Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

INSUMAN BASAL 100UI/ml
Denumire INSUMAN BASAL 100UI/ml
Descriere Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.
Denumire comuna internationala INSULINE UMANE
Actiune terapeutica INSULINE SI ANALOGI INSULINE SI ANALOGI CU ACTIUNE INTERMEDIARA, INJECTABILE
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica SUSP. INJ. IN CARTUS
Concentratia 100ui/ml
Ambalaj Cutie x 3 cartuse din sticla incolora x 3 ml susp. inj.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Volum ambalaj 3ml
Cod ATC A10AC01
Firma - Tara producatoare SANOFI - AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata SANOFI - AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre INSUMAN BASAL 100UI/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> Ana Maria (vizitator) : Va rog sa imi spuneti cum se incarca pen-ul cu un cartus nou ?
>> dr. Oana Iordache : Găsiți aceste informații in prospectul produsului.
>> Ana Maria (vizitator) : Va multumesc foarte mult !
>> dr. Oana Iordache : Cu placere!
>> adriana : Unde gasesc insuman basal solostar in brasov????
>> adriana : Insuman basal solostar unde se gaseste in brasov??
>> dr. Oana Iordache : Pt Adriana. Incercati la farmacia Academiei.
>> Dr. Vladoiu Mirela : incercati pe net.
>> INSUMAN BASAL 100UI/ml SUSP. INJ. IN FLACON, 100ui/ml >> INSUMAN BASAL 100UI/ml SUSP. INJ. IN CARTUS, 100UI/ml >> INSUMAN BASAL 100UI/ml SUSP. INJ. IN FLACON, 100UI/ml >> INSUMAN BASAL 100UI/ml OPTISET SUSP. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT, 100ui/ml >> INSUMAN BASAL 100UI/ml OPTISET SUSP. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT, 100UI/ml >> INSUMAN COMB 25 100UI/ml SUSP. INJ. IN CARTUS, 100ui/ml >> INSUMAN COMB 25 100UI/ml SUSP. INJ. IN FLACON, 100ui/ml >> INSUMAN COMB 25 100UI/ml SUSP. INJ. IN CARTUS, 100UI/ml >> INSUMAN COMB 25 100UI/ml SUSP. INJ. IN FLACON, 100UI/ml
Prospect si alte informatii despre INSUMAN BASAL 100UI/ml, susp. inj. in cartus       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Rapid 100 UI/ml soluţie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare flacon conţine soluţie injectabilă 5 ml, echivalent cu 500 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Rapid este o soluţie de insulină neutră (insulină regular).

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în flacon.

Soluţie limpede, incoloră, de consistenţă asemănătoare apei.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină. De asemenea, Insuman Rapid este adecvat pentru tratamentul comei hiperglicemice şi cetoacidozei, precum şi pentru stabilizarea pre-, intra-şi post-operatorie a pacienţilor cu diabet zaharat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Rapid se injectează subcutanat cu 15 până la 20 de minute înainte de masă.

Mai ales în tratamentul hiperglicemiei severe sau cetoacidozei, administrarea insulinei face parte dintrun regim terapeutic complex, care include măsuri pentru protejarea pacienţilor de posibilele complicaţii severe ale scăderii relativ rapide a glicemiei. Această schemă terapeutică necesitămonitorizare atentă (status metabolic, acido-bazic şi electrolitic, parametrii vitali etc.) într-o unitate de terapie intensivă sau în condiţii asemănătoare.

Trecerea la Insuman Rapid
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană,

-
un preparat de insulină umană la altul,
-
un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-
au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei,
-
au tendinţă la hipoglicemie,
-
au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Rapid conţine 100 UI de insulină pe ml soluţie. Se vor utiliza numai seringi pentru injecţie speciale pentru această concentraţie (100 UI/ml). Seringile pentru injecţie nu trebuie să conţină niciun alt medicament sau reziduu (de exemplu urme de heparină).

Insuman Rapid se administrează subcutanat.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

De asemenea, Insuman Rapid poate fi administrat şi intravenos. Tratamentul cu insulină administratăintravenos trebuie să se facă, în general, într-o unitate de terapie intensivă sau în condiţii similare de monitorizare şi tratament (vezi “Doze zilnice şi orar de administrare”).

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Rapid nu trebuie utilizat în pompe pentru insulină externe sau implantate şi nici în pompe peristaltice pentru insulină cu tuburi de silicon.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Rapid, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Rapid, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Rapid poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice
Insuman Rapid este o insulină cu debut rapid şi acţiune de scurtă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 de minute, cu efect maxim între 1 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 7 şi 9 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. În studiile de tolerabilitate locală după administrarea subcutanatăşi intramusculară la iepuri, nu s-au observat efecte semnificative. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Metacrezol, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în soluţia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului: Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Rapid lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

5 ml soluţie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fără filet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă). Sunt disponibile ambalaje cu 1 şi 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima extragere a insulinei din flacon, se îndepărtează capacul protector fără filet din plastic.

A nu se agita energic flaconul, deoarece se poate forma spumă. Spuma poate interfera cu măsurarea corectă a dozei.

Insuman Rapid se va utiliza numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi cu consistenţă asemănătoare apei.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Rapid nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că insulina regular neutră precipită la un pH cuprins între aproximativ 4,5 şi 6,5.

Amestecarea insulinelor Insuman Rapid poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Rapid NU trebuie amestecat cu insuline de origine animalăsau cu analogi de insulină.

Dacă două tipuri diferite de insulină trebuie extrase într-o singură seringă pentru injecţie, se recomandă să se extragă întâi insulina cu durată mai scurtă de acţiune, pentru a preveni contaminarea flaconului cu preparatul cu acţiune mai lungă. Se recomandă să se injecteze imediat după amestecare. Nu trebuie amestecate insuline cu concentraţii diferite (de exemplu 100 UI/ml cu 40 UI/ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/028 EU/1/97/030/029

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Rapid 40 UI/ml soluţie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 40 UI (echivalent cu 1,4 mg). Fiecare flacon conţine soluţie injectabilă 10 ml, echivalent cu 400 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Rapid este o soluţie de insulină neutră (insulină regular).

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în flacon.

Soluţie limpede, incoloră, de consistenţă asemănătoare apei.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină. De asemenea, Insuman Rapid este adecvat pentru tratamentul comei hiperglicemice şi cetoacidozei, precum şi pentru stabilizarea pre-, intra-şi post-operatorie a pacienţilor cu diabet zaharat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Rapid se injectează subcutanat cu 15 până la 20 de minute înainte de masă.

Mai ales în tratamentul hiperglicemiei severe sau cetoacidozei, administrarea insulinei face parte dintrun regim terapeutic complex, care include măsuri pentru protejarea pacienţilor de posibilele complicaţii severe ale scăderii relativ rapide a glicemiei. Această schemă terapeutică necesitămonitorizare atentă (status metabolic, acido-bazic şi electrolitic, parametrii vitali etc.) într-o unitate de terapie intensivă sau în condiţii asemănătoare.

Trecerea la Insuman Rapid
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul,

-un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Rapid conţine 40 UI de insulină pe ml soluţie. Se vor utiliza numai seringi pentru injecţie speciale pentru această concentraţie (40 UI/ml). Seringile pentru injecţie nu trebuie să conţină niciun alt medicament sau reziduu (de exemplu urme de heparină).

Insuman Rapid se administrează subcutanat.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

De asemenea, Insuman Rapid poate fi administrat şi intravenos. Tratamentul cu insulină administratăintravenos trebuie să se facă, în general, într-o unitate de terapie intensivă sau în condiţii similare de monitorizare şi tratament (vezi “Doze zilnice şi orar de administrare”).

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Rapid nu trebuie utilizat în pompe pentru insulină externe sau implantate şi nici în pompe peristaltice pentru insulină cu tuburi de silicon.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Rapid, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Rapid, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Rapid poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice
Insuman Rapid este o insulină cu debut rapid şi acţiune de scurtă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 de minute, cu efect maxim între 1 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 7 şi 9 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. În studiile de tolerabilitate locală după administrarea subcutanatăşi intramusculară la iepuri, nu s-au observat efecte semnificative. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Metacrezol, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în soluţia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului: Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Rapid lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

10 ml soluţie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fără filet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă). Sunt disponibile ambalaje cu 1 şi 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima extragere a insulinei din flacon, se îndepărtează capacul protector fără filet din plastic.

A nu se agita energic flaconul, deoarece se poate forma spumă. Spuma poate interfera cu măsurarea corectă a dozei.

Insuman Rapid se va utiliza numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi cu consistenţă asemănătoare apei.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Rapid nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că insulina regular neutră precipită la un pH cuprins între aproximativ 4,5 şi 6,5.

Amestecarea insulinelor Insuman Rapid poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Rapid NU trebuie amestecat cu insuline de origine animalăsau cu analogi de insulină.

Dacă două tipuri diferite de insulină trebuie extrase într-o singură seringă pentru injecţie, se recomandă să se extragă întâi insulina cu durată mai scurtă de acţiune, pentru a preveni contaminarea flaconului cu preparatul cu acţiune mai lungă. Se recomandă să se injecteze imediat după amestecare. Nu trebuie amestecate insuline cu concentraţii diferite (de exemplu 100 UI/ml cu 40 UI/ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/031 EU/1/97/030/032

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Rapid 100 UI/ml soluţie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare cartuş conţine soluţie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Rapid este o soluţie de insulină neutră (insulină regular).

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în cartuş.

Soluţie limpede, incoloră, de consistenţă asemănătoare apei.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină. De asemenea, Insuman Rapid este adecvat pentru tratamentul comei hiperglicemice şi cetoacidozei, precum şi pentru stabilizarea pre-, intra-şi post-operatorie a pacienţilor cu diabet zaharat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Rapid se injectează subcutanat cu 15 până la 20 de minute înainte de masă.

Mai ales în tratamentul hiperglicemiei severe sau cetoacidozei, administrarea insulinei face parte dintrun regim terapeutic complex, care include măsuri pentru protejarea pacienţilor de posibilele complicaţii severe ale scăderii relativ rapide a glicemiei. Această schemă terapeutică necesitămonitorizare atentă (status metabolic, acido-bazic şi electrolitic, parametrii vitali etc.) într-o unitate de terapie intensivă sau în condiţii asemănătoare.

Trecerea la Insuman Rapid
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul,

-un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Rapid în cartuşe a fost conceput pentru a fi utilizat cu dispozitivele medicale din gama OptiPen.

Insuman Rapid se administrează subcutanat.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

De asemenea, Insuman Rapid poate fi administrat şi intravenos. Tratamentul cu insulină administratăintravenos trebuie să se facă, în general, într-o unitate de terapie intensivă sau în condiţii similare de monitorizare şi tratament (vezi “Doze zilnice şi orar de administrare”).

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Rapid nu trebuie utilizat în pompe pentru insulină externe sau implantate şi nici în pompe peristaltice pentru insulină cu tuburi de silicon.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Rapid, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Rapid, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Rapid poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice
Insuman Rapid este o insulină cu debut rapid şi acţiune de scurtă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 de minute, cu efect maxim între 1 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 7 şi 9 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. În studiile de tolerabilitate locală după administrarea subcutanatăşi intramusculară la iepuri, nu s-au observat efecte semnificative. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Metacrezol, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în soluţia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului: Cartuşul, în curs de utilizare (introdus în stiloul injector (pen-ul) pentru insulină) sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţăde căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) conţinând cartuşul nu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Rapid lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml soluţie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 cartuşe. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) pentru insulină Cartuşele se utilizează împreună cu un stilou injector (pen) de tipul dispozitivelor medicale OptiPen şi alte stilouri injectoare (pen-uri) adecvate pentru cartuşele de Insuman, conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului pentru injecţie şi administrarea injecţiei cu insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) pentru insulină este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) pentru insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Cartuşele Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), Insuman Rapid trebuie păstrat timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei. Înainte de utilizare, se inspectează vizual cartuşul. Insuman Rapid se va utiliza numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi cu consistenţă asemănătoare apei.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Rapid nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că insulina regular neutră precipită la un pH cuprins între aproximativ 4,5 şi 6,5.

Amestecarea insulinelor Insuman Rapid poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Rapid NU trebuie amestecat cu insuline de origine animalăsau cu analogi de insulină.

Cartuşele cu Insuman Rapid nu sunt concepute să permită amestecul în cartuş cu o altă insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

EU/1/97/030/030 EU/1/97/030/055 EU/1/97/030/056 EU/1/97/030/085 EU/1/97/030/090 EU/1/97/030/095

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Rapid 100 UI/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine soluţie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Rapid este o soluţie de insulină neutră (insulină regular).

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. OptiSet.

Soluţie limpede, incoloră, de consistenţă asemănătoare apei.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Rapid se injectează subcutanat cu 15 până la 20 de minute înainte de masă.

OptiSet eliberează insulina în trepte de câte 2 UI până la un maxim de 40 UI într-o singură doză.

Trecerea la Insuman Rapid
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Rapid se administrează subcutanat.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Rapid, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Rapid, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de

tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)
Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect. OptiSet trebuie utilizat conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Rapid poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice
Insuman Rapid este o insulină cu debut rapid şi acţiune de scurtă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 de minute, cu efect maxim între 1 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 7 şi 9 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. În studiile de tolerabilitate locală după administrarea subcutanatăşi intramusculară la iepuri, nu s-au observat efecte semnificative. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Metacrezol, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în soluţia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului injector (pen-ului): Stiloul injector (pen-ul), în curs de utilizare sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Rapid lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml soluţie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Cartuşele sunt sigilate într-un stilou injector (pen) jetabil. Acele pentru injecţie nu sunt incluse în ambalaj. Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Insuman Rapid se va utiliza numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi cu consistenţă asemănătoare apei.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate în mod adecvat.

Pentru a preveni eventuala transmitere a unor boli, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Rapid nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că insulina regular neutră precipită la un pH cuprins între aproximativ 4,5 şi 6,5.

Amestecarea insulinelor
Insuman Rapid nu trebuie amestecat cu nicio altă insulină sau cu analogi de insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Manipularea stiloului injector (pen-ului) Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a utiliza OptiSet.

Capacul stiloului injector (pen-ului) Acul stiloului injector (nu este inclus) Corpul stiloului injector Rezervorul de Numele şi Peliculă de protecţie insulinăPistonul culoarea Săgeata indicatoare a dozei negru insulinei

Capacul Capacul exterior al interior al Acul Bara colorată Scala insulinei Butonul acului acului rămase selector al Butonul

Membrană de cauciuc dozei injector

Diagrama schematică a stiloului injector (pen-ului)

Informaţii importante privind utilizarea OptiSet:

  • Întotdeauna înainte de fiecare utilizare trebuie ataşat un ac nou. Trebuie utilizate numai ace compatibile pentru utilizare cu OptiSet.

  • Întotdeauna înainte de fiecare injecţie trebuie efectuat un test de siguranţă.

  • În cazul utilizării unui nou OptiSet, testul iniţial de siguranţă trebuie efectuat cu cele 8 unităţi fixate de către producător.

  • Butonul selector al dozei nu poate fi răsucit decât într-o singură direcţie.

  • Butonul selector al dozei (pentru a modifica doza) nu trebuie rotit niciodată după ce butonul injector a fost tras în afară.

  • Acest stilou injector (pen) este destinat exclusiv utilizării de către pacienţi. Nu trebuie dat altei persoane.

  • Dacă injecţia este efectuată de către o altă persoană, aceasta trebuie să ia precauţii speciale pentru a evita rănirea accidentală cu acul şi transmiterea de infecţii.

  • OptiSet nu trebuie utilizat niciodată dacă este defect sau dacă pacientul nu este sigur că acesta funcţionează corect.

  • Pacientul trebuie să aibă întotdeauna un OptiSet de rezervă disponibil în cazul în care OptiSet este pierdut sau este defect.

Instrucţiuni de păstrare

Vezi la pct. 6.4 al acestui text instrucţiunile de păstrare a OptiSet.

DacăOptiSet este păstrat la rece, trebuie scos cu 1 până la 2 ore înainte de injectare pentru a îi permite încălzirea. Insulina rece este mai dureroasă la injectare.

OptiSet utilizat trebuie aruncat conform cerinţelor autorităţilor locale.

Întreţinere

OptiSet trebuie protejat de praf şi murdărie.

OptiSet poate fi curăţat pe exterior prin ştergere cu o cârpă umedă.

Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie udat, spălat sau lubrefiat, deoarece se poate defecta.

OptiSet este conceput să funcţioneze cu precizie şi în siguranţă. Trebuie manipulat cu grijă. Pacientul trebuie să evite situaţiile în care OptiSet poate fi deteriorat. Dacă pacientul este îngrijorat că OptiSet ar putea fi defect, el trebuie să utilizeze unul nou.

Pasul 1. Verificarea insulinei

După îndepărtarea capacului fără filet al stiloului injector (pen-ului), trebuie verificate eticheta de pe stiloul injector (pen) şi rezervorul de insulină pentru a se asigura că acesta conţine insulina corespunzătoare. De asemenea, trebuie verificat aspectul insulinei: soluţia de insulină trebuie să fie limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi cu consistenţă asemănătoare apei. OptiSet nu se utilizează dacă insulina este tulbure, colorată sau are particule.

Pasul 2. Ataşarea acului

Acul trebuie ataşat cu atenţie în poziţie verticală.

Pasul 3. Efectuarea testului de siguranţă

Înainte de fiecare injectare trebuie efectuat un test de siguranţă.

În cazul unui OptiSet nou şi neutilizat, pentru primul test de siguranţă a fost fixată de către producător doza de 8 unităţi.

În cazul unui OptiSet în curs de utilizare, trebuie selectată o doză de 2 unităţi prin răsucirea înainte a butonului selector al dozei, până săgeata indică cifra 2. Butonul selector al dozei se răsuceşte într-o singură direcţie.

Butonul injector trebuie tras în afară până la maxim pentru a se încărca doza. Butonul selector al dozei nu trebuie răsucit niciodată după ce butonul injector a fost tras în afară.

Trebuie îndepărtate capacele fără filet, exterior şi interior, ale acului. Capacul exterior fără filet trebuie păstrat pentru eliminarea acului folosit.

În timp ce se ţine stiloul injector (pen-ul) cu acul îndreptat în sus, rezervorul de insulină trebuie lovit cu degetul astfel încât bulele de aer să se ridice către vârful acului.

Apoi trebuie apăsat până la capăt butonul injector.

Dacă apare insulină pe vârful acului înseamnă că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect. Dacă nu apare insulină pe vârful acului, trebuie repetat pasul 3 de încă două ori, până când insulina apare pe vârful acului. Dacă încă nu apare insulină, se schimbă acul, deoarece acesta poate fi înfundat, apoi se încearcă din nou. Dacă nu apare insulină după schimbarea acului, OptiSet poate fi defect. Acest OptiSet nu trebuie utilizat.

Pasul 4. Selectarea dozei

Doza poate fi fixată din 2 în 2 unităţi, de la un minim de 2 unităţi până la un maxim de 40 de unităţi. Dacă este necesară o doză mai mare de 40 de unităţi, aceasta trebuie administrată în două sau mai multe injecţii.

Pacientul trebuie să verifice întotdeauna dacă are suficientă insulină pentru doza sa.

Scala insulinei reziduale de pe rezervorul transparent de insulină arată cu aproximaţie câtă insulinărămâne în OptiSet. Această scală nu trebuie utilizată pentru fixarea dozei de insulină. Dacă pistonul negru este situat la începutul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 40 de unităţi de insulină. Dacă pistonul negru este situat la sfârşitul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 20 de unităţi de insulină.

Butonul selector al dozei trebuie rotit înainte până când săgeata dozei indică doza dorită.

Pasul 5. Încărcarea dozei

Pentru încărcarea stiloului injector (pen-ului), butonul injector trebuie tras în afară până la maxim.

Pacientul trebuie să verifice dacă doza selectată este complet încărcată. Butonul injector poate fi tras în afară în funcţie de ce cantitate de insulină a rămas în rezervor.

Butonul injector permite verificarea dozei curente încărcate. Butonul injector trebuie ţinut în afară, în tensiune, în timpul acestei verificări. Ultima linie groasă vizibilă pe butonul injector arată cantitatea de insulină încărcată. Când butonul injector este ţinut în afară, poate fi văzut numai capătul acestei linii groase.

Pasul 6. Injectarea dozei

Pacientul trebuie informat de către personalul medical de specialitate în legătură cu tehnica de injectare. Acul trebuie introdus în piele.

Butonul injector trebuie apăsat până la capăt. Se aude un sunet sub formă de clic, care se opreşte atunci când butonul injector este apăsat complet. Apoi butonul trebuie ţinut apăsat 10 secunde înainte de a retrage acul din piele. Aceasta oferă siguranţa că s-a eliberat toată doza de insulină.

Pasul 7. Scoaterea şi aruncarea acului

După fiecare injectare, acul trebuie scos şi aruncat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi/sau infecţiilor, precum şi a intrării aerului în rezervorul de insulinăşi scurgerilor de insulină, ceea ce poate duce la doze incorecte. Acele nu trebuie refolosite.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie acoperit cu capacul fără filet.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/065 EU/1/97/030/066 EU/1/97/030/067 EU/1/97/030/068 EU/1/97/030/100 EU/1/97/030/105

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Rapid 100 UI/ml soluţie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare cartuş conţine soluţie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Rapid este o soluţie de insulină neutră (insulină regular).

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în cartuş pentru OptiClik.

Soluţie limpede, incoloră, de consistenţă asemănătoare apei.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină. De asemenea, Insuman Rapid este adecvat pentru tratamentul comei hiperglicemice şi cetoacidozei, precum şi pentru stabilizarea pre-, intra-şi post-operatorie a pacienţilor cu diabet zaharat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Rapid se injectează subcutanat cu 15 până la 20 de minute înainte de masă.

Mai ales în tratamentul hiperglicemiei severe sau cetoacidozei, administrarea insulinei face parte dintrun regim terapeutic complex, care include măsuri pentru protejarea pacienţilor de posibilele complicaţii severe ale scăderii relativ rapide a glicemiei. Această schemă terapeutică necesitămonitorizare atentă (status metabolic, acido-bazic şi electrolitic, parametrii vitali etc.) într-o unitate de terapie intensivă sau în condiţii asemănătoare.

Trecerea la Insuman Rapid
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul,

-un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Rapid în cartuşe pentru OptiClik a fost conceput pentru a fi utilizat numai cu OptiClik.

Insuman Rapid se administrează subcutanat.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

De asemenea, Insuman Rapid poate fi administrat şi intravenos. Tratamentul cu insulină administratăintravenos trebuie să se facă, în general, într-o unitate de terapie intensivă sau în condiţii similare de monitorizare şi tratament (vezi “Doze zilnice şi orar de administrare”).

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Rapid nu trebuie utilizat în pompe pentru insulină externe sau implantate şi nici în pompe peristaltice pentru insulină cu tuburi de silicon.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Rapid, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Rapid, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Rapid poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice
Insuman Rapid este o insulină cu debut rapid şi acţiune de scurtă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 de minute, cu efect maxim între 1 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 7 şi 9 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. În studiile de tolerabilitate locală după administrarea subcutanatăşi intramusculară la iepuri, nu s-au observat efecte semnificative. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Metacrezol, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în soluţia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului: Cartuşul, în curs de utilizare (introdus în stiloul injector (pen-ul) pentru insulină) sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţăde căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) conţinând cartuşul nu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Rapid lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml soluţie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Cartuşul din sticlă este integrat ireversibil într-un recipient transparent şi asamblat la un mecanism de plastic cu filet la una dintre extremităţi. Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 cartuşe pentru OptiClik. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) pentru insulină Cartuşele pentru OptiClik se utilizează numai împreună cu OptiClik şi conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului pentru injecţie şi administrarea injecţiei cu insulină.

DacăOptiClik este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) OptiClik.

Dacăstiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Cartuşele Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), Insuman Rapid trebuie păstrat timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei. Înainte de utilizare, se inspectează vizual cartuşul. Insuman Rapid se va utiliza numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi cu consistenţă asemănătoare apei.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Rapid nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că insulina regular neutră precipită la un pH cuprins între aproximativ 4,5 şi 6,5.

Amestecarea insulinelor Insuman Rapid poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Rapid NU trebuie amestecat cu insuline de origine animalăsau cu analogi de insulină.

Cartuşele cu Insuman Rapid pentru OptiClik nu sunt concepute să permită amestecul în cartuşul pentru OptiClik cu nicio altă insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania EU/1/97/030/110 EU/1/97/030/111 EU/1/97/030/112 EU/1/97/030/113 EU/1/97/030/114 EU/1/97/030/115

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Rapid 100 UI/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine soluţie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Rapid este o soluţie de insulină neutră (insulină regular).

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. SoloStar.

Soluţie limpede, incoloră, de consistenţă asemănătoare apei.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Rapid se injectează subcutanat cu 15 până la 20 de minute înainte de masă.

SoloStar eliberează insulina în doze de la 1 până la 80 de unităţi în trepte de câte o unitate. Fiecare stilou injector (pen) conţine doze multiple.

Trecerea la Insuman Rapid
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Rapid se administrează subcutanat.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Înainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse in prospect.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Rapid, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Rapid, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de

tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)
Înainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse in prospect. SoloStar trebuie utilizat conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Rapid poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice
Insuman Rapid este o insulină cu debut rapid şi acţiune de scurtă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 de minute, cu efect maxim între 1 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 7 şi 9 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. În studiile de tolerabilitate locală după administrarea subcutanatăşi intramusculară la iepuri, nu s-au observat efecte semnificative. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Metacrezol, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în soluţia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului injector (pen-ului): Stiloul injector (pen-ul), în curs de utilizare sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Rapid lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml soluţie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Cartuşele sunt sigilate într-un stilou injector (pen) jetabil. Acele pentru injecţie nu sunt incluse în ambalaj. Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Insuman Rapid se va utiliza numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi cu consistenţă asemănătoare apei.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate în mod adecvat.

Pentru a preveni eventuala transmitere a unor boli, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Rapid nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că insulina regular neutră precipită la un pH cuprins între aproximativ 4,5 şi 6,5.

Amestecarea insulinelor
Insuman Rapid nu trebuie amestecat cu nicio altă insulină sau cu analogi de insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Manipularea stiloului injector (pen-ului) Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a utiliza SoloStar.

Capacul stiloului injector Acul stiloului injector (nu este inclus) Corpul stiloului injector
Peliculă de protecţie Rezervorul de Fereastra
insulină dozei

Capacul Capacul Acul Membrană de Butonul Butonul exterior interior cauciuc selector al injector al acului al acului dozei

Diagrama schematică a stiloului injector (pen-ului) Informaţii importante privind utilizarea SoloStar:

  • Întotdeauna înainte de fiecare utilizare, se ataşează un ac nou şi trebuie efectuat un test de siguranţă. Trebuie utilizate numai ace compatibile cu SoloStar.

  • Este necesară prudenţă sporită pentru a evita rănirea accidentală cu acul şi transmiterea de infecţii.

  • SoloStar nu trebuie folosit niciodată dacă este defect sau dacă pacientul nu este sigur că acesta funcţionează corect.

  • Pacientul trebuie să aibă întotdeauna un SoloStar de rezervă disponibil în cazul în care SoloStar este pierdut sau este defect.

Instrucţiuni de păstrare

Vezi pct. 6.4 din acest document pentru instrucţiuni de păstrare a SoloStar.

Dacă SoloStar este păstrat la rece, trebuie scos cu 1 până la 2 ore înainte de injectare pentru a permite încălzirea lui. Insulina rece este mai dureroasă la injectare. SoloStar utilizat trebuie aruncat conform cerinţelor autorităţilor locale.

Întreţinere

SoloStar trebuie protejat de praf şi murdărie. SoloStar poate fi curăţat pe exterior prin ştergere cu o cârpă umedă. Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie udat, spălat sau lubrefiat, deoarece se poate defecta. SoloStar este conceput să funcţioneze cu precizie şi în siguranţă. Trebuie manipulat cu grijă. Pacientul

trebuie să evite situaţiile în care SoloStar poate fi deteriorat. Dacă pacientul este îngrijorat că SoloStar ar putea fi defect, el trebuie să utilizeze unul nou.

Pasul 1. Verificarea insulinei

Trebuie verificată eticheta de pe stiloul injector (pen) pentru a se asigura că acesta conţine insulina corespunzătoare. Insuman SoloStar este de culoare albăşi are un buton injector colorat. Culoarea butonului injector variază în funcţie de tipul de insulină Insuman utilizat.

De asemenea, după îndepărtarea capacului fără filet trebuie verificat aspectul insulinei:

  • Soluţia de insulină (Insuman Rapid) trebuie să fie limpede, incoloră, fără particule vizibile şi trebuie să aibă consistenţă asemănătoare apei. SoloStar nu se utilizează dacă insulina este tulbure, colorată sau are particule.

  • Suspensiile de insulină (Insuman Basal sau Insuman amestec) trebuie omogenizate prin întoarcerea SoloStar în sus şi în jos, de cel puţin 10 ori. Stiloul injector (pen-ul) trebuie întors uşor pentru a evita formarea spumei în cartuş. După omogenizare, suspensiile de insulină trebuie să aibă un aspect alb-lăptos uniform.

Pasul 2. Ataşarea acului

Trebuie utilizate numai ace care sunt compatibile pentru utilizare împreună cu SoloStar.

Pentru fiecare injecţie, trebuie întotdeauna utilizat un nou ac steril. După îndepărtarea capacului fărăfilet, acul trebuie ataşat cu atenţie în poziţie verticală.

Pasul 3. Efectuarea testului de siguranţă

Înainte de fiecare injectare trebuie efectuat un test de siguranţă pentru asigurarea faptului că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect şi pentru a elimina bulele de aer.

Trebuie selectată o doză de 2 unităţi. Trebuie îndepărtate capacele fără filet, exterior şi interior, ale acului.

În timp ce se ţine stiloul injector (pen-ul) cu acul îndreptat în sus, rezervorul de insulină trebuie lovit uşor cu degetul astfel încât bulele de aer să se ridice către vârful acului.

Se apasă apoi complet butonul injector.

Dacă apare insulină pe vârful acului înseamnă că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect. Dacă nu apare insulină pe vârful acului, trebuie repetat pasul 3 până când insulina apare pe vârful acului.

Pasul 4. Selectarea dozei

Doza poate fi fixată din unitate în unitate, de la un minim de 1 unitate până la un maxim de 80 de unităţi. Dacă este necesară o doză mai mare de 80 de unităţi, aceasta trebuie administrată în douăsau mai multe injecţii.

În fereastra dozei, trebuie să se indice „0” după testul de siguranţă. Apoi poate fi selectată doza.

Pasul 5. Injectarea dozei

Pacientul trebuie informat de către personalul medical de specialitate în legătură cu tehnica de injectare. Acul trebuie introdus în piele. Butonul injector trebuie apăsat până la capăt. Butonul se ţine apăsat 10 secunde înainte de a retrage acul din piele. Aceasta oferă siguranţa că s-a injectat toată doza de insulină.

Pasul 6. Scoaterea şi aruncarea acului

După fiecare injectare, acul trebuie întotdeauna scos şi aruncat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi/sau a infecţiei, intrării bulelor de aer în rezervorul de insulinăşi scurgerilor de insulină. Acele nu trebuie reutilizate.

Este necesară prudenţă sporită la scoaterea şi aruncarea acului. Trebuie respectate măsurile de siguranţă recomandate pentru scoaterea şi aruncarea acelor (de exemplu tehnica de punere a capacului cu o singură mână) pentru a reduce riscul de rănire accidentală cu acul şi transmiterea bolilor infecţioase.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie acoperit cu capacul fără filet.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Basal 100 UI/ml suspensie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare flacon conţine suspensie injectabilă 5 ml, echivalent cu 500 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Basal este o suspensie de izofan insulină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în flacon.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Basal se injectează subcutanat cu 45 până la 60 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Basal
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei,

-au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Basal conţine 100 UI de insulină pe ml suspensie. Se vor utiliza numai seringi pentru injecţie speciale pentru această concentraţie (100 UI/ml). Seringile pentru injecţie nu trebuie să conţină niciun alt medicament sau reziduu (de exemplu urme de heparină).

Insuman Basal se administrează subcutanat. Insuman Basal nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Basal nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Basal, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Basal, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice, cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Basal poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune intermediară, codul ATC: A10AC01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Basal (suspensie de izofan insulină) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungădurată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 60 de minute, cu efect maxim între 3 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului: Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Basal lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

5 ml suspensie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fărăfilet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă). Sunt disponibile ambalaje cu 1 şi 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima extragere a insulinei din flacon, se îndepărtează capacul protector fără filet din plastic.

Imediat înainte de extragerea din flacon în seringa pentru injecţie, suspensia trebuie omogenizată. Aceasta se realizează cel mai bine prin rotirea flaconului într-un unghi oblic, între palme. A nu se agita energic flaconul, deoarece se pot produce modificări ale suspensiei (flaconul poate căpăta un aspect îngheţat; vezi mai jos) şi se poate forma spumă. Spuma poate interfera cu măsurarea corectă a dozei.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Basal nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza flaconului. Uneori aceste modificări pot să confere flaconului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un flacon nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou flacon atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Basal nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă.

Amestecarea insulinelor Insuman Basal poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Basal NU trebuie amestecat cu insuline de origine animalăsau cu analogi de insulină.

Dacă două tipuri diferite de insulină trebuie extrase într-o singură seringă pentru injecţie, se recomandă să se extragă întâi insulina cu durată mai scurtă de acţiune, pentru a preveni contaminarea flaconului cu preparatul cu acţiune mai lungă. Se recomandă să se injecteze imediat după amestecare. Nu trebuie amestecate insuline cu concentraţii diferite (de exemplu 100 UI/ml cu 40 UI/ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/033 EU/1/97/030/034

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Basal 40 UI/ml suspensie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 40 UI (echivalent cu 1,4 mg). Fiecare flacon conţine suspensie injectabilă 10 ml, echivalent cu 400 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Basal este o suspensie de izofan insulină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tutror excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în flacon.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Basal se injectează subcutanat cu 45 până la 60 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Basal
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei,

-au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Basal conţine 40 UI de insulină pe ml suspensie. Se vor utiliza numai seringi pentru injecţie speciale pentru această concentraţie (40 UI/ml). Seringile pentru injecţie nu trebuie să conţină niciun alt medicament sau reziduu (de exemplu urme de heparină).

Insuman Basal se administrează subcutanat. Insuman Basal nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Basal nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Basal, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Basal, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Basal poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune intermediară, codul ATC: A10AC01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Basal (suspensie de izofan insulină) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungădurată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 60 de minute, cu efect maxim între 3 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului: Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Basal lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

10 ml suspensie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fără filet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă). Sunt disponibile ambalaje cu 1 şi 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima extragere a insulinei din flacon, se îndepărtează capacul protector fără filet din plastic.

Imediat înainte de extragerea din flacon în seringa pentru injecţie, suspensia trebuie omogenizată. Aceasta se realizează cel mai bine prin rotirea flaconului într-un unghi oblic, între palme. A nu se agita energic flaconul, deoarece se pot produce modificări ale suspensiei (flaconul poate căpăta un aspect îngheţat; vezi mai jos) şi se poate forma spumă. Spuma poate interfera cu măsurarea corectă a dozei.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Basal nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza flaconului. Uneori aceste modificări pot să confere flaconului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un flacon nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou flacon, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Basal nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă.

Amestecarea insulinelor Insuman Basal poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Basal NU trebuie amestecat cu insuline de origine animalăsau cu analogi de insulină.

Dacă două tipuri diferite de insulină trebuie extrase într-o singură seringă pentru injecţie, se recomandă să se extragă întâi insulina cu durată mai scurtă de acţiune, pentru a preveni contaminarea flaconului cu preparatul cu acţiune mai lungă. Se recomandă să se injecteze imediat după amestecare. Nu trebuie amestecate insuline cu concentraţii diferite (de exemplu 100 UI/ml cu 40 UI/ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/036 EU/1/97/030/037

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Basal 100 UI/ml suspensie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare cartuş conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Basal este o suspensie de izofan insulină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în cartuş.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Basal se injectează subcutanat cu 45 până la 60 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Basal
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei,

-au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Basal în cartuşe a fost conceput pentru a fi utilizat cu dispozitivele din gama OptiPen.

Insuman Basal se administrează subcutanat. Insuman Basal nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Basal nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Basal, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Basal, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de

tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Basal poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune intermediară, codul ATC: A10AC01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Basal (suspensie de izofan insulină) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungădurată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 60 de minute, cu efect maxim între 3 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului: Cartuşul, în curs de utilizare (introdus în stiloul injector (pen-ul) pentru insulină) sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţăde căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) conţinând cartuşul nu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise: A se păstra la firgider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Basal lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 cartuşe. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) pentru insulină Cartuşele se utilizează împreună cu un stilou injector (pen) de tipul dispozitivelor medicale OptiPen şi alte stilouri injectoare (pen-uri) adecvate pentru cartuşele de Insuman, conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului pentru injecţie şi administrarea injecţiei cu insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) pentru insulină este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) pentru insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Cartuşele Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), Insuman Basal trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizeazăcel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine trei sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului.

Ulterior, când cartuşul a fost introdus în stiloul injector (pen), suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori).

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos, de culoare albă. Insuman Basal nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formează agregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un cartuş nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar să se utilizeze un nou cartuş, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Basal nu trebuie amestecat cu soluţii care conţinagenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă.

Amestecarea insulinelor Insuman Basal poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Basal NU trebuie amestecat cu insuline de origine animalăsau cu analogi de insulină.

Cartuşele cu Insuman Basal nu sunt concepute să permită amestecul în cartuş cu o altă insulină

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania EU/1/97/030/035 EU/1/97/030/057 EU/1/97/030/058 EU/1/97/030/086 EU/1/97/030/091 EU/1/97/030/096

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Basal 100 UI/ml suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Basal este o suspensie de izofan insulină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. OptiSet.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Basal se injectează subcutanat cu 45 până la 60 de minute înainte de masă.

OptiSet eliberează insulina în trepte de câte 2 UI până la un maxim de 40 UI într-o singură doză.

Trecerea la Insuman Basal
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Basal se administrează subcutanat. Insuman Basal nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Basal, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Basal, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de

tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)
Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect. OptiSet trebuie utilizat conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Basal poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune intermediară, codul ATC: A10AC01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Basal (suspensie de izofan insulină) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungădurată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 60 de minute, cu efect maxim între 3 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului injector (pen-ului): Stiloul injector (pen-ul), în curs de utilizare sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Basal lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Cartuşele sunt sigilate într-un stilou injector (pen) jetabil. Acele pentru injecţie nu sunt incluse în ambalaj. Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima utilizare, Insuman Basal trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a stiloului injector (pen-ului) înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuşconţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului. Ulterior, suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Basal nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un stilou injector (pen) nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar să se utilizeze un nou stilou injector (pen), atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate în mod adecvat.

Pentru a preveni eventuala transmitere a unor boli, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Basal nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă.

Amestecarea insulinelor
Insuman Basal nu trebuie amestecat cu nicio altă insulină sau cu analogi de insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Manipularea stiloului injector (pen-ului) Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a utiliza OptiSet.

Capacul stiloului injector (pen-ului) Acul stiloului injector (nu este inclus) Corpul stiloului injector Rezervorul de Numele şi Peliculă de protecţie insulinăPistonul culoarea Săgeata indicatoare a dozei negru insulinei

Capacul Capacul Bara coloratăButonul exterior al interior al Acul Scala insulinei selector al Butonul

Membrană rămase

acului acului de cauciuc dozei injector

Diagrama schematică a stiloului injector (pen-ului)

Informaţii importante privind utilizarea OptiSet:

  • Întotdeauna înainte de fiecare utilizare trebuie ataşat un ac nou. Trebuie utilizate numai ace compatibile pentru utilizare cu OptiSet.

  • Întotdeauna înainte de fiecare injecţie trebuie efectuat un test de siguranţă.

  • În cazul utilizării unui nou OptiSet, testul iniţial de siguranţă trebuie efectuat cu cele 8 unităţi fixate de către producător.

  • Butonul selector al dozei nu poate fi răsucit decât într-o singură direcţie.

  • Butonul selector al dozei (pentru a modifica doza) nu trebuie rotit niciodată după ce butonul injector a fost tras în afară.

  • Acest stilou injector (pen) este destinat exclusiv utilizării de către pacienţi. Nu trebuie dat altei persoane.

  • Dacă injecţia este efectuată de către o altă persoană, aceasta trebuie să ia precauţii speciale pentru a evita rănirea accidentală cu acul şi transmiterea de infecţii.

  • OptiSet nu trebuie utilizat niciodată dacă este defect sau dacă pacientul nu este sigur că acesta funcţionează corect.

  • Pacientul trebuie să aibă întotdeauna un OptiSet de rezervă disponibil în cazul în care OptiSet este pierdut sau este defect.

Instrucţiuni de păstrare

Vezi la pct. 6.4 al acestui text instrucţiunile de păstrare a OptiSet.

DacăOptiSet este păstrat la rece, trebuie scos cu 1 până la 2 ore înainte de injectare pentru a îi permite încălzirea. Insulina rece este mai dureroasă la injectare.

OptiSet utilizat trebuie aruncat conform cerinţelor autorităţilor locale.

Întreţinere

OptiSet trebuie protejat de praf şi murdărie.

OptiSet poate fi curăţat pe exterior prin ştergere cu o cârpă umedă.

Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie udat, spălat sau lubrefiat, deoarece se poate defecta.

OptiSet este conceput să funcţioneze cu precizie şi în siguranţă. Trebuie manipulat cu grijă. Pacientul trebuie să evite situaţiile în care OptiSet poate fi deteriorat. Dacă pacientul este îngrijorat că OptiSet ar putea fi defect, el trebuie să utilizeze unul nou.

Pasul 1. Verificarea şi omogenizarea insulinei

După îndepărtarea capacului fără filet al stiloului injector (pen-ului), trebuie verificate eticheta de pe stiloul injector (pen) şi rezervorul de insulină pentru a se asigura că acesta conţine insulina corespunzătoare. Insulina trebuie omogenizată prin întoarcerea OptiSet în sus şi în jos, încet, de cel puţin 10 ori.Trebuie verificat aspectul insulinei: suspensia de insulină trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos, de culoare albă.

Pasul 2. Ataşarea acului

Acul trebuie ataşat cu atenţie în poziţie verticală.

Pasul 3. Efectuarea testului de siguranţă

Înainte de fiecare injectare trebuie efectuat un test de siguranţă.

În cazul unui OptiSet nou şi neutilizat, pentru primul test de siguranţă a fost fixată de către producător doza de 8 unităţi.

În cazul unui OptiSet în curs de utilizare, trebuie selectată o doză de 2 unităţi prin răsucirea înainte a butonului selector al dozei, până săgeata indică cifra 2. Butonul selector al dozei se răsuceşte într-o singură direcţie.

Butonul injector trebuie tras în afară până la maxim pentru a se încărca doza. Butonul selector al dozei nu trebuie răsucit niciodată după ce butonul injector a fost tras în afară.

Trebuie îndepărtate capacele fără filet, exterior şi interior, ale acului. Capacul exterior fără filet trebuie păstrat pentru eliminarea acului folosit.

În timp ce se ţine stiloul injector (pen-ul) cu acul îndreptat în sus, rezervorul de insulină trebuie lovit cu degetul astfel încât bulele de aer să se ridice către vârful acului.

Apoi trebuie apăsat până la capăt butonul injector.

Dacă apare insulină pe vârful acului înseamnă că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect. Dacă nu apare insulină pe vârful acului, trebuie repetat pasul 3 de încă două ori, până când insulina apare pe vârful acului. Dacă încă nu apare insulină, se schimbă acul, deoarece acesta poate fi înfundat, apoi se încearcă din nou. Dacă nu apare insulină după schimbarea acului, OptiSet poate fi defect. Acest OptiSet nu trebuie utilizat.

Pasul 4. Selectarea dozei

Doza poate fi fixată din 2 în 2 unităţi, de la un minim de 2 unităţi până la un maxim de 40 de unităţi. Dacă este necesară o doză mai mare de 40 de unităţi, aceasta trebuie administrată în două sau mai multe injecţii.

Pacientul trebuie să verifice întotdeauna dacă are suficientă insulină pentru doza sa.

Scala insulinei reziduale de pe rezervorul transparent de insulină arată cu aproximaţie câtă insulinărămâne în OptiSet. Această scală nu trebuie utilizată pentru fixarea dozei de insulină. Dacă pistonul negru este situat la începutul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 40 de unităţi de insulină. Dacă pistonul negru este situat la sfârşitul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 20 de unităţi de insulină.

Butonul selector al dozei trebuie rotit înainte până când săgeata dozei indică doza dorită.

Pasul 5. Încărcarea dozei

Pentru încărcarea stiloului injector (pen-ului), butonul injector trebuie tras în afară până la maxim.

Pacientul trebuie să verifice dacă doza selectată este complet încărcată. Butonul injector poate fi tras în afară în funcţie de ce cantitate de insulină a rămas în rezervor.

Butonul injector permite verificarea dozei curente încărcate. Butonul injector trebuie ţinut în afară, în tensiune, în timpul acestei verificări. Ultima linie groasă vizibilă pe butonul injector arată cantitatea de insulină încărcată. Când butonul injector este ţinut în afară, poate fi văzut numai capătul acestei linii groase.

Pasul 6. Injectarea dozei

Pacientul trebuie informat de către personalul medical de specialitate în legătură cu tehnica de injectare. Acul trebuie introdus în piele.

Butonul injector trebuie apăsat până la capăt. Se aude un sunet sub formă de clic, care se opreşte atunci când butonul injector este apăsat complet. Apoi butonul trebuie ţinut apăsat 10 secunde înainte de a retrage acul din piele. Aceasta oferă siguranţa că s-a eliberat toată doza de insulină.

Pasul 7. Scoaterea şi aruncarea acului

După fiecare injectare, acul trebuie scos şi aruncat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi/sau infecţiilor, precum şi a intrării aerului în rezervorul de insulinăşi scurgerilor de insulină, ceea ce poate duce la doze incorecte. Acele nu trebuie refolosite.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie acoperit cu capacul fără filet.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/069 EU/1/97/030/070 EU/1/97/030/071 EU/1/97/030/072 EU/1/97/030/101 EU/1/97/030/106

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Basal 100 UI/ml suspensie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare cartuş conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Basal este o suspensie de izofan insulină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în cartuş pentru OptiClik.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Basal se injectează subcutanat cu 45 până la 60 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Basal
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei,

-au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Basal în cartuşe pentru OptiClik a fost conceput pentru a fi utilizat numai cu OptiClik.

Insuman Basal se administrează subcutanat. Insuman Basal nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Basal nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Basal, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Basal, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de

tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Basal poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune intermediară, codul ATC: A10AC01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Basal (suspensie de izofan insulină) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungădurată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 60 de minute, cu efect maxim între 3 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului: Cartuşul, în curs de utilizare (introdus în stiloul injector (pen-ul) pentru insulină) sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) conţinând cartuşul nu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise: A se păstra la firgider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Basal lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Cartuşul din sticlă este integrat ireversibil într-un recipient transparent şi asamblat la un mecanism de plastic cu filet la una dintre extremităţi. Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 cartuşe pentru OptiClik. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) pentru insulină Cartuşele pentru OptiClik se utilizează numai împreună cu OptiClik şi conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului pentru injecţie şi administrarea injecţiei cu insulină.

DacăOptiClik este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) OptiClik.

Dacăstiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Cartuşele Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), Insuman Basal trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizeazăcel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine trei sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului.

Ulterior, când cartuşul a fost introdus în stiloul injector (pen), suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori).

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos, de culoare albă. Insuman Basal nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formează agregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un cartuş nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar să se utilizeze un nou cartuş, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Basal nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă.

Amestecarea insulinelor Insuman Basal poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Basal NU trebuie amestecat cu insuline de origine animalăsau cu analogi de insulină.

Cartuşele cu Insuman Basal pentru OptiClik nu sunt concepute să permită amestecul în cartuşul pentru OptiClik cu nicio altă insulină

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania EU/1/97/030/116 EU/1/97/030/117 EU/1/97/030/118 EU/1/97/030/119 EU/1/97/030/120 EU/1/97/030/121

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Basal 100 UI/ml suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Basal este o suspensie de izofan insulină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. SoloStar.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Basal se injectează subcutanat cu 45 până la 60 de minute înainte de masă.

SoloStar eliberează insulina în doze de la 1 până la 80 de unităţi în trepte de câte o unitate. Fiecare stilou injector (pen) conţine doze multiple.

Trecerea la Insuman Basal
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Basal se administrează subcutanat. Insuman Basal nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Înainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse in prospect.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Basal, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Basal, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de

tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)
Înainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse in prospect. SoloStar trebuie utilizat conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Basal poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili, cu acţiune intermediară, codul ATC: A10AC01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Basal (suspensie de izofan insulină) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungădurată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 60 de minute, cu efect maxim între 3 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului injector (pen-ului): Stiloul injector (pen-ul), în curs de utilizare sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Basal lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Cartuşele sunt sigilate într-un stilou injector (pen) jetabil. Acele pentru injecţie nu sunt incluse în ambalaj. Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima utilizare, Insuman Basal trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a stiloului injector (pen-ului) înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuşconţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului. Ulterior, suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Basal nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un stilou injector (pen) nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar să se utilizeze un nou stilou injector (pen), atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate în mod adecvat.

Pentru a preveni eventuala transmitere a unor boli, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Basal nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă.

Amestecarea insulinelor
Insuman Basal nu trebuie amestecat cu nicio altă insulină sau cu analogi de insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Manipularea stiloului injector (pen-ului) Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a utiliza SoloStar.

Capacul stiloului injector Acul stiloului injector (nu este inclus) Corpul stiloului injector
Peliculă de protecţie Rezervorul de Fereastra
insulină dozei

Capacul Capacul Acul Membrană de Butonul Butonul exterior interior cauciuc selector al injector al acului al acului dozei

Diagrama schematică a stiloului injector (pen-ului) Informaţii importante privind utilizarea SoloStar:

  • Întotdeauna înainte de fiecare utilizare, se ataşează un ac nou şi trebuie efectuat un test de siguranţă. Trebuie utilizate numai ace compatibile cu SoloStar.

  • Este necesară prudenţă sporită pentru a evita rănirea accidentală cu acul şi transmiterea de infecţii.

  • SoloStar nu trebuie folosit niciodată dacă este defect sau dacă pacientul nu este sigur că acesta funcţionează corect.

  • Pacientul trebuie să aibă întotdeauna un SoloStar de rezervă disponibil în cazul în care SoloStar este pierdut sau este defect.

Instrucţiuni de păstrare

Vezi pct. 6.4 din acest document pentru instrucţiuni de păstrare a SoloStar.

Dacă SoloStar este păstrat la rece, trebuie scos cu 1 până la 2 ore înainte de injectare pentru a permite încălzirea lui. Insulina rece este mai dureroasă la injectare. SoloStar utilizat trebuie aruncat conform cerinţelor autorităţilor locale.

Întreţinere

SoloStar trebuie protejat de praf şi murdărie. SoloStar poate fi curăţat pe exterior prin ştergere cu o cârpă umedă. Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie udat, spălat sau lubrefiat, deoarece se poate defecta. SoloStar este conceput să funcţioneze cu precizie şi în siguranţă. Trebuie manipulat cu grijă. Pacientul

trebuie să evite situaţiile în care SoloStar poate fi deteriorat. Dacă pacientul este îngrijorat că SoloStar ar putea fi defect, el trebuie să utilizeze unul nou.

Pasul 1. Verificarea insulinei

Trebuie verificată eticheta de pe stiloul injector (pen) pentru a se asigura că acesta conţine insulina corespunzătoare. Insuman SoloStar este de culoare albăşi are un buton injector colorat. Culoarea butonului injector variază în funcţie de tipul de insulină Insuman utilizat.

De asemenea, după îndepărtarea capacului fără filet trebuie verificat aspectul insulinei:

  • Soluţia de insulină (Insuman Rapid) trebuie să fie limpede, incoloră, fără particule vizibile şi trebuie să aibă consistenţă asemănătoare apei. SoloStar nu se utilizează dacă insulina este tulbure, colorată sau are particule.

  • Suspensiile de insulină (Insuman Basal sau Insuman amestec) trebuie omogenizate prin întoarcerea SoloStar în sus şi în jos, de cel puţin 10 ori. Stiloul injector (pen-ul) trebuie întors uşor pentru a evita formarea spumei în cartuş. După omogenizare, suspensiile de insulină trebuie să aibă un aspect alb-lăptos uniform.

Pasul 2. Ataşarea acului

Trebuie utilizate numai ace care sunt compatibile pentru utilizare împreună cu SoloStar.

Pentru fiecare injecţie, trebuie întotdeauna utilizat un nou ac steril. După îndepărtarea capacului fărăfilet, acul trebuie ataşat cu atenţie în poziţie verticală.

Pasul 3. Efectuarea testului de siguranţă

Înainte de fiecare injectare trebuie efectuat un test de siguranţă pentru asigurarea faptului că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect şi pentru a elimina bulele de aer.

Trebuie selectată o doză de 2 unităţi. Trebuie îndepărtate capacele fără filet, exterior şi interior, ale acului.

În timp ce se ţine stiloul injector (pen-ul) cu acul îndreptat în sus, rezervorul de insulină trebuie lovit uşor cu degetul astfel încât bulele de aer să se ridice către vârful acului.

Se apasă apoi complet butonul injector.

Dacă apare insulină pe vârful acului înseamnă că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect. Dacă nu apare insulină pe vârful acului, trebuie repetat pasul 3 până când insulina apare pe vârful acului.

Pasul 4. Selectarea dozei

Doza poate fi fixată din unitate în unitate, de la un minim de 1 unitate până la un maxim de 80 de unităţi. Dacă este necesară o doză mai mare de 80 de unităţi, aceasta trebuie administrată în douăsau mai multe injecţii.

În fereastra dozei, trebuie să se indice „0” după testul de siguranţă. Apoi poate fi selectată doza.

Pasul 5. Injectarea dozei

Pacientul trebuie informat de către personalul medical de specialitate în legătură cu tehnica de injectare. Acul trebuie introdus în piele. Butonul injector trebuie apăsat până la capăt. Butonul se ţine apăsat 10 secunde înainte de a retrage acul din piele. Aceasta oferă siguranţa că s-a injectat toată doza de insulină.

Pasul 6. Scoaterea şi aruncarea acului

După fiecare injectare, acul trebuie întotdeauna scos şi aruncat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi/sau a infecţiei, intrării bulelor de aer în rezervorul de insulinăşi scurgerilor de insulină. Acele nu trebuie reutilizate.

Este necesară prudenţă sporită la scoaterea şi aruncarea acului. Trebuie respectate măsurile de siguranţă recomandate pentru scoaterea şi aruncarea acelor (de exemplu tehnica de punere a capacului cu o singură mână) pentru a reduce riscul de rănire accidentală cu acul şi transmiterea bolilor infecţioase.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie acoperit cu capacul fără filet.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 15 100 UI/ml suspensie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare flacon conţine suspensie injectabilă 5 ml, echivalent cu 500 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 15 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 15% insulină dizolvatăşi 85% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în flacon.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 15 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 15
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 15 conţine 100 UI de insulină pe ml suspensie. Se vor utiliza numai seringi pentru injecţie speciale pentru această concentraţie (100 UI/ml). Seringile pentru injecţie nu trebuie să conţinăniciun alt medicament sau reziduu (de exemplu urme de heparină).

Insuman Comb 15 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 15 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 15 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 15, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 15, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 15 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 15 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 15% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului: Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 15 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

5 ml suspensie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fărăfilet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă). Sunt disponibile ambalaje cu 1 şi 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima extragere a insulinei din flacon, se îndepărtează capacul protector fără filet din plastic.

Imediat înainte de extragerea din flacon în seringă pentru injecţie, suspensia trebuie omogenizată. Aceasta se realizează cel mai bine prin rotirea flaconului într-un unghi oblic, între palme. A nu se agita energic flaconul, deoarece se pot produce modificări ale suspensiei (flaconul poate căpăta un aspect îngheţat; vezi mai jos) şi se poate forma spumă. Spuma poate interfera cu măsurarea corectă a dozei.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 15 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza flaconului. Uneori aceste modificări pot să confere flaconului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un flacon nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou flacon, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 15 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 15 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 15 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Dacă două tipuri diferite de insulină trebuie extrase într-o singură seringă pentru injecţie, se recomandă să se extragă întâi insulina cu durată mai scurtă de acţiune, pentru a preveni contaminarea flaconului cu preparatul cu acţiune mai lungă. Se recomandă să se injecteze imediat după amestecare. Nu trebuie amestecate insuline cu concentraţii diferite (de exemplu 100 UI/ml cu 40 UI/ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/038 EU/1/97/030/039

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 15 40 UI/ml suspensie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 40 UI (echivalent cu 1,4 mg). Fiecare flacon conţine suspensie injectabilă 10 ml, echivalent cu 400 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 15 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 15% insulină dizolvatăşi 85% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în flacon.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 15 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 15
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 15 conţine 40 UI de insulină pe ml suspensie. Se vor utiliza numai seringi pentru injecţie speciale pentru această concentraţie (40 UI/ml). Seringile pentru injecţie nu trebuie să conţinăniciun alt medicament sau reziduu (de exemplu urme de heparină).

Insuman Comb 15 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 15 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 15 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 15, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 15, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 15 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 15 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 15% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului: Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 15 pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

10 ml suspensie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fără filet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă). Sunt disponibile ambalaje cu 1 şi 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima extragere a insulinei din flacon, se îndepărtează capacul protector fără filet din plastic.

Imediat înainte de extragerea din flacon în seringa pentru injecţie, suspensia trebuie omogenizată. Aceasta se realizează cel mai bine prin rotirea flaconului într-un unghi oblic, între palme. A nu se agita energic flaconul, deoarece se pot produce modificări ale suspensiei (flaconul poate căpăta un aspect îngheţat; vezi mai jos) şi se poate forma spumă. Spuma poate interfera cu măsurarea corectă a dozei.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 15 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza flaconului. Uneori aceste modificări pot să confere flaconului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un flacon nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou flacon atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 15 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 15 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 15 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Dacă două tipuri diferite de insulină trebuie extrase într-o singură seringă pentru injecţie, se recomandă să se extragă întâi insulina cu durată mai scurtă de acţiune, pentru a preveni contaminarea flaconului cu preparatul cu acţiune mai lungă. Se recomandă să se injecteze imediat după amestecare. Nu trebuie amestecate insuline cu concentraţii diferite (de exemplu 100 UI/ml cu 40 UI/ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/041 EU/1/97/030/042

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 15 100 UI/ml suspensie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare cartuş conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 15 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 15% insulină dizolvatăşi 85% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în cartuş.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 15 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 15
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Comb 15 în cartuşe a fost conceput pentru a fi utilizat cu dispozitivele din gama OptiPen.

Insuman Comb 15 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 15 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 15 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 15, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 15, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 15 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 15 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 15% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului: Cartuşul, în curs de utilizare (introdus în stiloul injector (pen-ul) pentru insulină) sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţăde căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) conţinând cartuşul nu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 15 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 cartuşe. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) pentru insulină Cartuşele se utilizează împreună cu un stilou injector (pen) de tipul dispozitivelor medicale OptiPen şi alte stilouri injectoare (pen-uri) adecvate pentru cartuşele de Insuman, conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului pentru injecţie şi administrarea injecţiei cu insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) pentru insulină este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) pentru insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Cartuşele Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), Insuman Comb 15 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizeazăcel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului.

Ulterior, când cartuşul a fost introdus în stiloul injector (pen), suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori).

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 15 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, se va utiliza un cartuşnou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar să se utilizeze un nou cartuş, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 15 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 15 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 15 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Cartuşele cu Insuman Comb 15 nu sunt concepute să permită amestecul în cartuş cu o altă insulină

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania EU/1/97/030/040 EU/1/97/030/059 EU/1/97/030/060 EU/1/97/030/087 EU/1/97/030/092 EU/1/97/030/097

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 15 100 UI/ml suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 15 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 15% insulină dizolvatăşi 85% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. OptiSet.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 15 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

OptiSet eliberează insulina în trepte de câte 2 UI până la un maxim de 40 UI într-o singură doză.

Trecerea la Insuman Comb 15
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 15 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 15 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 15, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 15, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de

tratament prescris, locurile de injectare , corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)
Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect. OptiSet trebuie utilizat conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 15 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 15 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 15% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului injector (pen-ului): Stiloul injector (pen-ul), în curs de utilizare sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 15 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil).

Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Cartuşele sunt sigilate într-un stilou injector (pen) jetabil. Acele pentru injecţie nu sunt incluse în ambalaj. Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima utilizare, Insuman Comb 15 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a stiloului injector (pen-ului) înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului. Ulterior, suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 15 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, se va utiliza un stilou injector (pen) nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar să se utilizeze un nou stilou injector (pen), atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate în mod adecvat.

Pentru a preveni eventuala transmitere a unor boli, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 15 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 15 nu trebuie amestecat cu nicio altă insulină sau cu analogi de insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Manipularea stiloului injector (pen-ului) Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a utiliza OptiSet.

Capacul stiloului injector (pen-ului) Acul stiloului injector (nu este inclus) Corpul stiloului injector Rezervorul de Numele şi Peliculă de protecţie insulinăPistonul culoarea Săgeata indicatoare a dozei negru insulinei

Capacul Capacul Bara coloratăButonul

Scala insulinei

exterior al interior al Acul Membrană rămase selector al Butonul acului acului de cauciuc dozei injector

Diagrama schematică a stiloului injector (pen-ului)

Informaţii importante privind utilizarea OptiSet:

  • Întotdeauna înainte de fiecare utilizare trebuie ataşat un ac nou. Trebuie utilizate numai ace compatibile pentru utilizare cu OptiSet.

  • Întotdeauna înainte de fiecare injecţie trebuie efectuat un test de siguranţă.

  • În cazul utilizării unui nou OptiSet, testul iniţial de siguranţă trebuie efectuat cu cele 8 unităţi fixate de către producător.

  • Butonul selector al dozei nu poate fi răsucit decât într-o singură direcţie.

  • Butonul selector al dozei (pentru a modifica doza) nu trebuie rotit niciodată după ce butonul injector a fost tras în afară.

  • Acest stilou injector (pen) este destinat exclusiv utilizării de către pacienţi. Nu trebuie dat altei persoane.

  • Dacă injecţia este efectuată de către o altă persoană, aceasta trebuie să ia precauţii speciale pentru a evita rănirea accidentală cu acul şi transmiterea de infecţii.

  • OptiSet nu trebuie utilizat niciodată dacă este defect sau dacă pacientul nu este sigur că acesta funcţionează corect.

  • Pacientul trebuie să aibă întotdeauna un OptiSet de rezervă disponibil în cazul în care OptiSet este pierdut sau este defect.

Instrucţiuni de păstrare

Vezi la pct. 6.4 al acestui text instrucţiunile de păstrare a OptiSet.

DacăOptiSet este păstrat la rece, trebuie scos cu 1 până la 2 ore înainte de injectare pentru a îi permite încălzirea. Insulina rece este mai dureroasă la injectare.

OptiSet utilizat trebuie aruncat conform cerinţelor autorităţilor locale.

Întreţinere

OptiSet trebuie protejat de praf şi murdărie.

OptiSet poate fi curăţat pe exterior prin ştergere cu o cârpă umedă.

Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie udat, spălat sau lubrefiat, deoarece se poate defecta.

OptiSet este conceput să funcţioneze cu precizie şi în siguranţă. Trebuie manipulat cu grijă. Pacientul trebuie să evite situaţiile în care OptiSet poate fi deteriorat. Dacă pacientul este îngrijorat că OptiSet ar putea fi defect, el trebuie să utilizeze unul nou.

Pasul 1. Verificarea şi omogenizarea insulinei

După îndepărtarea capacului fără filet al stiloului injector (pen-ului), trebuie verificate eticheta de pe stiloul injector (pen) şi rezervorul de insulină pentru a se asigura că acesta conţine insulina corespunzătoare. Insulina trebuie omogenizată prin întoarcerea OptiSet în sus şi în jos, încet, de cel puţin 10 ori.Trebuie verificat aspectul insulinei: suspensia de insulină trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos, de culoare albă.

Pasul 2. Ataşarea acului

Acul trebuie ataşat cu atenţie în poziţie verticală.

Pasul 3. Efectuarea testului de siguranţă

Înainte de fiecare injectare trebuie efectuat un test de siguranţă.

În cazul unui OptiSet nou şi neutilizat, pentru primul test de siguranţă a fost fixată de către producător doza de 8 unităţi.

În cazul unui OptiSet în curs de utilizare, trebuie selectată o doză de 2 unităţi prin răsucirea înainte a butonului selector al dozei, până săgeata indică cifra 2. Butonul selector al dozei se răsuceşte într-o singură direcţie.

Butonul injector trebuie tras în afară până la maxim pentru a se încărca doza. Butonul selector al dozei nu trebuie răsucit niciodată după ce butonul injector a fost tras în afară.

Trebuie îndepărtate capacele fără filet, exterior şi interior, ale acului. Capacul exterior fără filet trebuie păstrat pentru eliminarea acului folosit.

În timp ce se ţine stiloul injector (pen-ul) cu acul îndreptat în sus, rezervorul de insulină trebuie lovit cu degetul astfel încât bulele de aer să se ridice către vârful acului.

Apoi trebuie apăsat până la capăt butonul injector.

Dacă apare insulină pe vârful acului înseamnă că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect. Dacă nu apare insulină pe vârful acului, trebuie repetat pasul 3 de încă două ori, până când insulina apare pe vârful acului. Dacă încă nu apare insulină, se schimbă acul, deoarece acesta poate fi înfundat, apoi se încearcă din nou. Dacă nu apare insulină după schimbarea acului, OptiSet poate fi defect. Acest OptiSet nu trebuie utilizat.

Pasul 4. Selectarea dozei

Doza poate fi fixată din 2 în 2 unităţi, de la un minim de 2 unităţi până la un maxim de 40 de unităţi. Dacă este necesară o doză mai mare de 40 de unităţi, aceasta trebuie administrată în două sau mai multe injecţii.

Pacientul trebuie să verifice întotdeauna dacă are suficientă insulină pentru doza sa.

Scala insulinei reziduale de pe rezervorul transparent de insulină arată cu aproximaţie câtă insulinărămâne în OptiSet. Această scală nu trebuie utilizată pentru fixarea dozei de insulină. Dacă pistonul negru este situat la începutul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 40 de unităţi de insulină. Dacă pistonul negru este situat la sfârşitul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 20 de unităţi de insulină.

Butonul selector al dozei trebuie rotit înainte până când săgeata dozei indică doza dorită.

Pasul 5. Încărcarea dozei

Pentru încărcarea stiloului injector (pen-ului), butonul injector trebuie tras în afară până la maxim.

Pacientul trebuie să verifice dacă doza selectată este complet încărcată. Butonul injector poate fi tras în afară în funcţie de ce cantitate de insulină a rămas în rezervor.

Butonul injector permite verificarea dozei curente încărcate. Butonul injector trebuie ţinut în afară, în tensiune, în timpul acestei verificări. Ultima linie groasă vizibilă pe butonul injector arată cantitatea de insulină încărcată. Când butonul injector este ţinut în afară, poate fi văzut numai capătul acestei linii groase.

Pasul 6. Injectarea dozei

Pacientul trebuie informat de către personalul medical de specialitate în legătură cu tehnica de injectare. Acul trebuie introdus în piele.

Butonul injector trebuie apăsat până la capăt. Se aude un sunet sub formă de clic, care se opreşte atunci când butonul injector este apăsat complet. Apoi butonul trebuie ţinut apăsat 10 secunde înainte de a retrage acul din piele. Aceasta oferă siguranţa că s-a eliberat toată doza de insulină.

Pasul 7. Scoaterea şi aruncarea acului

După fiecare injectare, acul trebuie scos şi aruncat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi/sau infecţiilor, precum şi a intrării aerului în rezervorul de insulinăşi scurgerilor de insulină, ceea ce poate duce la doze incorecte. Acele nu trebuie refolosite.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie acoperit cu capacul fără filet.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/073 EU/1/97/030/074 EU/1/97/030/075 EU/1/97/030/076 EU/1/97/030/102 EU/1/97/030/107

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 15 100 UI/ml suspensie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare cartuş conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 15 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 15% insulină dizolvatăşi 85% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în cartuş pentru OptiClik.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 15 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 15
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Comb 15 în cartuşe pentru OptiClik a fost conceput pentru a fi utilizat numai cu OptiClik.

Insuman Comb 15 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 15 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 15 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 15, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 15, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 15 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 15 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 15% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului: Cartuşul, în curs de utilizare (introdus în stiloul injector (pen-ul) pentru insulină) sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţăde căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) conţinând cartuşul nu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 15 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Cartuşul din sticlă este integrat ireversibil într-un recipient transparent şi asamblat la un mecanism de plastic cu filet la una dintre extremităţi. Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 cartuşe pentru OptiClik.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) pentru insulină Cartuşele pentru OptiClik se utilizează numai împreună cu OptiClik şi conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului pentru injecţie şi administrarea injecţiei cu insulină.

DacăOptiClik este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) OptiClik.

Dacăstiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Cartuşele Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), Insuman Comb 15 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizeazăcel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului.

Ulterior, când cartuşul a fost introdus în stiloul injector (pen), suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori).

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 15 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, se va utiliza un cartuşnou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar să se utilizeze un nou cartuş, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 15 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 15 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 15 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Cartuşele cu Insuman Comb 15 pentru OptiClik nu sunt concepute să permităamestecul în cartuşul pentru OptiClik cu nicio altă insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/122 EU/1/97/030/123 EU/1/97/030/124 EU/1/97/030/125 EU/1/97/030/126 EU/1/97/030/127

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 15 100 UI/ml suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 15 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 15% insulină dizolvatăşi 85% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. SoloStar.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 15 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

SoloStar eliberează insulina în doze de la 1 până la 80 de unităţi în trepte de câte o unitate. Fiecare stilou injector (pen) conţine doze multiple.

Trecerea la Insuman Comb 15
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 15 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 15 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Înainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse in prospect.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 15, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 15, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)
Înainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse in prospect. SoloStar trebuie utilizat conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 15 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 15 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 15% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 11 şi 20 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului injector (pen-ului): Stiloul injector (pen-ul), în curs de utilizare sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 15 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil).

Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Cartuşele sunt sigilate într-un stilou injector (pen) jetabil. Acele pentru injecţie nu sunt incluse în ambalaj. Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima utilizare, Insuman Comb 15 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a stiloului injector (pen-ului) înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului. Ulterior, suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 15 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un stilou injector (pen) nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar să se utilizeze un nou stilou injector (pen), atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate în mod adecvat.

Pentru a preveni eventuala transmitere a unor boli, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 15 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 15 nu trebuie amestecat cu nicio altă insulină sau cu analogi de insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Manipularea stiloului injector (pen-ului) Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a utiliza SoloStar.

Capacul stiloului injector Acul stiloului injector (nu este inclus) Corpul stiloului injector
Peliculă de protecţie Rezervorul de Fereastra
insulină dozei

Capacul Capacul Acul Membrană de Butonul Butonul exterior interior cauciuc selector al injector al acului al acului dozei

Diagrama schematică a stiloului injector (pen-ului) Informaţii importante privind utilizarea SoloStar:

  • Întotdeauna înainte de fiecare utilizare, se ataşează un ac nou şi trebuie efectuat un test de siguranţă. Trebuie utilizate numai ace compatibile cu SoloStar.

  • Este necesară prudenţă sporită pentru a evita rănirea accidentală cu acul şi transmiterea de infecţii.

  • SoloStar nu trebuie folosit niciodată dacă este defect sau dacă pacientul nu este sigur că acesta funcţionează corect.

  • Pacientul trebuie să aibă întotdeauna un SoloStar de rezervă disponibil în cazul în care SoloStar este pierdut sau este defect.

Instrucţiuni de păstrare

Vezi pct. 6.4 din acest document pentru instrucţiuni de păstrare a SoloStar.

Dacă SoloStar este păstrat la rece, trebuie scos cu 1 până la 2 ore înainte de injectare pentru a permite încălzirea lui. Insulina rece este mai dureroasă la injectare. SoloStar utilizat trebuie aruncat conform cerinţelor autorităţilor locale.

Întreţinere

SoloStar trebuie protejat de praf şi murdărie. SoloStar poate fi curăţat pe exterior prin ştergere cu o cârpă umedă. Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie udat, spălat sau lubrefiat, deoarece se poate defecta. SoloStar este conceput să funcţioneze cu precizie şi în siguranţă. Trebuie manipulat cu grijă. Pacientul

trebuie să evite situaţiile în care SoloStar poate fi deteriorat. Dacă pacientul este îngrijorat că SoloStar ar putea fi defect, el trebuie să utilizeze unul nou.

Pasul 1. Verificarea insulinei

Trebuie verificată eticheta de pe stiloul injector (pen) pentru a se asigura că acesta conţine insulina corespunzătoare. Insuman SoloStar este de culoare albăşi are un buton injector colorat. Culoarea butonului injector variază în funcţie de tipul de insulină Insuman utilizat.

De asemenea, după îndepărtarea capacului fără filet trebuie verificat aspectul insulinei:

  • Soluţia de insulină (Insuman Rapid) trebuie să fie limpede, incoloră, fără particule vizibile şi trebuie să aibă consistenţă asemănătoare apei. SoloStar nu se utilizează dacă insulina este tulbure, colorată sau are particule.

  • Suspensiile de insulină (Insuman Basal sau Insuman amestec) trebuie omogenizate prin întoarcerea SoloStar în sus şi în jos, de cel puţin 10 ori. Stiloul injector (pen-ul) trebuie întors uşor pentru a evita formarea spumei în cartuş. După omogenizare, suspensiile de insulină trebuie să aibă un aspect alb-lăptos uniform.

Pasul 2. Ataşarea acului

Trebuie utilizate numai ace care sunt compatibile pentru utilizare împreună cu SoloStar.

Pentru fiecare injecţie, trebuie întotdeauna utilizat un nou ac steril. După îndepărtarea capacului fărăfilet, acul trebuie ataşat cu atenţie în poziţie verticală.

Pasul 3. Efectuarea testului de siguranţă

Înainte de fiecare injectare trebuie efectuat un test de siguranţă pentru asigurarea faptului că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect şi pentru a elimina bulele de aer.

Trebuie selectată o doză de 2 unităţi. Trebuie îndepărtate capacele fără filet, exterior şi interior, ale acului.

În timp ce se ţine stiloul injector (pen-ul) cu acul îndreptat în sus, rezervorul de insulină trebuie lovit uşor cu degetul astfel încât bulele de aer să se ridice către vârful acului.

Se apasă apoi complet butonul injector.

Dacă apare insulină pe vârful acului înseamnă că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect. Dacă nu apare insulină pe vârful acului, trebuie repetat pasul 3 până când insulina apare pe vârful acului.

Pasul 4. Selectarea dozei

Doza poate fi fixată din unitate în unitate, de la un minim de 1 unitate până la un maxim de 80 de unităţi. Dacă este necesară o doză mai mare de 80 de unităţi, aceasta trebuie administrată în douăsau mai multe injecţii.

În fereastra dozei, trebuie să se indice „0” după testul de siguranţă. Apoi poate fi selectată doza.

Pasul 5. Injectarea dozei

Pacientul trebuie informat de către personalul medical de specialitate în legătură cu tehnica de injectare. Acul trebuie introdus în piele. Butonul injector trebuie apăsat până la capăt. Butonul se ţine apăsat 10 secunde înainte de a retrage acul din piele. Aceasta oferă siguranţa că s-a injectat toată doza de insulină.

Pasul 6. Scoaterea şi aruncarea acului

După fiecare injectare, acul trebuie întotdeauna scos şi aruncat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi/sau a infecţiei, intrării bulelor de aer în rezervorul de insulinăşi scurgerilor de insulină. Acele nu trebuie reutilizate.

Este necesară prudenţă sporită la scoaterea şi aruncarea acului. Trebuie respectate măsurile de siguranţă recomandate pentru scoaterea şi aruncarea acelor (de exemplu tehnica de punere a capacului cu o singură mână) pentru a reduce riscul de rănire accidentală cu acul şi transmiterea bolilor infecţioase.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie acoperit cu capacul fără filet.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 25 100 UI/ml suspensie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare flacon conţine suspensie injectabilă 5 ml, echivalent cu 500 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 25 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 25% insulină dizolvatăşi 75% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în flacon.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 25 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 25
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 25 conţine 100 UI de insulină pe ml suspensie. Se vor utiliza numai seringi pentru injecţie speciale pentru această concentraţie (100 UI/ml). Seringile pentru injecţie nu trebuie să conţinăniciun alt medicament sau reziduu (de exemplu urme de heparină).

Insuman Comb 25 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 25 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 25 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 25, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 25, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 25 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 25 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 25% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 19 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului: Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 25 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

5 ml soluţie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fără filet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă). Sunt disponibile ambalaje cu 1 şi 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima extragere a insulinei din flacon, se îndepărtează capacul protector fără filet din plastic.

Imediat înainte de extragerea din flacon în seringa pentru injecţie, suspensia trebuie omogenizată. Aceasta se realizează cel mai bine prin rotirea flaconului într-un unghi oblic, între palme. A nu se agita energic flaconul, deoarece se pot produce modificări ale suspensiei (flaconul poate căpăta un aspect îngheţat; vezi mai jos) şi se poate forma spumă. Spuma poate interfera cu măsurarea corectă a dozei.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 25 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza flaconului. Uneori aceste modificări pot să confere flaconului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un flacon nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou flacon atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 25 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 25 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 25 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Dacă două tipuri diferite de insulină trebuie extrase într-o singură seringă pentru injecţie, se recomandă să se extragă întâi insulina cu durată mai scurtă de acţiune, pentru a preveni contaminarea flaconului cu preparatul cu acţiune mai lungă. Se recomandă să se injecteze imediat după amestecare. Nu trebuie amestecate insuline cu concentraţii diferite (de exemplu 100 UI/ml cu 40 UI/ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/043 EU/1/97/030/044

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 25 40 UI/ml suspensie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 40 UI (echivalent cu 1,4 mg). Fiecare flacon conţine suspensie injectabilă 10 ml, echivalent cu 400 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 25 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 25% insulină dizolvatăşi 75% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în flacon.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 25 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 25
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 25 conţine 40 UI de insulină pe ml suspensie. Se vor utiliza numai seringi pentru injecţie speciale pentru această concentraţie (40 UI/ml). Seringile pentru injecţie nu trebuie să conţinăniciun alt medicament sau reziduu (de exemplu urme de heparină).

Insuman Comb 25 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 25 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 25 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 25, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 25, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

Alăptarea Nu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Rapid poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 25 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 25% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 19 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului: Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe.A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise: A se păstra la firgider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 25 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

10 ml suspensie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fără filet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă). Sunt disponibile ambalaje cu 1 şi 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima extragere a insulinei din flacon, se îndepărtează capacul protector fără filet din plastic.

Imediat înainte de extragerea din flacon în seringa pentru injecţie, suspensia trebuie omogenizată. Aceasta se realizează cel mai bine prin rotirea flaconului într-un unghi oblic, între palme. A nu se agita energic flaconul, deoarece se pot produce modificări ale suspensiei (flaconul poate căpăta un aspect îngheţat; vezi mai jos) şi se poate forma spumă. Spuma poate interfera cu măsurarea corectă a dozei.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 25 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza flaconului. Uneori aceste modificări pot să confere flaconului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un flacon nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou flacon atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 25 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 25 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 25 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Dacă două tipuri diferite de insulină trebuie extrase într-o singură seringă pentru injecţie, se recomandă să se extragă întâi insulina cu durată mai scurtă de acţiune, pentru a preveni contaminarea flaconului cu preparatul cu acţiune mai lungă. Se recomandă să se injecteze imediat după amestecare. Nu trebuie amestecate insuline cu concentraţii diferite (de exemplu 100 UI/ml cu 40 UI/ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/046 EU/1/97/030/047

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 25 100 UI/ml suspensie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare cartuş conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 25 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 25% insulină dizolvatăşi 75% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în cartuş.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 25 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 25
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Comb 25 în cartuşe a fost conceput pentru a fi utilizat cu dispozitivele din gama OptiPen.

Insuman Comb 25 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 25 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 25 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 25, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 25, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angioetensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 25 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 25 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 25% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 19 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului: Cartuşul, în curs de utilizare (introdus în stiloul injector (pen-ul) pentru insulină) sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de cel maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) conţinând cartuşul nu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 25 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 cartuşe. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) pentru insulină Cartuşele se utilizează împreună cu un stilou injector (pen) de tipul dispozitivelor medicale OptiPen şi alte stilouri injectoare (pen-uri) adecvate pentru cartuşele de Insuman, conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului pentru injecţie şi administrarea injecţiei cu insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) pentru insulină este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) pentru insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Cartuşele Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), Insuman Comb 25 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizeazăcel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului.

Ulterior, când cartuşul a fost introdus în stiloul injector (pen), suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori).

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 25 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un cartuş nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou cartuş, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 25 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 25 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 25 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Cartuşele cu Insuman Comb 25 nu sunt concepute să permită amestecul în cartuş cu o altă insulină

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania EU/1/97/030/045 EU/1/97/030/061 EU/1/97/030/062 EU/1/97/030/088 EU/1/97/030/093 EU/1/97/030/098

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 25 100 UI/ml suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 25 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 25% insulină dizolvatăşi 75% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. OptiSet.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 25 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

OptiSet eliberează insulina în trepte de câte 2 UI până la un maxim de 40 UI într-o singură doză.

Trecerea la Insuman Comb 25
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 25 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 25 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 25, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 25, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de

tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)
Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect. OptiSet trebuie utilizat conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 25 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 25 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 25% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 19 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului injector (pen-ului):Stiloul injector (pen-ul), în curs de utilizare sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe.Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 25 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil).

Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Cartuşele sunt sigilate într-un stilou injector (pen) jetabil. Acele pentru injecţie nu sunt incluse în ambalaj. Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima utilizare, Insuman Comb 25 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a stiloului injector (pen-ului) înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului. Ulterior, suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 25 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un stilou injector (pen) nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar să se utilizeze un nou stilou injector (pen) atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate în mod adecvat.

Pentru a preveni eventuala transmitere a unor boli, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 25 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 25 nu trebuie amestecat cu nicio altă insulină sau cu analogi de insulină

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Manipularea stiloului injector (pen-ului) Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a utiliza OptiSet.

Capacul stiloului injector (pen-ului) Acul stiloului injector (nu este inclus) Corpul stiloului injector Rezervorul de Numele şi Peliculă de protecţie insulinăPistonul culoarea Săgeata indicatoare a dozei negru insulinei

Capacul Capacul Bara coloratăButonul

Scala insulinei

exterior al interior al Acul Membrană rămase selector al Butonul acului acului de cauciuc dozei injector

Diagrama schematică a stiloului injector (pen-ului) Informaţii importante privind utilizarea OptiSet:

  • Întotdeauna înainte de fiecare utilizare trebuie ataşat un ac nou. Trebuie utilizate numai ace compatibile pentru utilizare cu OptiSet.

  • Întotdeauna înainte de fiecare injecţie trebuie efectuat un test de siguranţă.

  • În cazul utilizării unui nou OptiSet, testul iniţial de siguranţă trebuie efectuat cu cele 8 unităţi fixate de către producător.

  • Butonul selector al dozei nu poate fi răsucit decât într-o singură direcţie.

  • Butonul selector al dozei (pentru a modifica doza) nu trebuie rotit niciodată după ce butonul injector a fost tras în afară.

  • Acest stilou injector (pen) este destinat exclusiv utilizării de către pacienţi. Nu trebuie dat altei persoane.

  • Dacă injecţia este efectuată de către o altă persoană, aceasta trebuie să ia precauţii speciale pentru a evita rănirea accidentală cu acul şi transmiterea de infecţii.

  • OptiSet nu trebuie utilizat niciodată dacă este defect sau dacă pacientul nu este sigur că acesta funcţionează corect.

  • Pacientul trebuie să aibă întotdeauna un OptiSet de rezervă disponibil în cazul în care OptiSet este pierdut sau este defect.

Instrucţiuni de păstrare

Vezi la pct. 6.4 al acestui text instrucţiunile de păstrare a OptiSet.

DacăOptiSet este păstrat la rece, trebuie scos cu 1 până la 2 ore înainte de injectare pentru a îi permite încălzirea. Insulina rece este mai dureroasă la injectare. OptiSet utilizat trebuie aruncat conform cerinţelor autorităţilor locale.

Întreţinere

OptiSet trebuie protejat de praf şi murdărie. OptiSet poate fi curăţat pe exterior prin ştergere cu o cârpă umedă. Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie udat, spălat sau lubrefiat, deoarece se poate defecta. OptiSet este conceput să funcţioneze cu precizie şi în siguranţă. Trebuie manipulat cu grijă. Pacientul

trebuie să evite situaţiile în care OptiSet poate fi deteriorat. Dacă pacientul este îngrijorat că OptiSet ar putea fi defect, el trebuie să utilizeze unul nou.

Pasul 1. Verificarea şi omogenizarea insulinei

După îndepărtarea capacului fără filet al stiloului injector (pen-ului), trebuie verificate eticheta de pe stiloul injector (pen) şi rezervorul de insulină pentru a se asigura că acesta conţine insulina corespunzătoare.

Insulina trebuie omogenizată prin întoarcerea OptiSet în sus şi în jos, încet, de cel puţin 10 ori. Trebuie verificat aspectul insulinei: suspensia de insulină trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos, de culoare albă.

Pasul 2. Ataşarea acului

Acul trebuie ataşat cu atenţie în poziţie verticală.

Pasul 3. Efectuarea testului de siguranţă

Înainte de fiecare injectare trebuie efectuat un test de siguranţă.

În cazul unui OptiSet nou şi neutilizat, pentru primul test de siguranţă a fost fixată de către producător doza de 8 unităţi.

În cazul unui OptiSet în curs de utilizare, trebuie selectată o doză de 2 unităţi prin răsucirea înainte a butonului selector al dozei, până săgeata indică cifra 2. Butonul selector al dozei se răsuceşte într-o singură direcţie.

Butonul injector trebuie tras în afară până la maxim pentru a se încărca doza. Butonul selector al dozei nu trebuie răsucit niciodată după ce butonul injector a fost tras în afară.

Trebuie îndepărtate capacele fără filet, exterior şi interior, ale acului. Capacul exterior fără filet trebuie păstrat pentru eliminarea acului folosit.

În timp ce se ţine stiloul injector (pen-ul) cu acul îndreptat în sus, rezervorul de insulină trebuie lovit cu degetul astfel încât bulele de aer să se ridice către vârful acului.

Apoi trebuie apăsat până la capăt butonul injector.

Dacă apare insulină pe vârful acului înseamnă că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect. Dacă nu apare insulină pe vârful acului, trebuie repetat pasul 3 de încă două ori, până când insulina apare pe vârful acului. Dacă încă nu apare insulină, se schimbă acul, deoarece acesta poate fi înfundat, apoi se încearcă din nou. Dacă nu apare insulină după schimbarea acului, OptiSet poate fi defect. Acest OptiSet nu trebuie utilizat.

Pasul 4. Selectarea dozei

Doza poate fi fixată din 2 în 2 unităţi, de la un minim de 2 unităţi până la un maxim de 40 de unităţi. Dacă este necesară o doză mai mare de 40 de unităţi, aceasta trebuie administrată în două sau mai multe injecţii.

Pacientul trebuie să verifice întotdeauna dacă are suficientă insulină pentru doza sa.

Scala insulinei reziduale de pe rezervorul transparent de insulină arată cu aproximaţie câtă insulinărămâne în OptiSet. Această scală nu trebuie utilizată pentru fixarea dozei de insulină. Dacă pistonul negru este situat la începutul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 40 de unităţi de insulină. Dacă pistonul negru este situat la sfârşitul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 20 de unităţi de insulină.

Butonul selector al dozei trebuie rotit înainte până când săgeata dozei indică doza dorită.

Pasul 5. Încărcarea dozei

Pentru încărcarea stiloului injector (pen-ului), butonul injector trebuie tras în afară până la maxim.

Pacientul trebuie să verifice dacă doza selectată este complet încărcată. Butonul injector poate fi tras în afară în funcţie de ce cantitate de insulină a rămas în rezervor.

Butonul injector permite verificarea dozei curente încărcate. Butonul injector trebuie ţinut în afară, în tensiune, în timpul acestei verificări. Ultima linie groasă vizibilă pe butonul injector arată cantitatea de insulină încărcată. Când butonul injector este ţinut în afară, poate fi văzut numai capătul acestei linii groase.

Pasul 6. Injectarea dozei

Pacientul trebuie informat de către personalul medical de specialitate în legătură cu tehnica de injectare. Acul trebuie introdus în piele.

Butonul injector trebuie apăsat până la capăt. Se aude un sunet sub formă de clic, care se opreşte atunci când butonul injector este apăsat complet. Apoi butonul trebuie ţinut apăsat 10 secunde înainte de a retrage acul din piele. Aceasta oferă siguranţa că s-a eliberat toată doza de insulină.

Pasul 7. Scoaterea şi aruncarea acului

După fiecare injectare, acul trebuie scos şi aruncat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi/sau infecţiilor, precum şi a intrării aerului în rezervorul de insulinăşi scurgerilor de insulină, ceea ce poate duce la doze incorecte. Acele nu trebuie refolosite.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie acoperit cu capacul fără filet.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/077 EU/1/97/030/078 EU/1/97/030/079 EU/1/97/030/080 EU/1/97/030/103 EU/1/97/030/108

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 25 100 UI/ml suspensie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare cartuş conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 25 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 25% insulină dizolvatăşi 75% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în cartuş pentru OptiClik.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 25 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 25
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Comb 25 în cartuşe pentru OptiClik a fost conceput pentru a fi utilizat numai cu OptiClik.

Insuman Comb 25 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 25 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 25 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 25, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 25, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 25 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 25 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 25% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 19 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului:Cartuşul, în curs de utilizare (introdus în stiloul injector (pen-ul) pentru insulină) sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţăde căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) conţinând cartuşul nu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 25 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Cartuşul din sticlă este integrat ireversibil într-un recipient transparent şi asamblat la un mecanism de plastic cu filet la una din extremităţi. Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 cartuşe pentru OptiClik.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) pentru insulină Cartuşele pentru OptiClik se utilizează numai împreună cu OptiClik şi conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului pentru injecţie şi administrarea injecţiei cu insulină.

DacăOptiClik este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) pentru insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Cartuşele Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), Insuman Comb 25 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizeazăcel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului.

Ulterior, când cartuşul a fost introdus în stiloul injector (pen), suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori).

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 25 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un cartuş nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou cartuş, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 25 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 25 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 25 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Cartuşele cu Insuman Comb 25 pentru OptiClik nu sunt concepute să permităamestecul în cartuşul pentru OptiClik cu nicio altă insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/128 EU/1/97/030/129 EU/1/97/030/130 EU/1/97/030/131 EU/1/97/030/132 EU/1/97/030/133

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 25 100 UI/ml suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 25 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 25% insulină dizolvatăşi 75% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. SoloStar.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 25 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

SoloStar eliberează insulina în doze de la 1 până la 80 de unităţi în trepte de câte o unitate. Fiecare stilou injector (pen) conţine doze multiple.

Trecerea la Insuman Comb 25
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 25 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 25 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Înainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse in prospect.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 25, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 25, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)
Înainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse in prospect. SoloStar trebuie utilizat conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 25 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 25 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 25% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 19 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului injector (pen-ului):Stiloul injector (pen-ul), în curs de utilizare sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe.Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 25 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil).

Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Cartuşele sunt sigilate într-un stilou injector (pen) jetabil. Acele pentru injecţie nu sunt incluse în ambalaj. Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima utilizare, Insuman Comb 25 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a stiloului injector (pen-ului) înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului. Ulterior, suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 25 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un stilou injector (pen) nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar să se utilizeze un nou stilou injector (pen), atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate în mod adecvat.

Pentru a preveni eventuala transmitere a unor boli, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 25 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 25 nu trebuie amestecat cu nicio altă insulină sau cu analogi de insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Manipularea stiloului injector (pen-ului) Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a utiliza SoloStar.

Capacul stiloului injector Acul stiloului injector (nu este inclus) Corpul stiloului injector
Peliculă de protecţie Rezervorul de Fereastra
insulină dozei

Capacul Capacul Acul Membrană de Butonul Butonul exterior interior cauciuc selector al injector al acului al acului dozei

Diagrama schematică a stiloului injector (pen-ului) Informaţii importante privind utilizarea SoloStar:

  • Întotdeauna înainte de fiecare utilizare, se ataşează un ac nou şi trebuie efectuat un test de siguranţă. Trebuie utilizate numai ace compatibile cu SoloStar.

  • Este necesară prudenţă sporită pentru a evita rănirea accidentală cu acul şi transmiterea de infecţii.

  • SoloStar nu trebuie folosit niciodată dacă este defect sau dacă pacientul nu este sigur că acesta funcţionează corect.

  • Pacientul trebuie să aibă întotdeauna un SoloStar de rezervă disponibil în cazul în care SoloStar este pierdut sau este defect.

Instrucţiuni de păstrare

Vezi pct. 6.4 din acest document pentru instrucţiuni de păstrare a SoloStar.

Dacă SoloStar este păstrat la rece, trebuie scos cu 1 până la 2 ore înainte de injectare pentru a permite încălzirea lui. Insulina rece este mai dureroasă la injectare. SoloStar utilizat trebuie aruncat conform cerinţelor autorităţilor locale.

Întreţinere

SoloStar trebuie protejat de praf şi murdărie. SoloStar poate fi curăţat pe exterior prin ştergere cu o cârpă umedă. Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie udat, spălat sau lubrefiat, deoarece se poate defecta. SoloStar este conceput să funcţioneze cu precizie şi în siguranţă. Trebuie manipulat cu grijă. Pacientul

trebuie să evite situaţiile în care SoloStar poate fi deteriorat. Dacă pacientul este îngrijorat că SoloStar ar putea fi defect, el trebuie să utilizeze unul nou.

Pasul 1. Verificarea insulinei

Trebuie verificată eticheta de pe stiloul injector (pen) pentru a se asigura că acesta conţine insulina corespunzătoare. Insuman SoloStar este de culoare albăşi are un buton injector colorat. Culoarea butonului injector variază în funcţie de tipul de insulină Insuman utilizat.

De asemenea, după îndepărtarea capacului fără filet trebuie verificat aspectul insulinei:

  • Soluţia de insulină (Insuman Rapid) trebuie să fie limpede, incoloră, fără particule vizibile şi trebuie să aibă consistenţă asemănătoare apei. SoloStar nu se utilizează dacă insulina este tulbure, colorată sau are particule.

  • Suspensiile de insulină (Insuman Basal sau Insuman amestec) trebuie omogenizate prin întoarcerea SoloStar în sus şi în jos, de cel puţin 10 ori. Stiloul injector (pen-ul) trebuie întors uşor pentru a evita formarea spumei în cartuş. După omogenizare, suspensiile de insulină trebuie să aibă un aspect alb-lăptos uniform.

Pasul 2. Ataşarea acului

Trebuie utilizate numai ace care sunt compatibile pentru utilizare împreună cu SoloStar.

Pentru fiecare injecţie, trebuie întotdeauna utilizat un nou ac steril. După îndepărtarea capacului fărăfilet, acul trebuie ataşat cu atenţie în poziţie verticală.

Pasul 3. Efectuarea testului de siguranţă

Înainte de fiecare injectare trebuie efectuat un test de siguranţă pentru asigurarea faptului că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect şi pentru a elimina bulele de aer.

Trebuie selectată o doză de 2 unităţi. Trebuie îndepărtate capacele fără filet, exterior şi interior, ale acului.

În timp ce se ţine stiloul injector (pen-ul) cu acul îndreptat în sus, rezervorul de insulină trebuie lovit uşor cu degetul astfel încât bulele de aer să se ridice către vârful acului.

Se apasă apoi complet butonul injector.

Dacă apare insulină pe vârful acului înseamnă că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect. Dacă nu apare insulină pe vârful acului, trebuie repetat pasul 3 până când insulina apare pe vârful acului.

Pasul 4. Selectarea dozei

Doza poate fi fixată din unitate în unitate, de la un minim de 1 unitate până la un maxim de 80 de unităţi. Dacă este necesară o doză mai mare de 80 de unităţi, aceasta trebuie administrată în douăsau mai multe injecţii.

În fereastra dozei, trebuie să se indice „0” după testul de siguranţă. Apoi poate fi selectată doza.

Pasul 5. Injectarea dozei

Pacientul trebuie informat de către personalul medical de specialitate în legătură cu tehnica de injectare. Acul trebuie introdus în piele. Butonul injector trebuie apăsat până la capăt. Butonul se ţine apăsat 10 secunde înainte de a retrage acul din piele. Aceasta oferă siguranţa că s-a injectat toată doza de insulină.

Pasul 6. Scoaterea şi aruncarea acului

După fiecare injectare, acul trebuie întotdeauna scos şi aruncat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi/sau a infecţiei, intrării bulelor de aer în rezervorul de insulinăşi scurgerilor de insulină. Acele nu trebuie reutilizate.

Este necesară prudenţă sporită la scoaterea şi aruncarea acului. Trebuie respectate măsurile de siguranţă recomandate pentru scoaterea şi aruncarea acelor (de exemplu tehnica de punere a capacului cu o singură mână) pentru a reduce riscul de rănire accidentală cu acul şi transmiterea bolilor infecţioase.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie acoperit cu capacul fără filet.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 30 100 UI/ml suspensie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare flacon conţine suspensie injectabilă 5 ml, echivalent cu 500 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 30 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 30% insulină dizolvatăşi 70% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în flacon.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 30 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 30
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 30 conţine 100 UI de insulină pe ml suspensie. Se vor utiliza numai seringi pentru injecţie speciale pentru această concentraţie (100 UI/ml). Seringile pentru injecţie nu trebuie să conţinăniciun alt medicament sau reziduu (de exemplu urme de heparină).

Insuman Comb 30 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 30 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 30 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.5 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 30, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 30, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 30 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 30 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 30% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 19 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului: Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 30 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

5 ml soluţie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fără filet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă). Sunt disponibile ambalaje cu 1 şi 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima extragere a insulinei din flacon, se îndepărtează capacul protector fără filet din plastic.

Imediat înainte de extragerea din flacon în seringa pentru injecţie, suspensia trebuie omogenizată. Aceasta se realizează cel mai bine prin rotirea flaconului într-un unghi oblic, între palme. A nu se agita energic flaconul, deoarece se pot produce modificări ale suspensiei (flaconul poate căpăta un aspect îngheţat; vezi mai jos) şi se poate forma spumă. Spuma poate interfera cu măsurarea corectă a dozei.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 30 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza flaconului. Uneori aceste modificări pot să confere flaconului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un flacon nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou flacon atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 30 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 30 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 30 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Dacă două tipuri diferite de insulină trebuie extrase într-o singură seringă pentru injecţie, se recomandă să se extragă întâi insulina cu durată mai scurtă de acţiune, pentru a preveni contaminarea flaconului cu preparatul cu acţiune mai lungă. Se recomandă să se injecteze imediat după amestecare. Nu trebuie amestecate insuline cu concentraţii diferite (de exemplu 100 UI/ml cu 40 UI/ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 30 100 UI/ml suspensie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare cartuş conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 30 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 30% insulină dizolvatăşi 70% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în cartuş.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 30 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 30
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Comb 30 în cartuşe a fost conceput pentru a fi utilizat cu dispozitivele din gama OptiPen.

Insuman Comb 30 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 30 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 30 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.5 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 30, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 30, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angioetensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 30 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 30 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 30% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 19 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului: Cartuşul, în curs de utilizare (introdus în stiloul injector (pen-ul) pentru insulină) sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de cel maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) conţinând cartuşul nu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 30 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 cartuşe. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) pentru insulină Cartuşele se utilizează împreună cu un stilou injector (pen) de tipul dispozitivelor medicale OptiPen şi alte stilouri injectoare (pen-uri) adecvate pentru cartuşele de Insuman, conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului pentru injecţie şi administrarea injecţiei cu insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) pentru insulină este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) pentru insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Cartuşele Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), Insuman Comb 30 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizeazăcel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului.

Ulterior, când cartuşul a fost introdus în stiloul injector (pen), suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori).

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 30 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un cartuş nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou cartuş, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 30 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 30 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 30 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Cartuşele cu Insuman Comb 30 nu sunt concepute să permită amestecul în cartuş cu o altă insulină

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 30 100 UI/ml suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 30 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 30% insulină dizolvatăşi 70% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. OptiSet.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 30 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

OptiSet eliberează insulina în trepte de câte 2 UI până la un maxim de 40 UI într-o singură doză.

Trecerea la Insuman Comb 30
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care: -au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 30 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 30 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.5 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 30, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 30, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de

tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)
Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect. OptiSet trebuie utilizat conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 30 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 30 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 30% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 19 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului injector (pen-ului):Stiloul injector (pen-ul), în curs de utilizare sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe.Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 30 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil).

Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Cartuşele sunt sigilate într-un stilou injector (pen) jetabil. Acele pentru injecţie nu sunt incluse în ambalaj. Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima utilizare, Insuman Comb 30 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a stiloului injector (pen-ului) înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului. Ulterior, suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 30 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un stilou injector (pen) nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar să se utilizeze un nou stilou injector (pen) atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate în mod adecvat.

Pentru a preveni eventuala transmitere a unor boli, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 30 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 30 nu trebuie amestecat cu nicio altă insulină sau cu analogi de insulină

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)

Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a utiliza OptiSet.

Capacul stiloului injector (pen-ului) Acul stiloului injector (nu este inclus) Corpul stiloului injector Rezervorul de Numele şi Peliculă de protecţie insulinăPistonul culoarea Săgeata indicatoare a dozei negru insulinei

Capacul Capacul Bara coloratăButonul

Scala insulinei

exterior al interior al Acul Membrană rămase selector al Butonul acului acului de cauciuc dozei injector

Diagrama schematică a stiloului injector (pen-ului) Informaţii importante privind utilizarea OptiSet:

  • Întotdeauna înainte de fiecare utilizare trebuie ataşat un ac nou. Trebuie utilizate numai ace compatibile pentru utilizare cu OptiSet.

  • Întotdeauna înainte de fiecare injecţie trebuie efectuat un test de siguranţă.

  • În cazul utilizării unui nou OptiSet, testul iniţial de siguranţă trebuie efectuat cu cele 8 unităţi fixate de către producător.

  • Butonul selector al dozei nu poate fi răsucit decât într-o singură direcţie.

  • Butonul selector al dozei (pentru a modifica doza) nu trebuie rotit niciodată după ce butonul injector a fost tras în afară.

  • Acest stilou injector (pen) este destinat exclusiv utilizării de către pacienţi. Nu trebuie dat altei persoane.

  • Dacă injecţia este efectuată de către o altă persoană, aceasta trebuie să ia precauţii speciale pentru a evita rănirea accidentală cu acul şi transmiterea de infecţii.

  • OptiSet nu trebuie utilizat niciodată dacă este defect sau dacă pacientul nu este sigur că acesta funcţionează corect.

  • Pacientul trebuie să aibă întotdeauna un OptiSet de rezervă disponibil în cazul în care OptiSet este pierdut sau este defect.

Instrucţiuni de păstrare

Vezi la pct. 6.4 al acestui text instrucţiunile de păstrare a OptiSet.

DacăOptiSet este păstrat la rece, trebuie scos cu 1 până la 2 ore înainte de injectare pentru a îi permite încălzirea. Insulina rece este mai dureroasă la injectare. OptiSet utilizat trebuie aruncat conform cerinţelor autorităţilor locale.

Întreţinere

OptiSet trebuie protejat de praf şi murdărie. OptiSet poate fi curăţat pe exterior prin ştergere cu o cârpă umedă. Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie udat, spălat sau lubrefiat, deoarece se poate defecta. OptiSet este conceput să funcţioneze cu precizie şi în siguranţă. Trebuie manipulat cu grijă. Pacientul

trebuie să evite situaţiile în care OptiSet poate fi deteriorat. Dacă pacientul este îngrijorat că OptiSet ar putea fi defect, el trebuie să utilizeze unul nou.

Pasul 1. Verificarea şi omogenizarea insulinei

După îndepărtarea capacului fără filet al stiloului injector (pen-ului), trebuie verificate eticheta de pe stiloul injector (pen) şi rezervorul de insulină pentru a se asigura că acesta conţine insulina corespunzătoare. Insulina trebuie omogenizată prin întoarcerea OptiSet în sus şi în jos, încet, de cel puţin 10 ori.Trebuie verificat aspectul insulinei: suspensia de insulină trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos, de culoare albă.

Pasul 2. Ataşarea acului

Acul trebuie ataşat cu atenţie în poziţie verticală.

Pasul 3. Efectuarea testului de siguranţă

Înainte de fiecare injectare trebuie efectuat un test de siguranţă.

În cazul unui OptiSet nou şi neutilizat, pentru primul test de siguranţă a fost fixată de către producător doza de 8 unităţi.

În cazul unui OptiSet în curs de utilizare, trebuie selectată o doză de 2 unităţi prin răsucirea înainte a butonului selector al dozei, până săgeata indică cifra 2. Butonul selector al dozei se răsuceşte într-o singură direcţie.

Butonul injector trebuie tras în afară până la maxim pentru a se încărca doza. Butonul selector al dozei nu trebuie răsucit niciodată după ce butonul injector a fost tras în afară.

Trebuie îndepărtate capacele fără filet, exterior şi interior, ale acului. Capacul exterior fără filet trebuie păstrat pentru eliminarea acului folosit.

În timp ce se ţine stiloul injector (pen-ul) cu acul îndreptat în sus, rezervorul de insulină trebuie lovit cu degetul astfel încât bulele de aer să se ridice către vârful acului.

Apoi trebuie apăsat până la capăt butonul injector.

Dacă apare insulină pe vârful acului înseamnă că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect. Dacă nu apare insulină pe vârful acului, trebuie repetat pasul 3 de încă două ori, până când insulina apare pe vârful acului. Dacă încă nu apare insulină, se schimbă acul, deoarece acesta poate fi înfundat, apoi se încearcă din nou. Dacă nu apare insulină după schimbarea acului, OptiSet poate fi defect. Acest OptiSet nu trebuie utilizat.

Pasul 4. Selectarea dozei

Doza poate fi fixată din 2 în 2 unităţi, de la un minim de 2 unităţi până la un maxim de 40 de unităţi. Dacă este necesară o doză mai mare de 40 de unităţi, aceasta trebuie administrată în două sau mai multe injecţii.

Pacientul trebuie să verifice întotdeauna dacă are suficientă insulină pentru doza sa.

Scala insulinei reziduale de pe rezervorul transparent de insulină arată cu aproximaţie câtă insulinărămâne în OptiSet. Această scală nu trebuie utilizată pentru fixarea dozei de insulină. Dacă pistonul negru este situat la începutul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 40 de unităţi de insulină. Dacă pistonul negru este situat la sfârşitul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 20 de unităţi de insulină.

Butonul selector al dozei trebuie rotit înainte până când săgeata dozei indică doza dorită.

Pasul 5. Încărcarea dozei

Pentru încărcarea stiloului injector (pen-ului), butonul injector trebuie tras în afară până la maxim.

Pacientul trebuie să verifice dacă doza selectată este complet încărcată. Butonul injector poate fi tras în afară în funcţie de ce cantitate de insulină a rămas în rezervor.

Butonul injector permite verificarea dozei curente încărcate. Butonul injector trebuie ţinut în afară, în tensiune, în timpul acestei verificări. Ultima linie groasă vizibilă pe butonul injector arată cantitatea de insulină încărcată. Când butonul injector este ţinut în afară, poate fi văzut numai capătul acestei linii groase.

Pasul 6. Injectarea dozei

Pacientul trebuie informat de către personalul medical de specialitate în legătură cu tehnica de injectare. Acul trebuie introdus în piele.

Butonul injector trebuie apăsat până la capăt. Se aude un sunet sub formă de clic, care se opreşte atunci când butonul injector este apăsat complet. Apoi butonul trebuie ţinut apăsat 10 secunde înainte de a retrage acul din piele. Aceasta oferă siguranţa că s-a eliberat toată doza de insulină.

Pasul 7. Scoaterea şi aruncarea acului

După fiecare injectare, acul trebuie scos şi aruncat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi/sau infecţiilor, precum şi a intrării aerului în rezervorul de insulinăşi scurgerilor de insulină, ceea ce poate duce la doze incorecte. Acele nu trebuie refolosite.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie acoperit cu capacul fără filet.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 30 100 UI/ml suspensie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare cartuş conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 30 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 30% insulină dizolvatăşi 70% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în cartuş pentru OptiClik.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 30 se injectează subcutanat cu 30 până la 45 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 30
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Comb 30 în cartuşe pentru OptiClik a fost conceput pentru a fi utilizat numai cu OptiClik.

Insuman Comb 30 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 30 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 30 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.5 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 30, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 30, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 30 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 30 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 30% insulină dizolvată) este o insulină cu debut progresiv şi acţiune de lungă durată. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 până la 60 de minute, cu efect maxim între 2 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 19 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului:Cartuşul, în curs de utilizare (introdus în stiloul injector (pen-ul) pentru insulină) sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţăde căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) conţinând cartuşul nu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 30 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Cartuşul din sticlă este integrat ireversibil într-un recipient transparent şi asamblat la un mecanism de plastic cu filet la una din extremităţi. Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 cartuşe pentru OptiClik.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) pentru insulină Cartuşele pentru OptiClik se utilizează numai împreună cu OptiClik şi conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului pentru injecţie şi administrarea injecţiei cu insulină.

DacăOptiClik este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) pentru insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Cartuşele Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), Insuman Comb 30 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizeazăcel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului.

Ulterior, când cartuşul a fost introdus în stiloul injector (pen), suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori).

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 30 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un cartuş nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou cartuş, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 30 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 30 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 30 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Cartuşele cu Insuman Comb 30 pentru OptiClik nu sunt concepute să permităamestecul în cartuşul pentru OptiClik cu nicio altă insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 50 100 UI/ml suspensie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare flacon conţine suspensie injectabilă 5 ml, echivalent cu 500 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 50 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 50% insulină dizolvatăşi 50% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tutror excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în flacon.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 50 se injectează subcutanat cu 20 până la 30 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 50
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 50 conţine 100 UI de insulină pe ml suspensie. Se vor utiliza numai seringi pentru injecţie speciale pentru această concentraţie (100 UI/ml). Seringile pentru injecţie nu trebuie să conţinăniciun alt medicament sau reziduu (de exemplu urme de heparină).

Insuman Comb 50 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 50 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 50 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 50, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 50, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 50 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 50 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 50% insulină dizolvată) este o insulină cu debut rapid şi acţiune de duratămedie - lungă. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 de minute, cu efect maxim între 1,5 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 16 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului: Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 50 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

5 ml suspensie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fărăfilet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă). Sunt disponibile ambalaje cu 1 şi 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima extragere a insulinei din flacon, se îndepărtează capacul protector fără filet din plastic.

Imediat înainte de extragerea din flacon în seringa pentru injecţie, suspensia trebuie omogenizată. Aceasta se realizează cel mai bine prin rotirea flaconului într-un unghi oblic, între palme. A nu se agita energic flaconul, deoarece se pot produce modificări ale suspensiei (flaconul poate căpăta un aspect îngheţat; vezi mai jos) şi se poate forma spumă. Spuma poate interfera cu măsurarea corectă a dozei.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 50 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza flaconului. Uneori aceste modificări pot să confere flaconului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un flacon nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou flacon atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 50 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 50 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 50 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Dacă două tipuri diferite de insulină trebuie extrase într-o singură seringă pentru injecţie, se recomandă să se extragă întâi insulina cu durată mai scurtă de acţiune, pentru a preveni contaminarea flaconului cu preparatul cu acţiune mai lungă. Se recomandă să se injecteze imediat după amestecare. Nu trebuie amestecate insuline cu concentraţii diferite (de exemplu 100 UI/ml cu 40 UI/ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/048 EU/1/97/030/049

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 50 40 UI/ml suspensie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 40 UI (echivalent cu 1,4 mg). Fiecare flacon conţine suspensie injectabilă 10 ml, echivalent cu 400 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 50 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 50% insulină dizolvatăşi 50% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă, prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în flacon.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 50 se injectează subcutanat cu 20 până la 30 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 50
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare Insuman Comb 50 conţine 40 UI de insulină pe ml suspensie. Se vor utiliza numai seringi pentru injecţie speciale pentru această concentraţie (40 UI/ml). Seringile pentru injecţie nu trebuie să conţinăniciun alt medicament sau reziduu (de exemplu urme de heparină).

Insuman Comb 50 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 50 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 50 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 50, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 50, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 50 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 50 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 50% insulină dizolvată) este o insulină cu debut rapid şi acţiune de duratămedie - lungă. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 de minute, cu efect maxim între 1,5 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 16 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului: Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directe. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 50 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

10 ml suspensie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fără filet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă). Sunt disponibile ambalaje cu 1 şi 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima extragere a insulinei din flacon, se îndepărtează capacul protector fără filet din plastic.

Imediat înainte de extragerea din flacon în seringa pentru injecţie, suspensia trebuie omogenizată. Aceasta se realizează cel mai bine prin rotirea flaconului într-un unghi oblic, între palme. A nu se agita energic flaconul, deoarece se pot produce modificări ale suspensiei (flaconul poate căpăta un aspect îngheţat; vezi mai jos) şi se poate forma spumă. Spuma poate interfera cu măsurarea corectă a dozei.

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 50 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza flaconului. Uneori aceste modificări pot să confere flaconului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un flacon nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou flacon, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Asemănător tuturor preparatelor, Insuman Comb 50 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 50 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 50 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Dacă două tipuri diferite de insulină trebuie extrase într-o singură seringă, se recomandă să se extragăîntâi insulina cu durată mai scurtă de acţiune, pentru a preveni contaminarea flaconului cu preparatul cu acţiune mai lungă. Se recomandă să se injecteze imediat după amestecare. Nu trebuie amestecate insuline cu concentraţii diferite (de exemplu 100 UI/ml cu 40 UI/ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/030/051 EU/1/97/030/052

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 50 100 UI/ml suspensie injectabilă în cartuş

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare cartuş conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 50 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 50% insulină dizolvatăşi 50% protamininsulină cristalină.

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă în cartuş.

Suspensie de aspect alb-lăptos după omogenizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratament cu insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Glicemia dorită, preparatele de insulinăcare se vor utiliza şi posologia insulinei (doze şi orarul de administrare), trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare Nu există reguli fixe privind posologia insulinei. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulinăeste cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. Insuman Comb 50 se injectează subcutanat cu 20 până la 30 de minute înainte de masă.

Trecerea la Insuman Comb 50
Atunci când pacienţii sunt trecuţi de la un preparat de insulină la altul, poate fi necesară ajustarea posologiei. Această ajustare este necesară, de exemplu, atunci când se trece de la: -o insulină animală (în special o insulină bovină) la o insulină umană, -un preparat de insulină umană la altul, -un regim terapeutic numai cu insulină regular la un regim terapeutic cu insulină cu acţiune mai

lungă. Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate deveni evidentă imediat după trecerea la alt regim terapeutic. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate deveni evidentă treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea posologiei, mai ales la pacienţii care:

-au fost deja echilibraţi la valori relativ mici ale glicemiei, -au tendinţă la hipoglicemie, -au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a regimului terapeutic şi în primele săptămâni după aceea, serecomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorităprezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la alt regim terapeutic sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Ajustarea ulterioară a dozeiÎmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă: -se modifică greutatea pacientului, -se schimbăstilul de viaţă al pacientului, -apar alte circumstanţe care cresc sensibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, precum şi la pacienţii vârstnici, necesarul de insulinăpoate fi diminuat (vezi pct. 4.4).

Administrare
Insuman Comb 50 în cartuşe a fost conceput pentru a fi utilizat cu dispozitivele din gama OptiPen.

Insuman Comb 50 se administreazăsubcutanat. Insuman Comb 50 nu trebuie niciodată injectat intravenos.

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile de injectare trebuie alternate de la o injecţie la alta.

Pentru detalii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuman Comb 50 nu trebuie administrat intravenos şi nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie sau în pompe pentru insulină externe sau implantate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insuman Comb 50, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictăşi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insuman Comb 50, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesităţile de insulină pot fi diminuate datorită metabolizării reduse a insulinei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate determina diminuarea constantă a necesităţilor de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesităţile de insulinăpot fi diminuate datorită capacităţii reduse de gluconeogenezăşi metabolizării reduse a insulinei.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade repetate hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie evaluate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Hipoglicemie
Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebităşi sporirea monitorizării glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii: -la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,-la care hipoglicemia se dezvoltă treptat, -vârstnici, -la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană, -cu neuropatie vegetativă, -cu antecedente îndelungate de diabet zaharat, -cu afecţiuni psihice, -în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5). Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la posologie şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc sensibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare strictăşi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ: -schimbarea regiunii de injectare, -ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres), -activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită, -afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree), -alimentaţia inadecvată, -omiterea unor mese, -consumul de etanol, -anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară

anterioară sau corticosuprarenală), -tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Afecţiuni intercurente Afecţiunile intercurente necesită intensificarea monitorizării metabolismului. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urinăşi adesea este necesarăajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue săconsume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot sa mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie să renunţe complet la insulină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi sensibilitatea la hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angioetensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de proteazăşi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapinăşi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau etanolul pot fie să potenţeze, fie să reducăefectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie pot fi reduse sau absente.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina nu traversează bariera feto-placentară. Medicamentul va fi prescris cu prudenţăla femeia gravidă.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a echilibrului glicemic.

AlăptareaNu se anticipeazăefecte asupra sugarului. Insuman Comb 50 poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinăşi a dietei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să aparădacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Crizele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice severe sau prelungite pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de reacţii adrenergicecompensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: şoc Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice de tip imediat (hipotensiune arterială, edem angioneurotic, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate), anticorpi anti-insulină

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edem Cu frecvenţă necunoscută: retenţie de sodiu

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special dacăechilibrul metabolic anterior slab este îmbunătăţit prin tratament intensificat cu insulină.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: retinopatie proliferativă, retinopatie diabetică, tulburări vizuale

O schimbare importantă în echilibrul glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorităalterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Un echilibru glicemic îmbunătăţit pe termen lung scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu îmbunătăţire bruscă a echilibrului glicemic, se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: lipodistrofie

Asemenea oricărui tratament cu insulină, la locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia de insulină. Alternarea continuă a locului de injectare în cadrul unei regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: reacţii la nivelul locului de injectare Mai puţin frecvente: urticarie la nivelul locului de injectare Cu frecvenţă necunoscută: inflamaţie la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit de obicei în câteva zile până la câteva săptămâni.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă duratăşi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Tratament Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale posologiei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate săreapară după o regresie clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice; insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară în asociere cu insuline şi analogi injectabili cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AD01.

Mod de acţiune Insulina: -scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele

catabolice, -stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza muscularăşi hepaticăşi

ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza, -stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza, -stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică, -creşte pătrunderea potasiului în celule.

Caracteristici farmacodinamice Insuman Comb 50 (suspensie de izofan insulină bifazică cu 50% insulină dizolvată) este o insulină cu debut rapid şi acţiune de duratămedie - lungă. După injectarea subcutanată, acţiunea debutează în decurs de 30 de minute, cu efect maxim între 1,5 şi 4 ore după injectare şi cu durată de acţiune între 12 şi 16 ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sulfat de protamină, metacrezol, fenol, clorură de zinc, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, glicerol, hidroxid de sodiu, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

În ceea ce priveşte amestecarea sau incompatibilitatea cu alte insuline, vezi pct. 6.6. Trebuie avut grijăca în suspensia de insulină să nu pătrundă alcool sau alţi dezinfectanţi.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului:Cartuşul, în curs de utilizare (introdus în stiloul injector (pen-ul) pentru insulină) sau transportat ca rezervă, poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţăde căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) conţinând cartuşulnu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A nu se pune Insuman Comb 50 lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică. A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele în curs de utilizare: Pentru precauţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml suspensie în cartuş (din sticlă incoloră de tip I), cu piston (din cauciuc bromobutilic (tip I)) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc bromobutilic (tip I) sau cauciuc laminat din poliizopren şi bromobutil). Fiecare cartuş conţine 3 sfere (oţel inoxidabil). Sunt disponibile ambalaje cu 3, 4, 5, 6, 9 sau 10 cartuşe. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) pentru insulină Cartuşele se utilizează împreună cu un stilou injector (pen) de tipul dispozitivelor medicale OptiPen şi alte stilouri injectoare (pen-uri) adecvate pentru cartuşele de Insuman, conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului pentru injecţie şi administrarea injecţiei cu insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) pentru insulină este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) pentru insulină.

Dacăstiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Cartuşele Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), Insuman Comb 50 trebuie ţinut timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei şi apoi suspensia va fi omogenizată, pentru a controla conţinutul. Aceasta se realizeazăcel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori). Fiecare cartuş conţine 3 sfere mici, din metal, care facilitează amestecarea rapidăşi completă a conţinutului.

Ulterior, când cartuşul a fost introdus în stiloul injector (pen), suspensia de insulină trebuie omogenizată din nou, înainte de fiecare administrare. Aceasta se realizează cel mai bine prin mişcarea uşoară a cartuşului înainte-înapoi (de cel puţin zece ori).

După omogenizare, suspensia trebuie să aibă un aspect uniform, lăptos. Insuman Comb 50 nu trebuie utilizat dacă acest aspect nu poate fi obţinut, de exemplu dacă suspensia rămâne clară, formeazăagregate, în insulină apar particule sau flocoane sau dacă aderă la pereţii sau la baza cartuşului. Uneori aceste modificări pot să confere cartuşului un aspect îngheţat. În aceste situaţii, trebuie utilizat un cartuş nou, care conţine o suspensie uniformă. De asemenea, este necesar săse utilizeze un nou cartuş, atunci când necesarul de insulină se modifică substanţial.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Asemănător tuturor preparatelor de insulină, Insuman Comb 50 nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii. De asemenea, trebuie avut în vedere că-la pH acid, cristalele de protamininsulină se dizolvă, -la pH de aproximativ 4,5 până la 6,5, componenta insulină solubilă precipită.

Amestecarea insulinelor
Insuman Comb 50 poate fi amestecat cu toate preparatele de insulină umană ale companiei Sanofi-Aventis, dar NU cu cele concepute special pentru a fi utilizate în pompe pentru insulină. De asemenea, Insuman Comb 50 NU trebuie amestecat cu insuline de origine animală sau cu analogi de insulină.

Cartuşele cu Insuman Comb 50 nu sunt concepute să permită amestecul în cartuş cu o altă insulină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania EU/1/97/030/050 EU/1/97/030/063 EU/1/97/030/064 EU/1/97/030/089 EU/1/97/030/094 EU/1/97/030/099

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 1997 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Insuman Comb 50 100 UI/ml suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine suspensie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 UI de insulină. O Unitate Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insuman Comb 50 este o suspensie de izofan insulină bifazică, conţinând 50% insulin