Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ZEFFIX 100 mg
Denumire ZEFFIX 100 mg
Descriere Zeffix este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B la adulţii cu:
• boală hepatică compensată cu replicare virală activă dovedită, nivele serice de alaninaminotransferază (ALT) persistent crescute şi dovezi histologice de inflamaţie hepatică activăşi / sau fibroză.
• boală hepatică decompensată.
Denumire comuna internationala LAMIVUDINUM
Actiune terapeutica ANTIVIRAL ACTIV - HEPATITA TIP B
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 100 mg
Ambalaj Cutie x 6 blist. PVC-Al/PVC-Al x 14 compr. film.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC J05AF05
Firma - Tara producatoare GLAXO WELLCOME OPERATIONS LTD. - U.K.
Autorizatie de punere pe piata GLAXO GROUP LTD. - U.K.

Ai un comentariu sau o intrebare despre ZEFFIX 100 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> Cirneala Ionel (vizitator) : Am reteta pentru lamivudina. Ce imi recomandati sa iau, Zeffix sau Lamivudine Teva? Va multumesc.
Prospect si alte informatii despre ZEFFIX 100 mg, comprimate filmate       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zeffix 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Zeffix comprimate filmate conţin lamivudină 100 mg

Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Colorate caramel, filmate, cu formă de capsulă, biconvexe şi inscripţionate cu “GX CG5” pe o faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Zeffix este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B la adulţii cu:

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia cu Zeffix trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în tratarea hepatitei cronice de tip B.

Adulţi: Doza recomandată de Zeffix este de 100 mg o dată pe zi. Zeffix poate fi administrat în timpul sau în afara meselor.

Durata tratamentului: Durata optimă a tratamentului este necunoscută.

Dacă se opreşte tratamentul cu Zeffix, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru a evidenţia apariţia hepatitei recurente (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi: Zeffix nu este recomandat a fi administrat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită absenţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct.5.2).

Insuficienţă renală:concentraţiile serice de lamivudină (ASC) sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă, din cauza scăderii clearance-ului renal. Din acest motiv, doza trebuie scăzută la pacienţii cu clearance al creatininei <50 ml/minut. Când sunt necesare doze mai mici de 100 mg, va fi utilizat Zeffix soluţie orală (vezi Tabelul 1 de mai jos).

Tabelul 1: Dozele de Zeffix la pacienţii cu clearance renal scăzut.

Clearance creatinină

ml/min

Prima doză de Zeffix soluţie orală *

Doza de întreţinere

O dată pe zi

30 până la < 50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

15 până la < 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

5 până la < 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

< 5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

* Zeffix soluţie orală conţine lamivudină 5 mg/ml .

Datele disponibile de la pacienţii cu hemodializă intermitentă (pentru mai puţin de sau egal cu 4 ore de dializă de 2-3 ori pe săptămână) indică faptul că, după reducerea dozelor iniţiale de lamivudină în scopul ajustării lor în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului, nu mai sunt necesare alte ajustări de doze pe perioada efectuării dializei.

Insuficienţă hepatică: datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu boală hepatică în stadiul terminal aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant, evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de disfuncţia hepatică. În baza acestor date, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu funcţie hepatică afectată, decât dacă aceasta este asociată cu afectarea funcţiei renale.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la lamivudină sau la oricare dintre excipienţi.

4.4

Lamivudina a fost administrată la copii (cu vârsta de 2 ani şi peste doi ani) şi adolescenţi cu hepatită cronică de tip B compensată. Cu toate acestea, din cauza datelor limitate, la această populaţie de pacienţi nu este recomandată în prezent administrarea lamivudinei (vezi pct. 5.1).

Nu s-a stabilit eficacitatea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virus hepatitic Delta sau hepatitic C. Se recomandă prudenţă în administrare.

Există date limitate referitoare la utilizarea lamivudinei la pacienţii cu AgHBe negativ (mutanta pre-core) şi la cei cu terapie imunosupresoare concomitentă, inclusiv chimioterapie anticanceroasă. Lamivudina trebuie administrată cu prudenţă la aceşti pacienţi.

Pe durata tratamentului cu Zeffix, pacienţii trebuie monitorizaţi regulat. Concentraţiile serice de ALT trebuie monitorizate la interval de 3 luni, iar ADN VHB şi AgHBe trebuie evaluate la fiecare 6 luni.

Exacerbarea hepatitelor

În cazul terapiei prelungite, s-a identificat apariţia unor subpopulaţii virale de VHB cu susceptibilitate redusă la lamivudină (varianta YMDD a VHB). La unii pacienţi, apariţia variantei YMDD a VHB poate duce la exacerbarea hepatitei, decelabilă în principal prin creşterea concentraţiilor serice de ALT şi reapariţia ADN VHB. La pacienţii cu varianta YMDD a VHB şi cu agravare a bolii hepatice (creşterea ALT cu sau fără ciroză decompensată) sau cu hepatită B recurentă după transplant hepatic, trebuie luată în considerare trecerea la un medicament alternativ sau adăugarea unui medicament alternativ.

La întreruperea administrării Zeffix sau în cazul scăderii eficacităţii din cauza apariţiei variantei YMDD a VHB (vezi pct. 4.2), unii pacienţi pot prezenta manifestări clinice sau de laborator de hepatită recurentă. În cazul întreruperii administrării Zeffix, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic atât clinic, cât şi prin evaluarea testelor funcţionale hepatice serice (concentraţiile de ALT şi de bilirubină), timp de cel puţin patru luni, iar apoi, în funcţie de indicaţiile clinice. Exacerbarea hepatitei a fost diagnosticată în principal prin creşterea concentraţiilor serice ale ALT, alături de reapariţia ADN VHB. Vezi tabelul 3 de la pct. 5.1 pentru informaţii suplimentare referitoare la frecvenţa creşterilor nivelului ALT după tratament. Cele mai multe evenimente au fost autolimitate, însă s-au înregistrat şi câteva cazuri letale.

În cazul pacienţilor la care apar manifestări de hepatită recurentă după tratament, nu există suficiente date referitoare la beneficiile reînceperii tratamentului cu lamivudină.

Primitorii unui transplant şi pacienţii cu boală hepatică în stadii avansate prezintă un risc mai mare din cauza replicării virale active. Din cauza funcţiei hepatice la limită a acestor pacienţi, reactivarea hepatitei la întreruperea administrării lamivudinei sau lipsa de eficacitate în timpul tratamentului poate induce decompensări severe şi chiar letale. La aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi parametrii clinici, virali şi serologici asociaţi cu hepatita B, funcţia hepatică şi renală şi răspunsul antiviral din timpul tratamentului (cel puţin lunar) şi, dacă tratamentul este întrerupt indiferent de motiv, timp de încă cel puţin 6 luni după tratament. Parametrii de laborator care trebuie monitorizaţi trebuie să includă (cel puţin) concentraţia serică a ALT, bilirubina, albumina, ureea, creatinina şi statusul virusologic: concentraţiile de antigen / anticorpi VHB şi ADN VHB seric, dacă este posibil. Pacienţii care prezintă semne de insuficienţă hepatică în timpul tratamentului sau după tratament trebuie monitorizaţi mai frecvent, în funcţie de caz.

Infecţie HIV asociată

La pacienţii cu infecţie HIV asociată şi cărora li se administrează în prezent sau urmează să li se administreze tratament cu lamivudină sau cu asocierea lamivudină-zidovudină, trebuie păstrată doza de lamivudină prescrisă pentru tratamentul infecţiei HIV (de obicei 150 mg de două ori pe zi, în asociere cu alte antiretrovirale). La pacienţii cu infecţie HIV asociată, care nu necesită terapie antiretrovirală, există un risc de apariţie a mutantelor HIV în cazul utilizării monoterapiei cu lamivudină pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B.

Transmiterea hepatitei B

Nu există informaţii disponibile referitoare la transmiterea materno-fetală a virusului hepatitic B la femeile însărcinate cărora li se administrează tratament cu lamivudină. Trebuie respectate procedurile standard recomandate de imunizare împotriva virusului hepatitic B la copii.

Pacienţii trebuie avertizaţi că nu s-a demonstrat că terapia cu lamivudină ar reduce riscul transmiterii virusului hepatitic B la alte persoane şi, prin urmare, trebuie în continuare luate măsurile de protecţie corespunzătoare.

Acidoză lactică şi hepatomegalie severă însoţită de steatoză

În cazul utilizării de analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică (în absenţa hipoxemiei), uneori letale, de obicei asociate cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică. Deoarece Zeffix este un analog nucleozidic, acest risc nu poate fi exclus. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt dacă se observă creşterea valorilor transaminazelor hepatice, hepatomegalie progresivă sau acidoză lactică/metabolică de etiologie necunoscută. Simptome digestive benigne, ca de exemplu greaţă, vomă şi dureri abdominale pot indica apariţia acidozei lactice. Cazuri grave, uneori cu final letal, au fost asociate cu pancreatită, insuficienţă hepatică/steatoză hepatică, insuficienţă renală şi valori crescute ale lactatului seric. Analogii nucleozidici vor fi administraţi cu prudenţă la orice pacient (în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori cunoscuţi de risc pentru boală hepatică sau steatoză hepatică (incluzând anumite medicamente şi alcool). Pacienţii co-infectaţi cu virusul hepatitic C, şi sub tratament cu interferon alfa şi ribavirină, pot constitui o categorie de risc aparte. Aceşti pacienţi vor fi monitorizaţi îndeaproape.

Disfuncţie mitocondrială

A fost demonstrat, in vitro şi in vivo, că analogii nucleotidici şi nucleozidici provoacă afectări mitocondriale în proporţii variate. Au fost raportate disfuncţii mitocondriale la copii expuşi in utero sau/şi post-natal analogilor nucleozidici. Principalele reacţii adverse semnalate au fost tulburări hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie).

Au fost raportate şi anumite tulburări neurologice cu efect întârziat (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Aceste tulburări neurologice pot fi tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero analogilor nucleotidici şi nucleozidici, trebuie să beneficieze de urmărire clinică şi de laborator, fiind investigat amănunţit pentru o posibilă disfuncţie mitocondrială, în cazul în care prezintă semne şi simptome relevante.

Zeffix nu se va administra cu orice alt medicament ce conţine lamivudină sau emtricitabină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai pentru adulţi.

Probabilitatea interacţiunilor metabolice este redusă datorită metabolizării limitate şi a legării scăzute de proteinele plasmatice precum şi eliminării aproape complete pe cale renală a medicamentului sub formă nemodificată.

Lamivudina este eliminată preponderent prin secreţie cationică organică activă. Trebuie luate în considerare interacţiunile cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales dacă principala cale de eliminare a acestora o reprezintă secreţia renală activă prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar parţial prin acest mecanism şi s-a demonstrat că nu interacţionează cu lamivudina.

Este improbabil ca substanţele care sunt eliminate predominant prin intermediul sistemului de transport anionic organic sau prin filtrare glomerulară să prezinte interacţiuni semnificative clinic cu lamivudina.

Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu aproximativ 40%. Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină.

În cazul administrării zidovudinei împreună cu lamivudină s-a observat creşterea modestă (28%) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea globală (ASC) nu a fost modificată semnificativ. Zidovudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).

Lamivudina nu prezintă interacţiuni farmacocinetice cu alfa-interferonul în cazul administrării concomitente a celor două medicamente. Nu s-au observat interacţiuni negative semnificative clinic la pacienţii care primesc lamivudină concomitent cu medicamente imunosupresoare utilizate în mod obişnuit (de exemplu ciclosporina A). Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii adecvate privind interacţiunile.

Lamivudina poate inhiba fosforilarea intracelulară a zalcitabinei dacă cele două medicamente sunt utilizate concomitent. De aceea, nu se recomandă administrarea Zeffix în asociere cu zalcitabina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Un set amplu de date privind femeile gravide (mai mult de 1000 de expuneri) nu a indicat toxicitate malformativă. Zeffix poate fi folosit în timpul sarcinii, dacă utilizarea clinică este justificată.

Pentru pacientele care ramân gravide în cursul tratamentului cu lamivudină, trebuie avută în vedere o posibilă reapariţie a hepatitei în momentul încetarii tratamentului cu lamivudină.

După administrarea pe cale orală, lamivudina a fost excretată în laptele matern în concentraţii similare celor serice. De aceea, se recomandă ca mamele care urmează tratament cu lamivudină să nu alăpteze.

Disfuncţie mitocondrială:

A fost demonstrat, in vitro şi in vivo, că analogii nucleotidici şi nucleozidici provoacă afectări mitocondriale în proporţii variate. Au fost raportate disfuncţii mitocondriale la copii expuşi in utero sau/şi post-natal analogilor nucleozidici.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Incidenţa reacţiilor adverse şi a anomaliilor de laborator (cu excepţia creşterilor ALT şi CPK, vezi mai jos) au fost similare la pacienţii care au primit placebo şi cei cu lamivudină. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost starea de rău şi astenia, infecţiile de tract respirator, disconfortul la nivelul gâtului şi amigdalelor, cefaleea, disconfortul şi durerea abdominală, greaţa, vărsăturile şi diareea.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe sisteme şi organe şi de frecvenţă. Au fost luate în considerare doar acele reacţii adverse considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă cu lamivudina. Frecvenţa este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Categoriile de frecvenţă atribuite mai jos reacţiilor adverse reprezintă o estimare: pentru majoritatea reacţiilor nu sunt disponibile date pentru calcularea incidenţei. Categoriile de reacţii adverse medicamentoase foarte frecvente şi frecvente au fost stabilite pe baza datelor din studii clinice, iar incidenţa de fond din loturile placebo nu a fost luată în considerare.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvenţă necunoscută

Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvenţă necunoscută

Angioedem

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente

Creşteri ale ALT (vezi pct. 4.4).

Exacerbarea hepatitelor, decelabilă în principal prin creşterea concentraţiilor serice de ALT, a fost raportată în timpul tratamentului şi după oprirea administrării lamivudinei. Cele mai multe evenimente au fost autolimitante, însă s-au înregistrat foarte rar şi cazuri letale (vezi pct.4.4).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente

Eritem, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Creşteri ale CPK

Frecvenţă necunoscută

Tulburări musculare, inclusiv mialgii, crampe şi rabdomioliză.

La pacienţii cu infecţie HIV, au fost raportate cazuri de pancreatită şi neuropatie periferică (sau parestezii). La pacienţii cu hepatită cronică de tip B nu s-a observat nici o diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa acestor evenimente între lotul de pacienţi cu placebo şi lotul de pacienţi trataţi cu lamivudină.

La pacienţii cu HIV, în cazul utilizării terapiei asociate cu analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale, însoţite de obicei de hepatomegalie severă şi steatoză hepatică. Rar, au fost raportate cazuri de acidoză lactică la pacienţi care au primit lamivudină pentru hepatită de tip B.

4.9 Supradozaj

Administrarea lamivudinei în doze foarte mari în studii de toxicitate după doză unică la animale nu a determinat toxicitate la nivelul nici unui organ. Datele disponibile în ceea ce priveşte consecinţele supradozajului acut prin ingestie la om sunt limitate. Nu s-au înregistrat decese şi pacienţii şi-au revenit. Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozaj.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi în funcţie de situaţie, va fi administrat tratamentul standard de susţinere. Cum lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că nu a fost studiat acest lucru.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică – inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF05.

Lamivudina este un antiviral activ împotriva virusului hepatitic B în toate liniile celulare testate şi la animalele infectate experimental.

Lamivudina este metabolizată atât de celulele infectate, cât şi de cele neinfectate la derivatul trifosfat (TP) care reprezintă forma activă a medicamentului. Timpul de înjumătăţire intracelular al trifosfatului, la nivelul hepatocitului, este de 17-19 ore in vitro. Lamivudina – TP reprezintă un substrat pentru ADN polimeraza VHB.

Formarea ulterioară de ADN viral este blocată prin încorporarea de lamivudină - TP în lanţ şi oprirea consecutivă a acestuia.

Lamivudina - TP nu interferă cu metabolizarea celulară normală a deoxinucleotidelor. Reprezintă de asemenea un inhibitor slab al ADN polimerazei alfa şi beta la mamifere. Mai mult, lamivudina - TP are un efect redus asupra conţinutului de ADN din celulele de la mamifere.

În studii legate de efectele potenţiale ale substanţei asupra structurii mitocondriale şi conţinutului şi funcţiei ADN-ului, lamivudina nu a prezentat efecte toxice importante. Are un potenţial foarte scăzut de a reduce conţinutul de ADN intramitocondrial, nu este încorporată în mod permanent în ADN-ul mitocondrial şi nu acţionează ca un inhibitor al ADN polimerazei mitocondriale gama.

Experienţa clinică

Experienţa la pacienţii cu HCB cu AgHBe pozitiv şi boală hepatică compensată: în studii controlate, un an de tratament cu lamivudină a dus la supresia semnificativă a replicării ADN VHB [34-57% dintre pacienţi au prezentat valori sub limita de detecţie a testului (testul de hibridizare cu soluţia Abbott Genostics, LLOD <1,6 pg/ml)], normalizarea nivelului ALT (40-72% dintre pacienţi), inducerea seroconversiei AgHBe (dispariţia AgHBe şi detectarea AcHBe cu dispariţia ADN VHB [test convenţional], 16-18% dintre pacienţi), ameliorarea parametrilor histologici (38-52% dintre pacienţi au prezentat o scădere de ≥2 puncte a Indexului de activitate histologică [IAH] Knodell) şi reducerea progresiei fibrozei (la 3-17% dintre pacienţi) şi a evoluţiei spre ciroză.

Continuarea tratamentului cu lamivudină o perioadă suplimentară de 2 ani la pacienţii la care nu s-a obţinut seroconversia AgHBe în studiile controlate cu durata iniţială de 1 an a dus la o ameliorare suplimentară în ceea ce priveşte fibroza în punţi. La pacienţii cu varianta YMDD a VHB, 41/82 (50%) dintre ei au prezentat ameliorarea inflamaţiei hepatice, şi 40/56 (71%) dintre pacienţii fără varianta YMDD a VHB au prezentat ameliorare. Ameliorarea în ceea ce priveşte fibroza în punţi s-a înregistrat la 19/30 (63%) dintre pacienţii fără varianta YMDD şi la 22/44 (50%) dintre pacienţii cu această variantă. Cinci procente (3/56) dintre pacienţii fără varianta YMDD şi 13% (11/82) dintre pacienţii cu varianta YMDD au prezentat agravarea inflamaţiei hepatice comparativ cu perioada anterioară tratamentului. Progresia către ciroză a fost observată la 4/68 (6%) dintre pacienţii cu varianta YMDD, în vreme ce nici unul dintre pacienţii fără această variantă nu a evoluat spre ciroză.

Într-un studiu cu tratament prelungit la pacienţi asiatici (NUCB3018) rata de seroconversie AgHBe şi rata de normalizare a ALT la finalul perioadei de tratament de 5 ani a fost de 48% (28/58) şi, respectiv, 47% (15/32). Seroconversia AgHBe a fost mai mare la pacienţii cu concentraţii crescute ale ALT; 77% (20/26) dintre pacienţii cu valori ale ALT > 2 x LSN înainte de tratament au obţinut seroconversia. La finalul celor 5 ani, toţi pacienţii prezentau nivele nedetectabile de ADN VHB sau mai mici decât cele anterioare tratamentului.

Alte rezultate ale studiului, în funcţie de statusul infecţiei cu varianta YMDD sunt prezentate succint în Tabelul 2.

Tabelul 2: Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea la 5 ani în funcţie de statusul infecţiei cu YMDD (Studiul Asiatic) NUCB3018

Subiecţi, % (nr.)

Statusul infecţiei cu varianta YMDD a VHB

YMDD1

Non-YMDD1

Seroconversia AgHBe

- Toţi pacienţii

- ALT iniţial ≤1 x LSN2

- ALT iniţial >2 x LSN

ADN VHB nedetectabil

- Iniţial 3

- Săptămâna 260 4

negativ

pozitiv < iniţial

pozitiv > iniţial

normalizarea ALT

- Iniţial

normal

peste normal

- Săptămâna 260

normal

peste normal < iniţial

peste normal > iniţial

38

9

60

5

8

92

0

28

73

46

21

32

(15/40)

(1/11)

(9/15)

(2/40)

(2/25)

(23/25)

(11/40)

(29/40)

(13/28)

(6/28)

(9/28)

72

33

100

6

0

100

0

33

67

50

0

50

(13/18)

(2/6)

(11/11)

(1/18)

(4/4)

(6/18)

(12/18)

(2/4)

(2/4)

1
2
3
4

Au fost de asemenea disponibile date comparative în funcţie de statusul infecţiei cu YMDD şi în cazul evaluărilor histologice, dar numai pentru o perioadă de 3 ani. La pacienţii cu varianta YMDD a VHB, 18/39 (46%) au prezentat ameliorări în ceea ce priveşte activitatea necro-inflamatorie, iar 9/39 (23%) au prezentat agravări. La pacienţi fără aceastăvarianta, 20/27 (74%) au prezentat ameliorare în ceea ce priveşte activitatea necro-inflamatorie şi 2/27 (7%) au prezentat agravare.

După obţinerea seroconversiei AgHBe, răspunsul serologic şi remisiunea clinică sunt în general durabile după întreruperea administrării lamivudinei. Cu toate acestea, pot apărea recăderi după seroconversie. Într-un studiu de supraveghere pe termen lung a pacienţilor care au fost iniţial seroconvertiţi şi au întrerupt administrarea lamivudinei, o recădere întârziată a apărut la 39% dintre subiecţi. De aceea, după seroconversia AgHBe, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi periodic pentru a determina dacă răspunsul serologic şi clinic se menţine. La pacienţii la care nu se menţine un răspuns serologic susţinut, trebuie luată în considerare reînceperea tratamentului fie cu lamivudină, fie cu un alt medicament antiviral pentru obţinerea din nou a controlului infecţiei cu VHB.

La pacienţii urmăriţi timp de până la 16 săptămâni după întreruperea tratamentului la un an, creşterile ALT după tratament au fost mai frecvente la pacienţii care au primit lamivudină comparativ cu cei care au primit placebo. În tabelul 3 este prezentată o analiză comparativă a creşterilor ALT după tratament, între săptămânile 52 şi 68 la pacienţii care au întrerupt administrarea lamivudinei în săptămâna 52 şi la pacienţii din aceleaşi studii care au primit placebo pe întreaga durată a tratamentului. Procentul de pacienţi care au prezentat creşteri ale ALT după tratament asociate cu creşteri ale concentraţiilor de bilirubină a fost mic şi similar la pacienţi care au primit fie lamivudină, fie placebo.

Tabelul 3: Creşterile ALT după tratament în două studii controlate placebo la adulţi

Pacienţi cu creşterea ALT/

Pacienţi cu observaţii*

Valori anormale

Lamivudină

Placebo

ALT ≥2 x valoarea iniţială

37/137 (27%)

22/116 (19%)

ALT ≥3 x valoarea iniţială †

29/137 (21%)

9/116 (8%)

ALT ≥2 x valoarea iniţială şi valoarea absolută a ALT >500 UI/l

21/137 (15%)

8/116 (7%)

ALT ≥2 x valoarea iniţială; şi bilirubina>2 x LSN şi ≥2 x valoarea iniţială

1/137 (0,7%)

1/116 (0,9%)

*Fiecare pacient poate apare într-una sau mai multe categorii.

†Comparabil cu toxicitate de gradul 3, în conformitate cu criteriile OMS modificate.

LSN = limita superioară a normalului.

Experienţa la pacienţii cu HCB cu AgHBe negativ: datele iniţiale indică faptul că eficacitatea lamivudinei la pacienţii cu HCB cu AgHBe negativ este similară celei înregistrate la pacienţii cu HCB cu AgHBe pozitiv, 71% dintre pacienţi prezentând scăderea ADN VHB sub pragul de detecţie al testului, la 67% înregistrându-se normalizarea ALT şi 38% prezentând ameliorarea IAH după un an de tratament. După întreruperea administrării lamivudinei, la majoritatea pacienţilor (70%) s-a înregistrat o reluare a replicării virale. Datele sunt disponibile dintr-un studiu de tratament prelungit la pacienţi cu AgHBe negativ (NUCAB3017) trataţi cu lamivudină. După doi ani de tratament în cadrul acestui studiu, normalizarea ALT şi nivelele nedetectabile de ADN VHB s-au înregistrat la 30/69 (43%) şi, respectiv 32/68 (47%) dintre pacienţi, iar ameliorarea scorului necro-inflamator la 18/49 (37%) dintre pacienţi. 14/22 (64%) dintre pacienţii fără varianta YMDD a VHB au prezentat ameliorări ale scorului necro-inflamator, iar 1/22 (5%) au prezentat agravări comparativ cu perioada anterioară tratamentului. La pacienţii cu această variantă, 4/26 (15%) au prezentat ameliorarea scorului necro-inflamator şi 8/26 (31%) au prezentat agravare comparativ cu perioada anterioară tratamentului. Nici unul dintre pacienţii din cele două loturi nu a evoluat către ciroză.

Frecvenţa de apariţie a variantei YMDD a VHB şi impactul asupra răspunsului la tratament: monoterapia cu lamivudină a dus la selecţia variantei YMDD a VHB la aproximativ 24% dintre pacienţi după un an de tratament, acest procent crescând la 67% după 4 ani de tratament. Apariţia varianteiYMDD a VHB este asociată cu scăderea răspunsului la tratament la unii pacienţi, evidenţiată prin creşterea nivelurilor de ADN VHB şi ALT comparativ cu nivelurile anterioare din timpul tratamentului, prin progresia simptomelor şi semnelor bolii hepatice şi/sau agravarea necro-inflamaţiei hepatice. Nu a fost încă stabilită atitudinea terapeutică optimă la pacienţii cu variantaYMDD a VHB (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu dublu-orb la pacienţi cu HCB cu variantaYMDD a VHB, cu boală hepatică compensată (NUC20904), cu răspuns virusologic şi biochimic scăzut la lamivudină (n=95), adăugarea de adefovir dipivoxil 10 mg o dată pe zi la tratamentul curent cu lamivudină 100 mg timp de 52 de săptămâni a dus la o scădere mediană a ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml, comparativ cu o creştere mediană de 0,3

log10 copii/ml la acei pacienţi care au primit monoterapie cu lamivudină. Normalizarea concentraţiilor ALT s-a înregistrat la 31% (14/45) dintre pacienţii care au primit terapie asociată, comparativ cu 6% (3/47) dintre cei care au primit doar lamivudină.

Au fost de asemenea recrutaţi într-un braţ marcat deschis al unui studiu, patruzeci de pacienţi (cu AgHBe negativ sau pozitiv), cu boală hepatică decompensată sau cu infecţie recurentă cu VHB după transplant hepatic şi cu variantaYMDD. Adăugarea a 10 mg de adefovir dipivoxil o dată pe zi la tratamentul curent cu lamivudină 100 mg timp de 52 de săptămâni a dus la o scădere mediană a ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml. S-a înregistrat de asemenea o ameliorare a funcţiei hepatice după un an de tratament.

Experienţa la pacienţii cu boală hepatică decompensată: studiile controlate placebo au fost considerate nepotrivite la pacienţii cu boală hepatică decompensată şi nu au fost efectuate. În studiile necontrolate în care lamivudina s-a administrat înainte de transplant şi în timpul acestuia a fost pusă în evidenţă scăderea eficientă a ADN VHB şi normalizarea ALT. Continuarea tratamentului cu lamivudină după transplant s-a însoţit de scăderea ratei de reinfectare a grefei cu VHB, un procent superior de dispariţie a AgHBs şi o supravieţuire la un an de 76-100%.

Aşa cum era de aşteptat din cauza imunosupresiei concomitente, rata de apariţie a variantei YMDD a VHB după 52 de săptămâni de tratament a fost mai mare (36%-64%) la populaţia cu transplant hepatic comparativ cu pacienţii cu HCB imunocompetenţi (14%-32%).

Experienţa la pacienţii cu HCB şi fibroză avansată sau ciroză: într-un studiu controlat placebo la 651 de pacienţi cu hepatită cronică de tip B compensată clinic şi cu fibroză sau ciroză confirmate histologic, tratamentul cu lamivudină (cu durată mediană de 32 de luni) a redus semnificativ rata progresiei globale a bolii (34/436, 7,8% în cazul lamivudinei faţă de 38/215, 17,7% în cazul placebo, p=0,001), fapt evidenţiat prin reducerea semnificativă a procentului de pacienţi cu creşteri ale scorului Child-Pugh (15/436, 3,4% faţă de 19/215, 8,8%, p=0,023) sau apariţia carcinomului hepato-celular (17/436, 3,9% faţă de 16/215, 7,4%, p=0,047). Rata de progresie globală a bolii în grupul cu lamivudină a fost mai mare la subiecţii cu ADN detectabil pentru varianta YMDD a VHB (23/209, 11%), comparativ cu cei fără varianta YMDD de VHB detectabilă (11/211, 5%). Cu toate acestea, progresia bolii la subiecţii cu YMDD în lotul cu lamivudină a fost mai redusă comparativ cu progresia bolii în lotul cu placebo (23/209, 11% faţă de 38/214, respectiv 18%). Seroconversia AgHBe confirmată s-a înregistrat la 47% (118/252) dintre subiecţii trataţi cu lamivudină iar 93% (320/345) dintre subiecţii care au primit lamivudină au devenit ADN VHB negativi (testul bDNA VERSANT [versiunea 1], LLOD < 0,7 MEq/ml) pe parcursul studiului.

Experienţa la copii şi adolescenţi: lamivudina a fost administrată la copii şi adolescenţi cu HCB compensată într-un studiu controlat placebo, cu 286 de pacienţi cu vârste între 2 şi 17 ani. Această populaţie a fost formată în principal din copii cu hepatită B forma minimă. La copii cu vârste între 2 şi 11 ani s-a utilizat o doză de 3 mg/kg o dată pe zi (până la un maxim de 100 mg zilnic), iar la adolescenţi cu vârsta peste 12 ani s-a utilizat o doză de 100 mg zilnic. Această doză trebuie să fie fundamentată în continuare. Diferenţa în ceea ce priveşte ratele de seroconversie AgHBe (dispariţia AgHBe şi ADN VHB şi detectarea de AcHBe) între placebo şi lamivudină nu a fost semnificativă statistic la această populaţie (ratele la un an au fost de 13% (12/95) în cazul placebo faţă de 22% (42/191) în cazul lamivudinei; p=0,057). Incidenţa apariţiei variantei YMDD a VHB a fost similară cu cea observată la adulţi, variind între 19% în săptămâna 52 şi 45% la pacienţii trataţi continuu timp de 24 de luni.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia: Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi biodisponibilitatea lamivudinei administrată oral la adulţi este în mod normal între 80 şi 85%. După administrarea pe cale orală, timpul mediu (tmax) de atingere a concentraţiilor serice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră. La nivelele obţinute la doze terapeutice, adică administrarea a 100 mg zilnic, Cmax este în jur de 1,1-1,5 µg/ml iar concentraţiile minime au fost de 0,015-0,020 µg/ml.

Administrarea concomitentă a lamivudinei cu alimente a dus la o alungire a tmax şi la o scădere a Cmax (cu până la 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbţie al lamivudinei (în funcţie de ASC) nu a fost influenţat şi, de aceea, lamivudina poate fi administrată cu sau fără alimente.

Distribuţia: În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuţie este de 1,3 l/kg. Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze terapeutice şi se leagă puţin de proteinele plasmatice (de albumină).

Date limitate evidenţiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină din LCR/ser la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12.

Metabolizarea: Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacţiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte substanţe este redusă, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10%) şi legării scăzute de proteinele plasmatice.

Eliminarea: Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,3 l/oră şi kg. Timpul de înjumătăţire al eliminării este de 5 până la 7 ore. Majoritatea lamivudinei este excretată în urină prin filtrare glomerulară şi secreţie activă (sistemul cationic organic de transport). Clearance-ul renal este responsabil de aproximativ 70% din eliminarea lamivudinei.

Categorii speciale de pacienţi:

Studiile la pacienţi cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu clearance al creatininei <50 ml/min (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată de insuficienţa hepatică. Date limitate obţinute de la pacienţi la care s-a efectuat transplant hepatic, evidenţiază faptul că afectarea funcţiei hepatice nu influenţează în mod semnificativ farmacocinetica lamivudinei, cu excepţia cazurilor în care este asociată cu disfuncţie renală.

La pacienţii vârstnici, profilul farmacocinetic al lamivudinei sugerează că procesul normal de îmbătrânire însoţit de declinul funcţiei renale nu are nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la lamivudină, cu excepţia pacienţilor cu clearance al creatininei <50 ml/min (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Administrarea lamivudinei în cadrul studiilor de toxicitate la animale cu doze mari nu a fost asociată cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. La nivelurile obţinute cu cele mai mari doze, s-au înregistrat efecte minore asupra indicatorilor funcţiei renale şi hepatice, alături de scăderea ocazională a greutăţii ficatului. Scăderea numărului de hematii şi de neutrofile a reprezentat efectul cel mai probabil să aibă importanţă clinică. Aceste evenimente au fost întâlnite rareori în studiile clinice.

Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar ca numeroşi analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro şi la testul pe limfomul de şoarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 60-70 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice care sunt anticipate clinic. Deoarece activitatea mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicităţii pentru pacienţii care primesc acest tratament.

Studiile asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte teratogene şi nu au arătat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele. Lamivudina, administrată la iepuri femele gestante, determină moartea precoce a embrionului la nivele de expunere comparabile cu cele obţinute la om, dar nu şi la şobolan, chiar la nivele sistemice de expunere foarte mari.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudină la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat nici un potenţial carcinogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului:

Hipromeloză

Dioxid de titan

Macrogol 400

Polisorbat 80

Oxizi sintetici roşu şi galben

de fer

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 28 sau 84 de comprimate filmate în blistere cu folie dublă, laminate cu policlorură de vinil.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale..

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Greenford Road

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Marea Britanie

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/114/001

EU/1/99/114/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 iulie 1999

Data ultimei reînnoirii a autorizaţiei: 29 iulie 2004

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zeffix 5 mg/ml soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml de soluţie orală conţine 5 mg lamivudină

Excipienţi:

Sucroză 20% (4g/20 ml)

Parahidroxibenzoat de metil (E218) 1.5 mg/ml

Parahidroxibenzoat de propil (E216) 0.18 mg/ml

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală.

Limpede, incoloră până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1

Zeffix este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B la adulţi cu:

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia cu Zeffix trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în tratarea hepatitei cronice de tip B.

Adulţi: doza recomandată de Zeffix este de 100 mg o dată pe zi. Zeffix poate fi administrat în timpul sau în afara meselor.

Durata tratamentului: Durata optimă a tratamentului este necunoscută.

Dacă se opreşte tratamentul cu Zeffix, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru a evidenţia apariţia hepatitei recurente (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi: Zeffix nu este recomandat a fi administrat la copii şi adolescenţi cu vârsta de sub 18 ani, datorită absenţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct.5.2).

Insuficienţă renală:concentraţiile serice de lamivudină (ASC) sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă, din cauza scăderii clearance-ului renal. Din acest motiv, doza trebuie scăzută la pacienţii cu clearance al creatininei <50 ml/minut. Când sunt necesare doze mai mici de 100 mg, va fi utilizat Zeffix soluţie orală (vezi Tabelul 1 de mai jos).

Tabelul 1: Dozele de Zeffix la pacienţii cu clearance renal scăzut

Clearance creatinină

ml/min

Prima doză de Zeffix soluţie orală

Doza de întreţinere

O dată pe zi

30 până la < 50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

15 până la < 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

5 până la < 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

<5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

Datele disponibile de la pacienţii cu hemodializă intermitentă (pentru mai puţin de sau egal 4 ore de dializă de 2-3 ori pe săptămână) indică faptul că, după reducerea dozelor iniţiale de lamivudină în scopul ajustării lor în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului, nu mai sunt necesare alte ajustări de doze pe perioada efectuării dializei.

Insuficienţă hepatică: datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu boală hepatică în stadiul terminal aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant, evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de disfuncţia hepatică. În baza acestor date, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu funcţie hepatică afectată, decât dacă aceasta este asociată cu afectarea funcţiei renale.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la lamivudină sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Lamivudina a fost administrată la copii (cu vârsta peste doi ani) şi adolescenţi cu hepatită cronică de tip B compensată. Cu toate acestea, din cauza datelor limitate, la această populaţie de pacienţi nu este

recomandată în prezent administrarea lamivudinei (vezi pct. 5.1.).

Nu s-a stabilit eficacitatea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă, cu virus hepatitic Delta sau hepatitic C. Se recomandă prudenţă în administrare.

Există date limitate referitoare la utilizarea lamivudinei la pacienţii cu Ag HBe negativ (mutanta pre-core) şi la cei cu terapie imunosupresoare concomitentă, inclusiv chimioterapie anticanceroasă sunt limitate. Lamivudina trebuie administrată cu prudenţă la aceşti pacienţi.

Pe durata tratamentului cu Zeffix, pacienţii trebuie monitorizaţi regulat. Concentraţiile serice de ALT trebuie monitorizate la interval de 3 luni, iar ADN VHB şi AgHBe trebuie evaluate la fiecare 6 luni.

Exacerbarea hepatitelor

În cazul terapiei prelungite, s-a identificat apariţia unor subpopulaţii virale de VHB cu susceptibilitate redusă la lamivudină (varianta YMDD a VHB). La unii pacienţi, apariţia variantei YMDD a VHB poate duce la exacerbarea hepatitei, decelabilă în principal prin creşterea concentraţiilor serice ale ALT şi reapariţia ADN VHB. La pacienţii cu varianta YMDD a VHB şi cu agravare a bolii hepatice (creştere ALT cu sau fără ciroză decompensată) sau cu hepatită B recurentă după transplant hepatic, trebuie luată în considerare trecerea la un medicament alternativ sau adăugarea unui medicament alternativ.

La întreruperea administrării Zeffix sau în cazul scăderii eficacităţii din cauza apariţiei variantei YMDD a VHB (vezi pct. 4.2), unii pacienţi pot prezenta manifestări clinice sau de laborator de hepatită recurentă. În cazul întreruperii administrării Zeffix, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic atât clinic, cât şi prin evaluarea testelor funcţionale hepatice serice (concentraţiile ALT şi de bilirubină), timp de cel puţin patru luni, iar apoi, în funcţie de indicaţiile clinice. Exacerbarea hepatitei a fost diagnosticată în principal prin creşterea concentraţiilor serice ale ALT, alături de reapariţia ADN VHB. Vezi tabelul 3 de la pct. 5.1 pentru informaţii suplimentare referitoare la frecvenţa creşterilor concentraţiei ALT după tratament. Cele mai multe evenimente au fost autolimitate, însă s-au înregistrat şi câteva cazuri letale.

În cazul pacienţilor la care apar manifestări de hepatită recurentă după tratament, nu există suficiente date referitoare la beneficiile reînceperii tratamentului cu lamivudină.

Primitorii unui transplant şi pacienţii cu boală hepatică în stadii avansate prezintă un risc mai mare din cauza replicării virale active. Din cauza funcţiei hepatice la limită a acestor pacienţi, reactivarea hepatitei la întreruperea administrării lamivudinei sau lipsa de eficacitate în timpul tratamentului poate induce decompensări severe şi chiar letale. La aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi parametrii clinici, virali şi serologici asociaţi cu hepatita B, funcţia hepatică şi renală şi răspunsul antiviral din timpul tratamentului (cel puţin lunar) şi, dacă tratamentul este întrerupt indiferent de motiv, timp de încă cel puţin 6 luni după tratament. Parametrii de laborator care trebuie monitorizaţi trebuie să includă (cel puţin) concentraţia serică a ALT, bilirubina, albumina, ureea, creatinina şi statusul virusologic: concentraţiile de antigen / anticorpi VHB şi ADN VHB seric, dacă este posibil. Pacienţii care prezintă semne de insuficienţă hepatică în timpul tratamentului sau după tratament trebuie monitorizaţi mai frecvent în funcţie de caz.

Infecţie HIV asociată

La pacienţii cu infecţie HIV asociată şi cărora li se administrează în prezent sau urmează să li se administreze tratament cu lamivudină sau cu asocierea lamivudină-zidovudină, trebuie păstrată doza de lamivudină prescrisă pentru tratamentul infecţiei HIV (de obicei 150 mg de două ori pe zi, în asociere cu alte antiretrovirale). La pacienţii cu infecţie HIV asociată, care nu necesită terapie antiretrovirală, există un risc de apariţie a mutantelor HIV în cazul utilizării monoterapiei cu lamivudină pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B.

Transmiterea hepatitei B

Nu există informaţii disponibile referitoare la transmiterea materno-fetală a virusului hepatitic B la femeile însărcinate cărora li se administrează tratament cu lamivudină. Trebuie respectate procedurile standard recomandate de imunizare împotriva virusului hepatitic B la copii.

Pacienţii trebuie avertizaţi că nu s-a demonstrat că terapia cu lamivudină ar reduce riscul transmiterii virusului hepatitic B la alte persoane şi, prin urmare, trebuie în continuare luate măsurile de protecţie corespunzătoare.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare ca intoleranţa la fructoză, malabsorbţia glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Pacienţii diabetici trebuie avertizaţi că fiecare doză de soluţie orală (100 mg = 20 ml) conţine zahăr 4g.

Soluţia orală conţine parahidroxibenzoat de metil şi propil. Aceşti compuşi pot determina apariţia reacţiilor alergice la unii indivizi. Aceste reacţii pot fi întârziate.

Acidoză lactică şi hepatomegalie severă însoţită de steatoză

În cazul utilizării de analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică (în absenţa hipoxemiei), uneori letale, de obicei asociate cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică. Deoarece Zeffix este un analog nucleozidic, acest risc nu poate fi exclus. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt dacă se observă creşterea valorilor transaminazelor hepatice, hepatomegalie progresivă sau acidoză lactică/metabolică de etiologie necunoscută. Simptome digestive benigne, ca de exemplu greaţă, vomă şi dureri abdominale pot indica apariţia acidozei lactice. Cazuri grave, uneori cu final letal, au fost asociate cu pancreatită, insuficienţă hepatică/steatoză hepatică, insuficienţă renală şi valori crescute ale lactatului seric. Analogii nucleozidici vor fi administraţi cu prudenţă la orice pacient (în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori cunoscuţi de risc pentru boală hepatică sau steatoză hepatică (incluzând anumite medicamente şi alcool). Pacienţii co-infectaţi cu virusul hepatitic C, şi sub tratament cu interferon alfa şi ribavirină, pot constitui o categorie de risc aparte. Aceşti pacienţi vor fi monitorizaţi îndeaproape.

Disfuncţie mitocondrială

A fost demonstrat, in vitro şi in vivo, că analogii nucleotidici şi nucleozidici provoacă afectări mitocondriale în proporţii diferite. Au fost raportate disfuncţii mitocondriale la copii expuşi in utero sau/şi post-natal analogilor nucleozidici. Principalele reacţii adverse semnalate au fost tulburări hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie).

Au fost raportate şi anumite tulburări neurologice cu efect întârziat (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Aceste tulburări neurologice pot fi tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero analogilor nucleotidici şi nucleozidici, trebuie să beneficieze de urmărire clinică şi de laborator, fiind investigat amănunţit pentru o posibilă disfuncţie mitocondrială, în cazul în care prezintă semne şi simptome relevante.

Zeffix nu se va administra cu orice medicament ce conţine lamivudină sau emtricitabină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai pentru adulti.

Probabilitatea interacţiunilor metabolice este redusă datorită metabolizării limitate şi a legării scăzute de proteinele plasmatice precum şi eliminării aproape complete pe cale renală a medicamentului sub formă nemodificată.

Lamivudina este eliminată preponderent prin secreţie cationică organică activă. Trebuie luate în considerare interacţiunile cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales dacă principala cale de eliminare a acestora o reprezintă secreţia renală activă prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar parţial prin acest mecanism şi s-a demonstrat că nu interacţionează cu lamivudina.

Este improbabil ca substanţele care sunt eliminate predominant prin intermediul sistemului de transport anionic organic sau prin filtrare glomerulară să prezinte interacţiuni semnificative clinic cu lamivudina.

Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu aproximativ 40%. Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină.

În cazul administrării zidovudinei împreună cu lamivudină s-a observat creşterea modestă (28%) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea globală (ASC) nu a fost modificată semnificativ. Zidovudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).

Lamivudina nu prezintă interacţiuni farmacocinetice cu alfa-interferonul în cazul administrării concomitente a celor două medicamente. Nu s-au observat interacţiuni negative semnificative clinic la pacienţii care primesc lamivudină concomitent cu medicamente imunosupresoare utilizate în mod obişnuit (de exemplu ciclosporina A). Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii adecvate privind interacţiunile.

Lamivudina poate inhiba fosforilarea intracelulară a zalcitabinei dacă cele două medicamente sunt utilizate concomitent. De aceea, nu se recomandă administrarea Zeffix în asociere cu zalcitabina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Un set amplu de date privind femeile gravide (mai mult de 1000 de expuneri) nu a indicat toxicitate malformativă. Zeffix poate fi folosit în timpul sarcinii, dacă utilizarea clinică este justificată.

Pentru pacientele care ramân gravide în cursul tratamentului cu lamivudină, trebuie avută în vedere o posibilă reapariţie a hepatitei în momentul încetarii tratamentului cu lamivudină.

După administrarea pe cale orală, lamivudina a fost excretată în laptele matern în concentraţii similare celor serice. De aceea, se recomandă ca mamele care urmează tratament cu lamivudină să nu alăpteze.

Disfuncţie mitocondrială:

A fost demonstrat, in vitro şi in vivo, că analogii nucleotidici şi nucleozidici provoacă afectări mitocondriale în proporţii variate. Au fost raportate disfuncţii mitocondriale la copii expuşi in utero sau/şi post-natal analogilor nucleozidici.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Incidenţa reacţiilor adverse şi a anomaliilor de laborator (cu excepţia creşterilor ALT şi CPK, vezi mai jos) au fost similare la pacienţii care au primit placebo şi cei cu lamivudină. Cele mai frecvent raportate reacţiilor adverse au fost starea de rău şi astenia, infecţiile de tract respirator, disconfortul la nivelul gâtului şi amigdalelor, cefaleea, disconfortul şi durerea abdominală, greaţa, vărsăturile şi diareea.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe sisteme şi organe şi de frecvenţă. Au fost luate în considerare doar acele reacţii adverse considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă cu lamivudina. Frecvenţa este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Categoriile de frecvenţă atribuite mai jos reacţiilor adverse reprezintă o estimare: pentru majoritatea reacţiilor nu sunt disponibile date pentru calcularea incidenţei. Categoriile de reacţii adverse medicamentoase foarte frecvente şi frecvente au fost stabilite pe baza datelor din studii clinice, iar incidenţa de fond din loturile placebo nu a fost luată în considerare.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvenţă necunoscută

Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvenţă necunoscută

Angioedem

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente

Creşteri ale ALT (vezi pct. 4.4).

Exacerbarea hepatitelor, decelabilă în principal prin creşterea concentraţiilor serice de ALT, a fost raportată în timpul tratamentului şi după oprirea administrării lamivudinei. Cele mai multe evenimente au fost autolimitante, însă s-au înregistrat foarte rar şi cazuri letale (vezi pct.4.4).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente

Eritem, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Creşteri ale CPK

Frecvenţă necunoscută

Tulburări musculare, inclusiv mialgii, crampe şi rabdomioliză.

La pacienţii cu infecţie HIV au fost raportate cazuri de pancreatită şi neuropatie periferică (sau parestezii). La pacienţii cu hepatită cronică B nu s-a observat nici o diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa acestor evenimente între lotul de pacienţi cu placebo şi lotul de pacienţi trataţi cu lamivudină.

La pacienţii cu HIV, în cazul utilizării terapiei asociate cu analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale, însoţite de obicei de hepatomegalie severă şi steatoză hepatică. Rar, au fost raportate cazuri de acidoză lactică la pacienţi care au primit lamivudină pentru hepatită de tip B.

4.9 Supradozaj

Administrarea lamivudinei în doze foarte mari în studii de toxicitate după doză unică la animale nu a determinat toxicitate la nivelul nici unui organ. Datele disponibile în ceea ce priveşte consecinţele supradozajului acut prin ingestie la om sunt limitate. Nu s-au înregistrat decese şi pacienţii şi-au revenit. Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozaj.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi, în funcţie de situaţie, va fi administrat tratamentul standard de susţinere. Cum lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că nu a fost studiat acest lucru.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică – inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF05.

Lamivudina este un antiviral activ împotriva virusului hepatitic B în toate liniile celulare testate şi la

animalele infectate experimental.

Lamivudina este metabolizată atât de celulele infectate, cât şi de cele neinfectate la derivatul trifosfat (TP) care reprezintă forma activă a medicamentului. Timpul de înjumătăţire intracelular al trifosfatului la nivelul hepatocitului este de 17-19 ore in vitro. Lamivudina - TP reprezintă un substrat pentru ADN polimeraza VHB.

Formarea ulterioară de ADN viral este blocată prin încorporarea de lamivudină - TP în lanţ şi oprirea consecutivă a acestuia.

Lamivudina - TP nu interferă cu metabolizarea celulară normală a deoxinucleotidelor. Reprezintă de asemenea un inhibitor slab al ADN polimerazei alfa şi beta la mamifere. Mai mult, lamivudina - TP are un efect redus asupra conţinutului de ADN din celulele de la mamifere.

În studii legate de efectele potenţiale ale substanţei asupra structurii mitocondriale şi conţinutului şi funcţiei ADN-ului, lamivudina nu a prezentat efecte toxice importante. Are un potenţial foarte scăzut de a reduce conţinutul de ADN intramitocondrial, nu este încorporată în mod permanent în ADN-ul mitocondrial şi nu acţionează ca un inhibitor al ADN polimerazei mitocondriale gama.

Experienţa clinică

Experienţa la pacienţii cu HCB cu AgHBe pozitiv şi boală hepatică compensată: în studii controlate, un an de tratament cu lamivudină a dus la supresia semnificativă a replicării ADN VHB [34-57% dintre pacienţi au prezentat valori sub limita de detecţie a testului (testul de hibridizare cu soluţia Abbott Genostics, LLOD <1,6 pg/ml)], normalizarea nivelului ALT (40-72% dintre pacienţi), inducerea seroconversiei AgHBe (dispariţia AgHBe şi detectarea AcHBe cu dispariţia ADN VHB [test convenţional], 16-18% dintre pacienţi), ameliorarea parametrilor histologici (38-52% dintre pacienţi au prezentat o scădere de ≥2 puncte a Indexului de activitate histologică [IAH] Knodell) şi reducerea progresiei fibrozei (la 3-17% dintre pacienţi) şi a evoluţiei spre ciroză.

Continuarea tratamentului cu lamivudină o perioadă suplimentară de 2 ani la pacienţii la care nu s-a obţinut seroconversia AgHBe în studiile controlate cu durata iniţială de 1 an a dus la o ameliorare suplimentară în ceea ce priveşte fibroza în punţi. 41/82 (50%) dintre pacienţii cu varianta YMDD a VHB au prezentat ameliorarea inflamaţiei hepatice, iar 40/56 (71%) dintre pacienţii fără varianta YMDD a VHB au prezentat ameliorare. Ameliorarea în ceea ce priveşte fibroza în punţi s-a înregistrat la 19/30 (63%) dintre pacienţii fără varianta YMDD şi la 22/44 (50%) dintre pacienţii cu această variantă. Cinci procente (3/56) dintre pacienţii fără varianta YMDD şi 13% (11/82) dintre pacienţii cu varianta YMDD au prezentat agravarea inflamaţiei hepatice comparativ cu perioada anterioară tratamentului. Progresia către ciroză a fost observată la 4/68 (6%) dintre pacienţii cu varianta YMDD, în vreme ce nici unul dintre pacienţii fără această variantă nu a evoluat spre ciroză.

Într-un studiu cu tratament prelungit la pacienţi asiatici (NUCB3018) rata de seroconversie AgHBe şi rata de normalizare a ALT la finalul perioadei de tratament de 5 ani a fost de 48% (28/58) şi, respectiv, 47% (15/32). Seroconversia AgHBe a fost mai mare la pacienţii cu concentraţii crescute ale ALT; la 77% (20/26) dintre pacienţii cu valori ale ALT >2 x LSN înainte de tratament s-a obţinut seroconversia. La finalul celor 5 ani, toţi pacienţii prezentau nivele de ADN VHB nedetectabile sau mai mici decât cele anterioare tratamentului.

Alte rezultate ale studiului, în funcţie de statusul infecţiei cu varianta YMDD sunt prezentate succint în Tabelul 2.

Tabelul 2: Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea la 5 ani, în funcţie de statusul infecţiei cu YMDD (Studiul Asiatic) NUCB3018

Subiecţi, % (nr.)

Statusul infecţiei cu varianta YMDD a VHB

YMDD1

Non-YMDD1

Seroconversia AgHBe

- Toţi pacienţii

- ALT iniţial ≤1 x LSN2

- ALT iniţial > 2 x LSN

ADN VHB nedetectabil

- Iniţial 3

- Săptămâna 260 4

negativ

pozitiv < iniţial

pozitiv > iniţial

normalizarea ALT

- Iniţial

normal

peste normal

- Săptămâna 260

normal

peste normal < iniţial

peste normal > iniţial

38

9

60

5

8

92

0

28

73

46

21

32

(15/40)

(1/11)

(9/15)

(2/40)

(2/25)

(23/25)

(11/40)

(29/40)

(13/28)

(6/28)

(9/28)

72

33

100

6

0

100

0

33

67

50

0

50

(13/18)

(2/6)

(11/11)

(1/18)

(4/4)

(6/18)

(12/18)

(2/4)

(2/4)

1 Pacienţii consideraţi infectaţi cu varianta YMDD au fost acei pacienţi care au prezentat ≥5% varianta YMDD a VHB la oricare dintre momentele de timp anuale desemnate pe parcursul perioadei de 5 ani. Pacienţii consideraţi a nu fi infectaţi cu varianta YMDD au fost acei pacienţi cu > 95% VHB sălbatic la oricare dintre momentele de timp anuale desemnate pe parcursul perioadei de 5 ani.

2 Limita superioară a normalului

3 Testul hibridizării cu soluţia Abbott Genostics (LLOD <1,6 pg/ml)

4 Testul Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

Au fost de asemenea disponibile date comparative în funcţie de statusul infecţiei cu YMDD şi în cazul evaluărilor histologice, dar numai pentru o perioadă de 3 ani. La pacienţii cu varianta YMDD a VHB, 18/39 (46%) au prezentat ameliorări în ceea ce priveşte activitatea necro-inflamatorie, iar 9/39 (23%) au prezentat agravări. La pacienţi fără această variantă, 20/27 (74%) au prezentat ameliorare în ceea ce priveşte activitatea necro-inflamatorie şi 2/27 (7%) au prezentat agravare.

După obţinerea seroconversiei Ag HBe, răspunsul serologic şi remisiunea clinică sunt în general durabile după întreruperea administrării lamivudinei. Cu toate acestea, pot apărea recăderi după seroconversie. Într-un studiu de supraveghere pe termen lung a pacienţilor care au fost iniţial seroconvertiţi şi au întrerupt administrarea lamivudinei, o recădere întârziată a apărut la 39% dintre subiecţi. De aceea, după seroconversia Ag HBe, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi periodic pentru a determina dacă răspunsul serologic şi clinic se menţine. La pacienţii la care nu se menţine un răspuns serologic susţinut, trebuie luată în considerare reînceperea tratamentului fie cu lamivudină, fie cu un alt medicament antiviral pentru obţinerea din nou a controlului infecţiei cu VHB.

La pacienţii urmăriţi timp de până la 16 săptămâni după întreruperea tratamentului de un an, creşterile ALT după tratament au fost mai frecvente la pacienţii care au primit lamivudină comparativ cu cei care au primit placebo. În tabelul 3 este prezentată o analiză comparativă a creşterilor ALT după tratament, între săptămânile 52 şi 68 la pacienţii care au întrerupt administrarea lamivudinei în săptămâna 52 şi la pacienţii din aceleaşi studii care au primit placebo pe întreaga durată a tratamentului. Procentul de pacienţi care au prezentat creşteri ale ALT după tratament asociate cu creşteri ale concentraţiilor de bilirubină a fost mic şi similar la pacienţii care au primit fie lamivudină, fie placebo.

Tabelul 3: Creşterile ALT după tratament în două studii controlate placebo la adulţi

Pacienţi cu creşterea ALT /

Pacienţi cu observaţii*

Valori anormale

Lamivudină

Placebo

ALT ≥2 x valoarea iniţială

37/137 (27%)

22/116 (19%)

ALT ≥3 x valoarea iniţială †

29/137 (21%)

9/116 (8%)

ALT ≥2 x valoarea iniţială şi valoarea absolută a ALT >500 UI/l

21/137 (15%)

8/116 (7%)

ALT ≥2 x valoarea iniţială; şi bilirubina>2 x LSN şi ≥2 x valoarea iniţială

1/137 (0,7%)

1/116 (0,9%)

*Fiecare pacient poate apare într-una sau mai multe categorii.

†Comparabil cu toxicitate de gradul 3, în conformitate cu criteriile OMS modificate.

LSN = Limita superioară a normalului.

Experienţa la pacienţii cu HCB cu AgHBe negativ: datele iniţiale indică faptul că eficacitatea lamivudinei la pacienţii cu HCB cu Ag HBe negativ este similară celei înregistrate la pacienţii cu HCB cu Ag HBe pozitiv, 71% dintre pacienţi prezentând scăderea ADN VHB sub pragul de detecţie al testului, la 67% înregistrându-se normalizarea ALT şi 38% prezentând ameliorarea IAH după un an de tratament. După întreruperea administrării lamivudinei, la majoritatea pacienţilor (70%) s-a înregistrat o reluare a replicării virale. Datele sunt disponibile dintr-un studiu de tratament prelungit la pacienţi cu AgHBe negativ (NUCAB3017) trataţi cu lamivudină. După doi ani de tratament în cadrul acestui studiu, normalizarea ALT şi nivelele nedetectabile de ADN VHB s-au înregistrat la 30/69 (43%) şi, respectiv 32/68 (47%) dintre pacienţi, iar ameliorarea scorului necro - inflamator la 18/49 (37%) dintre pacienţi. 14/22 (64%) dintre pacienţii fără varianta YMDD a VHB au prezentat ameliorări ale scorului necro-inflamator, iar 1/22 (5%) au prezentat agravări comparativ cu perioada anterioară tratamentului. La pacienţii cu această variantă, 4/26 (15%) au prezentat ameliorarea scorului necro-inflamator şi 8/26 (31%) au prezentat agravare comparativ cu perioada anterioară tratamentului. Nici unul dintre pacienţii din cele două loturi nu a evoluat către ciroză.

Frecvenţa de apariţie a variantei YMDD a VHB şi impactul asupra răspunsului la tratament: monoterapia cu lamivudină a dus la selecţia variantei YMDD a VHB la aproximativ 24% dintre pacienţi după un an de tratament, acest procent crescând la 67% după 4 ani de tratament. Apariţia variantei YMDD a VHB este asociată cu scăderea răspunsului la tratament la unii pacienţi, evidenţiată prin creşterea nivelurilor de ADN VHB şi ALT comparativ cu nivelurile anterioare din timpul tratamentului, prin progresia simptomelor şi semnelor bolii hepatice şi / sau agravarea necro-inflamaţiei hepatice. Nu a fost încă stabilită atitudinea terapeutică optimă la pacienţii cu varianta YMDD a VHB (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu dublu-orb la pacienţi cu HCB cu varianta YMDD a VHB, cu boală hepatică compensată (NUC20904), cu răspuns virusologic şi biochimic scăzut la lamivudină (n=95), adăugarea de adefovir dipivoxil 10 mg o dată pe zi la tratamentul curent cu lamivudină 100 mg timp de 52 de săptămâni a dus la o scădere mediană a ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml, comparativ cu o creştere mediană de 0,3 log10 copii/ml la acei pacienţi care au primit monoterapie cu lamivudină. Normalizarea concentraţiilor ALT s-a înregistrat la 31% (14/45) dintre pacienţii care au primit terapie asociată, comparativ cu 6% (3/47) dintre cei care au primit doar lamivudină.

De asemenea, au fost recrutaţi într-un braţ marcat deschis al unui studiu, patruzeci de pacienţi (cu AgHBe negativ sau pozitiv), cu boală hepatică decompensată sau cu infecţie recurentă cu VHB după transplant hepatic şi cu varianta YMDD. Adăugarea a 10 mg de adefovir dipivoxil o dată pe zi la tratamentul curent cu lamivudină 100 de mg timp de 52 de săptămâni a dus la o scădere mediană a ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml. S-a înregistrat de asemenea o ameliorare a funcţiei hepatice după un an de tratament.

Experienţa la pacienţii cu boală hepatică decompensată: studiile controlate placebo au fost considerate nepotrivite la pacienţii cu boală hepatică decompensată şi nu au fost efectuate. În studiile necontrolate în care lamivudina s-a administrat înainte de transplant şi în timpul acestuia a fost pusă în evidenţă scăderea eficientă a ADN VHB şi normalizarea ALT. Continuarea tratamentului cu lamivudină după transplant s-a însoţit de scăderea ratei de reinfectare a grefei cu VHB, un procent superior de dispariţie a AgHBs şi o supravieţuire la un an de 76-100%.

Aşa cum era de aşteptat din cauza imunosupresiei concomitente, rata de apariţie a variantei YMDD a VHB după 52 de săptămâni de tratament a fost mai mare (36%-64%) la populaţia cu transplant hepatic comparativ cu pacienţii cu HCB imunocompetenţi (14%-32%).

Experienţa la pacienţii cu HCB şi fibroză avansată sau ciroză: într-un studiu controlat placebo la 651 de pacienţi cu hepatită cronică de tip B compensată clinic şi cu fibroză sau ciroză confirmate histologic, tratamentul cu lamivudină (cu durată mediană de 32 de luni) a redus semnificativ rata progresiei globale a bolii (34/436, 7,8% în cazul lamivudinei faţă de 38/215, 17,7% în cazul placebo, p=0,001), fapt evidenţiat prin reducerea semnificativă a procentului de pacienţi cu creşteri ale scorului Child-Pugh (15/436, 3,4% faţă de 19/215, 8,8%, p=0,023) sau apariţia carcinomului hepato - celular (17/436, 3,9% faţă de 16/215, 7,4%, p=0,047). Rata de progresie globală a bolii în grupul cu lamivudină a fost mai mare la subiecţii cu ADN detectabil de variantă YMDD a VHB (23/209, 11%), comparativ cu cei fără variantă YMDD de VHB detectabilă (11/211, 5%). Cu toate acestea, progresia bolii la subiecţii cu YMDD în lotul cu lamivudină a fost mai redusă comparativ cu progresia bolii în lotul cu placebo (23/209, 11% faţă de, 38/214, respectiv 18%). Seroconversia AgHBe confirmată s-a înregistrat la 47% (118/252) dintre subiecţii trataţi cu lamivudină iar 93% (320/345) dintre subiecţii care au primit lamivudină au devenit ADN VHB negativi (testul bDNA VERSANT [versiunea 1], LLOD < 0,7 MEq/ml) pe parcursul studiului.

Experienţa la copii şi adolescenţi: lamivudina a fost administrată la copii şi adolescenţi cu HCB compensată într-un studiu controlat placebo cu 286 de pacienţi cu vârste între 2 şi 17 ani. Această populaţie a fost formată în principal din copii cu hepatită B forma minimă. La copii cu vârste între 2 şi 11 ani s-a utilizat o doză de 3 mg/kg o dată pe zi (până la un maxim de 100 mg zilnic), iar la adolescenţi cu vârsta peste 12 ani s-a utilizat o doză de 100 mg zilnic. Această doză trebuie să fie fundamentată în continuare. Diferenţa în ceea ce priveşte ratele de seroconversie AgHBe (dispariţia AgHBe şi ADN VHB şi detectarea AcHBe) între placebo şi lamivudină nu a fost semnificativă statistic la această populaţie (ratele la un an au fost de 13% (12/95) în cazul placebo faţă de 22% (42/191) în cazul lamivudinei; p=0,057). Incidenţa apariţiei variantei YMDD a VHB a fost similară cu cea observată la adulţi, variind între 19% în săptămâna 52 şi 45% la pacienţii trataţi continuu timp de 24 de luni.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia: Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi biodisponibilitatea

lamivudinei administrate oral la adulţi este în mod normal între 80 şi 85%. După administrarea pe cale orală, timpul mediu (tmax) de atingere a concentraţiilor serice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră. La nivelele obţinute la doze terapeutice, adică administrarea a 100 mg zilnic, Cmax este în jur de 1,1-1,5 µg/ml, iar concentraţiile minime au fost de 0,015-0,020 µg/ml.

Administrarea concomitentă a lamivudinei cu alimente a dus la o alungire a tmax şi la o scădere a Cmax (cu până la 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbţie al lamivudinei (în funcţie de ASC) nu a fost influenţat şi, de aceea, lamivudina poate fi administrată cu sau fără alimente.

Distribuţia: În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuţie este de 1,3 l/kg. Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul dintre dozele folosite în terapie şi se leagă puţin de proteinele plasmatice (de albumină).

Date limitate evidenţiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină din LCR/ser la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12.

Metabolizarea: Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacţiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte substanţe este redusă, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10%) şi legării scăzute de proteinele plasmatice.

Eliminarea: Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,3 l/oră şi kg. Timpul de înjumătăţire al eliminării este de 5 până la 7 ore. Majoritatea lamivudinei este excretată în urină prin filtrare glomerulară şi secreţie activă (sistemul cationic organic de transport). Clearance-ul renal este responsabil de aproximativ 70% din eliminarea lamivudinei.

Categorii speciale de pacienţi:

Studiile la pacienţi cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu clearance al creatininei <50 ml/min (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată de insuficienţa hepatică. Date limitate obţinute de la pacienţi la care s-a efectuat transplant hepatic, evidenţiază faptul că afectarea funcţiei hepatice nu influenţează în mod semnificativ farmacocinetica lamivudinei, cu excepţia cazurilor în care este asociată cu disfuncţie renală.

La pacienţii vârstnici, profilul farmacocinetic al lamivudinei sugerează că procesul normal de îmbătrânire însoţit de declinul funcţiei renale nu are nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la lamivudină, cu excepţia pacienţilor cu clearance al creatininei <50 ml/min (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Administrarea lamivudinei în cadrul studiilor de toxicitate la animale cu doze mari nu a fost asociată cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. La nivelurile obţinute cu cele mai mari doze, s-au înregistrat efecte minore asupra indicatorilor funcţiei renale şi hepatice, alături de scăderea ocazională a greutăţii ficatului. Scăderea numărului de hematii şi de neutrofile a reprezentat efectul cel mai probabil să aibă importanţă clinică. Aceste evenimente au fost întâlnite rareori în studiile clinice.

Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar ca numeroşi analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro şi la testul pe limfomul de şoarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 60-70 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice care sunt de aşteptat în clinică. Deoarece activitatea mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicităţii pentru pacienţii care primesc acest tratament.

Studiile asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte teratogene şi nu au arătat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele. Lamivudina, administrată la iepuroaice gestante, determină moartea precoce a embrionului la nivele de expunere comparabile cu cele obţinute la om, dar nu şi la şobolan, chiar la nivele sistemice de expunere foarte mari.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudină la şobolani şi şoareci nu a evidenţiat nici un potenţial carcinogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sucroză (20% masă / volum)

Parahidroxibenzoat de metil (E218)

Parahidroxibenzoat de propil (E216)

Acid citric (anhidru)

Propilenglicol

Citrat de sodiu

Aromă artificială de căpşuni

Aromă artificială de banane

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După prima deschidere: o lună.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie conţinând 240 ml soluţie orală de lamivudină într-un flacon opac, alb, din polietilenă cu densitate mare (HDPE), cu sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă. Cutia conţine şi o seringă dozatoare pentru administrare orală din polipropilenă şi un adaptor de seringă din polietilenă.

Pentru acurateţea măsurării dozelor prescrise de soluţie orală este furnizată o seringă dozatoare pentru administrare orală.

Instrucţiunile de utilizare se găsesc în cutie.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Greenford Road

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Marea Britanie

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/114/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 iulie 1999

Data ultimei reînnoirii a autorizaţiei: 29 iulie 2004

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Comprimat filmat:

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street, Ware

Hertfordshire

SG12 0DJ

Marea Britanie

sau

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.

ul. Grunwaldzka 189

60-322 Poznan

Polonia

Soluţie orală:

Glaxo Wellcome GmbH & Co. KG

Industriestrasse 32-36

23843 Bad Oldesloe

Germania

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei respective

B CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct.4.2)

Nu este cazul.

Sistemul de Farmacovigilenţă

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, descris în versiunea 6.3 prezentată în Modulul 1.8.1. al Cererii de Autorizare de punere pe piaţă, este prezent şi funcţional înainte şi în timpul punerii produsului pe piaţă.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va continua să depună RPAS-uri anuale, dacă nu se indică altfel de către CHMP.

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie de carton pentru comprimate: cutie cu 28 de comprimate, 84 de comprimate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zeffix 100 mg comprimate filmate

Lamivudină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat filmat conţine 100 mg lamivudină

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

28 comprimate filmate

84 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală

Citiţi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/114/001 28 comprimate filmate

EU/1/99/114/002 84 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

zeffix 100 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

cutie cu 28 comprimate, 84 comprimate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zeffix 100 mg comprimate

Lamivudină

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PENTRU FLACON SOLUŢIE ORALĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zeffix 5 mg/ml soluţie orală

Lamivudină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Un ml soluţie orală conţine 5 mg lamivudină.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine şi:

zahăr (zaharoză), conservanţi: parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de propil (E216)

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Fiecare flacon conţine 240 ml de soluţie orală

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală

Citiţi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C

A se arunca la o lună după prima deschidere.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/114/003

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

zeffix 5 mg/ml

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR

ETICHETA FLACONULUI DE SOLUŢIE ORALĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zeffix 5 mg/ml soluţie orală

Lamivudină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Un ml de soluţie orală conţine 5 mg lamivudină.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine şi:

zahăr (zaharoză), conservanţi: parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de propil (E216)

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Fiecare flacon conţine 240 ml de soluţie orală

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală

Citiţi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C

A se arunca la o lună după prima deschidere.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/114/003

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMATII ÎN BRAILLE

B. PROSPECTUL

PROSPECT

Zeffix 100 mg comprimate filmate

Lamivudină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1.

2. Înainte să luaţi Zeffix

3. Cum să luaţi Zeffix

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează Zeffix

6. Informaţii suplimentare

1.

Zeffix face parte dintr-o grupă de medicamente numite antivirale. Este utilizat pentru tratamentul infecţiei cu virusul hepatitic B. Virusul hepatitic B este un virus care infectează ficatul, provocând afecţiuni hepatice. Zeffix poate fi utilizat pentru pacienţi cu ficatul afectat, dar funcţional (boală hepatică compensată) cât şi pentru cei cu ficatul afectat, cu funcţionare anormală (boală hepatică decompensată).

Zeffix este utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 18 ani sau peste, care au hepatită B de lungă durată (cronică).

Tratamentul cu Zeffix poate scădea cantitatea de virus hepatitic B din organism. Acest lucru ar trebui să conducă la o reducere a afectării hepatice şi la o ameliorare a funcţiei ficatului.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI ZEFFIX

Nu luaţi Zeffix:

Dacă nu sunteţi sigur, vă rugăm să va adresaţi medicului dumneavoastră.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Zeffix

Zeffix reduce cantitatea de virus hepatitic B din organism şi ţine boala hepatică sub control, diminuând astfel pe viitor problemele de sănătate legate de ficat. Pentru un tratament eficient, este nevoie să luaţi Zeffix în fiecare zi. Pacienţii răspund diferit la tratament şi de aceea nu se ştie cât de mult timp va trebui să luaţi acest medicament.

Medicul vă va analiza răspunsul la tratament, prin recoltarea periodică de probe de sânge. Rezultatele acestor teste îl vor ajuta pe medicul dumneavoastră să decidă când poate fi oprit tratamentul cu Zeffix.

Înainte de începerea tratamentului cu Zeffix trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră despre orice alte probleme medicale aveţi. Dacă aveţi o boală renală, este posibil să fie necesară o reducere a dozei acestui medicament, deoarece rinichii sunt principalii responsabili de eliminarea medicamentului din corp. Zeffix este disponibil şi sub forma unei soluţii orale. Asta înseamnă că medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză mai mică, dacă este necesar.

Nu întrerupeţi administrarea Zeffix fără recomandarea medicului dumneavoastră, deoarece există un risc mic ca hepatita să se agraveze. Când opriţi administrarea Zeffix, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cel puţin în următoarele patru luni pentru a se asigura că nu au apărut nici un fel de probleme. Acest lucru presupune şi recoltarea de probe sanguine, pentru a descoperi eventuale creşteri anormale ale enzimelor hepatice, care indică afectare hepatică.

Substanţa activă din Zeffix este lamivudina. Dacă utilizaţi deja acest medicament pentru infecţia HIV, medicul dumneavoastră va continua să vă trateze cu cea mai mare doză, de obicei 150 mg de două ori pe zi, deoarece doza mai mică de 100 mg de lamivudină este insuficientă pentru tratarea infecţiei HIV.

Deoarece medicamentul dumneavoastră ajută la controlul hepatitei B şi nu este cunoscut încă dacă duce la vindecarea ei, există încă riscul să transmiteţi virusul altora prin contact sexual sau prin transfuzii de sânge şi trebuie să adoptaţi măsuri adecvate pentru a preveni acest lucru. Este disponibil un vaccin eficace care îi protejează pe cei cu risc crescut de a contracta infecţia cu virusul hepatitic B.

Clasa de medicamente din care face parte şi Zeffix (inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai reverstranscriptazei) poate determina acidoză lactică (acumularea de acid lactic în organism) şi ficat mărit. Acidoza lactică, în caz de apariţie, se dezvoltă după câteva luni de tratament. Respiraţie adâncă şi accelerată, somnolenţă şi simptome nespecifice ca de exemplu greaţă, vomă şi dureri de stomac pot indica dezvoltarea acidozei lactice. Această reacţie adversă rară, dar gravă, afecteză mai des femeile, mai ales dacă sunt supraponderale. Dacă suferiţi de o boală hepatică puteţi de asemenea prezenta un risc mai mare de dezvoltare a acidozei lactice. Pe durata tratamentului cu Zeffix medicul dumneavoastră vă va monitoriza atent pentru orice semne care ar putea indica apariţia acidozei lactice.

Utilizarea altor medicamente:

Unele medicamente pot influenţa acţiunea Zeffix. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Zeffix nu trebuie luat împreună cu:

Utilizarea Zeffix cu alimente şi băuturi

Zeffix poate fi administrat împreună cu alimente sau pe stomacul gol.

Sarcina şi alăptarea

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Informaţi-vă medicul dacă sunteţi însărcinată sau dacă intenţionaţi să rămâneţi însărcinată, ori dacă alăptaţi. Medicul dumneavoastră vă va sfătui dacă puteţi continua să luaţi Zeffix în timpul sarcinii. Nu întrerupeţi tratamentul cu Zeffix fără avizul medicului dumneavoastră.

Deoarece lamivudina şi virusul trec în lapte, se recomandă ca mamele care iau Zeffix să nu alăpteze.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu au fost efectuate studii asupra efectului Zeffix în conducerea şi folosirea utilajelor.

3. CUM SĂ LUAŢI ZEFFIX

Luaţi întotdeauna Zeffix exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu

medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur .

Doza recomandată de Zeffix este de un comprimat (100 mg de lamivudină) o dată pe zi. Comprimatul trebuie să fie înghiţit întreg cu apă. Poate fi luat împreună cu alimente sau pe stomacul gol.

Medicul dumneavoastră vă va recomanda cât timp va trebui să luaţi acest medicament.

Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să vă reducă doza de Zeffix dacă aveţi probleme cu rinichii. Este posibil să trebuiască să luaţi o soluţie orală în loc de comprimate, astfel încât doza de medicament să poată fi redusă cu exactitate.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Zeffix

Este puţin probabil ca administrarea accidentală a unei cantităţi prea mari din medicamentul dumneavoastră să aibă consecinţe grave. Totuşi, trebuie să îi spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dumneavoastră, ori să vă prezentaţi la cel mai apropiat departament de urgenţă al unui spital, pentru recomandări suplimentare.

Dacă uitaţi să luaţi Zeffix

Dacă uitaţi să vă luaţi medicamentul, luaţi-l de îndată ce vă amintiţi şi continuaţi apoi să îl luaţi conform recomandărilor. Nu luaţi o doză dublă, pentru a compensa dozele uitate.

Dacă încetaţi să luaţi Zeffix

Nu întrerupeţi administrarea Zeffix fără recomandarea medicului dumneavoastră (vezi punctul 2).

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Zeffix poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice de către pacienţii care au luat Zeffix au fost oboseala, infecţiile căilor respiratorii, disconfortul la nivelul gâtului, durerea de cap, disconfortul şi durerea de stomac, greaţa, vărsăturile şi diareea, creşterea enzimelor hepatice şi a enzimelor produse în muşchi (vezi mai jos)

Unele persoane pot fi alergice la medicamente. Dacă prezentaţi vreunul dintre următoarele simptome la puţin timp după administrarea Zeffix, OPRIŢI administrarea medicamentului şi informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră:

* Respiraţie şuierătoare şi durere sau senzaţie de gheară în piept instalate brusc.

* Umflarea pleoapelor, feţei sau buzelor.

* Erupţie cutanată sau “urticarie” oriunde pe corp.

Reacţiile adverse presupuse a fi provocate de către Zeffix sunt enumerate mai jos:

Reacţii adverse foarte frecvente

Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane

creşterea transaminazelor, enzime produse de ficat

Reacţii adverse frecvente

Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane

creşterea creatininfosfochinazei, o enzimă produsă în muşchi

Alte reacţii adverse

Alte reacţii adverse au fost raportate la un număr foarte mic de oameni, dar frecvenţa lor rămâne

necunoscută

reducerea numărului de trombocite, celule sanguine importante pentru coagularea sângelui. Dacă aveţi un număr redus de trombocite, este posibil să observaţi faptul că vă învineţiţi mai uşor.

crampe, dureri musculare şi slăbiciuni musculare

agravare severă a afecţiunii hepatice după oprirea administrării de Zeffix sau în timpul tratamentului dacă s-a dezvoltat rezistenţă. Acest lucru poate fi letal la unii pacienţi.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ZEFFIX

A nu se păstra la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Zeffix după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Zeffix

Substanţa activă este lamivudina. Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 100 mg.

Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu, stearat de magneziu, hipromeloză, dioxid de titan, macrogol 400, polisorbat 80, oxid sintetic roşu şi galben de fer.

Cum arată Zeffix şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate de Zeffix sunt furnizate în cutii sigilate cu folie, conţinând 28 sau 84 de comprimate. Comprimatele sunt de culoare caramel, cu formă de capsulă, biconvexe şi inscripţionate cu ‘’GX CG5’’ pe o faţă.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul(ii)

Producătorul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţǎ

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street

Ware

Herts SG12 0DJ

Marea Britanie

sau

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.

ul. Grunwaldzka 189

60-322 Poznan

Polonia

Glaxo Group Ltd

Greenford Road

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Marea Britanie

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

dk-info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp.z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Tel: + 354 (0)530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 7312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Acest prospect a fost aprobat în

PROSPECT

Zeffix 5 mg/ml soluţie orală

Lamivudină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră .Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

2.

2. Înainte să luaţi Zeffix

3. Cum să luaţi Zeffix

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează Zeffix

6. Informaţii suplimentare

1.

Zeffix face parte dintr-o grupă de medicamente numite antivirale. Este utilizat pentru tratamentul infecţiei cu virusul hepatitic B. Virusul hepatitic B este un virus care infectează ficatul, provocând afecţiuni hepatice. Zeffix poate fi utilizat pentru pacienţi cu ficatul afectat, dar funcţional (boală hepatică compensată) cât şi pentru cei cu ficatul afectat, cu funcţionare anormală (boală hepatică decompensată).

Zeffix este utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 18 ani sau peste, care au hepatită B de lungă durată (cronică).

Tratamentul cu Zeffix poate scădea cantitatea de virus hepatitic B din organism. Acest lucru ar trebui să conducă la o reducere a afectării hepatice şi la o ameliorare a funcţiei ficatului.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI ZEFFIX

Nu luaţi Zeffix:

Dacă nu sunteţi sigur, vă rugăm să va adresaţi medicului dumneavoastră.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Zeffix

Zeffix reduce cantitatea de virus hepatitic B din organism şi ţine boala hepatică sub control, diminuând astfel pe viitor problemele de sănătate legate de ficat. Pentru un tratament eficient, este nevoie să luaţi Zeffix în fiecare zi. Pacienţii răspund diferit la tratament şi de aceea nu se ştie cât de mult timp va trebui să luaţi acest medicament.

Medicul vă va analiza răspunsul la tratament, prin recoltarea periodică de probe de sânge. Rezultatele acestor teste îl vor ajuta pe medicul dumneavoastră să decidă când poate fi oprit tratamentul cu Zeffix.

Înainte de începerea tratamentului cu Zeffix trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră despre orice alte probleme medicale aveţi. Dacă aveţi o boală renală, este posibil să fie necesară o reducere a dozei acestui medicament, deoarece rinichii sunt principalii responsabili de eliminarea medicamentului din corp. Medicul dumneavoastră vă va recomanda doza adecvată de Zeffix pe care trebuie să o luaţi, dacă este cazul.

Nu întrerupeţi administrarea Zeffix fără recomandarea medicului dumneavoastră, deoarece există un risc mic ca hepatita dumneavoastră să se agraveze. Când opriţi administrarea Zeffix, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cel puţin în următoarele patru luni pentru a se asigura că nu au apărut nici un fel de probleme. Acest lucru presupune şi recoltarea de probe de sânge, pentru a descoperi eventuale creşteri anormale ale enzimelor hepatice, care indică afectare hepatică.

Substanţa activă din Zeffix este lamivudina. Dacă utilizaţi deja acest medicament pentru infecţia HIV, medicul dumneavoastră va continua să vă trateze cu cea mai mare doză, de obicei 150 mg de două ori pe zi, deoarece doza mai mică, de 100 mg de lamivudină, este insuficientă pentru tratarea infecţiei HIV.

Deoarece medicamentul dumneavoastră ajută la controlul hepatitei B şi nu este cunoscut încă dacă duce la vindecarea ei, există încă riscul să transmiteţi virusul altora prin contact sexual sau prin transfuzii de sânge şi trebuie să adoptaţi măsuri adecvate pentru a preveni acest lucru. Este disponibil un vaccin eficace care îi protejează pe cei cu risc crescut de a contracta infecţia cu virusul hepatitic B.

Dacă sunteţi diabetic, vă rugăm ţineţi cont de faptul că fiecare doză de Zeffix (100 mg = 20 ml) conţine 4 g de zahăr.

Clasa de medicamente din care face parte şi Zeffix (inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai reverstranscriptazei) poate determina acidoză lactică (acumularea de acid lactic în organism) şi ficat mărit. Acidoza lactică, în caz de apariţie, se dezvoltă după câteva luni de tratament. Respiraţie adâncă şi accelerată, somnolenţă şi simptome nespecifice ca de exemplu greaţă, vomă şi dureri de stomac pot indica dezvoltarea acidozei lactice. Această reacţie adversă rară, dar gravă, afecteză mai des femeile, mai ales dacă sunt supraponderale. Dacă suferiţi de o boală hepatică puteţi de asemenea prezenta un risc mai mare de dezvoltare a acidozei lactice. Pe durata tratamentului cu Zeffix medicul dumneavoastră vă va monitoriza atent pentru orice semne care ar putea indica apariţia acidozei lactice.

Utilizarea altor medicamente:

Unele medicamente pot influenţa acţiunea Zeffix. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Zeffix nu trebuie luat împreună cu:

Utilizarea Zeffix cu alimente şi băuturi

Zeffix poate fi administrat împreună cu alimente sau pe stomacul gol.

Sarcina şi alăptarea

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Informaţi-vă medicul dacă sunteţi însărcinată sau dacă intenţionaţi să rămâneţi însărcinată, ori dacă alăptaţi. Medicul dumneavoastră vă va sfătui dacă puteţi continua să luaţi Zeffix în timpul sarcinii. Nu întrerupeţi tratamentul cu Zeffix fără avizul medicului dumneavoastră.

Deoarece lamivudina şi virusul trec în lapte, se recomandă ca mamele care iau Zeffix să nu alăpteze.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu au fost efectuate studii asupra efectului Zeffix în conducerea şi folosirea utilajelor.

Informaţii importante privind unele componente ale soluţiei orale de Zeffix

Acest medicament conţine conservanţi (parahidroxibenzoat de propil: E216 şi parahidroxibenzoat de metil: E218) care pot determina reacţii alergice (posibil întârziate).

Acest medicament conţine zaharoză. Dacă medicul v-a spus că aveţi o intoleranţă la unele zaharuri, luaţi legătura cu medicul dumneavoastră înainte de a începe administrarea acestui medicament. Zaharoza poate fi nocivă pentru dinţi.

3. CUM SĂ LUAŢI ZEFFIX

Luaţi întotdeauna Zeffix exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur .

Doza recomandată de Zeffix este de 20 ml (100 mg lamivudină) o dată pe zi. Poate fi luată împreună cu alimente sau pe stomacul gol.

Medicul dumneavoastră vă va recomanda cât timp va trebui să luaţi acest medicament.

Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să vă reducă doza de Zeffix dacă aveţi probleme cu rinichii.

Pentru a măsura cu exactitate doza dumneavoastră de medicament, utilizaţi seringa pentru administrare orală furnizată în cutie, în modul descris mai jos:

1. Scoateţi capacul flaconului

2. Introduceţi adaptorul de plastic în gâtul flaconului ţinând bine flaconul

3. Introduceţi cu fermitate seringa în adaptor

4. Întoarceţi invers flaconul

5.
6.
7.
8.
9.

10. Repuneţi capacul flaconului şi închideţi-l

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Zeffix

Este puţin probabil ca administrarea accidentală a unei cantităţi prea mari din medicamentul dumneavoastră să aibă consecinţe grave. Totuşi, trebuie să îi spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dumneavoastră, ori să vă prezentaţi la cel mai apropiat departament de urgenţă al unui spital, pentru recomandări suplimentare.

Dacă uitaţi să luaţi Zeffix

Dacă uitaţi să vă luaţi medicamentul, luaţi-l de îndată ce vă amintiţi şi continuaţi apoi să îl luaţi conform recomandărilor. Nu luaţi o doză dublă, pentru a compensa dozele uitate.

Dacă încetaţi să luaţi Zeffix

Nu întrerupeţi administrarea Zeffix fără recomandarea medicului dumneavoastră (vezi punctul 2).

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Zeffix poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice către pacienţii care au luat Zeffix au fost oboseala, infecţiile căilor respiratorii, disconfortul la nivelul gâtului, durerea de cap, disconfortul şi durerea de stomac, greaţa, vărsăturile şi diareea, creşterea enzimelor hepatice şi a enzimelor produse în muşchi (vezi mai jos).

Unele persoane pot fi alergice la medicamente. Dacă prezentaţi vreunul dintre următoarele simptome la puţin timp după administrarea Zeffix, OPRIŢI administrarea medicamentului şi informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră:

* Respiraţie şuierătoare şi durere sau senzaţie de gheară în piept instalate brusc.

* Umflarea pleoapelor, feţei sau buzelor.

* Erupţie cutanată sau “urticarie” oriunde pe corp.

Reacţiile adverse presupuse a fi provocate de către Zeffix sunt enumerate mai jos:

Reacţii adverse foarte frecvente

Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane

creşterea transaminazelor, enzime produse de ficat

Reacţii adverse frecvente

Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane

creşterea creatininfosfochinazei, o enzimă produsă în muşchi

Alte reacţii adverse

Alte reacţii adverse au fost raportate la un număr foarte mic de oameni, dar frecvenţa lor rămâne necunoscută

reducerea numărului de trombocite, celule sanguine importante pentru coagularea sângelui. Dacă aveţi un număr redus de trombocite, este posibil să observaţi faptul că vă învineţiţi mai uşor.

crampe, dureri musculare şi slăbiciuni musculare

agravare severă a afecţiunii hepatice după oprirea administrării de Zeffix sau în timpul tratamentului dacă s-a dezvoltat rezistenţă. Acest lucru poate fi letal la unii pacienţi.

Dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-l informaţi pe medicul sau farmacistul dumneavoastră.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ZEFFIX

A nu se păstra la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Zeffix după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se arunca la o lună după prima deschidere.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Zeffix

Substanţa activă este lamivudina. Fiecare ml de soluţie orală conţine lamivudină 5 mg.

Celelalte componente sunt:

Zahăr, parahidroxibenzoat de metil (E218), parahidroxibenzoat de propil (E216), acid citric, propilenglicol, citrat de sodiu, aromă artificială de căpşuni, aromă artificială de banane, apă purificată

Cum arată Zeffix şi conţinutul ambalajului

Soluţia orală de Zeffix este furnizată în cutie,cu un flacon alb de polietilenă, cu capac cu sistem de închidere securizat pentru copii. Soluţia este limpede, incoloră până la galben pal, cu aromă de căpşuni/banane. Flaconul conţine 240 ml soluţie de lamivudină (5 mg/ml). Cutia conţine o seringă dozatoare pentru administrare orală şi un adaptor de seringă pentru flacon.

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul(ii)

Producătorul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţǎ

Glaxo Wellcome GmbH & Co. KG

Industriestrasse 32-36

23843 Bad Oldesloe

Germania

Glaxo Group Ltd

Greenford Road

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Marea Britanie

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. Z o.o

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

Medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Tel: + 354 (0)530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 7312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Acest prospect a fost aprobat în

ANEXA IV

JUSTIFICAREA RECOMANDĂRII PENTRU O REÎNNOIRE SUPLIMENTARĂ A AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

JUSTIFICAREA RECOMANDĂRII PENTRU O REÎNNOIRE SUPLIMENTARĂ A AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pe baza datelor disponibile după acordarea iniţială a autorizaţiei de punere pe piaţă, CHMP consideră pozitiv raportul beneficiu-risc pentru Zeffix, dar consideră de cuviinţă monitorizarea atentă a profilului de siguranţă deoarece:

Zeffix este caracterizat printr-o rată crescută de rezistenţă, raportată mai ales în cadrul monoterapiei de lungă durată. Rezultatele studiilor indică o rată de rezistenţă de până la 24% după primul an de terapie şi de până la 70% după 5 ani de terapie. De aceea, rata de rezistenţă trebuie monitorizată continuu şi autorizaţia de punere pe piaţă a Zeffix trebuie menţinută sub atentă observaţie.

Pe baza acestor observaţii, CHMP consideră necesară o reînnoire suplimentară a autorizaţiei de punere pe piaţă, din cauza problemelor de farmacovigilenţă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va depune RPAS-uri anual, până la primirea altor indicaţii din partea CHMP.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.