CHOP (p=0,0028). Riscul de progresie a bolii a fost redus cu 46% iar riscul de recădere cu 51%. În toate subgrupurile de pacienţi (sex, vârstă, IPI ajustat în funcţie de vârstă, stadiul Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, simptomele B, masa tumorală mare, localizările extraganglionare, afectarea măduvei osoase), ratele de risc pentru supravieţuirea fără evenimente şi supravieţuirea globală (R-CHOP comparativ cu CHOP) au fost mai mici de 0,83 respectiv 0,95. RCHOP a fost asociat cu îmbunătăţirea rezultatelor atât a pacienţilor cu risc mare cât şi a celor cu risc mic, în concordanţă cu IPI ajustat în funcţie de vârstă.

Rezultate ale testelor clinice de laborator

La 67 pacienţi testaţi pentru anticorpi umani antişoarece (HAMA), nu s-a observat niciun răspuns. Din 356 pacienţi testaţi pentru anticorpi umani antihimer (HACA), 1,1% (4 pacienţi) au fost pozitivi.

Leucemia limfocitară cronică

În două studii deschise, randomizate, un număr total de 817 pacienţi netrataţi anterior şi 552 pacienţi cu LLC cu recăderi/refractară au fost randomizaţi să primească fie chimioterapie FC (fludarabină 25 mg/m2, ciclofosfamidă 250 mg/m2, în zilele 1-3) la fiecare 4 săptămâni pentru 6 cicluri, fie MabThera în asociere cu FC (R-FC). MabThera a fost administrată în doză de 375 mg/m2 în timpul primului ciclu, cu o zi înainte de chimioterapie şi în doză de 500 mg/m2 în ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior de tratament. Pacienţii au fost excluşi din studiu, în LLC cu recăderi/refractară, dacă au fost trataţi anterior cu anticorpi monoclonali sau dacă au fost refractari (definit ca eşec de a obţine o remisie parţială pentru cel puţin 6 luni) la fludarabină sau orice analog nucleozidic. Un număr total de 810 pacienţi (403 R-FC, 407 FC) din studiul de primă linie (Tabel 7a şi Tabel 7b) şi 552 pacienţi (276 R-FC, 276 FC) din studiul în LLC cu recăderi/refractară (Tabel 8) au fost analizaţi pentru eficacitate.În studiul de primă linie, media supravieţuirii fără progresie (obiectivul primar) a fost de 40 de luni în grupul R-FC şi de 32 de luni în grupul FC (p < 0,0001, test log-rank). Analiza supravieţuirii globale a arătat o supravieţuire îmbunătăţită în favoarea braţului R-FC (p=0,0427, test log-rank); totuşi, pentru confirmarea acestei observaţii este necesară o perioadă de urmărire mai lungă. Beneficiul în termenii PFS a fost observat în majoritatea subgrupurilor de pacienţi analizate conform cu riscul de boală la momentul iniţial.

Tabel 7a Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice Privire generală asupra rezultatelor eficacităţii pentru MabThera plus FC vs. monoterapia FC (timp median de observaţie 20,7 luni)

 

Parametri de Eficacitate

Timp Median Estimat până la Eveniment Kaplan-Meier (luni)

Reducerea Riscului

 

FC (N = 407)

R-FC (N=403)

Log-Rank valoare p

Supravieţuirea fără progresie (PFS)

32,2

39,8

<0,0001

44%

Supravieţuirea globală

NR

NR

0,0427

36%

Supravieţuirea fără evenimente

31,1

39,8

<0,0001

45%

Rata de răspuns (CR, nPR, sau PR) Ratele CR Durata răspunsului* Supravieţuirea fără semne de boală (DFS)** Timpul până la un nou tratament

72,7%17,2% 34,7 NR. NR.

86,1% 36,0% 40,2 NR NR

<0,0001 <0,0001 0,0040 0,7882 0,0052

n.a. n.a. 39% 7% 35%

 

Rata de răspuns şi ratele CR au fost analizate folosind Testul Chi-squared.

*: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un CR, nPR, PR; NR: neatins n.a. nu este disponibil **: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un CR;

Tabel 7b Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice Supravieţuirea fără progresie conform stadiului Binet (ITT)

 

Supravieţuirea fără progresie (PFS)

Număr de pacienţi

Raport de risc(95% IÎ)

p-value (test Wald, neajustat)

 

FC

R-FC

Binet A Binet B Binet C

22 257 126

18 259 125

0,13 (0,03; 0,61) 0,45 (0,32; 0,63) 0,88 (0,58; 1,33)

0,0093 <0,0001 0,5406

IÎ: Interval de încredere

În studiul în LLC cu recăderi/refractară, media supravieţuirii fără progresie (obiectivul primar) a fost de 30,6 luni în grupul R-FC şi de 20,6 luni în grupul FC (p=0,0002, test log-rank). Beneficiul în termenii PFS a fost observat la aproape toate subgrupurile de pacienţi analizate conform riscului de boală la momentul iniţial. A fost raportată o uşoară, dar nesemnificativă îmbunătăţire în supravieţuirea globală în braţul R-FC comparativ cu braţul FC.

Tabel 8 Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu recăderi/refractară – Privire generală asupra rezultatelor eficacităţii pentru MabThera plus FC vs. monoterapia FC (timp median de observaţie 25,3 luni)

 

Parametri de Eficacitate

Timp Median Estimat până la Eveniment Kaplan-Meier (luni)

Reducerea Riscului

 

FC (N = 276)

R-FC (N=276)

Log-Rank valoare p

Supravieţuirea fără progresie (PFS)

20,6

30,6

0,0002

35%

Supravieţuirea globală

51,9

NR

0,2874

17%

Supravieţuirea fără evenimente

19,3

28,7

0,0002

36%

Rata de răspuns (CR, nPR, sau PR) Ratele CR Durata răspunsului* Supravieţuirea fără semne de boală (DFS)** Timpul până la un nou tratament pentru LLC

58,0%13,0% 27,6 42,2 34,2

69,9% 24,3% 39,6 39,6 NR

0,0034 0,0007 0,0252 0,8842 0,0024

n.a. n.a. 31% -6% 35%

 

Rata de răspuns şi ratele CR au fost analizate folosind Testul Chi-squared.

*: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un CR, nPR, PR; NR: neatins n.a. nu este disponibil **: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un CR;

Rezultatele din alte studii de suport care folosesc MabThera în asociere cu alte scheme de chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustinăşi cladribină) pentru tratamentul pacienţilor cu LLC netratată anterior şi/sau cu recăderi/refractară au demonstrat, de asemenea, rate de răspuns global cu beneficiu în termenii ratelor PFS, deşi cu o toxicitate uşor mai crescută (în special mielotoxicitate). Aceste studii susţin utilizarea de MabThera fără nicio chimioterapie. Date de la aproximativ 180 pacienţi trataţi anterior cu MabThera au demonstrat beneficiu clinic (inclusiv CR) şi susţin retratamentul cu MabThera.

Experienţa clinică în poliartrita reumatoidă

Eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu MabThera în remiterea semnelor şi simptomelor poliartritei reumatoide la pacienţii cu un răspuns inadecvat la inhibitori TNF au fost demonstrate într-un studiu clinic pivot, multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb (Studiul 1).

Studiul 1 a evaluat 517 pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat sau intoleranţă la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF. Pacienţii eligibili au fost diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă activă, conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR). MabThera a fost administrată în două perfuzii iv la interval de 15 zile. Pacienţii au primit 2 x 1000 mg perfuzii intravenoase de MabThera sau placebo în asociere cu MTX. Toţi pacienţii au primit concomitent 60 mg prednison oral, în zilele 2-7 şi 30 mg în zilele 8-14, după prima perfuzie. Obiectivul primar a fost proporţia de pacienţi care realizează un răspuns ACR20 în săptămâna 24. Pentru obiectivele pe termen lung, pacienţii au fost monitorizaţi şi după săptămâna 24, inclusiv evaluarea radiografică la 56 săptămâni şi la 104 săptămâni. Ca urmare a extensiei protocolului ca studiu deschis, 81% dintre pacienţi, din grupul placebo stabilit iniţial, au primit rituximab în intervalul dintre săptămâna 24 şi 56.

Studiile cu rituximab la pacienţii cu poliartrită în stadiu incipient (pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat şi pacienţi care au avut un răspuns inadecvat la metotrexat, dar care nu au fost încă trataţi cu inhibitori TNF-alfa) şi-au atins obiectivul primar. MabThera nu este indicată acestor pacienţi, deoarece datele de siguranţă ale tratamentului pe termen lung cu rituximab sunt insuficiente, mai ales în ceea ce priveşte riscul dezvoltării malignităţilor şi LMP.

Rezultatele activităţii bolii

MabThera în asociere cu metotrexat a crescut semnificativ proporţia pacienţilor care au prezentat o îmbunătăţire cu cel puţin 20% a scorului ACR comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat monoterapie (Tabel 9). În toate studiile de dezvoltare beneficiul tratamentului pentru pacienţi a fost similar, independent de vârstă, sex, suprafaţă corporală, rasă, numărul tratamentelor anterioare şi statusul bolii.

O îmbunătăţire semnificativă clinic şi statistic a fost, de asemenea, observată în toate componentele individuale ale răspunsului ACR (numărul articulaţiilor inflamate şi sensibile, evaluarea globală a pacientului şi medicului, index scor de dizabilitate (HAQ), evaluarea durerii şi Proteina C Reactivă (mg/dl).

Tabel 9 Rezultatele răspunsului clinic privind obiectivul primar în studiul 1 (Populaţie ITT)

 

 

 

Rezultat†

Placebo+MTX

Rituximab+MTX (2 x 1000 mg)

Studiul 1

 

 

N= 201

N= 298

 

 

ACR20 ACR50 ACR70

36 (18%) 11 (5%) 3 (1%)

153 (51%)*** 80 (27%)*** 37 (12%)***

 

 

Răspuns EULAR (Bun/Moderat)

44 (22%)

193 (65%)***

 

 

Media modificării DAS

-0,34

-1,83***

 

† Rezultat la 24 săptămâni Diferenţă semnificativă faţă de placebo + MTX la momentul principal de evaluare: ***p ≤ 0,0001

Pacienţii trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat au prezentat o reducere semnificativ mai mare a scorului activităţii bolii (DAS28) comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat monoterapie (Tabel 9). Similar, în toate studiile un număr semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu MabThera şi metotrexat au prezentat un răspuns European League Against Rheumatism (EULAR) bun până la moderat, comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat monoterapie (Tabel 9).

Răspuns radiografic

Afectarea structurală a articulaţiei a fost evaluată radiografic şi exprimată prin modificare în Scorul Sharp Total modificat (mTSS) şi a componentelor sale, scorul eroziunii articulare şi scorul îngustării spaţiului articular.

În Studiul 1, la pacienţii trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat care au prezentat un răspuns inadecvat sau intoleranţă la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF, s-a demonstrat la examenul radiografic, după 56 săptămâni, o progresie semnificativ mai redusă comparativ cu pacienţii care au primit iniţial metotrexat monoterapie. La 81% dintre pacienţii care au primit iniţial metotrexat monoterapie, s-a administrat rituximab fie ca terapie de salvare în intervalul dintre săptămânile 16-24, fie ca urmare a extensiei studiului înainte de săptămâna 56. De asemenea, o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat iniţial MabThera/MTX nu a prezentat progresie erozivă în intervalul de 56 săptămâni (Tabel 10).

Tabel 10 Rezultate radiografice la 1 an (populaţia mITT)

 

 

Placebo+MTX

Rituximab +MTX 2 × 1000 mg

Studiul 1

(n = 184)

(n = 273)

Modificarea medie de la momentul iniţial: Scor Sharp total modificat Scorul eroziunii articulare Scorul îngustării spaţiului articular Proporţia de pacienţi fără modificări radiografice Proporţia de pacienţi fără modificare erozivă

2,31 1,32 0,99 46%52%

1,00* 0,59* 0,41** 53% 61%*

 

150 pacienţi randomizaţi iniţial cu placebo + MTX în Studiul 1 au primit cel puţin o serie de tratament de RTX + MTX pe o perioadă de un an * p <0,05, ** p < 0,001

De asemenea, a fost observată pe termen lung inhibarea ratei afectării articulare progresive. Analiza radiografică la 2 ani în studiul 1 a demonstrat reducerea semnificativă a progresiei afectării structurii articulare la pacienţii care au primit MabThera în asociere cu metotrexat, comparativ cu cei cu metotrexat în monoterapie, precum şi o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi fără progresia afectării articulare pe o perioadă de peste 2 ani.

Rezultate privind funcţia fizicăşi calitatea vieţii

La pacienţii trataţi cu MabThera s-a observat o reducere semnificativă a indexului de dizabilitate (HAQ-DI) şi a scorului fatigabilităţii (FACIT-Fatigabilitate), comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat monoterapie. Proporţia pacienţilor trataţi cu rituximab arată o diferenţă importantă clinic minimă (MCID) a HAQ-DI (definit ca reducere a scorului total individual >0,22) şi a fost de asemenea mai mare decât în rândul pacienţilor trataţi cu metotrexat monoterapie (Tabel 11).

Îmbunătăţirea semnificativă a stării de sănătate raportată la calitatea vieţii a fost de asemenea observată cu îmbunătăţirea semnificativă a scorului de sănătate fizică (PHS) şi a scorului de sănătate mentală (MHS) a SF-36. Ulterior, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi a atins MCID pentru aceste scoruri (Tabel 11).

Tabel 11 Rezultatele privind funcţia fizicăşi calitatea vieţii la săptămâna 24 în studiul 1

Rezultat† Placebo+MTX Rituximab+MTX

(2 x 1000 mg)

n=201 n=298

Modificarea medie a HAQ-DI

0,1

-0,4*** % HAQ-DI MCID

20%

51% Modificarea medie a FACIT-T

-0,5

-9,1*** n=197

n=294 Modificarea medie a SF-36

5,8*** PHS

0,9 48%*** % SF-36 PHS MCID

13% Modificarea medie a SF-36

1,3

4,7** MHS % SF-36 MHS MCID

20% 38%*

† Rezultat la săptămâna 24 Diferenţa semnificativă faţă de placebo la momentul principal de evaluare: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33

Eficacitatea la pacienţi seropozitivi la autoanticorpi (RF şi/sau anti-CCP)

Pacienţii seropozitivi la Factorul Reumatoid (RF) şi/sau anticorpii îndreptaţi împotriva peptidelor citrulinate ciclic (anti-CCP) care au fost trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat au arătat un răspuns crescut comparativ cu pacienţii negativi la ambele.

Rezultatele eficacităţii la pacienţii trataţi cu MabThera au fost analizate pe baza statusului autoanticorpilor înainte de începerea tratamentului. La săptămâna 24, pacienţii care au fost seropozitivi la RF şi/sau anti-CCP la momentul iniţial au avut o probabilitate semnificativ crescută de realizare a răspunsurilor ACR20 şi 50 comparativ cu pacienţii seronegativi (p=0,0312 şi p=0,0096) (Tabel 12). Aceste constatări au fost repetate la săptămâna 48, când autoanticorpii seropozitivi au crescut de asemenea semnificativ probabilitatea realizării ACR70. La săptămâna 48 pacienţii seropozitivi au putut atinge răspunsuri ACR de 2-3 ori mai mult comparativ cu pacienţii seronegativi. Pacienţii seropozitivi au prezentat o scădere semnificativ mai mare în DAS28-ESR comparativ cu pacienţii seronegativi (Figura 1).

Tabel 12 Rezumatul eficacităţii statusului autoanticorpilor la momentul iniţial

Săptămâna 24

Săptămâna 48

Seropozitivi

Seronegativi

Seropozitivi

Seronegativi

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

Răspuns EULAR (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Media modificării DAS28

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

ESR

Nivelurile semnificative au fost definite ca * p<0,05 **p<0,001, ***p<0,0001.

Figura 1: Modificare faţă de momentul iniţial a DAS28-ESR prin statusul autoanticorpilor la momentul iniţial

Eficacitatea pe termen lung în curele multiple de tratament

Tratamentul cu MabThera în asociere cu metotrexat pe parcursul curelor multiple de tratament a condus la îmbunătăţiri susţinute ale semnelor şi simptomelor clinice ale PR, aşa cum este evidenţiat prin răspunsurile ACR, DAS28-ESR şi EULAR care au fost evidente în toate populaţiile de pacienţi studiate (Figura 2). A fost observată îmbunătăţirea funcţiei fizice, aşa cum este indicat în scorul HAQDI şi proporţia de pacienţi care au realizat MCID pentru HAQ-DI.

Figura 2: Răspunsurile ACR pentru 4 serii de tratament (24 săptămâni după fiecare serie (între pacienţi, între vizite)) la pacienţi cu un răspuns inadecvat la inhibitori TNF (n=146) % de pacienti90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ACR20 ACR50 ACR70

Evaluări clinice de laborator

Un total de 392/3095 (12,7%) pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost HACA pozitivi, în studiile clinice, după terapia cu MabThera. La majoritatea pacienţilor, apariţia HACA nu a fost asociată cu deteriorare clinică sau cu un risc crescut de reacţii la perfuziile ulterioare. Prezenţa HACA poate fi asociată cu agravarea reacţiilor alergice sau datorate perfuziei după a doua perfuzie a seriilor ulterioare de tratament.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Limfom non-Hodgkin

Pe baza analizei farmacocineticii unei populaţii de 298 pacienţi cu LNH care au primit o singură perfuzie sau mai multe perfuzii de rituximab, ca agent unic sau în combinaţie cu terapie CHOP (dozele de rituximab administrate variază de la 100 la 500 mg/m2), la populaţia caracteristică se estimează un clearance nespecific (Cl1) şi clearance specific (Cl2), cel mai probabil în colaborare cu celulele B sau încărcătura tumoralăşi compartimentul central al volumului de distribuţie (V1), care au fost de 0,14 l/zi, 0,59 l/zi, respectiv 2,7 l. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare estimat pentru rituximab a fost de 22 zile (interval de la 6,1 la 52 zile). Numărul iniţial al celulelor CD19-pozitive şi mărimea leziunilor tumorale măsurabile contribuie la o parte a variabilităţii Cl2 al rituximab în datele de la 161 pacienţi care au primit 375 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă pentru 4 doze săptămânale. Pacienţii cu număr mai mare de celule CD19-pozitive sau leziuni tumorale au avut un Cl2 mai mare. Totuşi, o mare componentă a variabilităţii individuale rămâne pentru Cl2 după corecţia pentru numărul celulelor CD19-pozitive sau mărimea leziunii tumorale. V1 variază prin aria suprafeţei corporale (BSA) şi terapia CHOP. La această variabilitate a V1 (27,1% şi 19,0%) a contribuit media BSA (1,53 până la 2,32 m2), respectiv terapia CHOP concurentă, care au fost relativ scăzute. Vârsta, sexul şi statusul de performanţă OMS nu au avut efect asupra farmacocineticii rituximab. Această analiză sugerează că ajustarea dozei de rituximab cu oricare dintre co-variabilele testate se aşteaptă să nu determine reduceri semnificative în variabilitatea farmacocineticii sale.

Rituximab, administrat ca o perfuzie intravenoasă la o doză de 375 mg/m2 la intervale săptămânale pentru 4 doze la 203 pacienţi cu LNH netrataţi anterior cu rituximab, a adus un beneficiu a Cmax medii după a patra perfuzie de 486 µg/ml (interval între 77,5 şi 996,6 µg/ml). Rituximab a fost detectabil în serul pacienţilor timp de 3 – 6 luni după terminarea ultimului tratament.

După administrarea de rituximab în doză de 375 mg/m2 ca perfuzie intravenoasă la intervale săptămânale, 8 doze la 37 pacienţi cu LNH, valoare medie al Cmax a crescut cu fiecare perfuzie succesivă, situându-se de la o medie de 243 µg/ml (interval 16 – 582 µg/ml) după prima perfuzie, până la 550 µg/ml (interval 171 – 1177 µg/ml) după a opta perfuzie.

Profilul farmacocinetic al rituximab când este administrat în 6 perfuzii de câte 375 mg/m2 în combinaţie cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat cu cel pentru rituximab în monoterapie.

Leucemia limfocitară cronică

Rituximab a fost administrat ca o perfuzie IV la o doză a primului ciclu de 375 mg/m2 crescută la 500 mg/m2 la fiecare ciclu pentru 5 doze, în asociere cu fludarabina şi ciclofosfamida la pacienţii cu LLC. Cmax medie (N=15) a fost de 408 µg/ml (interval 97 – 764 µg/ml) după a cincea perfuzie de 500 mg/m2 iar media timpului de înjumătăţire terminal a fost de 32 zile (interval 14 – 62 zile).

Poliartrita reumatoidă

După două perfuzii intravenoase cu rituximab 1000 mg, la diferenţă de două săptămâni, timpul de înjumătăţire mediu terminal a fost de 20,8 zile (interval de la 8,58 la 35,9 zile), clearance-ul sistemic mediu a fost de 0,23 l/zi (interval de la 0,091 la 0,67 l/zi) şi volumul de distribuţie mediu la starea de echilibru a fost de 4,6 l (interval de la 1,7 la 7,51 l). În urma analizei farmacocinetice a populaţiei pentru aceiaşi parametri, s-au obţinut aceleaşi valori medii ale clearance-ul sistemic şi timpului de înjumătăţire, 0,26 l/zi şi respectiv, 20,4 zile. Analiza farmacocinetică a populaţiei a arătat că BSA şi sexul sunt cele mai importante co-variabile, ce explică variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici. După ajustarea BSA, subiecţii de sex masculin au avut un volum mai mare de distribuţie şi un clearance mai rapid comparativ cu subiecţii de sex feminin. Diferenţele farmacocinetice datorate sexului nu sunt considerate clinic relevante şi nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluată după administrarea iv a două doze de 500 mg şi 1000 mg în zilele 1 şi 15 din patru studii clinice. În toate aceste studii, farmacocinetica rituximab a fost proporţională cu doza peste intervalul de doze limită studiat. Cmax medie pentru rituximab seric după prima perfuzie a fost cuprinsă între 157 până la 171 μg/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi între 298 până la 341 μg/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, Cmax medie variază între 183 până la 198 μg/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi între 355 pânăşi 404 μg/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 15 şi 16 zile pentru grupul cu doza de 2 x 500 mg şi între 17 şi 21 zile pentru grupul cu doza de 2 x 1000 mg. Cmax medie a fost pentru ambele doze cu 16 până la 19% mai mare după a doua perfuzie, comparativ cu prima perfuzie.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluată după administrarea iv a două doze de 500 mg şi 1000 mg după reluarea tratamentului în a doua serie. Cmax medie pentru rituximab seric după prima perfuzie este cuprinsă între 170 până la 175 μg/ml pentru o doză de 2 x 500 mg şi între 317 până la 370 μg/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, Cmax a fost de 207 μg/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi cuprinsă între 377 până la 386 μg/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare după a doua perfuzie, la a doua serie de tratament, a fost de 19 zile pentru doza de 2 x 500 mg şi cuprinsă între 21 şi 22 zile pentru doza de 2 x 1000 mg. Parametrii farmacocinetici pentru rituximab au fost comparabili pe parcursul celor două serii de tratament.

Pentru populaţia cu răspuns inadecvat la anti-TNF, parametrii farmacocinetici (PK), după schema terapeutică cu aceeaşi doză (2 x 1000 mg, iv, la interval de două săptămâni), au fost similari, cu o concentraţie plasmatică medie maximă de 369 µg/ml şi un timp de înjumătăţire terminal mediu de 19,2 zile.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Rituximab a demonstrat o specificitate accentuată pentru antigenul CD20 de pe celulele B. Studiile de toxicitate efectuate pe maimuţele cynomolgus nu au arătat alt efect decât depleţia farmacologică aşteptată a celulelor B în circulaţia perifericăşi în ţesuturile limfatice.

Studiile de toxicitate, efectuate pe maimuţele cynomolgus, cu doze până la 100 mg/kg rituximab (tratament în zilele de gestaţie 20-50) au arătat că nu există toxicitate asupra fătului. Totuşi, depleţia farmacologică a celulelor B dependentă de doză a fost observată în organele limfoide ale fătului, care a persistat în perioada post-natalăşi a fost asociată cu o scădere a nivelului IgG la nou-născuţii afectaţi. Numărul celulelor B revine la normal la aceste animale, în decurs de 6 luni de la naştere şi nu compromite reacţia de imunizare.

Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili potenţialul carcinogen al rituximab sau pentru a determina efectele acestuia asupra fertilităţii la masculi sau femele. Nu s-au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Totuşi, datorită caracterului său, este puţin probabil ca rituximab să aibă un potenţial mutagen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Citrat de sodiu Polisorbat 80 Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu Acid clorhidric Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu s-au constatat incompatibilităţi între MabThera şi clorura de polivinil sau pungile de polietilenă sau seturile de perfuzie.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni.

Soluţia perfuzabilă preparată de MabThera este stabilă fizic şi chimic 24 ore la 2°C – 8°C şi ulterior 12 ore la temperatura camerei Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie administrată imediat. Dacă nu a fost utilizată imediat, condiţiile şi timpul de depozitare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepţia cazurilor în care diluţia se face în condiţii aseptice validate şi controlate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). Păstraţi flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de depozitare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din sticlă tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conţin 100 mg rituximab în 10 ml. Cutie cu 2 flacoane.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

MabThera este disponibilă în flacoane pentru o doză unică, apirogene, fără conservanţi, sterile.

Se extrage cantitatea necesară de MabThera în condiţii aseptice şi se diluează până la o concentraţie calculată de rituximab de 1 până la 4 mg/ml, într-o pungă de perfuzie sterilă, apirogenă, cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml, (0,9%) sau D-Glucoză 5% în apă. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a evita formarea de spumă. Se va asigura sterilitatea soluţiilor preparate. Deoarece medicamentul nu conţine niciun fel de conservant antimicrobian sau agenţi bacteriostatici, va trebui respectată tehnica aseptică. Înaintea administrării, medicamentele administrate parenteral trebuie examinate vizual, pentru a constata prezenţa unor eventuale modificări de culoare sau particule.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/067/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 2 iunie 1998 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 2 iunie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

ANEXA II

 

A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) substanţei(lor) biologic active

Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 SUA

Genentech Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 SUA

Genentech, Inc. 1 Antibody Way Oceanside, CA 92056 5802 SUA

Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ALTE CONDIŢII

Deţinătorul APP va continua să depună anual RPAS, cu excepţia cazurilor în care este altfel specificat de către CHMP.

Sistemul de farmacovigilenţă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în versiunea 5.1 inclusă în modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă se obligă să desfăşoare studii şi activităţi suplimentare de farmacovigilenţă detaliate în Planul de farmacovigilenţă aşa cum este acceptat în versiunea 5.1 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2 al Cererii pentru autorizarea de punere pe piaţăşi orice informaţii actualizate ulterioare ale PMR acceptate de către CHMP.

Conform recomandărilor CHMP privind Sistemele de management al riscului pentru medicamente de uz uman, orice informaţii actualizate privind PMR trebuie depuse în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

Suplimentar, trebuie depus un PMR actualizat

Când se primesc noi informaţii care pot avea impact asupra specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

În interval de 60 de zile de la atingerea unui reper important (farmacovigilenţă sau reducere la minimum a riscului)

La cererea Agenţiei Europene a Medicamentului

 

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A.ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR

CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MabThera 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Rituximab 100 mg / 10 ml

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

1 flacon conţine 10 mg/ml rituximab.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Citrat de sodiu, polisorbat 80, clorură de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2 flacoane a 10 ml

5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE

Pentru administrare intravenoasă, după diluare A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A se păstra la frigider. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie

12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/067/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETĂ FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

MabThera 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Rituximab 100 mg / 10 ml

i.v.

2. MODUL DE ADMINISTRARE

Pentru administrare intravenoasă, după diluare

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

Flacoane de 10 ml (10 mg/ml)

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR

CUTIE DE CARTON

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

 

MabThera 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

rituximab

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1.      Ce este MabThera şi pentru ce se utilizează

2.      Înainte să utilizaţi MabThera

3.      Cumsă utilizaţi MabThera

4.      Reacţii adverse posibile

5.      Cum se păstrează MabThera

6.      Informaţii suplimentare

1. CE ESTE MABTHERA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

MabThera conţine un anticorp (rituximab), care este un anumit tip de proteină. Rituximab se leagă la suprafaţa unui anumit tip de celule albe ale sângelui, limfocitele B. Legarea rituximab la suprafaţa acestor celule determină moartea celulelor.

MabThera poate fi utilizată pentru tratamentul a trei afecţiuni diferite. Medicul dumneavoastră poate prescrie MabThera pentru:

a) Limfom non-Hodgkin

Limfomul non-Hodgkin este o boală a sistemului limfatic, limfocitele B sunt implicate în apariţia anumitor simptome pe care le-aţi putea avea. MabThera poate fi utilizată singură sau împreună cu alte medicamente prescrise de medicul dumneavoastră pentru a determina remisia bolii dumneavoastră. MabThera poate fi utilizată sub formă de tratament continuu (întreţinere) pentru o perioadă de 2 ani, la pacienţii care răspund la tratamentul de inducţie.

b) Leucemia limfocitară cronică

Leucemia limfocitară cronică (LLC) este cea mai comună formă de leucemie la adult. LLC afectează anumite limfocite, celulele B, care iau naştere din măduva osoasăşi se dezvoltă în nodulii limfatici. Pacienţii cu LLC au prea multe limfocite anormale, care se acumulează în principal în măduva osoasă şi sânge. Proliferarea acestor limfocite-B anormale este cauza simptomelor pe care le puteţi avea. MabThera în asociere cu chimioterapie distruge aceste celule care sunt îndepărtate gradat din corp prin procesele biologice.

c) Poliartrita reumatoidă

MabThera este indicată pentru tratamentul poliartritei reumatoide. Poliartrita reumatoidă este o boală a articulaţiilor, limfocitele B sunt implicate în apariţia anumitor simptome pe care le aveţi. MabThera se utilizează pentru tratamentul poliartritei reumatoide la pacienţii care au încercat deja alte medicamente care fie au încetat să mai fie eficiente, fie nu au fost suficient de eficiente sau au produs reacţii adverse. În mod obişnuit, MabThera se administrează împreună cu un alt medicament numit metotrexat.

MabThera încetineşte afectarea încheieturilor dumneavoastră produsă de poliartrita reumatoidăşi îmbunătăţeşte capacitatea de a desfăşura activităţile zilnice obişnuite.

Cele mai bune răspunsuri la tratamentul cu MabThera sunt observate la cei care sunt testaţi pozitiv la factorul reumatoid (RF) şi/sau anticorpi îndreptaţi împotriva peptidelor citrulinate ciclic (anti-CCP). Ambele teste sunt de obicei pozitive în poliartrita reumatoidăşi ajută la confirmarea diagnosticului.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI MABTHERA

Nu utilizaţi MabThera

- dacă sunteţi alergic la rituximab, la alte proteine similare, sau la oricare dintre celelalte componente ale soluţiei

-dacă aveţi o infecţie activă severă sau aveţi funcţia sistemului imunitar foarte scăzută Dacă nu sunteţi sigur, întrebaţi medicul dumneavoastră care va informa corespunzător.

Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de tratamentul cu MabThera

- dacă dumneavoastră credeţi ca aveţi hepatită acum sau aţi avut în trecut. În unele cazuri, pacienţii care au avut hepatită B ar putea prezenta acutizarea bolii, care în cazuri foarte rare ar putea fi letală. Pacienţii care au avut hepatită B în antecedente vor fi examinaţi cu atenţie de către medic pentru identificarea semnelor de hepatită B activă.

- dacă luaţi medicaţie pentru tensiune arterială crescută. Vi se poate cere să nu luaţi medicaţia cu 12 ore înaintea perfuziei de MabThera. La o parte din pacienţi, poate apărea scăderea tensiunii în timpul perfuziei.

- dacă aţi avut vreodată o boală cardiacă (de exemplu, angină, palpitaţii, sau insuficienţă cardiacă) sau antecedente de tulburări respiratorii. Medicul dumneavoastră poate dori să vă supravegheze în mod special în timpul tratamentului cu MabThera (în oricare dintre cazurile de mai sus).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi MabThera

- spuneţi medicul dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat medicamente care vă pot afecta sistemul imunitar, cum sunt chimioterapicele sau imunosupresoarele.

Dacă aveţi poliartrită reumatoidă, spuneţi, de asemenea, medicului dumneavoastră

- dacă dumneavoastră credeţi că aţi putea avea o infecţie, chiar una uşoară ca o răceală. Celulele afectate de MabThera ajută în lupta împotriva infecţiei şi trebuie să aşteptaţi până la vindecarea infecţiei, înainte de administrarea MabThera. De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă în trecut aţi avut multe infecţii, sau aveţi infecţii severe.

- dacă credeţi că veţi avea nevoie de vaccinare în viitorul apropiat, inclusiv vaccinurile necesare pentru călătoria în alte ţări. Unele vaccinuri nu trebuie administrate în acelaşi timp cu MabThera sau în lunile de după tratamentul cu MabThera. Medicul dumneavoastră va verifica dacă trebuie să faceţi vreun vaccin înainte de administrarea MabThera.

În prezent, nu sunt multe informaţii privind tratamentul cu MabThera la copii şi adolescenţi; dacă aveţi sub 18 ani, dumneavoastră sau părintele/tutorele trebuie să întrebe medicul dacă tratamentul cu MabThera este potrivit pentru dumneavoastră.

Utilizarea altor medicamente

Înainte de începerea tratamentului, trebuie să fiţi siguri că medicul dumneavoastrăştie dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente (inclusiv dintre cele cumpărate de dumneavoastră din farmacie, supermarket sau drogherie). Este extrem de important, întrucât utilizarea unuia sau mai multor medicamente în acelaşi timp poate amplifica sau reduce efectul acestora. MabThera nu trebuie administrată împreună cu alte medicamente, decât dacă medicul dumneavoastră v-a recomandat să le luaţi aşa.

Sarcina şi alăptarea

Trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, dacă credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Aceasta deoarece MabThera este un anticorp care poate traversa placenta şi poate afecta copilul dumneavoastră.

Dacă puteţi rămâne gravidă, trebuie să utilizaţi măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu MabThera şi timp de 12 luni după ultima administrare de MabThera.

MabThera poate, de asemenea, ajunge în lapte, şi nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului şi timp de 12 luni după ultima administrare de MabThera.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu se ştie dacă MabThera afectează capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI MABTHERA

MabThera este o perfuzie care se administrează direct în venă. Veţi fi supravegheat de personal medical calificat în timpul administrării de MabThera pentru cazul în care apar reacţii adverse în timpul perfuziei. Înainte de administrarea perfuziei, vi se vor administra medicamente pentru prevenirea sau reducerea reacţiilor posibile la MabThera.

a) Dacă sunteţi tratat pentru limfom non-Hodgkin

Dacă vi se administrează numai MabThera, veţi primi patru perfuzii la interval de o săptămână (zilele 1, 8, 15 şi 22), deci o cură de tratament durează, de obicei, 22 zile. Sunt posibile repetări ale curelor de tratament cu MabThera. Dacă vi se administrează MabThera în asociere cu alte medicamente, veţi primi perfuzia de MabThera în aceeaşi zi cu celelalte medicamente, care se administrează, în mod obişnuit, de 8 ori la intervale de 3 săptămâni. Dacă aţi răspuns la tratament şi sunteţi tratat în continuare cu MabThera ca tratament continuu (întreţinere), veţi primi o perfuzie de MabThera la fiecare 2 sau 3 luni (aşa cum vă sfătuieşte medicul dumneavoastră), timp de doi ani. Medicul dumneavoastră poate modifica numărul perfuziilor, în funcţie de boala dumneavoastră.

b) Dacă sunteţi tratat pentru leucemia limfocitară cronică

Când sunteţi tratat cu MabThera în asociere cu chimioterapie, veţi primi perfuziile de MabThera în ziua 0 a ciclului 1 şi apoi în ziua 1 a fiecărui ciclu, pentru 6 cicluri în total. Fiecare ciclu are o durată de 28 de zile. Chimioterapia trebuie administrată după perfuzia de MabThera. Medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie să primiţi tratament de suport în acelaşi timp.

c) Dacă sunteţi tratat pentru poliartrită reumatoidă

Fiecare cură de tratament este constituită din două perfuzii distincte, administrate la interval de 2 săptămâni. Sunt posibile repetări ale curelor de tratament cu MabThera. În funcţie de semnele şi simptomele bolii, medicul dumneavoastră va decide când mai trebuie să primiţi MabThera. Poate fi vorba de luni de zile.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, MabThera poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Marea majoritate a reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate, dar câteva pot fi grave şi necesită tratament. Rar, câteva dintre aceste reacţii s-au finalizat cu deces.

Reacţii datorate perfuziei

În timpul primei perfuzii sau în decurs de 2 ore după, pot apărea febră, frisoane şi tremurături. Mai puţin frecvent, o parte din pacienţi prezintă vezicule, mâncărimi ale pielii, stare de rău, oboseală, durere de cap, dificultăţi de respiraţie, umflarea limbii şi a gâtului, rinoree sau mâncărimi ale nasului, vărsături, înroşirea feţei sau palpitaţii, infarct sau număr scăzut de trombocite. Dacă aveţi o boală cardiacă sau angină pectorală, aceste reacţii se pot agrava. Vă rugăm să spuneţi imediat persoanei care vă administrează perfuzia dacă oricare dintre aceste simptome apare, deoarece viteza de perfuzare trebuie redusă sau perfuzia se opreşte temporar. Puteţi avea nevoie de tratament suplimentar, cum ar fi antihistaminice sau paracetamol. Când simptomele dispar sau se ameliorează, se poate continua administrarea perfuziei. Este puţin probabil ca aceste reacţii să apară după a doua perfuzie.

Infecţii rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă după tratamentul cu MabThera apar simptomele unei infecţii, de exemplu febră, tuse, dureri în gât, durere la urinare, sau începeţi să vă simţiţi slăbit sau aveţi o stare de rău în general. Puteţi face infecţii mult mai frecvent după tratamentul cu MabThera. De obicei, acestea sunt răceli, dar au fost şi cazuri de pneumonie sau infecţii urinare.

Foarte rar, unii pacienţi care utilizau MabThera au avut o infecţie gravă la nivelul creierului care a fost letală. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi pierdere de memorie, probleme de gândire, dificultăţi la mers sau pierdere de vedere.

Dacă sunteţi tratat pentru artrită reumatoidă, veţi găsi de asemenea aceste informaţii în cardul de atenţionare a pacientului pe care îl veţi primi de la medicul dumneavoastră. Este important ca dumneavoastră să păstraţi acest card şi să îl arătaţi partenerului sau persoanei care are grijă de dumneavoastră.

Alte reacţii a) Dacă sunteţi tratat pentru limfom non-Hodgkin sau leucemia limfocitară cronică

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la MabThera (raportate la mai mult de 1 din 10 pacienţi) sunt:

1.      infecţii precum pneumonie (bacteriene) şi herpes (virale) sau inflamarea canalului bronhial (bronşite)

2.      scăderea numărului de celule albe din sânge, cu sau fără febră, scăderea numărului de
plachete din sânge

3.      reacţii alergice după perfuzie

4.      greaţă

5.      erupţie cutanată, mâncărime, porţiuni ale scalpului cu alopecie, febră, frison, slăbiciune fizică, durere de cap

6.      scăderea imunităţii (scăderea nivelurilor IgG)

Reacţiile adverse frecvente datorate MabThera (raportate la mai mult de 1 din 100 pacienţi) includ:

1.      infecţii precum sepsis şi pneumonie (bacteriene), herpes şi hepatită B (virale) sau candidozice (fungice) cu inflamarea canalului bronhial şi sinusurilor, sau alte infecţii generale de etiologie necunoscută

2.      număr scăzut de celule roşii din sânge, număr scăzut de celule roşii şi albe din sânge şi trombocite

3.      reacţii alergice (hipersensibilitate)

4.      nivel crescut de zahăr în sânge, pierdere în greutate, exces de lichid la nivelul feţei şi corpului, creşterea valorilor sanguine ale enzimelor (LDH), scăderea nivelurilor sanguine de calciu

5.      senzaţii anormale la nivelul pielii, precum amorţeală, furnicături, înţepături, arsuri, senzaţie de frison la nivelul pielii, scăderea simţului tactil. Sentiment de nelinişte, dificultăţi de adormire, înroşirea feţei şi învineţirea pielii ca urmare a dilatării vaselor de sânge, ameţeli, anxietate

6.      creşterea producţiei de lacrimi, tulburări de secreţie şi lacrimaţie, inflamarea ochiului
(conjunctivită)

7.      sunete în urechi, durere la nivelul urechii

8.      afecţiuni ale inimii (atac cardiac, ritm neregulat al inimii, ritm anormal de rapid al inimii)

9.      presiune sanguină crescută sau scăzută, o scădere a presiunii sanguine la ridicarea în picioare

10.  inflamaţia, iritaţia şi/sau senzaţia de constricţie a plămânilor, gâtului şi/sau sinusurilor, scurtarea respiraţiei, cantitate prea mică de oxigen care ajunge la organele corpului, tuse

11.  vărsături, diaree, durere abdominală, iritaţie şi/sau ulceraţie ale gâtului şi gurii, dificultăţi la înghiţire, constipaţie, indigestie. Tulburări de alimentaţie: scăderea cantităţii de alimente mâncate cu o consecinţă periculoasă de pierdere în greutate

12.  afecţiuni cutanate, senzaţie de arsură la nivelul pielii, mâncărime, creşterea transpiraţiei, transpiraţii nocturne

13.  tulburări musculo-scheletice, creştere anormală a tonusului muscular, dureri, dureri
articulare, dureri musculare, dureri cervicale

14.  tulburări generale, durere la nivelul tumorii, înroşirea accentuată a feţei şi a altor arii ale pielii, disconfort general sau incomoditate, sindrom gripal, oboseală, tremurături, disfuncţie multiplă de organe

Reacţiile adverse mai puţin frecvente datorate MabThera (raportate la mai mult de 1 din 1000 pacienţi) includ:

1.      tulburări de coagulare, scăderea producţiei de celule sanguine, scădere autoimună a celulelor roşii sanguine, umflarea/mărirea nodulilor limfatici

2.      scăderea dispoziţiei şi pierderea interesului sau plăcerii în activităţi obişnuite, nervozitate

3.      modificări ale gustului

4.      afecţiuni ale inimii (atac cardiac, ritm anormal de rapid al inimii, scăderea ritmului inimii, ritm neregulat al inimii, durere în piept), inflamaţia, iritaţia şi/sau senzaţia de constricţie a plămânilor, astm, scurtarea respiraţiei

5.      mărirea abdomenului

6.      durere la locul perfuziei

b) Dacă sunteţi tratat pentru poliartrită reumatoidă

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la MabThera (raportate la mai mult de 1 din 10 pacienţi) sunt:

1.      Infecţii precum pneumonie (bacteriene)

2.      Durere la urinare (infecţie a tractului urinar)

3.      Reacţii alergice după perfuzie

4.      Modificări ale tensiunii arteriale, greaţă, erupţie cutanată, febră, mâncărime, rinoree sau nas înfundat şi strănut, tremurături, bătăi rapide ale inimii şi oboseală

5.      Durere de cap

6.      Reacţiile adverse frecvente datorate MabThera (raportate la mai mult de 1 din 100 pacienţi) includ:

7.      Infecţii precum inflamarea canalului bronhial (bronşită)

8.      Senzaţie de plinătate sau o durere care pulsează în spatele nasului, obrajilor şi ochilor (sinuzită), durere abdominală, vomăşi diaree, probleme de respiraţie

9.      Infecţie fungică la nivelul piciorului (piciorul atletului)

10.  Valori crescute ale colesterolului în sânge

11.  Senzaţii anormale la nivelul pielii, precum amorţeală, furnicături, înţepături sau arsuri, sciatică, migrenă, ameţeală

12.  Pierderea părului

13.  Anxietate, depresie

14.  Indigestie, diaree, reflux acid, iritaţie şi/sau ulceraţie ale gâtului şi gurii

15.  Durere de burtă, spate, muşchi şi/sau articulaţii

16.  Reacţiile adverse mai puţin frecvente datorate MabThera (raportate la mai mult de 1 din 1000 pacienţi) includ:

17.  Retenţie de lichide în exces la nivelul feţei şi corpului

18.  Inflamaţie, iritaţie şi/sau senzaţie de constricţie a plămânilor şi gâtului, tuse

19.  Reacţii la nivelul pielii incluzând urticarie, mâncărime şi erupţie cutanată

20.  Reacţii alergice incluzând şuierături sau scurtarea respiraţiei, umflarea feţei şi limbii, colaps

Reacţiile adverse foarte rare datorate MabThera (raportate la mai puţin de 1 din 10000 pacienţi) includ:  Un complex de simptome care apar în decurs de câteva săptămâni după o perfuzie cu MabThera incluzând reacţii similare alergiei precum erupţie cutanată, mâncărime, durere articulară, umflarea glandelor limfatice şi febră

Dacă vi se administrează MabThera în asociere cu alte medicamente, o parte din reacţiile adverse care apar se pot datora celorlalte medicamente.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră, asistentei sau farmacistului (chimistului).

5. CUM SE PĂSTREAZĂ MABTHERA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi MabThera după data de expirare înscrisă pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). Păstraţi flaconul în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine MabThera

- Substanţa activă pentru MabThera se numeşte rituximab. Flaconul conţine 100 mg Rituximab (10 mg/ml).

- Celelalte componente sunt citrat de sodiu, polisorbat 80, clorură de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.

Cum arată MabThera şi conţinutul ambalajului

MabThera este o soluţie clară, incoloră, disponibilă sub formă de concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Flacoanele de 10 ml sunt disponibile în cutii cu 2 flacoane.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie

Fabricantul

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a

deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България

РошБългария ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Česká republika

Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland

Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00

France

Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Malta

(See United Kingdom)

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland

Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige

Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija United Kingdom

Roche Latvija SIA Roche Products Ltd.
Tel: +371 - 7 039831 Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
MabThera administrata subcutanat in doar 5 minute, aprobata pentru doua tipuri de limfom non-Hodgkin Noua formulare administrata subcutanat a MabThera, produsa de compania Roche, a fost aprobata in Europa pentru tratarea limfomului Non-Hodgkin folicular si a limfomului Non-Hodgkin difuz cu celule B mari
CHMP recomanda aprobarea europeana a unei noi formulari a MabThera, pentru pacientii cu limfom Non-Hodgkin Comitetul Uniunii Europene pentru Produse Medicamentoase de Uz Uman (CHMP) a emis opinia pozitiva pentru aprobarea MabThera (rituximab) 1.400 mg, solutie administrata subcutanat, pentru tratamentul pacientilor cu limfon Non-Hodgkin.
CHMP recomanda aprobarea unui nou medicament destinat pacientilor cu leucemie limfatica cronica Comitetul Uniunii Europene pentru Produse Medicamentoase de Uz Uman (CHMP) recomanda aprobarea Gazyvaro - un nou medicament produs de compania elvetiana Roche - in combinatie cu clorambucil, pentru tratamentul pacientilor adulti cu leucemie limfatica cronica (LLC) netratata anterior si cu anumite co...
Un nou medicament Roche pentru pacientii cu cel mai frecvent tip de leucemie a fost aprobat in Uniunea Europeana Compania farmaceutica Roche a anuntat recent decizia Comisiei Europene pentru aprobarea unui nou medicament - Gazyvaro (obinutuzumab) - in asociere cu clorambucil, destinat tratamentului pacientilor cu leucemie limfocitara cronica netratati anterior, care datorita comorbiditatilor nu sunt eligibili...
OMS afirmă că insecticidul 'lindan' şi DDT-ul pot produce cancer Insecticidul 'lindan' provoacă cancer la om şi este legat în mod specific de o formă de maladie cunoscută sub numele de limfom non-Hodgkin, a declarat marţi agenţia pentru cercetare în domeniul cancerului din cadrul Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), cu sediul la Geneva.
Medicament Roche aprobat in Europa ca tratament de intretinere de prima linie pentru limfomul folicular - un tip incurabil de cancer al sangelui Agentia Europeana a Medicamentelor (EMA) a aprobat recent utilizarea unui medicament produs de compania elvetiana Roche ca tratament de intretinere pentru pacientii cu limfom folicular, care au raspuns la terapia de inductie. O data aprobat in Uniunea Europeana, medicamentul devine disponibil in aceasta...