Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

AGENERASE 50mg
Denumire AGENERASE 50mg
Descriere "Agenerase, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, este indicat în tratamentul pacientilor, adulti si copii cu vârste mai mari de 4 ani, cu infectie HIV-1, care au primit anterior tratament cu inhibitori de proteaza (IP). Capsulele de Agenerase
Denumire comuna internationala AMPRENAVIRUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIBITORI DE PROTEAZA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Capsule moi
Concentratia 50mg
Ambalaj Flac. din PEID x 480 caps. moi
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC J05AE05
Firma - Tara producatoare GLAXO WELLCOME OPERATIONS U.K. LTD. - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata GLAXO GROUP LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre AGENERASE 50mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre AGENERASE 50mg, capsule moi       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Agenerase 50 mg capsule moi.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine amprenavir 50 mg.

Excipienţi:

d-sorbitol (E420)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule moi.

Alungite, opace, de culoare alb-crem, inscripţionate cu “GX CC1”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Agenerase, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, este indicat în tratamentul pacienţilor, adulţi şi copii cu vârste mai mari de 4 ani, cu infecţie HIV-1, care au primit anterior tratament cu inhibitori de protează (IP). Capsulele de Agenerase trebuie administrate în mod normal împreună cu doze mici de ritonavir, ca amplificator farmacocinetic al acţiunii amprenavirului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Alegerea terapiei cu amprenavir trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi pe tratamentele urmate anterior de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Beneficiile Agenerase amplificat cu ritonavir nu au fost demonstrate la pacienţii care nu au primit anterior IP (vezi pct. 5.1)

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei HIV.

Trebuie accentuată tuturor pacienţilor importanţa respectării întregului regim recomandat de administrare a dozelor.

Agenerase se administrează pe cale orală şi poate fi luat cu sau fără alimente.

Agenerase este disponibil de asemenea sub formă de soluţie orală pentru utilizare în cazul copiilor sau al adulţilor care nu pot înghiţi capsule. Amprenavirul are o biodisponibilitate mai mică cu 14% în soluţia orală faţă de cel din capsule; de aceea, dozele de Agenerase capsule exprimate în mg nu sunt echivalente cu dozele de Agenerase soluţie orală exprimate în mg (vezi pct. 5.2).

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani (cu greutate mai mare de 50 kg): doza recomandată de Agenerase capsule este de 600 mg de două ori pe zi împreună cu ritonavir, 100 de mg de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Dacă Agenerase capsule este utilizat fără efectul amplificator al ritonavirului, trebuie administrate doze mai mari de Agenerase (1200 de mg de două ori pe zi).

Copii (cu vârsta între 4 şi 12 ani) şi pacienţi cu greutate mai mică de 50 kg: doza recomandată de Agenerase capsule este de 20 mg/kg de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, fără a se depăşi doza totală zilnică de 2400 mg (vezi pct. 5.1).

La copii nu au fost încă evaluate farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa administrării Agenerase în asociere cu doze mici de ritonavir sau alţi inhibitori de protează. De aceea, astfel de asociere trebuie evitată la copii.

Copii cu vârsta sub 4 ani: nu este recomandată utilizarea de Agenerase la copiii cu vârsta sub 4 ani, ca urmare a lipsei datelor referitoare la siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 5.2).

Vârstnici: nu au fost studiate farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa administrării amprenavir la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală: nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică: principala cale de metabolizare a amprenavirului este cea hepatică. Agenerase capsule trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pentru acest grup de pacienţi nu au fost determinate siguranţa şi eficacitatea clinică. În cazul utilizării Agenerase capsule fără efectul amplificator al ritonavirului, la subiecţii cu insuficienţă hepatică, sunt disponibile date referitoare la farmacocinetică. Pe baza datelor de farmacocinetică, doza de Agenerase capsule trebuie scăzută la 450 mg de două ori pe zi la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată şi la 300 mg de două ori pe zi la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică severă. La copiii cu insuficienţă hepatică nu poate fi făcută nici o recomandare cu privire la doză (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de amprenavir în asociere cu ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În ceea ce priveşte această asociere, nu poate fi făcută nici o recomandare referitoare la doză. Această asociere trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată şi este contraindicată administrarea simultană la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Agenerase nu trebuie administrat împreună cu medicamente cu indice terapeutic mic care reprezintă substraturi pentru izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4). Administrarea simultană poate duce la inhibarea competitivă a metabolizării acestor medicamente şi posibilitatea apariţiei unor evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol cum ar fi aritmiile cardiace (de exemplu amiodaronă, bepridil, chinidină, terfenadină, astemizol, cisaprid, pimozid), deprimarea respiratorie şi /sau sedarea prelungită (de exemplu: triazolam şi midazolam administrate pe cale orală (pentru precauţii în cazul administrării pe cale parenterală a midazolamului vezi pct. 4.5)) sau vasospasmul ori ischemia periferică şi ischemia altor ţesuturi, inclusiv ischemia cerebrală sau miocardică (de exemplu derivaţii de ergot).

Este contraindicată administrarea de Agenerase în asociere cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Administrarea concomitentă de rifampicină şi Agenerase asociat cu doze mici de ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.5).

Asocierea Agenerase cu ritonavir nu trebuie administrată împreună cu medicamente cu indice terapeutic mic, a căror metabolizare depinde foarte mult de CYP2D6, de exemplu flecainida şi propafenona (vezi pct. 4.5).

În timpul administrării de amprenavir nu trebuie utilizate preparate vegetale care conţin sunătoare

(Hypericum perforatum) din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale amprenavirului (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie avertizaţi că Agenerase, sau orice altă terapie antiretrovirală actuală nu vindecă infecţia HIV şi că pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei HIV. Nu s-a dovedit că terapiile antiretrovirale actuale, inclusiv Agenerase, ar preveni riscul transmiterii HIV prin contact sexual sau prin contaminare cu sângele. Trebuie luate în continuare măsurile de protecţie corespunzătoare.

Ţinând cont de datele farmacodinamice actuale, amprenavirul trebuie utilizat în asociere cu cel puţin alte două antiretrovirale. În cazul monoterapiei cu amprenavir, apar rapid tulpini virale rezistente (vezi pct. 5.1). Agenerase capsule trebuie administrat în mod normal în asociere cu doze mici de ritonavir şi cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).

Boli hepatice: Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea amprenavirului la pacienţi cu tulburări hepatice subiacente semnificative. Este contraindicată administrarea de Agenerase capsule la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în cazul utilizării în asociere cu ritonavir (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent împotriva hepatitei B sau C, vă rugăm să consultaţi de asemenea informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, incluzând hepatita cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările din practica medicală standard. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Medicamente – interacţiuni

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Agenerase şi ritonavir cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei de efecte cortizonice sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Metabolizarea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, lovastatina şi simvastatina, depinde foarte mult de CYP3A4, aşadar nu este recomandată utilizarea concomitentă de Agenerase şi simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Este necesară, de asemenea, precauţie în cazul utilizării concomitente de Agenerase şi atorvastatină, care este metabolizată într-o mai mică măsură de către CYP3A4. În această situaţie, trebuie luată în considerare o doză mai mică de atorvastatină. Dacă este indicat un tratament cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă pravastatina sau fluvastatina (vezi pct. 4.5).

În cazul anumitor medicamente care pot determina reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol, cum ar fi carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, antidepresivele triciclice şi warfarina (monitorizarea INR – International Normalised Ratio) este disponibilă monitorizarea concentraţiilor; acest lucru ar trebui să reducă la minim riscul potenţialelor probleme legate de siguranţa administrării concomitente.

Nu este recomandată utilizarea de Agenerase concomitent cu halofantrina sau lidocaina (pe cale sistemică) (vezi pct. 4.5).

Anticonvulsivantele (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină) trebuie utilizate cu prudenţă. La pacienţii care iau concomitent aceste medicamente, Agenerase poate fi mai puţin eficace ca urmare a scăderii concentraţiilor plasmatice ale amprenavir (vezi pct. 4.5).

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor terapeutice în cazul medicamentelor imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus, rapamicină) în cazul administrării simultane cu Agenerase (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente de Agenerase cu inhibitori de PDE5 (de exemplu sildenafil şi vardenafil) (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente de Agenerase cu delavirdină (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării împreună cu Agenerase, se recomandă reducerea cu cel puţin 50% a dozelor de rifabutină. Dacă împreună cu acestea se administrează şi ritonavir, poate fi necesară o reducere şi mai mare a dozelor (vezi pct. 4.5).

Datorită potenţialului de interacţiuni metabolice cu amprenavirul, eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi modificată, dar nu există suficiente informaţii pentru a anticipa natura interacţiunilor. Din acest motiv, la femeile de vârstă fertilă sunt recomandate metode sigure alternative de contracepţie (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de amprenavir şi metadonă duce la o scădere a concentraţiilor de metadonă. De aceea, în cazul administrării concomitente de metadonă şi amprenavir, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru sindromul de sevraj la opiacee, mai ales dacă se administrează şi ritonavir în doze mici. În prezent nu pot fi făcute recomandări referitoare la ajustarea dozei de amprenavir în cazul administrării concomitente de amprenavir şi metadonă.

Agenerase capsule conţine vitamină E (36 UI/capsulă, capsulă de 50 mg) şi, de aceea, nu se recomandă suplimentarea cu vitamină E.

Agenerase capsule conţine de asemenea sorbitol (E240). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să ia acest medicament.

Datorită riscului potenţial de toxicitate determinat de conţinutul mare în propilenglicol al soluţiei orale, această formă farmaceutică este contraindicată la copii cu vârsta sub patru ani şi trebuie utilizată cu precauţie la anumite categorii de pacienţi. Pentru informaţii complete legate de prescriere, trebuie să fie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Agenerase soluţie orală.

Erupţii / reacţii cutanate

Majoritatea pacienţilor cu erupţii uşoare sau moderate pot continua tratamentul cu Agenerase. Tratamentul adecvat cu antihistaminice (de exemplu cetirizină dihidroclorid) poate reduce pruritul şi grăbi dispariţia erupţiei. Administrarea Agenerase trebuie întreruptă definitiv în cazul în care erupţia este însoţită de simptome sistemice sau de simptome alergice sau de afectare a mucoaselor (vezi pct. 4.8).

Hiperglicemie

La pacienţii care au primit terapie antiretrovirală, inclusiv inhibitori de protează, au fost raportate cazuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat preexistent. În unele dintre aceste cazuri, hiperglicemia a fost severă, iar în anumite cazuri a fost de asemenea asociată cu cetoacidoză. Mulţi dintre pacienţi aveau şi alte afecţiuni medicale, dintre care unele necesitau tratament cu medicamente a căror utilizare a fost asociată cu apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei. Testarea glicemiei trebuie realizată înaintea iniţierii terapiei cu Agenerase şi la intervale regulate pe durata terapiei.

Lipodistrofie

Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV. Consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt cunoscute în prezent. Mecanismul este incomplet cunoscut. S-a emis ipoteza existenţei unei conexiuni între lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază. Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta înaintată, şi cu factori legaţi de medicament cum ar fi durata lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examinarea clinică trebuie să cuprindă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos.

Hiperlipidemii

Tratamentul cu amprenavir a provocat creşteri ale concentraţiilor trigliceridelor şi colesterolului. Testarea trigliceridelor şi a colesterolului trebuie realizată înaintea iniţierii terapiei cu Agenerase şi la intervale regulate pe durata terapiei, vezi pct. 4.8.

Tulburările lipidice trebuie tratate corespunzător.

Pacienţii hemofilici

La pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează, a fost raportată creşterea frecvenţei hemoragiilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat factor VIII suplimentar. La peste jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de protează a fost continuat sau a fost reintrodus în cazul în care a fost întrerupt. S-a evocat o legătură cauzală, deşi mecanismul de acţiune nu este încă elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie atenţionaţi în legătură cu posibilitatea creşterii frecvenţei hemoragiilor.

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (CART), poate apare o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea CART. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii de interacţiune cu amprenavir ca singur inhibitor de protează. În cazul administrării concomitente de amprenavir şi ritonavir, profilul de interacţiuni medicamentoase metabolice al ritonavirului poate fi predominant, deoarece ritonavirul este un inhibitor mai puternic al CYP3A4. Ritonavirul inhibă de asemenea CYP2D6 şi induce CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 şi glucuronozil transferaza. De aceea, trebuie consultate informaţiile complete referitoare la prescriere pentru ritonavir înainte de iniţierea terapiei cu Agenerase şi ritonavir.

Amprenavirul şi ritonavirul sunt metabolizaţi în principal la nivelul ficatului de către CYP3A4. De aceea, medicamentele care fie utilizează aceeaşi cale metabolică, fie influenţează activitatea CYP3A4 pot modifica farmacocinetica amprenavirului. De asemenea, în mod similar, amprenavirul şi ritonavirul pot modifica farmacocinetica altor medicamente care utilizează aceeaşi cale metabolică.

Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)

Substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic mic

Agenerase nu trebuie administrat împreună cu medicamente care conţin substanţe active cu indice terapeutic mic care reprezintă substraturi ale citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Administrarea concomitentă poate conduce la inhibarea competitivă a metabolizării acestor substanţe active, crescându-le astfel concentraţia plasmatică şi ducând la reacţii adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol ca de exemplu aritmii cardiace (de exemplu amiodaronă, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, chinidină, terfenadină) sau ischemia ori vasospasmul periferic (de ex. ergotamină, dihidroergotamină).

Substraturi ale CYP2D6 cu indice terapeutic mic

Asocierea Agenerase cu ritonavir nu trebuie administrată concomitent cu medicamente care conţin substanţe active a căror metabolizare depinde foarte mult de CYP2D6 şi ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu reacţii adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste substanţe active includ flecainida şi propafenona.

Rifampicina

Rifampicina este un inductor puternic CYP3A4 şi s-a demonstrat că determină o scădere cu aproximativ 82% a ASC a amprenavirului, care poate duce la eşec terapeutic din punct de vedere virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. În timpul încercărilor de a compensa expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează administraţi cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice. Administrarea concomitentă de rifampicină şi Agenerase asociat cu doze mici de ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Concentraţiile serice de amprenavir pot fi reduse în cazul utilizării concomitente a preparatelor vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Acest lucru se datorează inducerii de către sunătoare a enzimelor care metabolizează medicamentul. De aceea preparatele vegetale care conţin sunătoare nu trebuie asociate cu Agenerase. Dacă un pacient a luat deja sunătoare, verificaţi concentraţiile de amprenavir şi, dacă este posibil, nivelul viral şi opriţi administrarea preparatelor care conţin sunătoare. La oprirea administrării de sunătoare pot creşte concentraţiile de amprenavir. Poate fi necesară ajustarea dozei de amprenavir. Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare.

•De menţionat că următoarele date referitoare la interacţiuni au fost obţinute la adulţi.

Medicamente antiretrovirale

•Indinavir: ASC, Cmin şi Cmax ale indinavir au scăzut cu 38%, 27% şi, respectiv, 22%, în cazul administrării simultane cu amprenavir. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor modificări. ASC, Cmin şi Cmax ale amprenavirului au crescut cu 33%, 25% şi, respectiv, 18%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente, în cazul administrării simultane de indinavir şi amprenavir.

Saquinavir: ASC, Cmin ale saquinavir au scăzut cu 19% şi 48% şi Cmax a crescut cu 19%, în cazul administrării simultane cu amprenavir. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor modificări. ASC, Cmin şi Cmax ale amprenavirului au scăzut cu 32%, 14% şi, respectiv, 37%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente, în cazul administrării simultane de saquinavir şi amprenavir.

Nelfinavir: ASC, Cmin şi Cmax ale nelfinavir au crescut cu 15%, 14% şi, respectiv, 12%, în cazul administrării simultane cu amprenavir. Cmax a amprenavirului a scăzut cu 14%, în vreme ASC şi Cmin au crescut cu 9% şi, respectiv, 189%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente, în cazul administrării simultane de nelfinavir şi amprenavir (vezi de asemenea efavirenz mai jos).

Ritonavir: ASC şi Cmin ale amprenavir au crescut cu 65% şi, respectiv, 508%, iar Cmax a scăzut cu 30% în cazul administrării concomitente de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) şi amprenavir capsule (600 mg de două ori pe zi) comparativ cu valorile obţinute după amprenavir capsule în doză de 1200 mg de două ori pe zi. În studiile clinice au fost utilizate dozele de amprenavir de 600 mg de două ori pe zi şi de ritonavir de 100 mg de două ori pe zi; confirmând siguranţa şi eficacitatea acestui regim de administrare.

Lopinavir/ritonavir (Kaletra): într-un studiu de farmacocinetică, deschis, cu administrare a medicaţiei împreună cu alimente, ASC, Cmax şi Cmin ale lopinavir au scăzut cu 38%, 28% şi, respectiv, 52% în cazul administrării asociate de amprenavir (750 mg de două ori pe zi) şi Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir de două ori pe zi). În cadrul aceluiaşi studiu, ASC, Cmax şi Cmin ale amprenavir au crescut cu 72%, 12% şi, respectiv, 483% comparativ cu valorile obţinute după dozele standard de amprenavir (1200 mg de două ori pe zi).

Valorile Cmin plasmatice de amprenavir obţinute cu asocierea amprenavir (600 mg de două ori pe zi) Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir de două ori pe zi) sunt cu aproximativ 40-50% mai scăzute decât în cazul administrării asociate de amprenavir (600 mg de două ori pe zi) şi ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Suplimentarea cu ritonavir a unui regim combinat amprenavir plus Kaletra creşte valorile Cmin ale lopinavir, dar nu şi valorile Cmin ale amprenavir. Nu pot fi făcute recomandări în legătură cu dozele în cazul administrării concomitente de amprenavir şi Kaletra, dar este recomandată monitorizarea atentă, deoarece nu se cunoaşte siguranţa şi eficacitatea acestei asocieri.

•Zidovudină: ASC şi Cmax ale zidovudinei au crescut cu 31% şi, respectiv, 40% în cazul administrării simultane cu amprenavir. ASC şi Cmax ale amprenavir nu au fost modificate. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente în cazul administrării concomitente de zidovudină şi amprenavir.

Lamivudină: ASC şi Cmax ale lamivudinei şi, respectiv, ale amprenavir au fost nemodificate în cazul administrării concomitente a acestor două medicamente. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente în cazul administrării concomitente de lamivudină şi amprenavir.

Abacavir: ASC, Cmin şi Cmax ale abacavir au fost nemodificate în cazul administrării împreună cu amprenavir. ASC, Cmin şi Cmax ale amprenavir au crescut cu 29%, 27% şi, respectiv, 47%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente în cazul administrării concomitente de abacavir şi amprenavir.

Didanozină: nu au fost efectuate studii de farmacocinetică cu Agenerase administrat concomitent cu didanozină, însă, din cauza componentei antiacid, se recomandă ca didanozina şi Agenerase să se administreze la intervale de cel puţin o oră (vezi Antiacide mai jos).

•Efavirenz: S-a observat că, la adulţi, efavirenzul scade Cmax, ASC şi Cmin,se ale amprenavir cu aproximativ 40%. În cazul administrării concomitente de amprenavir şi ritonavir, efectul efavirenzului este compensat de efectul amplificator al ritonavirului. De aceea, dacă efavirenzul se administrează în asociere cu amprenavirul (600 mg de două ori pe zi) şi ritonavirul (100 mg de două ori pe zi), nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

În plus, dacă efavirenzul se administrează în asociere cu amprenavirul şi nelfinavirul, nu este necesară ajustarea dozelor pentru nici unul dintre medicamente.

Tratamentul cu efavirenz în asociere cu amprenavir şi saquinavir nu este recomandat, deoarece ar fi scăzută expunerea la ambii inhibitori de protează.

Nu pot fi făcute recomandări legate de doză în cazul administrării concomitente de amprenavir şi alt inhibitor de protează şi efavirenz la copii. Astfel de combinaţii trebuie evitate la pacienţii cu afectare hepatică.

Nevirapină: Efectul nevirapinei asupra altor inhibitori de protează şi datele limitate disponibile sugerează faptul că nevirapina poate să scadă concentraţiile serice ale amprenavir.

Delavirdină: ASC, Cmax şi Cmin ale delavirdinei au scăzut cu 61%, 47% şi, respectiv, 88% în cazul administrării împreună cu amprenavir. ASC, Cmax şi Cmin ale amprenavir au crescut cu 130%, 40% şi, respectiv, 125%.

Nu pot fi făcute recomandări referitoare la doză în cazul administrării asociate de amprenavir şi delavirdină. Dacă aceste medicamente sunt utilizate concomitent este recomandată precauţie, deoarece delavirdina poate fi mai puţin eficace ca urmare a concentraţiilor plasmatice scăzute, posibil chiar sub nivelele terapeutice.

Nu pot fi făcute recomandări referitoare la doză în cazul administrării asociate de amprenavir cu doze mici de ritonavir şi delavirdină. Dacă aceste medicamente sunt utilizate concomitent, este recomandată precauţie şi monitorizare atentă clinică şi virusologică, deoarece este dificil de anticipat efectul asocierii amprenavirului cu ritonavir şi cu delavirdina.

Antibiotice/antifungice

Rifabutină: administrarea asociată de amprenavir şi rifabutină a condus la o creştere cu 193% a ASC a rifabutinei şi la o creştere a evenimentelor adverse legate de rifabutină. Creşterea concentraţiei plasmatice a rifabutinei este posibil să fie rezultatul inhibării de către amprenavir a metabolizării CYP3A4 mediate a rifabutinei. În situaţiile clinice în care este necesară administrarea concomitentă de rifabutină şi Agenerase, este recomandată o reducere a dozelor de rifabutină cel puţin la jumătate, deşi nu sunt disponibile date clinice. Dacă se administrează şi ritonavir, poate să apară o creştere şi mai mare a concentraţiei de rifabutină.

Claritromicină: ASC şi Cmin ale claritromicinei au fost nemodificate, iar Cmax a scăzut cu 10%, în cazul administrării împreună cu amprenavir. ASC, Cmin şi Cmax ale amprenavir au crescut cu 18%, 39% şi, respectiv, 15%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente în cazul administrării concomitente de claritromicină şi amprenavir. Dacă se administrează şi ritonavir, poate să apară o creştere a concentraţiei de claritromicină.

Eritromicină: nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu administrare concomitentă de Agenerase şi eritromicină, însă, concentraţiile plasmatice ale ambelor medicamente pot fi crescute în timpul administrării concomitente a acestora.

Ketoconazol/ Itraconazol: ASC şi Cmax ale ketoconazol au crescut cu 44% şi, respectiv, 19% în cazul administrării împreună numai cu amprenavir. ASC de amprenavir a crescut cu 31% şi Cmax a scăzut cu 16%. Se aşteaptă o creştere similară a concentraţiilor de itraconazol ca pentru ketoconazol. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente în cazul administrării concomitente de ketoconazol sau itraconazol şi amprenavir. Administrarea concomitentă a 700 mg fosamprenavir cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi şi 200 mg ketoconazol o dată pe zi a crescut Cmax a ketoconazolului plasmatic cu 25% şi ASC(0-τ) de 2,69 ori comparativ cu administrarea a 200 mg ketoconazol o dată pe zi fără administrarea concomitentă de fosamprenavir cu ritonavir. Cmax, ASC şi Cmin ale amprenavirului au fost nemodificate. Nu sunt recomandate doze mari (> 200 mg/zi) de ketoconazol sau itraconazol când se administrează concomitent cu asocierea Agenerase cu ritonavir.

Alte interacţiuni posibile

Alte medicamente, enumerate mai jos, incluzând exemple de substraturi, inhibitori sau inductori ai

CYP3A4, pot duce la interacţiuni în cazul administrării concomitente cu Agenerase. Nu se cunoaşte şi nu a fost investigată semnificaţia clinică a acestor posibile interacţiuni. De aceea, în cazul administrării concomitente cu Agenerase, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru reacţii toxice asociate cu aceste medicamente.

Antiacide: pe baza datelor referitoare la alţi inhibitori de protează, este recomandabil să nu se administreze antiacide în acelaşi timp cu Agenerase, deoarece poate fi afectată absorbţia acestuia. Se recomandă ca antiacidele şi Agenerase să se administreze la interval de cel puţin o oră.

Substanţe active anticonvulsivante: administrarea concomitentă de substanţe active anticonvulsivante cunoscute ca inductoare enzimatice (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) împreună cu amprenavir poate conduce la o scădere a concentraţiilor plasmatice ale amprenavir. Aceste asocieri trebuie utilizate cu precauţie şi este recomandată monitorizarea concentraţiilor terapeutice (vezi pct. 4.4).

Blocante de canale de calciu: amprenavirul poate determina creşterea concentraţiilor serice ale blocantelor canalelor de calciu cum ar fi amlodipina, diltiazemul, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nislodipina şi verapamilul, ceea ce poate conduce la o acţiune şi o toxicitate mai mare a acestor medicamente.

Medicamente pentru disfuncţia erectilă: pe baza datelor cunoscute pentru alţi inhibitori de protează, este necesară precauţie la prescrierea inhibitorilor de PDE5 (de exemplu sildenafil şi vardenafil) la pacienţii care primesc Agenerase. Administrarea concomitentă cu Agenerase poate creşte marcat concentraţiile plasmatice ale inhibitorului de PDE5 şi numărul reacţiilor adverse asociate, inclusiv hipotensiune arterială, tulburări vizuale şi priapism (vezi pct. 4.4).

Fluticazonă propionat (interacţiuni cu ritonavirul): într-un studiu clinic în care s-a administrat ritonavir capsule de 100 mg de două ori pe zi împreună cu 50 µg de fluticazonă propionat intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice ale fluticazon propionat au crescut semnificativ, în vreme ce concentraţiile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere de 90%: 82-89%). Pot fi aşteptate efecte de intensitate mai mare în cazul inhalării de fluticazonă propionat. A fost raportată apariţia de efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei, la pacienţii care au primit ritonavir şi fluticazonă propionat cu administrare intranazală sau inhalatorie; această situaţie poate să apară de asemenea şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către P450 3A, ca de exemplu budesonida. Prin urmare, administrarea concomitentă de Agenerase cu ritonavir şi a acestor glucocorticoizi nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice sau o trecere la un glucocorticoid care nu reprezintă un substrat al CYP3A4 (de exemplu beclometazona). În plus, în cazul opririi administrării de glucocorticoizi, este posibil ca reducerea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp. Până în prezent nu sunt cunoscute efectele expunerii sistemice mari la flucticazonă asupra concentraţiilor plasmatice ale ritonavir.

Inhibitorii de HMG-CoA reductază: este de aşteptat ca inhibitorii de HMG-CoA reductază, cum ar fi lovastatina şi simvastatina, a căror metabolizare depinde într-o mare măsură de CYP3A4, să aibă concentraţii plasmatice mult crescute în cazul administrării concomitente cu Agenerase. Deoarece concentraţiile crescute de inhibitori de HMG-CoA reductază pot determina apariţia miopatiei, inclusiv rabdomiolizei, asocierea acestor medicamente cu Agenerase nu este recomandată. Metabolizarea atorvastatinei depinde în mai mică măsură de CYP3A4. În cazul utilizării împreună cu Agenerase, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu depinde de CYP3A4 şi de aceea nu sunt de aşteptat interacţiuni cu inhibitorii de protează. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină.

Imunosupresoare: se recomandă monitorizarea frecventă a concentraţiilor terapeutice de imunosupresoare până la atingerea concentraţiilor plasmatice stabile, deoarece concentraţiile de ciclosporină, rapamicină şi tacrolimus pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu amprenavir (vezi pct. 4.4).

Midazolam: midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4. Administrarea concomitentă cu Agenerase asociat sau nu cu ritonavir poate provoca o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Nu s-a desfăşurat niciun studiu de interacţiune medicamentoasă privind administrarea concomitentă de Agenerase cu benzodiazepinele. Pe baza datelor pentru alţi inhibitori CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolamului se aşteaptă să fie semnificativ mai mari când midazolamul este administrat pe cale orală. De aceea Agenerase nu trebuie să fie administrat concomitent cu midazolam administrat pe cale orală (vezi pct. 4.3), pe de altă parte administrarea concomitentă de Agenerase şi midazolam administrat pe cale parenterală trebuie făcută cu precauţie. Datele obţinute în cazul utilizării concomitente a midazolamului administrat pe cale parenterală cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului. Dacă Agenerase asociat sau nu cu ritonavir este administrat concomitent cu midazolam administrat pe cale parenterală, această administrare ar trebui făcută într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau o unitate similară care asigură o atentă monitorizare clinică şi o abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam.

Metadona şi derivaţii opioizi: administrarea concomitentă de metadonă şi amprenavir duce la o scădere a Cmax şi a ASC ale enantiomerului activ de metadonă (enantiomer R) cu 25% şi, respectiv, 13%, în vreme ce Cmax, ASC şi Cmin ale enantiomerului inactiv de metadonă (enantiomer S) au scăzut cu 48%, 40% şi, respectiv, 23%. În cazul administrării concomitente de metadonă şi amprenavir, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia sindromului de sevraj la opiacee, mai ales dacă se administrează şi ritonavir în doze mici.

Comparativ cu un lot de control istoric nepereche, administrarea concomitentă de metadonă şi amprenavir a condus la o scădere cu 30%, 27% şi 25% a ASC, Cmax şi, respectiv, Cmin serice ale amprenavir. Nu pot fi făcute în prezent recomandări referitoare la ajustarea dozei de amprenavir în cazul administrării simultane cu metadonă, din cauza inerentei încrederi scăzute în datele de la lotul de control istoric nepereche.

Anticoagulante orale: se recomandă o monitorizare mai frecventă a INR-ului (International Normalised Ratio) în cazul administrării de Agenerase împreună cu warfarină sau alte anticoagulante orale, din cauza unei posibile scăderi sau creşteri a efectului lor antitrombotic (vezi pct. 4.4).

Steroizi: estrogenii şi progestativele pot interacţiona cu amprenavirul. Totuşi, informaţiile disponibile în prezent nu sunt suficiente pentru a stabili natura acestei interacţiuni. Administrarea concomitentă a 0,035 mg de etinilestradiol şi 1,0 mg de noretindron a dus la o scădere a ASC şi Cmin ale amprenavir cu 22% şi, respectiv, 20%, Cmax rămânând nemodificată. Cmin a etinilestradiol a crescut cu 32%, iar ASC şi Cmin ale noretindron au crescut cu 18% şi, respectiv, 45%. Sunt recomandate metode de contracepţie alternative pentru femeile aflate la vârstă fertilă. În cazul administrării concomitente de ritonavir, nu poate fi anticipat efectul asupra concentraţiilor de contraceptive hormonale şi, de aceea, sunt recomandate metode de contracepţie alternative.

Antidepresive triciclice: monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse ale antidepresivelor triciclice este recomandată în cazul în care acestea (de exemplu desipramina şi nortriptilina) sunt administrate concomitent cu Agenerase (vezi pct. 4.4).

Paroxetină: concentraţiile plasmatice ale paroxetinei pot fi semnificativ reduse în cazul administrării concomitente cu amprenavir şi ritonavir. Mecanismul acestei interacţiuni rămâne necunoscut. Pe baza comparaţiilor cu datele anterioare, parametrii farmacocinetici ai amprenavirului nu au fost modificaţi de către paroxetină. De aceea, dacă paroxetina este administrată concomitent cu Agenerase şi ritonavir abordarea recomandată este o stabilire treptată a dozei, pe baza unei evaluări clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii cu doză stabilită de paroxetină care încep tratamentul cu Agenerase şi ritonavir, trebuie monitorizaţi pentru răspunsul antidepresiv.

Alte substanţe: concentraţiile plasmatice ale altor substanţe pot fi crescute de către amprenavir. Acestea includ substanţe precum: clozapina, cimetidina, dapsona şi loratadina. Unele substanţe (de exemplu lidocaina (pe cale sistemică) şi halofantrina) administrate împreună cu Agenerase pot determina apariţia de reacţii adverse grave. Nu se recomandă utilizarea lor concomitentă (pct. 4.4).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina: Nu există date adecvate privind utilizarea amprenavir la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Acest medicament trebuie folosit în timpul sarcinii doar după o atentă evaluare a beneficiilor potenţiale faţă de riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea: în laptele femelelor de şobolan s-au identificat compuşi având legătură cu amprenavirul, dar nu se cunoaşte dacă amprenavirul este excretat în laptele uman. Un studiu privind reproducerea la femele gestante de şobolan, cu administrare începând din momentul nidaţiei şi continuând până la finalul perioadei de alăptare, a evidenţiat reducerea ritmului de creştere a greutăţii la descendenţi în timpul perioadei de alăptare. Expunerea sistemică a femelelor la care s-au evidenţiat aceste efecte, a fost similară expunerii la om după administrarea dozelor recomandate. Dezvoltarea ulterioară a descendenţilor, incluzând fertilitatea şi funcţia de reproducere, nu a fost influenţată de administrarea de amprenavir la mamă.

De aceea, se recomandă ca mamele tratate cu Agenerase să nu îşi alăpteze copiii. În plus, se recomandă ca femeile cu infecţie HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Siguranţa Agenerase a fost studiată la adulţi şi la copii cu vârste ≥ 4 ani, în studii clinice controlate, în asociere cu diferiţi alţi agenţi antiretrovirali. Evenimentele adverse despre care se consideră că se asociază cu administrarea de Agenerase sunt reprezentate de simptomele gastro-intestinale, erupţiile şi paresteziile orale/periorale. Majoritatea reacţiilor adverse asociate cu terapia cu Agenerase au avut o intensitate uşoară-moderată, debut precoce şi rareori au impus oprirea tratamentului. Pentru multe dintre aceste reacţii, nu este clar dacă sunt legate de administrarea de Agenerase, de tratamentele concomitente utilizate în management-ul infecţiei HIV sau de evoluţia infecţiei HIV.

Profilul de siguranţă la copii a fost similar cu cel observat la adulţi.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos, în funcţie de clasificarea MedDRA pe sisteme, aparate şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă utilizate sunt:

Foarte frecvente ≥ 1 din 10

Frecvente ≥ 1 din 100 şi < 1 din 10

Mai puţin frecvente ≥ 1 din 1000 şi < 1 din 100

Rare ≥1 din 10000 şi < 1 din 1000

Categoriile de frecvenţă pentru evenimentele de mai jos se bazează pe datele obţinute din studiile clinice şi din perioada de după punerea pe piaţă.

Majoritatea evenimentelor adverse de mai jos provin din două studii clinice (PROAB3001, PROAB3006) la subiecţi care nu au mai primit IP, la care s-a administrat Agenerase 1200 mg de două ori pe zi. Sunt incluse evenimentele (de grad 2-4) raportate de investigatorii studiului ca datorate medicaţiei studiului şi care au apărut la >1% dintre pacienţi, precum şi anomaliile de laborator de grad 3-4 apărute ca urmare a tratamentului. De menţionat că incidenţa evenimentelor adverse observate în grupurile de comparaţie nu a fost luată în considerare.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: Hipercolesterolemie

Frecvente: Hipertrigliceridemie, creşteri ale amilazelor, redistribuţie anormală a ţesutului adipos, anorexie

Mai puţin frecvente: Hiperglicemie

Hipertrigliceridemia, creşterile amilazelor şi hiperglicemia (de grad 3-4) au fost raportate în principal la pacienţi cu valori anormale la momentul iniţial.

Creşterile colesterolemiei au avut o severitate de gradul 3-4.

Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV, inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea adipozităţii intraabdominale şi faciale, hipertrofia mamară şi acumularea de ţesut adipos la nivel cervical posterior (ceafă de bizon).

Redistribuţia ţesutului adipos a fost rară în studiul PROAB3001 cu amprenavir. Doar un caz (ceafă de bizon) a fost raportat la 113 (< 1 %) subiecţi care nu mai primiseră anterior tratament antiretroviral, trataţi cu amprenavir în asociere cu lamivudină/zidovudină pentru o perioadă medie de 36 de săptămâni. În studiul PROAB3006, au fost raportate şapte cazuri (3 %) la 245 de subiecţi care mai primiseră anterior INRT, trataţi cu amprenavir şi la 27 (11 %) din 241 de subiecţi trataţi cu indinavir, în asociere cu diferiţi INRT, pentru o perioadă medie de 56 săptămâni (p< 0,001).

Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu anomalii metabolice cum ar fi hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi creşterea concentraţiei de acid lactic (vezi pct. 4.4).

Tulburări psihice

Frecvente: Tulburări ale stării afective, tulburări depresive

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Frecvente: Parestezii orale/periorale, tremor, tulburări ale somnului

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: Diaree, greaţă, flatulenţă, vărsături

Frecvente: Dureri abdominale, disconfort abdominal, dispepsie, scaune moi

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: Creşteri ale concentraţiei plasmatice a transaminazelor

Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie

Creşteri ale transaminazelor şi hiperbilirubinemie (de grad 3-4) au fost raportate în principal la pacienţii cu valori iniţiale anormale. Aproape toţi subiecţii cu valori anormale la testele funcţionale hepatice aveau infecţie cu virusul hepatitic B sau C.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente: Erupţie

Mai puţin frecvente: Edem angioneurotic

Rare: Sindrom Stevens Johnson

Erupţiile cutanate au fost în general uşoare-moderate, eritematoase sau maculopapulare, însoţite sau nu de prurit, apărând în timpul celei de-a doua săptămâni de terapie, şi au dispărut spontan în două săptămâni, fără a necesita întreruperea tratamentului cu amprenavir. O incidenţă mai mare a erupţiilor a fost raportată la pacienţii trataţi cu amprenavir în combinaţie cu efavirenz. Au apărut de asemenea reacţii cutanate grave sau care pun viaţa în pericol la pacienţii trataţi cu amprenavir (vezi pct. 4.4).

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

La administrarea inhibitorilor de protează, în special în asociere cu analogi nucleozidici, au fost raportate creşteri ale CPK, mialgii, miozită şi, rar, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Fatigabilitate

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (CART), pot să apară reacţii inflamatorii la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale (vezi pct. 4.4).

La pacienţii care au mai primit IP, trataţi cu Agenerase capsule 600 mg de două ori pe zi şi doze mici de ritonavir, 100 mg de două ori pe zi, natura şi frecvenţa reacţiilor adverse (de grad 2-4) şi a anomaliilor de laborator de grad 3/4 au fost similare celor observate în cazul administrării de Agenerase singur, cu excepţia hipertrigliceridemiei şi concentraţiilor plasmatice crescute de CPK care au fost foarte frecvente la pacienţii trataţi cu Agenerase şi doze mici de ritonavir.

4.9 Supradozaj

Există puţine raportări de supradozaj cu Agenerase. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru apariţia simptomelor de toxicitate (vezi pct. 4.8), şi, în funcţie de caz, trebuie să se asigure tratament suportiv standard. Deoarece amprenavirul se leagă în mare parte de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă în reducerea concentraţiilor plasmatice ale amprenavir.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitor de protează; codul ATC: JO5A E05

Mecanism de acţiune

Amprenavir este un inhibitor competitiv al proteazei HIV-1. Amprenavirul se fixează la situsul activ al proteazei HIV-1 şi astfel previne dezvoltarea precursorilor poliproteinelor gag şi gag-pol, ducând la formarea de particule virale neinfecţioase imature. Activitatea antivirală a fosamprenavirului observată in vitro se datorează prezenţei unor urme de amprenavir.

Activitatea antivirală in vitro

Activitatea antivirală a amprenavirului in vitro a fost evaluată împotriva HIV-1 IIIB pe linii celulare limfoblastice (MT-4, CEM-CCRF, H9) cu infecţie atât acută cât şi cronică şi pe limfocitele din sângele periferic. Concentraţia inhibitorie 50% (CI50) a amprenavirului a fost cuprinsă între 0,012 şi 0,08 μM în celulele cu infecţie acută şi a fost de 0,41 μM în cele cu infecţie cronică (1 μM = 0,50 μg/ml). Nu a fost stabilită legătura dintre activitatea in vitro a amprenavirului împotriva HIV-1 şi

inhibarea replicării HIV-1 la om.

Rezistenţa

In vitro

În timpul experimentelor de treceri seriate in vitro au fost selectate tulpini de HIV-1 cu sensibilitate scăzută la amprenavir. Reducerea sensibilităţii virusului la amprenavir a fost asociată cu apariţia mutaţiilor I50V sau I84V sau V32I+I47V sau I54M.

In vivo

a)(Notă: Agenerase nu este aprobat la pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior IP sau TAR)

În dezvoltarea programelor de administrare a amprenavir/fosamprenavir, cu şi fără administrare concomitentă de ritonavir, au fost evaluate diferite regimuri terapeutice. În cadrul acestor regimuri, analiza probelor când terapia a eşuat din punct de vedere virusologic a definit patru căi principale de rezistenţă: V32I+ 147V, 150V, 154L/M şi 184V. Mutaţii suplimentare observate care pot contribui la rezistenţă au fost: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V şi I93L.

Când pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior TAR au fost trataţi cu dozele aprobate curent de fosamprenavir/ritonavir, precum şi în cazul altor regimuri cu IP potenţatoare, cu ritonavir, mutaţiile descrise au fost rareori observate. Şaisprezece din 434 pacienţi netrataţi anterior cu TAR, cărora li s-au administrat fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi în ESS100732 au prezentat eşec terapeutic din punct de vedere virusologic până în săptămâna 48, pentru 14 genotipuri izolate. Trei din 14 tulpini izolate au prezentat mutaţii rezistente la proteaze. O mutaţie rezistentă a fost observată la fiecare 3 tulpini izolate: K20K/R, I54I/L, respectiv I93I/L.

Analiza genotipică a tulpinilor izolate de la 13 din 14 pacienţi copii şi adolescenţi la care terapia a eşuat din punct de vedere virusologic, dintre 59 pacienţi înrolaţi cărora nu li s-a administrat anterior IP, a demonstrat modele de rezistenţă similare cu cele observate la adulţi.

b) Pacienţi trataţi anterior cu IP

Amprenavir

Următoarele mutaţii au apărut la pacienţii la care terapia a eşuat din punct de vedere virusologic, în studiile la pacienţi trataţi anterior cu IP, PRO30017 (600 mg amprenavir / 100 mg ritonavir de două ori pe zi în sub-studiul A şi B cu 80, respectiv 37 pacienţi): L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M şi I93L/M.

Fosamprenavir

Următoarele mutaţii au apărut la pacienţii la care terapia a eşuat din punct de vedere virusologic timp de 96 de săptămâni, în studiile la pacienţi trataţi anterior cu IP, APV30003 şi extensia sa, APV30005 (700 mg fosamprenavir / 100 mg ritonavir de două ori pe zi: n=107): L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V şi L90M.

În studiile la pacienţi copii şi adolescenţi, APV20003 şi APV29005, 67 pacienţi trataţi anterior cu IP au fost trataţi cu fosamprenavir / ritonavir şi din 22 cazuri în care terapia a eşuat din punct de vedere virusologic, pentru care s-au izolat genotipuri, nouă pacienţi au fost găsiţi cu mutaţii proteazice provocate de tratament. Profilele mutaţionale au fost similare celor descrise la adulţii trataţi anterior cu IP şi cu fosamprenavir / ritonavir.

Analizele bazate pe testarea rezistenţei genotipice

Sistemele de interpretare ale genotipului pot fi folosite pentru estimarea activităţii amprenavir / ritonavir sau fosamprenavir / ritonavir la subiecţii cu tulpini selectate rezistente la IP. Algoritmul ANRS AC-11 curent (Iulie 2006) pentru fosamprenavir / ritonavir defineşte rizistenţa ca prezenţa mutaţiilor V32I+I47A/V sau I50V sau cel puţin a patru dintre mutaţiile: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V şi L90M şi fiind asociată cu rezistenţa fenotipică crescută la fosamprenavir cu ritonavir, precum şi cu probabilitatea redusă a răspunsului virusologic (rezistenţa). Concluziile referitoare la relevanţa anumitor mutaţii sau modelelor de mutaţii fac subiectul modificării cu date suplimentare şi se recomandă să fie consultate mereu sistemele de interpretare curente pentru analiza rezultatelor testului de rezistenţă.

Analizele bazate pe testarea rezistenţei fenotipice

Sistemele de interpretare fenotipică validate clinic pot fi utilizate în asociere cu datele genotipice pentru estimarea activităţii amprenavir / ritonavir sau fosamprenavir / ritonavir la pacienţii cu tulpini izolate rezistente la IP. Companiile de diagnostic pentru testarea rezistenţei au dezvoltat fenotipuri clinice separate pentru FPV/RTV care pot fi utilizate pentru interpretarea rezultatelor testelor de rezistenţă.

Rezistenţa încrucişată

În timpul experimentelor de treceri seriate in vitro au fost selectate tulpini de HIV-1 cu sensibilitate scăzută la amprenavir. Reducerea sensibilităţii virusului la amprenavir a fost asociată cu apariţia mutaţiilor I50V sau I84V sau V32I+I47V sau I54M. Fiecare dintre aceste patru modele genetice asociate cu reducerea sensibilităţii la amprenavir produce rezistenţă încrucişată la ritonavir, dar sensibilitatea la indinavir, nelfinavir şi saquinavir se păstrează, în general. În prezent, există date cu privire la rezistenţa încrucişată între amprenavir şi alţi inhibitori de protează pentru toate 4 căile rezistenţei fosamprenavirului, fie singură sau în asociere cu alte mutaţii. Pe baza datelor de la douăzeci şi cinci pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, la care a eşuat tratamentul cu fosamprenavir (unul dintre ei prezentând rezistenţă iniţială la lopinavir şi saquinavir şi altul la tipranavir) căile rezistenţei asociate cu amprenavir produc rezistenţă încrucişată limitată la atazanavir/ritonavir (trei din 25 tulpini izolate), darunavir/ritonavir (patru din 25 tulpini izolate), indinavir/ritonavir (una din 25 tulpini izolate), lopinavir/ritonavir (trei din 24 tulpini izolate), saquinavir (trei din 24 tulpini izolate) şi tipranavir/ritonavir (patru din 24 tulpini izolate). Dimpotrivă, amprenavir păstrează acţiunea împotriva unor tulpini selectate rezistente la alte IP şi păstrarea acestei acţiuni ar depinde de numărul şi tipul mutaţiilor rezistente la proteaze prezente în tulpinile selectate.

Numărul de mutaţii cheie care conferă rezistenţă la IP creşte marcat cu durata administrării unui tratament care conţine un IP ineficace. Se recomandă oprirea precoce a tratamentelor ineficace pentru a limita acumularea de mutaţii multiple, care poate fi defavorabilă pentru un o terapie de salvare ulterioară.

Este improbabilă apariţia rezistenţei încrucişate între amprenavir şi inhibitorii de revers transcriptază deoarece enzimele ţintă sunt diferite.

Nu este recomandată utilizarea de Agenerase ca monoterapie, din cauza apariţiei rapide a rezistenţei.

Experienţa clinică:

Adulţi trataţi anterior cu inhibitori de protează (IP), Agenerase capsule amplificat cu ritonavir

Dovada eficacităţii Agenerase asociat cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi se bazează pe rezultatele studiului PRO30017, un studiu randomizat, deschis, în care adulţilor trataţi anterior cu IP şi eşec virologic (încărcătură virală ≥1000 multiplicări/ml) li s-a administrat fie Agenerase (600 mg de două ori pe zi) în asociere cu ritonavir (100 mg de două ori pe zi) şi inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT), fie o terapie standard cu IP, în general, amplificat cu ritonavir în doză mică.

O sută şaizeci şi trei (163) de pacienţi cu virus sensibil la Agenerase, trataţi cu cel puţin un alt IP şi cu cel puţin un INRT au fost incluşi în substudiul A al studiului PRO30017. Analiza principală a evaluat non-inferioritatea APV/r comparativ cu grupul cu terapie standard cu IP, în ceea ce priveşte modificarea medie ajustată în funcţie de timp faţă de valoarea iniţială (AAUCMB) a încărcăturii virale plasmatice (ARN HIV-1) la săptămâna 16, utilizând o limită de non-inferioritate de 0,4 log10 multiplicări/ml.

Rezultate la săptămâna 16

 

 

Amprenavir / ritonavir

(n = 80)

Terapie standard cu IP (n = 83):

Indinavir / RTV (29%)

Lopinavir / RTV (36%)

Saquinavir / RTV(20%)

Diferenţa între tratamente

Caracteristici iniţiale

 

 

Valoare mediană a ARN HIV-1 (log10 multiplicări/ml) (interval)

4,11 (2,51–5,97)

4,10 (2,34–6,07)

 

Valoare mediană CD4 (celule/ml) (interval)

265 (8–837)

322 (36–955)

 

Număr de IP administraţi anterior [n (%)]

1

2

≥ 3

27 (34)

18 (23)

35 (44)

25 (30)

29 (35)

29 (35)

 

Număr median de mutaţii principale ale IP 1

1,0 (interval 0-2)

1,0 (interval 0-2)

 

Număr de INRT administraţi anterior [n (%)]

≥ 4

49 (61)

40 (48)

 

Rezultate a

 

 

Valoare medie plasmatică a ARN HIV-1 AAUCMB

(log10 multiplicări/ml)

− 1,315

− 1,343

0,043b

(−0,250; 0,335)c

Valoare plasmatică a ARN HIV-1 sub 400 multiplicări/ml (%)

66

70

6

(−21, 9)c

 

a Populaţia expusă la tratament (în intenţie de tratament): Analiză observată

b Diferenţa medie stratificată

c Interval de încredere 95%

1 Mutaţiile principale au fost definite conform IAS USA (International AIDS Society USA) la momentul analizei iniţiale, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Copii intens trataţi anterior, Agenerase neamplificat cu ritonavir

Dovada eficacităţii Agenerase neamplificat se bazează pe rezultatele a două studii clinice necontrolate, la care au participat 288 de copii cu infecţie cu HIV, cu vârste cuprinse între 2 şi 18 ani, dintre care 152 fuseseră trataţi anterior cu IP. Studiile au evaluat Agenerase soluţie orală şi capsule, în doze de 15 mg/kg de trei ori pe zi, 20 mg/kg de trei ori pe zi, 20 mg/kg de două ori pe zi şi 22,5 mg/kg de două ori pe zi, dar majoritatea subiecţilor a fost trataţi cu 20 mg/kg de două ori pe zi. Subiecţii cu vârste mai mari sau egale cu 13 ani şi greutate de cel puţin 50 kg au fost trataţi cu 1200 mg Agenerase de două ori pe zi. Nu s-au administrat simultan doze mici de ritonavir şi majoritatea subiecţilor cărora li se administraseră anterior IP au fost expuşi anterior la cel puţin unul (78 %) sau doi (42 %) dintre INRT administraţi concomitent cu Agenerase. La săptămâna 48, aproximativ 25% din subiecţii înrolaţi au avut ARN HIV-1 plasmatic< 10000 multiplicări/ml şi 9 % < 400 multiplicări/ml, cu o modificare mediană faţă de valoarea iniţială a limfocitelor CD4+ de 26 celule/mm3 (n=74).

Pe baza acestor date, trebuie evalut cu atenţie beneficiul aşteptat al administrării de Agenerase neamplificat în cazul optimizării terapiei la copii care au fost trataţi anterior cu IP.

Nu există date privind eficacitatea Agenerase amplificat la copii.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie: după administrarea pe cale orală, amprenavirul are o absorbţie bună şi rapidă. Nu se cunoaşte biodisponibilitatea absolută datorită lipsei unei forme farmaceutice cu administrare intravenoasă la om. Aproximativ 90 % dintr-o doză de amprenavir radiomarcat administrată pe cale orală s-a regăsit în materiile fecale şi urină, în principal sub formă de metaboliţi ai amprenavirului. După administrarea pe cale orală, intervalul mediu de timp (tmax) până la atingerea concentraţiei serice maxime de amprenavir este de 1-2 ore în cazul capsulelor şi de 0,5-1 oră pentru soluţia orală. Un al doilea vârf apare după 10-12 ore şi se poate datora fie absorbţiei întârziate fie recirculării enterohepatice.

La dozele terapeutice (1200 mg de două ori pe zi), media concentraţiei plasmatice maxime la starea de echilibru (Cmax,se) pentru capsulele de amprenavir este de 5,36 μg/ml (0,92-9,81), iar concentraţia plasmatică minimă la starea de echilibru (Cmin,se) este de 0,28 μg/ml (0,12-0,51). ASC medie pentru un interval dintre doze de 12 ore este de 18,46 μg.h/ml (3,02-32,95). Capsulele de 50 mg şi 150 mg s-au dovedit bioechivalente. La doze echivalente, biodisponibilitatea soluţiei orale este mai mică decât cea a capsulelor, cu ASC şi Cmax cu aproximativ 14% şi respectiv 19% mai mici (vezi pct. 4.2).

ASC şi Cmin ale amprenavirului au fost mărite cu 64% şi respectiv 508% iar Cmax redusă cu 30% în cazul administrării de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) împreună cu amprenavir (600 mg de două ori pe zi) comparativ cu valorile obţinute la administrarea a 1200 mg de amprenavir două ori pe zi.

Deşi administrarea de amprenavir împreună cu alimente a dus la o scădere cu 25% a ASC, nu a avut nici un efect asupra concentraţiei plasmatice de amprenavir la 12 ore după administrarea dozei (C12). Deci, deşi alimentele influenţează gradul şi rata absorbţiei, concentraţia plasmatică minimă la stare de echilibru (Cmin,se) nu a fost afectată de administrarea împreună cu alimentele.

Distribuţie: volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 430 litri (6 l/kg la o greutate de 70 kg), sugerând un volum larg de distribuţie, cu pătrunderea liberă a amprenavirului în ţesuturile din afara circulaţiei sistemice. Concentraţia de amprenavir de la nivelul lichidului cefalorahidian este mai mică de 1 % din concentraţia plasmatică.

În studii in vitro, legarea de proteinele plasmatice a amprenavirului a fost de aproximativ 90 %. Amprenavirul se leagă în principal de alfa-1-acid glicoproteină (AAG), dar şi de albumină. S-a demonstrat că concentraţiile de AAG scad în timpul terapiei antiretrovirale. Această modificare duce la scăderea concentraţiei plasmatice a substanţei active totale, dar cantitatea de amprenavir liber, care reprezintă forma activă, rămâne probabil nemodificată. În vreme ce concentraţiile absolute ale substanţei libere rămân constante, procentul de substanţă activă liberă variază în funcţie de oscilaţiile concentraţiilor totale ale substanţei active la starea de echilibru de la Cmax,se la Cmin,se pe parcursul intervalului dintre doze. Acest lucru duce la variaţii ale volumului aparent de distribuţie al substanţei active totale, volumul de distribuţie al substanţei active libere rămânând nemodificat.

În general, nu au fost observate interacţiuni semnificative clinic legate de deplasarea de pe proteinele AAG de către medicamente care se leagă în principal de acestea. De aceea, apariţia de interacţiuni cu amprenavirul prin deplasarea de pe proteinele plasmatice este foarte puţin probabilă.

Metabolizare: amprenavirul este metabolizat în principal la nivel hepatic, mai puţin de 3 % fiind eliminat nemodificat în urină. Principala cale de metabolizare o constituie enzima CYP3A4 a citocromului P450. Amprenavirul reprezintă substrat al CYP3A4 şi inhibă CYP3A4. Din această cauză, medicamentele care sunt inductori, inhibitori sau substraturi ale CYP3A4 trebuie utilizate cu precauţie în cazul administrării simultane cu Agenerase (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).

Eliminare: timpul de înjumătăţire plasmatică al amprenavirului este între 7,1 şi 10,6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al amprenavirului creşte atunci când capsulele de Agenerase sunt administrate împreună cu ritonavir. După administrarea pe cale orală de doze multiple de amprenavir (1200 mg de două ori pe zi), nu există acumulare de substanţă activă semnificativă clinic. Calea principală de eliminare a amprenavirului este prin metabolizare hepatică, mai puţin de 3 % fiind eliminat nemodificat în urină. Metaboliţii şi amprenavirul nemodificat din urină şi din materiile fecale reprezintă aproximativ 14 %, respectiv, 75% din doza de amprenavir administrată.

Grupuri speciale de pacienţi:

Copii: farmacocinetica amprenavirului la copii (cu vârsta ≥ 4 ani) este similară cu cea de la adulţi. Administrarea de doze de 20 mg/kg de două ori pe zi şi 15 mg/kg de trei ori pe zi de Agenerase capsule a dus la o expunere zilnică la amprenavir similară cu cea de la adulţii care au primit 1200 mg de două ori pe zi. Amprenavir soluţie orală are o biodisponibilitate cu 14 % mai mică faţă de Agenerase capsule; de aceea, dozele de Agenerase capsule nu sunt proporţionale cu dozele de Agenerase soluţie orală exprimate în mg.

Vârstnici: farmacocinetica amprenavirului nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani.

Insuficienţă renală: pacienţii cu insuficienţă renală nu au fost studiaţi în mod special. Mai puţin de 3% din doza terapeutică de amprenavir se elimină nemodificată în urină. Influenţa insuficienţei renale asupra eliminării amprenavir trebuie să fie minimă, şi, de aceea, nu este considerată necesară nici o ajustare a dozei iniţiale. Clearance-ul renal al ritonavirului este, de asemenea, neglijabil; prin urmare impactul insuficienţei renale asupra eliminării amprenavir şi ritonavir trebuie să fie minim.

Insuficienţă hepatică: farmacocinetica amprenavirului este semnificativ alterată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată-severă. ASC a fost de aproape trei ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi de patru ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De asemenea clearance-ul a fost scăzut corespunzător cu creşterile ASC. Deci, la aceşti pacienţi dozele trebuie reduse (vezi pct. 4.2). Aceste doze vor permite obţinerea de concentraţii plasmatice de amprenavir comparabile cu cele obţinute la subiecţi sănătoşi care primesc 1200 mg de două ori pe zi, fără administrare concomitentă de ritonavir.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studii pe termen lung de carcinogenitate cu amprenavir la şoareci şi şobolani, s-a înregistrat apariţia de adenoame hepatocelulare benigne la masculi, la nivele de expunere echivalente cu de 2 ori (în cazul şoarecilor) sau de 3,8 ori (în cazul şobolanilor) mai mari decât cele obţinute la om la administrarea de 1200 mg de două ori pe zi de amprenavir singur. La şoarecii masculi s-a observat apariţia de focare de alterări heptocelulare la doze de cel puţin două ori mai mari decât cele de la om în cazul expunerii terapeutice.

În toate loturile de şoareci masculi cu tratament cu amprenavir a fost observată o incidenţă mai mare a carcinomului hepatocelular. Totuşi această creştere nu a diferit la teste adecvate semnificativ statistic faţă de lotul de control de şoareci masculi. Mecanismul responsabil de apariţia adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare observate în aceste studii nu a fost elucidat, iar importanţa acestor efecte la om este incertă. Totuşi, există puţine dovezi din datele referitoare la expunerea la om, atât din studiile clinice cât şi în urma utilizării după punerea pe piaţă, care să sugereze că aceste efecte sunt semnificative clinic

Amprenavirul nu a fost mutagen sau genotoxic într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo, incluzând mutaţia inversă bacteriană (testul Ames), testul pe limfomul de şoarece, micronuclei la şobolan şi aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane.

În studii de toxicologie la animale adulte, majoritatea rezultatelor semnificative clinic au fost legate de tulburări la nivel hepatic şi la nivel gastro-intestinal. Toxicitatea hepatică a constat în creşterea concentraţiilor enzimelor hepatice, a greutăţii ficatului şi date de microscopie inclusiv necroză hepatocelulară. Această toxicitate hepatică poate fi monitorizată şi detectată în clinică prin determinarea AST, ALT şi a fosfatazei alcaline. Totuşi, nu s-a observat toxicitate hepatică semnificativă la pacienţii trataţi în cadrul studiilor clinice, nici în timpul administrării de Agenerase şi nici după întreruperea administrării acestuia.

Amprenavirul nu a afectat fertilitatea.

În studiile la animale, nu s-a pus în evidenţă toxicitate locală sau potenţial de sensibilizare, dar a fost identificată acţiunea iritativă la nivelul ochiului de iepure.

Studii de toxicitate la animale tinere, tratate de la vârsta de 4 zile, a dus la rate mari de mortalitate atât în lotul de control cât şi în cel care a primit amprenavir. Aceste rezultate sugerează că animalele tinere nu au căi metabolice complet dezvoltate care să le permită să elimine amprenavirul sau unele componente critice ale produsului (de exemplu propilen glicol, PEG 400). Totuşi, posibilitatea de apariţie a reacţiei anafilactice prin expunere la PEG 400 nu a putut fi exclusă. Nu au fost încă stabilite, în studii clinice, siguranţa şi eficacitatea administrării de amprenavir la copii cu vârsta sub 4 ani.

La femele gestante de şoareci, iepuri şi şobolani nu au existat efecte importante în ceea ce priveşte dezvoltarea embriofetală. Totuşi, la expuneri sistemice plasmatice semnificativ mai mici (iepuri) sau nesemnificativ mai mari (şobolani) decât nivelele de expunere estimate la om în urma administrării de doze terapeutice, au fost observate unele modificări minore, inclusiv alungirea timusului şi modificări scheletice minore, indicând întârzierea dezvoltării. La iepuri şi la şobolani a fost evidenţiată o creştere a greutăţii placentei, dependentă de doză, care poate indica efecte în ceea ce priveşte funcţiile placentei. De aceea, se recomandă ca femeile de vârstă fertilă care primesc Agenerase să utilizeze mijloace contraceptive eficace (de exemplu metode de barieră).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Învelişul capsulei: gelatină, glicerol, d-sorbitol (E420) şi soluţie de sorbitani, dioxid de titan, cerneală roşie pentru inscripţionare.

Conţinutul capsulei: d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinat (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propilenglicol.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se ţine flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane albe din polietilenă cu densitate mare (HDPE) conţinând 480 capsule.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/148/001

Data primei autorizări: 20 octombrie 2000

Data ultimei reautorizări: 17 Noiembrie 2005

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Capsule moi

•Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, Marea Britanie

Autorizaţie de fabricare emisă la 30 iunie 1995 de către Agenţia de Control a medicamentului, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, Londra SW8 5NQ, Marea Britanie.

Soluţie orală

•Industrie straße 32-36, 23843 Bad Oldesloe, Germania

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa producǎtorului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

•Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

•Nu este cazul.

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Agenerase 50 mg capsule moi

Amprenavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare capsulă conţine amprenavir 50 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Acest medicament conţine glicerol, sorbitol E420 şi propilenglicol

A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

480 capsule moi

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală

A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

 

8. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se ţine flaconul bine închis.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/148/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

 

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Agenerase 50 mg capsule moi

Amprenavir

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

În acest prospect găsiţi:

1. CE ESTE AGENERASE ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Agenerase aparţine unei grupe de medicamente antivirale numite inhibitori de protează. Aceste medicamente sunt utilizate pentru tratarea infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV).

Agenerase este utilizat la adulţii şi la copiii cu vârste peste 4 ani infectaţi cu HIV-1 şi care au primit anterior tratament cu inhibitori de protează (IP). Agenerase se prescrie pentru utilizare în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. În mod normal, medicul dumneavoastră vă va recomanda că administrarea Agenerase capsule trebuie asociată cu ritonavir în doze mici pentru amplificarea eficacităţii sale. Alegerea tratamentului cu Agenerase se va baza pe testele de rezistenţă efectuate de către medicul dumneavoastră şi pe tratamentele anterioare pe care le-aţi primit.

Beneficiile amprenavirului amplificat cu ritonavir nu au fost demonstrate la pacienţii care nu au primit anterior IP.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI AGENERASE

Nu luaţi Agenerase

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la amprenavir sau la oricare dintre celelalte componente ale Agenerase.

- dacă aveţi o boală hepatică severă (vezi ‘Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Agenerase’).

- dacă luaţi în prezent vreun produs care conţine sunătoare (Hypericum perforatum), deoarece aceasta poate împiedica acţiunea Agenerase (vezi Utilizarea altor medicamente).

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă încadraţi în vreuna dintre situaţiile enumerate sau dacă luaţi vreunul dintre medicamentele de mai sus.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Agenerase

Va trebui să luaţi zilnic Agenerase. Acest medicament ajută la controlul bolii dumneavoastră, dar nu reprezintă un tratament care vindecă infecţia HIV. Puteţi să faceţi în continuare alte infecţii şi alte boli asociate cu infecţia HIV. Periodic trebuie să luaţi legătura cu medicul dumneavoastră. Nu opriţi administrarea medicamentului fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră.

Dacă medicul dumneavoastră v-a recomandat să luaţi Agenerase capsule împreună cu doze mici de ritonavir, utilizat pentru amplificarea acţiunii sale, vă rugăm să citiţi cu atenţie Prospectul de la ritonavir înainte de a începe tratamentul.

La momentul actual, nu există suficiente informaţii pentru a recomanda utilizarea de Agenerase la copii cu vârsta sub 4 ani. De asemenea, nu există suficiente informaţii pentru a recomanda utilizarea de Agenerase capsule amplificat cu ritonavir la copii cu vârsta cuprinsă între 4 şi 12 ani sau la orice pacient a cărui greutate este mai mică de cincizeci de kilograme.

Agenerase poate interacţiona cu alte medicamente pe care le luaţi, de aceea este important să citiţi punctul următor “Utilizarea altor medicamente” înainte de administrarea acestui medicament.

Trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră despre orice afecţiune medicală pe care o aveţi sau aţi avut-o.

-Afecţiuni osoase

Unii dintre pacienţii care au primit terapie combinată antiretrovirală pot prezenta o afecţiune osoasă numită osteonecroză (moartea ţesutului osos provocată de pierderea vascularizaţiei la nivelul osului). Durata terapiei combinate antiretrovirale, folosirea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, dureri articulare (în special a şoldului, a genunchiului şi a umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă observaţi apariţia oricărui simptom din cele menţionate, vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră.

Nu s-a demonstrat că tratamentul cu Agenerase reduce riscul transmiterii infecţiei HIV la alte persoane prin contact sexual sau transfuzii de sânge. Trebuie să continuaţi să utilizaţi măsurile de precauţie corespunzătoare pentru prevenirea acesteia.

Utilizarea altor medicamente

Înainte de începerea tratamentului cu Agenerase, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Acest lucru este foarte important, deoarece administrarea unor tipuri de medicamente în acelaşi timp cu Agenerase poate să crească sau să scadă efectul medicamentelor. Uneori, acest lucru poate conduce la afecţiuni medicale grave.

Există unele medicamente care nu trebuie luate împreună cu Agenerase (pentru informaţii suplimentare, vă rugăm citiţi ‘Nu luaţi Agenerase’).

Agenerase poate interacţiona cu anumite medicamente. Utilizarea următoarelor medicamente împreună cu Agenerase trebuie să se facă doar pe baza recomandării medicale: anestezice (de exemplu lidocaină), antibiotice (de exemplu rifabutină, claritromicină, dapsonă şi eritromicină), antifungice (de exemplu ketoconazol, itraconazol), antimalarice (de exemplu halofantrină), medicamente anticonvulsivante (de exemplu carbamazepină, fenitoină şi fenobarbital), blocante ale canalelor de calciu (de exemplu amlodipină, diltiazem, felodipină, isradipină, nicardipină, nifedipină, nimodipină, nislodipină şi verapamil), medicamente care scad valorile colesterolului din sânge (de exemplu atorvastatină, lovastatină şi simvastatină), medicamente pentru disfuncţia erectilă (impotenţă) (de exemplu sildenafil şi vardenafil), inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (de exemplu delavirdină, efavirenz şi nevirapină), opioizi (de exemplu metadona), hormoni ca estrogenii şi progestativele (de exemplu contraceptivele hormonale ca ’pilula‘), anumiţi glucocorticoizi (de exemplu fluticazonă dipropionat şi budesonidă), antidepresive triciclice (de exemplu desipramină şi nortriptilină), medicamente sedative (de exemplu midazolam administrat prin injectare), paroxetină şi altele (de exemplu clozapină şi loratadină).

Dacă luaţi anumite medicamente care pot determina reacţii adverse grave, cum ar fi carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, lidocaina, ciclosporina, tacrolimusul, rapamicina, antidepresivele triciclice şi warfarina în acelaşi timp cu Agenerase, medicul dumneavoastră poate să recomande efectuarea de teste sanguine suplimentare pentru a reduce la minim orice potenţială problemă legată de siguranţă.

Dacă luaţi anticoncepţionale orale, în timpul tratamentului cu Agenerase se recomandă să utilizaţi o metodă alternativă de contracepţie (de exemplu prezervativul) pentru prevenirea sarcinilor. Utilizarea concomitentă de anticoncepţionale orale şi Agenerase poate conduce la o scădere a efectului terapeutic al Agenerase.

Utilizarea Agenerase cu alimente şi băuturi

Capsulele de Agenerase trebuie înghiţite întregi, cu apă sau cu altă băutură. Acestea pot fi luate cu sau fără alimente.

Sarcina şi alăptarea

Informaţi medicul dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau dacă plănuiţi să rămâneţi gravidă în viitorul apropiat. Nu a fost stabilită siguranţa utilizării Agenerase în timpul sarcinii. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Nu este recomandat să alăptaţi în timp ce utilizaţi Agenerase. Se recomandă ca femeile HIV pozitive să nu alăpteze pentru a evita transmiterea HIV.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele Agenerase asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă Agenerase vă face să vă simţiţi ameţit, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Agenerase capsule

Aceste capsule conţin glicerol, care, în doze mari, poate determina apariţia de reacţii adverse. Glicerolul poate determina durere de cap, tulburări la nivelul stomacului şi diaree.

Aceste capsule conţin, de asemenea, sorbitol. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a utiliza acest medicament.

Deoarece Agenerase capsule conţine vitamina E, nu trebuie să mai luaţi suplimente cu vitamina E.

3. CUM SĂ LUAŢI AGENERASE

Luaţi întotdeauna Agenerase exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Dacă este necesar să luaţi un antiacid pentru indigestie, sau dacă luaţi un medicament care conţine un antiacid (de exemplu didanozină), vi se recomandă să îl luaţi cu mai mult de o oră înainte sau după administrarea de Agenerase, altfel efectele Agenerase pot fi reduse.

- Înghiţiţi întregi capsulele de Agenerase, cu apă sau cu altă băutură. Capsulele pot fi luate cu sau fără alimente.

- Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani) (cu greutate mai mare de 50 kg): doza uzuală de Agenerase capsule este de 600 mg de două ori pe zi împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Dacă medicul dumneavoastră decide că tratamentul cu ritonavir nu este adecvat pentru dumneavoastră, trebuie să creşteţi doza de Agenerase (1200 mg de două ori pe zi).

- Copii (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 12 ani) şi pacienţi cu greutate mai mică de 50 de kg: doza va fi calculată de către medicul dumneavoastră în funcţie de greutatea pe care o aveţi. Doza uzuală pentru Agenerase capsule este de 20 mg pe kg, de două ori pe zi. Nu trebuie să luaţi mai mult de 2400 de mg pe zi. În unele cazuri, medicul dumneavoastră poate ajusta doza de Agenerase, dacă se administrează şi alte medicamente împreună cu Agenerase.

Pentru a obţine beneficiul maxim în urma tratamentului cu Agenerase, este foarte important să luaţi doza zilnică completă prescrisă de medicul dumneavoastră.

Pentru copiii şi adulţii care nu pot înghiţi capsule este disponibilă soluţia orală de Agenerase.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Agenerase

Dacă aţi luat o doză mai mare de Agenerase decât cea prescrisă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări.

Dacă uitaţi să luaţi Agenerase

Dacă aţi uitat să luaţi o doză de Agenerase, luaţi-o imediat ce vă amintiţi şi apoi continuaţi administrarea ca înainte. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă încetaţi să luaţi Agenerase

Nu trebuie să opriţi administrarea de Agenerase fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Agenerase poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În cazul tratării infecţiei HIV, nu se poate întotdeauna să se stabilească dacă unele dintre reacţiile adverse care apar sunt determinate de Agenerase, de alte medicamente care se administrează în acelaşi timp sau chiar de boala HIV. Din acest motiv, este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră despre orice modificări ale stării dumneavoastră de sănătate.

Reacţii adverse foarte frecvente (acestea pot afecta mai mult de 10 din 100 de pacienţi trataţi)

Reacţii adverse frecvente (acestea pot afecta între 1 şi 10 din 100 de pacienţi trataţi)

Reacţii adverse mai puţin frecvente (acestea pot afecta mai puţin de 1 din 100 de pacienţi trataţi)

Reacţii adverse rare (acestea pot afecta 1 din 1000 de pacienţi trataţi)

Alte reacţii adverse posibile

La pacienţii cu hemofilie tip A şi B, au existat raportări ale creşterii frecvenţei hemoragiilor în timpul administrării de inhibitori de protează. Dacă acest lucru vi se întâmplă şi dumneavoastră, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

S-au raportat durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară mai ales în cazul terapiei antiretrovirale cu inhibitori de protează şi analogi nucleozidici. Rareori, aceste tulburări musculare au fost grave (rabdomioliză).

Terapia antiretrovirală combinată poate determina modificări ale formei corpului ca urmare a modificării distribuţiei grăsimii. Acestea pot include reducerea grăsimii de la nivelul membrelor inferioare, braţelor şi feţei, creşterea grăsimii la nivelul abdomenului (burtă) şi a altor organe interne, mărirea sânilor şi depuneri de ţesut gras la nivelul cefei (‘ceafă de bizon‘). Până în prezent nu se cunosc cauza şi efectele pe termen lung asupra sănătăţii ale acestei redistribuţii. Terapia antiretrovirală combinată poate de asemenea să determine creşterea concentraţiei de glucoză şi a concentraţiilor de acid lactic din sânge, hiperlipemie (creşterea concentraţiei de lipide din sânge) şi rezistenţă la insulină.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ AGENERASE

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.

Nu utilizaţi Agenerase după data de expirare înscrisă pe cutie.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Agenerase

Substanţa activă este amprenavir

Fiecare capsulă de Agenerase conţine amprenavir 50 mg.

Celelalte componente din interiorul capsulei sunt d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinat (TPGS), macrogol 400 (polietilenglicol 400) şi propilenglicol. Învelişul capsulei conţine gelatină, glicerol, d-sorbitol şi soluţie de sorbitani, dioxid de titan şi cerneală roşie pentru inscripţionare.

Cum arată Agenerase şi conţinutul ambalajului

Agenerase 50 mg capsule moi este furnizat în flacoane din plastic care conţin 480 capsule moi. Aceste capsule moi sunt alungite, opace, de culoare alb-crem şi marcate cu codul GX CC1.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul.

 

Producătorul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street

Ware

Hertfordshire SG12 ODJ

Marea Britanie

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Marea Britanie

 

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă

 

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

 

 

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.