Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

XELODA 500 mg
Denumire XELODA 500 mg
Descriere Xeloda este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) dupa intervenţia chirurgicală. Xeloda este indicat ca monoterapie de primă linie în cancerul colorectal metastatic.Xeloda este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Xeloda este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de sân local avansat sau cu cancer de sân metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. Xeloda este, de asemenea, indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de sân local avansat sau metastatic după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.
Denumire comuna internationala CAPECITABINUM
Actiune terapeutica ANTIMETABOLITI ANALOGI AI BAZELOR PIRIMIDINICE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 500mg
Ambalaj Cutie x 12 blist. din PVC/PE/PVDC x 10 compr. film.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L01BC06
Firma - Tara producatoare ROCHE FARMA AG - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata ROCHE REGISTRATION LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre XELODA 500 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> Dragos Titei (vizitator) : Multa stima. La administrarea acestui medicament(XELODA), se recomanda si un tratament pentru protectia...
>> dr. Oana Iordache : Nu.
>> Camelia : 200 pastile XELODA 500mg, telefon 0740693594
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
>> Vand Xeloda : Vand cutie Xeloda. Predare personala in Bucuresti sau Cluj. Detalii telefon: 0746246138
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
>> Vatamanu Andreea (vizitator) : Se pot asocia in timpul tratamentului cu capecitabina si perfuzii cu vitamina C ?interfera negativa sau...
>> dr. Oana Iordache : Pt Andreea. Ar fi indicat sa nu luati.
>> dorian radu : Vand doua cutii cu 120 comprimate XELODA 500 mg , valabile pana in ianuarie 2018. Pretul pe cutie este...
>> TeodoraM : Vand Xeloda 500 mg, 2 cutii intregi de 120 comprimate fiecare. Detalii la telefon 0742596927.
Prospect si alte informatii despre XELODA 500 mg, comprimate filmate       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xeloda 150 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

capecitabină 150 mg.

Excipient: lactoza anhidră 15,6 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Comprimate filmate de culoarea piersicii, pală, de forma alungită, biconvexă, marcate cu „150” pe o faţă şi cu „Xeloda” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice

Xeloda este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

Xeloda este indicat pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic (vezi pct. 5.1)

Xeloda este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1)

Xeloda este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de sân local avansat sau cu cancer de sân metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. Xeloda este, de asemenea, indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de sân local avansat sau metastatic după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.

4.2 Doze şi mod de administrare

Xeloda trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Comprimatele de Xeloda trebuie înghiţite cu apă în decurs de 30 minute după masă. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de Xeloda de 1250 mg/m2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi respectiv 2.

Doze recomandate (vezi pct. 5.1)

Monoterapie Cancer de colon, colorectal şi cancer de sân Doza iniţială recomandată de Xeloda, administrat în monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic sau al cancerului de sân local avansat sau metastatic, este de 1250 mg/m2 administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză.Tratamentul adjuvant la pacienţii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Terapie asociatÎn terapia asociată, doza iniţială recomandată de Xeloda trebuie redusă la 800-1000 mg/m2 administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct.5.1). Adăugarea agenţilor biologici la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de Xeloda. La pacienţii cărora li se administrează Xeloda în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. ă Cancer colorectal şi cancer gastric

Cancer de sân În asociere cu docetaxel, doza iniţială recomandată de Xeloda este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi timp de,14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu docetaxel în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicaţia anterioară cu un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus Xeloda.

Calcularea dozei de Xeloda

Tabelul Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de Xeloda de 1000 mg/m2 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de Xeloda de 1250 mg/m2

Valoarea dozei 1250 mg/m2(de două ori pe zi )
Doza totală 1250 mg/m2 Numărul de comprimate de150 mg şi/sau 500 mg per administrare(pentru fiecare administrare de dimineaţa şi seara) Doza redusă (75%) 950 mg/m2 Doza redusă (50%) 625 mg/m2
Suprafaţa corporală (m2) Doza per administrare (mg) 150 mg 500 mg Doza per administrare (mg) Doza per administrare (mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800
1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950
1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450
Valoarea dozei 1250 mg/m2(de două ori pe zi )
Doza totală 1000 mg/m2 Numărul de comprimate de150 mg şi/sau 500 mg per administrare(pentru fiecare administrare de dimineaţa şi seara) Doza redusă (75%) 750 mg/m2 Doza redusă (50%) 500 mg/m2
Suprafaţa corporală (m2) Doza per administrare (mg) 150 mg 500 mg Doza per administrare (mg) Doza per administrare (mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600
1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750
1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800
1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800
1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900
1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:

Date generale Toxicitatea datorată administrării de Xeloda poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau modificări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, nu trebuie crescută mai târziu. Pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu: alopecie, alterări ale gustului, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu Xeloda trebuie informaţi asupra necesităţii intreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de Xeloda omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate .

Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu Xeloda (Ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu)

Gradele de toxicitate ∗ Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de tratament Ajustarea dozei pentru următorul ciclu/doză (% din doza iniţială)
•Gradul 1 Se menţine valoarea dozei Se menţine valoarea dozei
•Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
•Gradul 3
Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
•Gradul 4
Prima manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul sau 50%
Gradele de toxicitate ∗ Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de tratament Ajustarea dozei pentru următorul ciclu/doză (% din doza iniţială)
Dacă medicul consideră că este în beneficiul pacientului să continue tratamentul, se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul

În conformitate cu criteriile obişnuite de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu criteriile terminologiei obişnuite pentru evenimentele adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea

3.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologică: Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 109/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu trebuie trataţi cu Xeloda. Dacă o evaluare de laborator neprogramată, în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 109/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 7,5 x 109/l, tratamentul cu Xeloda trebuie întrerupt.

Ajustări ale dozelor datorită toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când Xeloda este administrată în asociere cu alţi agenţi antineoplazici: Ajustări ale dozelor datorită toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când Xeloda este administrată în asociere cu alţi agenţi antineoplazici, trebuie făcute, pentru Xeloda, conform Tabelului 3 de deasupra şi conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru agentul(ţii) antineoplazic(i) corespunzător(i).

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru Xeloda, fie pentru agentul(ţii) antineoplazic(i) asociat(ţi), administrarea tuturor agenţilor antineoplazici trebuie amânată până când condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toatemedicamentele sunt îndeplinite.

În timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu Xeloda (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate), atunci tratamentul cu Xeloda trebuie continuat şi doza celuilalt agent antineoplazic trebuie ajustată conform Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.

Dacă tratamentul cu celălalt (ceilalţi) agent(ţi) antineoplazic(i) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu Xeloda poate fi reluat când condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru Xeloda sunt îndeplinite.

Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate categoriile speciale de pacienţi.

Ajustări ale dozelor datorită toxicităţii, când Xeloda este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alţi agenţi antineoplazici: Ajustări ale dozelor datorită toxicităţii, când Xeloda este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alţi agenţi antineoplazici, trebuie făcute, pentru Xeloda, conform Tabelului 3 de deasupra şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru agentul(ţii) antineoplazic(i).

Ajustări ale dozei pentru populaţii speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică: datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică datorată cirozei sau hepatitei.

Insuficienţă renală: Xeloda este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min(Cockroft şi Grault) la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 3050 ml/min la începutul tratamentului) este crescută în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată la începerea tratamentului se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentăşi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei după cum este subliniat în Tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Xeloda trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplica atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).

Nu există experienţă la copii (sub 18 ani).

Vârstnici: În timpul monoterapiei cu Xeloda, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât la pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu Xeloda în asociere cu alţi agenţi, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.

-
În asociere cu docetaxel:la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenţa crescută a reacţiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de Xeloda până la 75% (950 mg/m2 de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de Xeloda în asociere cu docetaxel nu se observă nici un semn de toxicitate, doza de Xeloda poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m2 de două ori pe zi.
-
În asociere cu irinotecan: la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mare, este recomandată reducerea dozei iniţiale de Xeloda la 800 mg/m2 de două ori pe zi.
4.3 Contraindicaţii
  • Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,
  • Hipersensibilitate la capecitabină, fluorouracil sau la oricare dintre excipienţi,
  • La pacienţii cu deficienţă cunoscută de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD),
  • În timpul sarcinii şi alăptării,
  • La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,
  • La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
  • La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),
  • Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina,
  • Dacă există contraindicaţii între oricare dintre agenţii din seria de chimioterapie, acel agent antineoplazic nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil că unele doze să fie suspendate sau reduse.

Diaree. Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze fluide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratarea: Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu Xeloda trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea corectată. Tratamentul nu trebuie reiniţiat până când pacientul este rehidratat şi cauzele acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea fi cele responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar (vezi pct. 4.2).

Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie). Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului. Gradul 2 este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului. Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice. Dacă se manifestă gradul 2 sau 3 tratamentul cu Xeloda trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de Xeloda trebuie scăzute. În cazul administrării Xeloda în asociere cu cisplatin, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatin.

Cardiotoxicitate. Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând infarct miocardic, angină pectorală , aritmii, şoc cardiogen, moarte subităşi modificări ale electrocardiogramei. Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii trataţi cu Xeloda s-au raportat aritmii cardiace, angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacăşi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo- sau hipercalcemia. În timpul tratamentului cu Xeloda s-a raportat hipo- sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburări electrolitice. Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu Xeloda.

Anticoagulante cumarinice. Într-un studiu de interacţiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugereaza o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450 2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu Xeloda şi cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică. În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea Xeloda trebuie monitorizată cu atenţie în cazul pacienţilor cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice. Administrarea de Xeloda trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinei de >3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN. Tratamentul cu Xeloda în monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la ≤3,0 x LSVN sau aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.

Insuficienţă renală. Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).

Întrucât medicamentul conţine lactoză anhidră ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Interacţiuni cu alte medicamente

Anticoagulante cumarinice: la pacienţii care utilizează Xeloda concomitent cu anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu Xeloda, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului. Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după o doză unică de 20 mg warfarină, tratamentul cu Xeloda a crescut ASC a S-warfarinei cu 57%, cu o creştere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea Rwarfarinei nu este afectată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are nici un efect asupra izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii care sunt trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi Xeloda trebuie monitorizaţi regulat pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.

Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu Xeloda şi fenitoină au fost raportate în cazuri izolate concentraţii plasmatice crescute de fenitoină care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu Xeloda trebuie monitorizaţi regulat pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.

Acid folinic: un studiu asupra asocierii Xeloda cu acid folinic arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii Xeloda şi a metaboliţilor săi. Totuşi, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei Xeloda şi toxicitatea ei poate fi amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de Xeloda administrată în monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi.

Sorivudinăşi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între sorivudinăşi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină. Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, este potenţial fatală. De aceea, Xeloda nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu sorivudinăşi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu Xeloda.

Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’- DFCR); nu a existat nici un efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).

Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de Xeloda şi alopurinol.

Interacţiunea cu citocromul P450: Pentru potenţiale interacţiuni cu izoenzimele 1A2, 2C9 şi 3A4 vezi interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice.

Interferon alfa: în asociere cu interferon alfa-2a (3 MUI/m2 pe zi), DMT de Xeloda a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu 3000 mg/m2 pe zi pentru Xeloda administrată în monoterapie.

Radioterapie: DMT de Xeloda în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de Xeloda este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.

Oxaliplatin: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau metaboliţii săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, când capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatin sau în asociere cu oxaliplatin şi bevacizumab.

Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi în prezenţa oxaliplatin.

Interacţiunea cu alimente: În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să ia Xeloda într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca Xeloda să se administreze cu alimente. Administrarea u alimentele reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii de utilizare a Xeloda la femeile gravide; totuşi, trebuie presupus că Xeloda poate dăuna fătului dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale, Xeloda a determinat moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Xeloda este contraindicată în timpul sarcinii. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu Xeloda. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Xeloda, trebuie să i se explice riscul potenţial pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă Xeloda se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în lapte cantităţi mari de capecitabinăşi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Xeloda.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Xeloda are o influenţa minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Xeloda poate provoca ameţeli, obosealăşi greaţă.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă pentru Xeloda se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi cu Xeloda în monoterapie sau Xeloda în asociere cu diferite scheme de chimioterapie din indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru Xeloda în monoterapie sunt comparabile pentru cancerul de sân metastatic, cancerul colorectal metastatic şi tratamentul adjuvant al cancerului de colon. Vezi pct.

5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RAM), legate de tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuarea disfuncţiei renale la cei cu funcţie renală compromisă preexistentăşi tromboză/embolism.

b.Tabelul rezumatului reacţiilor adverse

RAM considerate de investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de administrarea de Xeloda sunt enumerate în Tabelul 4 pentru Xeloda administrată ca agent unic şi în Tabelul 5 pentru Xeloda în asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicaţii multiple. Pentru a clasifica RA în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Xeloda în monoterapie: Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea Xeloda în monoterapie pe baza analizei globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare conform incidenţei generale din analiza globală

Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu Xeloda în monoterapie

Aparate şi sisteme Foarte frecvente Toate gradele Frecvente Toate gradele Mai puţin frecvente Severe şi/sau care pot pune viaţa în pericol (grad 3-4) sau care sunt considerate relevante clinic
Infecţii şi infestări - Infecţii cu virusul herpetic, Nazofaringită, Infecţii ale tractului respirator inferior Sepsis, Infecţii ale tractului urinar, Celulită, Amigdalită, Faringită, Candidoză orală, Gripă, Gastroenterită, Infecţii fungice, Infecţii, Abces dentar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate - - Lipom
Tulburări hematologice şi limfatice - Neutropenie, Anemie Neutropenie febrilă, Pancitopenie, Granulocitopenie, Trombocitopenie, Leucopenie, Anemie hemolitică, Creşterea INR (International normalised Ratio) /Timp de protrombină prelungit
Tulburări ale sistemului imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie Deshidratare, Scăderea apetitului, Scădere în greutate Diabet, Hipokalemie, Tulburări ale apetitului, Malnutriţie, Hipertrigliceridemie,
Tulburări psihice - Insomnie, Depresie Confuzie, Atac de panică, Dispoziţie depresivă, Scăderea libido-ului
Aparate şi sisteme Foarte frecvente Toate gradele Frecvente Toate gradele Mai puţin frecvente Severe şi/sau care pot pune viaţa în pericol (grad 3-4) sau care sunt considerate relevante clinic
Tulburări ale sistemului nervos - Cefalee, Letargie, Ameţeli, Parestezie, Disgeuzie Afazie, Tulburări de memorie, Ataxie, Sincopă, Tulburări de echilibru, Tulburări senzoriale, Neuropatie periferică
Tulburări oculare - Creşterea secreţiei lacrimale, Conjunctivită, Iritaţie la nivelul ochilor Reducerea acuităţii vizuale, Diplopie
Tulburări acustice şi vestibulare - - Vertigo, Durere la nivelul urechilor
Tulburări cardiace - - Angină instabilă, Angină pectorală, Ischemie miocardică, Fibrilaţie atrială, Aritmie, Tahicardie, Tahicardie sinusală, Palpitaţii
Tulburări vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă profundă, Hipertensiune arterială, Peteşii, Hipotensiune arterială, Bufeuri, Răcirea extremităţilor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale - Dispnee, Epistaxis, Tuse, Rinoree Embolism pulmonar, Pneumotorax, Hemoptizie, Astm, Dispnee de efort
Tulburări gastrointestinale Diaree, Vărsături, Greaţă, Stomatită, Durere abdominală Hemoragie gastrointestinală, Constipaţie, Durere la nivelul abdomenului superior, Dispepsie, Flatulenţă, Uscăciunea gurii Obstrucţie intestinală, Ascită, Enterită, Gastrită, Disfagie, Durere la nivelul abdomenului inferior, Esofagită, Discomfort abdominal, Tulburare de reflux gastro-esofagian, Colită, Scaune hemoragice
Tulburări hepatobiliare - Hiperbilirubinemie, Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice Icter
Aparate şi sisteme Foarte frecvente Toate gradele Frecvente Toate gradele Mai puţin frecvente Severe şi/sau care pot pune viaţa în pericol (grad 3-4) sau care sunt considerate relevante clinic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Sindrom de eritrodizestezie palmoplantară Erupţie cutanată, Alopecie, Eritem Xerodermie, Prurit Hiperpigmentare cutanată, Erupţie cutanată maculară, Descuamarea pielii, Dermatită, Tulburări de pigmentare, Afecţiuni ale unghiilor Ulcer cutanat, Erupţie cutanată tranzitorie, Urticarie, Reacţii de fotosensibilitate, Eritem palmar, Inflamaţie la nivelul feţei, Purpură
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv - Durere la nivelul extremităţilor, Dureri de spate, Artralgii Inflamaţie la nivelul articulaţiilor, Durere osoasă, Dureri faciale, Rigiditate musculoscheletică, Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale căilor urinare - - Hidronefroză, Incontinenţă urinară, Hematurie, Nicturie, Creşterea creatininei sanguine
Tulburări ale aparatului genital şi sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate, Astenie Febră, Letargie, Edem periferic, Stare generală de rău, Durere toracică non-cardiacă Edem, Frisoane, Sindrom pseudo-gripal, Rigiditate, Creşterea temperaturii corpului
Investigaţii diagnostice - Scădere în greutate Anormalităţi ale funcţiilor hepatice Melenă Creşterea international normalised ratio Creşterea creatininei serice Creşterea temperaturii corpului
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate - - Vezicule, Supradozaj

Xeloda în terapie asociată: Tabelul 5 enumeră RAM asociate cu utilizarea Xeloda în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 1400 pacienţi. RAM au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore, şi au fost adăugate numai când s-au observat în plus celor raportate pentru Xeloda în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu Xeloda în monoterapie (vezi Tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu Xeloda sunt similare cu RAM raportate pentru Xeloda în monoterapie sau raportate pentru medicamentul de asociat în monoterapie (în literaturăşi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).

Unele RAM sunt reacţii observate frecvent cu medicamentul de asociat (de exemplu neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată cu bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei cu Xeloda.

Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu Xeloda în asociere, în plus faţă de cele

observate cu Xeloda monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvenţă

comparativ cu Xeloda monoterapie + Pentru fiecare termen, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii marcaţi cu un “+”, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică.

Aparate şi sisteme Foarte frecvente Toate gradele Frecvente Toate gradele
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, Infecţii ale tractului urinar, Candidoză orală, Infecţii ale tractului respirator superior, Rinite, Gripă, +Infecţii
Tulburări hematologice şi limfatice +Neutropenie, +Leucopenie, +Anemie, +Febră neutropenică, Trombocitopenie Supresie medulară, +Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie Scăderea apetitului alimentar, Hipokalemie, Hiponatremie, Hipomagnezemie, Hipocalcemie, Hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn, Anxietate
Tulburări ale sistemului nervos Tulburări ale gustului, Parestezie şi disestezie, Neuropatie periferică, Disgeuzie, Cefalee Neurotoxicitate, Tremor, Nevralgie, Reacţie de hipersensibilitate
Tulburări oculare Creşterea secreţiei lacrimale Tulburări vizuale, Xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare - Tinitus, Hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, Ischemie miocardică/infarct
Tulburări vasculare Edemul membrelor inferioare, Hipertensiune arterială, +Embolism şi tromboze Eritem facial, Hipotensiune arterială, Crize hipertensive
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Durere în gât, Disestezie faringiană Singultus, Durere faringolaringiană, Disfonie
Tulburări gastro-intestinale Constipaţie, Dispepsie Hemoragie gastro-intestinală superioară, Ulceraţie la nivelul
Aparate şi sisteme Foarte frecvente Toate gradele Frecvente Toate gradele
cavităţii bucale, Gastrită, Meteorism abdominal, Boală de reflux gastro-esofagian, Durere bucală, Disfagie, Hemoragie rectală, Durere la nivelul abdomenului inferior
Tulburări hepatobiliare - Funcţie hepatică anormală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie, Afecţiuni ale unghiilor Hiperhidroză, Erupţie cutanată eritematoasă, Urticarie, Transpiraţii nocturne
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie, Artralgie, Durere la nivelul extremităţilor Durere la nivelul articulaţiilor, Spasme musculare, Trismus, Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale căilor urinare - Hematurie, Proteinurie, Scăderea clearance-ului renal al creatininei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Febră, Slăbiciune, +Letargie Inflamaţia mucoaselor, Durere la nivelul membrelor, Durere, Intoleranţă la temperatură, Frisoane, Durere toracică, Boală pseudo-gripală, +Febră
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate - Contuzii

Experienţa după punerea pe piaţă După punerea pe piaţă au fost identificate în plus următoarele reacţii adverse grave:

-
Foarte rare: stenoza canalului lacrimal
-
Foarte rare : insuficienţă hepaticăşi hepatită colestatică au fost raportate pe parcursul desfăşurării studiilor clinice şi în timpul expunerii după punerea pe piaţă.
c.
Descrierea reacţiilor adverse selectate

Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):

Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53% până la 60% de SMP de toate gradele în studiile cu capecitabină în monoterapie (conţinând studiile de terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul cancerului colorectal metastatic şi tratamentul cancerului de sân) şi o frecvenţă de 63% a fost observată în braţul capecitabină/docetaxel pentru tratamentul cancerului de sân metastatic. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 22% până la 30% de SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

O meta-analiză a 13 studii clinice cu date de la peste 3800 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau de sân) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 1788 (47%) pacienţi după un timp median de 155 zile [IÎ 95% 135, 187] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).

Diaree (vezi pct. 4.4):

Xeloda poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.

Rezultatele unei meta-analize a 13 studii clinice cu date de la peste 3800 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):

Suplimentar RAM descrise în Tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0, 1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu Xeloda, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II în cancerul colorectal metastatic şi în cancerul de sân metastatic): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subităşi extrasistole ventriculare.

Encefalopatie:

Suplimentar RAM descrise în Tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu Xeloda, cu o incidenţă mai mică de 0, 1%.

d. Populaţii speciale

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4. 2):

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu Xeloda în monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu terapie asociată de Xeloda plus docetaxel, a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu Xeloda plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament datorită reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.

Rezultatele unei meta-analize a 13 studii clinice cu date de la peste 3800 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Sex

Rezultatele unei meta-analize a 13 studii clinice cu date de la peste 3800 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu Xeloda în monoterapie (cancer colorectal) cu insuficienţă renală iniţială a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% în uşoară n=257, respectiv 54% în moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu alterarea moderată a funcţiei renale prezintă o rată crescută a scăderii dozei (44%) comparativ cu 33% şi 32% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoarăşi o creştere a retragerilor timpurii din tratament (21% retrageri în timpul primelor două cicluri) comparativ cu 5% şi 8% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară.

4.9 Supradozaj

Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la nivelul tractului gastro-intestinal, deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include intervenţii terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01BC06

Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, obişnuit la

o valoare scăzută. În cazul modelelor de cancer xenogrefă la om, capecitabina a demonstrat un efect sinergic în asociere cu docetaxel, care poate fi în legătură cu creşterea valorii timidin-fosforilazei de către docetaxel.

Există dovezi că metabolismul 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului dezoxiuridilic în acidul timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de timidină, care provoacă creştere dezechilibratăşi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză mai mare.

Cancer colorectal şi de colon:

Tratamentul adjuvant cu Xeloda în cancerul de colon

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de faza III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu cancer de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea Xeloda în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu Xeloda (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauzăşi administrate în cicluri de trei săptămâni, timp de 24 săptămâni) sau 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m22 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5 la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Xeloda a fost cel puţin echivalent cu 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia din protocol (rata de risc 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele pentru diferenţele dintre Xeloda şi 5FU/LV privind supravieţuirea fără semne de boalăşi supravieţuirea generală au arătat rate de risc de 0,88 (IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068), respectiv de 0,86 (IÎ 95% 0,74-1,01, p=0,060) . Valoarea mediană a perioadei de urmărire la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost demonstrată superioritatea Xeloda comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale CEA, prezenţa iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara.S-a demonstrat că Xeloda este superioară faţă de 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia randomizată (rata de risc 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p = 0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (rata de risc 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p = intravenos urmat de 5-FU 425 mg/m0,0203). În prezent, nu sunt disponibile date privind utilizarea Xeloda în asociere cu alte chimioterapice, în terapia adjuvantă a cancerului de colon,.

Monoterapia cu Xeloda în cancerul colorectal metastatic

Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic (SO14695; SO14796), susţin utilizarea Xeloda ca tratament de primă linie al cancerului colorectal metastatic. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu Xeloda (1250 mg/m2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m2 leucovorin intravenos, urmate de 425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7% (Xeloda) comparativ cu 16,7% ( schema Mayo); p<0,0002. Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 140 zile (Xeloda) comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (Xeloda), faţă de 391 zile (schema Mayo). În prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu Xeloda în cancerul colorectal faţă de asocierile terapeutice de primă linie.

Terapie asociată de primă linie în tratamentul cancerului colorectal metastatic

Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea Xeloda în asociere cu oxaliplatin sau în asociere cu oxaliplatin şi bevacizumab pentru tratamentul de primă linie în cancerul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab. Vezi tabelul 6 pentru schemele terapeutice.

Tabelul 6 Schemele terapeutice în studiul NO 16966 (mCRC)

Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4 sau FOLFOX-4 + Bevacizumab OxaliplatinLeucovorin 5-Fluorouracil 85 mg/m2 i.v. 2 ore 200 mg/m2 i.v. 2 ore 400 mg/m2 bolus i.v., urmate de 600 mg/m2 i.v. 22 ore Oxaliplatin în Ziua 1, la intervale de 2 săptămâni Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale de 2 săptămâni 5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v., fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale de 2 săptămâni
Placebo sau Bevacizumab 5 mg/kg i.v. 30-90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la intervale de 2 săptămâni
XELOX sau XELOX+ Bevacizumab OxaliplatinCapecitabine 130 mg/m2 i.v. 2 ore 1000 mg/m2 administrare orală de două ori pe zi Oxaliplatin în Ziua 1, la intervale de 3 săptămâni Capecitabină administrată oral de două ori pe zi timp de 2 săptămâni (urmată de 1 săptămână pauză de tratament)
Placebo sau Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30-90 minute Ziua 1, înainte de XELOX, la intervale de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin

În comparaţia generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX, comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, într-o comparaţie generală a populaţiei de pacienţi eligibili şi populaţia tip intenţie de tratament (vezi Tabelul 7). Rezultatele arată că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea generală (vezi Tabelul 7). O comparaţie a asocierii XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru comparaţie, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (rata riscului 1,01; IÎ 97,5% 0,84 - 1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 7. Totuşi, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generalăşi SG: rata riscului pentru XELOX comparativ cu FOLFOX-4 a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.

Tabel 7 Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii studiului NO16966

ANALIZA PRIMARĂ

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
RR
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) (IÎ 97,5%)

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

EPP ITT 241 244 259 259 1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)

Parametru: Supravieţuirea generală

EPP ITT 577 581 549 553 0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)

1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

EPP ITT 242 244 259 259 1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP ITT 600 602 594 596 1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP= populaţia de pacienţi eligibili; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament

Datele din studiul clinic (CAIRO) de fază III, randomizat, controlat, susţin utilizarea Xeloda, cu o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastatic. Au fost randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu Xeloda (1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile ) cu oxaliplatin (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu Xeloda (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) asociat cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus oxaliplatin (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu Xeloda în monoterapie a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) şi pentruXELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002).

Datele provenite dintr-o analiză interimară a unui studiu de fază II controlat, randomizat, multicentric (AIO KRK 0604) susţin utilizarea Xeloda cu o doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni, administrată la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastatic. 115 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra tratament cu Xeloda în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi bevacizumab: Xeloda (800 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra tratament cu Xeloda în asociere cu oxaliplatin plus bevacizumab: Xeloda (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatin (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea fără progresie la 6 luni, în cadrul populaţiei tip intenţie de tratament a fost de 80% (XELIRI plus bevacizumab), comparativ cu 74% (XELOX plus bevacizumab). Rata generală de răspuns (răspuns complet plus răspuns parţial) a fost de 45% (XELOX plus bevacizumab), comparativ cu 47% (XELIRI plus bevacizumab).

Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastatic

Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea Xeloda în asociere cu oxaliplatin pentru tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidine ca terapie de primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru schema de administrare pentru XELOX sau FOLFOX-4 (fără asocierea cu placebo sau bevacizumab), vezi Tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia tip intenţie de tratament (vezi tabelul 8). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 8). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 8.

Tabel 8 Rezultatele principale pentru analiza non-inferiorităţii studiului NO16967

ANALIZA PRIMARĂ

XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
RR
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) (IÎ 95%)

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

PPP ITT 154 144 168 146 1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)

Parametru: Supravieţuirea generală

PPP ITT 388 363 401 382 1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)

6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

PPP ITT 154 143 166 146 1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP ITT 393 363 402 382 1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP= populaţie per-protocol; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament

Cancer gastric avansat:

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de faza III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea Xeloda în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu Xeloda (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatin (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatin (80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Xeloda în asociere cu cisplatin nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatin în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în analiza per protocol (raport de risc 0,81;IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (Xeloda +cisplatin) versus 5,0 luni (5-FU+cisplatin). Raportul de risc pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu raportul de risc pentru supravieţuirea fără progresie (raport de risc 0,85; IÎ 95% 0,641,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (Xeloda +cisplatin) versus 9,3 luni (5FU+cisplatin).

Datele dintr-un studiu clinic de faza III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina cu 5-FU şi oxaliplatin cu cisplatin la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea Xeloda în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (REAL-2). În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-unul din următoarele 4 braţe:

-
ECF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatin (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).
-
ECX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatin (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi Xeloda (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
-
EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatin (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).
-
EOX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatin (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi Xeloda (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).

Analizele de eficacitate primare ale populaţiei per protocol, au demonstrat o non-inferioritate a supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabina versus schemele terapeutice cu 5FU (raport de risc 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatin versus schemele terapeutice cu cisplatin (raport de risc 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05). Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabina şi 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatin şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatin.

Xeloda a fost, de asemenea, utilizată în asociere cu oxaliplatin pentru tratamentul pacienţilor cu cancer gastric avansat. Studiile efectuate cu Xeloda monoterapie au arătat că Xeloda prezintă activitate în cancerul gastric avansat.

Cancer de colon, colorectal şi gastric avansat: metaanaliză O metaanaliză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu Xeloda în monoterapie şi terapie asociată în cancerul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin Xeloda şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 743) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin Xeloda şi 683 zile (IÎ 95%: 648; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Rata riscului pentru supravieţuirea generală a fost de 0,96 (IÎ 95%: 0,90; 1,02), ceea ce arată că schemele terapeutice care conţin Xeloda sunt echivalente cu scheme terapeutice care conţin 5-FU.

Cancer de sân:

Terapia asociată cu Xeloda şi docetaxel în cancerul de sân local avansat sau metastatic

Date dintr-un studiu controlat de fază III multicentric, randomizat susţin utilizarea Xeloda în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de sân localizat avansat sau metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi pe tratament cu Xeloda (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauzăşi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi pe tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul de terapie asociată Xeloda + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (Xeloda + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (Xeloda + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost mai mare în braţul de terapie asociată Xeloda+docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 186 zile (Xeloda + docetaxel), comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).

Monoterapia cu Xeloda după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată

Datele din două studii multicentrice de fază II susţin utilizarea monoterapiei cu Xeloda pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul terapiei cu taxani şi antracicline sau pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu Xeloda (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns (evaluarea investigatorului) a fost 20% (la primul studiu) şi 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.

Toate indicaţiile terapeutice:

O meta-analiză a 13 studii clinice cu date de la peste 3800 pacienţi trataţi cu Xeloda în monoterapie sau Xeloda în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau de sân) a arătat că pacienţii trataţi cu Xeloda la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o perioadă globală de supravieţuire mai lungă comparative cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă mediană globală de supravieţuire de 29,0 de luni (IÎ 95% 26,0; 31,6), comparativ cu 15,9 luni (IÎ 95% 15,0; 17,0), cu o rată a riscului de 0,59 (IÎ 95% 0,54; 0,64).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m2 şi zi. Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5’-DFCR) şi ai 5’-dezoxi-5-fluorouridinei (5’DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.

Absorbţie: după administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5’-DFCR şi 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5’-DFUR şi a metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax exprimate în µg/ml) ale capecitabinei, 5’- DFCR, 5’DFUR, 5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34. Valorile ASC0-∞ exprimate în μg·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.

Legare de proteinele plasmatice: studii in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină, pentru capecitabină, 5’- DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.

Metabolizare: capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5’-DFCR, care este apoi transformat în 5’-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale. În continuare, se produce activarea catalitică a 5’-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase). Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile normale, deşi în mod uzual în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturilor tumorale. În cazul tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu cancer colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (într-un interval de la 0,9 la 8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorăşi plasmă este de 21,4 (într-un interval de la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8.9 (într-un interval de la 3,0 – 25,8; n =8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studii imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.

5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H2FU). Dihidropirimidinaza scindează inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează FUPA la α-fluoro-β-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Eliminare: timpul de înjumătăţire plasmatica (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR, 5-FU şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţilor săi sunt excretaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă netransformată.

Terapia asociată: Studiile de fază I care evaluează efectul Xeloda asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel şi invers nu au arătat nici un efect al Xeloda asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel (Cmax şi ASC) şi nici un efect al docetaxel sau paclitaxel asupra farmacocineticii 5’- DFUR.

Farmacocinetica la grupe populaţionale speciale: O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată în urma tratării cu Xeloda a 505 pacienţi cu cancer colorectal, cu o doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că, farmacocinetica 5'-DFUR, 5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de către sex, prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina serică, ASAT şi ALAT.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică datorată metastazelor hepatice: Un studiu farmacocinetic la pacienţi cu cancer care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată datorată metastazelor hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte în comparaţie cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Pacienţi cu insuficienţă renală: Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu cancer care prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă, a arătat că, farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5’DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.

Vârstnici: Conform unei analize farmacocinetice asupra unei populaţii incluzând pacienţi cu un interval larg de vârstă (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau mai mult, vârsta nu influenţează farmacocinetica 5’-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Aceasta se datorează, probabil, modificării funcţiei renale.

Factori dependenţi de rasă

După administrarea orală (n=18) a 825 mg/m2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 36% mai mic şi ASC cu aproximativ 24% mai mic decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 25% mai micăşi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5’DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zinică de capecitabină la maimuţe cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastrointestinal, ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La admininistrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. În urma administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, s-a constat o toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungirea intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la administrarea orală repetată (1379 mg/m2 şi zi).

Un studiu de carcinogenitate la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial cancerigen pentru capecitabină.

În studii standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus, în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără tratament.

În studii de embriotoxicitate şi teratogenitate la şoarece s-au observat resorbţie fetală crescutăşi teratogenitate legate de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.

Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de mamifer (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in vitro) şi o tendinţă de pozitivare în testele pe micronucleii din măduva osoasă la şoarece (in vivo).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: lactoză anhidră, croscarmeloză sodică, hipromeloză, celuloză microcristalină, stearat de magneziu.

Filmul comprimatului: hipromeloză, dioxid de titan (E 171), oxid galben şi roşu de fer (E172), talc.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Natură: blistere din PVC/PVDC. Conţinut: 60 comprimate filmate (6 blistere a câte 10 comprimate).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/163/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 februarie 2001 Data primei reînnoiri a autorizaţiei: 02 februarie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xeloda 500 mg comprimate filmate.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

capecitabină 500 mg.

Excipient: lactoza anhidră 52 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Comprimate filmate de culoarea piersicii, de forma alungită, biconvexă, marcate cu „500” pe o faţă şi cu „Xeloda” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Xeloda este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

Xeloda este indicat pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic (vezi pct. 5.1)

Xeloda este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1)

Xeloda este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de sân local avansat sau cu cancer de sân metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. Xeloda este, de asemenea, indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de sân local avansat sau metastatic după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.

4.2 Doze şi mod de administrare

Xeloda trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Comprimatele de Xeloda trebuie înghiţite cu apă în decurs de 30 minute după masă. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de Xeloda de 1250 mg/m2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi respectiv 2.

Doze recomandate (vezi pct. 5.1)

Monoterapie Cancer de colon, colorectal şi cancer de sân Doza iniţială recomandată de Xeloda, administrat în monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic sau al cancerului de sân local avansat sau metastatic, este de 1250 mg/m2 administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză.Tratamentul adjuvant la pacienţii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Terapie asociatÎn terapia asociată, doza iniţială recomandată de Xeloda trebuie redusă la 800-1000 mg/m2 administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct.5.1). Adăugarea agenţilor biologici la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de Xeloda. La pacienţii cărora li se administrează Xeloda în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. ă Cancer colorectal şi cancer gastric

Cancer de sân În asociere cu docetaxel, doza iniţială recomandată de Xeloda este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi timp de,14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu docetaxel în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicaţia anterioară cu un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus Xeloda.

Calcularea dozei de Xeloda

Tabelul Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de Xeloda de 1000mg/m2 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de Xeloda de 1250mg/m2

Valoarea dozei 1250 mg/m2(de două ori pe zi )
Doza totală 1250 mg/m2 Numărul de comprimate de150 mg şi/sau 500 mg per administrare(pentru fiecare administrare de dimineaţa şi seara) Doza redusă (75%) 950 mg/m2 Doza redusă (50%) 625 mg/m2
Suprafaţa corporală (m2) Doza per administrare (mg) 150 mg 500 mg Doza per administrare (mg) Doza per administrare (mg)
≤1.26 1500 - 3 1150 800
1.27 - 1.38 1650 1 3 1300 800
1.39 - 1.52 1800 2 3 1450 950
1.53 - 1.66 2000 - 4 1500 1000
1.67 - 1.78 2150 1 4 1650 1000
1.79 - 1.92 2300 2 4 1800 1150
1.93 - 2.06 2500 - 5 1950 1300
2.07 - 2.18 2650 1 5 2000 1300
≥2.19 2800 2 5 2150 1450
Valoarea dozei 1250 mg/m2(de două ori pe zi )
Doza totală 1000 mg/m2 Numărul de comprimate de150 mg şi/sau 500 mg per administrare(pentru fiecare administrare de dimineaţa şi seara) Doza redusă (75%) 750 mg/m2 Doza redusă (50%) 500 mg/m2
Suprafaţa corporală (m2) Doza per administrare (mg) 150 mg 500 mg Doza per administrare (mg) Doza per administrare (mg)
≤1.26 1150 1 2 800 600
1.27 - 1.38 1300 2 2 1000 600
1.39 - 1.52 1450 3 2 1100 750
1.53 - 1.66 1600 4 2 1200 800
1.67 - 1.78 1750 5 2 1300 800
1.79 - 1.92 1800 2 3 1400 900
1.93 - 2.06 2000 - 4 1500 1000
2.07 - 2.18 2150 1 4 1600 1050
≥2.19 2300 2 4 1750 1100

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:

Date generale Toxicitatea datorată administrării de Xeloda poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau modificări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, nu trebuie crescută mai târziu. Pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu: alopecie, alterări ale gustului, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu Xeloda trebuie informaţi asupra necesităţii intreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de Xeloda omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate .

Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu Xeloda (Ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu)

Gradele de toxicitate INCC∗ Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de tratament Ajustarea dozei pentru următorul ciclu/doză (% din doza iniţială)
•Gradul 1 Se menţine valoarea dozei Se menţine valoarea dozei
•Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
•Gradul 3
Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
•Gradul 4
Prima manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul sau 50%
Gradele de toxicitate INCC∗ Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de tratament Ajustarea dozei pentru următorul ciclu/doză (% din doza iniţială)
Dacă medicul consideră că este în beneficiul pacientului să continue tratamentul, se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul

În conformitate cu criteriile obişnuite de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu criteriile terminologiei obişnuite pentru evenimentele adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea

3.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologică: Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 109/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu trebuie trataţi cu Xeloda. Dacă o evaluare de laborator neprogramată, în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 109/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 7,5 x 109/l, tratamentul cu Xeloda trebuie întrerupt.

Ajustări ale dozelor datorită toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când Xeloda este administrată în asociere cu alţi agenţi antineoplazici: Ajustări ale dozelor datorită toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când Xeloda este administrată în asociere cu alţi agenţi antineoplazici, trebuie făcute, pentru Xeloda, conform Tabelului 3 de deasupra şi conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru agentul(ţii) antineoplazic(i) corespunzător(i).

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru Xeloda, fie pentru agentul(ţii) antineoplazic(i) asociat(ţi), administrarea tuturor agenţilor antineoplazici trebuie amânată până când condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toatemedicamentele sunt îndeplinite.

În timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu Xeloda (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate), atunci tratamentul cu Xeloda trebuie continuat şi doza celuilalt agent antineoplazic trebuie ajustată conform Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.

Dacă tratamentul cu celălalt (ceilalţi) agent(ţi) antineoplazic(i) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu Xeloda poate fi reluat când condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru Xeloda sunt îndeplinite.

Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate categoriile speciale de pacienţi.

Ajustări ale dozelor datorită toxicităţii, când Xeloda este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alţi agenţi antineoplazici: Ajustări ale dozelor datorită toxicităţii, când Xeloda este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alţi agenţi antineoplazici, trebuie făcute, pentru Xeloda, conform Tabelului 3 de deasupra şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru agentul(ţii) antineoplazic(i).

Ajustări ale dozei pentru populaţii speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică: datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică datorată cirozei sau hepatitei.

Insuficienţă renală: Xeloda este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min(Cockroft şi Grault) la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 3050 ml/min la începutul tratamentului) este crescută în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată la începerea tratamentului se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentăşi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei după cum este subliniat în Tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Xeloda trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplica atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).

Nu există experienţă la copii (sub 18 ani).

Vârstnici: În timpul monoterapiei cu Xeloda, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât la pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu Xeloda în asociere cu alţi agenţi, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.

-
În asociere cu docetaxel:la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenţa crescută a reacţiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de Xeloda până la 75% (950 mg/m2 de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de Xeloda în asociere cu docetaxel nu se observă nici un semn de toxicitate, doza de Xeloda poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m2 de două ori pe zi.
-
În asociere cu irinotecan: la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mare, este recomandată reducerea dozei iniţiale de Xeloda la 800 mg/m2 de două ori pe zi.
4.3 Contraindicaţii
  • Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,
  • Hipersensibilitate la capecitabină, fluorouracil sau la oricare dintre excipienţi,
  • La pacienţii cu deficienţă cunoscută de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD),
  • În timpul sarcinii şi alăptării,
  • La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,
  • La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
  • La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),
  • Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina,
  • Dacă există contraindicaţii între oricare dintre agenţii din seria de chimioterapie, acel agent antineoplazic nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil că unele doze să fie suspendate sau reduse.

Diaree. Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze fluide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratarea: Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu Xeloda trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea corectată. Tratamentul nu trebuie reiniţiat până când pacientul este rehidratat şi cauzele acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea fi cele responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar (vezi pct. 4.2).

Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie). Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului. Gradul 2 este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului. Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice. Dacă se manifestă gradul 2 sau 3 tratamentul cu Xeloda trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de Xeloda trebuie scăzute. În cazul administrării Xeloda în asociere cu cisplatin, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatin.

Cardiotoxicitate. Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând infarct miocardic, angină pectorală , aritmii, şoc cardiogen, moarte subităşi modificări ale electrocardiogramei. Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii trataţi cu Xeloda s-au raportat aritmii cardiace, angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacăşi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo- sau hipercalcemia. În timpul tratamentului cu Xeloda s-a raportat hipo- sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburări electrolitice. Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu Xeloda.

Anticoagulante cumarinice. Într-un studiu de interacţiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugereaza o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450 2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu Xeloda şi cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică. În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea Xeloda trebuie monitorizată cu atenţie în cazul pacienţilor cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice. Administrarea de Xeloda trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinei de >3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN. Tratamentul cu Xeloda în monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la ≤3,0 x LSVN sau aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.

Insuficienţă renală. Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).

Întrucât medicamentul conţine lactoză anhidră ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Interacţiuni cu alte medicamente

Anticoagulante cumarinice: la pacienţii care utilizează Xeloda concomitent cu anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu Xeloda, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului. Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după o doză unică de 20 mg warfarină, tratamentul cu Xeloda a crescut ASC a S-warfarinei cu 57%, cu o creştere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea Rwarfarinei nu este afectată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are nici un efect asupra izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii care sunt trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi Xeloda trebuie monitorizaţi regulat pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.

Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu Xeloda şi fenitoină au fost raportate în cazuri izolate concentraţii plasmatice crescute de fenitoină care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu Xeloda trebuie monitorizaţi regulat pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.

Acid folinic: un studiu asupra asocierii Xeloda cu acid folinic arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii Xeloda şi a metaboliţilor săi. Totuşi, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei Xeloda şi toxicitatea ei poate fi amplificată de acid folinic: doza maximă tolerată (DMT) de Xeloda administrată în monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi.

Sorivudinăşi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între sorivudinăşi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină. Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, este potenţial fatală. De aceea, Xeloda nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu sorivudinăşi analogii săi chimici cum este brivudina şi începutul terapiei cu Xeloda.

Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’- DFCR); nu a existat nici un efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).

Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de Xeloda şi alopurinol.

Interacţiunea cu citocromul P450: Pentru potenţiale interacţiuni cu izoenzimele 1A2, 2C9 şi 3A4 vezi interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice.

Interferon alfa: în asociere cu interferon alfa-2a (3 MUI/m2 pe zi), DMT de Xeloda a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu 3000 mg/m2 pe zi pentru Xeloda administrată în monoterapie.

Radioterapie: DMT de Xeloda în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de Xeloda este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.

Oxaliplatin: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau metaboliţii săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, când capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatin sau în asociere cu oxaliplatin şi bevacizumab.

Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi în prezenţa oxaliplatin.

Interacţiunea cu alimente: În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să ia Xeloda într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca Xeloda să se administreze cu alimente. Administrarea u alimentele reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii de utilizare a Xeloda la femeile gravide; totuşi, trebuie presupus că Xeloda poate dăuna fătului dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale, Xeloda a determinat moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Xeloda este contraindicată în timpul sarcinii. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu Xeloda. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Xeloda, trebuie să i se explice riscul potenţial pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă Xeloda se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în lapte cantităţi mari de capecitabinăşi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Xeloda.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Xeloda are o influenţa minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Xeloda poate provoca ameţeli, obosealăşi greaţă.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă pentru Xeloda se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi cu Xeloda în monoterapie sau Xeloda în asociere cu diferite scheme de chimioterapie din indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru Xeloda în monoterapie sunt comparabile pentru cancerul de sân metastatic, cancerul colorectal metastatic şi tratamentul adjuvant al cancerului de colon. Vezi pct.

5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RAM), legate de tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuarea disfuncţiei renale la cei cu funcţie renală compromisă preexistentăşi tromboză/embolism.

b.Tabelul rezumatului reacţiilor adverse

RAM considerate de investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de administrarea de Xeloda sunt enumerate în Tabelul 4 pentru Xeloda administrată ca agent unic şi în Tabelul 5 pentru Xeloda în asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicaţii multiple. Pentru a clasifica RA în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Xeloda în monoterapieTabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea Xeloda în monoterapie pe baza analizei globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare conform incidenţei generale din analiza globală. :

Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu Xeloda în monoterapie

Aparate şi sisteme Foarte frecvente Toate gradele Frecvente Toate gradele Mai puţin frecvente Severe şi/sau care pot pune viaţa în pericol (grad 3-4) sau care sunt considerate relevante clinic
Infecţii şi infestări - Infecţii cu virusul herpetic, Nazofaringită, Infecţii ale tractului respirator inferior Sepsis,Infecţii ale tractului urinar, Celulită, Amigdalită, Faringită, Candidoză orală, Gripă, Gastroenterită, Infecţii fungice, Infecţii, Abces dentar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate - - Lipom
Tulburări hematologice şi limfatice - Neutropenie, Anemie Neutropenie febrilă, Pancitopenie, Granulocitopenie, Trombocitopenie, Leucopenie, Anemie hemolitică, Creşterea INR (International normalised Ratio) /Timp de protrombină prelungit
Tulburări ale sistemului imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie Deshidratare, Scăderea apetitului, Scădere în greutate Diabet, Hipokalemie, Tulburări ale apetitului, Malnutriţie, Hipertrigliceridemie,
Tulburări psihice - Insomnie, Depresie Confuzie, Atac de panică, Dispoziţie depresivă, Scăderea libido-ului
Aparate şi sisteme Foarte frecvente Toate gradele Frecvente Toate gradele Mai puţin frecvente Severe şi/sau care pot pune viaţa în pericol (grad 3-4) sau care sunt considerate relevante clinic
Tulburări ale sistemului nervos - Cefalee, Letargie, Ameţeli, Parestezie, Disgeuzie Afazie, Tulburări de memorie, Ataxie, Sincopă, Tulburări de echilibru, Tulburări senzoriale, Neuropatie periferică
Tulburări oculare - Creşterea secreţiei lacrimale, Conjunctivită, Iritaţie la nivelul ochilor Reducerea acuităţii vizuale, Diplopie
Tulburări acustice şi vestibulare - - Vertigo, Durere la nivelul urechilor
Tulburări cardiace - - Angină instabilă, Angină pectorală, Ischemie miocardică, Fibrilaţie atrială, Aritmie, Tahicardie, Tahicardie sinusală, Palpitaţii
Tulburări vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă profundă,Hipertensiune arterială, Peteşii, Hipotensiune arterială, Bufeuri, Răcirea extremităţilor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale - Dispnee, Epistaxis, Tuse, Rinoree Embolism pulmonar, Pneumotorax, Hemoptizie, Astm, Dispnee de efort
Tulburări gastrointestinale Diaree, Vărsături, Greaţă, Stomatită, Durere abdominală Hemoragie gastrointestinală, Constipaţie, Durere la nivelul abdomenului superior, Dispepsie, Flatulenţă, Uscăciunea gurii Obstrucţie intestinală, Ascită, Enterită, Gastrită, Disfagie Durere la nivelul abdomenului inferior, Esofagită, Discomfort abdominal, Tulburare de reflux gastro-esofagian, Colită, Scaune hemoragice
Tulburări hepatobiliare - Hiperbilirubinemie, Valori anomale ale testelor funcţiei hepatice Icter
Aparate şi sisteme Foarte frecvente Toate gradele Frecvente Toate gradele Mai puţin frecvente Severe şi/sau care pot pune viaţa în pericol (grad 3-4) sau care sunt considerate relevante clinic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Sindrom de eritrodizestezie palmoplantară Erupţie cutanată, Alopecie, Eritem Xerodermie, Prurit Hiperpigmentare cutanată, Erupţie cutanată maculară, Descuamarea pielii, Dermatită, Tulburări de pigmentare, Afecţiuni ale unghiilor Ulcer cutanat, Erupţie cutanată tranzitorie, Urticarie, Reacţii de fotosensibilitate, Eritem palmar, Inflamaţie la nivelul feţei, Purpură
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv - Durere la nivelul extremităţilor, Dureri de spate, Artralgii Inflamaţie la nivelul articulaţiilor, Durere osoasă, Dureri faciale, Rigiditate musculoscheletică, Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale căilor urinare - - Hidronefroză, Incontinenţă urinară, Hematurie, Nicturie, Creşterea creatininei sanguine
Tulburări ale aparatului genital şi sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate, Astenie Febră, Letargie, Edem periferic, Stare generală de rău, Durere toracică non-cardiacă Edem, Frisoane, Sindrom pseudo-gripal, Rigiditate, Creşterea temperaturii corpului
Investigaţii diagnostice - Scădere în greutate Anormalităţi ale funcţiilor hepatice Melenă Creşterea international normalised ratio Creşterea creatininei serice Creşterea temperaturii corpului
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate - - Vezicule, Supradozaj

Xeloda în terapie asociată: Tabelul 5 enumeră RAM asociate cu utilizarea Xeloda în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 1400 pacienţi. RAM au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore, şi au fost adăugate numai când s-au observat în plus celor raportate pentru Xeloda în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu Xeloda în monoterapie (vezi Tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu Xeloda sunt similare cu RAM raportate pentru Xeloda în monoterapie sau raportate pentru medicamentul de asociat în monoterapie (în literaturăşi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).

Unele RAM sunt reacţii observate frecvent cu medicamentul de asociat (de exemplu neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată cu bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei cu Xeloda.

Tabelul + Pentru fiecare termen, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii marcaţi cu un “+”, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică. 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu Xeloda în asociere, în plus faţă de cele observate cu Xeloda monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu Xeloda monoterapie

Aparate şi sisteme Foarte frecvente Toate gradele Frecvente Toate gradele
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, Infecţii ale tractului urinar, Candidoză orală, Infecţii ale tractului respirator superior, Rinite, Gripă, +Infecţii
Tulburări hematologice şi limfatice +Neutropenie, +Leucopenie, +Anemie, +Febră neutropenică, Trombocitopenie Supresie medulară, +Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie Scăderea apetitului alimentar, Hipokalemie, Hiponatremie, Hipomagnezemie, Hipocalcemie, Hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn, Anxietate
Tulburări ale sistemului nervos Tulburări ale gustului, Parestezie şi dizestezie, Neuropatie periferică, Disgeuzie, Cefalee Neurotoxicitate, Tremor, Nevralgie, Reacţie de hipersensibilitate
Tulburări oculare Creşterea secreţiei lacrimale Tulburări vizuale, Xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare - Tinitus, Hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, Ischemie miocardică/infarct
Tulburări vasculare Edemul membrelor inferioare, Hipertensiune arterială, +Embolism şi tromboze Eritem facial, Hipotensiune arterială, Crize hipertensive
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Durere în gât, Disestezie faringiană Singultus, Durere faringolaringiană, Disfonie
Tulburări gastro-intestinale Constipaţie, Dispepsie Hemoragie gastro-intestinală superioară, Ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, Gastrită, Meteorism abdominal, Boală de reflux gastro-esofagian, Durere bucală, Disfagie, Hemoragie rectală, Durere la nivelul abdomenului inferior
Tulburări hepatobiliare - Funcţie hepatică anormală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie, Afecţiuni ale unghiilor Hiperhidroză, Erupţie cutanată eritematoasă, Urticarie, Transpiraţii nocturne
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie, Artralgie, Durere la nivelul extremităţilor Durere la nivelul articulaţiilor, Spasme musculare, Trismus, Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale - Hematurie, Proteinurie, Scăderea
Aparate şi sisteme Foarte frecvente Toate gradele Frecvente Toate gradele
căilor urinare clearance-ului renal al creatininei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Febră, Slăbiciune, +Letargie Inflamaţia mucoaselor, Durere la nivelul membrelor, Durere, Intoleranţă la temperatură, Frisoane, Durere toracică, Boală pseudo-gripală, +Febră
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate - Contuzii

Experienţa după punerea pe piaţă După punerea pe piaţă au fost identificate în plus următoarele reacţii adverse grave:

-
Foarte rare: stenoza canalului lacrimal
-
Foarte rare : insuficienţă hepaticăşi hepatită colestatică au fost raportate pe parcursul desfăşurării studiilor clinice şi în timpul expunerii după punerea pe piaţă.
c.
Descrierea reacţiilor adverse selectate

Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):

Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53% până la 60% de SMP de toate gradele în studiile cu capecitabină în monoterapie (conţinând studiile de terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul cancerului colorectal metastatic şi tratamentul cancerului de sân) şi o frecvenţă de 63% a fost observată în braţul capecitabină/docetaxel pentru tratamentul cancerului de sân metastatic. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 22% până la 30% de SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

O meta-analiză a 13 studii clinice cu date de la peste 3800 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau de sân) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 1788 (47%) pacienţi după un timp median de 155 zile [IÎ 95% 135, 187] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).

Diaree (vezi pct. 4.4):

Xeloda poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.

Rezultatele unei meta-analize a 13 studii clinice cu date de la peste 3800 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):

Suplimentar RAM descrise în Tabelele 4 şi 5, următoarele RAM cu o incidenţă mai mică de 0, 1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu Xeloda, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II în cancerul colorectal metastatic şi în cancerul de sân metastatic): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subităşi extrasistole ventriculare.

Encefalopatie:

Suplimentar RAM descrise în Tabelele 4 şi 5, şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu Xeloda, cu o incidenţă mai mică de 0, 1%.

d. Populaţii speciale

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2):

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu Xeloda în monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu terapie asociată de Xeloda plus docetaxel, a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu Xeloda plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament datorită reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.

Rezultatele unei meta-analize a 13 studii clinice cu date de la peste 3800 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Sex

Rezultatele unei meta-analize a 13 studii clinice cu date de la peste 3800 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu Xeloda în monoterapie (cancer colorectal) cu insuficienţă renală iniţială a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% în uşoară n=257, respectiv 54% în moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu alterarea moderată a funcţiei renale prezintă o rată crescută a scăderii dozei (44%) comparativ cu 33% şi 32% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară, şi o creştere a retragerilor timpurii din tratament (21% retrageri în timpul primelor două cicluri) comparativ cu 5% şi 8% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară.

4.9 Supradozaj

Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la nivelul tractului gastro-intestinal, deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include intervenţii terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01BC06

Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, obişnuit la

o valoare scăzută. În cazul modelelor de cancer xenogrefă la om, capecitabina a demonstrat un efect sinergic în asociere cu docetaxel, care poate fi în legătură cu creşterea valorii timidin-fosforilazei de către docetaxel.

Există dovezi că metabolismul 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului dezoxiuridilic în acidul timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de timidină, care provoacă creştere dezechilibratăşi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză mai mare.

Cancer colorectal şi de colon:

Tratamentul adjuvant cu Xeloda în cancerul de colon

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de faza III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu cancer de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea Xeloda în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu Xeloda (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauzăşi administrate în cicluri de trei săptămâni, timp de 24 săptămâni) sau 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m2 intravenos urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5 la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Xeloda a fost cel puţin echivalent cu 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia din protocol (rata de risc 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele pentru diferenţele dintre Xeloda şi 5FU/LV privind supravieţuirea fără semne de boalăşi supravieţuirea generală au arătat rate de risc de 0,88 (IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068), respectiv de 0,86 (IÎ 95% 0,74-1,01, p=0,060) . Valoarea mediană a perioadei de urmărire la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost demonstrată superioritatea Xeloda comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale CEA, prezenţa iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara.S-a demonstrat că Xeloda este superioară faţă de 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia randomizată (rata de risc 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p = 0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (rata de risc 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p = 0,0203). În prezent, nu sunt disponibile date privind utilizarea Xeloda în asociere cu alte chimioterapice, în terapia adjuvantă a cancerului de colon,.

Monoterapia cu Xeloda în cancerul colorectal metastatic

Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic (SO14695; SO14796), susţin utilizarea Xeloda ca tratament de primă linie al cancerului colorectal metastatic. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu Xeloda (1250 mg/m2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m22 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7% (Xeloda) comparativ cu leucovorin intravenos, urmate de 425 mg/m16,7% ( schema Mayo); p<0,0002. Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 140 zile (Xeloda) comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (Xeloda), faţă de 391 zile (schema Mayo). În prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu Xeloda în cancerul colorectal faţă de asocierile terapeutice de primă linie.

Terapie asociată de primă linie în tratamentul cancerului colorectal metastatic

Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea Xeloda în asociere cu oxaliplatin sau în asociere cu oxaliplatin şi bevacizumab pentru tratamentul de primă linie în cancerul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab. Vezi tabelul 6 pentru schemele terapeutice.

Tabelul 6 Schemele terapeutice în studiul NO 16966 (mCRC)

Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4 sau FOLFOX-4 + Bevacizumab OxaliplatinLeucovorin 5-Fluorouracil 85 mg/m2 i.v. 2 ore 200 mg/m2 i.v. 2 ore 400 mg/m2 bolus i.v., urmate de 600 mg/m2 i.v. 22 ore Oxaliplatin în Ziua 1, la intervale de 2 săptămâni Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale de 2 săptămâni 5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v., fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale de 2 săptămâni
Placebo sau Bevacizumab 5 mg/kg i.v. 30-90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la intervale de 2 săptămâni
XELOX sau XELOX+ Bevacizumab OxaliplatinCapecitabine 130 mg/m2 i.v. 2 ore 1000 mg/m2 administrare orală de două ori pe zi Oxaliplatin în Ziua 1, la intervale de 3 săptămâni Capecitabină administrată oral de două ori pe zi timp de 2 săptămâni (urmată de 1 săptămână pauză de tratament)
Placebo sau Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30-90 minute Ziua 1, înainte de XELOX, la intervale de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin

În comparaţia generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX, comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, într-o comparaţie generală a populaţiei de pacienţi eligibili şi populaţia tip intenţie de tratament (vezi Tabelul 7). Rezultatele arată că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea generală (vezi Tabelul 7). O comparaţie a asocierii XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru comparaţie, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (rata riscului 1,01; IÎ 97,5% 0,84 - 1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 7. Totuşi, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generalăşi SG: rata riscului pentru XELOX comparativ cu FOLFOX-4 a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.

Tabel 7 Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii studiului NO16966

ANALIZA PRIMARĂ

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
RR
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) (IÎ 97,5%)

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

EPP ITT 241 244 259 259 1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)

Parametru: Supravieţuirea generală

EPP ITT 577 581 549 553 0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)

1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

EPP ITT 242 244 259 259 1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP ITT 600 602 594 596 1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP= populaţia de pacienţi eligibili; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament

Datele din studiul clinic (CAIRO) de fază III, randomizat, controlat, susţin utilizarea Xeloda, cu o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastatic. Au fost randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu Xeloda (1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile ) cu oxaliplatin (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu Xeloda (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) asociat cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus oxaliplatin (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu Xeloda în monoterapie a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) şi pentruXELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002).

Datele provenite dintr-o analiză interimară a unui studiu de fază II controlat, randomizat, multicentric (AIO KRK 0604) susţin utilizarea Xeloda cu o doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni, administrată la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastatic. 115 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra tratament cu Xeloda în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi bevacizumab: Xeloda (800 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra tratament cu Xeloda în asociere cu oxaliplatin plus bevacizumab: Xeloda (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatin (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea fără progresie la 6 luni, în cadrul populaţiei tip intenţie de tratament a fost de 80% (XELIRI plus bevacizumab), comparativ cu 74% (XELOX plus bevacizumab). Rata generală de răspuns (răspuns complet plus răspuns parţial) a fost de 45% (XELOX plus bevacizumab), comparativ cu 47% (XELIRI plus bevacizumab).

Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastatic

Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea Xeloda în asociere cu oxaliplatin pentru tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidine ca terapie de primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru schema de administrare pentru XELOX sau FOLFOX-4 (fără asocierea cu placebo sau bevacizumab), vezi Tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia tip intenţie de tratament (vezi tabelul 8). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 8). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 8.

Tabel 8 Rezultatele principale pentru analiza non-inferiorităţii studiului NO16967

ANALIZA PRIMARĂ

XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
RR
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) (IÎ 95%)

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

PPP ITT 154 144 168 146 1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)

Parametru: Supravieţuirea generală

PPP ITT 388 363 401 382 1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)

6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

PPP ITT 154 143 166 146 1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP ITT 393 363 402 382 1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP= populaţie per-protocol; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament

Cancer gastric avansat:

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de faza III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea Xeloda în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu Xeloda (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatin (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatin (80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Xeloda în asociere cu cisplatin nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatin în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în analiza per protocol (raport de risc 0,81;IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (Xeloda +cisplatin) versus 5,0 luni (5-FU+cisplatin). Raportul de risc pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu raportul de risc pentru supravieţuirea fără progresie (raport de risc 0,85; IÎ 95% 0,641,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (Xeloda +cisplatin) versus 9,3 luni (5FU+cisplatin).

Datele dintr-un studiu clinic de faza III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina cu 5-FU şi oxaliplatin cu cisplatin la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea Xeloda în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (REAL-2). În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-unul din următoarele 4 braţe:

-
ECF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatin (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).
-
ECX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatin (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi Xeloda (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
-
EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatin (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).
-
EOX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatin (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi Xeloda (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).

Analizele de eficacitate primare ale populaţiei per protocol, au demonstrat o non-inferioritate a supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabina versus schemele terapeutice cu 5FU (raport de risc 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatin versus schemele terapeutice cu cisplatin (raport de risc 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05). Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabina şi 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatin şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatin.

Xeloda a fost, de asemenea, utilizată în asociere cu oxaliplatin pentru tratamentul pacienţilor cu cancer gastric avansat. Studiile efectuate cu Xeloda monoterapie au arătat că Xeloda prezintă activitate în cancerul gastric avansat.

Cancer de colon, colorectal şi gastric avansat: metaanaliză O metaanaliză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu Xeloda în monoterapie şi terapie asociată în cancerul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin Xeloda şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 743) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin Xeloda şi 683 zile (IÎ 95%: 648; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Rata riscului pentru supravieţuirea generală a fost de 0,96 (IÎ 95%: 0,90; 1,02), ceea ce arată că schemele terapeutice care conţin Xeloda sunt echivalente cu scheme terapeutice care conţin 5-FU.

Cancer de sân:

Terapia asociată cu Xeloda şi docetaxel în cancerul de sân local avansat sau metastatic

Date dintr-un studiu controlat de fază III multicentric, randomizat susţin utilizarea Xeloda în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de sân localizat avansat sau metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi pe tratament cu Xeloda (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauzăşi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi pe tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul de terapie asociată Xeloda + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (Xeloda + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (Xeloda + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost mai mare în braţul de terapie asociată Xeloda+docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 186 zile (Xeloda + docetaxel), comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).

Monoterapia cu Xeloda după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată

Datele din două studii multicentrice de fază II susţin utilizarea monoterapiei cu Xeloda pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul terapiei cu taxani şi antracicline sau pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu Xeloda (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns (evaluarea investigatorului) a fost 20% (la primul studiu) şi 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.

Toate indicaţiile terapeutice:

O meta-analiză a 13 studii clinice cu date de la peste 3800 pacienţi trataţi cu Xeloda în monoterapie sau Xeloda în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau de sân) a arătat că pacienţii trataţi cu Xeloda la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o perioadă globală de supravieţuire mai lungă comparative cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă mediană globală de supravieţuire de 29,0 de luni (IÎ 95% 26,0; 31,6), comparativ cu 15,9 luni (IÎ 95% 15,0; 17,0), cu o rată a riscului de 0,59 (IÎ 95% 0,54; 0,64).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m2 şi zi. Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5’-DFCR) şi ai 5’-dezoxi-5-fluorouridinei (5’DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.

Absorbţie: după administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5’-DFCR şi 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5’-DFUR şi a metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax exprimate în µg/ml) ale capecitabinei, 5’- DFCR, 5’DFUR, 5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34. Valorile ASC0-∞ exprimate în μg·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.

Legare de proteinele plasmatice: studii in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină, pentru capecitabină, 5’- DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.

Metabolizare: capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5’-DFCR, care este apoi transformat în 5’-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale. În continuare, se produce activarea catalitică a 5’-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase). Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile normale, deşi în mod uzual în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturilor tumorale. În cazul tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu cancer colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (într-un interval de la 0,9 la 8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorăşi plasmă este de 21,4 (într-un interval de la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8.9 (într-un interval de la 3,0 – 25,8; n =8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studii imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.

5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H2FU). Dihidropirimidinaza scindează inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează FUPA la α-fluoro-β-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Eliminare: timpul de înjumătăţire plasmatica (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR, 5-FU şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţilor săi sunt excretaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă netransformată.

Terapia asociată: Studiile de fază I care evaluează efectul Xeloda asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel şi invers nu au arătat nici un efect al Xeloda asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel (Cmax şi ASC) şi nici un efect al docetaxel sau paclitaxel asupra farmacocineticii 5’- DFUR.

Farmacocinetica la grupe populaţionale speciale: O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată în urma tratării cu Xeloda a 505 pacienţi cu cancer colorectal, cu o doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că, farmacocinetica 5'-DFUR, 5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de către sex, prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina serică, ASAT şi ALAT.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică datorată metastazelor hepatice: Un studiu farmacocinetic la pacienţi cu cancer care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată datorată metastazelor hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte în comparaţie cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Pacienţi cu insuficienţă renală: Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu cancer care prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă, a arătat că, farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5’DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.

Vârstnici: Conform unei analize farmacocinetice asupra unei populaţii incluzând pacienţi cu un interval larg de vârstă (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau mai mult, vârsta nu influenţează farmacocinetica 5’-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Aceasta se datorează, probabil, modificării funcţiei renale.

Factori dependenţi de rasă

După administrarea orală (n=18) a 825 mg/m2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 36% mai mic şi ASC cu aproximativ 24% mai mic decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 25% mai micăşi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5’DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zinică de capecitabină la maimuţe cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastrointestinal, ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La admininistrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. În urma administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, s-a constat o toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungirea intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la administrarea orală repetată (1379 mg/m2 şi zi).

Un studiu de carcinogenitate la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial cancerigen pentru capecitabină.

În studii standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus, în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără tratament.

În studii de embriotoxicitate şi teratogenitate la şoarece s-au observat resorbţie fetală crescutăşi teratogenitate legate de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.

Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de mamifer (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in vitro) şi o tendinţă de pozitivare în testele pe micronucleii din măduva osoasă la şoarece (in vivo).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: lactoză anhidră, croscarmeloză sodică, hipromeloză, celuloză microcristalină, stearat de magneziu.

Filmul comprimatului: hipromeloză, dioxid de titan (E 171), oxid galben şi roşu de fer (E172), talc.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Natură: blistere PVC/PVDC Conţinut: 120 comprimate filmate (12 blistere a câte 10 comprimate).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/163/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizari :02 februarie 2001 Data primei reînregistrări : 02 februarie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): http://www.emea.europa.eu.

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xeloda 150 mg comprimate filmate Capecitabină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine şi lacoză anhidră, coloranţi dioxid de titan (E 171), oxid galben şi roşu de fer (E172) şi alte componente. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

60 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/163/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

xeloda 150 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xeloda 150 mg comprimate filmate Capecitabină

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Ltd.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR

CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xeloda 500 mg comprimate filmate Capecitabină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine şi lactoza anhidră, coloranţi dioxid de titan (E 171),oxid galben şi rosu de fer (E172), şi alte componente. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

120 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 300C

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/163/002

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

xeloda 500 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xeloda 500 mg comprimate filmate Capecitabină

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Ltd.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Xeloda 150 mg comprimate filmate

Capecitabină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Xeloda şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să luaţi Xeloda
  3. Cumsă luaţi Xeloda
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Xeloda
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE XELODA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Xeloda aparţine unui grup de medicamente numite “ citostatice”, care opresc creşterea celulelor canceroase. Xeloda conţine capecitabină 150 mg, care nu este ea însăşi un citostatic. Numai după ce este absorbită este transformată într-un medicament anti-canceros activ (mai mult în ţesuturile tumorale decât în cele normale).

Xeloda se prescrie de către medici pentru tratamentul cancerelor de colon, rectale, gastrice sau cancerelor de sân. În plus, Xeloda este prescrisă de către medici şi pentru prevenirea apariţiei cancerului de colon după indepărtarea completă a tumorii prin intervenţie chirurgicală.

Xeloda poate fi utilizată singură sau în asociere cu alţi agenţi.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI XELODA

Nu luaţi Xeloda:

-dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la capecitabină sau la oricare dintre celelalte componente ale Xeloda. Trebuie să vă informaţi medicul dacăştiţi că aveţi alergie sau o reacţie deosebită la Xeloda.

-dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, -dacă aveţi boli de sânge, -dacă aveţi boli hepatice sau boli renale,

-dacă aveţi un deficit cunoscut al enzimelor dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), -sau dacă sunteţi tratat acum sau aţi fost tratat în ultimele 4 săptămâni cu brivudină, sorivudină sau clase similare de substanţe ca parte a terapiei herpesului zoster (varicelă sau zona zoster).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Xeloda:

Înainte de a începe tratamentul cu Xeloda, asiguraţi-vă că medicul dumneavoastrăştie dacă:

-suferiţi de boli ale ficatului sau rinichilor

-aveţi sau aţi avut alte boli, cum sunt afecţiuni ale inimii sau dureri în piept

-suferiţi de afecţiuni ale creierului

-aveţi dezechilibre ale calciului

-suferiţi de diabet zaharat

Utilizarea altor medicamente:

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Acest lucru este foarte important, pentru că administrarea mai multor medicamente în acelaşi timp poate accentua sau slăbi efectul medicamentelor. Trebuie să fiţi precaut mai ales dacă luaţi oricare dintre următoarele:

-medicamente pentru gută (alopurinol),

-medicamente anticoagulante (cumarină, warfarină),

-anumite medicamente antivirale (sorivudinăşi brivudină) sau

-medicamente pentru crize epileptice şi tremor (fenitoină).

Utilizarea Xeloda cu alimente şi băuturi

Xeloda nu trebuie luat mai târziu de 30 de minute după mese

Sarcina şi alăptarea

Înainte de începerea tratamentului trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, dacă credeţi că sunteţi gravidă sau dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Nu trebuie să luaţi Xeloda dacă sunteţi sau credeţi că sunteţi gravidă. Nu trebuie să alăptaţi dacă luaţi Xeloda. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor:

Xeloda vă poate produce ameţeli, greaţă sau oboseală. Este deci posibil ca Xeloda să afecteze capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Xeloda:

Acest medicament conţine lactoză anhidră ca excipient. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, întrebaţi-l înainte de a lua Xeloda.

3. CUM SĂ LUAŢI XELODA

Comprimatele de Xeloda trebuie înghiţite cu apă.

Medicul dumneavoastră vă va prescrie doza şi schema de tratament potrivite pentru dumneavoastră. Doza de Xeloda se calculează pe baza suprafeţei corporale. Suprafaţa corporală este calculată în funcţie de greutate şi înălţime. Doza uzuală de Xeloda este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, luată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Se dau două exemple: O persoană cu greutatea corporală de 64 kg şi înălţimea de 1,64 m are o suprafaţă corporală de 1,7 m2 şi trebuie să ia 4 comprimate de 500 mg şi 1 comprimat de 150 mg de două ori pe zi. O persoană cu greutatea corporală de 80 kg şi înălţimea de 1,80 m are o suprafaţă corporală de 2,00 m2 şi trebuie să ia 5 comprimate de 500 mg de două ori pe zi.

Comprimatele de Xeloda se iau, în mod obişnuit, timp de 14 zile, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză (când nu se ia nici un comprimat). Această perioadă de 21 zile este un ciclu de tratament.

În asociere cu alţi agenţi, doza uzuală pentru adulţi poate fi mai mică de 1250mg/m2 de suprafaţă corporalăşi este posibil să fie necesar să luaţi comprimatele la intervale diferite de timp (de exemplu, în fiecare zi, fără perioadă de pauză).

Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză trebuie să luaţi, când şi pentru cât timp.

Este posibil ca medicul să dorească ca dumneavoastră să luaţi la fiecare doză o asociere de comprimate a 150 mg şi 500 mg pentru fiecare doză.

  • Luaţi comprimatele în asocierea prescrisă de către medic pentru dozele de dimineaţa şi seara
  • Luaţi comprimatele într-un interval de 30 de minute după sfârşitul mesei (mic dejun sau cină)
  • Este foarte important să luaţi toată medicaţia conform prescripţiei medicului.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Xeloda contactaţi medicul înainte de a lua doza următoare.

Dacă uitaţi să luaţi Xeloda nu luaţi doza omisăşi nici nu dublaţi doza următoare. Continuaţi tratamentul obişnuit şi informaţi medicul.

Dacă încetaţi să luaţi Xeloda:

Nu există reacţii adverse provocate de întreruperea tratamentului cu Xeloda. În cazul în care utilizaţi anticoagulante cumarinice (de exemplu Marcumar), la oprirea tratamentului cu Xeloda poate fi necesar ca medicul să ajusteze doza de anticoagulant.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Xeloda poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Cele mai frecvente reacţii adverse la Xeloda, care pot afecta mai mult de 1 persoană din 10, sunt:

  • diaree, greaţă, vărsături, stomatită (răni în gurăşi gât) şi dureri abdominale
  • reacţii de tip mână - picior la nivelul pielii (furnicături şi amorţeli, durere, umflare sau înroşire la nivelul palmelor sau tălpilor), erupţii trecătoare pe piele, uscăciunea pielii sau mâncărime • oboseală
  • pierderea apetitului (anorexie)

Aceste reacţii adverse pot deveni severe; de aceea, este important ca întotdeauna să-l informaţi imediat pe medicul dumneavoastră la apariţia oricărei reacţii adverse. Medicul vă poate indica să reduceţi doza şi/sau să întrerupeţi temporar tratamentul cu Xeloda. Aceasta vă ajuta să reduceţi riscul ca aceste reacţii să continue sau să devină severe.

INTRERUPEŢI imediat tratamentul cu Xeloda şi informaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă apare unul dintre următoarele simptome:

  • Diaree: dacă aveţi mai mult de 4 scaune pe zi, mai multe scaune decât în mod obişnuit sau diaree în timpul nopţii
  • Vărsături: dacă aveţi vărsături mai mult decât o dată pe zi
  • Greaţă: dacă vă pierdeţi pofta de mâncare şi cantitatea de alimente mâncate în fiecare zi este cu mult mai mică decât în mod obişnuit
  • Stomatită: dacă aveţi dureri, roşeaţă, umflături sau răni în gură
  • Reacţii ale pielii de tip mână-picior: dacă aveţi dureri, umflături, înroşire a mâinilor şi/sau picioarelor.
  • Febră sau infecţii: dacă aveţi temperatura de 38ºC sau mai mare sau alte semne ale unei infecţii.
  • Dureri în piept: dacă apare durere localizată în mijlocul pieptului, în special dacă apare la efort.

Dacă sunt abordate din timp, aceste reacţii adverse se pot ameliora în intensitate în timp de 2-3 zile de la întreruperea tratamentului. Dacă aceste reacţii adverse se manifestă în continuare, informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Acesta vă poate recomanda să reîncepeţi tratamentul cu o doză mai mică.

Alte reacţii adverse, mai puţin frecvente şi obişnuit uşoare, care pot afecta între 1 persoanăşi 10 persoane din 100, sunt: scăderea numărului de celule albe sau roşii ale sângelui, erupţii trecătoare pe piele, pierdere a părului neimportantă cantitativ, oboseală, febră, slăbiciune, somnolenţă, dureri de cap, senzaţie de amorţeală sau furnicături, modificări de gust, ameţeli, insomnie, umflarea picioarelor, constipaţie, deshidratare, herpes, inflamaţia nasului şi gâtului, infecţii la nivelul pieptului, tulburări la nivelul ochilor, inflamaţia venelor (tromboflebită), scurtarea respiraţiei, sângerări la nivelul nasului, tuse, rinoree, săngerări la nivelul stomacului, arsuri stomacale, flatulenţă excesivă, uscăciunea gurii, decolorarea pielii, tulburări ale unghiilor, durere la nivelul articulaţiilor, pieptului sau spatelui şi pierdere în greutate.

Dacă sunteţi îngrijorat din cauza acestora sau a oricăror alte reacţii neaşteptate, informaţi-l pe medicul dumneavoastră. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ XELODA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Nu utilizaţi Xeloda după data de expirare înscrisă pe cutie şi etichetă.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Xeloda

- Substanţa activă este capecitabina (150 mg pe comprimat filmat).

- Celelalte componente sunt:

- Nucleul comprimatului: lactoză anhidră, croscarmeloză sodică, hipromeloză, celuloză microcristalină, stearat de magneziu.

- Filmul comprimatului: hipromeloză, dioxid de titan (E 171), oxid galben şi roşu de fer (E172), talc.

Cum arată Xeloda şi conţinutul ambalajului

Comprimate filmate de culoarea piersicii, pală, de formă alungită, biconvexă, marcate cu „150” pe o faţă şi cu „Xeloda” pe cealaltă faţă.

Xeloda 150 mg comprimate filmate este disponibil în cutii care conţin 60 comprimate filmate (6 blistere cu câte 10 comprimate).

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie Producătorul: Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България

Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Česká republika

Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland

Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

France

Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche a/s c/o Icepharma hf Simi: +354 540 8000

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Malta

(See United Kingdom)

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Italia Suomi/Finland

Roche S.p.A. Roche Oy Tel: +39 - 039 2471 Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος Sverige

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Roche AB Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija United Kingdom

Roche Latvija SIA Roche Products Ltd. Tel: +371 - 7 039831 Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): http://www.emea.europa.eu.

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Xeloda 500 mg comprimate filmate

Capecitabină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Xeloda şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să luaţi Xeloda
  3. Cumsă luaţi Xeloda
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Xeloda
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE XELODA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Xeloda aparţine unui grup de medicamente numite “citostatice”, care opresc creşterea celulelor canceroase. Xeloda conţine capecitabină 500 mg, care nu este ea însăşi un citostatic. Numai după ce este absorbită este transformată într-un medicament anti-canceros activ (mai mult în ţesuturile tumorale decât în cele normale).

Xeloda se prescrie de către medici pentru tratamentul cancerelor de colon, rectale, gastrice sau cancerelor de sân. În plus, Xeloda este prescrisă de către medici şi pentru prevenirea apariţiei cancerului de colon după indepărtarea completă a tumorii prin intervenţie chirurgicală.

Xeloda poate fi utilizată singură sau în asociere cu alţi agenţi.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI XELODA

Nu luaţi Xeloda:

-dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la capecitabină sau la oricare dintre celelalte componente ale Xeloda. Trebuie să vă informaţi medicul dacăştiţi că aveţi alergie sau o reacţie deosebită la Xeloda.

-dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, -dacă aveţi boli de sânge, -dacă aveţi boli hepatice sau boli renale,

- dacă aveţi un deficit cunoscut al enzimelor dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD),

- sau dacă sunteţi tratat acum sau aţi fost tratat în ultimele 4 săptămâni cu brivudină, sorivudină sau clase similare de substanţe ca parte a terapiei herpesului zoster (varicelă sau zona zoster).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Xeloda:

Înainte de a începe tratamentul cu Xeloda, asiguraţi-vă că medicul dumneavoastrăştie dacă:

-suferiţi de boli ale ficatului sau rinichilor

-aveţi sau aţi avut alte boli, cum sunt afecţiuni ale inimii sau dureri în piept

-suferiţi de afecţiuni ale creierului

-aveţi dezechilibre ale calciului

-suferiţi de diabet zaharat

Utilizarea altor medicamente:

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Acest lucru este foarte important, pentru că administrarea mai multor medicamente în acelaşi timp poate accentua sau slăbi efectul medicamentelor. Trebuie să fiţi precaut mai ales dacă luaţi oricare dintre următoarele:

-medicamente pentru gută (alopurinol),

-medicamente anticoagulante (cumarină, warfarină),

-anumite medicamente antivirale (sorivudinăşi brivudină) sau

-medicamente pentru crize epileptice şi tremor (fenitoină).

Utilizarea Xeloda cu alimente şi băuturi

Xeloda nu trebuie luat mai târziu de 30 de minute după mese

Sarcina şi alăptarea

Înainte de începerea tratamentului trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, dacă credeţi că sunteţi gravidă sau dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Nu trebuie să luaţi Xeloda dacă sunteţi sau credeţi că sunteţi gravidă. Nu trebuie să alăptaţi dacă luaţi Xeloda. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor:

Xeloda vă poate produce ameţeli, greaţă sau oboseală. Este deci posibil ca Xeloda să afecteze capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Xeloda:

Acest medicament conţine lactoză anhidră ca excipient. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, întrebaţi-l înainte de a lua Xeloda.

3. CUM SĂ LUAŢI XELODA

Comprimatele de Xeloda trebuie înghiţite cu apă.

Medicul dumneavoastră vă va prescrie doza şi schema de tratament potrivite pentru dumneavoastră. Doza de Xeloda se calculează pe baza suprafeţei corporale. Suprafaţa corporală este calculată în funcţie de greutate şi înălţime. Doza uzuală de Xeloda este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, luată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Se dau două exemple: O persoană cu greutatea corporală de 64 kg şi înălţimea de 1,64 m are o suprafaţă corporală de 1,7 m2 şi trebuie să ia 4 comprimate de 500 mg şi 1 comprimat de 150 mg de două ori pe zi. O persoană cu greutatea corporală de 80 kg şi înălţimea de 1,80 m are o suprafaţă corporală de 2,00 m2 şi trebuie să ia 5 comprimate de 500 mg de două ori pe zi.

Comprimatele de Xeloda se iau, în mod obişnuit, timp de 14 zile, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză (când nu se ia nici un comprimat). Această perioadă de 21 zile este un ciclu de tratament.

În asociere cu alţi agenţi, doza uzuală pentru adulţi poate fi mai mică de 1250mg/m2 de suprafaţă corporalăşi este posibil să fie necesar să luaţi comprimatele la intervale diferite de timp (de exemplu, în fiecare zi, fără perioadă de pauză).

Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză trebuie să luaţi, când şi pentru cât timp.

Este posibil ca medicul să dorească ca dumneavoastră să luaţi la fiecare doză o asociere de comprimate a 150 mg şi 500 mg pentru fiecare doză.

  • Luaţi comprimatele în asocierea prescrisă de către medic pentru dozele de dimineaţa şi seara
  • Luaţi comprimatele într-un interval de 30 de minute după sfârşitul mesei (mic dejun sau cină)
  • Este foarte important să luaţi toată medicaţia conform prescripţiei medicului.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Xeloda contactaţi medicul înainte de a lua doza următoare.

Dacă uitaţi să luaţi Xeloda nu luaţi doza omisăşi nici nu dublaţi doza următoare. Continuaţi tratamentul obişnuit şi informaţi medicul.

Dacă încetaţi să luaţi Xeloda:

Nu există reacţii adverse provocate de întreruperea tratamentului cu Xeloda. În cazul în care utilizaţi anticoagulante cumarinice (de exemplu Marcumar), la oprirea tratamentului cu Xeloda poate fi necesar ca medicul să ajusteze doza de anticoagulant.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Xeloda poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Cele mai frecvente reacţii adverse la Xeloda, care pot afecta mai mult de 1 persoană din 10, sunt:

  • diaree, greaţă, vărsături, stomatită (răni în gurăşi gât) şi dureri abdominale
    • reacţii de tip mână - picior la nivelul pielii (furnicături şi amorţeli, durere, umflare sau înroşire
    • la nivelul palmelor sau tălpilor), erupţii trecătoare pe piele, uscăciunea pielii sau mâncărime • oboseală
  • pierderea apetitului (anorexie)

Aceste reacţii adverse pot deveni severe; de aceea, este important ca întotdeauna să-l informaţi imediat pe medicul dumneavoastră la apariţia oricărei reacţii adverse. Medicul vă poate indica să reduceţi doza şi/sau să întrerupeţi temporar tratamentul cu Xeloda. Aceasta vă ajuta să reduceţi riscul ca aceste reacţii să continue sau să devină severe.

INTRERUPEŢI imediat tratamentul cu Xeloda şi informaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă apare unul dintre următoarele simptome:

  • Diaree: dacă aveţi mai mult de 4 scaune pe zi, mai multe scaune decât în mod obişnuit sau diaree în timpul nopţii
  • Vărsături: dacă aveţi vărsături mai mult decât o dată pe zi
  • Greaţă: dacă vă pierdeţi pofta de mâncare şi cantitatea de alimente mâncate în fiecare zi este cu mult mai mică decât în mod obişnuit
  • Stomatită: dacă aveţi dureri, roşeaţă, umflături sau răni în gură
  • Reacţii ale pielii de tip mână-picior: dacă aveţi dureri, umflături, înroşire a mâinilor şi/sau picioarelor.
  • Febră sau infecţii: dacă aveţi temperatura de 38ºC sau mai mare sau alte semne ale unei infecţii.
  • Dureri în piept: dacă apare durere localizată în mijlocul pieptului, în special dacă apare la efort.

Dacă sunt abordate din timp, aceste reacţii adverse se pot ameliora în intensitate în timp de 2-3 zile de la întreruperea tratamentului. Dacă aceste reacţii adverse se manifestă în continuare, informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Acesta vă poate recomanda să reîncepeţi tratamentul cu o doză mai mică.

Alte reacţii adverse, mai puţin frecvente şi obişnuit uşoare, care pot afecta între 1 persoanăşi 10 persoane din 100, sunt: scăderea numărului de celule albe sau roşii ale sângelui, erupţii trecătoare pe piele, pierdere a părului neimportantă cantitativ, oboseală, febră, slăbiciune, somnolenţă, dureri de cap, senzaţie de amorţeală sau furnicături, modificări de gust, ameţeli, insomnie, umflarea picioarelor, constipaţie, deshidratare, herpes, inflamaţia nasului şi gâtului, infecţii la nivelul pieptului, tulburări la nivelul ochilor, inflamaţia venelor (tromboflebită), scurtarea respiraţiei, sângerări la nivelul nasului, tuse, rinoree, săngerări la nivelul stomacului, arsuri stomacale, flatulenţă excesivă, uscăciunea gurii, decolorarea pielii, tulburări ale unghiilor, durere la nivelul articulaţiilor, pieptului sau spatelui şi pierdere în greutate.

Dacă sunteţi îngrijorat din cauza acestora sau a oricăror alte reacţii neaşteptate, informaţi-l pe medicul dumneavoastră. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ XELODA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Nu utilizaţi Xeloda după data de expirare înscrisă pe cutie şi etichetă.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Xeloda

- Substanţa activă este capecitabina (500 mg pe comprimat filmat)

- Celelalte componente sunt:

- Nucleul comprimatului: lactoză anhidră, croscarmeloză sodică, hipromeloză, celuloză microcristalină, stearat de magneziu.

- Filmul comprimatului: hipromeloză, dioxid de titan (E 171), oxid galben şi roşu de fer (E172), talc.

Cum arată Xeloda şi conţinutul ambalajului

Comprimate filmate de culoarea piersicii, de formă alungită, biconvexă, marcate cu „500” pe o faţă şi cu „Xeloda” pe cealaltă faţă.

Xeloda 500 mg comprimate filmate este disponibil în cutii care conţin 120 comprimate filmate (12 blistere cu câte 10 comprimate).

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie

Producătorul: Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai

deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България

Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Česká republika

Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland

Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

France

Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Malta

(See United Kingdom)

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche a/s c/o Icepharma hf Simi: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland

Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige

Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

United Kingdom

Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA):http://www.emea.europa.eu.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Invitatie in parcul Herastrau Federatia Asociatiilor Bolnavilor de Cancer va invita sambata si duminica, 26 si 27 martie, intre orele 11:00-17:00 in parcul Herastrau, intrarea Charles de Gaulle sa aflati “Ce NU stiti despre cancerul intestinului gros?”.
“Luna Internationala de Lupta Impotriva Cancerului Intestinului Gros” Luna martie este Luna Internationala de Lupta Impotriva Cancerului Intestinul Gros, ocazie cu care Federatia Asociatiilor Bolnavilor de Cancer din Romania va organiza o serie de actiuni menite sa atraga atentia opiniei publice cu privire la cancerul intestinului gros si metodele de prevenire ale acestuia...
Cluj: Medicii specialişti cer bugetarea screeningului pentru cancer de colon Medici specialişti prezenţi la un congres de coloproctologie organizat la Cluj-Napoca cer Ministerului Sănătăţii să acorde finanţarea necesară pentru realizarea, printr-un program naţional, a unui screening pentru cancerul de colon, în condiţiile în care, în ultimii 27 de ani, numărul cazurilor s-a triplat...
Cancerul de colon: Oamenii de ştiinţă au reuşit să frâneze metastaza la şoareci Un grup de cercetători a reuşit să frâneze dezvoltarea cancerului de colon şi metastaza la ficat în cadrul unui experiment cu şoareci, folosind molecule sintetice, semnalează EFE.
Un medicament împotriva atacului cerebral ar putea acţiona asupra cancerului de sân Un medicament împotriva atacurilor cerebrale ar putea acţiona asupra cancerului de sân distrugând celulele maligne fără să le afecteze pe cele sănătoase, au indicat joi cercetători israelieni, relatează AFP.
Cancer colorectal: aspirina reduce cu 30% riscurile de mortalitate /Journal of the American Medical Association (JAMA)/ Washington, 13 aug /Agerpres/ - Administrarea zilnică a unei pastile de aspirină reduce cu aproape 30% riscurile de mortalitate de cancer colorectal la pacienţii care suferă de această boală, potrivit unui studiu publicat în SUA, relatează AFP.