Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

KALETRA 133,3mg/33,3mg
Denumire KALETRA 133,3mg/33,3mg
Descriere Kaletra este indicat în tratamentul adulţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu HIV-1, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. În mare parte, experienţa cu Kaletra a rezultat din utilizarea medicamentului în tratamentul antiretroviral la pacienţi netrataţi anterior. Datele privind experienţa la pacienţi trataţi anterior intensiv cu inhibitori de protează sunt limitate. Există puţine date despre tratamentul de recuperare la pacienţii la care tratamentul cu Kaletra nu a dat rezultate. Alegerea Kaletra pentru tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate
Denumire comuna internationala LOPINAVIRUM+RITONAVIRUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIBITORI DE PROTEAZA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Capsule moi
Concentratia 133,3mg/33,3mg
Ambalaj Cutie x 2 flac. din PEID x 90 caps. moi
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AE06
Firma - Tara producatoare ABBOTT LABORATORIES LTD. - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata ABBOTT LABORATORIES LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre KALETRA 133,3mg/33,3mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre KALETRA 133,3mg/33,3mg, capsule moi       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg capsule moi

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă moale conţine lopinavir 133,3 mg combinat cu ritonavir 33,3 mg ca potenţator
farmacocinetic.

Excipienţi:
Fiecare capsulă conţine propilenglicol 64,1 mg, ulei de ricin polioxilat 35 21,4 mg, amestec de sorbitol anhidrizat lichid (amestec glicerol) 132,2 mg şi galben amurg (E 110, vezi pct. 4.4) 0,8 mg.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă moale

Capsulele sunt de culoare portocalie, având inscripţionată cu cerneală sigla „Abbott” şi „PK” cu cerneală neagră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Kaletra este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea Kaletra pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Kaletra trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze

Utilizare la adulţi şi adolescenţi: doza recomandată de Kaletra este de trei capsule moi de două ori pe zi, administrată cu alimente. Pentru pacienţii cu dificultăţi la înghiţire, este disponibilă soluţia orală.

Utilizare la copii (cu vârsta de 2 ani şi peste): soluţia orală este opţiunea recomandată pentru o dozare exactă la copii ţinând cont de suprafaţa corporală* (vă rugăm citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluţie orală). Cu toate acestea, dacă se consideră necesar să se utilizeze capsule moi în cazul copiilor, acestea trebuie utilizate cu atenţie deosebită, deoarece capacitatea de dozare precisă este redusă. De aceea, copiii cărora li se administrează capsule moi pot avea o expunere mai mare (cu riscul creşterii toxicităţii) sau o expunere suboptimală (cu risc de eficacitate scăzută). Prin urmare, atunci când se administrează capsule moi la copii, monitorizarea dozei terapeutice poate ajuta la asigurarea unei expuneri adecvate la lopinavir pentru fiecare pacient.

 

Recomandări de dozare la copii în cazul utilizării capsulelor moi

Suprafaţa corporală* (m2)

Doza de două ori pe zi (în mg)

0,40-0,75

1 capsulă moale (133,3/33,3 mg)

0,80-1,3

2 capsule moi (266,6/66,6 mg)

1,4-1,75

3 capsule moi (400/100 mg)

 

*) Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) = Ö (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/ 3600)

Copii cu vârsta sub 2 ani: nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Insuficienţa hepatică: La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se anticipează să aibă semnificaţie clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepaticăseveră. Kaletra nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală: deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Mod de administrare
Kaletra se administrează pe cale oralăşi trebuie luat întotdeauna cu alimentele (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la lopinavir, ritonavir sau la oricare dintre excipienţi.

Insuficienţă hepatică severă.

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Kaletra nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa Medicamentul din Raţionament medicamentului cadrul grupei

Creştere a concentraţiei medicamentului utilizat concomitent

Antagonist alfa1-Alfuzosin Creştere a concentraţiei plasmatice a adrenoreceptor alfuzosinului ce poate determina hipotensiune arterială severă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).

Antiaritmice Amiodaronă Creştere a concentraţiei plasmatice a amiodaronei. Astfel, creşte riscul de aritmii sau de alte reacţii adverse grave.

Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiei plasmatice a acidului fusidic. Este contraindicată administrarea concomitentă cu acid fusidic în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).

 

Antihistaminice

Astemizol, terfenadină

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

 

 

astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul

 

 

de aritmii grave al acestor medicamente.

Antipsihotice/

Pimozidă

Creştere a concentraţiei plasmatice a pimozidei.

Neuroleptice

 

Astfel, creşte riscul de tulburări grave

 

 

hematologice sau de alte reacţii adverse grave ale

 

 

acestui medicament.

Alcaloizi de ergot

Dihidroergotamină,

Creştere a concentraţiei plasmatice a derivaţilor

 

ergonovină,

de ergot care determină toxicitate acută, inclusiv

 

ergotamină,

vasospasm şi ischemie.

 

metilergonovină

 

Medicamente

Cisapridă

Creştere a concentraţiei plasmatice a cisapridei.

prochinetice GI

 

Astfel, creşte riscul de aritmii grave ale acestui

 

 

medicament.

Inhibitori de

Lovastatină,

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

HMG Co-A reductază

simvastatină

lovastatinei şi simvastatinei; Astfel, creşte riscul

 

 

de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai

Sildenafil

Contraindicat numai atunci când este utilizat

fosfodiesterazei

 

pentru treatmentul hipertensiunii arteriale

(PDE5)

 

pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiei

 

 

plasmatice a sildenafil. Astfel, creşte posibilitatea

 

 

reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care

 

 

includ hipotensiune arterială şi sincopă).

 

 

Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea

 

 

concomitentă de sildenafil la pacienţii cu

Sedative/hipnotice

 

disfuncţie erectilă.

Vardenafil Midazolam forma de administrare orală, triazolam

Creştere a concentraţiei plasmatice a vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale midazolam forma de administrare orală şi triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare extremă şi de deprimare respiratorie din cauza acestor medicamente. Pentru precauţii privind administrarea parenterală a midazolam, vezi pct. 4.5.

 

Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir

 

Medicamente din

Sunătoare

Medicamente din plante care conţin sunătoare

plante care conţin

 

(Hypericum perforatum) ca urmare a riscului de

sunătoare

 

scădere a concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii

 

 

clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct.

 

 

4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu afecţiuni coexistente Insuficienţă hepatică: nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Kaletra este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea concentraţiei transamiazelor cu sau fără creşterea bilirubinemiei atât la pacienţii mono infectaţi cu HIV-1 cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Insuficienţă renală: deoarece clearence-ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Hemofilie: s-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a observat o relaţie de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii sângerărilor.

Creşteri ale concentraţiei lipidelor

Tratamentul cu Kaletra a determinat creşteri, uneori importante, ale concentraţiei de colesterol total şi trigliceride. Determinarea trigliceridelor şi a colesterolului trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului cu Kaletra şi periodic în timpul tratamentului. O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu valori iniţiale mari şi cu antecedente de tulburări ale metabolismului lipidic. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate corespunzător din punct de vedere clinic (vezi şi pct. 4.5, pentru informaţii suplimentare despre potenţiale interacţiuni cu inhibitori de HMG-CoA reductază).

Pancreatită

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltathipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat pot prezenta risc de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie examinaţi iar tratamentul cu Kaletra trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

Hiperglicemie

La pacienţii trataţi cu inhibitori de protează s-au raportat cazuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie sau agravarea diabetului zaharat preexistent. În unele dintre aceste cazuri, hiperglicemia a fost severă şi în unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au prezentat simptomatologie confuză, în unele cazuri fiind necesar tratament cu medicamente a căror utilizare s-a asociat cu apariţia diabetului zaharat sau hiperglicemiei.

Redistribuţia ţesutului adipos şi tulburări metabolice

La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie). În prezent nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente. Mecanismul este incomplet cunoscut. S-au emis ipoteze privind legătura dintre lipomatoza visceralăşi inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază (INRT). Riscul crescut de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum sunt vârsta înaintată şi cu factori legaţi de medicament cum sunt durata mai lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie luată în considerare determinarea în condiţii de repaus alimentar a concentraţiilor lipidelor serice şi a glicemiei. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate (vezi pct. 4.8).

Sindrom de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansatăşi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR

La unii subiecţi sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atriventricular de grad 2 sau 3. La aceşti pacienţi, Kaletra trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni cu medicamente

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Este posibil ca administrarea Kaletra să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentoelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct 4.3 şi 4.5).

Trebuie evitată administrarea concomitentă de colchicină (vezi pct 4.5) în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu:

-tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, (vezi pct 4.5);

-acid fusidic în infecţiile osteo-articulare (vezi pct. 4.5);

-salmeterol (vezi pct. 4.5);

-rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea, este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Kaletra concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori PDE5: la pacienţii care utilizează Kaletra se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Kaletra cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora ceea ce poate duce la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune artrială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de Keletra şi sildenafil indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Kaletra concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt, clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, Kaletra poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu Kaletra; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele evenimente cardiace determinate de Kaletra (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă a Kaletra cu rifampicină. Rifampicina în asociere cu Kaletra poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de Kaletra, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastro-intestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum este budesonida, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4 cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Copii

Kaletra nu este recomandat la copii cu vârsta sub 2 ani, datorită datelor insuficiente privind eficacitatea şi siguranţa.

Alte interacţiuni

Kaletra nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Există întotdeauna riscul de transmitere a HIV la alte persoane prin contact sexual sau prin contaminare cu sânge în timpul tratamentului cu Kaletra. Trebuie continuate măsurile de precauţie adecvate. Persoanele tratate cu Kaletra pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

Capsulele moi Kaletra conţin ca excipient galben amurg [E 110], care poate determina reacţii de tip alergic. Alergia este mai frecventă la persoanele alergice la acid acetilsalicilic.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de Kaletra şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Kaletra nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că in vivo, Kaletra îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C9 şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct. 4.3.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor.

Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente

Interacţiunile între Kaletra şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “↑”, scădere este indicată “↓”, nemodificat “↔”).

Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

 

Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică

Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificare valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii

Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Kaletra

Medicamente antiretrovirale

 

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)

 

Stavudină, lamivudină

Lopinavir: ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

Abacavir, zidovudină

Abacavir, zidovudină: Pot să scadă concentraţiile plasmatice ca urmare a creşterii glucuronoconjugării de către Kaletra.

Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a scăderii concentraţiilor plasmatice de abacavir şi zidovudină

Tenofovir, 300 mg o dată pe zi

Tenofovir: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Lopinavir: ↔

Nu este necesară ajustarea dozei. Concentraţiile plasmatice crescute ale tenofovir pot exacerba reacţiile adverse asociate administrării tenofovir, inclusiv tulburări renale.

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

 

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi

Lopinavir: ASC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42%

Atunci când se administrează concomitent cu efavirenz, doza de Kaletra trebuie crescută la 500/125 mg de două ori pe zi.

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg de două ori pe zi)

Lopinavir: ↔ (comparativ cu 400/100 mg de două ori pe zi administrat în monoterapie)

Nevirapină, 200 mg de două ori pe zi

Lopinavir: ASC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51%

Atunci când se administrează concomitent cu nevirapină, doza de Kaletra trebuie crescută la 500/125 mg de două ori pe zi.

Antagonist CCR5 HIV

 

Maraviroc

Maraviroc: ASC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir

În timpul utilizării concomitente cu Kaletra 400 mg/100 mg de două ori pe zi, doza de maraviroc trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi.

Inhibitor de integrază

 

Raltegravir

Raltegravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ C12 : ↓ 30% Lopinavir: ↔

 

Nu este necesară ajustarea dozei.

 

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP): Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratmentul dublu cu inhibitori de protează.

Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg de două ori pe zi) (Lopinavir/ritonvir 400/100 mg de două ori pe zi) sau Fosamprenavir (1400 mg de două ori pe zi) (Lopinavir/ritonvir 533/133 mg de două ori pe zi)

Fosamprenavir: Concentraţiile plasmatice de amprenavir scad semnificativ

Administrarea concomitentă de fosamprenavir în doze crescute (1400 mg, de două ori pe zi) cu lopinavir/ritonavir (533/133 mg de două ori pe zi), la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, comparativ cu adminstrarea dozelor standard de fosamprenavir/ritonavir, a determinat creşterea incidenţei evenimentelor adverse gastrointestinale şi creşterea trigliceridelor fără creşterea eficacităţii virologice în cazul utilizării regimului combinat. Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Indinavir, 600 mg de două ori pe zi

Indinavir: ASC: ↔ Cmin: ↑ de 3,5 ori Cmax: ↓ (comparativ cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi administrat în monoterapie) Lopinavir: ↔ (comparativ cu datele deja cunscute)

Nu au fost stabilite dozele optime pentru acest tratament concomitent, în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa.

Nelfinavir

Lopinavir: Concentraţii plasmatice ↓

Nu au fost stabilite doze adecvate pentru acest tratament concomitent, în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa.

Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi

Saquinavir: ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

Tipranavir/ritonavir (500/100 mg de două ori pe zi)

Lopinavir: ASC: ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47%

Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente.

Medicamente antiacide

Omeprazol (40 mg o dată pe zi)

Omeprazol: ↔ Lopinavir: ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

Ranitidină (150 mg doză unică)

Ranitidină: ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

Antagonist alfa1 adrenergic:

Alfuzosin

Alfuzosin: Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă să crească concentraţiile alfuzosinului.

Administrarea concomitentă de Kaletra şi alfuzosin este contraindicată (vezi pct. 4.3) din cauza creşterii toxicităţii legată de alfuzosin, inclusiv

 

 

 

hipotensiune arterială

Analgezice

 

 

Fentanil

Fentanil Creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse (deprimare respiratorie, sedare) datorită concentraţiilor plamatice crescute ca urmare a inhibării CYP3A4 de către Kaletra.

Se recomandă monitorizare atentă a reacţiilor adverse (în special a deprimării respiratorii, dar, şi a sedării) atunci când fentanil se administrează concomitent cu Kaletra.

Antiaritmice

 

 

Digoxină

Digoxină: Pot să crească concentraţiile plasmatice ca urmare a inhibării glicoproteinei-P de către Kaletra. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei poate diminua în timp, datorită apariţiei inducţiei Pgp.

Se impune precauţie şi se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de digoxină, dacă este posibil, în cazul administrării concomitente de Kaletra cu digoxină. Este necesară prudenţă deosebită atunci când se prescrie Kaletra pacienţilor trataţi cu digoxină, deoarece efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra Pgp se aşteaptă să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Iniţierea tratamentului cu digoxină la pacienţi trataţi deja Kaletra este posibil să determine creşteri mai mici decât se aşteaptă ale concentraţiilor plasmatice de digoxină.

Bepridil, lidocaină forma cu administrare sistemică şi chinidină

Bepridil, lidocaină forma cu administrare sistemică, chinidină: Concentraţiile plasmatice pot să crească atunci când sunt administrate concomitent cu Kaletra.

Se impune precauţie şi atunci când este posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a medicamentului.

Antibiotice

 

 

Claritromicină

Claritromicină: Se anticipează creşteri moderate ale ASC a claritromicinei ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr <30 ml/min) trebuie luată în considerare reducerea dozei de claritromicină (vezi pct. 4.4). Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent claritromicină şi Kaletra la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

 

Medicamente antineoplazice

 

 

Majoritatea inhibitorilor tirozinkinazei, aşa cum sunt dasatinib şi nilotinib, Vincristină, vinblastină

Majoritatea inhibitorilor tirozinkinazei, aşa cum sunt dasatinib şi nilotinib, de asemenea, vincristină şi vinblastină: Risc de creştere a reacţiilor adverse datorită concentraţiilor plasmatice crescute ca urmare a inhibării CYP3A4 de către Kaletra

Monitorizare atentă a toleranţei la aceste medicamente antineoplazice.

Anticoagulante

Warfarină

Warfarină: Concentraţiile plasmatice ale warfarinei pot fi influenţate în cazul administrării concomitente cu Kaletra ca urmare a inducţiei CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea INR (raport internaţional standardizat).

Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg de 2 ori pe zi)

Rivaroxaban: ASC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% Ca urmare a inhibării CYP3A şi gp-P de către lopinavir/ritonavir

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi Kaletra poate creşte expunerea la rivaroxaban, care poate creşte riscul de sângerare. Nu se recomandă utilizarea de rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament concomitent cu Kaletra (vezi pct. 4.4).

Anticonvulsivante

Fenitoină

Fenitoină: Concentraţiile plasmatice de fenitoină la starea de echilibru au scăzut ca urmare a inducţiei CYP2C9 şi CYP2C19 de către Kaletra. Lopinavir: Concentraţiile plasmatice scad ca urmare a inducţiei CYP3A de către fenitoină.

Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent fenitoină cu Kaletra. Concentraţia fenitoinei trebuie monitorizată atunci când se administrează concomitent cu lopinavir/ritonavir. Trebuie avută în vedere creşterea dozei de Kaletra atunci când se administrează concomitent cu fenitoină. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Carbamazepină şi fenobarbital

Carbamazepină: Concentraţiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra. Lopinavir: Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inducţiei CYP3A de către carbamazepină şi fenobarbital.

Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent carbamazepină sau fenobarbital cu Kaletra. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină şi fenobarabital trebuie monitorizate atunci când acestea sunt administrate concomitent cu lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Trebuie avută în vedere creşterea dozei de Kaletra atunci când se administrează concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Lamotrigină şi valproat

Lamotrigină: ASC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56% Ca urmare a inducerii glucuronoconjugării lamotriginei Valproat: ↓

 

Atunci când Kaletra şi acidul valproic sau valproatul sunt administrate concomitent, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru un efect scăzut al AVP. La pacienţii care încep sau opresc Kaletra în timp ce utilizează lamotrigină doză de întreţinere: Poate fi necesar să se crească doza de lamotrigină dacă se adaugă Kaletra sau să se scadă dacă se întrerupe Kaletra; prin urmare, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină, trebuie să se monitorizeze concentraţia plasmatică a lamotriginei, în special înainte şi timp de 2 săptămâni de la începerea sau întreruperea tratamentului cu Kaletra. La pacienţii care utilizează deja Kaletra şi încep tratamentul cu lamotrigină: Nu este necesară altă ajustare a dozei de lamotrigină în afară de creşterea dozei recomandată.

Antidepresive şi anxiolitice

 

 

Trazodonă doză unică (Ritonavir, 200 mg de două ori pe zi)

Trazodonă: ASC: ↑ de 2,4 ori S-au observat reacţii adverse cum sunt greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă în cazul administrării concomitente de trazodonă şi ritonavir.

Nu se cunoaşte dacă combinaţia lopinavir/ritonavir determină o creştere similară a expunerii la trazodonă. Administrarea concomitentă trebuie făcută cu precauţie şi trebuie luată în considerarea utilizarea unei doze mai mici de trazodonă.

Antifungice

 

Ketoconazol şi itraconazol

Ketoconazol, itraconazol: Concetraţiile serice pot să crească în urma inhibării CYP3A de către Kaletra.

Nu se recomandă doze mari de ketoconazol şi itraconazol (>200 mg pe zi).

 

Voriconazol

Voriconazol: Concentraţiile plasmatice pot să scadă.

Administrarea concomitentă de voriconazol cu doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi), atât cât conţine şi Kaletra, trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.

Medicamente antigutoase:

 

 

Colchicină doză unică (Ritonavir 200 mg de două ori pe zi)

Colchicină: ASC: ↑ 3 ori Cmax: ↑ 1,8 ori Ca urmare a inhibării gp-P şi/sau CYP3A4 de către ritonavir.

Administrarea concomitentă de Kaletra cu colchicină nu este recomandată din cauza creşterii potenţiale a toxicităţii neuromusculare a colchicinei (inclusiv rabdomioliză), mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică (vezi pct. 4.4).

Antibiotice:

 

 

Acid fusidic

Acid fusidic: Concentraţiile pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Administrarea concomitentă de Kaletra cu acid fusidic în afecţiunile dermatologice este contraindicată din cauza creşterii riscului de reacţii adverse ale acidului fusidic, în special rabdomioliza (vezi pct. 4.3). Atunci când acesta se utilizează pentru infecţiile osteo-articulare, în cazul în care administrarea concomitentă este inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă a reacţiilor adverse musculare (vezi pct. 4.4).

Antimicobacteriene

 

 

Rifabutină 150 mg o dată pe zi

Rifabutină (substanţa activă şi metabolitul său activ 25-O-deacetil): ASC: ↑ de 5,7 ori Cmax: ↑ de 3,5 ori

Atunci când se utilizează în asociere cu Kaletra, doza recomandată de rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe săptămână în zile stablite (de exemplu luni-miercuri-vineri). Se impune monitorizarea atentă a reacţiilor adverse asociate rifabutinei, inclusiv neutropenie şi uveită, din cauza unei creşteri anticipate a expunerii la rifabutină. La pacienţii la care doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână nu este tolerată, se recomandă reducerea suplimentară a dozei de rifabutină la 150 mg de 2 ori pe săptămână în zile stabilite. Trebuie avut în vedere faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână nu oferă o expunere optimă la rifabutină, determinând un risc de apariţie a rezistenţei la

 

 

 

rifamicină şi eşec terapeutic. Nu este necesară ajustarea dozei de Kaletra.

Rifampicină

Lopinavir: S-au observat scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir ca urmare a inducţiei CYP3A de către rifampicină.

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu rifampicină, deoarece poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot să reducă semnificativ efectul terapeutic al lopinavir. Ajustarea dozei de Kaletra la 400 mg/400 mg (de exemplu Kaletra 400/100 mg+ritonavir 300 mg) de două ori pe zi a permis compensarea efectului inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4. Cu toate acestea, această ajustare a dozei poate fi asociată cu o creştere a ALT/AST şi cu o creştere a tulburărilor gastro-intestinale. Ca urmare, această administrare concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesară. Dacă s-a hotărât că această administrare concomitentă nu poate fi evitată, o doză mai mare de Kaletra, de 400 mg/400 mg de două ori pe zi, poate fi administrată concomitent cu rifampicina cu monitorizarea atentă a siguranţei şi a efectului terapeutic ale medicamentului. Doza de Kaletra trebuie crescută treptat numai după iniţierea tratamentului cu rifampicină (vezi pct. 4.4).

Bezodiazepine

 

Midazolam

Midazolam forma de administrare orală: ASC: ↑ de 13 ori Midazolam forma injectabilă: ASC: ↑ de 4 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

Kaletra nu trebuie utilizat concomitent cu forma orală de midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de Kaletra cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Dacă se administrează Kaletra concomitent cu midazolam forma injectabilă, această administrare trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau secţii similare care asigură monitorizare clinică şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam în aspecial dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

 

Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)

 

Salmeterol

Salmeterol: Concentraţiile pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Utilizarea concomitentă poate determina creşterea riscului de reacţii adverse cardiovasculare asociate cu salmeterol, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu salmeterol (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu

Felodipină, nifedipină şi nicarpidină

Felodipină, nifedipină şi nicarpidină: Concentraţiile plasmatice pot să crească în urma inhibării CYP3A de către Kaletra.

Se recomandă monitorizarea clinică atât a efectelor terapeutice cât şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu Kaletra.

Corticosteroizi

Dexametazonă

Lopinavir: Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inducţiei CYP3A de către dexametazonă.

Se recomandă monitorizarea clinică a eficacităţii antivirale atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu Kaletra.

Propionat de fluticazonă, 50 μ intranazal de patru ori pe zi (100 mg ritonavir de două ori pe zi)

Propionat de fluticazonă: Concentraţiile plasmatice: ↑ Concentraţiile cortizolului: ↓ 86%

Efecte de intensitate mai mare se anticipează în cazul administrării pe cale inhalatorie a propionatului de fluticazonă. S-au raportat efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă. În consecinţă, nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu aceşti corticosteroizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de corticosteroid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, fie utilizarea unui corticosteroid care nu este metabolizat de către CYP3A4

 

 

 

(de exemplu beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării corticosteroizilor, este posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp.

Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)

 

Tadalafil

Tadalafil: ASC: ↑ de 2 ori Ca urmare a inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir.

În tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare: Este contraindicată administrarea concomitentă de Kaletra cu sildenafil (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu tadalafil. În tratamentul disfuncţiei erectile: Este necesară atenţie deosebită atunci când se prescrie sildenafil sau tadalafil pacienţilor cărora li se administrează Kaletra şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.4). Atunci când se administrează concomitent cu Kaletra, dozele de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg în 48 ore, iar dozele de tadalafil nu trebuie să depăşească 10 mg la interval de 72 ore.

Sildenafil

Sildenafil: ASC: ↑ de 11 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Vardenafil

Vardenafil: ASC: ↑ de 49 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra

Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu Kaletra (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai proteazei VHC

 

Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi

Boceprevir: ASC: ↓ 45% Cmax: ↓ 50% Cmin: ↓ 57% Lopinavir: ASC: ↓ 34% Cmax: ↓ 30% Cmin: ↓ 43%

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu boceprevir.

Telaprevir 750 mg de trei ori pe zi

Telaprevir: ASC: ↓ 54% Cmax: ↓ 53% Cmin: ↓ 52% Lopinavir: ↔

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu telaprevir.

 

Produse din plante medicinale

 

 

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Lopinavir: Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inhibării CYP3A de către preparatele din plante medicinale care conţin sunătoare.

Preparatele din plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie asociate cu lopinavir şi ritonavir. Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, administrarea acesteia trebuie întreruptă şi, dacă este posibil, se verifică încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice de lopinavir şi ritonavir pot să crească după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare. Este posibil ca doza de Kaletra să necesite ajustare. Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după oprirea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin urmare, administrarea Kaletra poate să înceapă în condiţii de siguranţă la 2 săptămâni după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare.

Imunosupresoare

Ciclosporină, sirolimus (rapamicină) şi tacrolimus

Ciclosporină, sirolimus (rapamicină), tacrolimus: Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

Se recomandă monitorizarea cu frecvenţă mai mare a concentraţiilor terapeutice, până când concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente se stabilizează.

Medicamente hipolipemiante

Lovastatină şi simvastatină

Lovastatină, simvastatină: Creştere marcată a concentraţiilor plasmatice ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

Deoarece concentraţiile plasmatice crescute ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază pot determina miopatie, inclusiv rabdomioliză, asocierea acestor medicamente cu Kaletra este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină

Atorvastatină: ASC: ↑ de 5,9 ori Cmax: ↑ de 4,7 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu atorvastatină. Dacă utilizarea atorvastatinei este absolut necesară, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă cu monitorizare atentă a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatină, 20 mg o dată pe zi.

Rosuvastatină: ASC: ↑ de 2 ori Cmax: ↑ de 5 ori Deşi rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică de CYP3A4, s-a observat o

Este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei de rosuvastatină atunci când Kaletra se administrează concomitent (vezi pct. 4.4).

 

 

creştere a concentraţiilor plasmatice a acesteia. Mecanismul acestei interacţiuni se poate datora inhibării proteinelor transportoare.

 

Fluvastatină sau pravastatină

Fluvastatină, pravastatină: Nu se anticipează interacţiuni relevante clinic. Pravastatina nu este metabolizată de CYP450. Fluvastatina este parţial metabolizată de CYP2C9.

Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă fluvastatină sau pravastatină.

Opioide

 

Buprenorfină, 16 mg o dată pe zi

Buprenorfină: ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

Metadonă

Metadonă: ↓

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de metadonă.

Contraceptive orale

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

În cazul administrării concomitente de Kaletra cu contraceptive care conţin etinilestradiol (indiferent de forma de prezentare a contraceptivului, de exemplu cel cu administrare orală sau sub formă de plasture), trebuie utilizate metode suplimentare de contracepţie.

Medicamente care ajută la renunţarea la fumat

 

Bupropionă

Bupropionă şi metabolitul său activ, hidroxibupropionă: ASC şi Cmax ↓ ~50% Acest efect poate fi ca urmare a inducţiei metabolizării bupropionei.

Dacă este absolut necesară administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavirului cu bupropionă, aceasta trebuie făcută cu monitorizare clinică atentă în ceea ce priveşte eficacitatea bupropionei, fără depăşirea dozei recomandate, în pofida efectului inductor observat.

Medicamente vasodilatatoare:

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir: Concentraţiile plasmatice ale lopinavir/ritonavir pot să scadă ca urmare a inducerii CYP3A4 de către bosentan. Bosentan: ASC: ↑ 5-ori Cmax: ↑ 6-ori Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de aproximativ 48-ori. Ca urmare a inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir.

Trebuie precauţie în cazul în care se administrează concomitent Kaletra cu bosentan. Atunci când Kaletra se administrează concomitent cu bosentan, mai ales în prima săptămână de administrare concomitentă, trebuie controlată eficacitatea tratamentului pentru HIV şi pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea asociată bosentanului.

 

Alte medicamente

Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între Kaletra şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

4.6 Fertilitate, sarcinăşi alăptare

Sarcină

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, pentru a stabili siguranţa pentru făt, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clincă la gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii adecvate şi bine controlate cu Kaletra. În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 600 femei expuse la Kaletra în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor limitate menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om.

AlăptareaÎn studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în niciun caz, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitate Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu Kaletra (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa Kaletra a fost studiată în studii clinice de fază II-IV la peste 2600 pacienţi, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, Kaletra a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu Kaletra în timpul studiilor clinice au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.

Este important de reţinut că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu Kaletra s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct 4.4).

b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi şi copii:

Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: foarte frecvente(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Evenimentele notate ca având frecvenţa “Necunoscută” au fost identificate în timpul supravegherii după punerea pe piaţă.

 

Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente Frecvente

Infecţii ale căilor respiratorii superioare Infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente

Anemie, leucopenie, neutropenie, limfadenopatie

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente Mai puţin frecvente

Hipersensibilitate inclusiv urticarie şi angioedem Sindrom de reconstituire imunitară

Tulburări endocrine

Mai puţin frecvente

Hipogonadism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Mai puţin frecvente

Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scădere ponderală, scădere a apetitului alimentar Creştere ponderală, creştere a apetitului alimentar

Tulburări psihice

Frecvente Mai puţin frecvente

Anxietate Coşmaruri, scădere a libidoului

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Mai puţin frecvente

Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, insomnie Accident vascular cerebral, convulsii, disgeuzie, ageuzie, tremor

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente

Tulburări de vedere

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente

Tinitus, vertij

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente

Ateroscleroză manifestată prin infarct miocardic, bloc atrioventricular, insuficienţă tricuspidiană

Tulburări vasculare

Frecvente Mai puţin

Hipertensiune arterială Tromboză venoasă profundă

 

 

frecvente

 

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

Diaree, greaţă Pancreatită1, vărsături, boală de reflux gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri abdominale (regiunea superioară şi inferioară), distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi, flatulenţă Hemoragie gastrointestinală, inclusiv ulcer gastric şi duodenal, duodenită, gastrită şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale, incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Frecvente Mai puţin frecvente Necunoscută

Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi GGT Steatoză hepatică, hepatomegalie, colangită, hiperbilirubinemie Icter

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente Mai puţin frecvente Necunoscută

Lipodistrofie dobândită, inclusiv lipoatrofie facială, erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie cutanată inclusiv eczemă şi dermatită seboreică, transpiraţii nocturne, prurit Alopecie, capilarită, vasculită Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv

Frecvente Mai puţin frecvente

Mialgie, durere musculară şi osoasă inclusiv artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum sunt slăbiciune musculară şi spasme muculare Rabdomioliză, osteonecroză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente

Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită, hematurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente

Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei-amenoree, menoragie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente

Fatigabilitate incluzând astenie

 

1 Vezi pct. 4.4: pancreatităşi lipide

c. Descrierea reacţiilor adverse menţionate S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450, de exemplu budezonidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatinfosfochinazei (CPK), mialgie, miozităşi, rar, rabdomioliză.

La unii pacienţi infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertofia sânilor şi acumulare de ţesut adipos la nivel cervical posterior (“ceafă de bizon”).

Tratamentul antiretroviral combinat s-a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).

d. Copii şi adolescenţi

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi Tabelul la pct. b).

4.9 Supradozaj

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu Kaletra.

Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Kaletra. Tratamentul supradozajului cu Kaletra constă în măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece Kaletra se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE06.

Mecanism de acţiune: Lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Kaletra. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature, neinfectante.

Modificări ale electrocardiogramei: Într-un studiu randomizat încrucişat controlat activ (moxifloxacină) şi placebo la 39 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de peste 12 ore, intervalul QTcF. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care s-au administrat 800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea QT. La starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv de 3 ori mai mari faţă de cele observate la lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire modestă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,6 ms la 24,4 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul maxim PR a fost de 286 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Activitate antivirală in vitro: activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CI50 a lopinavirului împotriva a cinci tulpini de laborator de HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%, valoarea medie CI50 a lopinavirului împotriva HIV–1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CI50 a lopinavirului a fost de 6,5 nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.

Rezistenţă Selectarea rezistenţei in vitro S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir. In vitro, s-au efectuat treceri seriate ale HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate de tratamentul cu Kaletra. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În ansamblu, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitate scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.

Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu ARV:

În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior cu ARV care nu au avut rezistenţă semnificativă la inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor clinice.

Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu IP:

În 2 studii de Fază II şi unul de Fază III, selecţia rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la Kaletra şi care a demonstrat rezistenţă crescută in vitro între faza iniţialăşi recădere (definit ca apariţie a noi mutaţii sau schimbare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai des întâlnită la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au fost cel mai des întâlnite. Au fost observate de asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 - 43 ori, comparativ cu virusul sălbatic).

Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112 tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori de protează. Următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Toate cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, ele au prezentat o medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptabilităţii la lopinavir la pacienţii care au primit tratament cu Kaletra şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de proteazăşi au fost observate mutaţiile I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Kaletra.

Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.

Activitatea antivirală a Kaletra la pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori de protează: La 56 pacienţi, care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral la tratamentul cu Kaletra, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE50 ale lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale au fost de 0,6-96 ori mai mari decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu Kaletra, efavirenz şi INRT, s-au observat ≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73% (11/15), şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir <10 ori, între 10 - 40 ori şi > 40ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la Kaletra sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze Kaletra.

Rezistenţă încrucişată: Activitatea inhibitorilor de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu Kaletra la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează: În 3 studii de Fază II şi unul de Fază III cu Kaletra, efectuate la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir. Valoarea medie a CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini iniţiale şi de recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere fiecare a menţinut (dacă a fost rezistenţă încrucişată iniţială) şi dezvoltat rezistenţă încrucişată importantă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost notată o scădere redusă a activităţii amprenavirului, cu o creştere medie a CI50 de la 3,7 la 8 ori pentru tulpinile virale iniţiale şi respectiv tulpinile de recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la tipranavir cu o creştere medie a CI50 a tulpinior iniţiale şi de recădere, de 1,9 şi respectiv 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivis.

Rezultate clinice

Efectele Kaletra (în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul CD4+celule T) s-au investigat în studii controlate cu Kaletra pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.

Utilizare la adulţi

Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior Studiul M98-863, a fost un studiu randomizat, dublu-orb efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, la care s-a administrat Kaletra (400/100 mg de două ori pe zi) comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudinăşi lamivudină. Valoarea medie a numărului iniţial de CD4+celule T a fost de 259 celule/mm3 (interval: între 2 şi 949 celule/mm3) şi ARN HIV-1mediu iniţial din plasmă a fost 4,9 log10 copii/ml (interval: între 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).

Tabel 1

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

ARN HIV <400 copii/ml*

75%

63%

ARN HIV <50 copii/ml*†

67%

52%

Creştere medie faţă de numărului iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

207

195

 

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

† p<0.001

O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului pe perioada dintre săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia, tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită ca fiind prezenţa mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) din subiecţi. Rezistenţa la lopinavir, definită ca fiind prezenţa oricărei mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată la 0/51 (0%) subiecţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.

De asemenea, răspunsul virologic susţinut la Kaletra (în asociere cu inhibitorii nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică amploare de fază II (M97-720), efectuat timp de 360 săptămâni de tratament. În acest studiu au fost trataţi iniţial o sută de pacienţi (din care 51 pacienţi au primit 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi au primit fie 200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămâna 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi în studiul deschis Kaletra şi au primit o doză de 400/100 mg de două ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a condus la deces. 61 pacienţi au terminat studiul (35 pacienţi au primit doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul studiului).

Tabel 2

Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720

 

 

 

Kaletra (N=100)

ARN HIV <400 copii/ml

 

61%

ARN HIV <50 copii/ml

 

59%

Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

 

501

 

Pe durata celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.

Pacienţi cu tratament antiretroviral anterior M97-765 este un studiu dublu orb, randomizat, care evaluează efectul Kaletra la două niveluri de dozare (400/100 mg şi 400/200 mg, ambele administrate de două ori pe zi) plus nevirapină (200 mg de două ori pe zi) şi a doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază efectuat la 70 pacienţi trataţi anterior cu un singur inhibitor de proteazăşi care nu au fost trataţi anterior t cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Numărul iniţial de celule CD4 a fost de 349 celule/mm3 (interval: între 72 şi 807 celule/mm3) şi ARN HIV-1 mediu iniţial din plasmă a fost de 4,0 log10 copii/ml (interval: între 2,9 şi 5,8 log10 copii/ml).

Tabel 3

Rezultate în săptămâna 24: Studiul M97-765

 

Kaletra 400/100 mg (N=36)

ARN HIV <400 copii/ml (ITT)*

75%

ARN HIV <50 copii/ml (ITT)*

58%

Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

174

 

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

Studiul M98-957, este un studiu deschis, randomizat, care evaluează efectul tratamentului cu Kaletra la două niveluri de dozare (400/100 mg şi 533/133 mg, ambele de două ori pe zi) plus efivarenz (600 mg o dată pe zi) şi al inhibitorilor nucleozidici de revers transcriptază efectuat la 57 pacienţi trataţi anterior cu mai mulţi inhibitori de proteazăşi netrataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Între săptămânile 24 şi 48, pacienţii randomizaţi la o doză de 400/100 mg au fost trecuţi la o doză de 533/133 mg. Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 220 celule/mm3 (interval: între 13 şi 1030 celule/mm3).

Tabel 4

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-957

 

Kaletra 400/100 mg (N=57)

ARN HIV <400 copii/ml*

65%

Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

94

 

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

Utilizare la copii

M98-940 a fost un studiu deschis în care s-a folosit forma farmaceutică lichidă de Kaletra la 100 copii netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu antiretrovirale. Toţi pacienţii nu au fost trataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Pacienţii au fost randomizaţi, fie pentru 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie pentru 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-a administrat INRT. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază. Siguranţa, eficacitatea şi profilele farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice au fost evaluate după 3 săptămâni de tratament la fiecare subiect. Ulterior, toţi pacienţii au continuat cu doza de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval 6 luni-12 ani), 14 pacienţi având vârsta sub 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 838 celule/mm³ şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,7 log10 copii/ml.

Tabel 5 5.2 Proprietăţi farmacocinetice

 

Rezultate în săptămâna 48: Studiu M98-940

 

Pacienţi netrataţi anterior cu ARV (N=44)

Pacienţi trataţi anterior cu ARV (N=56)

ARN HIV <400 copies/ml

84%

75%

Creştere medie faţă de numărul

404

284

 

Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. În timpul studiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, administrarea Kaletra 400/100 mg de două ori zilnic a realizat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15-20 ori mai mare decât cele realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici decât 7% din cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE50 antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Rezultă că activitatea antivirală a Kaletra se datorează lopinavirului.

Absorbţie: administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi timp de 3-4 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime± DS pentru lopinavir (Cmax) de 9,6±4,4 μg/ml. Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 5,5±4 μg/ml. ASC a lopinavirului în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie de 82,8±44,5 μg x oră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.

Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală: Kaletra capsule moi şi soluţie orală s-au dovedit bioechivalente când s-au administrat cu alimentele (masă cu conţinut moderat în lipide). Administrarea unei singure doze de 400/100 mg Kaletra capsule moi cu o masă cu conţinut moderat în lipide (500-682 kcal, 22,7-25,1% provenite din grăsimi) a fost asociată cu o creştere medie de 48% şi 23% a ASC, respectiv Cmax ale lopinavirului, comparativ cu valorile obţinute în condiţii de repaus alimentar. Pentru Kaletra soluţie orală creşterile corespunzătoare ale ASC şi Cmax ale lopinavirului au fost de 80%, respectiv 54%. Administrarea Kaletra cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 55,8% provenite din grăsimi) a crescut ASC şi Cmax ale lopinavirul cu 96%, respectiv 43% pentru capsulele moi şi 130%, respectiv 56% pentru soluţia orală. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a micşora variabilitatea, Kaletra trebuie administrată împreună cu alimente.

Distribuţie: la starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne constantă în intervalul concentraţiilor realizate de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi cât şi pentru cei infectaţi cu HIV.

Biotransformare: studii in vitro cu microzomi hepatici umani arată că lopinavirul este metabolizat în principal prin oxidare. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Un studiu cu lopinavir 14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după administrarea unei doze unice de 400/100 mg Kaletra s-a datorat substanţei active netransformate. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi ai lopinavirului produşi prin oxidare. Perechile epimerice 4-oxo şi 4-hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a dovedit că induce enzime metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului. În timpul administrării repetate concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile - 2 săptămâni.

Eliminare: după o doză de 400/100 mg 14C lopinavir /ritonavir, aproximativ 10,4±2,3% şi 82,6±2,5% din cantitatea de lopinavir 14C poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir nemodificat. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent după administrare orală (CL/F) este de 6-7 l/oră.

Grupe speciale de pacienţi

Copii:
Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. Farmacocinateca dozelor de Kaletra de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi şi de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi a fost studiată la un total de 53 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. ASC medie la starea de echilibru pentru lopinavir, Cmax, şi Cmin au fost de 72,6±31,1
μg x oră/ml, 8,2±2,9 μg/ml şi 3,4±2,1 μg/ml, respectiv după doza de Kaletra de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fară nevirapină (n=12) şi au fost de 85,8±36,9 μg x oră/ml, 10,0±3,3 μg/ml şi 3,6±3,5 μg/ml, respectiv după doza de Kaletra de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină (n=12). Regimul de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapina şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănatoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină. Kaletra sub formă de capsule moi şi Kaletra soluţie orală sunt bioechivalente în prezenţa alimentelor.

Sex, rasă şi vârstă:
Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat nicio diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau sex. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.

Insuficienţă renală:
Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează o scădere a clearance-lui total.

Insuficienţă hepatică:
Parametrii farmacocinetici în starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată comparativ cu pacienţii infectaţi cu HIV cu funcţie hepatică normală în condiţiile administrării de doze multiple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiei lopinavirului total cu aproximativ 30%, fără relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. Dacă expunerea care determină aceste modificări era comparabilă sau sub expunerea clinică la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan şi câine. La şobolan scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării TSH rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu şi la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativăşi poikilocitoză. La şobolan, dar nu şi la alte specii, s-a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare, dar nu la câine, trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace (HERG) au fost inhibate cu 30% la cea mai mare concentraţie de lopinavir testată, corespunzător unei expuneri la lopinavir totale de 7 ori şi de 15 ori concentraţiile plasmatice libere realizate la om în cazul dozei maxime terapeutice recomandate. În contrast, concentraţii plasmatice similare de lopinavir/ritonavir nu a determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje canine. O concentraţie mai mică a lopinavir/ritonavir nu produce un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopanavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.

La câine, s-au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburările electrolitice.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitatea (pierderea sarcinii, viabilitate redusă a fătului, scăderea greutăţii fătului, frecvenţa crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitatea în dezvoltarea postnatală (scăderea ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât expunerea terapeutică la om.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o relevanţă mică la om.

Studiile de carcinogenitate la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei Acid oleic Propilenglicol Ulei de ricin polioxilat 35 Apă purificată.

Capsulă gelatină amestec de sorbitol lichid anhidrizat (amestec se sorbitol, sorbitol anhidrizat şi manitol) glicerol dioxid de titan (E 171) Galben amurg (E 110) Trigliceride cu lanţ mediu Lecitină

Cerneală de inscripţionare neagră Propilenglicol Oxid negru de fer (E 172) Acetoftalat de polivinil Polietilenglicol 400 Hidroxid de amoniu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C).
Păstrarea în timpul utilizării: dacă nu se păstrează la frigider, a se păstra la temperaturi sub 25°C; medicamentul rămas neutilizat se aruncă după 42 zile (6 săptămâni). Se recomandă notarea pe cutie a datei scoaterii din frigider. A se evita expunerea la căldură excesivă.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), închise cu capac din polipropilenă. Fiecare flacon conţine 90 capsule. Fiecare cutie conţine 2 flacoane (180 capsule).

Cutia conţine 36 capsule în blistere din clorură de polivinil (PVC) acoperite cu folie de fluoropolimer. Fiecare ambalaj conţine 5 cutii (180 capsule).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DETINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited
Abbott House,
Vanwall Business Park,
Vanwall Road,
Maidenhead,
Berkshire,
SL6 4XE
Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/172/001 EU/1/01/172/002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Data primei autorizări: 20 martie 2001 Data ultimei reautorizări: 20 martie 2011

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest mdicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http:www.ema.europa.eu.

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului(ilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei

Kaletra soluţie orală, Kaletra capsule moi, Kaletra comprimate filmate:
Aesica Quinborough Limited, Queenborough, Kent ME11 5EL, Marea Britanie

Kaletra comprimate filmate:
Abbott GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germania

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

· CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, 4.2).

· CONDIŢII SAU RESTRICŢII ÎN LEGĂTURĂ CU SIGURANŢA ŞI UTILIZAREA EFICACE A MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

· ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, prezentat în Modulul 1.8.1 al Autorizaţiei de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înainte de şi în timpul prezenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 4 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în Modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP.

Conform recomandărilor CHMP privind Sistmele de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă :

 · Când se primesc informaţii noi care pot avea efect asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului.

· În decurs de 60 zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)

· La cererea Agenţiei Europene a Medicamentului

Raport periodic actualizat referitor la siguranţă

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va depune la interval de trei ani rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranţă.

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU 2 FLACOANE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg capsule moi lopinavir/ritonavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare capsulă moale conţine: lopinavir 133,3 mg şi ritonavir 33,3 mg (potenţator farmacocinetic).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Include: propilenglicol, ulei de ricin polioxilat 35, sorbitol anhidrizat lichid (amestec de sorbitol, sorbitol anhidrizat şi manitol), glicerol şi galben amurg (E 110).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

180 capsule moi (2 flacoane a câte 90 capsule)

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Sistem de închidere securizat pentru copii

8. DATA DE EXPIRARE

EXP: {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider În timpul utilizării: Dacă nu se păstrează la frigider, a se păstra la temperaturi sub 25°C; medicamentul rămas neutilizat se aruncă după 42 zile (6 săptămâni). Se recomandă notarea pe cutie a datei scoaterii din frigider.

A se evita expunerea la căldură excesivă.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited Abbott House Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/172/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot: {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Kaletra capsule

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg capsule moi lopinavir/ritonavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare capsulă moale conţine: lopinavir 133,3 mg şi ritonavir 33,3 mg (potenţator farmacocinetic).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Include: propilenglicol, ulei de ricin polioxilat 35, sorbitol anhidrizat lichid (amestec de sorbitol, sorbitol anhidrizat şi manitol), glicerol şi galben amurg (E 110).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

90 capsule moi

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Sistem de închidere securizat pentru copii

8. DATA DE EXPIRARE

EXP: {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider În timpul utilizării: Dacă nu se păstrează la frigider, a se păstra la temperaturi sub 25°C; medicamentul rămas neutilizat se aruncă după 42 zile (6 săptămâni). Se recomandă notarea pe cutie a datei scoaterii din frigider.

A se evita expunerea la căldură excesivă.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited Abbott House Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/172/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot: {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Ambalaj multiplu cu 180 capsule (5 ambalaje a câte 36 capsule moi) – inclusiv chenarul albastru

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg capsule moi lopinavir/ritonavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare capsulă moale conţine: lopinavir 133,3 mg şi ritonavir 33,3 mg (potenţator farmacocinetic).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Include: propilenglicol, ulei de ricin polioxilat 35, sorbitol anhidrizat lichid (amestec de sorbitol, sorbitol anhidrizat şi manitol), glicerol şi galben amurg (E 110).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Ambalaj multiplu cu 180 capsule moi (5 ambalaje a câte 36 capsule)

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Sistem de închidere securizat pentru copii

8. DATA DE EXPIRARE

EXP: {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider În timpul utilizării: Dacă nu se păstrează la frigider, a se păstra la temperaturi sub 25°C; medicamentul rămas neutilizat se aruncă după 42 zile (6 săptămâni). Se recomandă notarea pe cutie a datei scoaterii din frigider.

A se evita expunerea la căldură excesivă.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited Abbott House Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/172/002

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot: {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Kaletra capsule

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Ambalaj multiplu cu 180 capsule (5 ambalaje a câte 36 capsule moi) – fără blue box

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg capsule moi lopinavir/ritonavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare capsulă moale conţine: lopinavir 133,3 mg şi ritonavir 33,3 mg (potenţator farmacocinetic).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Include: propilenglicol, ulei de ricin polioxilat 35, sorbitol anhidrizat lichid (amestec de sorbitol, sorbitol anhidrizat şi manitol), glicerol şi galben amurg (E 110).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Component al unui ambalaj multiplu cuprinzând 5 ambalaje, fiecare cu câte 36 capsule moi.

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Sistem de închidere securizat pentru copii

8. DATA DE EXPIRARE

EXP: {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider În timpul utilizării: Dacă nu se păstrează la frigider, a se păstra la temperaturi sub 25°C; medicamentul rămas neutilizat se aruncă după 42 zile (6 săptămâni). Se recomandă notarea pe cutie a datei scoaterii din frigider. A se evita expunerea la căldură excesivă.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited Abbott House Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/172/002

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot: {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Kaletra capsule

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTER A 6 CAPSULE)

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg capsule moi lopinavir/ritonavir

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP: {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot: {număr}

5. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

KALETRA 133,3 mg/33,3 mg capsule moi

lopinavir/ritonavir

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1.      Ce este Kaletra şi pentru ce se utilizează

2.      Înainte să luaţi Kaletra

3.      Cumsă luaţi Kaletra

4.      Reacţii adverse posibile

5.      Cum se păstrează Kaletra

6.      Informaţii suplimentare

1. CE ESTE KALETRA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

-Medicul dumneavoastră v-a prescris Kaletra pentru a vă ajuta în controlul infecţiei cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV). Kaletra realizează acest lucru prin încetinirea extinderii infecţiei în organismul dumneavoastră.

-Kaletra este folosit de copii cu vârsta de cel puţin 2 ani şi adulţi infectaţi cu HIV, virusul care provoacă SIDA. Kaletra nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 2 ani decât la recomandarea strictă a medicului lor.

-Kaletra este un medicament antiretroviral. Aparţine unui grup de medicamente numit inhibitori de protează.

-Kaletra se prescrie pentru utilizare în asociere cu alte medicamente antivirale. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastrăşi va stabili care medicamente sunt cele mai bune pentru dumneavoastră.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI KALETRA

Nu luaţi Kaletra

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la lopinavir, ritonavir sau la oricare dintre celelalte componente ale Kaletra.

- dacă aveţi afecţiuni severe ale ficatului.

Nu luaţi Kaletra concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente:

- Astemizol sau terfenadină (utilizate în mod obişnuit pentru tratamentul simptomelor alergice– aceste medicamente sunt disponibile fără prescripţie medicală);

- Midazolam forma de administrare orală (se înghite), triazolam (utilizate pentru tratamentul anxietăţii şi/sau a dificultăţilor la adormire);

- Pimozidă (utilizată pentru tratamentul schizofreniei);

- Cisapridă (utilizată pentru tratamentul anumitor tulburări la nivelul stomacului);

- Ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonavină (utilizate în tratamentul durerilor de cap);

- Amiodaronă (utilizată în tratamentul tulburărilor de ritm cardiac);

- Lovastatină, simvastatină (utilizate pentru scăderea colesterolului din sânge);

- Alfuzosin (utilizat la bărbaţi pentru tratamentul simptomelor determinate de creşterea volumului prostatei (hiperplazie benignă de prostată (HBP));

- Acid fusidic (utilizat pentru tratamentul infecţiilor pielii determinate de Staphylococc, cum sunt impetigo şi dermatita infectată. Acidul fusidic utilizat în tratamentul de lungă durată al infecţiilor oaselor şi articulaţiilor trebuie să fie utilizat sub supravegherea medicului (vezi pct. Utilizarea altor medicamente);

- Colchicină (medicament pentru tratamentul gutei) – pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică;

- Vardenafil (utilizat pentru tratamentul tulburărilor de erecţie);

- Sildenafil utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (tensiune arterială crescută în artera pulmonară). În cazul în care sildenafil este utilizat pentru tratamentul tulburărilor de erecţie, acesta poate fi luat numai cu acordul medicului (vezi punctul Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Kaletra);

-Preparate care conţin sunătoare (Hypericum perforatum).

Pentru informaţii privind alte medicamente care necesită grijă deosebită, citiţi lista medicamentelor de la punctul ‘Folosirea altor medicamente’.

Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente întrebaţi medicul dumneavoastră dacă este necesară fie schimbarea tratamentului pe care îl luaţi pentru celelalte afecţiuni, fie schimbarea tratamentului antiretroviral.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Kaletra

Informaţii importante -Kaletra nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. -Persoanele tratate cu Kaletra pot să dezvolte în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi SIDA. De aceea, este important să rămâneţi sub supravegherea medicului dumneavoastră în timpul tratamentului cu Kaletra.

-Există întotdeauna riscul de transmitere a virusului HIV la alte persoane în timpul tratamentului cu Kaletra. Trebuie luate măsuri de precauţie adecvate pentru a preveni transmiterea bolii prin contact sexual (de exemplu folosiţi prezervativul) sau prin contaminare cu sânge.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi/aţi avut: -Hemofilie de tip A şi B deoarece Kaletra poate creşte riscul de sângerare. -Diabet zaharat deoarece s-a raportat creşterea zahărului în sânge la pacienţii trataţi cu Kaletra. -Istoric de afecţiuni ale ficatului deoarece pacienţii cu istoric de boli ale ficatului, inclusiv hepatită B sau C, au un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi potenţial fatale.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă apar:

-Greaţă, vărsături, dureri abdominale, dificultăţi la respiraţie şi slăbiciune severă a musculaturii picioarelor şi braţelor deoarece aceste simptome indică creşterea valorilor acidului lactic în sânge.

-Sete, urinare frecventă, vedere înceţoşată sau scădere în greutate deoarece acestea pot indica creşterea valorilor zahărului în sânge.

-Greaţă, vărsături, dureri abdominale precum şi creşterea trigliceridelor (grăsimi în sânge) sunt considerate factori de risc pentru pancreatită (inflamaţia pancreasului) şi aceste simptome pot sugera această boală.

-Modificări ale formei corpului, datorită redistribuţiei grăsimii. Acestea pot include pierderea grăsimii de la nivelul picioarelor, braţelor şi feţei, creşterea cantităţii de grăsime la nivelul abdomenului (burtă) şi organelor interne, mărirea sânilor şi îngroşarea cefei (“ceafă de bizon”). Cauzele şi efectul pe termen lung ale acestor modificări nu sunt cunoscute în prezent.

-La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată şi cu istoric de infecţii oportuniste, pot să apară semne şi simptome de inflamaţie ale unei infecţii anterioare la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV. Se crede că aceste simptome sunt cauzate de îmbunătăţirea răspunsului imunitar al organismului, ajutând organismul să lupte împotriva infecţiilor care au fost prezente fără simptome vizibile. Dacă observaţi orice simptom de infecţie, vă rugăm spuneţi imediat medicului dumneavoastră pentru ca acesta să vă stabililească tratamentul necesar.

-Rigiditate articulară, dureri permanente şi durere (în special ale şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultăţi în mişcare deoarece unii pacienţi care utilizează aceste medicamente pot dezvolta o boală a oaselor numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos cauzată de pierderea vascularizaţiei la nivelul osului). Durata tratamentului antiretroviral asociat, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă (reducerea funcţiei sistemului imun), indice mare al masei corporale, printre altele, pot fi câţiva dintre numeroşii factori de risc de apariţie a acestei afecţiuni.

-Dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în special în asociere cu utilizarea acestor medicamente. În cazuri rare aceste tulburări musculare pot fi grave.

-Simptome de ameţeală, stare de confuzie, leşin sau senzaţie de bătăi cardiace anormale. Kaletra poate cauza modificări ale ritmului şi a activităţii electrice ale inimii dumneavoastră. Aceste modificări pot fi observate pe ECG (electrocardiogramă).

Folosirea altor medicamente

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare din medicamentele enumerate mai jos, deoarece sunt necesare precauţii speciale:

-Antibiotice (de exemplu rifabutină, rifampicină, claritromicină);

-Medicamente împotriva cancerului (de exemplu majoritatea inhibitorilor tirozinkinazei precum dasatinib şi nilotinib, de asemenea vincristină şi vinblastină);

 -Anticoagulante (de exemplu warfarină, rivaroxaban);

 -Antidepresive (de exemplu trazadonă, bupropionă);

 -Medicamente antiepileptice (de exemplu carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, lamotriginăşi valproat);

 -Antifungice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol);

-Medicament pentru tratamentul gutei (de exemplu colchicină);

-Medicamente anti-HVC utilizate la adulţi pentru tratamentul hepatitei C cronice (de exemplu boceprevir şi telaprevir);

 -Medicamente pentru tratamentul tulburărilor de erecţie (de exemplu sildenafil şi tadalafil);

 -Acid fusidic utilizat pentru tratamentul de lungă durată al infecţiilor oaselor şi articulaţiilor (de exemplu osteomielită);

-Medicamente pentru inimă incluzând: Digoxină ;Blocante ale canalelor de calciu (de exemplu felodipină, nifedipină, nicardipină);Medicamente utilizate pentru corectarea tulburărilor de ritm cardiac (de exemplu bepridil, lidocaină cu administrare sistemică, chinidină);

-Antagonişti CCR5 HIV (de exemplu maraviroc);

-Inhibitori de integrază HIV-1 (de exemplu raltegravir);

-Medicamente utilizate pentru scăderea colesterolului din sânge (de exemplu atorvastatină, lovastatină, rosuvastatină sau simvastatină);

-Medicamente utilizate pentru tratamentul astmului bronşic şi al altor afecţiuni ale plămânilor cum este boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) (de exemplu salmeterol);

-Medicamente utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (tensiune arterială crescută în artera pulmonară) (de exemplu bosentan, sildenafil, tadalafil);

 -Medicamente care afectează sistemul imunitar (de exemplu ciclosporină, sirolimus (rapamicină), tacrolimus);

-Medicamente utilizate pentru a vă ajuta să vă lăsaţi de fumat (de exemplu bupropionă);

-Medicamente pentru calmarea durerii (de exemplu fentanil);

-Medicamente asemănătoare morfinei (de exemplu metadonă);

-Contraceptive orale sau utilizarea contraceptivelor sub formă de plasture pentru a preveni sarcina (vezi punctul de mai jos intitulat Contraceptive)

-Inhibitori de protează (de exemplu amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir);

-Sedative (de exemplu midazolam administrat prin injectare);

-Corticosteroizi (de exemplu budesonidă, dexametazonă, propionat de fluticazonă, etinilestradiol);

Pentru informaţii privind medicamentele pe care nu trebuie să le luaţi concomitent cu Kaletra, citiţi lista medicamentelor de la punctul ‘Nu luaţi Kaletra concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente’.

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Medicamente pentru tulburările de erecţie (vardenafil, sildenafil, tadalafil)

-Nu luaţi Kaletra dacă utilizaţi în prezent vardenafil.

-Nu trebuie să luaţi Kaletra concomitent cu sildenafil utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (tensiune arterială crescută în artera pulmonară) (vezi, de asemenea, punctul Nu luaţi Kaletra).

-Dacă luaţi sildenafil sau tadalafil concomitent cu Kaletra, puteţi prezenta risc de reacţii adverse cum sunt tensiune arterială mică, leşin, tulburări de vedere şi erecţie prelungită cu durata de peste 4 ore. Dacă erecţia durează mai mult de 4 ore, trebuie să primiţi imediat îngrijiri medicale pentru a evita lezarea definitivă a penisulul. Medicul dumneavoastră poate să vă explice aceste simptome.

Contraceptive

-Dacă luaţi un contraceptiv oral sau utilizaţi un plasture contraceptiv pentru prevenirea sarcinii, trebuie să utilizaţi o metodă de contracepţie suplimentară sau diferită (de exemplu prezervativul), deoarece Kaletra poate să reducă eficacitatea contraceptivelor orale şi a celor sub formă de plasture.

-Kaletra nu reduce riscul de a transmite virusul HIV la alte persoane. Trebuie luate măsuri de precauţie adecvate (de exemplu utilizarea prezervativului) pentru a preveni transmiterea bolii prin contact sexual.

Sarcina şi alăptarea

-Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau dacă alăptaţi.

-Gravidele sau femeile care alăptează nu trebuie să utilizeze Kaletra decât la recomandarea strictă a medicului.

 -Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze deoarece există posibilitatea ca sugarul să se infecteze cu HIV prin laptele matern.

Conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor

Nu au fost studiate în mod specific efectele posibile ale Kaletra asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje dacă apare orice reacţie adversă (de exemplu greaţă) care vă afectează capacitatea de a efectua aceste activităţi în siguranţă. Dacă este cazul, adresaţi-vă medicului dumneavoastră

Informaţii importante privind unele componente din Kaletra

Galben amurg [E 110], un component al capsulelor moi de Kaletra, poate cauza reacţii alergice, inclusiv astm bronşic. Alergia este mai frecventă la persoanele alergice la acid acetilsalicilic.

3. CUM SĂ LUAŢI KALETRA

- Întotdeauna luaţi Kaletra exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră.

- Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur cum trebuie să luaţi medicamentul dumneavoastră.

Cât şi când trebuie să luaţi Kaletra?

Utilizarea la adulţi

-La adult doza uzuală este 3 capsule de două ori pe zi, adică la interval de 12 ore, în asociere cu alte medicamente anti-HIV. Medicul dumneavoastră vă va spune care este doza de Kaletra care trebuie administrată.

- Este important ca toate dozele de Kaletra capsule moi să fie luate împreună cu alimentele.

Copii cu vârsta de 2 ani şi peste

-Medicul dumneavoastră stabileşte doza exactă în funcţie de înălţimea şi greutatea copilului. -Este important ca toate dozele de Kaletra capsule moi să fie luate împreună cu alimentele.

Kaletra este disponibil, de asemenea, sub formă de comprimate filmate care conţin 200 mg lopinavir şi 50 mg ritonavir şicomprimate filmate care conţin 100 mg lopinavir şi 25 mg ritonavir. Dacă aveţi dificultăţi la înghiţirea capsulelor moi, există Kaletra soluţie orală care conţine 80 mg lopinavir şi 20 mg ritonavir per ml.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Kaletra

- Dacă v-aţi dat seama că aţi luat mai mult decât trebuie din Keletra, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

- Dacă nu puteţi lua legătura cu medicul dumneavoastră, adresaţi-vă unităţii de primiri urgenţe a celui mai apropiat spital.

Dacă uitaţi să luaţi Kaletra

-Dacă aţi omis o doză, luaţi-o cât mai curând posibil, împreună cu alimente şi apoi continuaţi tratamentul după schema de administrate obişnuită stabilită de către medicul dumneavoastră. -Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă întrerupeţi utilizarea Kaletra

-Nu întrerupeţi tratamentul şi nu modificaţi doza zilnică de Kaletra fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră.

-Kaletra trebuie administrat întotdeauna de două ori pe zi, în fiecare zi pentru a permite controlul infecţiei cu HIV, indiferent de cât de bine vă simţiţi.

 -Utilizarea Kaletra, aşa cum vi s-a recomandat, asigură cea mai bunăşansă de a întârzia dezvoltarea rezistenţei la medicament.

-În cazul în care o reacţie adversă vă împiedică să luaţi Kaletra aşa cum v-a fost recomandat, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

-Trebuie să aveţi întotdeauna Kaletra la îndemână, pentru a nu rămâne fără medicament. În timpul călătoriilor sau când aveţi nevoie de spitalizare, asiguraţi-vă că aveţi suficient Kaletra, cel puţin până când puteţi procura din nou medicamentul.

- Continuaţi să luaţi medicamentul până când medicul dumneavoastră vă recomandă altfel.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Kaletra poate provoca reacţii adverse, cu toate că acestea nu apar la toate persoanele. Poate fi dificil să deosebiţi reacţiile adverse provocate de Kaletra de cele ale altor medicamente luate concomitent sau de cele determinate de complicaţii ale infecţiei cu HIV. Trebuie să spuneţi imediat medicului dumeavoastră despre aceste simptome sau oricare altele. Dacă simptomele persistă sau se agravează, solicitaţi asistenţă medicală.

Reacţii adverse FOARTE FRECVENTE (afectează mai mult de 1 utilizator din 10): -Diaree; -Greaţă; -Infecţii ale căilor respiratorii superioare.

Reacţii adverse FRECVENTE (afectează la 1 până la 10 utilizatori din 100):

 -Inflamaţie a pancreasului;

 -Vărsături, mărire a abdomenului, durere în partea inferioarăşi superioară a abdomenului, eliminare de gaze, indigestie, scădere a poftei de mâncare, reflux din stomac în esofag care poate provoca durere;

-Umflare sau inflamaţie a stomacului, intestinului subţire şi a colonului;

-Creştere a concentraţiilor colesterolului în sânge, creştere a concentraţiilor trigliceridelor (un tip de grăsime) în sânge, tensiune arterială crescută;

-Scădere a capacităţii organismului de a controla concentraţia zahărului în sânge, inclusiv diabet zaharat, scădere în greutate;

-Număr scăzut de globule roşii în sânge, număr scăzut de globule albe în sânge, celule care sunt utilizate de obicei în lupta împotriva infecţiilor;

-Erupţie trecătoare pe piele, eczemă, acumulări de cruste cutanate grase;

-Ameţeli, anxietate, dificultăţi la adormire;

 -Senzaţie de oboseală, slăbiciune şi lipsa energiei, durere de cap inclusiv migrenă;

-Hemoroizi;

-Inflamaţie a ficatului, inclusiv creştere a enzimelor hepatice;

-Reacţii alergice incluzând urticarie şi inflamaţie a gurii;

 -Modificări ale formei corpului sau feţei datorită redistribuţiei grăsimii;

-Infecţii ale căilor respiratorii inferioare;

-Mărirea ganglionilor limfatici;

-Impotenţă, sângerare menstruală abundentă sau prelungită sau lipsa menstruaţiei;

 -Tulburări ale muşchilor cum sunt slăbiciune muscularăşi spasme musculare, durere articulară, durere muscularăşi de spate.

-Leziuni ale nervilor din sistemului nervos periferic;


-Transpiraţii nocturne, mâncărimi, erupţie trecătoare pe piele inclusiv pustule pe piele, infecţii ale pielii, inflamaţii ale porilor pielii sau părului, acumulare de lichid în celule sau ţesuturi.

Informaţii suplimentare privind greaţa, vărsăturile sau durerile abdominale

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi greaţă, vărsături sau dureri abdominale deoarece acestea pot fi sugestive pentru apariţia pancreatitei (inflamaţie a pancreasului).

Informaţii suplimentare privind creşterea colesterolului şi a trigliceridelor

-Riscul complicaţiilor pe termen lung cum este infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral datorită creşterii trigliceridelor şi a colesterolului nu este cunoscut în prezent.

-Medicul dumneavoastră vă va monitoriza şi, dacă este necesar, vă poate prescrie alte medicamente.

-Creşteri mari ale trigliceridelor (grăsimi în sânge) sunt considerate factor de risc pentru pancreatită (inflamaţie a pancreasului).

Modificări ale formei corpului, datorită redistribuţiei grăsimii

Tratamentul antiretroviral combinat, care poate să includă Kaletra, poate provoca modificări ale formei corpului, datorită redistribuţiei grăsimii. Acestea pot include pierderea ţesutului gras de la nivelul picioarelor, braţelor şi feţei, creşterea cantităţii de grăsime la nivelul abdomenului şi organelor interne, mărirea sânilor şi îngroşarea cefei (“ceafă de bizon”). Cauzele şi efectele pe termen lung asupra sănătăţii ale acestor modificări nu sunt cunoscute în prezent. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă observaţi orice modificare a formei corpului datorită redistribuţiei grăsimii.

Reacţii adverse MAI PUŢIN FRECVENTE (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000):

-Vise anormale;

-Pierdere sau modificare a simţului gustului;

-Căderea părului;

 -O modificare pe electrocardiograma dumneavoastră numită bloc atrioventricular;

-Formarea de plăci la nivelul peretelui interior al arterelor care pot să determine infarct miocardic sau accident vascular cerebral;


-Inflamaţie a vaselor de sânge şi a capilarelor;


-Inflamaţie a căilor biliare;

-Tremurături necontrolate ale corpului;
-Constipaţie;
-Inflamaţie a venelor profunde asociată unui cheag de sânge;
-Uscăciune a gurii;
-Incapacitatea de a vă controla intestinele;
-Inflamaţie a primei porţiuni a intestinului subţire imediat după stomac, leziuni sau ulcer la nivelul tractului digestiv, sângerări din tractul intestinal sau rect;

-Prezenta de globule roşii în urină;

-Depozite de grăsime în ficat, ficat mărit;

-Lipsa funcţionării testiculelor;

-Debutul unor simptome determinate de o infecţie inaparentă în organismul dumneavoastră (reconstituire a imunităţii);

 -Creştere a poftei de mâncare;

-Valori anormal de crescute ale bilirubinei (un pigment produs prin distrugerea globulelor roşii din sânge) în sânge;

-Scădere a dorinţei sexuale;

-Inflamaţie a rinichilor;

-Distrugerea ţesutului osos cauzată de aportul scăzut de sânge la nivelul zonei;

-Leziuni sau ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, inflamaţie a stomacului şi intestinelor;

-Insuficienţă renală;

-Distrugere a fibrelor musculare rezultând eliberarea componentelor fibrelor musculare (mioglobină) în fluxul sanguin;

 -Zgomote în ureche sau în ambele urechi, cum sunt zumzet, ţiuit sau şuierătură;

 -Tremurături; -Închidere incompletă a unei valve (valva tricuspidă a inimii);

-Vertij (senzaţie de învârtire);

-Tulburări la nivelul ochiului, tulburări de vedere;

-Creştere în greutate.

Alte reacţii adverse care au fost raportate la Kaletra: colorarea în galben a pielii şi a albului ochilor (icter), erupţii şi pustule severe sau care pun viaţa în pericol pe piele (sindrom Stevens-Johnson şi eritem polimorm). Nu se cunoaşte frecvenţa cu care aceste reacţii adverse apar.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ KALETRA

- A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

- Nu utilizaţi Kaletra după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Cum trebuie să păstraţi Kaletra şi cât timp?

- A se păstra la frigider (2°C-8°C).

-În timpul utilizării: dacă nu păstraţi la frigider, ţineţi flaconul la temperaturi sub 25°C ; aruncaţi medicamentul pe care nu l-aţi folosit timp de 42 zile (6 săptămâni). Se recomandă notarea pe cutie a datei scoatrii din frigider.

-A se evita expunerea la căldură excesivă.
-Este important să păstraţi Kaletra în flaconul în care l-aţi primit. Nu transferaţi în alt recipient.

Cum trebuie să elimin Kaletra neutilizat?

-Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere.

 -Întrebaţi farmacistul cum să îndepărtaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri ajută la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Kaletra

- Substanţa activă este lopinavirul, capsulele conţin şi ritonavir care are rol de creştere a nivelelor de lopinavir din sânge prin inhibarea enzimelor care-l metabolizează. Fiecare capsulă de Kaletra conţine 133,3 mg lopinavir şi 33,3 mg ritonavir (potenţator farmacocinetic).

- Celelalte componente sunt: acid oleic, propilenglicol, ulei de ricin polioxilat 35, apă purificată.

- Capsula conţine. gelatină, sorbitol lichid anhidrizat (amestec de sorbitol, sorbitol anhidrizat şi manitol), glicerol, dioxid de titan (culoarea albă), galben amurg (E 110), trigliceride cu lanţ mediu, lecitină iar cerneala de inscripţionare neagră conţine: propilenglicol, oxid negru de fer, polivinil acetat ftalat, polietilenglicol 400 şi hidroxid de amoniu.

Cum arată Kaletra şi conţinutul ambalajului

- Capsulele moi Kaletra sunt portocalii şi au inscripţionate sigla Abbott şi “PK” cu cerneală neagră. Fiecare capsulă moale conţine lopinavir 133,3 mg şi ritonavir 33,3 mg.

Kaletra capsule moi este disponibil în flacoane a câte 90 capsule sau în ambalaj multiplu care conţine 180 capsule în blistere (5 ambalaje a câte 36 capsule).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Abbott Laboratories Limited Abbott House Vanwall Business Park, Vanwall Road Maidenhead, Berkshire, SL6 4XE Marea Britanie

Fabricant

Aesica Queenborough Ltd Queenborough, Kent ME11 5EL Marea Britanie

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Abbott SA Abbott SA
Tél/Tel: + 32 10 475311 Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 10 475311

България Magyarország

"Абот Продъктс" ЕООД Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.
Te
л.: + 359 2 44 55 400 Tel.: +36 1 465 2100

Česká republika Malta

Abbott Laboratories s. r. o. V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: + 420 267 292 111 Tel: + 356 22983201

Danmark Nederland

Abbott Laboratories A/S Abbott BV
Tlf: + 45 39 77-00-00 Tel: + 31 (0) 88 8222 688

Deutschland Norge

Abbott GmbH & Co. KG Abbott Norge AS
Tel: + 49 (0) 6122 58-0 Tlf: + 47 81 55 99 20

Eesti

Abbott Laboratories Baltics
Tel: + 371 67605580

Ελλάδα

Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 21 0 9985-222

España

Abbott Laboratories, S.A.
Tel: + 34 9 1 337-5200

France

Abbott France
Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00

Ireland

Abbott Laboratories, Ireland, Ltd
Tel: + 353 (0) 1 469-1500

Ísland

Vistor hf.
Tel: +354 535 7000

Italia

Abbott S.r.l.
Tel: + 39 06 928921

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ.: +357 22 34 74 40

Latvija

Abbott Laboratories Baltics
Tel: + 371 7605580

Lietuva

Abbott Laboratories Baltics
Tel: + 371 67605580

Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}

Österreich

Abbott Ges.m.b.H. Tel: + 43 1 891-22

Polska

Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 319 12 00

Portugal

Abbott Laboratórios, Lda. Tel: + 351 (0) 21 472 7100

România

S.C. Abbott Products Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 30 00

Slovenija

Abbott Laboratories d.o.o. Tel: + 386 (1) 23 631 60

Slovenská republika

Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 4445 4176

Suomi/Finland

Abbott OY Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120

Sverige

Abbott Scandinavia AB Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00

United Kingdom

Abbott Laboratories Ltd Tel: + 44 (0) 1628 773355

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.