Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

TRIZIVIR 300mg/150mg/300mg
Denumire TRIZIVIR 300mg/150mg/300mg
Descriere Trizivir este indicat pentru tratamentul infecţiei cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV) la adulţi. Această asociere în doze fixe înlocuieşte utilizarea separată, în doze similare, a celor trei componente (abacavir, lamivudinăşi zidovudină). Se recomandă începerea tratamentului cu abacavir, lamivudină, şi zidovudină administrate separat în primele 6-8 săptămâni. Alegerea acestei asocieri în doze fixe ar trebui să se bazeze nu doar pe potenţiala creştere a complianţei, ci mai ales pe eficacitatea şi riscurile aşteptate legate de utilizarea celor trei analogi nucleozidici. Demonstrarea beneficiului tratamentului cu Trizivir se bazează în principal pe rezultatele studiilor efectuate la pacienţi netrataţi anterior sau care aveau o experienţă moderată cu antiretrovirale şi a căror boală nu era în stadiu avansat. Este necesară atenţie deosebită în alegerea terapiei la pacienţii cu încărcare virală mare (> 100.000 copii/ml)
Denumire comuna internationala ABACAVIRUM+LAMIVUDINUM+ZIDOVUDINUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA ANTIVIRALE PENTRU TRATAMENTUL INFECTIEI CU HIV, COMBINATII
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 300mg/150mg/300mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. din PEID x 60 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AR04
Firma - Tara producatoare GLAXO WELLCOME OPERATIONS U.K. LTD. - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata GLAXO GROUP LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre TRIZIVIR 300mg/150mg/300mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> TRIZIVIR 300mg/150mg/300mg Comprimate filmate, 300mg/150mg/300mg
Prospect si alte informatii despre TRIZIVIR 300mg/150mg/300mg, comprimate filmate       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine abacavir 300 mg (sub formă de sulfat), lamivudină 150 mg şi zidovudină 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate cu formă asemănătoare unor capsule, de culoare albastru-verde marcate cu ,,GX LL1” pe o faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Trizivir este indicat pentru tratamentul infecţiei cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV) la adulţi. Această asociere în doze fixe înlocuieşte utilizarea separată, în doze similare, a celor trei componente (abacavir, lamivudină şi zidovudină). Se recomandă începerea tratamentului cu abacavir, lamivudină, şi zidovudină administrate separat în primele 6-8 săptămâni (vezi pct. 4.4). Alegerea acestei asocieri în doze fixe ar trebui să se bazeze nu doar pe potenţiala creştere a complianţei, ci mai ales pe eficacitatea şi riscurile aşteptate legate de utilizarea celor trei analogi nucleozidici.

Demonstrarea beneficiului tratamentului cu Trizivir se bazează în principal pe rezultatele studiilor efectuate la pacienţi netrataţi anterior sau care aveau o experienţă moderată cu antiretrovirale şi a căror boală nu era în stadiu avansat. Este necesară atenţie deosebită în alegerea terapiei la pacienţii cu încărcare virală mare (> 100000 copii/ml) (vezi pct. 5.1).

Înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-B*5701 pentru toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială. Evaluarea este, de asemenea, recomandată înaintea reluării tratamentului cu abacavir, la pacienţii cu depistare neefectuată a HLA-B*5701, dar cu toleranţă anterioară la abacavir (vezi “Tratamentul după întreruperea terapiei cu Trizivir”). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701, exceptând cazul în care, pe baza istoricului tratamentului şi testării rezistenţei, nu există altă opţiune terapeutică. (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei HIV. Doza de Trizivir recomandată la adulţi (cu vârste de peste 18 ani) este de un comprimat de două ori pe zi. Trizivir poate fi administrat cu sau fără alimente. Pentru situaţiile în care este indicată întreruperea terapiei cu una dintre substanţele active din Trizivir sau reducerea dozei sunt disponibile medicamente separate care conţin abacavir, lamivudină şi zidovudină.

Insuficienţă renală: Deşi nu este necesară ajustarea dozei de abacavir la pacienţii cu afectare renală, concentraţiile de lamivudină şi zidovudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală datorită clearance-ului scăzut. De aceea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor acestora, se recomandă administrarea de medicamente separate care conţin abacavir, lamivudină şi zidovudină la pacienţii cu funcţie renală diminuată (clearance al creatininei ≤ 50 ml/min). Medicii trebuie să citească Rezumatul Caracteristicilor Produsului al fiecărui medicament în parte. Trizivir nu trebuie administrat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică: Este contraindicată administrarea Trizivir la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici: În prezent nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii cu vârste peste 65 de ani. Se recomandă precauţie specială la acest grup de vârstă din cauza modificărilor asociate vârstei cum ar fi scăderea funcţiei renale şi alterarea parametrilor hematologici.

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea utilizării Trizivir la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: Poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină în cazul scăderii hemoglobinemiei sub 9 g/dl sau 5,59 mmol/l sau în cazul scăderii numărului de neutrofile sub 1,0 x 109/l (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Trizivir, trebuie utilizate medicamente separate care conţin abacavir, lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să citească Rezumatul Caracteristicilor Produsului al fiecărui medicament în parte.

Mod de administrare

Trizivir poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. Vezi INFORMAŢIILE DESPRE REACŢIILE DE HIPERSENSIBILITATE LA ABACAVIR ÎNCADRATE ÎN CHENARE de la pct. 4.4 şi 4.8.

Pacienţi cu boală renală în stadiu terminal.

Pacienţi cu afectare hepatică.

Datorită substanţei active zidovudină, este contraindicată administrarea Trizivir la pacienţii cu un număr scăzut de neutrofile (0,75 x 109/l) sau cu valori scăzute ale hemoglobinemiei (< 7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l) (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

La acest punct sunt incluse atenţionările şi precauţiile speciale importante pentru abacavir, lamivudină şi zidovudină. Nu există atenţionări şi precauţii suplimentare importante pentru asocierea Trizivir.

Reacţie de hipersensibilitate (vezi, de asemenea, pct. 4.8)

În cadrul unui studiu clinic, 3,4 % dintre subiecţi cu alela HLA-B*5701 absentă, aflaţi sub tratament cu abacavir, au dezvoltat o reacţie de hipersensibilitate.

Studiile au demonstrat că prezenţa alelei HLA-B*5701 este asociată cu un risc semnificativ crescut de a dezvolta o reacţie de hipersensibilitate la abacavir. Pe baza studiului prospectiv CNA106030 (PREDICT 1), depistarea alelei HLA-B*5701 înaintea începerii tratamentului şi evitarea utilizării ulterioare a abacavirului în cazul pacienţilor cu această alelă, a redus semnificativ incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la abacavir. În cazul populaţiilor similare celor recrutate în studiul PREDICT 1, s-a estimat că 48% până la 61% dintre pacienţii cu alela HLA-B*5701 vor prezenta o reacţie de hipersensibilitate în cursul tratamentului cu abacavir, comparativ cu 0 % până la 4 % dintre pacienţii care nu au alela HLA-B*5701.

Aceste rezultate sunt concordante cu cele din studiile retrospective anterioare.

În consecinţă, înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-B*5701 pentru toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială. Evaluarea este, de asemenea, recomandată înaintea reluării tratamentului cu abacavir, la pacienţii cu depistare neefectuată a HLA-B*5701, dar cu toleranţă anterioară la abacavir (vezi “Tratamentul după întreruperea terapiei cu Trizivir”). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701, exceptând cazul în care, pe baza istoricului tratamentului şi testării rezistenţei, nu există altă opţiune terapeutică (vezi pct. 4.1).

În cazul oricărui pacient tratat cu abacavir, diagnosticul clinic al reacţiei de hipersensibilitate suspectate trebuie să rămână baza luării deciziei clinice. Este de remarcat că printre pacienţii suspectaţi de a prezenta o reacţie de hipersensibilitate, o parte nu erau purtători ai HLA-B*5701. Prin urmare, chiar în absenţa alelei HLA-B*5701, este important să se întrerupă definitiv tratamentul cu abacavir şi să nu se mai reia niciodată administrarea abacavir în cazul în care hipersensibilitatea nu poate fi exclusă pe bază clinică, deoarece există posibilitatea apariţiei unei reacţii de hipersensibilitate severe sau chiar letale.

Testarea cu plasturi cutanaţi a fost utilizată ca instrument de cercetare în cadrul studiului

PREDICT-1, dar nu are nici o utilitate în managementul clinic al pacienţilor; de aceea nu trebuie utilizată în condiţii clinice.

Reacţiile de hipersensibilitate se caracterizează prin apariţia simptomelor care indică afectarea mai multor organe şi sisteme. Aproape toate reacţiile de hipersensibilitate vor include febră şi/sau erupţie cutanată în cadrul sindromului.

Alte semne şi simptome pot să includă semne şi simptome respiratorii cum ar fi dispnee, durere în gât, tuse şi anomalii la examenul radiologic toracic (predominant infiltrate, care pot fi localizate), simptome gastro-intestinale cum ar fi greaţă, vărsături, diaree sau durere abdominală şi pot duce la diagnosticarea greşită a hipersensibilităţii ca boală respiratorie (pneumonie, bronşită, faringită) sau gastroenterită. Alte semne sau simptome frecvent observate ale reacţiei de hipersensibilitate pot include letargie sau stare generală de rău şi simptome musculo-scheletice (mialgii, rar mioliză, artralgii).

Simptomele legate de această reacţie de hipersensibilitate sunt agravate de continuarea terapiei şi pot fi pune în pericol viaţa. Aceste simptome se remit, de obicei, după întreruperea administrării de abacavir.

Simptomele reacţiilor de hipersensibilitate apar, de obicei, în timpul primelor şase săptămâni după începerea tratamentului cu abacavir, însă aceste reacţii pot apare oricând în timpul terapiei. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, mai ales în timpul primelor două luni de tratament cu Trizivir, efectuându-se consultaţii la intervale de două săptămâni.

Pacienţii diagnosticaţi cu reacţie de hipersensibilitate în timpul terapiei, indiferent de prezenţa sau absenţa alelei HLA-B*5701, TREBUIE să întrerupă imediat administrarea Trizivir.

Trizivir sau oricare alt medicament care conţine abacavir (de exemplu Kivexa, Ziagen), NU TREBUIE NICIODATĂ administrat din nou la pacienţii la care s-a oprit terapia datorită unei reacţii de hipersensibilitate. Reînceperea administrării de abacavir după o reacţie de hipersensibilitate duce la reapariţia rapidă, în câteva ore, a simptomelor. Această recurenţă este de obicei mai severă decât manifestarea iniţială şi poate include hipotensiune severă, care pune în pericol viaţa, şi deces.

Pentru evitarea întârzierii diagnosticului şi pentru a reduce la minim riscul de apariţie a unei reacţii de hipersensibilitate care pune în pericol viaţa, trebuie întreruptă definitiv administrarea Trizivir, dacă nu se poate exclude diagnosticul de hipersensibilitate, chiar dacă sunt posibile alte diagnostice (boli respiratorii, sindrom pseudogripal, gastroenterite sau reacţii la alte medicamente).

O atenţie deosebită este necesară în cazul acelor pacienţi care încep simultan tratamentul cu Trizivir şi cu alte medicamente cunoscute că determină toxicitate cutanată (cum ar fi inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei –INNRT). Acest lucru se datorează faptului că, în prezent, este dificilă diferenţierea între erupţiile cutanate induse de aceste medicamente şi reacţiile de hipersensibilitate asociate administrării de abacavir.

Indiferent de prezenţa sau absenţa alelei HLA-B*5701 la un pacient, dacă terapia cu Trizivir a fost întreruptă indiferent de motiv şi se ia în considerare reînceperea acesteia, trebuie stabilit motivul întreruperii pentru a evalua dacă pacientul a prezentat vreun simptom al reacţiei de hipersensibilitate. Dacă nu poate fi exclusă o reacţie de hipersensibilitate, nu trebuie reîncepută administrarea Trizivir sau a oricărui alt medicament care conţine abacavir (de exemplu Kivexa, Ziagen).

Reacţiile de hipersensibilitate cu instalare rapidă după reînceperea administrării de abacavir, inclusiv reacţiile care pun în pericol viaţa, au apărut chiar şi la pacienţi care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (erupţie cutanată, febră, simptome gastro-intestinale, respiratorii sau nespecifice cum ar fi letargia sau starea generală de rău) înainte de oprirea administrării de abacavir. Cel mai frecvent simptom izolat de hipersensibilitate a fost erupţia cutanată. Mai mult chiar, în cazuri foarte rare, reacţiile de hipersensibilitate au fost întâlnite la pacienţi care au reînceput terapia şi care nu prezentaseră până atunci simptome ale reacţiei de hipersensibilitate (adică pacienţi consideraţi anterior ca tolerând abacavirul). În ambele cazuri, dacă se ia decizia reînceperii administrării de Trizivir, aceasta trebuie să aibă loc într-un cadru în care se poate acorda asistenţă medicală de urgenţă.

Evaluarea pentru depistarea alelei HLA-B*5701 este recomandată înaintea reluării tratamentului cu abacavir la pacienţii cu depistare neefectuată a HLA-B*5701, dar cu toleranţă anterioară la abacavir. Reluarea tratamentului cu abacavir, la pacienţii cu alela HLA-B*5701 prezentă, nu este recomandată şi trebuie luată în considerare numai în circumstanţe excepţionale, unde beneficiul potenţial depăşeşte riscul posibil, şi sub supraveghere medicală atentă.

Cei care prescriu trebuie să asigure informarea completă a pacienţilor în legătură cu următoarele date despre reacţia de hipersensibilitate:

 Pacienţii trebuie, de asemenea, informaţi asupra posibilităţii ca şi un pacient cu alela HLA-B*5701 absentă, să poată prezenta o reacţie de hipersensibilitate la abacavir. Ca urmare, ORICE pacient care dezvoltă semne sau simptome asociate cu o posibilă reacţie de hipersensibilitate la abacavir TREBUIE SĂ SE ADRESEZE IMEDIAT MEDICULUI SĂU.

 

Acidoza lactică: în cazul utilizării de analogi nucleozidici s-a raportat apariţia acidozei lactice, asociată de obicei cu hepatomegalie şi cu steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactatemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare generală de rău nespecifică, scăderea apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie rapidă şi/sau amplă) sau simptome neurologice (inclusiv slăbiciune motorie).

Acidoza lactică are o mortalitate ridicată şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală. Acidoza lactică apare în general după câteva sau mai multe luni de tratament. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt la apariţia hiperlactatemiei simptomatice şi acidozei lactice/metabolice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.

Este necesară administrarea cu precauţie a analogilor nucleozidici la orice pacient (mai ales în cazul femeilor obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alt factor de risc cunoscut pentru boală hepatică şi steatoză hepatică (inclusiv administrarea anumitor medicamente şi consumul de alcool etilic). Pacienţii având infecţie asociată cu virus hepatitic C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirin pot prezenta un risc crescut.

Pacienţii cu risc crescut trebuie urmăriţi cu atenţie.

Tulburare mitocondrială: s-a demonstrat in vitro şi in vivo faptul că analogii nucleozidici şi nucleotidici produc diferite grade de lezare mitocondrială. S-au raportat cazuri de tulburare mitocondrială la copii HIV negativi, care au fost expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici. Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste reacţii adverse sunt adesea tranzitorii. S-au raportat şi unele tulburări neurologice tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Nu se cunoaşte în prezent dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil, chiar şi cei HIV negativi, care a suferit expunere intrauterină la analogii nucleozidici şi nucleotidici, trebuie monitorizat clinic şi biologic, iar în cazul prezenţei unor semne sau simptome relevante trebuie investigat complet pentru detectarea unei eventuale tulburări mitocondriale. Aceste date nu modifică recomandările naţionale actuale de utilizare a terapiei antiretrovirale la femeile gravide pentru a preveni transmiterea materno-fetală a HIV.

Lipodistrofie: la pacienţii cu HIV terapia antiretrovirală asociată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie). Consecinţele pe termen lung ale acestor reacţii adverse nu se cunosc în acest moment. Mecanismul implicat nu a fost complet elucidat până în prezent. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează (IP) şi lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT). Un risc mai mare de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta înaintată şi cu factori legaţi de medicament cum ar fi durata mai mare a tratamentului antriretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să cuprindă evaluarea eventualelor semne fizice de redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie luată în considerare măsurarea în condiţii de repaus alimentar a lipemiei şi a glicemiei. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse hematologice: apariţia anemiei, neutropeniei şi leucopeniei (de obicei secundară neutropeniei) poate fi anticipată la pacienţii care primesc zidovudină. Acestea apar mai frecvent în cazul utilizării unor doze mai mari de zidovudină (1200-1500 mg/zi) şi la pacienţii cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului, în special la cei cu stadii avansate ale bolii HIV. De aceea, trebuie monitorizaţi cu atenţie parametrii hematologici (vezi pct. 4.3) la pacienţii care primesc Trizivir. Aceste efecte hematologice nu sunt observate, de obicei, în primele patru până la şase săptămâni de terapie. La pacienţii cu stadii avansate simptomatice ale bolii HIV, se recomandă, în general, efectuarea de teste sanguine cel puţin o dată la două săptămâni în timpul primelor trei luni de terapie şi cel puţin o dată pe lună după aceea.

La pacienţii cu stadii iniţiale ale bolii HIV, reacţiile adverse hematologice apar rareori. În funcţie de starea generală a pacientului, testele sanguine pot fi efectuate mai puţin frecvent, de exemplu între o dată pe lună şi o dată la trei luni. Poate fi necesară ajustarea suplimentară a dozelor de zidovudină în cazul apariţiei anemiei sau mielosupresiei severe în timpul tratamentului cu Trizivir, sau la pacienţii la cu afectare preexistentă a măduvei osoase hematogene, de exemplu hemoglobinemie <9 g/dl (5,59 mmol/l) sau cu număr de neutrofile <1,0 x 109/l (vezi pct. 4.2). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Trizivir, trebuie utilizate medicamente separate care conţin zidovudină, abacavir şi lamivudină. Medicii trebuie să citească Rezumatul Caracteristicilor Produsului al fiecărui medicament în parte.

Pancreatită: rar, au apărut cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu abacavir, lamivudină şi zidovudină. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste cazuri s-au datorat tratamentului cu aceste medicamente sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Trizivir trebuie oprit imediat dacă apar semne clinice, simptome sau anomalii de laborator sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.

Afecţiuni hepatice: Dacă lamivudina este utilizată în acelaşi timp pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi VHB, informaţii suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B sunt disponibile în RCP-ul produsului Zeffix. Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale Trizivir la pacienţii cu boli hepatice subiacente importante. Este contraindicată administrarea Trizivir la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală asociată prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi care pun în pericol viaţa. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, medicii trebuie să citească, de asemenea, şi informaţiile aferente acestor medicamente.

Dacă se întrerupe administrarea de Trizivir la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţionale hepatice şi a markerilor de replicare virală VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi RCP-ul produsului Zeffix).

Pacienţii cu tulburare hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale asociate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului.

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C:

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudină, din cauza riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi: deoarece nu există suficiente date, nu se recomandă utilizarea Trizivir la copii şi adolescenţi. La acest grup de pacienţi, este deosebit de dificilă identificarea reacţiilor de hipersensibilitate.

Sindromul de reactivare imună: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale asociate (TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni după începerea TARA. Exemple semnificative sunt retinita cu virus citomegalic, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Infecţii cu germeni oportunişti: Pacienţii trebuie informaţi că Trizivir sau orice alt tratament antiretroviral nu vindecă infecţia HIV şi că pot să facă în continuare infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea clinică atentă a unui medic experimentat în tratarea bolilor asociate infecţiei cu HIV.

Infarct miocardic: studiile observaţionale au evidenţiat o relaţie între infarctul miocardic şi utilizarea abacavirului. Subiecţii studiului au fost, în principal, pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale. Datele obţinute din studiile clinice au evidenţiat un număr limitat de cazuri de infarct miocardic, neputându-se astfel exclude o uşoară creştere a riscului. În ansamblu, datele obţinute din studii observaţionale şi studii clinice randomizate prezintă unele neconcordanţe, neputând confirma sau infirma o relaţie cauzală între tratamentul cu abacavir şi riscul de infarct miocardic. Până în prezent, nu a fost stabilit un mecanism biologic care să explice potenţiala creştere a riscului. În momentul prescrierii Trizivir, se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a factorilor de risc care pot fi modificaţi (de exemplu fumat, hipertensiune arterială, dislipidemie).

Altele: Pacienţii trebuie avertizaţi că nu s-a dovedit că terapiile antiretrovirale actuale, inclusiv Trizivir, ar preveni riscul transmiterii HIV altor persoane prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Trebuie luate în continuare măsurile de precauţie corespunzătoare.

Până în prezent nu există suficiente date despre siguranţa şi eficacitatea administrării Trizivir concomitent cu INNRT sau IP (vezi pct. 5.1).

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a stavudinei cu zidovudina (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece Trizivir conţine abacavir, lamivudină şi zidovudină, orice interacţiune identificată în cazul utilizării acestor medicamente în monoterapie poate apărea şi în cazul utilizării Trizivir.

Probabilitatea interacţiunilor metabolice în cazul lamivudinei este redusă datorită metabolizării limitate şi a legării scăzute de proteinele plasmatice şi datorită eliminării aproape complete a acesteia pe cale renală. Zidovudina este eliminată în principal prin conjugare hepatică cu formarea unui metabolit glucuronoconjugat inactiv. Este posibil ca medicamentele care sunt eliminate în principal prin metabolizare hepatică, mai ales prin glucuronoconjugare, să inhibe metabolizarea zidovudinei. Pe baza rezultatelor testelor in vitro şi a căilor principale de metabolizare cunoscute ale abacavirului, posibilitatea de apariţie de interacţiuni mediate de citocromul P450 ale altor medicamente cu abacavirul este scăzută. Studiile clinice au evidenţiat că nu există interacţiuni semnificative clinic între abacavir, lamivudină şi zidovudină. Interacţiunile enumerate mai jos nu trebuie considerate exhaustive dar sunt reprezentative pentru clasele de medicamente în cazul cărora este necesară precauţie.

Interacţiuni legate de abacavir

Pe baza rezultatelor testelor in vitro şi a căilor principale de metabolizare cunoscute ale abacavirului, posibilitatea de apariţie de interacţiuni mediate de citocromul P450 ale altor medicamente cu abacavirul este scăzută. P450 nu joacă un rol important în metabolizarea abacavirului, iar abacavirul nu inhibă metabolizarea mediată de către CYP 3A4. De asemenea, s-a demonstrat in vitro că abacavirul nu inhibă enzimele CYP 3A4, CYP 2C9 sau CYP 2D6 la concentraţiile utilizate în clinică. De aceea, riscul de interacţiune cu inhibitori de protează antiretrovirali şi alte medicamente metabolizate de către enzimele citocromului P450 este scăzut.

Inductorii enzimatici potenţi, cum ar fi rifampicina, fenobarbitalul şi fenitoina pot determina, prin intermediul acţiunii lor asupra UDP-glucuroniltransferazelor, scăderi uşoare ale concentraţiilor plasmatice de abacavir.

Metabolizarea abacavirului este modificată de consumul concomitent de etanol, ceea ce determină o creştere de aproximativ 41% a ASC a abacavirului. Aceste date nu sunt considerate semnificative clinic. Abacavirul nu are nici un efect asupra metabolizării etanolului.

Retinoizii sunt eliminaţi prin intermediul alcooldehidrogenazei. Este posibilă interacţiunea cu abacavirul, dar aceasta nu a fost studiată.

Într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 600 mg abacavir de două ori pe zi şi metadonă a evidenţiat o reducere de 35% a Cmax de abacavir şi o creştere cu o oră a tmax , dar ASC a fost nemodificată. Modificările farmacocineticii abacavirului nu sunt considerate semnificative clinic. În acest studiu, abacavirul a determinat o creştere cu 22% a clearance-lui sistemic mediu al metadonei. Aşadar nu a putut fi exclusă o acţiune de inducere a enzimelor de metabolizare. Pacienţii trataţi cu abacavir şi metadonă trebuie monitorizaţi pentru evidenţierea apariţiei simptomelor sindromului de întrerupere, care indică subdozaj şi, uneori, poate fi necesară reajustarea dozei de metadonă.

Interacţiuni legate de lamivudină

Posibilitatea interacţiunilor Trizivir cu alte medicamente administrate concomitent, trebuie avută în vedere mai ales când acestea se elimină în principal pe cale renală, prin secreţie activă, în special prin intermediul sistemului de transport cationic, cum ar fi, de exemplu, trimetoprimul. Analogii nucleozidici (de exemplu zidovudina, didanozina şi zalcitabina) şi alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) se elimină doar parţial pe această cale şi s-a demonstrat că nu interacţionează cu lamivudina.

Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a determinat creşterea expunerii la lamivudină cu aproximativ 40 %, datorită trimetoprimului; sulfametoxazolul nu a prezentat interacţiuni. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină (vezi pct. 4.2). Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Când este necesară administrarea concomitentă cu cotrimoxazolul, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic. Trebuie evitată administrarea concomitentă de Trizivir şi cotrimoxazol în doze mari pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii (PPC) şi al toxoplasmozei.

Administrarea concomitentă de lamivudină şi ganciclovir sau foscarnet, administrate intravenos, nu este recomandată până când vor fi disponibile informaţii suplimentare.

Lamivudina poate inhiba fosforilarea intracelulară a zalcitabinei dacă cele două medicamente sunt utilizate concomitent. De aceea, nu se recomandă administrarea de Trizivir în asociere cu zalcitabină.

Metabolizarea lamivudinei nu implică CYP3A, făcând puţin probabilă existenţa interacţiunilor cu medicamentele metabolizate prin intermediul acestui sistem enzimatic (de exemplu IP şi analogi non-nucleozidici).

Interacţiuni legate de zidovudină

Date limitate sugerează că administrarea concomitentă a zidovudinei cu rifampicină determină scăderea ASC a zidovudinei cu 48% ± 34%. Cu toate acestea, nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui fapt. Modificarea dozei de zidovudină pentru această situaţie particulară nu a fost evaluată.

Date limitate sugerează că probenecidul determină creşterea timpului mediu de înjumătăţire plasmatică şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice de zidovudină prin scăderea glucuronoconjugării. Excreţia renală a glucuronoconjugatului (şi, posibil, chiar de zidovudină) este redusă în prezenţa probenecidului. Pacienţii care urmează tratament cu ambele medicamente, trebuie atent monitorizaţi, în ce priveşte toxicitatea hematologică.

S-a raportat scăderea concentraţiilor de fenitoină din sânge la unii pacienţii care primeau zidovudină, în timp ce la un pacient s-a observat o creştere a concentraţiei de fenitoină. Aceste observaţii sugerează faptul conform căruia concentraţiile de fenitoină trebuie monitorizate atent la pacienţii care primesc Trizivir şi fenitoină.

Într-un studiu de farmacocinetică cu administrare concomitentă de zidovudină şi comprimate de atovaquonă s-a evidenţiat o scădere a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală, ducând la o creştere cu 35 % ± 23 % a ASC plasmatice de zidovudină. Nu se cunoaşte modul de interacţiune şi, de vreme ce, la administrarea de suspensie de atavaquonă pot fi obţinute concentraţii plasmatice mai mari de atavaquonă , este posibil ca administrarea de atavaquonă sub formă de suspensie, să determine modificări mari ale valorilor ASC ale zidovudinei. Deoarece datele disponibile sunt limitate, nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui fapt.

S-a observat că acidul valproic, fluconazolul sau metadona, administrate în asociere cu zidovudina au determinat creşterea ASC a zidovudinei, cu scăderea proporţională a clearance-ului acesteia. Deoarece date disponibile sunt limitate, nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui fapt. Dacă zidovudina este administrată concomitent cu acidul valproic, fluconazolul sau metadona, pacienţii trebuie atenţi monitorizaţi pentru toxicitatea potenţială a zidovudinei.

In vitro, asocierea zidovudinei cu stavudina este antagonistă, de aceea, utilizarea concomitentă de Trizivir împreună cu stavudină trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

A fost raportată exacerbarea anemiei determinate de ribavirină, când zidovudina este parte a schemei de tratament utilizate în tratamentul HIV, deşi mecanismul exact de producere rămâne a fi elucidat. Nu se recomandă utilizarea ribavirinei în asociere cu zidovudina, din cauza riscului crescut de producere a anemiei (vezi pct. 4.4). Dacă aceasta este deja instalată, trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei în schema de tratament ART. Acest lucru va prezenta importanţă în special pentru pacienţii cu antecedente cunoscute de producere a anemiei de către zidovudină.

Tratamentul concomitent, în special ca terapie acută, cu medicamente cu potenţial nefrotoxic sau mielosupresiv (de ex. administrarea sistemică de pentamidină, dapsonă, pirimetamină, cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir, interferon, vincristină, vinblastină şi doxorubicină) poate, de asemenea, să crească riscul de apariţie a reacţiilor adverse la zidovudină. Dacă este necesar tratamentul concomitent cu Trizivir şi oricare dintre aceste medicamente, trebuie luate precauţii suplimentare de monitorizare a funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi, dacă este necesar, trebuie reduse dozele unuia sau mai multor medicamente.

Date limitate din studii clinice nu indică o creştere semnificativă a riscului de apariţie a reacţiilor adverse la zidovudină în cazul utilizării concomitente de cotrimoxazol (vezi informaţiile despre interacţiuni de mai sus legate de lamivudină şi cotrimoxazol), pentamidină în aerosoli, pirimetamină şi aciclovir.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de Trizivir şi de doze mari de cotrimoxazol pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii (PPC) şi a toxoplasmozei.

Absorbţia zidovudinei este redusă în cazul administrării concomitente de claritromicină comprimate. Această situaţie poate fi evitată prin administrarea Trizivir la distanţă de cel puţin 2 ore de administrarea claritromicinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu se recomandă utilizarea Trizivir în timpul sarcinii. Nu există date privind utilizarea Trizivir la femeile gravide. La om, lamivudina şi zidovudina traversează bariera placentară, iar pentru abacavir acest lucru a fost dovedit la animale. Studiile cu abacavir, lamivudină şi zidovudină la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Deoarece substanţele active din Trizivir pot inhiba replicarea ADN-ului, utilizarea lui, în special în primul trimestru, reprezintă un risc potenţial pentru făt.

Alăptarea

Atât lamivudina cât şi zidovudina sunt secretate în laptele uman, în concentraţii asemănătoare celor serice. Este de aşteptat ca şi abacavirul să fie secretat în laptele uman, deşi acest lucru nu a fost confirmat. De aceea, este recomandat ca mamele să nu îşi alăpteze sugarii în timpul tratamentului cu Trizivir. În plus, se recomandă ca, în niciun caz, femeile infectate cu HIV să nu îşi alăpteze sugarii pentru a evita transmiterea HIV.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Starea clinică a pacientului şi profilul de evenimente adverse al Trizivir trebuie avute în vedere când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

S-au raportat reacţii adverse la administrarea de abacavir, lamivudină şi zidovudină separat sau în asociere, pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Deoarece Trizivir conţine abacavir, lamivudină şi zidovudină, este de aşteptat să apară reacţii adverse asociate cu utilizarea acestor substanţe.

Hipersensibilitatea la abacavir (vezi, de asemenea, pct. 4.4)

În cadrul unui studiu clinic, 3,4 % dintre subiecţi cu alela HLA-B*5701 absentă, aflaţi sub tratament cu abacavir, au dezvoltat o reacţie de hipersensibilitate. Unele reacţii de hipersensibilitate au pus în pericol viaţa şi au evoluat cu deces, în pofida adoptării măsurilor de precauţie. Aceste reacţii se caracterizează prin apariţia de simptome care indică implicarea a mai multor organe şi sisteme. Aproape toţi pacienţii cu reacţie de hipersensibilitate vor avea febră şi/sau erupţie cutanată tranzitorie (de obicei maculopapulară sau urticarie) ca parte componentă a sindromului; cu toate acestea au fost întâlnite şi reacţii de hipersensibilitate fără erupţie cutanată sau febră. Semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate sunt prezentate în Tabelul 1. Acestea au fost identificate fie în urma studiilor clinice, fie în cursul supravegherii de după punerea pe piaţă a medicamentului. În cazul unor pacienţi cu reacţii de hipersensibilitate s-a considerat iniţial că ar avea gastroenterită, afecţiuni respiratorii (pneumonie, bronşită, faringită) sau sindrom pseudogripal. Această întârziere a diagnosticării hipersensibilităţii a dus la continuarea sau reînceperea terapiei cu abacavir, conducând la reacţii mai severe de hipersensibilitate sau chiar la deces. De aceea, diagnosticul de reacţie de hipersensibilitate trebuie avut întotdeauna în vedere în cazul pacienţilor care prezintă simptomele acestor boli.

Simptomele apar de obicei în primele şase săptămâni după începerea tratamentului cu abacavir (mediana duratei până la debut este de 11 zile), însă aceste reacţii pot apărea în orice moment al terapiei. Este necesară supravegherea medicală atentă pe parcursul primelor două luni de tratament, efectuându-se consultaţii la fiecare două săptămâni.

Este posibil ca terapia intermitentă să crească riscul de apariţie a sensibilizării şi, astfel, să crească incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate semnificative clinic. Prin urmare, pacienţii trebuie atenţionaţi în legătură cu importanţa administrării regulate a Trizivir.

Reînceperea administrării de Trizivir, sau a oricărui medicament care conţine abacavir, după o reacţie de hipersensibilitate, duce la o revenire bruscă, în câteva ore, a simptomelor. Această recurenţă a reacţiei de hipersensibilitate este de obicei mai severă decât iniţial şi poate include hipotensiune arterială care pune în pericol viaţa şi deces. Indiferent de prezenţa sau absenţa alelei HLA-B*5701, pacienţii care prezintă această reacţie de hipersensibilitate trebuie să întrerupă terapia cu Trizivir şi nu trebuie niciodată să se mai încerce reînceperea administrării de Trizivir sau a oricărui alt medicament care conţine abacavir (de exemplu Kivexa, Ziagen).

Pentru evitarea întârzierilor de diagnosticare şi pentru a reduce la minim riscul de apariţie a unei reacţii de hipersensibilitate care pune în pericol viaţa, terapia cu Trizivir trebuie întreruptă definitiv dacă nu se poate exclude diagnosticul de hipersensibilitate, chiar şi în cazul în care alte diagnostice sunt posibile (boli respiratorii, sindrom pseudogripal, gastroenterită sau reacţii la alt medicament).

Reacţiile de hipersensibilitate cu instalare rapidă după reînceperea administrării de abacavir, incluzând reacţiile care pun în pericol viaţa, au apărut chiar şi la pacienţi care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (erupţie cutanată, febră, simptome gastro-intestinale, respiratorii sau nespecifice cum ar fi letargia sau starea generală de rău) înainte de oprirea administrării de abacavir. Cel mai frecvent simptom izolat de hipersensibilitate a fost erupţia cutanată. Mai mult chiar, în cazuri foarte rare, reacţiile de hipersensibilitate au fost întâlnite la pacienţi care au reînceput terapia şi care nu prezentaseră până atunci simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate. În ambele cazuri, dacă se decide reînceperea administrării de Trizivir, aceasta trebuie să aibă loc într-un cadru în care se poate acorda asistenţă medicală de urgenţă. Trebuie atenţionat fiecare pacient în parte despre aceste reacţii de hipersensibilitate la abacavir.

Tabel 1: Lista semnelor şi simptomelor asociate cu hipersensibilitatea la abacavir

(Semnele şi simptomele raportate la cel puţin 10 % dintre pacienţii cu reacţii de hipersensibilitate la abacavir sunt scrise cu litere aldine).

 

Aparate şi sisteme

Reacţii adverse

Afecţiuni hematologice şi limfatice

Limfopenie, limfadenopatie

Afecţiuni ale sistemului imunitar

Anafilaxie

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee, parestezii, letargie

Afecţiuni oculare

Conjunctivită

Afecţiuni vasculare

Hipotensiune arterială

Afecţiuni respiratorii, toracice şi mediastinale

Dispnee, durere în gât, tuse, sindrom de detresă respiratorie a adultului, insuficienţă respiratorie

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă, vărsături, diaree, durere abdominală, ulceraţii bucale

Afecţiuni hepato-biliare

Afecţiuni ale pielii şi ale ţesutului subcutanat

Hepatită, insuficienţă hepatică

Erupţie cutanată tranzitorie (de regulă maculopapulară sau urticarie)

Afecţiuni musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mialgie, rar mioliză, artralgie

Afecţiuni renale şi ale căilor urinare

Insuficienţă renală

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Febră, stare generală de rău, edeme

Investigaţii diagnostice

Valori crescute ale testelor funcţionale hepatice, creşterea valorii concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei, creşterea creatininemiei

 

Lista reacţiilor adverse, prezentată sub formă de tabel, raportate în cazul utilizării substanţelor în monoterapie

Reacţiile adverse raportate în cazul utilizării de abacavir, lamivudină şi zidovudină sunt prezentate în Tabelul 2. Ele sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (> 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000 şi < 1/100), rare (> 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). Este necesară atenţie pentru a elimina posibilitatea existenţei unei reacţii de hipersensibilitate, în cazul apariţiei acestor simptome.

Tabel 2: Reacţii adverse raportate în cazul componentelor individuale din Trizivir

 

Abacavir

Lamivudină

Zidovudină

IMPORTANT: pentru informaţii legate de hipersensibilitatea la abacavir, vezi descrierea de mai sus din textul încadrat în chenar şi Tabelul 1.

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Mai puţin frecvente: neutropenie, anemie (ambele ocazional severe), trombocitopenie

Foarte rare: aplazie doar a seriei eritrocitare

Frecvente: anemie, neutropenie şi leucopenie

Mai puţin frecvente: trombocitopenie şi pancitopenie cu hipoplazie medulară Rare: aplazie doar a seriei eritrocitare

Foarte rare: anemie aplastică

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: hipersensibilitate

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: anorexie

 

Rare: anorexia, acidoză lactică în absenţa hipoxemiei

Tulburări psihice

 

 

Rare: anxietate, depresie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee

Frecvente: cefalee, insomnie

Foarte rare: neuropatie periferică (parestezii)

Foarte frecvente: cefalee

Frecvente: ameţeli

Rare: insomnie, parestezii, somnolenţă, pierderea acuităţii mentale, convulsii

Tulburări cardiace

 

 

Rare: cardiomiopatie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Frecvente: tuse, simptome nazale

Mai puţin frecvente: dispnee

Rare: tuse

 

Abacavir

Lamivudină

Zidovudină

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: greaţă, vărsături, diaree

Rare: pancreatită

Frecvente: Greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree

Rare: creşteri ale amilazemiei, pancreatită

Foarte frecvente: Greaţă

Frecvente: vărsături, dureri abdominale şi diaree

Mai puţin frecvente: flatulenţă

Rare: pigmentarea mucoasei bucale, tulburări ale gustului, dispepsie, pancreatită

Tulburări hepatobiliare

 

Mai puţin frecvente: creşteri tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice enzimelor hepatice (GOT, GPT)

Rare: hepatită

Frecvente: creşterea concentraţiilor sanguine ale enzimelor hepatice şi bilirubinei

Rare: tulburări hepatice cum ar fi hepatomegalie severă cu steatoză

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: erupţie cutanată (fără simptome sistemice)

Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, alopecie

Mai puţin frecvente: erupţie cutanată şi prurit

Rare: pigmentare cutanată şi a unghiilor, urticarie şi hipersudoraţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Frecvente: artralgii, tulburări musculare

Rare: rabdomioliză

Frecvente: mialgii

Mai puţin frecvente: miopatie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

Rare: micţiuni imperioase

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

Rare: ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: febră, letargie, fatigabilitate

Frecvente: fatigabilitate, stare generală de rău, febră

Frecvente: stare generală de rău

Mai puţin frecvente: febră, durere generalizată şi astenie

Rare: frisoane, durere toracică şi sindrom pseudogripal

Descrierea anumitor reacţii adverse

Reacţii adverse asociate cu administrarea de abacavir:

Multe dintre reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai sus apar frecvent (greaţă, vărsături, diaree, febră, letargie, erupţie cutanată trazitorie) la pacienţi cu hipersensibilitate la abacavir. De aceea, pacienţii care prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi cu atenţie pentru identificarea unei eventuale reacţii de hipersensibilitate. Dacă s-a întrerupt administrarea Trizivir la pacienţi din cauza apariţiei oricăruia dintre aceste simptome şi se ia decizia de a reîncepe administrarea unui medicament care conţine abacavir, aceasta trebuie să aibă loc într-un cadru în care se poate acorda asistenţă medicală de urgenţă (vezi pct. 4.4). Cazuri foarte rare de eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică au apărut în situaţii în care nu s-a putut exclude hipersensibilitatea la abacavir. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă definitiv administrarea medicamentelor care conţin abacavir.

Reacţii adverse hematologice ale zidovudinei

Apariţia anemiei, neutropeniei şi leucopeniei a fost mai frecventă în cazul utilizării unor doze mai mari (1200-1500 mg/zi) şi la pacienţii cu stadii avansate ale bolii HIV (mai ales la pacienţii cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului) şi, în special, la pacienţi cu număr de celule CD4 mai mic de 100/mm3. Poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). În cazul anemiei, pot fi necesare transfuzii de sânge.

Incidenţa neutropeniei a fost de asemenea crescută la pacienţii cu număr de neutrofile, concentraţii de hemoglobină şi concentraţii serice de vitamină B12 scăzute la începerea tratamentului cu zidovudină.

Acidoza lactică

În cazul utilizării analogilor nucleozidici s-au raportat cazuri de acidoză lactică, care au evoluat uneori cu deces, de obicei asociată cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).

Lipodistrofia/anomalii metabolice

Terapia antiretrovirală asociată a determinat la pacienţii cu HIV redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie), incluzând dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea adipozităţii viscerale şi intraabdominale, hipertrofia sânilor şi acumulare dorsocervicală de ţesut adipos (ceafă de bizon).

Terapia antiretrovirală asociată a determinat anomalii metabolice cum ar fi hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactatemia (vezi pct. 4.4).

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul începerii terapiei antiretrovirale asociate (TARA), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau cu germeni oportunişti reziduali (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat cazuri de supradozaj cu Trizivir. Nu s-au identificat semne şi simptome specifice în cazul supradozajului acut cu zidovudină sau cu lamivudină, în afara celor enumerate ca reacţii adverse. Nu s-au înregistrat decese şi toţi pacienţii şi-au revenit. În cadrul studiilor clinice au fost administrate pacienţilor doze unice de până la 1200 mg şi doze zilnice de până la 1800 mg de abacavir. Nu s-au raportat reacţii adverse neaşteptate. Nu sunt cunoscute efectele în cazul administrării dozelor mai mari.

Dacă se produce supradozajul, pacientul trebuie monitorizat pentru decelarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi trebuie administrat tratamentul suportiv standard conform necesităţilor. Deoarece lamivudina este dializabilă, hemodializa continuă ar putea fi utilizată în tratamentul supradozajului, însă acest lucru nu a fost studiat. Hemodializa şi dializa peritoneală par să aibă un efect limitat asupra eliminării zidovudinei, dar cresc eliminarea metabolitului glucuronidat. Nu se ştie dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR04.

Mecanism de acţiune: Abacavirul, lamivudina şi zidovudina sunt INRT, şi sunt inhibitori selectivi potenţi ai HIV-1 şi ai HIV-2. Toate cele trei medicamente sunt metabolizate secvenţial de către kinazele intracelulare în 5’-trifosfaţii (TP) respectivi. Lamivudina – TP şi carbovirul – TP (forma de trifosfat activ al abacavirului) şi zidovudina-TP reprezintă substraturi şi inhibitori competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, acţiunea lor antivirală principală este realizată prin încorporarea formei monofosfat în lanţul ADN viral, ducând la oprirea formării lanţului. Trifosfaţii de abacavir, lamivudină şi zidovudină au afinitate semnificativ mai mică pentru ADN polimerazele celulelor gazdă.

S-a evidenţiat că lamivudina are o acţiune sinergică intensă cu zidovudina, inhibând replicarea HIV în celulele de cultură. S-a evidenţiat că abacavirul are acţiune sinergică in vitro în asociere cu nevirapina şi zidovudina. A fost pusă în evidenţă o acţiune aditivă în asociere cu didanozina, stavudina şi lamivudina.

Rezistenţa in vitro: rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică apariţia unei modificări a unui aminoacid la nivelul M184I sau, mai frecvent, M184V aproape de situsul activ al RT virale.

Izolatele HIV-1 rezistente la abacavir au fost selectate in vitro şi se asociază cu modificări genotipice specifice ale regiunii de codoni (codonii M184V, K65R, L74V şi Y115F) care codifică RT. Rezistenţa virală la abacavir apare relativ lent in vitro şi in vivo, necesitând mutaţii multiple pentru a atinge o creştere relevantă clinic a CI50 faţă de tulpinile sălbatice de virus.

Rezistenţa in vivo (pacienţi netrataţi anterior): Variantele M184V sau M184I apar la pacienţii infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale conţinând lamivudină. Majoritatea pacienţilor care au prezentat eşec virusologic în regimurile cu abacavir într-un studiu clinic pivot cu Combivir (combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină) a demonstrat fie nici o modificare legată de INRT faţă de momentul iniţial (15 %) fie doar selecţia mutaţiilor M184V sau a M184I (78 %). Frecvenţa globală de selecţie a mutaţiilor M184V sau M184I a fost mare (85 %), iar selecţia mutaţiilor L74V, K65R şi a Y115F nu a fost observată (vezi tabelul). Mutaţiile analogului de timidină (MAT) care au fost selectate de zidovudină au fost de asemenea observate (8 %).

 

Tratament

Abacavir + Combivir

Număr de subiecţi

282

Număr de eşecuri virusologice

43

Număr de genotipuri în tratament

40 (100 %)

K65R

0

L74V

0

Y115F

0

M184V/I

34 (85 %)

TAMs1

3 (8 %)

 

1Număr de subiecţi cu ≥1 MAT.

MAT pot fi selectate când analogii de timidină sunt asociaţi cu abacavir. Într-o metaanaliză a şase studii clinice, MAT nu s-au selectat în cazul regimurilor care conţineau abacavir fără zidovudină (0/127), dar au fost selectate în cazul regimurilor conţinând abacavir şi analogulul timidinei, zidovudina (22/86, 26 %). În plus, selecţia mutaţiilor L74V şi K65R a fost redusă la administrarea concomitentă cu ZDV (K65R: fără ZDV: 13/127, 10 %; cu ZDV: 1/86, 1 %; L74V: fără ZDV: 51/127, 40 %; cu ZDV: 2/86, 2 %).

Rezistenţa in vivo (Pacienţi care au urmat tratament anterior): Variantele M184V sau M184I apar la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale care conţin lamivudină şi conferă un grad foarte ridicat de rezistenţă la lamivudină. Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil, în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care nici un alt INRT nu este disponibil.

În mod similar, prezenţa MAT determină rezistenţă la ZDV.

A fost demonstrată o reducere clinică semnificativă a sensibilităţii la abacavir în izolatele clinice ale pacienţilor cu replicare virală necontrolată, care au fost trataţi anterior cu, şi care sunt rezistenţi la alţi inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci studii clinice în care abacavirul a fost adăugat pentru intensificarea tratamentului, din 166 de subiecţi, 123 (74 %) au avut M184V/I, 50 (30 %) au avut T215Y/F, 45 (27 %) au avut M41L, 30 (18 %) au avut K70R şi 25 (15 %) au avut D67N. Mutaţia K65R a fost absentă, iar L74V şi Y115F au fost mai puţin frecvente (≤3 %). Modelul regresiei logistice a valorii predictive pentru genotip (ajustat pentru valorile iniţiale ale HIV-1 ARN [vARN] plasmatic, numărul de celule CD4+, numărul şi durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenţa a 3 sau mai multe mutaţii asociate rezistenţei la INRT a fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4 (p=0,015) sau a 4 sau mai multe mutaţii în medie în săptămâna 24 (p≤0,012). În plus, complexul inserat în poziţia 69 sau mutaţia Q151M, care de obicei se găseşte în asociere cu mutaţiile A62V, V75I, F77L şi F116Y, determină o creştere a rezistenţei la abacavir.

 

Mutaţia revers transcriptazei la momentul iniţial

Săptămâna 4

(n = 166)

n

Valoarea mediană a modificării ARNv

(log10 c/ml)

Procentul pacienţilor cu <400 copii/ml ARNv

Niciuna

15

-0,96

40 %

Numai M184V

75

-0,74

64 %

O singură mutaţie asociată cu INRT

82

-0,72

65 %

Oricare două mutaţii asociate cu INRT

22

-0,82

32 %

Oricare trei mutaţii asociate cu INRT

19

-0,30

5 %

Patru sau mai multe mutaţii asociate cu INRT

28

-0,07

11 %

Rezistenţa fenotipică şi rezistenţa încrucişată: Rezistenţa fenotipică la abacavir necesită prezenţa mutaţiei M184V cu cel puţin o altă mutaţie selectivă la abacavir, sau a mutaţiei M184V cu multiple MAT. Rezistenţa fenotipică încrucişată cu alţi INRT asociată doar cu mutaţia M184V sau M184I este limitată. Zidovudina, didanozina, stavudina şi tenofovirul îşi menţin proprietăţile lor antivirale împotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenţa M184V cu K65R determină rezistenţă încrucişată între abacavir, tenofovir, didanozină şi lamivudină iar prezenţa M184V cu L74V determină rezistenţă încrucişată între abacavir, didanozină şi lamivudină. Prezenţa M184V cu Y115F determină rezistenţă încrucişată între abacavir şi lamivudină. Abacavirul poate fi utilizat adecvat, luând în considerare algoritmii de rezistenţă recomandaţi în prezent.

Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate între abacavir, lamivudină asu zidovudină şi antiretrovirale din alte clase,de exemplu IP sau INNRT.

Experienţa clinică

Un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo a comparat asocierea abacavir, lamivudină şi zidovudină cu asocierea indinavir, lamivudină şi zidovudină la pacienţii netrataţi anterior. Din cauza procentului mare de întrerupere prematură a tratamentului (42 % dintre pacienţi au întrerupt tratamentul randomizat până în săptămâna 48), nu poate fi trasă o concluzie definitivă în ceea ce priveşte echivalenţa dintre cele două regimuri terapeutice la săptămâna 48. Deşi a fost observat un efect antiviral similar între regimul terapeutic care conţine abacavir şi cel care conţine indinavir în ceea ce priveşte procentul de pacienţi cu nivele nedetectabile ale încărcării virale [≤ 400 copii/ml; analiză în intenţie de tratament (ITT), 47 % faţă de 49 %; analiză în tratament (AT), 86 % faţă de 94 % în cazul asocierii care conţine abacavir şi, respectiv, a celei care conţine indinavir], rezultatele sunt mai favorabile în cazul asocierii cu indinavir, în special în subgrupul de pacienţi cu încărcare virală mare (< 100.000 copii/ml la momentul iniţial; ITT, 46 % faţă de 55 %; AT, 84 % faţă de 93 % în cazul abacavirului şi, respectiv, indinavirului).

ACTG5095 a fost un studiu randomizat (1:1:1), dublu orb, placebo-controlat în care au fost incluşi 1147 pacienţi adulţi, infectaţi HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, ce a comparat trei regimuri de tratament: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) versus ZDV/3TC/EFV versus ZDV/3TC/ABC. După o perioadă de urmărire cu mediana de 32 de săptămâni, terapia triplă cu cele trei nucleozide ZDV/3TC/ABC s-a arătat inferioară virusologic comparativ cu celelalte două braţe de tratament indiferent de încarcătura virală iniţială (sau 100000 copii/ml) cu 26 % dintre pacienţii din braţul ZDV/3TC/ABC, 16 % din braţul ZDV/3TC/EFV şi 13 % din braţul cu terapie cvadruplă raportaţi ca având eşec virusologic (ARN HIV>200 copii/ml ). În săptămâna 48, procentele de subiecţi cu ARN HIV<50 copii/ml au fost: 63 %, 80 % şi 86 % pentru braţele de tratament cu ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV şi respectiv ZDV/3TC/ABC/EFV. În acest moment, Comisia de monitorizare a datelor privind siguranţa (Data Safety Monitoring Board) a luat decizia de stopare a braţului de tratament cu ZDV/3TC/ABC bazându-se pe proporţia mare de pacienţi cu eşec virusologic. Pacienţii aflaţi în celelalte braţe de tratament au continuat studiul în regimul dublu orb. După o perioadă de urmărire cu mediana de 144 de săptămâni, 25 % din subiecţii aflaţi în braţul de tratament ZDV/3TC/ABC/EFV şi 26 % din cei aflaţi în braţul de tratament ZDV/3TC/EFV au fost raportaţi ca având eşec virusologic. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între timpul scurs până la apariţia eşecului virusologic (p=0,73, log-rank test) între cele două braţe de tratament. În acest studiu, adăugarea de abacavir la regimul ZDV/3TC/EFV nu a îmbunătăţit semnificativ eficienţa.

 

 

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Eşec virusologic (ARN HIV>200 copii/ml)

32 săptămâni

26 %

16 %

13 %

144 săptămâni

-

26 %

25 %

Succes virusologic (48 săptămâni ARN HIV<50 copii/ml)

 

63 %

80 %

86 %

 

Într-un studiu clinic în curs de desfăşurare cu durată de 16 săptămâni, cu pacienţi netrataţi anterior, asocierea de abacavir, lamivudină şi zidovudină a prezentat un efect antiviral similar cu cel al asocierii de nelfinavir, lamivudină şi zidovudină. La pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale, tripla terapie cu abacavir, lamivudină şi zidovudină a fost superioară celei cu lamivudină şi zidovudină în ceea ce priveşte persistenţa răspunsului încărcării virale după 48 de săptămâni. În cadrul unei populaţii similare de pacienţi, a fost demonstrată persistenţa răspunsului antiviral după 120 de săptămâni la aproximativ 70 % dintre subiecţi. La pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale, trataţi cu asocierea de abacavir, lamivudină, zidovudină şi efavirenz în cadrul unui mic studiu pilot deschis, în curs de desfăşurare, procentul pacienţilor cu nivele nedetectabile ale încărcării virale (<400 copii/ml) a fost de aproximativ 90 %, 80 % având <50 copii/ml după 24 de săptămâni de tratament.

La pacienţii cu un nivel scăzut al încărcării virale la momentul iniţial (<5000 copii/ml) şi cu expunere moderată la terapia cu antiretrovirale, asocierea de abacavir la tratamentul anterior care conţinea lamivudină şi zidovudină, a avut o influenţă moderată asupra încărcăturii virale la 48 de săptămâni.

În prezent nu există date referitoare la utilizarea de Trizivir la pacienţi care au urmat anterior tratament intens, la pacienţi la care s-a înregistrat eşec terapeutic în cazul altor tratamente sau la pacienţii cu stadii avansate de boală (celule CD4 <50 celule/mm3).

Amploarea beneficiului utilizării acestei combinaţii nucleozidice la pacienţii care au mai urmat anterior tratament intens va depinde de tipul şi durata terapiei anterioare, care este posibil să fi selectat tulpini de HIV-1 cu rezistenţă încrucişată la abacavir, lamivudină sau zidovudină. Până în prezent, datele referitoare la eficacitatea şi siguranţa administrării de Trizivir concomitent cu INNRT sau cu IP sunt insuficiente.

Absorbţie

Abacavirul, lamivudina şi zidovudina sunt rapid şi bine absorbite din tractul gastro-intestinal, după administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea abacavirului, lamivudinei şi zidovudinei administrate oral la adulţi este de aproximativ 83 %, 80-85 %, şi, respectiv, 60-70 %.

În cadrul unui studiu de farmacocinetică la pacienţi infectaţi cu HIV-1, parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai abacavirului, lamivudinei şi zidovudinei au fost similari în cazul administrării doar de Trizivir sau al administrării concomitente de abacavir şi comprimatul cu asocierea lamivudină/zidovudină şi, de asemenea, similare cu valorile obţinute în cadrul studiului de bioechivalenţă efectuat cu Trizivir la voluntari sănătoşi.

Un studiu de bioechivalenţă a comparat administrarea de Trizivir cu administrarea asociată a 300 mg abacavir, 150 mg lamivudină şi 300 mg zidovudină. A fost studiat de asemenea efectul alimentelor asupra vitezei şi gradului de absorbţie. S-a demonstrat că Trizivir este bioechivalent cu 300 mg de abacavir, 150 mg de lamivudină şi 300 mg de zidovudină, administrate sub formă de comprimate separate, în ceea ce priveşte ASC0-∞ and Cmax. Alimentele scad viteza de absorbţie a Trizivir [uşoară scădere a Cmax (medie 18-32 %) şi creştere uşoară a tmax (aproximativ 1 oră], dar nu şi gradul absorbţiei (ASC0-∞). Aceste modificări nu sunt considerate semnificative clinic şi pentru administrarea Trizivir nu sunt recomandate restricţii în ceea ce priveşte consumul de alimente.

În cazul utilizării dozelor terapeutice (un comprimat Trizivir de două ori pe zi) la pacienţi, Cmax plasmatice medii (CV) la starea de echilibru ale abacavirului, lamivudinei şi zidovudinei sunt de 3,49 micrograme/ml (45 %), 1,33 micrograme/ml (33 %) şi, respectiv, 1,56 micrograme/ml (83 %). Valorile corespondente pentru Cmin nu au putut fi stabilite în cazul abacavirului şi sunt de 0,14 micrograme/ml (70 %) în cazul lamivudinei şi de 0,01 micro/rameml (64 %) în cazul zidovudinei. Valorile medii (CV) ale ASC în cazul abacavirului, lamivudinei şi zidovudinei în cazul administrării dozelor la interval de 12 ore sunt 6,39 micrograme•oră/ml (31 %), 5,73 micrograme•oră/ml (31 %) şi, respectiv, 1,50 micrograme•oră/ml (47 %).

În cazul administrării în asociere cu lamivudina a fost observată o creştere modestă a Cmax (28 %) a zidovudinei,însă expunerea globală (ASC) nu a fost modificată semnificativ. Zidovudina nu are nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei. S-a observat un efect al abacavirului asupra zidovudinei (reducerea Cmax cu 20 %) şi a lamivudinei (reducerea Cmax cu 35 %).

Distribuţie

În urma studiilor de administrare intravenoasă a abacavirului, lamivudinei şi zidovudinei, volumul mediu aparent de distribuţie este de 0,8 l/kg, 1,3 l/kg şi, respectiv, 1,6 l/kg. Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul dozelor terapeutice şi se leagă puţin de albumină, proteina plasmatică majoră (<36 % legată de albumina serică în studiile in vitro). Legarea zidovudinei de proteinele plasmatice este între 34 % şi 38 %. Studierea in vitro a legării de proteinele plasmatice indică faptul că legarea abacavirului de proteinele plasmatice umane, la concentraţii terapeutice, este mică spre moderată (~49 %). Aceste date sugerează că interacţiunile cu alte medicamente, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice, sunt puţin probabile.

În cazul Trizivir, nu sunt de anticipat interacţiuni care presupun deplasarea de pe proteinele plasmatice.

Datele sugerează că abacavirul, lamivudina şi zidovudina ajung în sistemul nervos central (SNC) şi în lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină şi de zidovudină în LCR/ser la 2-4 ore după administrarea orală a fost de aproximativ 0,12 şi, respectiv, 0,5. Gradul real de pătrundere al lamivudinei în sistemul nervos central şi legătura dintre acest fenomen cu eficacitatea sa clinică nu sunt cunoscute.

Studiile efectuate cu abacavir au evidenţiat un raport al ASC de la nivelul LCR faţă de cel plasmatic între 30 % şi 44 %. Valorile înregistrate ale concentraţiei maxime sunt de 9 ori mai mari decât CI50 a abacavirului, de 0,08 micrograme/ml sau 0,26 µM, în cazul administrării de doze de 600 mg abacavir de două ori pe zi.

Metabolizare

Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, fără a suferi modificări. Probabilitatea interacţiunilor altor medicamente cu lamivudina, la nivelul metabolizării, este mică, datorită metabolizării hepatice reduse a acesteia (5-10 %) şi legării reduse de proteinele plasmatice.

Glucuronidul 5’ al zidovudinei reprezintă metabolitul principal atât la nivel plasmatic cât şi urinar, reprezentând aproximativ 50-80 % din doza administrată eliminată pe cale renală. 3’- amino 3’- deoxitimidina (AMT) a fost identificată ca metabolit al zidovudinei după administrarea intravenoasă

Abacavirul se metabolizează în principal pe cale hepatică, iar 2 % din doza administrată se elimină pe cale renală fără a suferi modificări. La om, principala cale de metabolizare este reprezentată de alcool dehidrogenază şi de glucuronidare, determinând producerea de acid 5’-carboxilic şi de 5’-glucuronid, care reprezintă aproximativ 66 % din doza excretată în urină.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire al lamivudinei este între 5 şi 7 ore. Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/h şi kg, fiind predominant renal (>70 %) prin intermediul sistemului organic de transport cationic. Studiile efectuate la pacienţi cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de tulburarea renală. La pacienţii cu clearance al creatininei ≤ 50 ml/min este necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

În studiile efectuate cu zidovudină administrată intravenos, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a fost de 1,1 ore iar valoarea medie a clearance-ului sistemic a fost de 1,6 l/oră şi kg. Clearance-ul renal al zidovudinei este estimat la 0,34 l/oră şi kg, indicând filtrarea glomerulară şi secreţia activă tubulară de către rinichi. Concentraţiile de zidovudină sunt crescute la pacienţii cu stadii avansate de insuficienţă renală.

Timpul de înjumătăţire mediu al abacavirului este de aproximativ 1,5 ore. În urma administrării pe cale orală de doze multiple de abacavir, 300 mg de două ori pe zi, nu s-au observat acumulări semnificative de abacavir. Eliminarea abacavirului se face prin metabolizare hepatică şi excreţia ulterioară, în principal pe cale renală, a metaboliţilor. Metaboliţii urinari şi abacavirul, eliminat ca atare pe cale renală, reprezintă aproximativ 83 % din doza de abacavir administrată, restul eliminându-se prin materiile fecale.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică: Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea Trizivir la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Date limitate obţinute la pacienţi cu ciroză sugerează faptul că, la pacienţii cu afectare hepatică, poate să apară acumularea de zidovudină datorită scăderii glucuronidării. Datele obţinute la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată în mod semnificativ de către tulburarea hepatică.

Abacavirul este metabolizat în principal hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) care au primit o doză unică de 600 mg. Rezultatele au arătat că a existat o creştere medie de 1,89 ori [1,32; 2,70] a ASC pentru abacavir şi o creştere de 1,58 ori [1,22; 2,04] a timpului de înjumătăţire. Nu sunt posibile recomandări pentru reducerea dozei la pacienţii cu afectare hepatică uşoară având în vedere variabilitatea mare a expunerii la abacavir la această categorie de pacienţi. Nu a fost studiată farmacocinetica abacavirului la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Este de aşteptat ca valorle concentraţiilor plasmatice de abacavir să fie variabile şi crescute semnificativ la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală: Timpul de înjumătăţire al lamivudinei este între 5 şi 7 ore. Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/oră şi kg, fiind predominant renal (>70 %) prin intermediul sistemului organic de transport cationic. Studiile efectuate la pacienţi cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de tulburarea renală.

Din studiile efectuate cu zidovudină administrată intravenos, valoarea medie a timpulului de înjumătăţire plasmatică a fost de 1,1 ore şi valoarea medie a clearance-ulului sistemic a fost de 1,6 l/oră şi kg. Clearance-ul renal al zidovudinei este estimat la 0,34 l/oră şi kg, indicând filtrarea glomerulară şi secreţia activă tubulară la nivel renal. Concentraţiile de zidovudină sunt crescute la pacienţii cu stadii avansate de insuficienţă renală.

Abacavirul este metabolizat în principal pe cale hepatică şi aproximativ 2 % este eliminat nemodificat în urină. Farmacocinetica abacavirului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal este similară cu cea a pacienţilor cu funcţie renală normală şi, de aceea, la pacienţii cu afectare renală nu este necesară reducerea dozelor.

Deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor de lamivudină şi zidovudină, se recomandă utilizarea de medicamente separate care conţin abacavir, lamivudină şi zidovudină pentru administrare la pacienţii cu scădere a funcţiei renale (clearance al creatininei ≤ 50 ml/min). Este contraindicată administrarea Trizivir la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.3).

Vârstnici: Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârste peste 65 de ani.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu sunt date disponibile referitoare la tratamentul cu combinaţia abacavir, lamivudină şi zidovudină la animale. Efectele toxice semnificative clinic ale acestor trei medicamente sunt anemia, neutropenia şi leucopenia.

Mutagenitate şi carcinogenitate

Nici abacavirul, nici lamivudina, nici zidovudina nu au avut efecte mutagene la testele bacteriene, dar,

ca mulţi analogi nucleozidici, au o astfel de acţiune în testele efectuate in vitro la mamifere, cum ar fi testul celulelor din limfomul de şoarece. Acest lucru este în concordanţă cu activitatea cunoscută a altor analogi nucleozidici.

Lamivudina nu a prezentat in vivo genotoxicitate în cazul utilizării dozelor care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice obţinute în clinică. Zidovudina a prezentat efecte clastogenice la testul micronucleilor la şoareci şi şobolani, în cazul administrării dozelor orale repetate. De asemenea s-a observat că limfocitele din sângele periferic al pacienţilor cu SIDA, care au primit tratament cu zidovudină, conţin un număr mare de rupturi cromozomiale.

Un studiu pilot a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN-ul nuclear leucocitar la adulţi, inclusiv la femei gravide, care utilizează zidovudină pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 sau pentru prevenirea transmiterii virale de la mamă la făt. Zidovudina a fost, de asemenea, încorporată în ADN-ul leucocitelor din sângele prelevat de la nivelul cordonului ombilical al nou-născuţilor din mame tratate cu zidovudină. Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată în monoterapie cu asocierea zidovudină-lamivudină la expuneri echivalente cu cele obţinute la om. Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi in utero la asocierea lamivudină-zidovudină au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale şi a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor comparativ cu cei expuşi doar la zidovudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Abacavirul are un potenţial scăzut de a determina leziuni cromozomiale, atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii mari testate şi, de aceea, orice risc potenţial pentru om trebuie evaluat în raport cu beneficiile aşteptate ale tratamentului.

Nu a fost testat potenţialul carcinogen al asocierii abacavir, lamivudină şi zidovudină. În studiile de carcinogenicitate efectuate pe termen lung, cu administrare orală, efectuate la şobolani şi şoareci, lamivudina nu a prezentat potenţial carcinogen. În studiile de carcinogenitate a zidovudinei în administrare orală la şoareci şi şobolani s-a observat apariţia tardivă a tumorilor epiteliale vaginale. Un studiu ulterior de carcinogenitate intravaginală a confirmat ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul expunerii locale pe termen lung a epiteliului vaginal al rozătoarelor la concentraţii urinare mari de zidovudină nemetabolizată. Nu au fost observate alte tumori legate de administrarea de zidovudină nici la femelele nici la masculii ambelor specii.

În plus, au fost efectuate două studii de carcinogenitate transplacentară la şoareci. Într-unul dintre studii, efectuat de către US National Cancer Institute, zidovudina a fost administrată în dozele maxim tolerate la femele gestante de şoarece între zilele 12 şi 18 de gestaţie. La un an după naştere, s-a înregistrat o creştere a tumorilor pulmonare, hepatice şi ale aparatului genital la descendenţii expuşi la cele mai mari doze (420 mg/kg greutate corporală la termen).

Într-un al doilea studiu, şoarecilor li s-a administrat zidovudină în doze de până la 40 mg/kg timp de 24 de luni, expunerea începând prenatal în a 10-a zi de gestaţie. Rezultatele legate de tratament au fost limitate la apariţia tardivă de tumori epiteliale vaginale, care au prezentat incidenţă şi moment al debutului similare cu cele din studiul de carcinogenitate cu administrare orală standard. Al doilea studiu nu a furnizat aşadar dovezi că zidovudina acţionează ca un carcinogen transplacentar.

S-a concluzionat că incidenţa crescută a tumorilor în primul studiu de carcinogenitate transplacentară reprezintă un risc ipotetic, care trebuie evaluat în raport cu beneficiul terapeutic dovedit.

Studiile de carcinogenicitate cu abacavir, administrat pe cale orală la şoareci şi şobolani, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. Tumorile maligne au interesat la ambele specii glandul prepuţial la masculi şi glandul clitoridian la femele, iar la şobolani au interesat glanda tiroidă la masculi şi ficatul, vezica urinară, nodulii limfatici şi ţesutul subcutanat la femele.

Majoritatea acestor tumori au apărut în cazul utilizării celei mai mari doze de abacavir, cea de 330 mg/kg şi zi la şoareci şi de 600 mg/kg şi zi la şobolani. A făcut excepţie tumora glandului prepuţial, care a apărut la o doză de 110 mg/kg la şoareci. Expunerea sistemică la nivelul care nu determină efecte la şoareci şi şobolani, a fost de 3 şi 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om, în cursul terapiei. Chiar dacă la om potenţialul carcinogen este necunoscut, aceste date sugerează că, la om, riscul carcinogen este depăşit de beneficiul clinic potenţial.

Toxicitate după doze repetate

În studiile toxicologice, s-a evidenţiat faptul că abacavirul determină creşterea în greutate a ficatului la şoareci şi maimuţe. Semnificaţia clinică este necunoscută. Nu există dovezi din studiile clinice conform cărora abacavirul ar fi hepatotoxic. În plus, la om nu s-a observat autoinducerea metabolismului abacavirului sau inducerea metabolismului altor medicamente metabolizate hepatic. În urma administrării de abacavir timp de doi ani la şoareci şi şobolani s-a observat apariţia degenerării uşoare miocardice. Expunerea sistemică a fost de 7 până la 24 de ori mai mare decât expunerea sistemică obţinută la om. Nu s-a stabilit semnificaţia clinică a acestei observaţii.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

În studiile pe animale, lamivudina nu a avut efecte teratogene, însă au existat indicii privind creşterea numărului de decese embrionare precoce la iepuri, la nivele de expunere sistemică relativ scăzute în comparaţie cu cele obţimute la om. Nu s-a observat însă un efect similar la şobolani, chiar la nivele foarte mari de expunere sistemică. Zidovudina a avut un efect similar la ambele specii, dar doar la expuneri sistemice foarte mari. La doze toxice materne, zidovudina administrată la şobolani în timpul organogenezei a dus la o creştere a incidenţei malformaţiilor, dar nu au fost observate anomalii fetale în cazul utilizării dozelor mai scăzute. Abacavirul a avut efecte toxice asupra embrionului în dezvoltare şi asupra fetusului la şobolan, dar nu şi la iepuri. Aceste observaţii au inclus greutate fetală scăzută, edem fetal şi creştere a incidenţei malformaţiilor/variantelor osoase, deces precoce intrauterin şi moarte fetală tardivă. Nu se pot obţine concluzii referitoare la potenţialul teratogen al abacavirului din cauza acestor efecte toxice embriofetale.

Un studiu de fertilitate efectuat la şobolani a evidenţiat faptul că abacavirul nu a prezentat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor. În mod similar, nici lamivudina şi nici zidovudina nu au prezentat efecte asupra fertilităţii. Nu s-a demonstrat faptul că zidovudina ar afecta numărul, morfologia şi motilitatea spermatozoizilor la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu: celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu (tip A), stearat de magneziu.

Film: Opadry Green 03B11434 care conţine: hipromeloză, dioxid de titan, polietilenglicol, lac de aluminiu carmin indigo, oxid galben de fer.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Trizivir comprimate este disponibil în blistere opace din PVC/PCTFE sau PVC/ PCTFE/ PVC care conţin 60 comprimate sau în flacoane din PEÎD prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii, care conţin 60 de comprimate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9GS Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/156/002 - Blister din PVC/Aclar (60 comprimate)

EU/1/00/156/003 - Flacon (60 comprimate)

EU/1/00/156/004 - Blister din PVC/Aclar/PVC (60 comprimate)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28 Decembrie 2000

Data ultimei reautorizări:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu

ANEXA II

 

Numele şi adresa fabricantului(ilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei

Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG 12 0DJ, Marea Britanie

Sau

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul. Grunwaldzka 189

60-322 Poznan

Polonia

Prospectul medicamentului trebuie să conţină numele şi adresa producătorului responsabil de eliberarea lotului respectiv.

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

Nu este cazul.

RPAS-uri

RPAS-urile trebuie depuse anual, dacă nu se indică altfel de către CHMP.

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE DE CARTON CU BLISTER x 60 COMPRIMATE FILMATE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg comprimate filmate

abacavir/lamivudină/zidovudină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat filmat conţine:

1.      abacavir 300 mg (sub formă de sulfat)

2.      lamivudină 150 mg

3.      zidovudină 300 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

60 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare pe cale orală

A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Desprindeţi Cardul de Alertare inclus în cutie: acesta conţine informaţii importante privind siguranţa

AVERTISMENT! În cazul apariţiei oricărui simptom care sugerează o reacţie de hipersensibilitate, adresaţi-vă IMEDIAT medicului dumneavoastră.

,,Desprinde aici” (cu Card de Alertare ataşat)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9GS Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/156/002 PVC/Aclar

EU/1/00/156/004 PVC/Aclar/PVC

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Trizivir

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE

BLISTER x 60 COMPRIMATE FILMATE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg comprimate filmate

abacavir/lamivudină/zidovudină

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE DE CARTON CU FLACON x 60 DE COMPRIMATE FILMATE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg comprimate filmate

abacavir/lamivudină/zidovudină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat filmat conţine:

1.      abacavir 300 mg (sub formă de sulfat)

2.      lamivudină 150 mg

3.      zidovudină 300 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

60 de comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE

Administrare pe cale orală

A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Desprindeţi Cardul de Alertă ataşat, acesta conţine informaţii importante referitoare la siguranţă

ATENŢIE! În cazul apariţiei oricăror simptome care sugerează o reacţie de hipersensibilitate, adresaţi-vă IMEDIAT medicului dumneavoastră

“Trageţi de aici” (cu Card de alertă ataşat)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9GS Marea Britanie

12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/156/003

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Trizivir

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR

ETICHETĂ DE FLACON x 60 DE COMPRIMATE FILMATE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg comprimate filmate

abacavir/lamivudină/zidovudină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat filmat conţine:

1.      abacavir 300 mg (sub formă de sulfat)

2.      lamivudină 150 mg

3.      zidovudină 300 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

60 de comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE

Administrare pe cale orală

A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9GS Marea Britanie

12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/156/003

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

CARD DE ALERTARE TRIZIVIR COMPRIMATE (inclus în cutiile cu blistere şi flacoane)

FAŢA 1

IMPORTANT - CARD DE ALERTARE

TRIZIVIR (abacavir sulfat/lamivudină/zidovudină) comprimate

Purtaţi în permanenţă acest card asupra dumneavoastră

Deoarece Trizivir conţine abacavir (Ziagen), pacienţii care iau Trizivir pot face o reacţie de hipersensibilitate (reacţie alergică severă) care poate pune în pericol viaţa dacă tratamentul cu Trizivir este continuat. ADRESAŢI-VĂ IMEDIAT MEDICULUI DUMNEAVOASTRĂ pentru a-i cere sfatul asupra întreruperii tratamentului cu Trizivir dacă:

Dacă aţi întrerupt tratamentul cu Trizivir datorită acestei reacţii, NU TREBUIE SĂ MAI LUAŢI NICIODATĂ Trizivir sau alt medicament care conţine abacavir (Kivexa, Ziagen), pentru că în decurs de câteva ore se poate produce o scădere a tensiunii arteriale, care vă pune în pericol viaţa, sau deces.

 FAŢA 2

În cazul în care consideraţi că aveţi o reacţie de hipersensibilitate la Trizivir, trebuie să vă adresaţi imediat medicului dumneavoastră. Notaţi mai jos informaţiile de contact ale medicului dumneavoastră:

Doctor:.......................……………………

Tel:...................…………

Dacă medicul dumneavoastră nu poate fi contactat, trebuie să căutaţi de urgenţă ajutor medical în altă parte (de exemplu, la camera de gardă a celui mai apropiat spital).

Pentru informaţii generale referitoere la Trizivir, contactaţi (a se insera aici numele companiei locale şi numărul de telefon)

B. PROSPECTUL

Prospect: informaţii pentru utilizator

TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg COMPRIMATE FILMATE

abacavir/lamivudină/zidovudină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

IMPORTANT – Reacţii de hipersensibilitate

Trizivir conţine abacavir (care este, de asemenea, substanţa activă din compoziţia medicamentelor Kivexa şi Ziagen). Unii dintre pacienţii trataţi cu abacavir pot să prezinte o reacţie de hipersensibilitate (reacţie alergică gravă) care poate pune în pericol viaţa în cazul în care continuă să utilizeze abacavir.

Trebuie să citiţi cu atenţie toate informaţiile menţionate la ,,Reacţii de hipersensibilitate” de la pct 4.

Cutia de Trizivir conţine un Card de Alertare, pentru a vă reaminti dumneavoastră şi personalului medical despre reacţia de hipersensibilitate la abacavir. Desprinde-ţi acest card şi păstraţi-l asupra dumneavoastră tot timpul.

În acest prospect găsiţi

Trizivir este utilizat pentru tratamentul infecţiei cu HIV (virusul imunodeficienţei umane) la adulţi.

Trizivir conţine trei substanţe active utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV: abacavir, lamivudină şi zidovudină. Toate acestea aparţin unui grup de medicamente antiretrovirale, numit analogi nucleozidici inhibitori ai revers transcriptazei (INRT).

Trizivir ajută la controlul bolii dumneavoastră. Trizivir nu vindecă infecţia cu HIV; medicamentul reduce încărcarea virală în organismul dumneavoastră şi o menţine la un nivel scăzut. Acesta ajută organismul dumneavoastră în creşterea numărului de celule CD4. Celulele CD4 reprezintă un tip de celule albe sanguine care au un rol important ajutând organismul dumneavoastră să lupte împotriva infecţiilor.

Nu toţi pacienţii răspund la tratamentul cu Trizivir în acelaşi mod. Medicul dumneavoastră va monitoriza eficacitatea tratamentului dumneavoastră.

Nu luaţi Trizivir:

Citiţi cu atenţie toate informaţiile despre reacţiile de hipersensibilitate de la pct. 4.

Verificaţi împreună cu medicul dumneavoastră dacă credeţi că oricare dintre aceste situaţii este valabilă în cazul dumneavoastră. Nu luaţi Trizivir.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Trizivir

Reacţii de hipersensibilitate

Aproximativ 3 până la 4 pacienţi din 100, trataţi cu abacavir, în cadrul unui studiu clinic, care nu aveau prezentă o genă numită HLA-B*5701, au dezvoltat o reacţie de hipersensibilitate.

Citiţi cu atenţie toate informaţiile despre reacţiile de hipersensibilitate de la punctul 4 din acest prospect.

Unii dintre pacienţii trataţi cu Trizivir sunt mai expuşi riscului de apariţie a reacţiilor adverse grave. Trebuie să fiţi avertizaţi cu privire la riscurile suplimentare:

Spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă oricare dintre aceste situaţii este valabilă în cazul dumneavoastră. În timpul tratamentului medicamentos, este posibil să fie necesară efectuarea unor teste suplimentare, incluzând teste de sânge. Vezi pct. 4 pentru mai multe informaţii.

Risc de infarct miocardic

Nu se poate exclude posibilitatea ca abacavirul să crescă riscul producerii unui infarct miocardic.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi probleme cardiace, fumaţi sau aveţi alte boli care pot creşte riscul de boală cardiacă, cum sunt tensiunea arterială mare sau diabetul zaharat. Nu întrerupeţi administrarea Trizivir, cu excepţia cazului în care medicul dumneavoastră v-a recomandat acest lucru.

Alte simptome importante

Unii dintre pacienţii trataţi cu Trizivir, dezvoltă alte boli, care pot fi grave. Trebuie să fiţi avertizaţi asupra semnelor şi simptomelor importante care pot să apară în timp ce luaţi Trizivir.

Citiţi informaţiile de la pct. ,,Alte reacţii adverse posibile ale Trizivir” la pct. 4 al acestui prospect.

Protejarea altor persoane

Infecţia cu HIV se răspândeşte prin contact sexual cu o persoană care are această infecţie sau prin transfuzii de sânge contaminat (de exemplu, prin utilizarea aceloraşi ace). Tratamentul cu Trizivir pe care îl urmaţi nu opreşte transmiterea infecţiei cu HIV de la dumneavoastră la alte persoane. Pentru a proteja alte persoane de posibilitatea infectării cu HIV:

Administrarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi orice alte medicamente sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv preparate pe bază de plante medicinale sau alte medicamente eliberate fără prescripţie medicală.

Amintiţi-vă să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă începeţi să utilizaţi un medicament nou în timp ce luaţi Trizivir.

Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent cu Trizivir:

Spuneţi medicului dacă sunteţi tratat cu oricare dintre acestea.

Unele medicamente pot face mai posibilă apariţia reacţiilor adverse sau pot agrava reacţiile adverse.

Acestea includ:

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre acestea.

Unele medicamente interacţionează cu Trizivir

Acestea includ:

Dacă sunteţi în tratament cu claritromicină, luaţi doza cu cel puţin 2 ore înainte de sau după administrarea Trizivir.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi fenitoină. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă supravegheze în timpul tratamentului cu Trizivir.

Metadonă şi Trizivir

Abacavirul creşte rata eliminării metadonei din organism. Dacă luaţi metadonă, veţi fi supravegheat pentru observarea oricăror simptome ale sindromului de întrerupere. Poate fi necesară modificarea dozei dumneavoastră de metadonă.

Sarcina

Nu se recomandă utilizarea Trizivir în timpul sarcinii. Trizivir şi medicamentele similare pot determina reacţii adverse la copilul nenăscut. Dacă aţi rămas gravidă în timpul tratamentului cu Trizivir, medicul dumneavoastră poate să recomande efectuarea de investigaţii suplimentare copilului dumneavoastră (incluzând teste de sânge) pentru a se asigura că acesta se dezvoltă normal.

Dacă sunteţi gravidă, rămâneţi gravidă sau dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă:

Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră pentru a discuta despre beneficiul şi riscurile administrării Trizivir în timpul sarcinii.

Copiii ale căror mame au fost fost tratate cu NRTI (medicamente asemănătoare cu Trizivir) în timpul sarcinii, au un risc scăzut de a fi infectaţi cu HIV. Beneficiul este mai mare decât riscul de a prezenta reacţii adverse.

Alăptarea

Femeile infectate cu HIV nu trebuie să alăpteze, deoarece infecţia cu HIV poate trece la copil prin lapte. Dacă alăptaţi sau gândiţi să alăptaţi: Spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Trizivir poate face să vă simţiţi ameţit şi să aveţi alte reacţii adverse care vă pot face să fiţi mai puţin vigilent. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje, decât dacă simţiţi bine.

3. CUM SĂ LUAŢI TRIZIVIR

Luaţi întotdeauna Trizivir exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Rămâneţi în legătură cu medicul dumneavoastră şi nu opriţi administrarea Trizivir fără recomandarea medicului dumneavoastră.

Ce cantitate trebuie să luaţi

Doza uzuală de Trizivir la adulţi este de un comprimat de două ori pe zi.

Luaţi comprimatele la intervale regulate, cu o perioadă de aproximativ 12 ore între administrarea fiecarui comprimat.

Înghiţiţi comprimatele întregi, cu o cantitate suficientă de apă. Trizivir poate fi luat cu sau fără alimente.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Trizivir

Dacă luaţi în mod accidental prea mult din Trizivir, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului sau mergeţi la camera de gardă a celui mai apropiat spital, pentru recomandări.

Dacă uitaţi să luaţi Trizivir

Dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi-o imediat ce vă aduceţi aminte. Continuaţi apoi tratamentul ca înainte. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Este important să luaţi Trizivir în mod regulat, pentru că administrarea la intervale neregulate poate duce la scăderea eficacităţii împotriva infecţiei cu HIV şi, vă poate creşte riscul de a prezenta reacţii de hipersensibilitate.

Dacă încetaţi să luaţi Trizivir

Dacă aţi încetat să luaţi Trizivir, indiferent de motiv- în special dacă dumneavoastră consideraţi că prezentaţi reacţii adverse sau din cauză că aveţi alte boli:

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a reîncepe tratamentul. Medicul dumneavoastră va verifica dacă simptomele pe care le aveţi sunt determinate de reacţia de hipersensibilitate. Dacă medicul dumneavoastră consideră că acesta ar putea fi motivul, vi se va spune să nu mai luaţi niciodată Trizivir sau oricare alt medicament care conţine abacavir (de exemplu Kivexa sau Ziagen). Este important să respectaţi această recomandare.

Dacă medicul dumneavoastră vă va spune că puteţi să reîncepeţi tratamentul cu Trizivir, este posibil să vi se recomande să luaţi prima doză într-un loc în care se poate acorda asistenţă medicală de urgenţă, dacă vă este necesară.

Ca toate medicamentele, Trizivir poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Atunci când sunteţi tratat pentru infecţia cu HIV, este greu de stabilit dacă un simptom este una dintre reacţiile adverse la Trizivir sau la alte medicamente pe care le utilizaţi sau dacă este determinat de infecţia cu HIV. Din acest motiv, este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră despre orice modificări ale stării dumneavoastră de sănătate.

Aproximativ 3 până la 4 pacienţi din 100, trataţi cu abacavir, în cadrul unui studiu clinic, care nu aveau prezentă o genă numită HLA-B*5701, au dezvoltat o reacţie de hipersensibilitate (o reacţie alergică gravă), descrisă pe cealaltă faţă a acestui prospect, la ,,Reacţii de hipersensibilitate”. Este foarte important să citiţi şi să înţelegeţi informaţiile despre această reacţie gravă.

Pe lângă reacţiile adverse la Trizivir prezentate mai jos, pot să apară şi alte afecţiuni în timpul tratamentului.

Este important să citiţi informaţiile de pe cealaltă faţă a prospectului, la ,,Alte reacţii adverse posibile ale terapiei cu Trizivir”.

Reacţii de hipersensibilitate

Trizivir conţine abacavir (care este, de asemenea, substanţa activă din compoziţia Kivexa şi Ziagen).

Cine poate dezvolta această reacţie adversă?

Oricine ia Trizivir poate avea o reacţie de hipersensibilitate la abacavir, care poate pune viaţa în pericol, în cazul în care continuă să utilizeze abacavir.

Aveţi un risc mai mare de a dezvolta o astfel de reacţie, dacă aveţi o genă numită HLA-B*5701 (dar puteţi dezvolta această reacţie chiar dacă nu aveţi această genă). Veţi fi testat pentru detectarea prezenţei aceste gene înainte de a vi se recomanda Trizivir. Dacă ştiţi că aveţi această genă, spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a începe să luaţi Trizivir.

Care sunt simptomele?

Cele mai frecvente simptome sunt:

Alte simptome frecvente sunt:

Alte simptome includ:

Dacă continuaţi să luaţi Trizivir, simptomele se vor înrăutăţi şi pot pune în pericol viaţa.

Când apar aceste reacţii adverse?

Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în orice moment în timpul tratamentului cu Trizivir, dar, de regulă, apar în timpul primelor 6 săptămâni după începerea tratamentului.

Ocazional, reacţiile au apărut la pacienţi care au reînceput administrarea de abacavir, pacienţi care prezentaseră în Cardul de Alertare doar unul dintre simptomele descrise, înainte de întreruperea tratamentului.

Foarte rar, reacţiile au apărut la pacienţi care au reînceput administrarea de abacavir, dar care nu prezentaseră simptome înainte de întreruperea tratamentului.

Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră:

Medicul dumneavoastră vă poate recomanda să opriţi administrarea Trizivir.

Purtaţi întotdeauna cu dumneavoastră Cardul de Alertare, pe durata tratamentului cu Trizivir.

Dacă aţi întrerupt tratamentul cu Trizivir

Dacă aţi întrerupt tratamentul cu Trizivir din cauza unei reacţii de hipersensibilitate, nu trebuie să mai luaţi NICIODATĂ Trizivir sau oricare alt medicament care conţine abacavir (Kivexa sau Ziagen). Dacă faceţi acest lucru, în decurs de câteva ore, tensiunea arterială poate deveni periculos de mică, ceea ce poate duce la deces.

Dacă aţi încetat să luaţi Trizivir, indiferent de motiv- în special dacă motivul este reprezentat de faptul că dumneavoastră consideraţi că prezentaţi reacţii adverse sau din cauza faptului că aveţi altă boală:

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a reîncepe tratamentul. Medicul dumneavoastră va verifica dacă simptomele pe care le prezentaţi sunt determinate de o reacţie de hipersensibilitate. Dacă medicul dumneavoastră consideră că acesta ar putea fi motivul, vi se va spune să nu mai luaţi niciodată Trizivir sau oricare alt medicament care conţine abacavir (Kivexa sau Ziagen). Este important să respectaţi această recomandare.

Dacă medicul dumneavoastră vă spune că puteţi să reîncepeţi tratamentul cu Trizivir, este posibil să vi se recomande să luaţi prima doză într-un loc în care se poate acorda asistenţă medicală de urgenţă, dacă este necesar.

Dacă sunteţi hipersensibil la Trizivir, returnaţi toate comprimatele neutilizate de Trizivir pentru a fi distruse.

Cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Reacţii adverse foarte frecvente

Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane:

Reacţii adverse frecvente

Acestea pot să afecteze până la 1 din 10 persoane:

Reacţiile adverse frecvente care pot fi evidenţiate prin teste de sânge sunt:

Reacţii adverse mai puţin frecvente

Acestea afectează până la 1 din 100 de persoane:

O reacţie adversă mai puţin frecventă care poate fi evidenţiată prin teste de sânge este:

Reacţii adverse rare

Acestea afectează până la 1 din 1000 de persoane:

Reacţiile adverse rare care pot fi evidenţiate prin teste de sânge sunt:

Reacţii adverse foarte rare

Acestea afectează până la 1 din 10000 de persoane: o descuamare a pielii pe mai mult de 30 % din suprafaţa corpului (necroliză epidermică toxică)

Adresaţi-vă de urgenţă unui medic, dacă observaţi oricare dintre aceste simptome.

O reacţie adversă foarte rară care poate fi evidenţiată prin teste de sânge este:

Dacă aveţi reacţii adverse

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului, dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine severă sau neplăcută sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect.

Alte reacţii adverse posibile ale Trizivir

Trizivir poate determina alte afecţiuni care apar în timpul tratamentului infecţiei cu HIV.

Infecţiile vechi se pot reactiva

Pacienţii cu infecţie HIV avansată (SIDA) au un sistem imunitar slăbit şi sunt mai susceptibili să dezvolte infecţii grave (infecţii oportuniste). Când aceşti pacienţi încep tratamentul, pot constata că infecţiile vechi, ascunse, se pot reactiva, provocând semne şi simptome de inflamaţie. Aceste simptome sunt determinate, probabil, de faptului că sistemul imunitar al organismului devine mai puternic, astfel încât organismul începe să lupte împotriva acestor infecţii.

Dacă aveţi orice simptom de infecţie în timp ce luaţi Trizivir:

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Nu luaţi alte medicamente pentru tratamentul infecţiei fără recomandarea medicului dumneavoastră.

Forma corpului dumneavoastră se poate modifica

Pacienţii care utilizează tratament asociat pentru infecţia cu HIV, pot constata modificări ale formei corpului, determinate de modificări în distribuţia grăsimii:

Până în prezent, nu sunt cunoscute cauzele acestor modificări sau dacă acestea vor determina efecte de lungă durată asupra sănătăţii dumneavoastră. Dacă observaţi orice modificări ale formei corpului dumneavoastră:

Spuneţi medicului dumneavoastră.

Acidoza lactică este o reacţie adversă rară, dar gravă

Unii pacienţi trataţi cu Trizivir sau cu alte medicamente asemănătoare (INRT) au dezvoltat o afecţiune numită acidoză lactică însoţită de creşterea în dimensiuni a ficatului.

Acidoza lactică este determinată de acumularea de acid lactic în organism. Este o afecţiune rară; dacă apare, de obicei, se produce după câteva luni de tratament. Această afecţiune poate pune în pericol viaţa, determinând insuficienţa organelor interne.

Acidoza lactică are o probabilitate mai mare de apariţie la pacienţii cu boli ale ficatului sau la persoanele obeze (supraponderale), în special la femei.

Semnele acidozei lactice includ:

Pe parcursul tratamentului, medicul dumneavoastră va supraveghea pentru observarea apariţiei semnelor acidozei lactice. Dacă aveţi oricare dintre simptomele prezentate mai sus sau orice alt

simptom care vă îngrijorează:

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră cât mai curând posibil.

Este posibil să aveţi probleme ale oaselor

Unii pacienţi care utilizează tratament asociat pentru infecţia cu HIV dezvoltă o afecţiune numită osteonecroză. În această boală, o parte din ţesutul osos moare, din cauza aportului redus de sânge către os. Pacienţii sunt mai expuşi riscului de a avea această afecţiune:

Semnele osteonecrozei includ:

Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome:

Spuneţi medicului dumneavoastră.

Alte reacţii adverse care pot fi evidenţiate prin teste de sânge

Trizivir de asemenea poate determina:

5. CUM SE PĂSTREAZĂ TRIZIVIR

A nu se lăsa Trizivir la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Trizivir după data de expirare înscrisă pe cutie.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Dacă mai aveţi comprimate de Trizivir neutilizate, nu le aruncaţi pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Trizivir

Substanţele active din fiecare comprimat filmat de Trizivir sunt abacavir 300 mg (sub formă de sulfat), lamivudină 150 mg şi zidovudină 300 mg .

Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu şi stearat de magneziu în nucleul comprimatului. Învelişul comprimatului conţine hipromeloză, dioxid de titan, polietilenglicol, lac de aluminiu carmin indigo, oxid galben de fer.

Cum arată Trizivir şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate de Trizivir sunt gravate cu ,,GX LL1” pe o faţă. Ele au formă asemănătoare unor capsule, de culoare verde-albăstrui, şi. sunt disponibile în cutii cu blistere care conţin 60 de comprimate sau în flacoane cu sistem de închidere securizat pentru copii, cu 60 de comprimate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

ViiV Healthcare UK Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie

Producător

Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG 12 0DJ, Marea Britanie

sau

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., ul. Grunwaldzka 189 , 60-322 Poznan, Polonia

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

België/Belgique/Belgien

ViiV Healthcare sprl/bvba

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 25 11

Luxembourg/Luxemburg

ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 25 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

ViiV Healthcare BV

Tel: + 31 (0)30 6986060

c ontact-nl@viivhealthcare.com

Deutschland

ViiV Healthcare GmbH

Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10

viiv.med.info@viivhealthcare.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

VIIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA

Tel: + 351 21 094 08 01

FI.PT@gsk.com

France

ViiV Healthcare SAS

Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969

Infomed@viivhealthcare.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími:+ 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

ViiV Healthcare S.r.l

Tel: + 39 (0)45 9212611

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 7312687

lv-epasts@gsk.com+

United Kingdom

ViiV Healthcare UK Limited

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

 

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.