Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

NORVIR 100 mg
Denumire NORVIR 100 mg
Descriere Ritonavirul este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 (adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste).
Denumire comuna internationala RITONAVIRUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIBITORI DE PROTEAZA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Capsule moi
Concentratia 100mg
Ambalaj Cutie x 4 flac. PEID x 84 caps. moi
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AE03
Firma - Tara producatoare ABBOTT LABORATORIES LTD. - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata ABBOTT LABORATORIES LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre NORVIR 100 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre NORVIR 100 mg, capsule moi       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Norvir 100 mg capsule moi

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

O capsulă moale conţine ritonavir 100 mg.

Excipienţi (pentru o capsulă moale):
Alcool etilic (12%w/w)
Ulei de ricin polioxil 35

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule moi.

Capsula este albă cu logo “Abbott A” şi codul “DS100” imprimat cu cerneală neagră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ritonavir este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 (adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste).

4.2 Doze şi mod de administrare

Ritonavir trebuie să fie administrat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Ritonavir capsule moi se administrează pe cale oralăşi trebuie administrat de preferinţă împreună cu alimentele.

Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic concomitent cu alţi inhibitori de protează, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru inhibitorul de protează respectiv.

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic

S-au aprobat următorii inhibitori de protează HIV-1 pentru a fi utilizaţi în asociere cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic în dozele menţionate în continuare.

Adulţi:

Amprenavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.
Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Tipranavir 500 mg de două ori pe zi cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi.
Darunavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu antiretrovirale (TAR).
Darunavir 800 mg o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale.

Copii: Ritonavir se recomandă copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste. Pentru informaţii suplimentare privind doza, citiţi informaţiile despre inhibitorii de protează aprobaţi pentru a fi administraţi concomitent cu ritonavir. Deoarece sunt date insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea, Norvir nu se recomandă copiilor cu vârsta mai mică de 2 ani.

Insuficienţă renală: Deoarece ritonavir este metabolizat în principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi adecvat pentru utilizarea cu prudenţă ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală în funcţie de inhibitorul de protează cu care se administrează concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă scăderea clearace-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al inhibitorului de protează pe care-ladministraţi concomitent pentru a afla informaţii specifice privind doza la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică: Ritonavir nu se administrează ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu boli hepatice decompensate (vezi pct. 4.3). În absenţa studiilor de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child Pugh) fără decompensare, se impune prudenţă atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, putând avea loc creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de protează administrat concomitent. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, recomandările specifice pentru utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii specifice privind doza la acest grup populaţional, trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Ritonavir ca medicament antiretroviral

Adulţi: Doza recomandată de Norvir capsule moi este de 600 mg (6 capsule) de două ori pe zi pe cale orală.

Creşterea treptată a dozei de ritonavir la iniţierea tratamentului poate îmbunătăţii toleranţa. Tratamentul trebuie iniţiat cu 300 mg (3 capsule) de două ori pe zi pentru o perioadă de trei zile şi crescut cu 100 mg (1capsulă) de două ori pe zi, creştere până la 600 mg de două ori pe zi într-o perioadă de timp nu mai lungă de 14 zile. Doza de 300 mg două ori pe zi nu trebuie să se administreze pacienţilor mai mult de 3 zile.

Copii (cu vârsta de 2 ani şi peste): doza de Norvir recomandată la copii este de 350 mg/m2 pe cale orală, de două ori pe zi şi nu trebuie să depăşească 600 mg de două ori pe zi. Tratamentul cu Norvir trebuie iniţiat cu 250 mg/m2 şi apoi crescut cu câte 50 mg/m2 de două ori pe zi la intervale de 2-3 zile (vă rugăm să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Norvir 80 mg/ml soluţie orală).

Pentru copiii mai mari se poate încerca administrarea capsulelor moi ca doză de întreţinere, în locul soluţiei orale.

Conversia dozelor de la soluţia orală la capsulele moi, pentru copii:

 

Doza pentru soluţia orală

Doza pentru capsule moi

175 mg (2,2 ml) de două ori pe zi

200 mg dimineaţa şi 200 mg seara

350 mg (4,4 ml) de două ori pe zi

400 mg dimineaţa şi 300 mg seara

437,5 mg (5,5 ml) de două ori pe zi

500 mg dimineaţa şi 400 mg seara

525 mg (6,6 ml) de două ori pe zi

500 mg dimineaţa şi 500 mg seara

 

Deoarece sunt date insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea, Norvir nu se recomandă copiilor cu vârsta mai mică de 2 ani. Insuficienţă renală: în prezent, nu sunt disponibile date specifice pentru aceste grupe de pacienţi şi de aceea nu pot fi făcute recomandări specifice privind doza. Clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, de aceea nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.

Deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să se elimine semnificativ prin hemodializă sau prin dializă peritoneală.

Insuficienţă hepatică: ritonavir este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Datele farmacocinetice arată că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2). Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Vârstnici: Datele de farmacocinetică au arătat că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic al altor IP, citiţi capitolul Contraindicaţii din Rezumatul Caracteristicilor Produsului al inhibitorului de protează care se administrează concomitent.

Ritonavir nu trebuie administrat ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral pacienţilor cu insuficienţă hepatică decompensată.

Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că ritonavir este un inhibitor potent al biotransformărilor mediate pe calea citocromului CYP 3A şi a citocromului CYP 2D6. Următoarele medicamente sunt contraindicate atunci când sunt utilizate în asociere cu ritonavir şi, în afară de cazul în care este menţionat altfel, contraindicaţia are la bază capacitatea ritonavir de a inhiba metabolizarea medicamentului administrat concomitent, rezultând o expunere crescută la medicamentul administrat concomitent şi risc de apariţie a reacţiilor adverse semnificative clinic.

Efectul de modulare enzimatică al ritonavir poate fi dependent de doză. Pentru unele medicamente, contraindicaţiile pot fi mai importante atunci când ritonavir se utilizează ca antiretroviral decât atunci când se utilizează ca potenţator farmacocinetic (de exemplu rifabutinăşi voriconazol):

Clasa Medicament din Raţionament medicamentoasă cadrul clasei

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent antagonişti ai Alfuzosin Creşterea concentraţiilor plasmatice ale alfuzosin, α1- adrenoreceptorilor ceea ce poate conduce la hipotensiune arterială severă (vezi pct. 4.5).

Analgezice Petidină, piroxicam, Creşterea concentraţiilor plasmatice de propoxifen norpetidină, piroxicam şi propoxifen. Astfel, creşte riscul de deprimare respiratorie severă sau al tulburărilor hematologice sau de apariţie a altor reacţii adverse grave determinate de aceste medicamente.

Antiaritmice Amiodaronă, bepridil, Creşterea concentraţiilor plasmatice ale encainidă, flecanidă, amiodaronei, bepridilului, encainidei, flecanidei, propafenonă, chinidină propafenonei, chinidinei. Astfel, creşte riscul aritmiilor sau de apariţie a altor reacţii adverse grave determinate de aceste medicamente.

Antibiotice Acid fusidic Creşterea concentraţiilor plasmatice ale acidului fusidic şi ale ritonavir.

 

Antifungice

Voriconazol

Utilizarea concomitentă de ritonavir (400 g de

 

 

două ori pe zi sau mai mult) şi voriconazol este

 

 

contraindicată din cauza scăderii

 

 

concentraţiilorplasmatice ale voriconazol şi

 

 

posibil pierderii efectului acestuia (vezi pct 4.5).

Antihistaminice

Astemizol, terfenadină

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale astemizol

 

 

şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul aritmiilor

 

 

grave determinate de aceste medicamente.

Antimicobacteriacee

Rifabutină

Utilizarea concomitentă de ritonavir în doză ca

 

 

medicament antiretroviral (600 mg de două ori pe

 

 

zi) şi rifabutină, duce la creşterea concentraţiilor

 

 

plasmatice ale rifabutinei şi la apariţia riscului de

 

 

reacţii adverse inclusiv uveită (vezi pct 4.4).

 

 

Recomandările privind la utilizarea ritonavir în

 

 

doză ca potenţator farmacocinetic în asociere cu

 

 

rifabutina sunt menţionate la pct. 4.5

Antipsihotice/

Clozapină, pimozidă

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

Neuroleptice

 

clozapinei şi pimozidei. Astfel, creşte riscul

 

 

tulburărilor hematologice grave, sau a altor reacţii

 

 

adverse grave determinate de aceste

 

 

medicamente.

Derivaţi de ergot

Dihidroergotamină,

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

 

ergonovină,

derivaţilor de ergotamină conducând la toxicitate

 

ergotamină,

acută de tip ergot, inclusiv spasm vascular şi

 

metilergonovină

ischemie.

Medicamente cu efect

Cisapridă

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

asupra motilităţii GI

 

cisapridei. Astfel, creşte riscul aritmiilor grave

 

 

determinate de acest medicament.

Inhibitori ai

Lovastatină,

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

HMG Co-A reductazei

simvastatină

lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte riscul

 

 

de miopatie inclusiv de rabdomioliză

 

 

(vezi pct 4.5).

Inhibitori PDE5

Sildenafil

Contraindicat numai atunci când este utilizat

 

 

pentru tratamentul hipertensiunii arteriale

 

 

pulmonare.

 

 

Creşterea concentraţiei plasmatice de sildenafil.

 

 

Prin urmare, creşte posibilitatea apariţiei reacţiilor

 

 

adverse asociate cu sildenafil (care includ

 

 

hipotensiune arterială şi sincopă). Vezi pct. 4.4 şi

 

 

pct. 4.5 pentru date privind administrarea

 

 

concomitentă a sildenafil la pacienţi cu tulburări

 

 

ale erecţiei.

 

Sedative/hipnotice Clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam forma de administrare oralăşi triazolam

Scăderea concentraţiilor plasmatice ale ritonavir

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam forma de administrare oralăşi triazolam. Astfel, creşte riscul sedării accentuate şi al apariţiei depresiei respiratorii determinate de aceste medicamente (pentru precauţii în cazul administrării formei injectabile de midazolam, vezi pct. 4.5).

 

Preparate pe bază de

Sunătoare

Preparatele pe bază de plante care conţin

plante

 

sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza

 

 

riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi

 

 

reducerii eficacităţii clinice ale ritonavir (vezi pct

 

 

4.5).

 

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV-1 sau SIDA. Pacienţii care utilizează ritonavir sau oricare alt tratament antiretroviral pot continua să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii asociate infecţiei cu HIV-1.

Pacienţii trebuie informaţi despre faptul că nu s-a demonstrat ca tratamentul actual antiretroviral previne riscul transmiterii HIV prin sânge sau prin contact sexual, altor persoane.Trebuie continuate metodele de prevenire adecvate.

Atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic în asociere cu alţi IP, trebuie luate în considerare detaliile complete privind atenţionările şi precauţiile importante pentru un anumit IP, prin urmare trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al IP specific.

Doza de ritonavir folosită ca antiretrovioral sau ca potenţator farmacocinetic.

Pacienţi cu diaree cronică sau cu malabsorbţie: în cazul apariţiei diareei, se recomandă monitorizare suplimentară. Frecvenţa relativ crescută a apariţiei diareei în timpul tratamentului cu ritonavir poate compromite absorbţia şi eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scăderii complianţei). Vărsăturile grave persistente şi/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot compromite, de asemenea, funcţia renală. La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă să se monitorizeze funcţia renală.

Hemofilie: la pacienţii cu hemofilie de tip A sau B trataţi cu inhibitori de protează s-a raportat accentuarea sângerărilor, inclusiv hematoame spontane cutanate şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat factor VIII suplimentar. În mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de protează s-a continuat sau a fost reintrodus dacă a fost întrerupt. S-a evocat o relaţie de cauzalitate deşi mecanismul prin care acţionează nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi privind posibilitatea accentuării sângerărilor.

Diabet zaharat şi hiperglicemie: La pacienţii la care s-au administrat inhibitori de protează s-au raportat cazuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie sau de exacerbări ale diabetului zaharat pre-existent. La unii dintre aceştia, hiperglicemia a fost severăşi în unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au stări medicale care pot fi confundate, astfel unii dintre ei au necesitat tratament cu medicamente care sunt asociate cu apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.

Lipodistrofie: La pacienţii infectaţi cu HIV, tratamentul antiretroviral combinat s-a asociat cu redistribuţia grăsimii corporale (lipodistrofie). Consecinţele pe termen lung ale acestor modificări nu se cunosc în acest moment. Cunoştinţele privind acest mecanism sunt incomplete. S-au emis ipoteze privind legătura între lipomatoza visceralăşi IP şi între lipoatrofie şi inhibitori de revers transcriptază (INRT). Un risc crescut de apariţie a lipodistrofiei s-a asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta înaintatăşi factori legaţi de medicamente cum ar fi tratament îndelungat antiretroviral şi prezenţa tulburărilor metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos. Se recomandă determinarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Disfuncţiile lipidice trebuie tratate prin metode clinice adecvate (vezi pct. 4.8).

Pancreatită: Dacă simptomele clinice (greaţă, vărsături, durere abdominală) sau modificări ale valorilor parametrilor de laborator (cum este creşterea valorilor lipazei şi amilazei plasmatice) sugerează apariţia pancreatitei, acest diagnostic trebuie luat în considerare. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie evaluaţi, iar dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul cu Norvir (vezi pct. 4.8).

Sindrom de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie faţă de germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi aceasta poate determina modificăti grave ale stării clinice sau agravarea simptomatologiei. În mod specific, aceste reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii generalizate sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

Boli hepatice: Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu boli hepatice decompensate. În ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă hepatică severă stabilă (Grad C Child Pugh) fără decompensare, vezi pct. 4.2. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C cărora li se administrează terapie antiretrovirală combinată sunt supuşi unui risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu cel pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi informaţiile relevante privind aceste medicamente.

La pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică activă, disfuncţiile hepatice sunt mai frecvente în timpul tratamentului antiretroviral combinat, aceştia necesitând monitorizare în conformitate cu standardele clinice. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului în momentul în care este evidentă agravarea bolii hepatice.

Boli renale: Deaorece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru informaţii specifice privind doza la pacienţii cu insuficienţă renală, citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al inhibitorului de protează care se administrează concomitent. Vezi şi pct 4.2.

Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansatăşi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Ritonavir capsule moi conţine ulei de ricin polioxil care poate determina disconfort abdominal şi diaree.

Acest medicament conţine o cantitate mică de alcool etilic, mai puţin de 100 mg pentru doza maximă de 600 mg.

Prelungirea intervalului PR: la unii subiecţi sănătoşi, s-a pus în evidenţă că ritonavir poate determina prelungirea redusă, asimptomatică, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3 la pacienţii care au primit ritonavir şi aveau boli cardiace structurale şi tulburări de conducere pre-existente sau la pacienţii care utilizau medicamente care determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La aceşti pacienţi, Norvir trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni cu alte medicamente

Ritonavir ca medicament antiretroviral.

Următoarele Atenţionări şi Precauţii trebuie luate în considerare atunci când ritonavir se utilizează ca antiretroviral. Nu se poate considera că următoarele precauţii şi atenţionări sunt valabile atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic în doze de 100 mg şi 200 mg. Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, trebuie luate în considerare detaliile complete privind precauţiile şi atenţionările importante pentru un anume IP, de aceea trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului, pct. 4.4, pentru IP specific pentru a stabili dacă informaţiile de mai jos sunt aplicabile.

Inhibitori PDE5: La pacienţii la care se administrează ritonavir trebuie făcută cu deosebită prudenţă prescrierea de sildenafil, tadalafil sau vardenafil pentru tratamentul tulburărilor de erecţie. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu aceste medicamente să conducă la creşterea substanţială a concentraţiilor lor plasmatice şi la apariţia reacţiilor adverse adverse asociate cum sunt hipotensiune arterialăşi erecţie prelungită (vezi pct 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei:Iinhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatinăşi lovastatină, sunt dependenţi în mare măsură de CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomandă utilizarea ritonavir concomitent cu simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Sunt necesare precauţii şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, atunci când ritonavir se utilizează concomitent cu atorvastatină care este metabolizată într-o mai mică măsură de CYP3A4. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei interacţiuni nu este clar, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se utilizează împreună cu doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie administrate cele mai mici doze de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni atunci când se utilizează împreună cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se recomandă pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Digoxină: sunt necesare precauţii speciale atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează digoxină deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu digoxină să crească concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Concentraţiile crescute ale digoxinei pot descreşte în timp (vezi pct. 4.5).În cazul în care se iniţiază tratament cu ritonavir pacienţilor care sunt în tratament cu digoxină, doza de digoxină trebuie înjumătăţită faţă de doza recomandată, iar pacienţii trebuie urmăriţi mai atent decât în mod obişnuit, timp de câteva săptămâni după instituirea administrării concomitente a ritonavir cu digoxină.

În cazul pacienţilor care utilizau ritonavir în momentul iniţierii tratamentului cu digoxină, digoxina trebuie introdusă treptat. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate mai atent în acest timp, cu ajustarea dozei atât cât este necesar luându-se în considerare datele clinice, electrocardiografice şi concentraţiile plasmatice ale digoxinei.

Etinil estradiol: Se recomandă utilizarea metodelor contraceptive de barieră sau a altor metode contraceptive nehormonale atunci când se utilizează ritonavir în doze teraputice sau mai mici, deoarece ritonavir reduce probabil efectul acestor medicamente şi schimbă profilul sângerărilor uterine în cazul în care se administrează concomitent cu estradiol prezent în medicamentele contraceptive.

Glucocorticoizi: Administrarea concomitentă a ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4 nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenalei (vezi pct. 4.5).

Trazodonă: Atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează trazodonă, se recomandă prudenţă deosebită. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 şi se aşteaptă ca administrarea concomitentă cu ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de trazodonă. Într-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă la voluntari sănătoşi în care s-a folosit o doză unică, s-au observat reacţii adverse precum greaţă, ameţeli, hipotensiune arterialăşi sincopă (vezi pct. 4.5).

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic

Profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează HIV administraţi concomitent cu ritonavir în doze mici sunt dependente de inhibitorul de protează respectiv.

Pentru descrierea mecanismelor şi a mecanismelor potenţiale care contribuie la profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează, vezi pct. 4.5. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul Cracteristicilor Produsului al inhibitorului de protează potenţat respectiv.

Saquinavir: Nu trebuie utilizat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi. S-a pus în evidenţă că utilizarea unor doze mai mari de ritonavir s-a asociat cu creşterea incidenţei reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă a saquinavirului cu ritonavir a condus la reacţii adverse severe, în principal cetoacidoză diabeticăşi disfuncţii hepatice, în special la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-existente.

Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicină din cauza riscului apariţiei hepatotoxicităţii severe (evocată prin creşterea nivelurilor serice ale transaminazelor hepatice) în cazul în care aceste trei medicamente se administrează concomitent (vezi pct. 4.5).

Tipranavir: Administrarea concomitentă cu ritonavir în doză de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor cazuri de hepatităşi de decompensare hepatică inclusiv unele cu evoluţie letală. La pacienţii cu hepatită cronică B sau cu hepatită C este necesară atenţie suplimentară deoarece aceşti pacienţi au un risc crescut de apariţie a hepatotoxicităţii.

Nu trebuie utilizat ritonavir în doză mai mică de 200 mg de două ori pe zi deoarece poate modifica eficacitatea tratamentului concomitent.

Fosamprenavir: Administrarea concomitentă de fosamprenavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi nu s-a evaluat clinic. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate altera profilul de siguranţă al tratamentului concomitent.

Atazanavir: Nu s-a evaluat clinic administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate modifica profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luată în considerare creşterea dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi numai atunci când atazanavir şi ritonavir se admninistrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este obligatorie monitorizarea clinică atentă. Pentru informaţii suplimentare, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru Reyataz.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral

Ritonavir are o afinitate mare pentru câteva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi poate inhiba oxidarea în următorul grad de mărime: CYP3A4 >CYP2D6. Administrarea concomitentă de Norvir şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinând creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice şi a frecvenţei reacţiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot să scadă în timp. Ritonavir are şi o afinitate crescută pentru glicoproteina P şi poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir (cu sau fără alţi inhibitori de protează) asupra activităţii P-gp poate să scadă în timp (de exempludigoxinăşi fexofenadină–vezi tabelul de mai jos “Efectale ritonavir asupra medicamentelor non - antiretrovirale)”. Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea şi oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi prin CYP2C19 şi astfel creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste căi şi poate să scadă expunerea sistemică la aceste medicamente al căror efect terapeutic poate să scadă sau poate să dureze un timp mai scurt.

Informaţii importante privind interacţiunile medicamenetoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic se găsesc şi în Rezumatul Caracteristicilor Produsului al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Medicamente care influenţează Concentraţiile plasmatice ale ritonavir

Utilizarea concomitentă de ritonavir cu preparate pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se întâmplă din cauza inducţiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de către sunătoare. Preparate pe bază de plante care conţin sunătoare nu trebuie administrate în asociere cu ritonavir. Dacă un pacient utilizează deja preparate care conţin sunătoare, se opreşte administrarea acestora şi se verifică pe cât este posibil, încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot creşte după oprirea administrării preparatelor care conţin sunătoare. Poate fi necesară ajustarea dozei de ritonavir. Efectul indus poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3).

Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot fi influenţate de anumite medicamente administrate concomitent (de exemplu delavirdină, efavirenz, fenitoinăşi rifampicină). Aceste interacţiuni sunt menţionate în tabelul privind interacţiunile medicamentoase de mai jos.

Medicamente ale căror concentraţii plasmatice sunt influenţate de utilizarea ritonavir

Interacţiunile dintre ritonavir şi inhibitorii de protează, medicamente antiretrovirale altele decât inhibitorii de proteazăşi medicamentele non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul de mai jos.

Interacţiuni medicamentoase–Ritonavir cu Inhibitori de Protează

Amprenavir 600 o dată la 12 ore 100 o dată la Amprenavir2 ↑ 64% ↑ 5 ori 12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir ca rezultat al inhibiţiei CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea amprenavir în doză de 600 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Norvir soluţie orală nu trebuie administrat concomitent cu amprenavir soluţie orală la copii din cauza riscului toxicităţii excipienţilor din cele două medicamente. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Agenerase.

Atazanavir 300 o dată la 24 ore 100 o dată la Atazanavir ↑ 86% ↑ 11 ori 24 ore

Atazanavir1 ↑ 2 ori ↑ 3-7 ori

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale atazanavir ca rezultat al inhibiţiei CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea atazanavir în doză de 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească

Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Reyataz.

Darunavir 600 doză unică 100 o dată la Darunavir ↑ 14 ori 12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir ca rezultat al inhibării CYP3A. Darunavir trebuie administrat concomitent cu ritonavir pentru a asigura efectul terapeutic. Nu s-a studiat administrarea de două ori pe zi a unei doze mai mari de 100 mg de ritonavir concomitent cu darunavir. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Prezista.

Fosamprenavir 700 o dată la 12 ore 100 o dată la Amprenavir ↑ 2.4 ori ↑ 11 ori

12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir (din fosamprenavir) ca rezultat al inhibării CYP3A4. Fosamprenavir trebuie administrat cu ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea fosamprenavir în doză de 700 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Nu s-a studiat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi în asociere cu fosamprenavir. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Telzir.

Indinavir 800 o dată la 12 ore 100 o dată la Indinavir3 ↑ 178% ND 12 ore Ritonavir ↑ 72% ND 400 o dată la 12 ore 400 o dată la Indinavir3 ↔↑ 4 ori 12 ore Ritonavir ↔↔ Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale indinavir ca rezultat al inhibării CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi. În cazul administrării concomitente a ritonavir (100 mg de două ori pe zi) cu indinavir (800 mg de două ori pe zi) se recomandă prudenţă deosebită din cauza creşterii riscului de nefrolitiază.

Nelfinavir 1250 o dată la 12 ore 100 o dată la Nelfinavir ↑ 20 la ND 12 ore 39% 750, doză unică 500 o dată la Nelfinavir ↑ 152% ND 12 ore

Ritonavir ↔↔

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale nelfinavir ca rezultat al inhibării CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi.

Saquinavir 1000 o dată la 12ore 100 o dată la Saquinavir4 ↑ 15-ori ↑ 5-ori 12ore Ritonavir ↔↔ 400 o dată la 12ore 400 o dată la Saquinavir4 ↑ 17-ori ND 12 ore Ritonavir ↔↔ Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale saquinavirului ca rezultat al inhibiţiei CYP3A4. Saquinavir nu trebuie administrat în asociere cu ritonavir. Ritonavir 100 mg de două ori pe zi cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi determină expunere sistemică a saquinavirului peste 24 ore similară sau mai mare decât aceea atinsă de saquinavir 1200 mg de trei ori pe zi fără ritonavir.

Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi în care s-a investigat interacţiunea între rifampicină 600 mg o dată pe zi şi saquinavir 1000 mg cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, s-a evidenţiat toxicitate severă a celulelor hepatice cu creşterea nivelurilor serice ale transaminazelor până la >20 ori faţă de limita superioară a valorii normale, după 1 la 5 zile după administrarea concomitentă. Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicina din cauza apariţiei riscului hepatotoxicităţii severe.

Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Fortovase.

 

Tipranavir

500 o dată la 12 ore

200 o dată la

Tipranavir

↑ 11 ori

↑ 29 ori

 

 

12 ore

 

 

 

 

 

 

Ritonavir

↓ 40%

ND

 

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale tipranavirului ca rezultat al înhibării CYP3A. Tipranavirul trebuie administrat cu doze mici de ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic. Ritonavir în doze mai mici de 200 mg de două ori pe zi nu trebuie utilizat în asociere cu tipranavir deoarece poate schimba eficacitatea tratamentului combinat. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivus. ND: Ne determinat.

Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu atazanavir 400 mg o dată pe zi în monoterapie.

Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu amprenavir 1200 mg de două ori pe zi în monoterapie.

Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi în monoterapie.

Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu saquinavir 600 mg de trei ori pe zi în monoterapie.

Interacţiuni medicamentoase–Ritonavir cu agenţi antiretrovirali alţii decât inhibitorii de protează

 

Medicament

Doza medicamentului

Doza de NORVIR

Medicamentul

ASC

Cmin

administrat

administrat

(mg)

studiat

 

 

concomitent

concomitent (mg)

 

 

 

 

Didanosină

200 o dată la 12 ore

600 o dată la 12

Didanosine

↓ 13%

 

ore, după 2 ore

 

Deoarece ritonavir se recomandă să se administreze în asociere cu alimente şi

 

didanozina trebuie administrată a jeun, dozele trebuie administrate la interval de 2,5

 

ore una de dealaltă. Nu este necesară modificarea dozelor.

 

Delavirdine 400 o dată la 8 ore 600 o dată la 12 ore Delavirdine1 ↔↔

Ritonavir ↑ 50% ↑ 75%

Pe baza comparării datelor din trecut, farmacocinetica delavirdinei nu pare să fie afectată de ritonavir. Când ritonavir se utilizează în asociere cu delavirdina, se poate lua în considerare reducerea dozelor de ritonavir.

Efavirenz 600 o dată la 24 ore 500 o dată la 12 ore Efavirenz ↑ 21%

Ritonavir ↑ 17%

S-a observat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse (de exemplu, vertij, greaţă, parestezii) şi a testelor de laborator modificate (creşterea enzimelor hepatice) atunci când efavirenz s-a administrat concomitent cu ritonavir în doză ca medicament antiretroviral.

Maraviroc 100 o dată la 12 ore 100 o dată la 12 ore Maraviroc ↑ 161% ↑ 28% Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale maraviroc ca rezultat al inhibării CYP3A. Maraviroc poate fi utilizat împreună cu ritonavir pentru a creşte expunerea la maraviroc. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Celsentri.

Nevirapină 200 o dată la 12 ore 600 o dată la 12 ore Nevirapin ↔↔ Ritonavir ↔↔ Administrarea concomitentă a ritonavir în asociere cu nevirapin nu duce la modificări importante clinic ale farmacocineticii atât a nevirapinei cât şi a ritonavir.

Zidovudină 200 o dată la 8 ore 300 o dată la 6 ore Zidovudină↓ 25% ND Ritonavir poate induce glucuronidarea zidovudinei, rezultând scăderea uşoară a concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei. Nu este necesară modificarea dozei. ND: Ne determinat

1. Bazat pe comparaţia a două grupuri paralele.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax

concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Antagonişti de Adrenoreceptor Alfa1

Alfuzosin Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale alfuzosin şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Derivaţi de Amfetamină

Amfetamină Doza de ritonavir ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de amfetaminăşi a derivaţilor săi. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când medicamentele se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Analgezice

Buprenorfină Norbuprenorfină Metaboliţi glucuronoconjugaţi

 

16 o dată la 24 ore 100 o dată la 12 ore

↑ 57%

↑ 77%

 

↑ 33%

↑ 108%

 

 

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale buprenorfinei şi ale metabolitului activ nu determină modificări semnificative clinic la populaţia de pacienţi cu toleranţă la opioizi. De aceea, atunci când se administrează concomitent, nu este necesară ajustarea dozei de buprenorfină sau de ritonavir. Atunci când ritonavir se administrează concomitent cu un alt inhibitor de proteazăşi cu buprenorfină, trebuie să citiţi RCP-ul inhibitorului de protează administrat concomitent pentru informaţii privind dozajul specific al medicamentului.

Petidină, piroxicam, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile propoxifenă plasmatice ale petidinei, piroxicamului şi propoxifenei şi, de aceea, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Fentanil Doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral scade CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de fentanil. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când fentanilul se administrează concomitent cu ritonavir.

Metadonă1 5, doză unică 500 o dată la 12 ↓ 36% ↓ 38%ore

Creşterea dozei de metadonă poate fi necesară atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator faramacocinetic din cauza inducţiei glucuronidării. Trebuie avute în vedere ajustări ale dozelor bazată pe răspunsul clinic al pacienţilor la tratamentul cu metadonă.

Morfină Concentraţiile plasmatice ale morfinei pot să scadă din cauza inducţiei glucuronidării de către ritonavir administrat concomitent în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.

Antiaritmice

Amiodaronă, bepridil, encainidă, flecanidă, propafenonă, quinidină DigoxinăAdministrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale amiodaronei, bepridilului, encainidei, flecanidei, propafenonei şi chinidinei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

 

0,5 doză unică IV

300 o dată la 12

↑ 86%

ND

 

ore, 3 zile

 

 

0,4 doză unică orală

200, o dată la 12

↑ 22%

 

ore, 13 zile

 

 

 

Această interacţiune poate avea loc din cauza modificărilor efluxului de digoxină mediat de glicoproteina P de către ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. Creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină observate la pacienţii care utilizează ritonavir poate să scadă în timp prin creşterea inducţiei (vezi pct. 4.4).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Antiastmatice

Teofillină1 3 mg/kg o dată la 8 ore 500 o dată↓ 43% ↓ 32% la 12 ore Poate fi necesară o creştere a dozei de teofilină atunci când se administrează concomitent cu ritonavir din cauza inducţiei de CYP1A2.

Medicamente antineoplazice

Vincristină, vinblastină Atunci când sunt administrate concomitent cu ritonavir concentraţiile plasmatice ale acestora pot creşte, având ca efect potenţiala creştere a reacţiilor adverse.

Anticoagulante

Warfarină Warfarină S 5, doză unică 400 o dată↑ 9% ↓ 9% Warfarină R la 12 ore ↓ 33% ↔

Inducţia CYP1A2 şi CYP2C9 duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale warfarinei R în timp ce se menţionează un efect farmacocinetic redus pentru warfarina S atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. Scăderea concentraţiilor plasmatice de warfarină R poate conduce la scăderea efectului anticoagulant, de aceea se recomandă să se monitorizeze parametrii coagulării atunci când warfarina se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.

Anticonvulsivante

 

Carbamazepină

Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de carbamazepină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când carbamazepina se administrează concomitent cu ritonavir.

Divalproex, lamotrigină, fenitoin

Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce oxidarea şi glucuronidarea prin CYP2C9 şi ca rezultat se aşteaptă scăderea concentraţiilor plasmatice ale anticonvulsivantelor. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice sau a efectelor terapeutice atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir. Fenitoina poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir.

Antidepresive

 

 

Amitriptilină, fluoxetină, imipramină, nortriptilină, paroxetină, sertralină

DesipraminăRitonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale desipraminei, imipraminei, amitriptilinei, nortriptilinei, fluoxetinei, paroxetinei sau sertralinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4). 100 doză unică orală 500 o dată↑ 145% ↑ 22% la 12 ore

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent ASC şi Cmax ale metabolitului 2-hidroxi au fost diminuate cu 15 şi respectiv 67%. Reducerea dozei de desipramină se recomandă atunci când se administrează cu ritonavir în doză ca antiretroviral.

Trazodonă 50, doză unică 200 o dată↑ 2.4-ori ↑ 34%la 12 ore

O creştere a incindenţei reacţiilor adverse legate de trazodonă s-a menţionat atunci când s-a administrat concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. Dacă trazodona se administrează concomitent cu ritonavir, această administrare trebuie făcută cu prudenţă, începând cu administrarea trazodonei în dozele cele mai mici şi monitorizarea răspunsului clinic şi a tolerabilităţii.

Antihistaminice

Astemizol, terfenadină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale astemizol şi terfenadinei şi de aceea, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Fexofenadină Ritonavir poate modifica eliminarea fexofenadinei mediată de glicoproteina P atunci când se foloseşte doza ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic rezultând creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină. Creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină pot să scadă în timp prin creşterea inducţiei.

Loratadină Ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic inhibă CYP3A şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de loratadină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a evenimentelor adverse atunci când loratidina se administrează concomitent cu ritonavir.

Anti-infecţioase

Acid fusidic Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale acidului fusidic şi ale ritonavir şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rifabutină1 150 zilnic 500 o dată la ↑ 4-ori ↑ 2.5-ori 12 ore

Metabolitul rifabutinei 25-O- ↑ 38-ori ↑ 16-ori

desacetil

Din cauza creşterii mari a ASC a rifabutinei, administrarea concomitentă a rifabutinei cu ritonavir în doză ca antiretroviral este contraindicată (vezi pct. 4.3). Reducerea dozei de rifabutină la 150 mg de 3 ori pe săptămână poate fi indicată pentru anumiţi IP atunci când se administrează concomitent cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic. Pentru recomandări specifice trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului inhibitorului de protează administrat concomitent. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind tratamentul corespunzător al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

·        Rifampicină

·        Voriconazol

·        Atovaquonă

·        Claritromicină

·        Metabolitul 14-OH claritromicină

·        Erithromicină, itraconazol

·        Ketoconazol

Sulfametoxazol/Trimetoprim2Cu toate că rifampicina poate avea efect inductor asupra metabolizării ritonavir, date insuficiente arată că atunci când se administrează concomitent doze mari de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) cu rifampicină, efectul inductor suplimentar al rifampicinei (alături de cel propriu ritonavir) este mic şi, în tratamentul cu doze crescute de ritonavir, nu determină efecte relevante clinic asupra concentraţiilor ritonavir. Nu este cunoscut efectul ritonavir asupra rifampicinei.

 

200 o dată la 12 ore

400 o dată la

↓ 82%

↓ 66%

 

12 ore

 

 

200 o dată la 12 ore

100 o dată la

↓ 39%

↓ 24%

 

12 ore

 

 

 

Utilizarea concomitentă a ritonavir în doză ca antiretroviral cu voriconazol este contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale voriconazol (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de variconazol cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic trebuie evitată, cel puţin până când evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol. Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce glucuronidarea şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale atovaquonei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a efectelor terapeutice atunci când atovaquone se administrează concomitent cu ritonavir. 500 o dată la 200 o dată↑ 77% ↑ 31% 12 ore, la 8 ore

↓ 100% ↓ 99%

Din cauza indicelui terapeutic mare a claritromicinei nu este necesară reducerea dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Dozele de claritromicină mai mari de 1g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de claritromicină: la pacienţii cu un clearance al creatininei de 30 până la 60 ml/min trebuie redusă doza cu 50%, la pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie redusă doza cu 75%. Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale eritromicinei şi ale itraconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când eritromicina sau itraconazol se administrează concomitent cu ritonavir. 200 zilnic 500 o dată↑ 3.4-ori ↑ 55%la 12 ore Ritonavir inhibă metabolizarea ketoconazol mediată de CYP3A. Din cauza creşterii incidenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale şi hepatice trebuie luată în considerare reducerea dozei de ketoconazol atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. 800/160, doză unică 500 o dată↓ 20% / ↑ 20% ↔

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent la 12 ore Nu este necesară modificarea dozei de sulfametoxazol/trimetoprim în timpul administrării concomitente cu ritonavir.

Antipsihotice/Neuroleptice

Clozapină, pimozidă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale clozapinei sau pimozidei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Haloperidol, risperidonă, Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se tioridazine aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale haloperidolului, risperidonei şi tioridazinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct 4.3).

Antagonişti β2 (cu acţiune prelungită)

Salmeterol Ritonavir inhibă CYP3A4 şi în consecinţă este de aşteaptat creşterea accentuată a concentraţiei plasmatice de salmeterol. De aceea nu se recomandă utilizarea concomitentă a celor două medicamente.

Antagonişti ai canalelor de calciu

Amlodipină, diltiazem, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă

nifedipină CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să crească concentarţiile plasmatice ale antagoniştilor canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir.

Derivaţi de tipergot

Dihidroergotamină, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile ergonovină, ergotamină, plasmatice ale derivaţilor de tip ergot şi de aceea este contraindicată (vezi methilergonovină pct. 4.3).

Medicamente cu efect asupra motilităţii GI

Cisapridă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale cisapridei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Inhibitori ai HMG Co-A reductazei

Atorvastatină, Fluvastatină, Lovastatină, Pravstatină, Rosuvastatină, Simvastatină Atunci când inhibitorii de HMG-CoA reductazăi, cum sunt lovastatinăşi simvastatină, a căror metabolizare este dependentă în mare măsură de CYP3A se administrază concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic se aşteaptă o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale lovastatinei şi simvastatinei pot predispune pacienţii la miopatie, inclusiv la rabdomioliză, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Metabolizarea atorvastatinei este mai puţin dependentă de CYP3A. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Nu este clar mecanismul acestei interacţiuni, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se utilizează în asociere cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral, se administrează cea mică doză posibilă de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni cu ritonavir. În cazul în care este indicat tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină.

Contraceptive hormonale

Etinil estradiol 50 µg doză unică 500 o dată la ↓ 40% ↓ 32% 12 ore

Atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie luate în considerare metode contraceptive de barieră sau alte metode contraceptive non-hormonale, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice de etinil estradiol. Probabil ritonavir schimbă profilul sângerărilor uterine şi scade eficacitatea contraceptivelor care conţin estradiol (vezi pct. 4.4).

Imunosupresoare

Ciclosporină, tacrolimus, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă everolimus CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, ale tacrolimus sau everolimus. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Inhibitori ai fosfodiesterazei

Sildenafil 100, doză unică 500 o dată la ↑ 11-ori ↑ 4-ori

12 ore Nu se recomandă administrarea concomitentă de sildenafil, recomandat pentru tratamentul tulburărilor de erecţie, cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic, trebuie să se facă cu precauţie şi doza de sildenafil nu trebuie să depăşească în nici un caz 25 mg în 48 ore (vezi şi pct. 4.4). La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară administrarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Tadalafil 20, doză unică 200 o dată la ↑ 124% ↔12 ore Adminitrarea concomitentă de tadalafil cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie făcută cu precauţie cu reducerea dozei la nu mai mult de 10 mg tadalafil la fiecare 72 ore cu intensificarea monitorizării reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Vardenafil 5, doză unică 600 o dată la ↑ 49-ori ↑ 13-ori 12 ore Adminitrarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie făcută cu precauţie cu reducerea dozei la nu mai mult de 2,5 mg la fiecare 72 ore cu intensificarea monitorizării reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Sedative/hinoptice

Clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam forma de administrare oralăşi injectabilăşi triazolam Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice de clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3). Midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4. Administrarea concomitentă de Norvir poate determina o creştere mare a concentraţiei plasmatice a acestei benzodiazepine. Nu a fost efectuat niciun studiu privind interacţiunea medicamentoasă în cazul utilizării concomitente de Norvir şi benzodiazepine. Luând în considerare datele pentru alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolamului se aşteaptă să fie semnificativ mai mari atunci când se utilizează forma orală a acestuia. De aceea, Norvir nu trebuie utilizat concomitent cu forma orală a midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de Norvir cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Datele obţinute în urma utilizării concomitente a formei injectabile de midazolam cu alţi inhibitori de protează arată posibilitatea creşterii de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice a midazolam. Dacă se administreză Norvir concomitent cu midazolam forma injectabilă, aceasta trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare care asigură monitorizarea clinicăşi abordare medicală corespunzătoare în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam mai ales dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

Triazolam 0,125 doză unică 200, 4 doze ↑ >20 ori ↑ 87%

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice de triazolam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

 

Petidină

50 doză unică orală 500 o dată la ↓ 62% ↓ 59%

 

12 ore

Metabolitul norpetidină

↑ 47% ↑ 87%

 

Utilizarea petidinei în asociere cu ritonavir este contraindicată din cauza

 

creşterii concentraţiilor plasmatice ale metabolitului, norpetidină, care are

 

activitate analgezică şi stimulatoare a activităţii SNC. Creşterea

 

concentraţiilor plasmatice ale normeperidinei poate creşte riscul efectelor

 

asupra SNC (de exempluconvulsii), vezi pct. 4.3.

Alprazolam

1, doză unică 200 o dată la ↑2.5 ori ↔

 

12 ore, 2 zile

 

500 o dată la ↓ 12% ↓ 16%

 

12 ore, 10

 

zile

 

Metabolizarea alprazolam este inhibată după introducerea ritonavir. După

 

utilizarea ritonavir timp de 10 zile, nu s-a observat nici un efect de

 

inhibiţie al ritonavir. Se impune precauţie în timpul primelor zile atunci

 

când alprazolam se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca

 

antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic, înainte de apariţia inducţiei

 

metabolizării dată de alprazolam.

Buspironă

Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă

 

CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice de

 

buspironă. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a

 

reacţiilor adverse atunci când buspirona se administrează concomitent cu

 

ritonavir.

Somnifere

 

 

Zolpidem 5 200, 4 doze ↑ 28% ↑ 22% Se poate administra zolpidem concomitent cu ritonavir cu monitorizarea atentă a efectelor sedative.

Încetarea fumatului Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Bupropion 150 100 o dată la 12 ↓ 22% ↓ 21% ore 150 600 o dată la 12 ↓ 66% ↓ 62% ore Bupropionul este metabolizat iniţial de CYP2B6. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă a bupropion cu doze repetate de ritinavir să scadă nivelurile serice de bupropion. Este posibil ca aceste efecte să reprezinte inducţia metabolismului bupropion. Cu toate acestea, deoarece s-a arătat că in vitro ritonavir inhibă CYP2B6, nu trebuie depăşită doza recomandată de bupropion. În contrast cu administrarea timp îndelungat de ritonavir, nu s-a observat o interacţiune semnificativă după administrarea dozelor mici (200 mg de două ori pe zi, timp de 2 zile) timp scurt, sugerând că scăderea concentraţiilor de bupropion poate avea loc la câteva zile după începerea administrării concomitente cu ritonavir.

Steroizi

Propionat de fluticason spray 200 µg o dată pe zi 100 o dată la ↑ ~350-ori ↑ ~ 25-ori nazal 12 ore Efectele sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenaliană (s-a menţionat într-un studiu anterior că valorile plasmatice ale cortisolului au scăzut la 86%) s-au raportat la pacienţi la care s-a administrat ritonavir şi propionat de fluticazonă inhalator sau pe cale intranazală; efecte similare pot să aparăşi în cazul altor corticosteroizi metaboilizaţi de către CYP3A de exemplu, budesonida. În consecinţă, administrarea concomitentă de ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic cu aceşti glucocorticoizi nu este recomandată cu de excepţia cazului în care potenţialul beneficiu al tratmentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticoizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor sistemice şi locale sau înlocuirea cu un alt glucocorticoid, care nu este dependent de CYP3A4 (de exemplu, beclometazonă). Mai mult, în cazul întreruperii progresive a dozei de glucocorticoizi, reducerea dozei poate necesita o perioadă lungă de timp.

Dexametazonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale dexametazonei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu ritonavir.

Prednison 20 200 o dată la 12 ↑ 28% ↑ 9% ore

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

 

Medicament administrat

Doza

Doza de

Efect asupra

Efect asupra Cmax

concomitent

medicamentului

NORVIR

ASC a

a medicamentului

 

administrat

(mg)

medicamentului

administrat

 

concomitent

 

administrat

concomitent

 

(mg)

 

concomitent

 

 

Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când prednison se administrează concomitent cu ritonavir. După 4 şi, respectiv 14 zile de ritonavir creşte ASC a metabolitului prednisolon cu 37 până la 28%. ND: Nedeterminat

Bazat pe compararea cu un grup paralel

Sulfametoxazol s-a administrat în combinaţie cu trimetoprim.

Atunci când ritonavir s-a administrat concomitent cu disopiramidă, mexiletină sau nefazadonă s-au raportat reacţii adverse cardiace şi neurologice. Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor medicamentoase.

În plus faţă de interacţiunile prezentate mai sus, deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii efectelor terapeutice şi toxice, din cauza deplasării ritonavir de pe proteinele plasmatice de către medicamentele administrate concomitent.

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru inhibitorul de protează administrat concomitent conţine informaţii importante despre interacţiunile medicamenetoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator framacocinetic.

Inhibitori ai pompei de protoni şi antagonişti ai receptorilor H2: inhibitorii pompei de protoni şi antagoniştii receptorilor H2 (de exemplu omeprazol sau ranitidină) pot reduce concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Pentru informaţii specifice în legătură cu efectul administrării concomitente cu medicamentele antiacide, a se citi RCP-ul inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Conform studiilor cu ritonavir ca potenţator al inhibitorilor de protează (lopinavir/ritonavir, atazanavir) privind interacţiunea, administrarea concomitentă de omeprazol sau ranitidină nu modifică semnificativ eficacitatea ritonavir ca potenţator farmacocinetic, chiar dacă are loc o modificare redusă a expunerii (aproximativ 6–18%).

4.6 Sarcinăşi alăptare

Un număr limitat (>800) de femei gravide au fost expuse la ritonavir în timpul sarcinii; un număr mic (<300) a fost expus în timpul primului trimestru. Aceste date se referă la expunerile în care ritonavir a fost utilizat în terapie asociată în doze reduse, ca potenţator farmacocinetic pentru alţi IP şi nu ca antiretroviral. Aceste date limitate nu arată o creştere a ratei malformaţiilor la naştere comparativ cu datele studiilor populaţionale referitoare la malformaţiile la naştere. La animale, datele au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi 5.3). Utilizarea Norvir în timpul sarcinii se poate lua în considerare numai dacă beneficiul depăşeşte riscul pentru făt.

Ritonavir interacţionează nefavorabil cu contraceptivele orale (CO). De aceea, în timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.

Nu se cunoaşte dacă acest medicament se de excretă în laptele matern. În studiile la animale nu s-a determinat de excreţia lactată, totuşi un studiu efectuat la şobolan a evidenţiat anumite efecte asupra dezvoltării puiului în timpul alăptării, care s-ar putea de explica prin de excreţia ritonavir în lapte la această specie. Femeile infectate cu HIV nu trebuie să-şi alăpteze niciodată copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Deoarece se cunoaşte că apar reacţii adverse cum sunt somnolenţă şi ameţeală, acest lucru trebuie luat în considerare când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic

Reacţiile adverse asociate cu utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Citiţi RCP al IP administrat concomitent pentru informaţii privind evenimentele adverse.

Ritonavir ca antiretroviral

În studiile clinice (de Fază II/III), la ≥2% din 1033 pacienţi s-au raportat următoarele reacţii adverse, cu legătură posibilă, probabilă sau necunoscută cu ritonavir:

S-au raportat următoarele reacţii adverse de intensitate moderată până la severă care au avut posibil sau probabil drept cauză administrarea ritonavir. Corespunzător fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii: foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100); rare (>1/10,000 şi <1/1,000); frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Evenimentele notate ca având o frecvenţă necunoscută au fost observate în studiile de după punerea pe piaţă.

 

Reacţii adverse din studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi

 

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente Mai puţin frecvente Frecvenţă necunoscută

Scăderea numărului de leucocite, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de neutrofile, creşterea numărului de eozinofe. Creşterea numărului de leucocite, a numărului de neutrofile şi creşterea timpului de protrombinăTrombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Reacţii alergice inclusiv urticarie, erupţii cutanate minore, bronhospasm şi edem angioneurotic.

 

Rare

Reacţii anafilactice şi sindrom Stevens-Johnson.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente Rare

Deshidratare, diabet zaharat Hiperglicemie

 

 

Frecvenţă necunoscută

Hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperuricemie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente Frecvente Frecvenţă necunoscută

Alterări ale senzaţiei gustative, parestezii periorale şi periferice, cefalee Ameţeli, parestezii, hiperestezii, somnolenţă, insomnie, anxietate Convulsii, sincopă

Tulburări vasculare

Frecvente Frecvenţă necunoscută

Vasodilataţie Hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

Faringitiă, accentuarea tusei

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Frecvente

Dureri abdominale, greaţă, diaree, vărsături Dispepsie, anorexie, iritaţii locale ale faringelui, flatulenţă, xerostomie, eructaţii, stomatită ulceroasă

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente

Hepatită şi icter

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente

Erupţii cutanate, prurit, transpiraţii, lipodistrofie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv

Frecvente Mai puţin frecvente

Valori crescute ale creatininfosfokinazei (CPK), mialgii Miozită, rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvenţă necunoscută

Insuficienţă renală acută

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvenţă necunoscută

Menoragii

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente Frecvente

Astenie Febră, scădere în greutate din cauza durerii

Investigaţii diagnostice

Frecvente Mai puţin frecvente

Creşterea valorilor GGT, a valorilor CPK, a valorilor trigliceridelor, a valorilor GPT; a valorilor GOT, a valorilor amilazei, a valorilor acidului uric, scăderea kaliemiei şi scăderea tiroxinei totale şi libere. Creşterea glicemiei, scăderea calciului total, creşterea magnezemiei, creşterea bilirubinei, creşterea fosfatazei alcaline.

 

La pacienţii la care s-a administrat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale se întâlnesc creştere ale valorilor plasmatice ale transaminzelor hepatice depăşind de cinci ori limita superioară a valorii normale, hepatităşi icter.

La pacienţii infectaţi cu HIV combinaţiile terapeutice antiretrovirale s-au asociat cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie), incluzând pierdere de ţesut adipos subcutanat în periferie şi la nivelul feţei, creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi la nivelul organelor, hipertrofia sânilor şi acumulare de ţesut adipos dorsocervical (ceafă de bizon).

Combinaţiile terapeutice antiretrovirale s-au asociat cu modificări metabolice, cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului combinat antiretroviral (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii asimptomatice sau oportuniste (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hiperglicemie s-a observat pancreatită. Unele cazuri au fost letale. Pacienţii cu boală SIDA în stadiu avansat pot prezenta risc crescut de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

La om, experienţa privind supradozajul acut cu ritonavir este limitată. În studiile clinice la un pacient s-a administrat 1500 mg ritonavir pe zi timp de două zile şi a raportat parestezii, care au dispărut după reducerea dozei. S-a raportat un caz de insuficienţă renală cu eozinofilie.

Semnele de toxicitate observate la animale (şoarece şi şobolan) au inclus scăderea activităţii, ataxie, dispnee şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu ritonavir. Tratamentul supradozajului cu ritonavir constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Din cauza caracteristicilor de solubilitate şi posibilităţii eliminării transintestinale, se propune ca tratamentul supradozajului să cuprindă lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat. Deoarece ritonavir este metabolizat extensiv la nivel hepatic şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace în eliminarea semnificativă a medicamentului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, cod ATC: J05A E03.

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic

Efectul de potenţare framacocinetică al ritonavir se bazează pe activitatea acestuia de inhibare puternică a metabolizării mediate de către CYP3A. Gradul de potenţare este legat de calea metabolică a inhibitorului de protează cu care se administrează concomitent şi de impactul inhibitorului de protează respectiv asupra maetabolizării ritonavir. Inhibiţia maximă a metabolizării inhibitorului de protează administrat concomitent este atinsă în general cu doze de ritonavir de la 100 mg zilnic la 200 mg de două ori pe zi şi este în funcţie de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii suplimentare privind efectul ritonavir asupra inhibitorului de protează administrat concomitent vezi pct. 4.5 şi citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al respectivului inhibitor de protează care se administrează concomitent.

Ritonavir ca antiretroviral Ritonavir este un inhibitor peptidomimetic al aspartilproteazelor HIV-1 şi HIV-2, activ pe cale orală. Inhibarea proteazei HIV face enzima incapabilă de a procesa precursorul poliproteic gag-pol, ceea ce duce la producerea de particule HIV cu morfologie imatură, care nu sunt capabile de a iniţia noi cicluri de infecţie. Ritonavir are afinitate selectivă pentru proteaza HIV şi are activitate inhibitorie mică asupra aspartilproteazelor umane.

Ritonavir a fost primul inhibitor de protează (aprobat în 1996) a cărui eficacitate a fost dovedită în studii cu obiectiv clinic. Totuşi, din cauza proprietăţilor ritonavir de inhibiţie a metabolizării, utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru alţi inhibitori de protează este utilizarea principală a ritonavir în practica clinică (vezi pct. 4.2).

Efecte asupra electrocardiogramei

Într-un studiu randomizat încrucişat cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo la 45 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat intervalul QTcF în 10 măsurători, timp de peste 12 ore. Diferenţa maximă medie (95% peste intervalul de siguranţă) faţă de grupul placebo a fost de 5,5 (7,6) în grupul la care s-a administrat ritonavir 400 de două ori pe zi. Expunerea în ziua 3 a fost de aproximativ de 1,5 ori mai mare faţă de cea observată la doza de 600 mg la starea de echilibru. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, aceasta începând la 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii la care s-a adminitrat ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire redusă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,0 ms la 24,0 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul maxim PR a fost de 252 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Rezistenţă

In vitro, s-au selectat izolate HIV-1 rezistente la ritonavir, selecţionate de la pacienţi care trataţi cu doze terapeutice de ritonavir.

Scăderea activităţii antiretrovirale a ritonaviruzlui este asociată în principal cu mutaţiile proteazei V82A/F/T/S şi ale I84V. Adăugarea altor mutaţii ale genei proteazei (inclusiv la nivelul poziţiilor 20, 33, 36, 46, 54, 71, şi 90), poate contribui, de asemenea, la rezistenţa ritonavir. În general, pentru că mutaţiile asociate cu ritonavir determină rezistenţă, posibilitatea de a selecta alţi inhibitori de protează poate să scadă din cauza rezistenţei încrucişate. Pentru informaţii specifice privind mutaţiile asociate inhibitorilor de protează cu reducerea răspunsului acestora, trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului a altor Inhibitori de Protează sau datele oficiale actualizate.

Date de farmacodinamie clinică

Efectele ritonavir (în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici ai activităţii bolii, cum sunt numărul de celule CD4 şi ARN-ul viral, s-au evaluat în câteva studii care au inclus pacienţi infectaţi cu HIV-1. Cele mai importante studii sunt următoarele:

Utilizare la adulţi

Un studiu controlat încheiat în 1996 cu ritonavir ca terapie adăugată la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior de exemplutensiv cu analogi nucleozidici şi cu un număr iniţial de celule CD4 ≤100 celule/µl, a evidenţiat o reducere a mortalităţii şi a evenimentelor specifice SIDA. După 16 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale, pentru concentraţiile ARN HIV a fost de –0,79 log10 (media scăderii maxime: 1,29 log10) în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,01 log10 în grupul control. Nucleozidele utilizate cel mai frecvent în acest studiu au fost zidovudină, stavudină, didanozinăşi zalcitabină.

Într-un studiu încheiat în 1996 în care au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1 aflaţi într-un stadiu mai puţin avansat (200-500 celule CD4/µl), netrataţi anterior cu antiretrovirale, ritonavir în asociere cu zidovudina sau în monoterapie, a redus încărcătura virală plasmaticăşi a crescut numărul celulelor CD4. După 48 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale concentraţiilor ARN HIV, a fost de –0,88 log10 în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,66 log10 în grupul tratat cu ritonavir+zidovudinăşi faţă de –0,42 log10 în grupul tratat cu zidovudină.

Continuarea tratamentului cu ritonavir trebuie evaluată prin încărcătura virală, din cauza posibilităţii apariţiei rezistenţei, după cum a fost descris la pct. 4.1 Indicaţii terapeutice.

Utilizare la copii

Într-un studiu deschis încheiat în 1998 în care au fost incluşi copii infectaţi cu HIV cu stare clinică stabilă, după 48 de săptămâni de tratament s-a observat o diferenţă semnificativă statistic (p=0,03) a concentraţiilor ARN detectabile în favoarea schemei triple (ritonavir, zidovudinăşi lamivudină).

Într-un studiu încheiat în 2003, în care au fost incluşi 50 copii cu vârsta de 4 săptămâni până la 2 ani infectaţi cu HIV-1, copii care nu au fost trataţi anterior cu inhibitor de protează sau lamivudinăşi la care s-a administrat ritonavir în doză de 350 sau 450 mg/m2 la 12 ore concomitent cu zidovudină 160 mg/m2 la 8 ore şi lamivudină 4 mg/kg la 12 ore. Din analiza în intenţia de tratament, 72% şi 36% din pacienţi au atins în săptămâna 16 şi respectiv în săptămâna 104 o reducere a concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml. Răspunsul a fost asemănător în cazul ambelor regimuri terapeutice şi a cuprins întregul interval de vârstă.

Într-un studiu încheiat în 2006, 76 copii infectaţi cu HIV-1 care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează, cu lamivudinăşi/sau cu stavudină, au primit ritonavir în doză de 350 mg/m2 sau 450 mg/m2 la 12 ore concomitent cu lamivudinăşi stavudină. Din analiza în intenţia de tratament, 50% şi 57% din pacienţii din grupul care a primit doza de 350 mg/m2, respectiv 450 mg/m2, au atins în săptămâna 48 o reducere a concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

Nu există formă farmaceutică injectabilă cu ritonavir, de aceea nu s-a determinat gradul absorbţiei şi biodisponibilitatea absolută. La voluntari adulţi infectaţi cu HIV s-a studiat farmacocinetica ritonavir în timpul regimurilor terapeutice cu doze multiple administrate à jeun. După doze multiple, acumularea ritonavir este puţin mai mică decât cea calculată pe baza administrării în doză unică, din cauza unei creşteri a clearance-ului aparent, dependentă de timp şi de doză (Cl/F). S-a observat că în timp, concentraţia ritonavir dinaintea dozei următoare scade, posibil din cauza inducţiei enzimatice, dar pare să se stabilizeze după 2 săptămâni de tratament. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a rămas constant la aproximativ 4 ore, o dată cu creşterea dozei. Clearance-ul renal a fost în medie mai mic de 0,1 l/orăşi a fost relativ constant pentru tot intervalul de dozaj.

Parametrii farmacocinetici observaţi cu scheme diferite de dozaj cu ritonavir administrat în monoterapie sunt menţionate în tabelul de mai jos.

 

Cmax (μg/mL) Cmin(μg/mL) ASC12 sau 24 (μg•oră/mL)

100 mg o dată pe zi 0,84±0.39 0,08±0.04 6,6±2,4

Doza de ritonavir 100 mg de două ori pe zi1 200 mg o dată pe zi 0,89 3,4±1,3 0,22 0,16±0,10 6,2 20,0±5,6

200 mg de două ori pe zi 4,5±1,3 0,6±0,2 21.92±6,48

600 mg de două ori pe zi 11,2±3,6 3,7±2,6 77,5±31,5

 

 

58

 

 

 

t½ (oră) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 to 5
Cl/F (L/oră) 17,2±6,6 16,1 10,8±3,1 10,0±3,2 8.8±3,2
1 Valori calculate ca medie geometrică. Notă: în toate regimurile enumerate, doza de ritonavir a fost administrată după ingestia de alimente.

Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală:
Administrarea de ritonavir împreună cu alimente are ca rezultat o mai mare expunere al ritonavir decât în cazul administrării fără alimente.

Distribuţie: Volumul aparent de distribuţie (VB /F) al ritonavir este de aproximativ 20-40 l după o doză unică de 600 mg. La om, s-a observat că ritonavir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98-99% şi valoarea este constantă la concentraţii cuprinse între 1,0–100 µg/ml. Ritonavir se leagă cu afinităţi comparabile atât de glicoproteina acidă alfa-1 (GAA) cât şi de albumina plasmatică umană (APU).

Studiile de distribuţie tisulară efectuate la şobolan cu ritonavir marcat cu C 14 au evidenţiată că în ficat, glandele suprarenale, pancreas, rinichi şi tiroidă se realizează cele mai mari concentraţii de ritonavir. Raportul ţesut/plasmă, de aproximativ 1, determinat în ganglionii limfatici la şobolan, sugerează că ritonavir se distribuie în ţesutul limfatic. Ritonavir pătrunde foarte puţin în creier.

Metabolizare:

S-a observat că ritonavir este metabolizat extensiv de citocromului P450 de la nivel hepatic, în special de către izoenzimele CYP 3A4 şi, într-o măsură mai mică, de către izoformele CYP 2D6. Studiile efectuate la animale, precum şi studiile in vitro cu microzomi hepatici umani, indică faptul că ritonavir este supus în principal metabolismului oxidativ. La om, s-au identificat patru metaboliţi ai ritonavir. Metabolitul principal rezultat în urma oxidării este izopropiltiazolul (M-2), care are proprietăţi antivirale similare cu ale ritonavir. Totuşi, ASC a metabolitului M-2 a fost de aproximativ 3% din cea a ritonavir.

Doze reduse de ritonavir au demonstrat efecte importante asupra farmacocineticii altor inhibitori de protează (şi a altor medicamente metabolizate de către CYP3A4) şi alţi inhibitori de protează pot influenţa farmacocinetica ritonavir (vezi pct. 4.5).

Eliminare:

Studii la om cu ritonavir marcat radioactiv au demonstrat că eliminarea ritonavir se face în principal pe cale hepatobiliară; aproximativ 86% din moleculele marcate radioactiv s-au regăsit în materiile fecale, din care o parte se presupune a fi ritonavir neabsorbit. În aceste studii, calea renală nu s-a demonstrat a fi o cale majoră de eliminare a ritonavir. Aceste date sunt similare celor obţinute din studiile la animale.

Populaţii speciale: Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale ASC sau ale Cmax între bărbaţi şi femei. Parametrii farmacocinetici ai ritonavir nu s-au asociat semnificativ statistic cu creşterea sau scăderea greutăţii corporale. Concentaţiile serice ale ritonavir la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 50–70 ani, la o doză de 100 mg în asociere cu lopinavir sau la o doză mai mare în absenţa unui alt inhibitor de protează sunt similare cu cele observate la adulţii tineri.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu s-au observat diferenţe semnificative privind expunerea la ritonavir între grupul de voluntari sănătoşi la care s-au administrat doze multiple de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) şi cel al subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa A şi B Child Pugh, 400 mg de două ori pe zi).

Pacienţi cu insuficienţă renală: Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici ai ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Totuşi, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă modificări ale clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.

Copii: Farmacocinetica ritonavir la starea de echilibru s-a evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 250 mg/m2 de două ori pe zi şi 400 mg/m2 de două ori pe zi. La copii, concentraţiile ritonavir realizate după 350-400 mg/m2 de două ori pe zi, au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. Clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) a fost de aproximativ de 1,5-1,7 ori mai rapid la copiii cu vârsta sub 2 ani comparativ cu pacienţii adulţi, pentru abele grupuri terapeutice.

Parametrii farmacocinetici ai ritonavir la starea de echilibru s-au evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 350 mg/m2 până la 450 mg/m2 de două ori pe zi. În acest studiu, concentraţiile ritonavir au fost de extrem de variabile şi puţin mai mici decât cele obţinute la adulţii trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. În grupurile de dozaj, clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) scade cu vârsta cu o valoare mediană de 9,0 L/orăşi m2 la copiii cu vârsta sub 3 luni, de 7,8 L/orăşi m2 la copiii cu vârsta între 3 şi 6 luni şi de 4,4 L/orăşi m2 la copiii cu vârsta între 6 şi 24 luni.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la animale, au identificat drept principale organe ţintă ficatul, retina, glanda tiroidăşi rinichii. Modificările hepatice au implicat structuri hepatocelulare, biliare şi fagocitare şi au fost însoţite de creşteri ale enzimelor hepatice. Hiperplazia epiteliului pigmentar retinian (EPR) şi degenerescenţa retiniană s-au observat în toate studiile cu ritonavir desfăşurate la rozătoare, dar nu s-au observat la câine. Dovezi histologice sugerează că aceste modificări retiniene pot fi secundare fosfolipidozei. Totuşi, studiile clinice nu au evidenţiat modificări oculare induse de ritonavir la om. Toate modificările tiroidiene au fost reversibile după întreruperea administrării ritonavir. Investigaţiile clinice la om nu au evidenţiat alterarea semnificativă a testelor funcţiei tiroidiene. La şobolan s-au observat modificări renale, incluzând degenerescentă tubulară, inflamaţie cronicăşi proteinurie, care pot fi atribuite unei afecţiuni spontane specifice speciei. Mai mult, în studiile clinice nu s-au observat tulburări renale semnificative clinic.

Toxicitatea asupra dezvoltării observată la şobolan (moartea embrionului, scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării şi modicările viscerale, inclusiv întârzierea coborârii testiculelor) are loc în principal la doze toxice materne. Toxicitatea asupra dezvoltării la iepure (moartea embrionului, scăderea dimensiunilor puiului de iepure abia fătat şi scăderea greutăţii fătului) are loc la doze toxice materne.

Într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames folosind S. typhimurium şi E. coli, testul limfomului la şoarece, al micronucleilor la şoarece şi testele aberaţiilor cromozomiale pe limfocite umane, ritonavir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen.

Studiile de carcinogenitate de lungă durată, efectuate la şoarece şi şobolan, au evidenţiat potenţialul tumorigen specific pentru aceste specii, care este însă considerat lipsit de relevanţă pentru om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Capsula conţine: alcool etilic butilhidroxitoluen (E321)acid oleic ulei de ricin polioxil 35
Învelişul capsulei: gelatină“sorbitol special” (sorbitol, anhidride-sorbitol şi manitol), glycerol,dioxid de titan (colorant alb)
trigliceride cu lanţ mediu,lecitină,cerneala neagră conţine: propilenglicol, oxid negru de fier, acetoftalat de polivinil,
propilenglicol 400 şi hidroxid de amoniu.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Înainte de a fi distribuit pacientului, Norvir capsule moi trebuie păstrat la frigider (2-8°C). Nu este necesară păstrarea la frigider de către pacient, dacă este folosit în decurs de 30 zile şi menţinut la temperaturi sub 25°C.

A se evita expunerea la îngheţşi la căldură ecesivă. Flaconul se păstrează bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Norvir capsule moi este ambalat în flacoane albe din polietilenă de înaltă densitate (PEID), închise cu capace din polipropilenă, conţinând 84 capsule moi.

Pentru Norvir capsule sunt disponibile două mărimi de ambalaj: -Un flacon cu 84 capsule (84 capsule) -O cutie cu 4 flacoane a câte 84 capsule (336 capsule).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fără cerinţe speciale.

Abbott Laboratories Limited Abbott House Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/016/003-004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 August 1996 Data ultimei reînoirii a autorizaţiei: 26 August 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Norvir 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine ritonavir 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.
Comprimatul filmat este alb, oval, inscripţionat cu [logo Abbott]şi “NK”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ritonavir este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 (adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste).

4.2 Doze şi mod de administrare

Ritonavir trebuie să fie administrat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Ritonavir comprimate filmate se administrează pe cale oralăşi trebuie administrat împreună cu alimentele (vezi pct. 5.2)Comprimatele filmate de Norvir trebuie înghiţite întregi; nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic

Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic concomitent cu alţi inhibitori de protează, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru inhibitorul de protează respectiv.

S-au aprobat următorii inhibitori de protează HIV-1 pentru a fi utilizaţi în asociere cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic în dozele menţionate în continuare.

Adulţi:

Amprenavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.
Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Tipranavir 500 mg de două ori pe zi cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi.
Darunavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu antiretrovirale (TAR).
Darunavir 800 mg o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi
anterior cu antiretrovirale.

Copii: Ritonavir se recomandă copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste. Pentru informaţii suplimentare privind doza, citiţi informaţiile despre Inhibitorii de protează aprobaţi pentru a fi administraţi concomitent cu ritonavir. Deoarece nu sunt date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea, Norvir nu se recomandă la copii cu vârstă mai mică de 2 ani.

Insuficienţă renală: Deoarece ritonavir este metabolizat în principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi adecvat pentru utilizarea cu prudenţă ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală în funcţie de inhibitorul de protează cu care se administrează concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă scăderea clearace-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al inhibitorului de protează pe care-ladministraţi concomitent pentru a afla informaţii specifice privind doza la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică: Ritonavir nu se administrează ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu boli hepatice decompensate, (vezi pct 4.3). În absenţa studiilor de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child Pugh) fără decompensare, se impune prudenţă atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, putând avea loc creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de protează administrat concomitent. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, recomandările specifice pentru utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii specifice privind doza la acest grup populaţional, trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Ritonavir ca medicament antiretroviral

Adulţi: Doza recomandată de Norvir comprimate filmate este de 600 mg (6 comprimate) de două ori pe zi (doza totală de 1200 mg pe zi) pe cale orală.

Creşterea treptată a dozei de ritonavir la iniţierea tratamentului poate îmbunătăţii toleranţa. Tratamentul trebuie iniţiat cu 300 mg (3 comprimate) de două ori pe zi pentru o perioadă de trei zile şi crescut cu 100 mg (1comprimat) de două ori pe zi, creştere până la 600 mg de două ori pe zi într-o perioadă de timp nu mai lungă de 14 zile. Doza de 300 mg două ori pe zi nu trebuie să se administreze pacienţilor mai mult de 3 zile.

Copii (cu vârsta de 2 ani şi peste): doza de Norvir recomandată la copii este de 350 mg/m2 pe cale orală, de două ori pe zi şi nu trebuie să depăşească 600 mg de două ori pe zi. Tratamentul cu Norvir trebuie iniţiat cu 250 mg/m2 şi apoi crescut cu câte 50 mg/m2 de două ori pe zi la intervale de 2-3 zile (vă rugăm să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Norvir 80 mg/ml soluţie orală).

Pentru copiii mai mari se poate încerca administrarea comprimatelorca doză de întreţinere, în locul soluţiei orale.

Conversia dozelor de la soluţia orală la comprimate filmate pentru copii:

 

Doza pentru soluţia orală

Doza pentru comprimate

175 mg (2,2 ml) de două ori pe zi

200 mg dimineaţa şi 200 mg seara

350 mg (4,4 ml) de două ori pe zi

400 mg dimineaţa şi 300 mg seara

437,5 mg (5,5 ml) de două ori pe zi

500 mg dimineaţa şi 400 mg seara

525 mg (6,6 ml) de două ori pe zi

500 mg dimineaţa şi 500 mg seara

 

Deoarece nu sunt date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea, Norvir ne se recomandă la copii cu vârstă mai mică de 2 ani. Insuficienţă renală: în prezent, nu sunt disponibile date specifice pentru aceste grupe de pacienţi şi de aceea nu pot fi făcute recomandări specifice privind doza. Clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, de aceea nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.

Deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să se elimine semnificativ prin hemodializă sau prin dializă peritoneală.

Insuficienţă hepatică: ritonavir este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Datele farmacocinetice arată că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2). Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Vârstnici: Datele de farmacocinetică au arătat că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic al altor IP, citiţi capitolul Contraindicaţii din Rezumatul Caracteristicilor Produsului al inhibitorului de protează care se administrează concomitent.

Ritonavir nu trebuie administrat ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral pacienţilor cu insuficienţă hepatică decompensată.

Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că ritonavir este un inhibitor potent al biotransformărilor mediate pe calea citocromului CYP 3A şi a citocromului CYP 2D6. Următoarele medicamente sunt contraindicate atunci când sunt utilizate în asociere cu ritonavir şi, în afară de cazul în care este menţionat altfel, contraindicaţia are la bază capacitatea ritonavir de a inhiba metabolizarea medicamentului administrat concomitent, rezultând o expunere crescută la medicamentul administrat concomitent şi risc de apariţie a reacţiilor adverse semnificative clinic.

Efectul de modulare enzimatică al ritonavir poate fi dependent de doză. Pentru unele medicamente, contraindicaţiile pot fi mai importante atunci când ritonavir se utilizează ca antiretroviral decât atunci când se utilizează ca potenţator farmacocinetic (de exemplu rifabutinăşi voriconazol):

Clasa Medicament din Raţionament medicamentoasă cadrul clasei

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent antagonişti ai Alfuzosin Creşterea concentraţiilor plasmatice ale alfuzosin, α1- adrenoreceptorilor ceea ce poate conduce la hipotensiune arterială severă (vezi pct. 4.5).

Analgezice Petidină, piroxicam, Creşterea concentraţiilor plasmatice de propoxifen norpetidină, piroxicam şi propoxifen. Astfel, creşte riscul de deprimare respiratorie severă sau al tulburărilor hematologice sau de apariţie a altor reacţii adverse grave determinate de aceste medicamente.

Antiaritmice Amiodaronă, bepridil, Creşterea concentraţiilor plasmatice ale encainidă, flecanidă, amiodaronei, bepridilului, encainidei, flecanidei, propafenonă, chinidină propafenonei, chinidinei. Astfel, creşte riscul aritmiilor sau de apariţie a altor reacţii adverse grave determinate de aceste medicamente.

Antibiotice Acid fusidic Creşterea concentraţiilor plasmatice ale acidului fusidic şi ale ritonavir.

 

Antifungice

Voriconazol

Utilizarea concomitentă de ritonavir (400 g de

 

 

două ori pe zi sau mai mult) şi voriconazol este

 

 

contraindicată din cauza scăderii

 

 

concentraţiilorplasmatice ale voriconazol şi

 

 

posibil pierderii efectului acestuia (vezi pct 4.5).

Antihistaminice

Astemizol, terfenadină

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale astemizol

 

 

şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul aritmiilor

 

 

grave determinate de aceste medicamente.

Antimicobacteriacee

Rifabutină

Utilizarea concomitentă de ritonavir în doză ca

 

 

medicament antiretroviral (600 mg de două ori pe

 

 

zi) şi rifabutină, duce la creşterea concentraţiilor

 

 

plasmatice ale rifabutinei şi la apariţia riscului de

 

 

reacţii adverse, inclusiv uveită (vezi pct 4.4).

 

 

Recomandările privind la utilizarea ritonavir în

 

 

doză ca potenţator farmacocinetic în asociere cu

 

 

rifabutina sunt menţionate la pct. 4.5

Antipsihotice/

Clozapină, pimozidă

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

Neuroleptice

 

clozapinei şi pimozidei. Astfel, creşte riscul

 

 

tulburărilor hematologice grave, sau a altor reacţii

 

 

adverse grave determinate de aceste

 

 

medicamente.

Derivaţi de ergot

Dihidroergotamină,

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

 

ergonovină,

derivaţilor de ergotamină conducând la toxicitate

 

ergotamină,

acută de tip ergot, inclusiv spasm vascular şi

 

metilergonovină

ischemie.

Medicamente cu efect

Cisapridă

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

asupra motilităţii GI

 

cisapridei. Astfel, creşte riscul aritmiilor grave

 

 

determinate de acest medicament.

Inhibitori ai

Lovastatină,

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale

HMG Co-A reductazei

simvastatină

lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte riscul

 

 

de miopatie inclusiv de rabdomioliză

 

 

(vezi pct 4.5).

Inhibitori PDE5

Sildenafil

Contraindicat numai atunci când este utilizat

 

 

pentru tratamentul hipertensiunii arteriale

 

 

pulmonare.

 

 

Creşterea concentraţiei plasmatice de sildenafil.

 

 

Prin urmare, creşte posibilitatea apariţiei reacţiilor

 

 

adverse asociate cu sildenafil (care includ

 

 

hipotensiune arterială şi sincopă). Vezi pct. 4.4 şi

 

 

pct. 4.5 pentru date privind administrarea

 

 

concomitentă a sildenafil la pacienţi cu tulburări

 

 

ale erecţiei.

 

Sedative/hipnotice Clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam forma de administrare oralăşi triazolam Creşterea concentraţiilor plasmatice ale clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam forma de administrare oralăşi triazolam. Astfel, creşte riscul sedării accentuate şi al apariţiei depresiei respiratorii determinate de aceste medicamente (pentru precauţii în cazul administrării formei injectabile de midazolam, vezi pct. 4.5).

Scăderea concentraţiilor plasmatice ale ritonavir

 

Preparate pe bază de

Sunătoare

Preparatele pe bază de plante care conţin

plante

 

sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza

 

 

riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi

 

 

reducerii eficacităţii clinice ale ritonavir (vezi pct

 

 

4.5).

 

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV-1 sau SIDA. Pacienţii care utilizează ritonavir sau oricare alt tratament antiretroviral pot continua să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii asociate infecţiei cu HIV-1.

Pacienţii trebuie informaţi despre faptul că nu s-a demonstrat ca tratamentul actual antiretroviral previne riscul transmiterii HIV prin sânge sau prin contact sexual, altor persoane.Trebuie continuate metodele de prevenire adecvate.

Atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic în asociere cu alţi IP, trebuie luate în considerare detaliile complete privind atenţionările şi precauţiile importante pentru un anumit IP, prin urmare trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al IP specific.

Doza de ritonavir folosită ca antiretrovioral sau ca potenţator farmacocinetic.

Pacienţi cu diaree cronică sau cu malabsorbţie: în cazul apariţiei diareei, se recomandă monitorizare suplimentară. Frecvenţa relativ crescută a apariţiei diareei în timpul tratamentului cu ritonavir poate compromite absorbţia şi eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scăderii complianţei). Vărsăturile grave persistente şi/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot compromite, de asemenea, funcţia renală. La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă să se monitorizeze funcţia renală.

Hemofilie: la pacienţii cu hemofilie de tip A sau B trataţi cu inhibitori de protează s-a raportat accentuarea sângerărilor, inclusiv hematoame spontane cutanate şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat factor VIII suplimentar. În mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de protează s-a continuat sau a fost reintrodus dacă a fost întrerupt. S-a evocat o relaţie de cauzalitate deşi mecanismul prin care acţionează nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi privind posibilitatea accentuării sângerărilor.

Diabet zaharat şi hiperglicemie: La pacienţii la care s-au administrat inhibitori de protează s-au raportat cazuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie sau de exacerbări ale diabetului zaharat pre-existent. La unii dintre aceştia, hiperglicemia a fost severăşi în unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au stări medicale care pot fi confundate, astfel unii dintre ei au necesitat tratament cu medicamente care sunt asociate cu apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.

Lipodistrofie: La pacienţii infectaţi cu HIV, tratamentul antiretroviral combinat s-a asociat cu redistribuţia grăsimii corporale (lipodistrofie). Consecinţele pe termen lung ale acestor modificări nu se cunosc în acest moment. Cunoştinţele privind acest mecanism sunt incomplete. S-au emis ipoteze privind legătura între lipomatoza visceralăşi IP şi între lipoatrofie şi inhibitori de revers transcriptază (INRT). Un risc crescut de apariţie a lipodistrofiei s-a asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta înaintatăşi factori legaţi de medicament, cum ar fi tratament îndelungat antiretroviral şi prezenţa tulburărilor metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos. Se recomandă determinarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Disfuncţiile lipidice trebuie tratate prin metode clinice adecvate (vezi pct. 4.8).

Pancreatită: Dacă simptomele clinice (greaţă, vărsături, durere abdominală) sau modificări ale valorilor parametrilor de laborator (cum este creşterea valorilor lipazei şi amilazei plasmatice) sugerează apariţia pancreatitei, acest diagnostic trebuie luat în considerare. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie evaluaţi, iar dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul cu Norvir (vezi pct. 4.8).

Sindrom de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie faţă de germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi aceasta poate determina modificăti grave ale stării clinice sau agravarea simptomatologiei. În mod specific, aceste reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii generalizate sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

Boli hepatice: Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu boli hepatice decompensate. În ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă hepatică severă stabilă (Grad C Child Pugh) fără decompensare, vezi pct 4.2. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C cărora li se administrează un tratament concomitent antiretroviral sunt supuşi unui risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi potenţial ameninţătoare de viaţă. În cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu cel pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi informaţiile relevante privind aceste medicamente.

La pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică activă, disfuncţiile hepatice sunt mai frecvente în timpul tratamentului antiretroviral combinat, aceştia necesitând monitorizare în conformitate cu standardele clinice. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului în momentul în care este evidentă agravarea bolii hepatice.

Boli renale: Deaorece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru informaţii specifice privind doza la pacienţii cu insuficienţă renală, citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al inhibitorului de protează care se administrează concomitent. Vezi şi pct 4.2.

Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansatăşi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR: la unii subiecţi sănătoşi, s-a pus în evidenţă că ritonavir poate determina prelungirea redusă, asimptomatică, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3 la pacienţii care au primit ritonavir şi aveau boli cardiace structurale şi tulburări de conducere pre-existente sau la pacienţii care utilizau medicamente care determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La aceşti pacienţi, Norvir trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni cu alte medicamente

Ritonavir ca medicament antiretroviral.

Următoarele Atenţionări şi Precauţii trebuie luate în considerare atunci când ritonavir se utilizează ca antiretroviral. Nu se poate considera că următoarele precauţii şi atenţionări sunt valabile atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic în doze de 100 mg şi 200 mg. Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, trebuie luate în considerare detaliile complete privind precauţiile şi atenţionările importante pentru un anume IP, de aceea trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului, pct. 4.4, pentru IP specific pentru a stabili dacă informaţiile de mai jos sunt aplicabile.

Inhibitori PDE5: La pacienţii la care se administrează ritonavir trebuie făcută cu deosebită prudenţă prescrierea de sildenafil, tadalafil sau vardenafil pentru tratamentul tulburărilor de erecţie. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu aceste medicamente să conducă la creşterea substanţială a concentraţiilor lor plasmatice şi la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterialăşi erecţie prelungită (vezi pct 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei:Iinhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatinăşi lovastatină, sunt dependenţi în mare măsură de CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomandă utilizarea ritonavir concomitent cu simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Sunt necesare precauţii şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, atunci când ritonavir se utilizează concomitent cu atorvastatină care este metabolizată într-o mai mică măsură de CYP3A4. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei interacţiuni nu este clar, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se utilizează împreună cu doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie administrate cele mai mici doze de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni atunci când se utilizează împreună cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se recomandă pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Digoxină: sunt necesare precauţii speciale atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează digoxină deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu digoxină să crească concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Concentraţiile crescute ale digoxinei pot descreşte în timp (vezi pct. 4.5).În cazul în care se iniţiază tratament cu ritonavir pacienţilor care sunt în tratament cu digoxină, doza de digoxină trebuie înjumătăţită faţă de doza recomandată, iar pacienţii trebuie urmăriţi mai atent decât în mod obişnuit, timp de câteva săptămâni după instituirea administrării concomitente a ritonavir cu digoxină.

În cazul pacienţilor care utilizau ritonavir în momentul iniţierii tratamentului cu digoxină, digoxina trebuie introdusă treptat. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate mai atent în acest timp, cu ajustarea dozei atât cât este necesar luându-se în considerare datele clinice, electrocardiografice şi concentraţiile plasmatice ale digoxinei.

Etinil estradiol: Se recomandă utilizarea metodelor contraceptive de barieră sau a altor metode contraceptive nehormonale atunci când se utilizează ritonavir în doze teraputice sau mai mici, deoarece ritonavir reduce probabil efectul acestor medicamente şi schimbă profilul sângerărilor uterine în cazul în care se administrează concomitent cu estradiol prezent în medicamentele contraceptive.

Glucocorticoizi: Administrarea concomitentă a ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4 nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenalei (vezi pct. 4.5).

Trazodonă: Atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează trazodonă, se recomandă prudenţă deosebită. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 şi se aşteaptă ca administrarea concomitentă cu ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de trazodonă. Într-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă la voluntari sănătoşi în care s-a folosit o doză unică, s-au observat reacţii adverse precum greaţă, ameţeli, hipotensiune arterialăşi sincopă (vezi pct. 4.5).

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic

Profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează HIV administraţi concomitent cu ritonavir în doze mici sunt dependente de inhibitorul de protează respectiv.

Pentru descrierea mecanismelor şi a mecanismelor potenţiale care contribuie la profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează, vezi pct. 4.5. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul Cracteristicilor Produsului al inhibitorului de protează potenţat respectiv.

Saquinavir: Nu trebuie utilizat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi. S-a pus în evidenţă că utilizarea unor doze mai mari de ritonavir s-a asociat cu creşterea incidenţei reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă a saquinavirului cu ritonavir a condus la reacţii adverse severe, în principal cetoacidoză diabeticăşi disfuncţii hepatice, în special la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-existente.

Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicină din cauza riscului apariţiei hepatotoxicităţii severe (evocată prin creşterea nivelurilor serice ale transaminazelor hepatice) în cazul în care aceste trei medicamente se administrează concomitent (vezi pct. 4.5).

Tipranavir: Administrarea concomitentă cu ritonavir în doză de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor cazuri de hepatităşi de decompensare hepatică inclusiv unele cu evoluţie letală. La pacienţii cu hepatită cronică B sau cu hepatită C este necesară atenţie suplimentară deoarece aceşti pacienţi au un risc crescut de apariţie a hepatotoxicităţii.

Nu trebuie utilizat ritonavir în doză mai mică de 200 mg de două ori pe zi deoarece poate modifica eficacitatea tratamentului concomitent.

Fosamprenavir: Administrarea concomitentă de fosamprenavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi nu s-a evaluat clinic. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate altera profilul de siguranţă al tratamentului concomitent.

Atazanavir: Nu s-a evaluat clinic administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate modifica profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luată în considerare creşterea dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi numai atunci când atazanavir şi ritonavir se admninistrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este obligatorie monitorizarea clinică atentă. Pentru informaţii suplimentare, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru Reyataz.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral

Ritonavir are o afinitate mare pentru câteva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi poate inhiba oxidarea în următorul grad de mărime: CYP3A4 >CYP2D6. Administrarea concomitentă de Norvir şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinând creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice şi a frecvenţei reacţiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot să scadă în timp. Ritonavir are şi o afinitate crescută pentru glicoproteina P şi poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir (cu sau fără alţi inhibitori de protează) asupra activităţii P-gp poate să scadă în timp (de exempludigoxinăşi fexofenadină–vezi tabelul de mai jos “Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale)”. Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea şi oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi prin CYP2C19 şi astfel creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste căi şi poate să scadă expunerea sistemică la aceste medicamente al căror efect terapeutic poate să scadă sau poate să dureze un timp mai scurt.

Informaţii importante privind interacţiunile medicamenetoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic se găsesc şi în Rezumatul Caracteristicilor Produsului al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale ritonavir

Utilizarea concomitentă de ritonavir cu preparate pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se întâmplă din cauza inducţiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de către sunătoare. Preparate pe bază de plante care conţin sunătoare nu trebuie administrate în asociere cu ritonavir. Dacă un pacient utilizează deja preparate care conţin sunătoare, se opreşte administrarea acestora şi se verifică pe cât este posibil, încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot creşte după oprirea administrării preparatelor care conţin sunătoare. Poate fi necesară ajustarea dozei de ritonavir. Efectul indus poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3).

Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot fi influenţate de anumite medicamente administrate concomitent (de exemplu delavirdină, efavirenz, fenitoinăşi rifampicină). Aceste interacţiuni sunt menţionate în tabelul privind interacţiunile medicamentoase de mai jos.

Medicamente ale căror concentraţii plasmatice sunt influenţate de utilizarea ritonavir

Interacţiunile dintre ritonavir şi inhibitorii de protează, medicamente antiretrovirale altele decât inhibitorii de proteazăşi medicamentele non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul de mai jos.

Amprenavir 600 o dată la 12 ore 100 o dată la Amprenavir2 ↑ 64% ↑ 5 ori 12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir ca rezultat al inhibiţiei CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea amprenavir în doză de 600 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Norvir soluţie orală nu trebuie administrat concomitent cu amprenavir soluţie orală la copii din cauza riscului toxicităţii excipienţilor din cele două medicamente. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Agenerase.

Atazanavir 300 o dată la 24 ore 100 o dată la Atazanavir ↑ 86% ↑ 11 ori 24 ore

Atazanavir1 ↑ 2 ori ↑ 3-7 ori

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale atazanavir ca rezultat al inhibiţiei CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea atazanavir în doză de 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească

Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Reyataz.

Darunavir 600 doză unică 100 o dată la Darunavir ↑ 14 ori 12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir ca rezultat al inhibării CYP3A. Darunavir trebuie administrat concomitent cu ritonavir pentru a asigura efectul terapeutic. Nu s-a studiat administrarea de două ori pe zi a unei doze mai mari de 100 mg de ritonavir concomitent cu darunavir. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Prezista.

Fosamprenavir 700 o dată la 12 ore 100 o dată la Amprenavir ↑ 2.4 ori ↑ 11 ori

12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir (din fosamprenavir) ca rezultat al inhibării CYP3A4. Fosamprenavir trebuie administrat cu ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea fosamprenavir în doză de 700 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Nu s-a studiat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi în asociere cu fosamprenavir. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Telzir.

Indinavir 800 o dată la 12 ore 100 o dată la Indinavir3 ↑ 178% ND 12 ore Ritonavir ↑ 72% ND 400 o dată la 12 ore 400 o dată la Indinavir3 ↔↑ 4 ori 12 ore Ritonavir ↔↔ Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale indinavir ca rezultat al inhibării CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi. În cazul administrării concomitente a ritonavir (100 mg de două ori pe zi) cu indinavir (800 mg de două ori pe zi) se recomandă prudenţă deosebită din cauza creşterii riscului de nefrolitiază.

Nelfinavir 1250 o dată la 12 ore 100 o dată la Nelfinavir ↑ 20 la ND 12 ore 39% 750, doză unică 500 o dată la Nelfinavir ↑ 152% ND 12 ore

Ritonavir ↔↔

Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale nelfinavir ca rezultat al inhibării CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi.

Saquinavir 1000 o dată la 12ore 100 o dată la Saquinavir4 ↑ 15-ori ↑ 5-ori 12ore Ritonavir ↔↔ 400 o dată la 12ore 400 o dată la Saquinavir4 ↑ 17-ori ND 12 ore Ritonavir ↔↔ Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale saquinavirului ca rezultat al inhibiţiei CYP3A4. Saquinavir nu trebuie administrat în asociere cu ritonavir. Ritonavir 100 mg de două ori pe zi cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi determină expunere sistemică a saquinavirului peste 24 ore similară sau mai mare decât aceea atinsă de saquinavir 1200 mg de trei ori pe zi fără ritonavir.

Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi în care s-a investigat interacţiunea între rifampicină 600 mg o dată pe zi şi saquinavir 1000 mg cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, s-a evidenţiat toxicitate severă a celulelor hepatice cu creşterea nivelurilor serice ale transaminazelor până la >20 ori faţă de limita superioară a valorii normale, după 1 la 5 zile după administrarea concomitentă. Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicina din cauza apariţiei riscului hepatotoxicităţii severe.

Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Fortovase.

Tipranavir 500 o dată la 12 ore 200 o dată la Tipranavir ↑ 11 ori ↑ 29 ori 12 ore Ritonavir ↓ 40% ND Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale tipranavirului ca rezultat al înhibării CYP3A. Tipranavirul trebuie administrat cu doze mici de ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic. Ritonavir în doze mai mici de 200 mg de două ori pe zi nu trebuie utilizat în asociere cu tipranavir deoarece poate schimba eficacitatea tratamentului combinat. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivus. ND: Ne determinat.

Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu atazanavir 400 mg o dată pe zi în monoterapie.

Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu amprenavir 1200 mg de două ori pe zi în monoterapie.

Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi în monoterapie.
4.Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu saquinavir 600 mg de trei ori pe zi în monoterapie.

Interacţiuni medicamentoase–Ritonavir cu agenţi antiretrovirali alţii decât inhibitorii de protează

Medicament Doza medicamentului Doza de NORVIR Medicamentul ASC Cmin administrat administrat (mg) studiat concomitent concomitent (mg)

Didanosină 200 o dată la 12 ore 600 o dată la 12 Didanosine ↓ 13% ↔ ore, după 2 ore Deoarece ritonavir se recomandă să se administreze în asociere cu alimente şi didanozina trebuie administrată a jeun, dozele trebuie administrate la interval de 2,5 ore una de dealaltă. Nu este necesară modificarea dozelor.

Delavirdine 400 o dată la 8 ore 600 o dată la 12 ore Delavirdine1 ↔↔

Ritonavir ↑ 50% ↑ 75%

Pe baza comparării datelor din trecut, farmacocinetica delavirdinei nu pare să fie afectată de ritonavir. Când ritonavir se utilizează în asociere cu delavirdina, se poate lua în considerare reducerea dozelor de ritonavir.

Efavirenz 600 o dată la 24 ore 500 o dată la 12 ore Efavirenz ↑ 21%

Ritonavir ↑ 17%

S-a observat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse (de exemplu, vertij, greaţă, parestezii) şi a testelor de laborator modificate (creşterea enzimelor hepatice) atunci când efavirenz s-a administrat concomitent cu ritonavir în doză ca medicament antiretroviral.

Maraviroc 100 o dată la 12 ore 100 o dată la 12 ore Maraviroc ↑ 161% ↑ 28% Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale maraviroc ca rezultat al inhibării CYP3A. Maraviroc poate fi utilizat împreună cu ritonavir pentru a creşte expunerea la maraviroc. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Celsentri.

Nevirapină 200 o dată la 12 ore 600 o dată la 12 ore Nevirapin ↔↔ Ritonavir ↔↔ Administrarea concomitentă a ritonavir în asociere cu nevirapin nu duce la modificări importante clinic ale farmacocineticii atât a nevirapinei cât şi a ritonavir.

Zidovudină 200 o dată la 8 ore 300 o dată la 6 ore Zidovudină↓ 25% ND Ritonavir poate induce glucuronidarea zidovudinei, rezultând scăderea uşoară a concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei. Nu este necesară modificarea dozei. ND: Ne determinat

1. Bazat pe comparaţia a două grupuri paralele.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Antagonişti de Adrenoreceptor Alfa1

Alfuzosin Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale alfuzosin şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Derivaţi de Amfetamină

Amfetamină Doza de ritonavir ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de amfetamină şi a derivaţilor săi. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când medicamentele se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Analgezice

Buprenorfină 16 o dată la 24 ore 100 o dată la 12 ore ↑ 57% ↑ 77%

Norbuprenorfină ↑ 33% ↑ 108%

Metaboliţi glucuronoconjugaţi ↔↔ Creşterea concentraţiilor plasmatice ale buprenorfinei şi ale metabolitului activ nu determină modificări semnificative clinic la populaţia de pacienţi cu toleranţă la opioizi. De aceea, atunci când se administrează concomitent, nu este necesară ajustarea dozei de buprenorfină sau de ritonavir. Atunci când ritonavir se administrează concomitent cu un alt inhibitor de proteazăşi cu buprenorfină, trebuie să citiţi RCP-ul inhibitorului de protează administrat concomitent pentru informaţii privind dozajul specific al medicamentului.

Petidină, piroxicam, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile propoxifenă plasmatice ale petidinei, piroxicamului şi propoxifenei şi, de aceea, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Fentanil Doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral scade CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de fentanil. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când fentanilul se administrează concomitent cu ritonavir.

Metadonă1 5, doză unică 500 o dată la 12 ↓ 36% ↓ 38%

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent ore

Creşterea dozei de metadonă poate fi necesară atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator faramacocinetic din cauza inducţiei glucuronidării. Trebuie avute în vedere ajustări ale dozelor bazată pe răspunsul clinic al pacienţilor la tratamentul cu metadonă.

Morfină Concentraţiile plasmatice ale morfinei pot să scadă din cauza inducţiei glucuronidării de către ritonavir administrat concomitent în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.

Antiaritmice

Amiodaronă, bepridil, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile encainidă, flecanidă, plasmatice ale amiodaronei, bepridilului, encainidei, flecanidei, propafenonă, quinidină propafenonei şi chinidinei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3). Digoxină 0,5 doză unică IV 300 o dată la 12 ↑ 86% ND ore, 3 zile 0,4 doză unică orală 200, o dată la 12 ↑ 22% ↔ore, 13 zile Această interacţiune poate avea loc din cauza modificărilor efluxului de digoxină mediat de glicoproteina P de către ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. Creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină observate la pacienţii care utilizează ritonavir poate să scadă în timp prin creşterea inducţiei (vezi pct. 4.4).

Antiastmatice

Teofillină1 3 mg/kg o dată la 8 ore 500 o dată↓ 43% ↓ 32% la 12 ore Poate fi necesară o creştere a dozei de teofilină atunci când se administrează concomitent cu ritonavir din cauza inducţiei de CYP1A2.

Medicamente antineoplazice

Vincristină, vinblastină Atunci când sunt administrate concomitent cu ritonavir concentraţiile plasmatice ale acestora pot creşte, având ca efect potenţiala creştere a reacţiilor adverse.

Anticoagulante

Warfarină

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Warfarină S Warfarină R 5, doză unică 400 o dată↑ 9% ↓ 9% la 12 ore ↓ 33% ↔ Inducţia CYP1A2 şi CYP2C9 duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale warfarinei R în timp ce se menţionează un efect farmacocinetic redus pentru warfarina S atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. Scăderea concentraţiilor plasmatice de warfarină R poate conduce la scăderea efectului anticoagulant, de aceea se recomandă să se monitorizeze parametrii coagulării atunci când warfarina se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.

Anticonvulsivante

Carbamazepină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de carbamazepină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când carbamazepina se administrează concomitent cu ritonavir.

Divalproex, lamotrigină, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce fenitoin oxidarea şi glucuronidarea prin CYP2C9 şi ca rezultat se aşteaptă scăderea concentraţiilor plasmatice ale anticonvulsivantelor. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice sau a efectelor terapeutice atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir. Fenitoina poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir.

Antidepresive

Amitriptilină, fluoxetină, imipramină, nortriptilină, paroxetină, sertralină

DesipraminăRitonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca rezultat se aşteaptă creaşterea concentraţiilor plasmatice ale desipraminei, imipraminei, amitriptilinei, nortriptilinei, fluoxetinei, paroxetinei sau sertralinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4). 100 doză unică orală 500 o dată↑ 145% ↑ 22%la 12 ore ASC şi Cmax ale metabolitului 2-hidroxi au fost diminuate cu 15 şi respectiv 67%. Reducerea dozei de desipramină se recomandă atunci când se administrează cu ritonavir în doză ca antiretroviral.

 

#

Trazodonă

50, doză unică

200 o dată

↑ 2.4-ori

↑ 34%

 

 

la 12 ore

 

 

 

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

O creştere a incindenţei reacţiilor adverse legate de trazodonă s-a menţionat atunci când s-a administrat concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. Dacă trazodona se administrează concomitent cu ritonavir, această administrare trebuie făcută cu prudenţă, începând cu administrarea trazodonei în dozele cele mai mici şi monitorizarea răspunsului clinic şi a tolerabilităţii.

Antihistaminice

Astemizol, terfenadină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale astemizol şi ale terfenadinei şi de aceea, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Fexofenadină Ritonavir poate modifica eliminarea fexofenadinei mediată de glicoproteina P atunci când se foloseşte doza ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic rezultând creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină. Creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină pot să scadă în timp prin creşterea inducţiei.

Loratadină Ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic inhibă CYP3A şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de loratadină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a evenimentelor adverse atunci când loratidina se administrează concomitent cu ritonavir.

Anti-infecţioase

Acid fusidic Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale acidului fusidic şi ale ritonavir şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

 

Rifabutină1

150 zilnic 500 o dată la ↑ 4-ori ↑ 2.5-ori

 

12 ore

Metabolitul rifabutinei 25-O

↑ 38-ori ↑ 16-ori

desacetil

 

 

Din cauza creşterii mari a ASC a rifabutinei, administrarea concomitentă a

 

rifabutinei cu ritonavir în doză ca antiretroviral este contraindicată (vezi

 

pct. 4.3). Reducerea dozei de rifabutină la 150 mg de 3 ori pe săptămână

 

poate fi indicată pentru anumiţi IP atunci când se administrează

 

concomitent cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic. Pentru recomandări

 

specifice trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului

 

inhibitorului de protează administrat concomitent. Trebuie luate în

 

considerare recomandările oficiale privind tratamentul corespunzător al

 

tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.

Rifampicină

Cu toate că rifampicina poate avea efect inductor asupra metabolizării

 

ritonavir, date insuficiente arată că atunci când se administrează

 

concomitent doze mari de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) cu

 

rifampicină, efectul inductor suplimentar al rifampicinei (alături de cel

 

propriu ritonavir) este mic şi, în tratamentul cu doze crescute de ritonavir,

 

nu determină efecte relevante clinic asupra concentraţiilor ritonavir. Nu

 

este cunoscut efectul ritonavir asupra rifampicinei.

Voriconazol

200 o dată la 12 ore 400 o dată la ↓ 82% ↓ 66%

 

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

·        laritromicină

·        Metabolitul 14-OH claritromicină

·        ErithroAtovaquonă

·        Cmicină, itraconazol

·        Ketoconazol

·        Sulfametoxazol/Trimetoprim2

12 ore 200 o dată la 12 ore 100 o dată la ↓ 39% ↓ 24%12 ore Utilizarea concomitentă a ritonavir în doză ca antiretroviral cu voriconazol este contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale voriconazol (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de variconazol cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic trebuie evitată, cel puţin până când evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol. Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce glucuronidarea şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale atovaquonei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a efectelor terapeutice atunci când atovaquone se administrează concomitent cu ritonavir.

 

500 o dată la

200 o dată

↑ 77%

↑ 31%

12 ore,

la 8 ore

 

 

 

 

↓ 100%

↓ 99%

 

Din cauza indicelui terapeutic mare a claritromicinei nu este necesară reducerea dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Dozele de claritromicină mai mari de 1g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de claritromicină: la pacienţii cu un clearance al creatininei de 30 până la 60 ml/min trebuie redusă doza cu 50%, la pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie redusă doza cu 75%. Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale eritromicinei şi ale itraconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când eritromicina sau itraconazol se administrează concomitent cu ritonavir.

200 zilnic 500 o dată↑ 3.4-ori ↑ 55%la 12 ore Ritonavir inhibă metabolizarea ketoconazol mediată de CYP3A. Din cauza creşterii incidenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale şi hepatice trebuie luată în considerare reducerea dozei de ketoconazol atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. 800/160, doză unică 500 o dată↓ 20% / ↑ 20% ↔ la 12 ore

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent Nu este necesară modificarea dozei de sulfametoxazol/trimetoprim în timpul administrării concomitente cu ritonavir.

Antipsihotice/Neuroleptice

Clozapină, pimozidă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale clozapinei sau pimozidei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Haloperidol, risperidonă, Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se tioridazine aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale haloperidolului, risperidonei şi tioridazinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct 4.3).

Antagonişti β2 (cu acţiune prelungită)

Salmeterol Ritonavir inhibă CYP3A4 şi în consecinţă este de aşteptat creşterea accentuată a concentraţiei plasmatice de salmeterol. De aceea nu se recomandă utilizarea concomitentă a celor două medicamente.

Antagonişti ai canalelor de calciu

Amlodipină, diltiazem, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă nifedipină CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să crească concentarţiile plasmatice ale antagoniştilor canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir.

Derivaţi de tipergot

Dihidroergotamină, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile ergonovină, ergotamină, plasmatice ale derivaţilor de tip ergot şi de aceea este contraindicată methilergonovină (vezi pct. 4.3).

Medicamente cu efect asupra motilităţii GI

Cisapridă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale cisapridei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Inhibitori ai HMG Co-A reductazei

Atorvastatină, Fluvastatină, Lovastatină, Pravstatină, Rosuvastatină, Simvastatină Atunci când inhibitorii de HMG-CoA reductazăi, cum sunt lovastatinăşi simvastatină, a căror metabolizare este dependentă în mare măsură de CYP3A se administrază concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic se aşteaptă o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale lovastatinei şi simvastatinei pot predispune pacienţii la miopatie, inclusiv la rabdomioliză, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Metabolizarea atorvastatinei este mai puţin dependentă de CYP3A. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Nu este clar mecanismul acestei interacţiuni, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se utilizează în asociere cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral, se administrează cea mică doză posibilă de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni cu ritonavir. În cazul în care este indicat tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină.

Contraceptive hormonale

Etinil estradiol 50 µg doză unică 500 o dată la ↓ 40% ↓ 32% 12 ore

Atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie luate în considerare metode contraceptive de barieră sau alte metode contraceptive non-hormonale, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice de etinil estradiol. Probabil ritonavir schimbă profilul sângerărilor uterine şi scade eficacitatea contraceptivelor care conţin estradiol (vezi pct. 4.4).

Imunosupresoare

Ciclosporină, tacrolimus, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă everolimus CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, ale tacrolimus sau everolimus. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament administrat Doza Doza de Efect asupra Efect asupra Cmax concomitent medicamentului NORVIR ASC a a medicamentului administrat (mg) medicamentului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Inhibitori ai fosfodiesterazei

Sildenafil 100, doză unică 500 o dată la ↑ 11-ori ↑ 4-ori 12 ore Nu se recomandă administrarea concomitentă de sildenafil, recomandat pentru tratamentul tulburărilor de erecţie, cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic, trebuie să se facă cu precauţie şi doza de sildenafil nu trebuie să depăşească în nici un caz 25 mg în 48 ore (vezi şi pct. 4.4). La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară administrarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Tadalafil 20, doză unică 200 o dată la ↑ 124% ↔12 ore Adminitrarea concomitentă de tadalafil cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie făcută cu precauţie cu reducerea dozei la nu mai mult de 10 mg tadalafil la fiecare 72 ore cu intensificarea monitorizării reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Vardenafil 5, doză unică 600 o dată la ↑ 49-ori ↑ 13-ori 12 ore Adminitrarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie făcută cu precauţie cu reducerea dozei la nu mai mult de 2,5 mg la fiecare 72 ore cu intensificarea monitorizării reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

 

Medicament administrat concomitent

Doza medicamentului Doza de NORVIR Efect asupra ASC a Efect asupra Cmax a medicamentului

 

administrat concomitent (mg) medicamentului administrat administrat concomitent

 

(mg) concomitent

Sedative/hinoptice

 

Clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam forma de administrare orală şi injectabilă şi triazolam

Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice de clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3). Midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4. Administrarea concomitentă de Norvir poate determina o creştere mare a concentraţiei plasmatice a acestei benzodiazepine. Nu a fost efectuat niciun studiu privind interacţiunea medicamentoasă în cazul utilizării concomitente de Norvir şi benzodiazepine. Luând în considerare datele pentru alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolamului se aşteaptă să fie semnificativ mai mari atunci când se utilizează forma orală a acestuia. De aceea, Norvir nu trebuie utilizat

 

concomitent cu forma orală a midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de Norvir cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Datele obţinute în urma utilizării concomitente a formei injectabile de midazolam cu alţi inhibitori de protează arată posibilitatea creşterii de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice a midazolam. Dacă se administreză Norvir concomitent cu midazolam forma injectabilă, aceasta trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare care asigură monitorizarea clinică şi abordare medicală corespunzătoare în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam mai ales dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

Triazolam

0,125 doză unică 200, 4 doze ↑ >20 ori ↑ 87%

 

Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice de triazolam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Petidină

50 doză unică orală 500 o dată la ↓ 62% ↓ 59%

 

12 ore

Metabolitul norpetidină

↑ 47% ↑ 87%

 

Utilizarea petidinei în asociere cu ritonavir este contraindicată din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice ale metabolitului, norpetidină, care are activitate analgezică şi stimulatoare a activităţii SNC. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale normeperidinei poate creşte riscul efectelor asupra SNC (de exemplu convulsii), vezi pct. 4.3.

Alprazolam

1, doză unică 200 o dată la 12 ore, 2 zile ↑2.5 ori ↔

 

500 o dată la ↓ 12% ↓ 16%

 

12 ore, 10

 

zile

 

Metabolizarea alprazolam este inhibată după introducerea ritonavir. După utilizarea ritonavir timp de 10 zile, nu s-a observat nici un efect de inhibiţie al ritonavir. Se impune precauţie în timpul primelor zile atunci când alprazolam se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic, înainte de apariţia inducţiei metabolizării dată de alprazolam.

 

Medicament administrat

Doza

Doza de

Efect asupra

Efect asupra Cmax

concomitent

medicamentului

NORVIR

ASC a

a medicamentului

 

administrat

(mg)

medicamentului

administrat

 

concomitent

 

administrat

concomitent

 

(mg)

 

concomitent

 

 

Buspironă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice de buspironă. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când buspirona se administrează concomitent cu ritonavir.

Somnifere

Zolpidem 5 200, 4 doze ↑ 28% ↑ 22% Se poate administra zolpidem concomitent cu ritonavir cu monitorizarea atentă a efectelor sedative.

Încetarea fumatului

Bupropion 150 100 o dată la 12 ↓ 22% ↓ 21% ore 150 600 o dată la 12 ↓ 66% ↓ 62% ore Bupropionul este metabolizat iniţial de CYP2B6. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă a bupropion cu doze repetate de ritinavir să scadă nivelurile serice de bupropion. Este posibil ca aceste efecte să reprezinte inducţia metabolismului bupropion. Cu toate acestea, deoarece s-a arătat că in vitro ritonavir inhibă CYP2B6, nu trebuie depăşită doza recomandată de bupropion. În contrast cu administrarea timp îndelungat de ritonavir, nu s-a observat o interacţiune semnificativă după administrarea dozelor mici (200 mg de două ori pe zi, timp de 2 zile) timp scurt, sugerând că scăderea concentraţiilor de bupropion poate avea loc la câteva zile după începerea administrării concomitente cu ritonavir.

Steroizi

Propionat de fluticason spray nazal

200 µg o dată pe zi 100 o dată la ↑ ~350-ori ↑ ~ 25-ori 12 ore Efectele sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenaliană (s-a menţionat într-un studiu anterior că valorile plasmatice ale cortisolului au scăzut la 86%) s-au raportat la pacienţi la care s-a administrat ritonavir şi propionat de fluticazonă inhalator sau pe cale intranazală; efecte similare pot să aparăşi în cazul altor corticosteroizi metaboilizaţi de către CYP3A de exemplu, budesonida. În consecinţă, administrarea concomitentă de ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic cu aceşti glucocorticoizi nu este recomandată cu de excepţia cazului în care potenţialul beneficiu al tratmentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticoizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor sistemice şi locale sau înlocuirea cu un alt glucocorticoid, care nu este dependent de CYP3A4 (de exemplu, beclometazonă). Mai mult, în cazul întreruperii progresive a dozei de glucocorticoizi, reducerea dozei poate necesita o perioadă lungă de timp.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

 

Medicament administrat

Doza

Doza de

Efect asupra

Efect asupra Cmax

concomitent

medicamentului

NORVIR

ASC a

a medicamentului

 

administrat

(mg)

medicamentului

administrat

 

concomitent

 

administrat

concomitent

 

(mg)

 

concomitent

 

 

Dexametazonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice ale dexametazonei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu ritonavir.

Prednison 20 200 o dată la 12 ↑ 28% ↑ 9%ore Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când prednison se administrează concomitent cu ritonavir. După 4 şi, respectiv 14 zile de ritonavir creşte ASC a metabolitului prednisolon cu 37 până la 28%. ND: Nedeterminat

Bazat pe compararea cu un grup paralel

Sulfametoxazol s-a administrat în combinaţie cu trimetoprim.

Atunci când ritonavir s-a administrat concomitent cu disopiramidă, mexiletină sau nefazadonă s-au raportat reacţii adverse cardiace şi neurologice. Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor medicamentoase.

În plus faţă de interacţiunile prezentate mai sus, deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii efectelor terapeutice şi toxice, ca urmare a deplasării ritonavir de pe proteinele plasmatice de către medicamentele administrate concomitent.

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru inhibitorul de protează administrat concomitent conţine informaţii importante despre interacţiunile medicamenetoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator framacocinetic.

Inhibitori ai pompei de protoni şi antagonişti ai receptorilor H2: inhibitorii pompei de protoni şi antagoniştii receptorilor H2 (de exemplu omeprazol sau ranitidină) pot reduce concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Pentru informaţii specifice în legătură cu efectul administrării concomitente cu medicamentele antiacide, a se citi RCP-ul inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Conform studiilor cu ritonavir ca potenţator al inhibitorilor de protează (lopinavir/ritonavir, atazanavir) privind interacţiunea, administrarea concomitentă de omeprazol sau ranitidină nu modifică semnificativ eficacitatea ritonavir ca potenţator farmacocinetic, chiar dacă are loc o modificare redusă a expunerii (aproximativ 6–18%).

4.6 Sarcinăşi alăptare

Un număr limitat (>800) de femei gravide au fost expuse la ritonavir în timpul sarcinii; un număr mic (<300) a fost expus în timpul primului trimestru. Aceste date se referă la expunerile în care ritonavir a fost utilizat în terapie asociată în doze reduse, ca potenţator farmacocinetic pentru alţi IP şi nu ca antiretroviral. Aceste date limitate nu arată o creştere a ratei malformaţiilor la naştere comparativ cu datele studiilor populaţionale referitoare la malformaţiile la naştere. La animale, datele au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi 5.3). Utilizarea Norvir în timpul sarcinii se poate lua în considerare numai dacă beneficiul depăşeşte riscul pentru făt.

Ritonavir interacţionează nefavorabil cu contraceptivele orale (CO). De aceea, în timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.

Nu se cunoaşte dacă acest medicament se de excretă în laptele matern. În studiile la animale nu s-a determinat de excreţia lactată, totuşi un studiu efectuat la şobolan a evidenţiat anumite efecte asupra dezvoltării puiului în timpul alăptării, care s-ar putea de explica prin de excreţia ritonavir în lapte la această specie. Femeile infectate cu HIV nu trebuie să-şi alăpteze niciodată copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Deoarece se cunoaşte că apar reacţii adverse cum sunt somnolenţăşi ameţeală, acest lucru trebuie luat în considerare când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic

Reacţiile adverse asociate cu utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Citiţi RCP al IP administrat concomitent pentru informaţii privind reacţiile adverse.

Ritonavir ca antiretroviral

În studiile clinice (de Fază II/III), la ≥2% din 1033 pacienţi s-au raportat următoarele reacţii adverse, cu legătură posibilă, probabilă sau necunoscută cu ritonavir:

S-au raportat următoarele reacţii adverse de intensitate moderată până la severă care au avut posibil sau probabil drept cauză administrarea ritonavir. Corespunzător fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii: foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100); rare (>1/10,000 şi <1/1,000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Evenimentele menţionate ca fiind cu frecvenţă necunoscută au fost identificate în studiile după punerea pe piaţă.

 

Reacţii adverse din studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi

 

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente Mai puţin frecvente Frecvenţă necunoscută

Scăderea numărului de leucocite, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de neutrofile, creşterea numărului de eozinofe. Creşterea numărului de leucocite, a numărului de neutrofile şi creşterea timpului de protrombinăTrombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Reacţii alergice inclusiv urticarie, erupţii cutanate minore, bronhospasm şi edem angioneurotic.

 

Rare

Reacţii anafilactice şi sindrom Stevens-Johnson.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă necunoscută

Deshidratare, diabet zaharat Hiperglicemie Hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperuricemie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente Frecvente Frecvenţă necunoscută

Alterări ale senzaţiei gustative, parestezii periorale şi periferice, cefalee Ameţeli, parestezii, hiperestezii, somnolenţă, insomnie, anxietate Convulsii, sincopă

Tulburări vasculare

Frecvente Frecvenţă necunoscută

Vasodilataţie Hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

Faringitiă, accentuarea tusei

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Frecvente

Dureri abdominale, greaţă, diaree, vărsături Dispepsie, anorexie, iritaţii locale ale faringelui, flatulenţă, xerostomie, eructaţii, stomatită ulceroasă

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente

Hepatită şi icter

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente

Erupţii cutanate, prurit, transpiraţii, lipodistrofie

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv

Frecvente Mai puţin frecvente

Valori crescute ale creatininfosfokinazei (CPK), mialgii Miozită, rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvenţă necunoscută

Insuficienţă renală acută

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvenţă necunoscută

Menoragii

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente Frecvente

Astenie Febră, scădere în greutate din cauza durerii

Investigaţii diagnostice

Frecvente Mai puţin frecvente

Creşterea valorilor GGT, a valorilor CPK, a valorilor trigliceridelor, a valorilor GPT; a valorilor GOT, a valorilor amilazei, a valorilor acidului uric, scăderea kaliemiei şi scăderea tiroxinei totale şi libere. Creşterea glicemiei, scăderea calciului total, creşterea magnezemiei, creşterea bilirubinei, creşterea fosfatazei alcaline.

 

La pacienţii la care s-a administrat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale se întâlnesc creştere ale valorilor plasmatice ale transaminzelor hepatice depăşind de cinci ori limita superioară a valorii normale, hepatităşi icter.

La pacienţii infectaţi cu HIV combinaţiile terapeutice antiretrovirale s-au asociat cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie), incluzând pierdere de ţesut adipos subcutanat în periferie şi la nivelul feţei, creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi la nivelul organelor, hipertrofia sânilor şi acumulare de ţesut adipos dorsocervical (ceafă de bizon).

Combinaţiile terapeutice antiretrovirale s-au asociat cu modificări metabolice, cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului combinat antiretroviral (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii asimptomatice sau oportuniste (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hiperglicemie s-a observat pancreatită. Unele cazuri au fost letale. Pacienţii cu boală SIDA în stadiu avansat pot prezenta risc crescut de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

La om, experienţa privind supradozajul acut cu ritonavir este limitată. În studiile clinice la un pacient s-a administrat 1500 mg ritonavir pe zi timp de două zile şi a raportat parestezii, care au dispărut după reducerea dozei. S-a raportat un caz de insuficienţă renală cu eozinofilie.

Semnele de toxicitate observate la animale (şoarece şi şobolan) au inclus scăderea activităţii, ataxie, dispnee şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu ritonavir. Tratamentul supradozajului cu ritonavir constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Din cauza caracteristicilor de solubilitate şi posibilităţii eliminării transintestinale, se propune ca tratamentul supradozajului să cuprindă lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat. Deoarece ritonavir este metabolizat extensiv la nivel hepatic şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace în eliminarea semnificativă a medicamentului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, cod ATC: J05A E03.

Ritonavir ca potenţator farmacocinetic

Efectul de potenţare framacocinetică al ritonavir se bazează pe activitatea acestuia de inhibare puternică a metabolizării mediate de către CYP3A. Gradul de potenţare este legat de calea metabolică a inhibitorului de protează cu care se administrează concomitent şi de impactul inhibitorului de protează respectiv asupra maetabolizării ritonavir. Inhibiţia maximă a metabolizării inhibitorului de protează administrat concomitent este atinsă în general cu doze de ritonavir de la 100 mg zilnic la 200 mg de două ori pe zi şi este în funcţie de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii suplimentare privind efectul ritonavir asupra inhibitorului de protează administrat concomitent vezi pct. 4.5 şi citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al respectivului inhibitor de protează care se administrează concomitent.

Ritonavir ca antiretroviral

Ritonavir este un inhibitor peptidomimetic al aspartilproteazelor HIV-1 şi HIV-2, activ pe cale orală. Inhibarea proteazei HIV face enzima incapabilă de a procesa precursorul poliproteic gag-pol, ceea ce duce la producerea de particule HIV cu morfologie imatură, care nu sunt capabile de a iniţia noi cicluri de infecţie. Ritonavir are afinitate selectivă pentru proteaza HIV şi are activitate inhibitorie mică asupra aspartilproteazelor umane.

Ritonavir a fost primul inhibitor de protează (aprobat în 1996) a cărui eficacitate a fost dovedită în studii cu obiectiv clinic. Totuşi, din cauza proprietăţilor ritonavir de inhibiţie a metabolizării, utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru alţi inhibitori de protează este utilizarea principală a ritonavir în practica clinică (vezi pct. 4.2).

Efecte asupra electrocardiogramei

Într-un studiu randomizat încrucişat cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo la 45 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat intervalul QTcF în 10 măsurători, timp de peste 12 ore. Diferenţa maximă medie (95% peste intervalul de siguranţă) faţă de grupul placebo a fost de 5,5 (7,6) în grupul la care s-a administrat ritonavir 400 de două ori pe zi. Expunerea în ziua 3 a fost de aproximativ de 1,5 ori mai mare faţă de cea observată la doza de 600 mg la starea de echilibru. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, aceasta începând la 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii la care s-a adminitrat ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire redusă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,0 ms la 24,0 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul maxim PR a fost de 252 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Rezistenţă In vitro, s-au selectat izolate HIV-1 rezistente la ritonavir, selecţionate de la pacienţi care trataţi cu doze terapeutice de ritonavir.

Scăderea activităţii antiretrovirale a ritonaviruzlui este asociată în principal cu mutaţiile proteazei V82A/F/T/S şi ale I84V. Adăugarea altor mutaţii ale genei proteazei (inclusiv la nivelul poziţiilor 20, 33, 36, 46, 54, 71, şi 90), poate contribui, de asemenea, la rezistenţa ritonavir. În general, pentru că mutaţiile asociate cu ritonavir determină rezistenţă, posibilitatea de a selecta alţi inhibitori de protează poate să scadă din cauza rezistenţei încrucişate. Pentru informaţii specifice privind mutaţiile asociate inhibitorilor de protează cu reducerea răspunsului acestora, trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului a altor Inhibitori de Protează sau datele oficiale actualizate.

Date de farmacodinamie clinică

Efectele ritonavir (în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici ai activităţii bolii, cum sunt numărul de celule CD4 şi ARN-ul viral, s-au evaluat în câteva studii care au inclus pacienţi infectaţi cu HIV-1. Cele mai importante studii sunt următoarele:

Utilizare la adulţi

Un studiu controlat încheiat în 1996 cu ritonavir ca terapie adăugată la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior de exemplutensiv cu analogi nucleozidici şi cu un număr iniţial de celule CD4 ≤100 celule/µl, a evidenţiat o reducere a mortalităţii şi a evenimentelor specifice SIDA. După 16 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale, pentru concentraţiile ARN HIV a fost de –0,79 log10 (media scăderii maxime: 1,29 log10) în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,01 log10 în grupul control. Nucleozidele utilizate cel mai frecvent în acest studiu au fost zidovudină, stavudină, didanozinăşi zalcitabină.

Într-un studiu încheiat în 1996 în care au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1 aflaţi într-un stadiu mai puţin avansat (200-500 celule CD4/µl), netrataţi anterior cu antiretrovirale, ritonavir în asociere cu zidovudina sau în monoterapie, a redus încărcătura virală plasmaticăşi a crescut numărul celulelor CD4. După 48 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale concentraţiilor ARN HIV, a fost de –0,88 log10 în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,66 log10 în grupul tratat cu ritonavir + zidovudinăşi faţă de – 0,42 log10 în grupul tratat cu zidovudină.

Continuarea tratamentului cu ritonavir trebuie evaluată prin încărcătura virală, din cauza posibilităţii apariţiei rezistenţei, după cum a fost descris la pct. 4.1 Indicaţii terapeutice.

Utilizare la copii

Într-un studiu deschis încheiat în 1998 în care au fost incluşi copii infectaţi cu HIV cu stare clinică stabilă, după 48 de săptămâni de tratament s-a observat o diferenţă semnificativă statistic (p = 0,03) a concentraţiilor ARN detectabile în favoarea schemei triple (ritonavir, zidovudinăşi lamivudină).

Într-un studiu încheiat în 2003, în care au fost incluşi 50 copii cu vârsta de 4 săptămâni până la 2 ani infectaţi cu HIV-1, copii care nu au fost trataţi anterior cu inhibitor de protează sau lamivudinăşi la care s-a administrat ritonavir în doză de 350 sau 450 mg/m2 la 12 ore concomitent cu zidovudină 160 mg/m2 la 8 ore şi lamivudină 4 mg/kg la 12 ore. Din analiza în intenţia de tratament, 72% şi 36% din pacienţi au atins în săptămâna 16 şi respectiv în săptămâna 104 o reducere a concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml. Răspunsul a fost asemănător în cazul ambelor regimuri terapeutice şi a cuprins întregul interval de vârstă.

Într-un studiu încheiat în 2006, 76 copii infectaţi cu HIV-1 care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează, cu lamivudinăşi/sau cu stavudină, au primit ritonavir în doză de 350 mg/m2 sau 450 mg/m2 la 12 ore concomitent cu lamivudinăşi stavudină. Din analiza în intenţia de tratament, 50% şi 57% din pacienţii din grupul care a primit doza de 350 mg/m2, respectiv 450 mg/m2, au atins în săptămâna 48 o reducere a concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

Nu există formă farmaceutică injectabilă cu ritonavir, de aceea nu s-a determinat gradul absorbţiei şi biodisponibilitatea absolută. La voluntari adulţi infectaţi cu HIV s-a studiat farmacocinetica ritonavir în timpul regimurilor terapeutice cu doze multiple administrate à jeun. După doze multiple, acumularea ritonavir este puţin mai mică decât cea calculată pe baza administrării în doză unică, din cauza unei creşteri a clearance-ului aparent, dependentă de timp şi de doză (Cl/F). S-a observat că în timp, concentraţia ritonavir dinaintea dozei următoare scade, posibil din cauza inducţiei enzimatice, dar pare să se stabilizeze după 2 săptămâni de tratament. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a rămas constant la aproximativ 4 ore, o dată cu creşterea dozei. Clearanceul renal a fost în medie mai mic de 0,1 l/orăşi a fost relativ constant pentru tot intervalul de dozaj.

Parametrii farmacocinetici observaţi cu scheme diferite de dozaj cu ritonavir administrat în monoterapie sunt menţionate în tableul de mai jos. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir după administrarea unei doze unice de 100 mg sunt similare pentru comprimatul filmat 100 mg şi capsula moale 100 mg administrată cu alimente.

Cmax (μg/mL)

0,84 ± 0.39

0,89

3,4 ± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

Cmin(μg/mL)

0,08 ± 0.04

0,22

0,16 ± 0,10

0,6 ± 0,2

3,7 ± 2,6

ASC12 sau 24

6,6 ± 2,4

6,2

20,0 ± 5,6

21.92 ± 6,48

77,5 ± 31,5

(μg•oră/mL)

 

 

 

 

 

t½ (oră)

~5

~5

~4

~8

~3 to 5

Cl/F (L/oră)

17,2 ± 6,6

16,1

10,8 ± 3,1

10,0 ± 3,2

8.8 ± 3,2

 

1 Valori calculate ca medie geometrică. Notă: în toate regimurile enumerate, doza de ritonavir a fost administrată după ingestia de alimente.

Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală:

Alimentele scad uşor biodisponibilitatea Norvir comprimate filmate. Administrarea unei doze unice de 100 mg Norvir comprimate filmate cu alimente cu un conţinut moderat de lipide (857 kcal, 31% calorii provenite din lipide) sau alimente cu un conţinut crescut de lipide (900 kca, 52% calorii provenite din lipide) a fost asociată cu o scădere medie de 20-23% a ASC şi a Cmax ale ritonavir.

Distribuţie:

Volumul aparent de distribuţie (VB /F) al ritonavir este de aproximativ 20-40 l după o doză unică de 600 mg. La om, s-a observat că ritonavir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98-99% şi valoarea este constantă la concentraţii cuprinse între 1,0–100 µg/ml. Ritonavir se leagă cu afinităţi comparabile atât de glicoproteina acidă alfa-1 (GAA) cât şi de albumina plasmatică umană (APU).

Studiile de distribuţie tisulară efectuate la şobolan cu ritonavir marcat cu C14 au evidenţiată că în ficat, glandele suprarenale, pancreas, rinichi şi tiroidă se realizează cele mai mari concentraţii de ritonavir. Raportul ţesut/plasmă, de aproximativ 1, determinat în ganglionii limfatici la şobolan, sugerează că ritonavir se distribuie în ţesutul limfatic. Ritonavir pătrunde foarte puţin în creier.

Metabolizare:

S-a observat că ritonavir este metabolizat extensiv de citocromului P450 de la nivel hepatic, în special de către izoenzimele CYP 3A4 şi, într-o măsură mai mică, de către izoformele CYP 2D6. Studiile efectuate la animale, precum şi studiile in vitro cu microzomi hepatici umani, indică faptul că ritonavir este supus în principal metabolismului oxidativ. La om, s-au identificat patru metaboliţi ai ritonavir. Metabolitul principal rezultat în urma oxidării este izopropiltiazolul (M-2), care are proprietăţi antivirale similare cu ale ritonavir. Totuşi, ASC a metabolitului M-2 a fost de aproximativ 3% din cea a ritonavir.

Doze reduse de ritonavir au demonstrat efecte importante asupra farmacocineticii altor inhibitori de protează (şi a altor medicamente metabolizate de către CYP3A4) şi alţi inhibitori de protează pot influenţa farmacocinetica ritonavir (vezi pct. 4.5).

Eliminare:

Studii la om cu ritonavir marcat radioactiv au demonstrat că eliminarea ritonavir se face în principal pe cale hepatobiliară; aproximativ 86% din moleculele marcate radioactiv s-au regăsit în materiile fecale, din care o parte se presupune a fi ritonavir neabsorbit. În aceste studii, calea renală nu s-a demonstrat a fi o cale majoră de eliminare a ritonavir. Aceste date sunt similare celor obţinute din studiile la animale.

Populaţii speciale: Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale ASC sau ale Cmax între bărbaţi şi femei. Parametrii farmacocinetici ai ritonavir nu s-au asociat semnificativ statistic cu creşterea sau scăderea greutăţii corporale. Concentaţiile serice ale ritonavir la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 50–70 ani, la o doză de 100 mg în asociere cu lopinavir sau la o doză mai mare în absenţa unui alt inhibitor de protează sunt similare cu cele observate la adulţii tineri.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu s-au observat diferenţe semnificative privind expunerea la ritonavir între grupul de voluntari sănătoşi la care s-au administrat doze multiple de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) şi cel al subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa Aşi B Child Pugh, 400 mg de două ori pe zi).

Pacienţi cu insuficienţă renală: Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici ai ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Totuşi, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă modificări ale clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.

Copii: Farmacocinetica ritonavir la starea de echilibru s-a evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 250 mg/m2 de două ori pe zi şi 400 mg/m2 de două ori pe zi. La copii, concentraţiile ritonavir realizate după 350-400 mg/m2 de două ori pe zi, au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. Clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) a fost de aproximativ de 1,5-1,7 ori mai rapid la copiii cu vârsta sub 2 ani comparativ cu pacienţii adulţi, pentru abele grupuri terapeutice.

Parametrii farmacocinetici ai ritonavir la starea de echilibru s-au evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 350 mg/m2 până la 450 mg/m2 de două ori pe zi. În acest studiu, concentraţiile ritonavir au fost de extrem de variabile şi puţin mai mici decât cele obţinute la adulţii trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. În grupurile de dozaj, clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) scade cu vârsta cu o valoare mediană de 9,0 L/orăşi m2 la copiii cu vârsta sub 3 luni, de 7,8 L/orăşi m2 la copiii cu vârsta între 3 şi 6 luni şi de 4,4 L/orăşi m2 la copiii cu vârsta între 6 şi 24 luni.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la animale, au identificat drept principale organe ţintă ficatul, retina, glanda tiroidăşi rinichii. Modificările hepatice au implicat structuri hepatocelulare, biliare şi fagocitare şi au fost însoţite de creşteri ale enzimelor hepatice. Hiperplazia epiteliului pigmentar retinian (EPR) şi degenerescenţa retiniană s-au observat în toate studiile cu ritonavir desfăşurate la rozătoare, dar nu s-au observat la câine. Dovezi histologice sugerează că aceste modificări retiniene pot fi secundare fosfolipidozei. Totuşi, studiile clinice nu au evidenţiat modificări oculare induse de ritonavir la om. Toate modificările tiroidiene au fost reversibile după întreruperea administrării ritonavir. Investigaţiile clinice la om nu au evidenţiat alterarea semnificativă a testelor funcţiei tiroidiene. La şobolan s-au observat modificări renale, incluzând degenerescentă tubulară, inflamaţie cronicăşi proteinurie, care pot fi atribuite unei afecţiuni spontane specifice speciei. Mai mult, în studiile clinice nu s-au observat tulburări renale semnificative clinic.

Toxicitatea asupra dezvoltării observată la şobolan (moartea embrionului, scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării şi modicările viscerale, inclusiv întârzierea coborârii testiculelor) are loc în principal la doze toxice materne. Toxicitatea asupra dezvoltării la iepure (moartea embrionului, scăderea dimensiunilor puiului de iepure abia fătat şi scăderea greutăţii fătului) are loc la doze toxice materne.

Într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames folosind S. typhimurium şi E. coli, testul limfomului la şoarece, al micronucleilor la şoarece şi testele aberaţiilor cromozomiale pe limfocite umane, ritonavir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen.

Studiile de carcinogenitate de lungă durată, efectuate la şoarece şi şobolan, au evidenţiat potenţialul tumorigen specific pentru aceste specii, care este însă considerat lipsit de relevanţă pentru om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Comprimat: Copovidonă Laureat de sorbitan Hidrogenofosfat de calciu, anhidru Siliciu coloidal anhidru Fumarat stearil de sodiu

Film Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Macrogol Hidroxipropil celuloză Talc Siliciu coloidal anhidru Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necestă condiţii de temperatură speciale pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a se feri de umezeală. A se evita expunerea la îngheţşi la căldură excesivă. Flaconul se păstrează bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Norvir comprimate este ambalat în flacoane albe din polietilenă de înaltă densitate (PEID), închise cu capace din polipropilenă. Pentru Norvir comprimate sunt disponibile trei mărimi de ambalaj: -1 flacon a 30 comprimate -1 flacon a 60 comprimate -3 flacoane a 30 comprimate (90 comprimate) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited
Abbott House,
Vanwall Business Park,
Vanwall Road,
Maidenhead,
Berkshire,
SL6 4XE
Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/016/005-007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 august 1996 Data ultimei reînoiri a autorizaţiei: 26 august 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

 ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Numai pentru comprimatele filmatele

Abbott GmbH&Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germania

Capsule moi şi soluţie orală

Aesica Queenborough Limited, Queensborough, Kent, ME11 5EL, Marea Britanie

Numai capsule moi

Abbott Laboratories S.A., Avenida de Burgos, 91, E-28050 Madrid, Spania

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa producǎtorului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în modulul 1.8.1 al Autorizaţiei de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă este de acord să desfăşoare studii şi activităţi de farmacovigilenţă suplimentare prezente în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum este stabilit în Ediţia 2 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2 a Cererii de autorizaţie de punere pe piaţă şi orice actualizare ulterioară a PMR aprobat de CHMP.

Conform ghidului CHMP privind Sistmul de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, PMR actualizat trebuie să fie depus în acelaşi timp cu următorul raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, un RPAS actualizat trebuie depus atunci când informaţiile noi primite au efect asupra Specificaţiilor privind siguranţa, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului actuale;Nu mai târziu de 60 zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului) ;La cererea EMEA ;Raport periodic actualizat referitor la siguranţă

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va trimite anual rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranţă.

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR NORVIR SOLUŢIE ORALĂ TEXT CUTIE – 5 FLACOANE

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Norvir 100 mg capsule moi

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR NORVIR CAPSULE MOI TEXT CUTIE – 4 FLACOANE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Norvir 100 mg capsule moi Ritonavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

O capsulă moale conţine ritonavir 100 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine şi: manitol, ulei de ricin polioxil 35, propilenglicol, butilhidroxitoluen (E321) alcool etilic (12 % w/w) (a se citi prospectul)

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

336 capsule moi (4 flacoane a 84 capsule fiecare)

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare pe cale orală.
A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Sistem de închide securizat pentru copii.

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

Înainte de a fi distribuit pacientului, se păstrează la frigider (2°-8°C). Nu este necesară păstrarea la frigider de către pacient dacă este folosit în decurs de 30 de zile şi menţinut la temperaturi sub 25°C.

A se evita expunerea la îngheţ expunerea la căldură excesivă. Flaconul se păstrează bine închis.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited Abbott House Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/016/003

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Norvir 100 mg capsule moi

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR NORVIR CAPSULE MOI TEXT ETICHETĂ FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Norvir 100 mg capsule moi Ritonavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

O capsulă moale conţine ritonavir 100 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine şi: manitol, ulei de ricin polioxil 35, propilenglicol, butilhidroxitoluen (E321) alcool etilic (12 % w/w) (a se citi prospectul)

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

84 capsule moi

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare pe cale orală.
A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Sistem de închide securizat pentru copii.

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

Înainte de a fi distribuit pacientului, se păstrează la frigider (2°-8°C). Nu este necesară păstrarea la frigider de către pacient dacă este folosit în decurs de 30 de zile şi menţinut la temperaturi sub 25°C.

A se evita expunerea la îngheţ expunerea la căldură excesivă. Flaconul se păstrează bine închis.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited Abbott House Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/016/003-004

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR NORVIR COMPRIMATE FILMATE TEXT CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Norvir 100 mg comprimate filmate Ritonavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Un comprimat filmat conţine ritonavir 100 mg

3.LISTA EXCIPIENŢILOR

4.FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate 60 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare pe cale orală.
Norvir comprimate trebuie administrat cu alimentele.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.
A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Sistem de închide securizat pentru copii.

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A se păstra în ambalajul original pentru a se feri de umezeală.

Abbott Laboratories Limited
Abbott House,
Vanwall Business Park,
Vanwall Road,
Maidenhead,
Berkshire,
SL6 4XE
Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/016/005
EU/1/96/016/006

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Norvir 100 mg comprimate

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR NORVIR COMPRIMATE FILMATE TEXT ETICHETĂ FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Norvir 100 mg comprimate filmate Ritonavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Un comprimat filmat conţine ritonavir 100 mg

3.LISTA EXCIPIENŢILOR

4.FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate 60 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare pe cale orală.
A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

7.ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8.DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited
Abbott House,
Vanwall Business Park,
Vanwall Road,
Maidenhead,
Berkshire,
SL6 4XE
Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/016/005
EU/1/96/016/006

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR NORVIR COMPRIMATE FILMATE TEXT CUTIE – 3 FLACOANE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Norvir 100 mg comprimate filmate Ritonavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Un comprimat filmat conţine ritonavir 100 mg

LISTA EXCIPIENŢILOR

FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

90 comprimate filmate (3 flacoane a câte 30 comprimate)

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare pe cale orală.
Norvir comprimate trebuie administrat cu alimentele.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.
A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Sistem de închide securizat pentru copii.

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original pentru a se feri de umezeală.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited
Abbott House,
Vanwall Business Park,
Vanwall Road,
Maidenhead,
Berkshire,
SL6 4XE
Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/016/007

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Norvir 100 mg capsule moi ritonavir

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome ca dumneavoastră. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

Ce este Norvir şi pentru ce se utilizează

Înainte să utilizaţi Norvir

Cumsă utilizaţi Norvir

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează Norvir

Informaţii suplimentare

1. CE ESTE NORVIR ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Norvir este un inhibitor al proteazei virusului imunodeficienţei umane (HIV). Norvir este prescris pentru administrarea în asociere cu alte medicamente anti-HIV (antiretrovirale) pentru tratamentul infecţiei dumneavoastră cu HIV. Medicul dumneavoastră stabileşte care este cea mai bună asociere a acestor medicamente pentru dumneavoastră.

Norvir se poate utiliza singur în doză întreagă sau în doze reduse (numite doze de potenţare) în asociere cu alte medicamente.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI NORVIR

Nu utilizaţi Norvir : dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la ritonavir sau la oricare dintre componentele Norvir (vezi pct. 6); dacă aveţi boli hepatice severe; dacă luaţi în mod obişnuit următoarele medicamente: astemizol sau terfenadină (utilizate frecvent în tratamentul alergiilor;aceste medicamente fiind disponibile fără prescripţie medicală); amiodaronă, bepridil, encainidă, flecainidă, propafenonă, quinidină (utilizate pentru a corecta bătăile neregulate ale inimii); -dihidroergotamină, ergotamină (utilizate pentru tratamentul migrenei); ergonovină, metilergonovină (utilizate pentru oprirea sângerărilor abundente care pot avea loc în timpul naşterii sau a avortului); clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam sau midazolam forma de administrare orală (se înghite) (utilizate pentru a vă ajuta să dormiţi şi/sau să înlăturaţi anxietatea); clozapină, pimozidă (utilizate în tratamentul schizofreniei); petidină, piroxicam, propoxifenă (utilizate pentru ameliorarea durerii); cisapridă (utilizat pentru ameliorarea anumitor tulburări la nivelul stomacului); rifabutină (utilizat în prevenirea/tratamentul anumitor infecţii); * voriconazol (utilizat în tratamentul infecţiilor fungice); * simvastatină, lovastatină (utilizate pentru scăderea colesterolului din sânge); alfuzosină (utilizat în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată (HBP); acid fusidic (utilizat în tratamentul infecţiilor bacteriene); sildenafil dacă suferiţi de o afecţiune pulmonară numită hipertensiune arterială pulmonarăcare determină dificultate în respiraţie. Pacienţii care nu au această afecţiune pot să utilizeze sildenafil pentru tratamentul impotenţei sexuale (tulburare de erecţie) sub supraveghere medicală (vezi pct. Utilizarea altor medicamente); produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), deoarece poate opri Norvir să acţioneze normal. Sunătoarea se întâlneşte frecvent în medicamentele pe bază de plante pe care le puteţi cumpăra fără prescripţie.

*Medicul dumneavoastă poate decide dacă puteţi lua rifabutinăşi/sau voriconazol cu Norvir în doză de potenţare (o doză mai mică), dar doza întreagă de Norvir nu trebuie utilizată concomitent cu aceste două medicamente.

Dacă luaţi în mod obişnuit oricare dintre aceste medicamente, cereţi medicului dumneavoastră să le schimbe cu alte medicamente în timpul tratamentului cu Norvir. Deseori, există alte medicamente pe care le puteţi lua în locul lor.

Pentru a putea fi sigur când utilizaţi alte medicamente care necesită o grijă specială, citiţi de asemenea lista medicamentelor menţionată la pct. Utilizarea altor medicamente.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Norvir

Informaţii importante

− Dacă Norvir se administrează în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, este important ca dumneavoastră să citiţi cu atenţie prospectele care sunt distribuite cu aceste medicamente. În aceste prospecte pot fi informaţii suplimentare privind situaţiile în care utilizarea Norvir trebuie evitată. Dacă aveţi întrebări suplimentare privind Norvir (ritonavir) sau celelalte medicamente prescrise, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

− Norvir nu vindecă infecţia HIV sau SIDA.

− Persoanele care utilizează Norvir pot să se infecteze sau să se îmbolnăvească de alte afecţiuni asociate cu HIV sau SIDA. De aceea este important să rămâneţi sub supravegherea medicului dumneavoastră în timp ce utilizaţi Norvir.

− Norvir nu reduce riscul de transmitere a infecţiei HIV altor persoane. Trebuie luate precauţii adecvate pentru a preveni transmiterea bolii prin contact sexual (de exemplu utilizaţi prezervativul) sau prin intermediul sângelui (nu trebuie să donaţi sânge sau să transmiteţi acele pentru injecţii).

Vă rugăm spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi/aţi avut:

− Boli hepatice în trecut.

− Hepatită cronică B sau C; acestea sunt tratate cu asocieri de medicamente antiretrovirale, astfel sunteţi expuşi unui risc mai mare în apariţia reacţiilor adverse grave şi cu potenţial ameninţător de viaţă din cauza efectelor asupra ficatului. Sunt necesare teste sanguine regulate pentru a controla dacă funcţia ficatului dumneavoastă este în limite normale.

− Hemofilie, deoarece s-a raportat accentuarea sângerărilor la pacienţii cu hemofilie şi care utilizează acest tip de medicamente (inhibitori de protează). Cauza nu este cunoscută. Puteţi avea nevoie de medicamente suplimentare pentru a opri sângerarea (factor VIII) în vederea controlării oricărei sângerări.

− Tulburări de erecţie, deoarece medicamentele utilizate pentru tratamentul tulburărilor de erecţie pot să determine hipotensiune arterialăşi erecţie prelungită.

 − Diabet zaharat, deoarece s-a raportat agravarea sau instalarea diabetului zaharat la unii pacienţi care utilizează inhibitori de protează.

− Afecţiuni ale rinichilor (renale), deoarece medicul dumneavoastră trebuie să verifice doza celorlalte medicamente pe care le utilizaţi (cum sunt inhibitorii de protează).

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă apar:

− Modificări în distribuţia grăsimii corporale, acumularea sau pierderea grăsimii corporale (vezi pct. 4 Reacţii adverse posibile).

− Diaree sau vărsături persistente, acestea putând duce la scăderea eficacităţii medicamentelor pe care le utilizaţi.

− Stare de rău (greaţă), vărsături sau aveţi dureri de stomac, deoarece acestea pot fi semne de inflamaţie a pancreasului (pancretită). La unii pacienţi care utilizează Norvir poate apărea afectarea gravă a pancreasului. Dacă aceste semne apar, spuneţi cât se poate de repede medicului dumneavoastră.

− Simptome de infecţie–informaţi imediat medicul dumneavoastră. La unii pacienţi infectaţi cu HIV în stadiu avansat (SIDA) care apoi încep tratamentul anti-HIV pot apărea simptomele unei infecţii pe care au avut-o anterior chiar şi atunci când nu ştiu că au avut-o. Se crede că aceste simptome apar din cauza creşterii răspunsului imun al organismului, dând posibilitate organismului să lupte împotriva infecţiilor.

− Rigiditate articulară, dureri surde şi durere (în special la nivelul şoldului, genunchiului şi umărului) şi mers cu dificultate, spuneţi medicului dumneavoastră, deoarece pot fi semnele unei afecţiuni care vă afectează oasele (osteonecroză). Unii pacienţi care utilizează un număr mare de medicamente antiretrovirale pot face această boală.

− Dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în special în asociere cu tratamentul antiretroviral inclusiv inhibitorii de protează sau analogii nucleozidici. În rare cazuri aceste tulburări musculare sunt grave (vezi pct. 4 Reacţii adverse posibile).

− Ameţeli, pierderea echilibrului, leşin sau modificări ale bătăilor cardiace. La unii pacienţi care utilizează Norvir pot să apară modificări ale electrocardiogramei (EKG). Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi afecţiuni ale inimii sau tulburări de conducere cardiacă.

− dacă aveţi alte nelămuriri privind starea dumneavoastră de sănătate, discutaţi-le cât de repede puteţi cu medicul dumneavoastră.

Nu se recomandă Norvir copiilor cu vârsta sub 2 ani.

Utilizarea altor medicamente

Nu puteţi utiliza unele medicamente concomitent cu Norvir. Au fost enumerate mai devreme la pct. 2, “Nu utilizaţi Norvir”. Alte medicamente care pot fi utilizate numai în anumite situaţii sunt descrise în continuare. Vă rugăm spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent alte medicamente, inclusiv medicamente pe care le puteţi obţine fără prescipţie medicală.

Următoarele atenţionări sunt valabile atunci când Norvir se utilizează în doză întreagă. Totuşi, aceste atenţionări pot fi valabile şi în cazul în care Norvir este utilizat în doză mai mică (potenţator) concomitent cu alte medicamente.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele enumerate în continuare, deoarece trebuie avută o grijă deosebită.

− Sildenafil, tadalafil, vardenafil pentru tratarea impotenţei sexuale (tulburări ale erecţiei). S-ar putea să fie necesară reducerea dozei şi/sau a frecvenţei utilizării acestor medicamente pentru a evita hipotensiunea şi erecţia prelungită. Nu trebuie să utilizaţi Norvir împreună cu sildenafil dacă aveţi hipertensiune arterială pulmonară (vez pct. 2. Înainte să utilizaţi Norvir).

− Digoxină (medicament pentru inimă). Medicul dumneavoastră trebuie să ajusteze doza de digoxinăşi trebuie să vă monitorizeze dacă luaţi digoxină concomitent cu Norvir în vederea evitării tulburărilor cardiace.

− Contraceptive hormonale care conţin etinil estradiol deoarece Norvir reduce eficacitatea acestor medicamente. Se recomandă în locul acestora, utilizarea unui prezervativ sau a unei alte metode contraceptive ne-hormonale. Puteţi avea sângerări uterine neregulate dacă utilizaţi contraceptive hormonale împreună cu Norvir.

− Atorvastatină sau rosuvastatină (pentru colesterol crescut) deoarece Norvir creşte concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră înainte să luaţi oricare dintre aceste medicamente care scad colesterolul în asociere cu Norvir (vezi de asemenea “ Nu utilizaţi Norvir”).

− Steroizi (de exemplu dexametazonă, propionat de fluticasonă, prednisolon) deoarece Norvir creşte concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente ceea ce duce la apariţia sindromului Cushing (faţa devine rotundă) şi reduce secreţia de cortisol. Medicul dumneavoastră poate să reducă doza de steroizi sau să monitorizeze mai atent apariţia reacţiilor adverse.

− Trazodonă (un medicament pentru depresie) deoarece pot apărea efecte nedorite cum sunt greaţă, ameţeală, scăderea tensiunii arteriale şi leşin.

− Rifampicinăşi saquinavir (utilizate pentru tuberculozăşi respectiv HIV) deoarece atunci când se utilizează împreună cu Norvir pot apărea tulburări hepatice grave.

Există alte medicamente care nu se pot asocia cu Norvir din cauză că efectele lor pot scădea sau creşte dacă se administrează asociat. În unele cazuri, medicul dumneavoastră trebuie să efectueze unele teste, să modifice doza sau să vă monitorizeze periodic. Spuneţi medicului dumneavoastă dacă luaţi orice medicament cu prescripţie sau care nu necesită prescripţie medicală, inclusiv preparate din plante, dar este important să le menţionaţi în special pe acestea:

− amfetamină sau derivaţi de amfetamină;

− antibiotice (de exemplu, eritromicină, claritromicină);

− medicamente împotriva cancerului (de exemplu vincristină, vinblastină);

− antidepresive (de exemplu amitriptilină, desipramină, fluoxetină, imipramină, nortriptilină, paroxetină, sertralină, trazodonă);

− antifungice (de exemplu ketoconazol, itraconazol);

− antihistaminice (de exemplu loratidină, fexofenadină);

− medicamente antiretrovirale inclusiv inhibitori de protează HIV şi inhibitorii nonuclozidici de reverstranscriptază (INRT);

− medicamente pentru anxietate, buspironă;

− medicamente pentru astm, teofilină, salmeterol;

− atovachionă, un medicament utilizat în tratamentul unui anumit tip de pneumonie şi a malariei;

− buprenorfină, un medicament utilizat în tratamentul durerilor cornice;

− bupropion, un medicament utilizat pentru a vă ajuta să vă lăsaţi de fumat;

− medicamente pentru epilesie (de exemplu carbamazepină, divalproex, lamotrigină, fenitoină);

− medicamente pentru inimă (de exemplu digoxină, disopiramidă, mexiletinăşi antagonişti ai canalului de calciu, cum sunt amlodipină, diltiazem şi nifedipină);

− medicamente pentru sistemul imunitar (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, everolimus); − morfinăşi medicamente de tip morfinic utilizate în tratamentul durerilor severe (de exemplu metadonă, fentanil);

− medicamente pentru somn (de exemplu alprazolam, zolpidem) şi de asemenea midazolam administrat prin injecţie; − tranchilizante (de exemplu haloperidol, risperidonă, tioridazină);

− warfarină care subţiază sângele.

Unele medicamente nu pot fi utilizate deloc împreună cu Norvir. Acestea au fost enumerate înainte la pct. 2 “Nu utilizaţi Norvir”.

Utilizarea Norvir cu alimente şi băuturi

Norvir se administrează de preferinţă în asociere cu alimentele.

Sarcinăşi alăptare

Dacă credeţi că sunteţi gravidă sau vă propuneţi să fiţi gravidă, este important să discutaţi acest lucru cu medicul dumneavoastră.

Sunt foarte puţine date în ceea ce priveşte utilizarea ritonavirului (substanţa activă din Norvir) întimpul sarcinii. În general, femeile gravide au primit ritonavir în doză redusă (potenţator) împreună cu alţi inhibitori de protează, după primele trei luni de sarcină. Se pare că Norvir nu creşte rata malformaţiilor la naştere comparativ cu rata malformaţiilor la naştere la nivelul populaţiei generale.

Nu se ştie dacă Norvir se elimină în laptele matern. Pentru a evita transmiterea infecţiei, mamele cu HIV nu trebuie să-şi alăpteze copiii.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Norvir poate da somnolenţă şi ameţeli. Dacă aveţi aceste simptome, nu conduceţi şi nu folosiţi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Norvir

Acest medicament conţine o cantitate mică de alcool etilic (alcool), mai puţin de 100 mg pentru o doză maximă de 600 mg.

Norvir conţine ulei de ricin polioxil 35 care poate determina jenă la nivelul stomacului şi diaree.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI NORVIR

Luaţi întotdeauna Norvir exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur trebuie să întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. De regulă, doza se administrează oral de două ori pe zi, zilnic. Norvir se administrează de preferinţă în asociere cu alimentele.

Dozele de Norvir recomandate sunt:

Dacă Norvir este utilizat pentru a potenţa efectul altor medicamente anti-HIV, doza obişnuită pentru adulţi este de 1–2 capsule o dată sau de două ori pe zi. Pentru recomandări amănunţite privind doza, inclusiv doza pentru copii, citiţi prospectele medicamentelor anti-HIV care se administrează în asociere cu Norvir.

Dacă medicul vă prescrie doza întreagă, adulţii pot începe tratamentul cu doza de 3 capsule dimineaţa şi 3 capsule peste 12 ore, apoi doza trebuie crescută treptat, într-o perioadă de până la 14 zile, până la doza totală de 6 capsule de două ori pe zi. Copii (cu vârsta cuprinsă între 2–12 ani) încep tratamentul cu o doză mai mică decât aceasta şi continuă cu doze până la doza maximă permisă pentru greutatea lor.

Medicul dumneavoastră vă recomandă doza care trebuie utilizată.

Ca toate medicamentele anti-HIV, trebuie să utilizaţi Norvir în fiecare zi, pentru a putea controla infecţia HIV, indiferent cât de bine vă simţiţi. Dacă o reacţie adversă vă împiedică să luaţi Norvir aşa cum vi s-a recomandat, anunţaţi imediat medicul. În timpul episoadelor de diaree, medicul dumneavoastră va decide dacă este nevoie de monitorizare suplimentară.

Păstraţi întotdeauna suficient Norvir la îndemână, pentru a nu rămâne fără medicament. Când călătoriţi sau trebuie să staţi în spital, asiguraţi-vă că aveţi suficient Norvir să vă ajungă până vă aprovizionaţi din nou.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Norvir

Dacă luaţi mai mult Norvir decât trebuie, puteţi avea senzaţia de amorţeală, furnicături sau “înţepături de ace” la nivelul gurii. Dacă vă daţi seama că aţi luat mai mult Norvir decât ar fi trebuit, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau mergeţi la cel mai apropiat spital, la serviciul de urgenţă.

Dacă uitaţi să utilizaţi Norvir

Dacă aţi uitat să luaţi o doză, luaţi doza uitată cât se poate de repede. Dacă se apropie timpul pentru doza următoare, luaţi-o pe aceasta. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă întrerupeţi utilizarea Norvir

Chiar dacă vă simţiţi bine, nu întrerupeţi tratamentul cu Norvir fără să vă adresaţi medicului dumneavoastră. Dacă folosiţi Norvir aşa cum v-a fost recomandat, aveţi cea mai mare şansă să întârziaţi dezvoltarea rezistenţei la medicament.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Norvir poate provoca reacţii adverse, cu toate că acestea nu apar la toate persoanele. De asemenea, reacţiile adverse ale Norvir, atunci când acesta se utilizează concomitent cu alte medicamente antiretrovirale, sunt în funcţie de celelalte medicamente asociate. De aceea, este important ca dumneavoastră să citiţi cu atenţie capitolul privind reacţiile adverse din Prospectul acestor medicamente.

Frecvenţa reacţiilor adeverse posibile enumerate în continuare este definită utilizând următoarea

 

convenţie:

foarte frecvente

se întâlnesc la mai mult de 1 din 10 utilizatori

frecvente

se întâlnesc la 1 până la 10 din 100 utilizatori

mai puţin frecvente

se întâlnesc la 1 până la 10 din 1000 utilizatori

rare

se întâlnesc la 1 până la 10 din 10000 utilizatori

foarte rare

se întâlnesc la mai puţin de 1 din 10000 utilizatori

frecvenţă necunoscută

nu se poate stabili frecvenţa cu care apar din datele disponibile

 

Reacţiile adverse foarte frecvente

·        tulburări la nivelul stomacului;

·        vărsături;

·        diaree;

·        senzaţie de rău (greaţă);

·        dureri de cap;

Reacţiile adverse frecvente

·        reacţii alergice inclusiv erupţii cutanate (pot fi eritematoase, în relief, cu mâncărimi), umflături severe ale pielii sau altor ţesuturi;

·        dificultate în respiraţie;

·        tegumente fierbinţi (vasodilataţie);

·        schimbarea distribuţiei grăsimii corpului (vezi Reacţiile adverse întâlnite în tratamentul antiretroviral combinat

·        enumerate în continuare);

·        ameţeli;

·        imposibilitatea de a dormi (insomnie);

·        anxietate;

·        somnolenţă;

·        amorţeli;

·        sensibilitate neobişnuită la nivelul pielii;

·        arsuri la stomac;

Reacţii adverse mai puţin frecvente

·        deshidratare (sete);

·        diabet zaharat;

·        icter (colorarea în galben a pielii şi a albului ochilor);

·        dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune;

Reacţii adverse rare

·        reacţii grave la nivelul pielii, inclusiv pustule sau care pun viaţa în pericol (sindrom Stevens Johnson);

·        senzaţie de furnicături şi amorţeli la nivelul mâinilor, picioarelor sau în jurul buzelor şi gurii;

·        senzaţie de slăbiciune/oboseală;

·        gust neplăcut în gură.

·        iritaţii faringiene;

·        accentuarea tusei;

·        balonare (flatulenţă);

·        pierderea apetitului alimentar;

·        senzaţie de gură uscată;

·        eructaţii;

·        ulceraţii la nivelul gurii;

·        transpiraţii;

·        dureri musculare;

·        febră;

·        durere;

·        pierdere din greutate;

·        rezultatele testelor de laborator: modificări ale rezultatelor testelor sanguine (cum sunt chimia şi numărul celulelor sanguine).

·        hepatită (inflamaţia ficatului);

·        rezultatele testelor de laborator: modificări ale rezultatelor testelor sanguine (cum sunt chimia şi numărul celulelor sanguine).

·        reacţii alergice grave (anafilaxie);

·        creşterea nivelului zahărului din sânge.

S-au raportat şi alte reacţii adverse ale Norvir: scăderea numărului trombocitelor în sânge, insuficienţă renală, atac de apoplexie (convulsii), slăbiciune şi senzaţie de slăbiciune după trezire, stări anormale. Nu se ştie cât de frecvent apar aceste reacţii adverse.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă simţiţi rău (greaţă), vărsaţi sau aveţi dureri de stomac, deoarece acestea pot fi semne ale inflamării pancreasului. De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi rigiditate articulară, dureri surde, dureri (în special la nivelul şoldului, genunchiului şi umerilor) şi dificultăţi la mers, deaoarece acestea pot fi semne de apariţie a osteonecrozei. Vezi de asemenea pct. 2 , Înainte de a utiliza Norvir.

Reacţiile adverse în timpul tratamentului antiretroviral asociat. Tratamentul asociat poate provoca modificări ale formei corpului, din cauza redistribuţiei grăsimilor. Acestea pot include scăderea ţesutului gras de pe picioare, braţe şi faţă, depunere de grăsime pe abdomen (pântec) şi la nivelul altor organe interne, mărirea sânilor şi noduli de grăsime pe faţa posterioară a gâtului („ceafă de bizon”). Nu se cunosc, până în prezent, efectele acestor modificări asupra sănătăţii pe termen lung. Terapia antiretrovirală asociată poate să determine şi creşterea acidului lactic şi a zahărului în sânge, creşterea valorilor grăsimilor din sânge şi rezistenţa la insulină (insulina nu va acţiona eficient). La pacienţii cu hemofilie de tip A şi B s-a raportat o incidenţă crescută a hemoragiilor în timpul acestui tratament sau al tratamentului cu alţi inhibitori de protează. Dacă vi se întâmplă acest lucru, cereţi imediat sfatul medicului dumneavoastră. S-au raportat cazuri de diabet zaharat sau creşterea zahărului din sânge la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Norvir sau alţi inhibitori de protează.

La pacienţii cărora li s-a administrat Norvir, s-au raportat teste funcţionale hepatice alterate, hepatită (inflamaţia ficatului) şi rareori icter. Alţi pacienţi au prezentat alte afecţiuni sau au utilizat alte medicamente. La pacienţii care utilizează Norvir şi au afecţiuni hepatice sau hepatită preexistente, se poate agrava boala hepatică.

S-au raportat dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în special atunci când s-a asociat terapiei antiretrovirale care include inhibitori de proteazăşi analogi nucleozidici, medicamente care scad colesterolul din sânge. Rareori aceste tulburări musculare au fost grave (rabdomioliză). În cazul în care durerile, sensibilitatea, slăbiciunea sau crampele musculare apar pe neaşteptate şi devin permanente, opriţi utilizarea medicamentului, contactaţi cât se poate de repede medicul dumneavoastră sau mergeţi la cel mai apropiat spital la serviciul de urgenţe.

Informaţi cât se poate de repede medicul dumneavoastră dacă, după ce aţi luat Norvir, aveţi orice simptom care sugerează o reacţie alergică cum ar fi erupţii cutanate, urticarie sau dificultăţi în respiraţie.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, contactaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul, serviciul de urgenţe sau dacă este urgent, cereţi imediat ajutor medical.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ NORVIR

A nu se lăsa la îndemâna şi la vederea copiilor.

Nu utilizaţi Norvir după data de expirare înscrisă pe flacon sau dacă flaconul nu a fost păstrat la frigider mai mult de 30 zile. Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective.

Norvir capsule moi trebuie păstrat la frigider (2º-8ºC) înainte de a fi administrat. Nu este necesară păstrarea la frigider dacă se utilizează în decurs de 30 zile de la deschiderea flaconului şi este păstrat la temperaturi de sub 25°C. Nu ţineţi Norvir capsule moi la temperaturi extreme, cald sau rece (de exemplu în maşină când este foarte cald sau foarte frig sau în congelator).

Este important să păstraţi Norvir capsule în flaconul în care este ambalat. Nu-l puneţi în alt ambalaj.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Norvir

− Substanţa activă este ritonavir. O capsulă conţine ritonavir 100 mg. − Alte componente sunt alcool etilic, apă distilată, acid oleic, butilhidroxitoluen (E321) ulei de ricin polioxil 35.

− Capsula conţine: gelatină, “sorbitol special” (sorbitol, anhidride-sorbitol şi manitol), glicerol, dioxid de titan (colorant alb), trigliceride cu lanţ mediu lecitinăşi cerneala neagră conţine: propileneglicol, oxid negru de fier, acetoftalat de polivinil, propilenglicol 400 şi hidroxid de amoniu.

Cum arată Norvir şi conţinutul ambalajului

Capsule Norvir sunt albe şi inscripţionate pe suprafaţă cu “Abbott A”şi codul “DS100”cu cernealăneagră.
Pentru Norvir capsule moi sunt disponibile două mărimi de amabalaj:

-Un flacon cu 84 capsule (84 capsule)
-4 flacoane a câte 84 capsule (336 capsule).

Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambalaj.

Norvir poate fi prezent şi sub formă de soluţie orală care conţine 80 mg ritonavir/ml.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Abbott Laboratories Limited Abbott House Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Marea Britanie

Producător

Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie

Abbott Laboratories S.A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Spania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai

Deţinătorului Autorizaţiei de Punere pe Piaţă:

België/Belgique/Belgien

Abbott SA Tél/Tel: + 32 10 475311

България

Т.П. АботЛабораторисС.А. Teл.: + 359 2 489 1950

Česká republika

Abbott Laboratories s. r. o. Tel: + 420 267 292 111

Danmark

Abbott Laboratories A/S

Tlf: + 45 39 77-00-00

Deutschland

Abbott GmbH & Co. KG Tel: + 49 (0) 6122 58-0

Eesti

Abbott Laboratories Baltics Tel: + 371 67605580

Ελλάδα

Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Τηλ: + 30 21 0 9985-222

España

Abbott Laboratories, S.A.

Tel: + 34 9 1 337-5200

France

Abbott France Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00

Ireland

Abbott Laboratories, Ireland, Ltd Tel: + 353 (0) 1 469-1500

Ísland

Vistor hf.
Tel: + 354 535 7000

Italia

Abbott S.r.l.
Tel: + 39 06 928921

Κύπρος

Lifepharma (ZAM) Ltd Τηλ: + 357 22 347440

Latvija Luxembourg/Luxemburg

Abbott SA Tél/Tel: + 32 10 475311

Magyarország

Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Tel.: + 6 1 465 2100

Malta

V.J.Salomone Pharma Limited Tel: + 356 22983201

Nederland

Abbott BV Tel: + 31 (0) 88 8222 688

Norge

Abbott Norge AS

Tlf: + 47 81 55 99 20

Österreich

Abbott Ges.m.b.H. Tel: + 43 1 891-22

Polska

Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. tel: +48 22 319 12 00

Portugal

Abbott Laboratórios, Lda.

Tel: + 351 (0) 21 472 7100

România

Abbott Laboratories S.A. Tel: + 40 21 529 30 00

Slovenija

Abbott Laboratories d.o.o. Tel: + 386 (1) 23 631 60

Slovenská republika

Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 4445 4176

Suomi/Finland

Abbott OY Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120

Sverige

Abbott Scandinavia AB Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00

United Kingdom

Abbott Laboratories Baltics Abbott Laboratories Ltd Tel: + 371 67605580 Tel: + 44 (0) 1628 773355

Lietuva

Abbott Laboratories Baltics Tel: + 371 67605580

Acest prospect a fost aprobat în LL/AAAA.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Norvir 100 mg comprimate filmate ritonavir

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome ca dumneavoastră. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

Ce este Norvir şi pentru ce se utilizează

Înainte să utilizaţi Norvir

Cumsă utilizaţi Norvir

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează Norvir

Informaţii suplimentare

1. CE ESTE NORVIR ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Norvir este un inhibitor al proteazei virusului imunodeficienţei umane (HIV). Norvir este prescris pentru administrarea în asociere cu alte medicamente anti-HIV (antiretrovirale) pentru tratamentul infecţiei dumneavoastră cu HIV. Medicul dumneavoastră stabileşte care este cea mai bună asociere a acestor medicamente pentru dumneavoastră.

Norvir se poate utiliza singur în doză întreagă sau în doze reduse (numite doze de potenţare) în asociere cu alte medicamente.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI NORVIR

Nu utilizaţi Norvir

− dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la ritonavir sau la oricare dintre componentele Norvir (vezi pct. 6);

− dacă aveţi boli hepatice severe;

− dacă luaţi în mod obişnuit următoarele medicamente: astemizol sau terfenadină (utilizate frecvent în tratamentul alergiilor -aceste medicamente fiind disponibile fără prescripţie medicală); amiodaronă, bepridil, encainidă, flecainidă, propafenonă, quinidină (utilizate pentru a corecta bătăile neregulate ale inimii); dihidroergotamină, ergotamină (utilizate pentru tratamentul migrenei); ergonovină, metilergonovină (utilizate pentru oprirea sângerărilor abundente care pot avea loc în timpul naşterii sau a avortului); clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam sau midazolam forma de administrare orală (se înghite) (utilizate pentru a vă ajuta să dormiţi şi/sau să înlăturaţi anxietatea); clozapină, pimozidă (utilizate în tratamentul schizofreniei); petidină, piroxicam, propoxifenă (utilizate pentru ameliorarea durerii); cisapridă (utilizat pentru ameliorarea anumitor tulburări la nivelul stomacului); rifabutină (utilizat în prevenirea/tratamentul anumitor infecţii); * voriconazol (utilizat în tratamentul infecţiilor fungice); * simvastatină, lovastatină (utilizate pentru scăderea colesterolului din sânge); alfuzosină (utilizat în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată (HBP); acid fusidic (utilizat în tratamentul infecţiilor bacteriene); sildenafil dacă suferiţi de o afecţiune pulmonară numită hipertensiune arterială pulmonarăcare determină dificultate în respiraţie. Pacienţii care nu au această afecţiune pot să utilizeze sildenafil pentru tratamentul impotenţei sexuale (tulburare de erecţie) sub supraveghere medicală (vezi pct. Utilizarea altor medicamente); produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), deoarece poate opri Norvir să acţioneze normal. Sunătoarea se întâlneşte frecvent în medicamentele pe bază de plante pe care le puteţi cumpăra fără prescripţie.

*Medicul dumneavoastă poate decide dacă puteţi lua rifabutinăşi/sau voriconazol cu Norvir în doză de potenţare (o doză mai mică), dar doza întreagă de Norvir nu trebuie utilizată concomitent cu aceste două medicamente.

Dacă luaţi în mod obişnuit oricare dintre aceste medicamente, cereţi medicului dumneavoastră să le schimbe cu alte medicamente în timpul tratamentului cu Norvir. Deseori, există alte medicamente pe care le puteţi lua în locul lor.

Pentru a putea fi sigur când utilizaţi alte medicamente care necesită o grijă specială, citiţi de asemenea lista medicamentelor menţionată la pct. Utilizarea altor medicamente.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Norvir

Informaţii importante

− Dacă Norvir se administrează în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, este important ca dumneavoastră să citiţi cu atenţie prospectele care sunt distribuite cu aceste medicamente. În aceste prospecte pot fi informaţii suplimentare privind situaţiile în care utilizarea Norvir trebuie evitată. Dacă aveţi întrebări suplimentare privind Norvir (ritonavir) sau celelalte medicamente prescrise, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

− Norvir nu vindecă infecţia HIV sau SIDA.

− Persoanele care utilizează Norvir pot să se infecteze sau să se îmbolnăvească de alte afecţiuni asociate cu HIV sau SIDA. De aceea este important să rămâneţi sub supravegherea medicului dumneavoastră în timp ce utilizaţi Norvir.

− Norvir nu reduce riscul de transmitere a infecţiei HIV altor persoane. Trebuie luate precauţii adecvate pentru a preveni transmiterea bolii prin contact sexual (de exemplu utilizaţi prezervativul) sau prin intermediul sângelui (nu trebuie să donaţi sânge sau să transmiteţi acele pentru injecţii).

Vă rugăm spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi/aţi avut:

− Boli hepatice în trecut.

− Hepatită cronică B sau C; acestea sunt tratate cu asocieri de medicamente antiretrovirale, astfel sunteţi expuşi unui risc mai mare în apariţia reacţiilor adverse grave şi cu potenţial ameninţător de viaţă din cauza efectelor asupra ficatului. Sunt necesare teste sanguine regulate pentru a controla dacă funcţia ficatului dumneavoastă este în limite normale.

− Hemofilie, deoarece s-a raportat accentuarea sângerărilor la pacienţii cu hemofilie şi care utilizează acest tip de medicamente (inhibitori de protează). Cauza nu este cunoscută. Puteţi avea nevoie de medicamente suplimentare pentru a opri sângerarea (factor VIII) în vederea controlării oricărei sângerări.

− Tulburări de erecţie, deoarece medicamentele utilizate pentru tratamentul tulburărilor de erecţie pot să determine hipotensiune arterialăşi erecţie prelungită.

− Diabet zaharat, deoarece s-a raportat agravarea sau instalarea diabetului zaharat la unii pacienţi care utilizează inhibitori de protează.

− Afecţiuni ale rinichilor (renale), deoarece medicul dumneavoastră trebuie să verifice doza celorlalte medicamente pe care le utilizaţi (cum sunt inhibitori de protează).

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă apar:

− Modificări în distribuţia grăsimii corporale, acumularea sau pierderea grăsimii corporale (vezi pct. 4 Reacţii adverse posibile).

− Diaree sau vărsături persistente, acestea putând duce la scăderea eficacităţii medicamentelor pe care le utilizaţi.

− Stare de rău (greaţă), vărsături sau aveţi dureri de stomac, deoarece acestea pot fi semne de inflamaţie a pancreasului (pancretită). La unii pacienţi care utilizează Norvir poate apărea afectarea gravă a pancreasului. Dacă aceste semne apar, spuneţi cât se poate de repede medicului dumneavoastră.

− Simptome de infecţie–informaţi imediat medicul dumneavoastră. La unii pacienţi infectaţi cu HIV în stadiu avansat (SIDA) care apoi încep tratamentul anti-HIV pot apărea simptomele unei infecţii pe care au avut-o anterior chiar şi atunci când nu ştiu că au avut-o. Se crede că aceste simptome apar din cauza creşterii răspunsului imun al organismului, dând posibilitate organismului să lupte împotriva infecţiilor.

− Rigiditate articulară, dureri surde şi durere (în special la nivelul şoldului, genunchiului şi umărului) şi mers cu dificultate, spuneţi medicului dumneavoastră, deoarece pot fi semnele unei afecţiuni care vă afectează oasele (osteonecroză). Unii pacienţi care utilizează un număr mare de medicamente antiretrovirale pot face această boală.

− Dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în special în asociere cu tratamentul antiretroviral inclusiv inhibitorii de protează sau analogii nucleozidici. În rare cazuri aceste tulburări musculare sunt grave (vezi pct. 4 Reacţii adverse posibile).

− Ameţeli, stare confuzională uşoară, leşin sau bătăi neregulate ale inimii. La unii pacienţi care utilizează Norvir pot să apară modificări pe electrocardiogramă (EKG). Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi o boală de inimă sau o tulburare de conducere la nivelul inimii.

− dacă aveţi alte nelămuriri privind starea dumneavoastră de sănătate, discutaţi-le cât de repede puteţi cu medicul dumneavoastră.

Norvir nu se recomandă la copii cu vârsta mai mică de 2 ani.

Utilizarea altor medicamente

Nu puteţi utiliza unele medicamente concomitent cu Norvir. Au fost enumerate mai devreme la pct. 2, “Nu utilizaţi Norvir”. Alte medicamente care pot fi utilizate numai în anumite situaţii sunt descrise în continuare. Vă rugăm spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent alte medicamente, inclusiv medicamente pe care le puteţi obţine fără prescipţie medicală.

Următoarele atenţionări sunt valabile atunci când Norvir se utilizează în doză întreagă. Totuşi, aceste atenţionări pot fi valabile şi în cazul în care Norvir este utilizat în doză mai mică (potenţator) concomitent cu alte medicamente.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele enumerate în continuare, deoarece trebuie avută o grijă deosebită.

− Sildenafil, tadalafil, vardenafil pentru tratarea impotenţei sexuale (tulburări ale erecţiei). S-ar putea să fie necesară reducerea dozei şi/sau a frecvenţei utilizării acestor medicamente pentru a evita hipotensiunea şi erecţia prelungită. Nu trebuie să utilizaţi Norvir împreună cu sildenafil dacă aveţi hipertensiune arterială pulmonară (vez pct. 2. Înainte să utilizaţi Norvir).

− Digoxină (medicament pentru inimă). Medicul dumneavoastră trebuie să ajusteze doza de digoxinăşi trebuie să vă monitorizeze dacă luaţi digoxină concomitent cu Norvir în vederea evitării tulburărilor cardiace.

− Contraceptive hormonale care conţin etinil estradiol deoarece Norvir reduce eficacitatea acestor medicamente. Se recomandă în locul acestora, utilizarea unui prezervativ sau a unei alte metode contraceptive ne-hormonale. Puteţi avea sângerări uterine neregulate dacă utilizaţi contraceptive hormonale împreună cu Norvir.

− Atorvastatină sau rosuvastatină (pentru colesterol crescut) deoarece Norvir creşte concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră înainte să luaţi oricare dintre aceste medicamente care scad colesterolul în asociere cu Norvir (vezi de asemenea “ Nu utilizaţi Norvir”).

− Steroizi (de exemplu dexametazonă, propionat de fluticasonă, prednisolon) deoarece Norvir creşte concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente ceea ce duce la apariţia sindromului Cushing (faţa devine rotundă) şi reduce secreţia de cortisol. Medicul dumneavoastră poate să reducă doza de steroizi sau să monitorizeze mai atent apariţia reacţiilor adverse.

− Trazodonă (un medicament pentru depresie) deoarece pot apărea efecte nedorite cum sunt greaţă, ameţeală, scăderea tensiunii arteriale şi leşin.

− Rifampicinăşi saquinavir (utilizate pentru tuberculozăşi respectiv HIV) deoarece atunci când se utilizează împreună cu Norvir pot apărea tulburări hepatice grave.

Există alte medicamente care nu se pot asocia cu Norvir din cauză că efectele lor pot scădea sau creşte dacă se administrează asociat. În unele cazuri, medicul dumneavoastră trebuie să efectueze unele teste, să modifice doza sau să vă monitorizeze periodic. Spuneţi medicului dumneavoastă dacă luaţi orice medicament cu prescripţie sau care nu necesită prescripţie medicală, inclusiv preparate din plante, dar este important să le menţionaţi în special pe acestea:

− amfetamină sau derivaţi de amfetamină;

− antibiotice (de exemplu, eritromicină, claritromicină);

− medicamente împotriva cancerului (de exemplu vincristină, vinblastină);

− antidepresive (de exemplu amitriptilină, desipramină, fluoxetină, imipramină, nortriptilină, paroxetină, sertralină, trazodonă);

− antifungice (de exemplu ketoconazol, itraconazol);

− antihistaminice (de exemplu loratidină, fexofenadină);

− medicamente antiretrovirale inclusiv inhibitori de protează HIV şi inhibitorii nonuclozidici de reverstranscriptază (INRT);

− medicamente pentru anxietate, buspironă;

− medicamente pentru astm, teofilină, salmeterol;

− atovachionă, un medicament utilizat în tratamentul unui anumit tip de pneumonie şi a malariei;

− buprenorfină, un medicament utilizat în tratamentul durerilor cornice;

− bupropion, un medicament utilizat pentru a vă ajuta să vă lăsaţi de fumat;

− medicamente pentru epilesie (de exemplu carbamazepină, divalproex, lamotrigină, fenitoină);

 − medicamente pentru inimă (de exemplu digoxină, disopiramidă, mexiletinăşi antagonişti ai canalului de calciu, cum sunt amlodipină, diltiazem şi nifedipină);

 − medicamente pentru sistemul imunitar (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, everolimus);

− morfinăşi medicamente de tip morfinic utilizate în tratamentul durerilor severe (de exemplu metadonă, fentanil);

 − medicamente pentru somn (de exemplu alprazolam, zolpidem) şi de asemenea midazolam administrat prin injecţie;

− tranchilizante (de exemplu haloperidol, risperidonă, tioridazină);

− warfarină care subţiază sângele.

Unele medicamente nu pot fi utilizate deloc împreună cu Norvir. Acestea au fost enumerate înainte la pct. 2 “Nu utilizaţi Norvir”.

Utilizarea Norvir cu alimente şi băuturi

Norvir comprimate se administrează cu alimentele.

Sarcinăşi alăptare

Dacă credeţi că sunteţi gravidă sau vă propuneţi să fiţi gravidă, este important să discutaţi acest lucru cu medicul dumneavoastră.

Sunt foarte puţine date în ceea ce priveşte utilizarea ritonavirului (substanţa activă din Norvir) întimpul sarcinii. În general, femeile gravide au primit ritonavir în doză redusă (potenţator) împreună cu alţi inhibitori de protează, după primele trei luni de sarcină. Se pare că Norvir nu creşte rata malformaţiilor la naştere comparativ cu rata malformaţiilor la naştere la nivelul populaţiei generale.

Nu se ştie dacă Norvir se elimină în laptele matern. Pentru a evita transmiterea infecţiei, mamele cu HIV nu trebuie să-şi alăpteze copiii.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Norvir poate da somnolenţă şi ameţeli. Dacă aveţi aceste simptome, nu conduceţi şi nu folosiţi utilaje.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI NORVIR

Luaţi întotdeauna Norvir exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur trebuie să întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. De regulă, doza se administrează oral de două ori pe zi, zilnic. Norvir comprimate se administrează cu alimentele deoarece acest lucru poate influenţa modul în care Norvir se absoarbe în organismul dumneavoastră.

Este important de ştiut, comprimatele de Norvir trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Dozele de Norvir recomandate sunt:

·        dacă Norvir este utilizat pentru a potenţa efectul altor medicamente anti-HIV, doza obişnuită pentru adulţi este de 1–2 comprimate o dată sau de două ori pe zi. Pentru recomandări amănunţite privind doza, inclusiv doza pentru copii, citiţi prospectele medicamentelor anti-HIV care se administrează în asociere cu Norvir.

·        dacă medicul vă prescrie doza întreagă, adulţii pot să înceapă tratamentul cu doza de 3 comprimate dimineaţa şi 3 comprimate peste 12 ore, apoi doza trebuie crescută treptat, într-o perioadă de până la 14 zile, până la doza totală de 6 comprimate de două ori pe zi (doza totală 1200 mg pe zi). Copii (cu vârsta cuprinsă între 2–12 ani) încep tratamentul cu o doză mai mică decât aceasta şi continuă cu doze până la doza maximă permisă pentru greutatea lor.

Medicul dumneavoastră vă recomandă doza care trebuie utilizată.

Ca toate medicamentele anti-HIV, trebuie să utilizaţi Norvir în fiecare zi, pentru a putea controla infecţia HIV, indiferent cât de bine vă simţiţi. Dacă o reacţie adversă vă împiedică să luaţi Norvir aşa cum vi s-a recomandat, anunţaţi imediat medicul. În timpul episoadelor de diaree, medicul dumneavoastră va decide dacă este nevoie de monitorizare suplimentară.

Păstraţi întotdeauna suficient Norvir la îndemână, pentru a nu rămâne fără medicament. Când călătoriţi sau trebuie să staţi în spital, asiguraţi-vă că aveţi suficient Norvir să vă ajungă până vă aprovizionaţi din nou.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Norvir

Dacă luaţi mai mult Norvir decât trebuie, puteţi avea senzaţia de amorţeală, furnicături sau “înţepături de ace” la nivelul gurii. Dacă vă daţi seama că aţi luat mai mult Norvir decât ar fi trebuit, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau mergeţi la cel mai apropiat spital, la serviciul de urgenţă.

Dacă uitaţi să utilizaţi Norvir

Dacă aţi uitat să luaţi o doză, luaţi doza uitată cât se poate de repede. Dacă se apropie timpul pentru doza următoare, luaţi-o pe aceasta. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă nu mai utilizaţi Norvir

Chiar dacă vă simţiţi bine, nu întrerupeţi tratamentul cu Norvir fără să vă adresaţi medicului dumneavoastră. Dacă folosiţi Norvir aşa cum v-a fost recomandat, aveţi cea mai mare şansă să întârziaţi dezvoltarea rezistenţei la medicament.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Norvir poate determina reacţii adverse, cu toate că acestea nu apar la toate persoanele. De asemenea, reacţiile adverse ale Norvir, atunci când acesta se utilizează concomitent cu alte medicamente antiretrovirale, sunt în funcţie de celelalte medicamente asociate. De aceea, este important ca dumneavoastră să citiţi cu atenţie capitolul privind reacţiile adverse din Prospectul acestor medicamente.

Frecvenţa cu care apar reacţiile adverse posibile enumerate în continuare este definită conform următoarei convenţii:

 

 

foarte frecvente

se întâlnesc la mai mult de 1 din 10 utilizatori

frecvente

se întâlnesc la 1 până la 10 din 100 utilizatori

mai puţin frecvente

se întâlnesc la 1 până la 10 din 1000 utilizatori

rare

se întâlnesc la 1 până la 10 din 10000 utilizatori

foarte rare

se întâlnesc la mai puţin de 1 din 10000 utilizatori

cu frecvenţă necunoscută

nu se poate estima frecvenţa cu care apar din datele disponibile.

 

Reacţiile adverse foarte frecvente:

·        tulburări la nivelul stomacului;

·        vărsături;

·        diaree;

·        senzaţie de rău (greaţă);

·        dureri de cap;

Reacţiile adverse frecvente :

·        reacţii alergice inclusiv erupţii cutanate (pot fi eritematoase, în relief, cu mâncărimi), umflături severe ale pielii sau altor ţesuturi;

·        dificultate în respiraţie;

·        tegumente fierbinţi (vasodilataţie);

·        schimbarea distribuţiei grăsimii corpului (vezi Reacţiile adverse întâlnite în tratamentul antiretroviral combinat

·        enumerate în continuare);

·        ameţeli;

·        imposibilitatea de a dormi (insomnie);

·        anxietate;

·        somnolenţă;

·        amorţeli;

·        sensibilitate neobişnuită la nivelul pielii;

·        arsuri la stomac;

Reacţii adverse mai puţin frecvente :

·        deshidratare (sete);

·        diabet zaharat;

·        icter (colorarea în galben a pielii şi a albului ochilor);

·        dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune;

Reacţii adverse rare :

·        reacţii grave la nivelul pielii, inclusiv pustule sau care pun viaţa în pericol (sindrom Stevens Johnson);

·        senzaţie de furnicături şi amorţeli la nivelul mâinilor, picioarelor sau în jurul buzelor şi gurii;

·        senzaţie de slăbiciune/oboseală;

·        gust neplăcut în gură.

·        iritaţii faringiene;

·        accentuarea tusei;

·        balonare (flatulenţă);

·        pierderea apetitului alimentar;

·        senzaţie de gură uscată;

·        eructaţii;

·        ulceraţii la nivelul gurii;

·        transpiraţii;

·        dureri musculare;

·        febră;

·        durere;

·        pierdere din greutate;

·        rezultatele testelor de laborator: modificări ale rezultatelor testelor sanguine (cum sunt chimia şi numărul celulelor sanguine).

·        hepatită (inflamaţia ficatului);

·        rezultatele testelor de laborator: modificări ale rezultatelor testelor sanguine (cum sunt chimia şi numărul celulelor sanguine).

·        reacţii alergice grave (anafilaxie);

·        creşterea nivelului zahărului din sânge.

S-au raportat şi alte reacţii adverse ale Norvir: scăderea numărului trombocitelor în sânge, insuficienţă renală, atac de apoplexie (convulsii), slăbiciune şi senzaţie de slăbiciune după trezire, stări anormale. Nu se ştie cât de frecvent apar aceste reacţii adverse.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă simţiţi rău (greaţă), vărsaţi sau aveţi dureri de stomac, deoarece acestea pot fi semne ale inflamării pancreasului. De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi rigiditate articulară, dureri surde, dureri (în special la nivelul şoldului, genunchiului şi umerilor) şi dificultăţi la mers, deaoarece acestea pot fi semne de apariţie a osteonecrozei. Vezi de asemenea pct. 2 , Înainte de a utiliza Norvir.

Reacţiile adverse în timpul tratamentului antiretroviral asociat. Tratamentul asociat poate provoca modificări ale formei corpului, din cauza redistribuţiei grăsimilor. Acestea pot include scăderea ţesutului gras de pe picioare, braţe şi faţă, depunere de grăsime pe abdomen (pântec) şi la nivelul altor organe interne, mărirea sânilor şi noduli de grăsime pe faţa posterioară a gâtului („ceafă de bizon”). Nu se cunosc, până în prezent, efectele acestor modificări asupra sănătăţii pe termen lung. Terapia antiretrovirală asociată poate să determine şi creşterea acidului lactic şi a zahărului în sânge, creşterea valorilor grăsimilor din sânge şi rezistenţa la insulină (insulina nu va acţiona eficient). La pacienţii cu hemofilie de tip A şi B s-a raportat o incidenţă crescută a hemoragiilor în timpul acestui tratament sau al tratamentului cu alţi inhibitori de protează. Dacă vi se întâmplă acest lucru, cereţi imediat sfatul medicului dumneavoastră. S-au raportat cazuri de diabet zaharat sau creşterea zahărului din sânge la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Norvir sau alţi inhibitori de protează.

La pacienţii cărora li s-a administrat Norvir, s-au raportat teste funcţionale hepatice alterate, hepatită (inflamaţia ficatului) şi rareori icter. Alţi pacienţi au prezentat alte afecţiuni sau au utilizat alte medicamente. La pacienţii care utilizează Norvir şi au afecţiuni hepatice sau hepatită preexistente, se poate agrava boala hepatică.

S-au raportat dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în special atunci când s-a asociat terapiei antiretrovirale care include inhibitori de proteazăşi analogi nucleozidici, medicamente care scad colesterolul din sânge. Rareori aceste tulburări musculare au fost grave (rabdomioliză). În cazul în care durerile, sensibilitatea, slăbiciunea sau crampele musculare apar pe neaşteptate şi devin permanente, opriţi utilizarea medicamentului, contactaţi cât se poate de repede medicul dumneavoastră sau mergeţi la cel mai apropiat spital la serviciul de urgenţe.

Informaţi cât se poate de repede medicul dumneavoastră dacă, după ce aţi luat Norvir, aveţi orice simptom care sugerează o reacţie alergică cum ar fi erupţii cutanate, urticarie sau dificultăţi în respiraţie.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, contactaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul, serviciul de urgenţe sau dacă este urgent, cereţi imediat ajutor medical.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ NORVIR

A nu se lăsa la îndemâna şi la vederea copiilor.

Nu utilizaţi Norvir după data de expirare înscrisă pe etichetă . Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra în flaconul oiginal pentru a se feri de umezeală.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Norvir

Substanţa activă este ritonavir. Un comprimat filmat conţine ritonavir 100 mg. Alte componente ale comprimatului sunt copovidonă, laurat de sorbitan, hidrogenofosfat de calciu, siliciu coloidal anhidru, fumarat stearil de sodiu. Filmul comprimatului conţine: hipromeloză, dioxid de titan, macrogol , hidroxipropil celuloză, talc, siliciu coloidal anhidru, polisobat 80.

Cum arată Norvir şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate de Norvir sunt albe inscripţionate cu [logo Abbott] şi codul “NK”.

Pentru Norvir comprimate sunt disponibile trei mărimi de amabalaj: -1 flacon cu 30 comprimate -1 flacon cu 60 comprimate. -3 flacoane a 30 comprimate (90 comprimate)

Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambalaj.

Norvir poate fi prezent şi sub formă de soluţie orală care conţine 80 mg ritonavir/ml şi sub formă de capsule moi care conţin 100 mg ritonavir.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Abbott Laboratories Limited
Abbott House,
Vanwall Business Park,
Vanwall Road,
Maidenhead,
Berkshire,
SL6 4XE
Marea Britanie

Producător

Abbott GmbH&CO. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai Deţinătorului Autorizaţiei de Punere pe Piaţă:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Abbott SA Abbott SA Tél/Tel: + 32 10 475311 Tél/Tel: + 32 10 475311

България Magyarország

Т.П. АботЛабораторисС.А. Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Teл.: + 359 2 489 1950 Tel.: + 6 1 465 2100

Česká republika Malta

Abbott Laboratories s. r. o. V.J.Salomone Pharma Limited Tel: + 420 267 292 111 Tel: + 356 22983201

Danmark

Abbott Laboratories A/S

Tlf: + 45 39 77-00-00

Deutschland

Abbott GmbH & Co. KG Tel: + 49 (0) 6122 58-0

Eesti

Abbott Laboratories Baltics Tel: + 371 67605580

Ελλάδα

Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Τηλ: + 30 21 0 9985-222

España

Abbott Laboratories, S.A. Tel: + 34 9 1 337-5200

France

Abbott France Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00

Ireland

Abbott Laboratories, Ireland, Ltd Tel: + 353 (0) 1 469-1500

Ísland

Vistor hf.
Tel: + 354 535 7000

Italia

Abbott S.r.l.
Tel: + 39 06 928921

Κύπρος

Lifepharma (ZAM) Ltd Τηλ: + 357 22 347440

Latvija

Abbott Laboratories Baltics Tel: + 371 67605580

Lietuva

Abbott Laboratories Baltics Tel: + 371 67605580

Acest prospect a fost aprobat în LL/AAAA.

Nederland

Abbott BV Tel: + 31 (0) 88 8222 688

Norge

Abbott Norge AS Tlf: + 47 81 55 99 20

Österreich

Abbott Ges.m.b.H. Tel: + 43 1 891-22

Polska

Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. tel: +48 22 319 12 00

Portugal

Abbott Laboratórios, Lda. Tel: + 351 (0) 21 472 7100

România

Abbott Laboratories S.A. Tel: + 40 21 529 30 00

Slovenija

Abbott Laboratories d.o.o. Tel: + 386 (1) 23 631 60

Slovenská republika

Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 4445 4176

Suomi/Finland

Abbott OY Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120

Sverige

Abbott Scandinavia AB Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00

United Kingdom

Abbott Laboratories Ltd Tel: + 44 (0) 1628 773355

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Organizaţiile de pacienţi acuză lipsa medicamentelor şi întreruperile de tratament Lipsa medicamentelor, întreruperile de tratament şi aglomeraţia din spitale sunt doar câteva dintre problemele cu care se confruntă pacienţii, arată un studiu lansat luni de Coaliţia Organizaţiilor Pacienţilor cu Afecţiuni Cronice (COPAC) din România.
Originile celor patru variante ale virusului imunodeficienţei umane au fost elucidate Două dintre cele patru variante ale virusului imunodeficienţei umane provin de la gorilele din sud-vestul Camerunului, susţine o echipă internaţională de cercetători, citaţi de AFP.
Ziua mondială de luptă împotriva SIDA: Originea secretă a HIV Virusul Imunodeficienţei Umane (Human Immunodeficiency Virus - HIV) şi boala provocată de acesta, Sindromul Imunodeficienţei Dobândite (SIDA - de la acronimul din limba franceză, Syndrome d'Immuno-Deficience Acquis), păreau să fi apărut din senin atunci când au fost depistate de medici, dar genetica...
Tratamentul cu raltegravir a fost dovedit superior celorlate două tratamente cu inhibitori de protează în ceea cea privește analiza combinată dintre eșecul virologc și eșecul de tolerabilitate Merck&Co (NYSE: MRK), cunoscută în afara Statelor Unite şi Canadei sub numele MSD, anunță rezultatele primului studiu care a avut drept obiectiv compararea a trei tratamente anti-retrovirale la pacienții adulți infectați cu HIV.