Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

EXELON 1,5mg
Denumire EXELON 1,5mg
Descriere Tratamentul simptomatic al formelor uşoare şi moderat-severe ale demenţei Alzheimer.
Denumire comuna internationala RIVASTIGMINUM
Actiune terapeutica MEDICAMENTE PENTRU TRATAMENTUL DEMENTEI ANTICOLINESTERAZICE
Prescriptie PR
Forma farmaceutica Capsule
Concentratia 1,5mg
Ambalaj Cutie x 2 blist. PVC/Al x 14 caps.
Valabilitate ambalaj 5 ani
Cod ATC N06DA03
Firma - Tara producatoare NOVARTIS FARMACEUTICA SA - SPANIA
Autorizatie de punere pe piata NOVARTIS EUROPHARM LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre EXELON 1,5mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> EXELON Capsule, 4,5 mg >> EXELON 1,5mg Capsule, 1,5mg >> EXELON 2mg/ml Solutie orala, 2mg/ml >> EXELON 3mg Capsule, 3mg >> EXELON 4,5mg Capsule, 4,5mg >> EXELON 4,6mg/24h Plasture transdermic, 4,6mg/24h >> EXELON 6mg Capsule, 6mg >> EXELON 9,5mg/24h Plasture transdermic, 9,5mg/24h
Prospect si alte informatii despre EXELON 1,5mg, capsule       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Exelon 1,5 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 1,5 mg rivastigmină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare galbenă inscripţionate pe corp „EXELON 1,5 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţăşi la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei Doza iniţială este de 1,5 mg de douăori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Insuficienţă renalăşi hepatică Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă renală moderatăşi insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi punctul 4.3)

CopiRivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii. i

4.3 Contraindicaţii

Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu: -hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii utilizaţi

în procesul de fabricare, -insuficienţă hepatică severă, întrucât nu s-a studiat în cadrul acestei populaţii.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterialăşi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, Exelon a fost întrerupt (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei. Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinarăşi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigminăşi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxinăşi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretăşi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu Exelon.

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1

Infecţii şi infestări Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări psihice
Frecvente Agitaţie
Frecvente Confuzie
Mai puţin frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Ameţeală Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă Convulsii Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson)
Tulburări cardiace Rare Foarte rare Angină pectorală Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Ulcer gastric şi duodenal Hemoragie gastro-intestinală Pancreatită Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Anorexie
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Rare Hipersudoraţie Erupţii cutanate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Oboseală şi astenie Stare generală de rău Cădere accidentală
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere în greutate

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu Exelon plasturi transdermici: anxietate, delir, pirexie (frecvente).

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu Exelon.

Tabelul 2

Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Insomnie Anxietate Agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tremor Ameţeală Somnolenţă Cefalee Agravarea bolii Parkinson Bradichinezie Dischinezie Distonie
Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Bradicardie, Fibrilaţie atrială Bloc atrio-ventricular
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Hipersecreţie salivară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Rigiditate musculară
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Frecvente Anorexie Deshidratare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Oboseală şi astenie Tulburări de mers

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu Exelon la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson Exelon n (%) Placebo n (%)
Total pacienţi studiaţi Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite 362 (100) 99 (27,3) 179 (100) 28 (15,6)
Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)
Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0
Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipochinezie 1 (0,3) 0
Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0
Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)
Tulburări de mers 5 (1,4) 0
Rigiditate musculară 1 (0,3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0
Frisoane 1 (0,3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0
4.9 Supradozaj

Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore.

Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 orăşi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţăşi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03 Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variazăşi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmină 6-12 mg N=473 Placebo N=472 Rivastigmină 6-12 mg N=379 Placebo N=444
ADAS-Cog: ameliorare de cel puţin 4 puncte 21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel puţin 10% 26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi PDS 10* 6 12** 6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabelul 5

Demenţa asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS ADCS-CGIC
Parkinson Exelon Placebo CGIC Placebo
Exelon
Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială medie ± 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul
DS
Modificare medie la 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5
24 săptămâni ± DS
Diferenţa tratamentului
ajustat 2,881 Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu <0,0011 0,0072
placebo
Populaţia ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS 24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4 24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5 Nu e cazul 3,7 ± 1,4 Nu e cazul 4,3 ± 1,5
Diferenţa tratamentului
ajustat 3,541 Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu <0,0011 <0,0012

placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare

pozitivă indică îmbunătăţire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo
Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale
Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea iniţială medie ± DS 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
ajustat 4,271 2,091
Valoarea p comparativ cu placebo 0,0021 0,0151
Pacienţi cu demenţă moderată (MMSE 10-17) Pacienţi cu demenţă uşoară (MMSE 18-24)
Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea iniţială medie ± DS 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5
ajustat 4,731 2,141
Valoarea p comparativ cu placebo 0,0021 0,0101

1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigminăşi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%.

Distribuţie Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hematoencefalicăşi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză ă de 2,7 mg administratintravenos.

Excreţia Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidăşi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

VârstnicDeşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă. i

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigminăşi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigminăşi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Gelatină Stearat de magneziu Hipromeloză Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

-Blister din suport transparent din PVC cu folie de acoperire albastră a 14 capsule. Fiecare cutie conţine 2, 4 sau 8 blistere. -Flacoane din PEÎD cu sistem de închidere din plastic cu sigiliu intern de inducţie. Fiecare flacon conţine 250 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/066/001-3 EU/1/98/066/014

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12.05.1998 Data ultimei reînnoiri: 12.05.2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Exelon 3,0 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 3,0 mg rivastigmină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare portocalie inscripţionate pe corp „EXELON 3 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţăşi la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei Doza iniţială este de 1,5 mg de douăori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Insuficienţă renalăşi hepatică Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă renală moderatăşi insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi punctul 4.3)

CopiRivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii. i

4.3 Contraindicaţii

Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu: -hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii utilizaţi

în procesul de fabricare, -insuficienţă hepatică severă, întrucât nu s-a studiat în cadrul acestei populaţii.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterialăşi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, Exelon a fost întrerupt (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei. Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinarăşi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigminăşi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxinăşi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretăşi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu Exelon.

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1

Infecţii şi infestări Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări psihice
Frecvente Agitaţie
Frecvente Confuzie
Mai puţin frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Ameţeală Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă Convulsii Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson)
Tulburări cardiace Rare Foarte rare Angină pectorală Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Ulcer gastric şi duodenal Hemoragie gastro-intestinală Pancreatită Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Anorexie
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Rare Hipersudoraţie Erupţii cutanate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Oboseală şi astenie Stare generală de rău Cădere accidentală
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere în greutate

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu Exelon plasturi transdermici: anxietate, delir, pirexie (frecvente).

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu Exelon.

Tabelul 2

Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Insomnie Anxietate Agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tremor Ameţeală Somnolenţă Cefalee Agravarea bolii Parkinson Bradichinezie Dischinezie Distonie
Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Bradicardie, Fibrilaţie atrială Bloc atrio-ventricular
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Hipersecreţie salivară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Rigiditate musculară
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Frecvente Anorexie Deshidratare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Oboseală şi astenie Tulburări de mers

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu Exelon la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson Exelon n (%) Placebo n (%)
Total pacienţi studiaţi Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite 362 (100) 99 (27,3) 179 (100) 28 (15,6)
Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)
Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0
Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipochinezie 1 (0,3) 0
Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0
Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)
Tulburări de mers 5 (1,4) 0
Rigiditate musculară 1 (0,3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0
Frisoane 1 (0,3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0

4.9 Supradozaj

Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore.

Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 orăşi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţăşi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03 Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variazăşi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmină 6-12 mg N=473 Placebo N=472 Rivastigmină 6-12 mg N=379 Placebo N=444
ADAS-Cog: ameliorare de cel puţin 4 puncte 21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel puţin 10% 26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi PDS 10* 6 12** 6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabelul 5

Demenţa asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS ADCS-CGIC
Parkinson Exelon Placebo CGIC Placebo
Exelon
Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială medie ± 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul
DS
Modificare medie la 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5
24 săptămâni ± DS
Diferenţa tratamentului
ajustat 2,881 Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu <0,0011 0,0072
placebo
Populaţia ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS 24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4 24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5 Nu e cazul 3,7 ± 1,4 Nu e cazul 4,3 ± 1,5
Diferenţa tratamentului
ajustat 3,541 Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu <0,0011 <0,0012

placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare

pozitivă indică îmbunătăţire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo
Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale
Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea iniţială medie ± DS 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
ajustat 4,271 2,091
Valoarea p comparativ cu placebo 0,0021 0,0151
Pacienţi cu demenţă moderată (MMSE 10-17) Pacienţi cu demenţă uşoară (MMSE 18-24)
Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea iniţială medie ± DS 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5
ajustat 4,731 2,141
Valoarea p comparativ cu placebo 0,0021 0,0101

1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigminăşi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%.

Distribuţie Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hematoencefalicăşi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză ă de 2,7 mg administratintravenos.

Excreţia Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidăşi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

VârstnicDeşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă. i

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigminăşi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigminăşi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Gelatină Stearat de magneziu Hipromeloză Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

-Blister din suport transparent din PVC cu folie de acoperire albastră a 14 capsule. Fiecare cutie conţine 2, 4 sau 8 blistere. -Flacoane din PEÎD cu sistem de închidere din plastic cu sigiliu intern de inducţie. Fiecare flacon conţine 250 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/066/004-6 EU/1/98/066/015

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12.05.1998 Data ultimei reînnoiri: 12.05.2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Exelon 4,5 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 4,5 mg rivastigmină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare roşie inscripţionate pe corp „EXELON 4,5 mg” cu cerneală albă, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţăşi la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei Doza iniţială este de 1,5 mg de douăori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Insuficienţă renalăşi hepatică Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă renală moderatăşi insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi punctul 4.3)

CopiRivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii. i

4.3 Contraindicaţii

Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu: -hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii utilizaţi

în procesul de fabricare, -insuficienţă hepatică severă, întrucât nu s-a studiat în cadrul acestei populaţii.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterialăşi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, Exelon a fost întrerupt (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei. Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinarăşi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigminăşi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxinăşi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretăşi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu Exelon.

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1

Infecţii şi infestări Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări psihice
Frecvente Agitaţie
Frecvente Confuzie
Mai puţin frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Ameţeală Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă Convulsii Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson)
Tulburări cardiace Rare Foarte rare Angină pectorală Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Ulcer gastric şi duodenal Hemoragie gastro-intestinală Pancreatită Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Anorexie
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Rare Hipersudoraţie Erupţii cutanate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Oboseală şi astenie Stare generală de rău Cădere accidentală
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere în greutate

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu Exelon plasturi transdermici: anxietate, delir, pirexie (frecvente).

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu Exelon.

Tabelul 2

Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Insomnie Anxietate Agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tremor Ameţeală Somnolenţă Cefalee Agravarea bolii Parkinson Bradichinezie Dischinezie Distonie
Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Bradicardie, Fibrilaţie atrială Bloc atrio-ventricular
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Hipersecreţie salivară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Rigiditate musculară
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Frecvente Anorexie Deshidratare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Oboseală şi astenie Tulburări de mers

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu Exelon la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson Exelon n (%) Placebo n (%)
Total pacienţi studiaţi Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite 362 (100) 99 (27,3) 179 (100) 28 (15,6)
Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)
Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0
Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipochinezie 1 (0,3) 0
Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0
Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)
Tulburări de mers 5 (1,4) 0
Rigiditate musculară 1 (0,3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0
Frisoane 1 (0,3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0

4.9 Supradozaj

Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore.

Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 orăşi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţăşi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03 Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variazăşi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmină 6-12 mg N=473 Placebo N=472 Rivastigmină 6-12 mg N=379 Placebo N=444
ADAS-Cog: ameliorare de cel puţin 4 puncte 21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel puţin 10% 26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi PDS 10* 6 12** 6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabelul 5

Demenţa asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS ADCS-CGIC
Parkinson Exelon Placebo CGIC Placebo
Exelon
Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială medie ± 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul
DS
Modificare medie la 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5
24 săptămâni ± DS
Diferenţa tratamentului
ajustat 2,881 Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu <0,0011 0,0072
placebo
Populaţia ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS 24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4 24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5 Nu e cazul 3,7 ± 1,4 Nu e cazul 4,3 ± 1,5
Diferenţa tratamentului
ajustat 3,541 Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu <0,0011 <0,0012

placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare

pozitivă indică îmbunătăţire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo
Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale
Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea iniţială medie ± DS 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
ajustat 4,271 2,091
Valoarea p comparativ cu placebo 0,0021 0,0151
Pacienţi cu demenţă moderată (MMSE 10-17) Pacienţi cu demenţă uşoară (MMSE 18-24)
Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea iniţială medie ± DS 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5
ajustat 4,731 2,141
Valoarea p comparativ cu placebo 0,0021 0,0101

1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigminăşi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%.

Distribuţie Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hematoencefalicăşi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză ă de 2,7 mg administratintravenos.

Excreţia Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidăşi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

VârstnicDeşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă. i

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigminăşi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigminăşi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Gelatină Stearat de magneziu Hipromeloză Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

-Blister din suport transparent din PVC cu folie de acoperire albastră a 14 capsule. Fiecare cutie conţine 2, 4 sau 8 blistere. -Flacoane din PEÎD cu sistem de închidere din plastic cu sigiliu intern de inducţie. Fiecare flacon conţine 250 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/066/007-9 EU/1/98/066/016

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12.05.1998 Data ultimei reînnoiri: 12.05.2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Exelon 6,0 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 6,0 mg rivastigmină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule cu capac roşu şi corp de culoare portocalie inscripţionate pe corp „EXELON 6 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţăşi la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei Doza iniţială este de 1,5 mg de douăori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Insuficienţă renalăşi hepatică Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă renală moderatăşi insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi punctul 4.3)

CopiRivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii. i

4.3 Contraindicaţii

Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu: -hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii utilizaţi

în procesul de fabricare, -insuficienţă hepatică severă, întrucât nu s-a studiat în cadrul acestei populaţii.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterialăşi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, Exelon a fost întrerupt (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei. Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinarăşi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigminăşi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxinăşi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretăşi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu Exelon.

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1

Infecţii şi infestări Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări psihice
Frecvente Agitaţie
Frecvente Confuzie
Mai puţin frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Ameţeală Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă Convulsii Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson)
Tulburări cardiace Rare Foarte rare Angină pectorală Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Ulcer gastric şi duodenal Hemoragie gastro-intestinală Pancreatită Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Anorexie
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Rare Hipersudoraţie Erupţii cutanate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Oboseală şi astenie Stare generală de rău Cădere accidentală
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere în greutate

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu Exelon plasturi transdermici: anxietate, delir, pirexie (frecvente).

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu Exelon.

Tabelul 2

Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Insomnie Anxietate Agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tremor Ameţeală Somnolenţă Cefalee Agravarea bolii Parkinson Bradichinezie Dischinezie Distonie
Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Bradicardie, Fibrilaţie atrială Bloc atrio-ventricular
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Hipersecreţie salivară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Rigiditate musculară
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Frecvente Anorexie Deshidratare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Oboseală şi astenie Tulburări de mers

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu Exelon la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson Exelon n (%) Placebo n (%)
Total pacienţi studiaţi Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite 362 (100) 99 (27,3) 179 (100) 28 (15,6)
Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)
Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0
Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipochinezie 1 (0,3) 0
Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0
Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)
Tulburări de mers 5 (1,4) 0
Rigiditate musculară 1 (0,3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0
Frisoane 1 (0,3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0

4.9 Supradozaj

Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore.

Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 orăşi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţăşi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03 Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variazăşi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmină 6-12 mg N=473 Placebo N=472 Rivastigmină 6-12 mg N=379 Placebo N=444
ADAS-Cog: ameliorare de cel puţin 4 puncte 21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel puţin 10% 26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi PDS 10* 6 12** 6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabelul 5

Demenţa asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS ADCS-CGIC
Parkinson Exelon Placebo CGIC Placebo
Exelon
Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială medie ± 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul
DS
Modificare medie la 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5
24 săptămâni ± DS
Diferenţa tratamentului
ajustat 2,881 Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu <0,0011 0,0072
placebo
Populaţia ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS 24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4 24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5 Nu e cazul 3,7 ± 1,4 Nu e cazul 4,3 ± 1,5
Diferenţa tratamentului
ajustat 3,541 Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu <0,0011 <0,0012

placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare

pozitivă indică îmbunătăţire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo
Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale
Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea iniţială medie ± DS 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
ajustat 4,271 2,091
Valoarea p comparativ cu placebo 0,0021 0,0151
Pacienţi cu demenţă moderată (MMSE 10-17) Pacienţi cu demenţă uşoară (MMSE 18-24)
Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea iniţială medie ± DS 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5
ajustat 4,731 2,141
Valoarea p comparativ cu placebo 0,0021 0,0101

1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigminăşi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%.

Distribuţie Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hematoencefalicăşi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză ă de 2,7 mg administratintravenos.

Excreţia Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidăşi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

VârstnicDeşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă. i

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigminăşi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigminăşi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Gelatină Stearat de magneziu Hipromeloză Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

-Blister din suport transparent din PVC cu folie de acoperire albastră a 14 capsule. Fiecare cutie conţine 2, 4 sau 8 blistere. -Flacoane din PEÎD cu sistem de închidere din plastic cu sigiliu intern de inducţie. Fiecare flacon conţine 250 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/066/010-12 EU/1/98/066/017

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12.05.1998 Data ultimei reînnoiri: 12.05.2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Exelon 2 mg/ml soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 2,0 mg rivastigmină bază.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală

Soluţie galbenă, transparentă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Rivastigmina soluţie orală trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Cantitatea de soluţie prescrisă va fi extrasă din recipient utilizând seringa pentru dozare orală, furnizată. Rivastigmina soluţie orală poate fi înghiţită direct din seringă. Rivastigmina soluţie oralăşi rivastigmina capsule se pot substitui reciproc, în doze egale.

Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei Doza iniţială este de 1,5 mg de douăori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luatăîn considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Insuficienţă renalăşi hepatică Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă renală moderatăşi insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi punctul 4.3)

CopiRivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii. i

4.3 Contraindicaţii

Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu: -hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii utilizaţi

în procesul de fabricare, -insuficienţă hepatică severă, întrucât nu s-a studiat în cadrul acestei populaţii.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterialăşi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, Exelon a fost întrerupt (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei. Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinarăşi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Unul din excipienţii Exelon soluţie orală este benzoatul de sodiu. Acidul benzoic este un iritant uşor pentru piele, ochi şi mucoase.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigminăşi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxinăşi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretăşi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie săalăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu Exelon.

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1

Infecţii şi infestări Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări psihice
Frecvente Agitaţie
Frecvente Confuzie
Mai puţin frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Ameţeală Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă Convulsii Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson)
Tulburări cardiace Rare Foarte rare Angină pectorală Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Ulcer gastric şi duodenal Hemoragie gastro-intestinală Pancreatită
Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Anorexie
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Rare Hipersudoraţie Erupţii cutanate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Oboseală şi astenie Stare generală de rău Cădere accidentală
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere în greutate

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu Exelon plasturi transdermici: anxietate, delir, pirexie (frecvente).

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu Exelon.

Tabelul 2

Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Insomnie Anxietate Agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tremor Ameţeală Somnolenţă Cefalee Agravarea bolii Parkinson Bradichinezie Dischinezie Distonie
Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Bradicardie, Fibrilaţie atrială Bloc atrio-ventricular
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Hipersecreţie salivară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Rigiditate musculară
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Frecvente Anorexie Deshidratare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Oboseală şi astenie Tulburări de mers

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu Exelon la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson Exelon n (%) Placebo n (%)
Total pacienţi studiaţi Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite 362 (100) 99 (27,3) 179 (100) 28 (15,6)
Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)
Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0
Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipochinezie 1 (0,3) 0
Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0
Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)
Tulburări de mers 5 (1,4) 0
Rigiditate musculară 1 (0,3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0
Frisoane 1 (0,3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0

4.9 Supradozaj

Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore.

Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 orăşi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţăşi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variazăşi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmină 6-12 mg N=473 Placebo N=472 Rivastigmină 6-12 mg N=379 Placebo N=444
ADAS-Cog: ameliorare de cel puţin 4 puncte 21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel puţin 10% 26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi PDS 10* 6 12** 6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabelul 5

Demenţa asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS ADCS-CGIC
Parkinson Exelon Placebo CGIC Placebo
Exelon
Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială medie ± 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul
DS
Modificare medie la 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5
24 săptămâni ± DS
Diferenţa tratamentului
ajustat 2,881 Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu <0,0011 0,0072
placebo
Populaţia ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS 24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4 24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5 Nu e cazul 3,7 ± 1,4 Nu e cazul 4,3 ± 1,5
Diferenţa tratamentului
ajustat 3,541 Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu <0,0011 <0,0012

placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare

pozitivă indică îmbunătăţire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo
Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale
Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea iniţială medie ± DS 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
ajustat 4,271 2,091
Valoarea p comparativ cu placebo 0,0021 0,0151
Pacienţi cu demenţă moderată (MMSE 10-17) Pacienţi cu demenţă uşoară (MMSE 18-24)
Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea iniţială medie ± DS 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5
ajustat 4,731 2,141
Valoarea p comparativ cu placebo 0,0021 0,0101

1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigminăşi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei soluţie orală împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 74 minute şi scade Cmax cu 43% şi creşte ASC cu aproximativ 9%.

Distribuţie Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hematoencefalicăşi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză ă de 2,7 mg administratintravenos.

Excreţia Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidăşi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

VârstnicDeşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă. i

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigminăşi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigminăşi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Benzoat de sodiu Acid citric Citrat de sodiu Galben de chinolină (E104) Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani Exelon soluţie orală trebuie utilizat în termen de 1 lună de la prima deschidere a flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra în poziţie verticală.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună tip III prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, însoţit de un tub de adâncime şi dop care se centrează automat. Flacon a 50 ml sau 120 ml. Soluţia orală este însoţită de

o seringă pentru dozare orală, ambalată în tub de plastic.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Cantitatea de soluţie prescrisă se extrage din flacon utilizând seringa pentru dozare orală disponibilă.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/98/066/013 EU/1/98/066/018

Data primei autorizări: 12.05.1998 Data ultimei reînnoiri: 12.05.2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Exelon 4,6 mg/24 ore plasture transdermic

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 5 cm2 conţine rivastigmină 9 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Plasture transdermic

Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi etichetat „Exelon”, „4.6 mg/24 h” şi „AMCX”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar oricărui tratament iniţiat la pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul.

Doze

Plasturi transdermici Doza de rivastigmină conţinută Doza de rivastigmină eliberată in vivo în 24 ore
Exelon 4,6 mg/24 ore 9 mg 4,6 mg
Exelon 9,5 mg/24 ore 18 mg 9,5 mg

Doza iniţială Tratamentul se începe cu 4,6 mg/24 ore. După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii medicului curant, această doză trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată.

Doza de întreţinere 9,5 mg/24 ore este doza de întreţinere zilnică recomandată care poate fi menţinută atât timp cât pacientul obţine beneficii terapeutice. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de câteva zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput cu 4,6 mg/24 ore.

Trecerea de la capsule sau soluţie orală la plasturi transdermici Pe baza expunerii comparabile între administrarea oralăşi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2), pacienţii trataţi cu Exelon capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la Exelon plasturi transdermici după cum urmează:

  • La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
  • La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
  • La un pacient în tratament cu o doză, stabilăşi bine tolerată, de rivastigmină de 9 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg/zi administrată oral nu este stabilăşi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
  • La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.

După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată.

Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei doze administrate oral.

Mod de administrare Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasăşi intactă de pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic pe coapsă sau pe abdomen deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.

Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.

Trebuie apăsat cu putere pe plasturele transdermic, până când marginile se lipesc bine. Acesta poate fi utilizat în situaţiile de fiecare zi, inclusiv în timpul îmbăierii şi în condiţii meteorologice călduroase.

Plasturele transdermic trebuie înlocuit cu unul nou după 24 ore. Trebuie utilizat numai câte un singur plasture transdermic odată. Pacienţii şi însoţitorii trebuie instruiţi în acest sens.

Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta mai mică de 18 ani): Rivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii utilizaţi în procesul de fabricare.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificări ale dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile apar în funcţie de dozăşi pot să apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu Exelon plasturi transdermici.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Exelon plasturi transdermici:

  • pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrioventricular) (vezi pct. 4.8)
  • pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8)
  • pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive deoarece colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli.
  • pacienţilor cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.

Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Exelon plasturi transdermici (vezi pct. 5.3).

Grupe speciale de pacienţi:

  • Pacienţii cu o greutate corporală mai mică de 50 kg pot resimţi mai multe reacţii adverse şi pot fi mai predispuşi la întreruperea tratamentului determinată de reacţiile adverse.
  • Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 5.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu Exelon plasturi transdermici.

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxinăşi rivastigmină administrată oral.

Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, beta blocante, blocante ale canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare în cinetica rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretăşi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Incidenţa generală a evenimentelor adverse (EA) la pacienţii trataţi cu Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici a fost mai redusă decât la pacienţii cărora li s-a administrat un tratament cu 3 până la 12 mg/zi Exelon capsule (50,5% cu Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici comparativ cu 63,3% cu Exelon capsule; 46,0% dintre pacienţii trataţi cu placebo au raportat EA). Reacţiile adverse gastrointestinale, inclusiv greaţăşi vărsături, au fost cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii la care s-a administrat substanţă activăşi au apărut într-o proporţie substanţial mai scăzută în grupul tratat cu Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici comparativ cu grupul tratat cu Exelon capsule (7,2% comparativ cu 23,1% pentru greaţăşi 6,2% comparativ cu 17,0% pentru vărsături; 5,0% şi 3,3% dintre pacienţii care au primit placebo au raportat greaţăşi, respectiv, vărsături).

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse (evenimente considerate în mod a fi în relaţie de cauzalitate cu medicamentul) raportate la 291 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi în cadrul unui studiu clinic specific de 24 săptămâni, dublu-orb, controlat placebo şi cu comparator activ, cu Exelon plasturi transdermici la o dozăţintă de 9,5 mg/24 ore (4,6 mg/24 ore crescută la 9,5 mg/24 ore).

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000).

Tabelul 1

Infecţii şi infestări

Frecvente: Infecţie urinară

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: Anorexie

Tulburări psihice

Frecvente: Anxietate, depresie, delir

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee, sincopă Foarte rare: Simptome extrapiramidale

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente: Bradicardie

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale Mai puţin frecvente: Ulcer gastric

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: Erupţii cutanate

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării, prurit la locul aplicării, edem la locul aplicării, dermatită la locul aplicării, iritare la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie), pirexie, scădere în greutate

Când s-au utilizat doze mai mari de 9,5 mg/24 ore în cadrul studiului menţionat mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt ameţeli, insomnie, agitaţie, scăderea poftei de mâncare, fibrilaţie atrialăşi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât în cazul administrării a 9,5 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai ridicată în cazul administrării Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici faţă de placebo.

Următoarele reacţii adverse au fost observate numai cu Exelon capsule şi soluţie oralăşi nu şi în studiile clinice cu Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici: Ameţeli (foarte frecvente); agitaţie, somnolenţă, stare generală de rău, tremor, confuzie, hipersudoraţie (frecvente); insomnie, cădere accidentală, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice (mai puţin frecvente); crize convulsive, ulcere duodenale, angină pectorală (rare); aritmie cardiacă (de exemplu bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrialăşi tahicardie), hipertensiune arterială, pancreatită, hemoragie gastro-intestinală, halucinaţii (foarte rare); şi unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (necunoscută).

Iritaţii cutanate În studiile clinice, reacţiile cutanate au fost apreciate la fiecare vizită utilizându-se o scară de evaluare a iritaţiilor cutanate prin care se evalua gradul de eritem, edem, descuamare, fisurări, prurit şi durere/senzaţie de înţepătură/de arsură la locul aplicării. Simptomul cel mai frecvent observat a fost eritemul care a dispărut în 24 ore la marea majoritate a pacienţilor. Într-un studiu dublu-orb de 24 săptămâni, simptomele cel mai frecvent observate (scara de evaluare a iritaţiilor cutanate) pentru Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au fost eritem cu forme foarte uşoare (21,8%), uşoare (12,5%) sau moderate (6,5%) sau prurit cu forme foarte uşoare (11,9%), uşoare (7,3%) sau moderate (5,0%). Simptomele severe cel mai frecvent observate pentru Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au fost prurit (1,7%) şi eritem (1,1%). Majoritatea reacţiilor cutanate s-au limitat la locul aplicării şi au condus la întreruperea tratamentului la doar 2,4% dintre pacienţii aflaţi în grupul de tratament cu Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici.

4.9 Supradozaj

Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingestia a 46 mg rivastigmină administrată oral; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore. În prezent, nu există date privind supradozajul cu Exelon plasturi transdermici.

Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, toţi plasturii transdermici cu Exelon să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţăşi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizatrecomandată utilizarea scopolaminei ca antidot. ă atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integrii funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată oral a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină administrată oral a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice în demenţa Alzheimer Eficacitatea Exelon plasturi transdermici la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost demonstrată într-un studiu principal, dublu-orb, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (o măsurare a funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (o evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.

Tabelul 2

Populaţie ITT-LOCF Exelon plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore N = 251 Exelon capsule 12 mg/zi N = 256 Placebo N = 282
ADAS-Cog
(n=248) (n=253) (n=281)
Valoare iniţială medie ± DS 27,0 ± 10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS -0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8
Valoare p comparativ cu placebo 0,005*1 0,003*1
ADCS-CGIC
(n=248) (n=253) (n=278)
Scor mediu ± DS 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26
Valoare p comparativ cu placebo 0,010*2 0,009*2
ADCS-ADL
(n=247) (n=254) (n=281)
Valoare iniţială medie ± DS 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0
Modificare medie la -0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 -2,3 ± 9,4
24 săptămâni ± DS
Valoare p comparativ cu 0,013*1 0,039*1
placebo

* p≤0,05 comparativ cu placebo ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire. 2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4 indică îmbunătăţire.

Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul de 24 săptămâni sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire la ADCS-ADL.

Tabelul 3

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Populaţie ITT-LOCF Exelon plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore N = 251 Exelon capsule 12 mg/zi N = 256 Placebo N = 282
Ameliorare de cel puţin 4 puncte la scala ADAS-Cog fără înrăutăţire la ADCSCGIC şi ADCS-ADL Valoare p comparativ cu placebo 17,4 0,037* 19,0 0,004* 10,5

*p<0,05 comparativ cu placebo

După cum sugerează modelarea compartimentală, 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au prezentat o expunere similară cu cea furnizat de o doză orală de 12 mg/zi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie Absorbţia rivastigminei din Exelon plasturi transdermici este lentă. După prima doză, concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un decalaj de 0,5-1 oră. Crivastigmină (Cmax este atinsă după 10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului rămas din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în medie timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească iar atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile scad la practic zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice orale, expunerea la max şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia maximăşi cea minimă ((Cmax-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru Exelon 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici şi de 0,77 pentru Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică între concentraţia minimăşi cea maximă decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi 4,15 (12 mg/zi)).

Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24 ore) nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.

Variabilitatea inter-individuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (Cmax) şi 49% (ASC0-24h) în urma administrării transdermice comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea inter-individuală în cadrul unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (Cmax) şi 43% (ASC0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma administrării formei orale.

S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigminăşi metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4).

Expunerea (ASC∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţşi aproximativ cu 20-30% mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.

Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.

Distribuţie Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Ea traversează rapid bariera hemato-encefalicăşi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t½ mai lung în urma aplicării plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore). Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 litri/oră după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 litri/oră după o doză de 2,7 mg administrată intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici neliniare, supra-proporţionale a rivastigminei datorită saturării eliminării sale.

Raportul ASC∞ metabolit-părinte a fost de aproximativ 0,7 în urma aplicării plasturelui transdermic comparativ cu 3,5 în urma administrării orale, indicând că s-a produs o metabolizare mult mai redusă după tratamentul dermic faţă de cel oral. Mai puţin NAP226-90 este format în urma aplicării plasturelui transdermic, probabil din cauza absenţei metabolizării (prim pasaj hepatic) presistemice, spre deosebire de administrarea orală.

Eliminare Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare în urma utilizării plasturilor transdermici. După administrarea orală de 14Crivastigmină, eliminarea renală a fost rapidăşi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.

Vârstnici Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii suferind de boala Alzheimer trataţi cu Exelon plasturi transdermici.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii asupra Exelon plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă hepatică. În urma administrării orale, Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii cu Exelon plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă renală. În urma administrării orale, Cnu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult decât de două ori mai mari la pacienţii cu Alzheimer cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, max şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu Alzheimer cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică unui organ. Dozarea oralăşi topică în studiile pe animale a fost limitată din cauza sensibilităţii modelelor de animale folosite.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de aberaţii cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 104 ori expunerea clinică prevăzută. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.

Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi într-un studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigminăşi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de rivastigmină capsule şi plasturi transdermici.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. Nu s-au efectuat studii specifice dermatologice la animale gestante.

Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici. În alte câteva studii de toxicitate dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al Exelon plasturi transdermici de a determina eriteme cu forme uşoare la pacienţi. În urma administrării oculare la iepure, în cadrul studiilor primare privind iritaţiile oculare, rivastigmina a determinat înroşirea şi edemul conjunctivei, opacităţi corneene şi mioză care au persistat timp de 7 zile. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Strat suport:

-
peliculă de tereftalat de polietilenă, lăcuită. Matricea medicamentului:
-
alfa-tocoferol,
-
poli(butilmetacrilat, metil-metacrilat),
-
copolimer acrilic. Matricea adezivă:
-
alfa-tocoferol,
-
ulei siliconic,
-
dimeticonă. Învelişul protector de eliberare:
-
film poliesteric, acoperit cu fluoropolimer.

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Ambalaj primar Fiecare plic securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din hârtie/poliester/aluminiu/poliacrilonitril. Un plic conţine un plasture transdermic.

Ambalaj secundaPlicurile sunt ambalate într-o cutie. Disponibil în cutii care conţin 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective care conţin 60 (2x 30) sau 90 (3x 30) plicuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. r

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie returnaţi la farmacie.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/066/019-022

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12.05.1998 Data ultimei reînnoiri: 12.05.2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Exelon 9,5 mg/24 ore plasture transdermic

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 10 cm2 conţine rivastigmină 18 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Plasture transdermic

Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi etichetat „Exelon”, „9.5 mg/24 h” şi „BHDI”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar oricărui tratament iniţiat la pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul.

Doze

Plasturi transdermici Doza de rivastigmină conţinută Doza de rivastigmină eliberată in vivo în 24 ore
Exelon 4,6 mg/24 ore 9 mg 4,6 mg
Exelon 9,5 mg/24 ore 18 mg 9,5 mg

Doza iniţială Tratamentul se începe cu 4,6 mg/24 ore. După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii medicului curant, această doză trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată.

Doza de întreţinere 9,5 mg/24 ore este doza de întreţinere zilnică recomandată care poate fi menţinută atât timp cât pacientul obţine beneficii terapeutice. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de câteva zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput cu 4,6 mg/24 ore.

Trecerea de la capsule sau soluţie orală la plasturi transdermici Pe baza expunerii comparabile între administrarea oralăşi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2), pacienţii trataţi cu Exelon capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la Exelon plasturi transdermici după cum urmează:

  • La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
  • La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
  • La un pacient în tratament cu o doză, stabilăşi bine tolerată, de rivastigmină de 9 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg/zi administrată oral nu este stabilăşi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
  • La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.

După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată.

Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei doze administrate oral.

Mod de administrare Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasăşi intactă de pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic pe coapsă sau pe abdomen deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.

Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.

Trebuie apăsat cu putere pe plasturele transdermic, până când marginile se lipesc bine. Acesta poate fi utilizat în situaţiile de fiecare zi, inclusiv în timpul îmbăierii şi în condiţii meteorologice călduroase.

Plasturele transdermic trebuie înlocuit cu unul nou după 24 ore. Trebuie utilizat numai câte un singur plasture transdermic odată. Pacienţii şi însoţitorii trebuie instruiţi în acest sens.

Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta mai mică de 18 ani): Rivastigmina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii utilizaţi în procesul de fabricare.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificări ale dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile apar în funcţie de dozăşi pot să apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu Exelon plasturi transdermici.

Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Exelon plasturi transdermici:

  • pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrioventricular) (vezi pct. 4.8)
  • pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8)
  • pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive deoarece colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli.
  • pacienţilor cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.

Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Exelon plasturi transdermici (vezi pct. 5.3).

Grupe speciale de pacienţi:

  • Pacienţii cu o greutate corporală mai mică de 50 kg pot resimţi mai multe reacţii adverse şi pot fi mai predispuşi la întreruperea tratamentului determinată de reacţiile adverse.
  • Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 5.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu Exelon plasturi transdermici.

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxinăşi rivastigmină administrată oral.

Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, beta blocante, blocante ale canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare în cinetica rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretăşi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Incidenţa generală a evenimentelor adverse (EA) la pacienţii trataţi cu Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici a fost mai redusă decât la pacienţii cărora li s-a administrat un tratament cu 3 până la 12 mg/zi Exelon capsule (50,5% cu Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici comparativ cu 63,3% cu Exelon capsule; 46,0% dintre pacienţii trataţi cu placebo au raportat EA). Reacţiile adverse gastrointestinale, inclusiv greaţăşi vărsături, au fost cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii la care s-a administrat substanţă activăşi au apărut într-o proporţie substanţial mai scăzută în grupul tratat cu Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici comparativ cu grupul tratat cu Exelon capsule (7,2% comparativ cu 23,1% pentru greaţăşi 6,2% comparativ cu 17,0% pentru vărsături; 5,0% şi 3,3% dintre pacienţii care au primit placebo au raportat greaţăşi, respectiv, vărsături).

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse (evenimente considerate în mod a fi în relaţie de cauzalitate cu medicamentul) raportate la 291 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi în cadrul unui studiu clinic specific de 24 săptămâni, dublu-orb, controlat placebo şi cu comparator activ, cu Exelon plasturi transdermici la o dozăţintă de 9,5 mg/24 ore (4,6 mg/24 ore crescută la 9,5 mg/24 ore).

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000).

Tabelul 1

Infecţii şi infestări

Frecvente: Infecţie urinară

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: Anorexie

Tulburări psihice

Frecvente: Anxietate, depresie, delir

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee, sincopă Foarte rare: Simptome extrapiramidale

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente: Bradicardie

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale Mai puţin frecvente: Ulcer gastric

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: Erupţii cutanate

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării, prurit la locul aplicării, edem la locul aplicării, dermatită la locul aplicării, iritare la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie), pirexie, scădere în greutate

Când s-au utilizat doze mai mari de 9,5 mg/24 ore în cadrul studiului menţionat mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt ameţeli, insomnie, agitaţie, scăderea poftei de mâncare, fibrilaţie atrialăşi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât în cazul administrării a 9,5 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai ridicată în cazul administrării Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici faţă de placebo.

Următoarele reacţii adverse au fost observate numai cu Exelon capsule şi soluţie oralăşi nu şi în studiile clinice cu Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici: Ameţeli (foarte frecvente); agitaţie, somnolenţă, stare generală de rău, tremor, confuzie, hipersudoraţie (frecvente); insomnie, cădere accidentală, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice (mai puţin frecvente); crize convulsive, ulcere duodenale, angină pectorală (rare); aritmie cardiacă (de exemplu bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrialăşi tahicardie), hipertensiune arterială, pancreatită, hemoragie gastro-intestinală, halucinaţii (foarte rare); şi unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (necunoscută).

Iritaţii cutanate În studiile clinice, reacţiile cutanate au fost apreciate la fiecare vizită utilizându-se o scară de evaluare a iritaţiilor cutanate prin care se evalua gradul de eritem, edem, descuamare, fisurări, prurit şi durere/senzaţie de înţepătură/de arsură la locul aplicării. Simptomul cel mai frecvent observat a fost eritemul care a dispărut în 24 ore la marea majoritate a pacienţilor. Într-un studiu dublu-orb de 24 săptămâni, simptomele cel mai frecvent observate (scara de evaluare a iritaţiilor cutanate) pentru Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au fost eritem cu forme foarte uşoare (21,8%), uşoare (12,5%) sau moderate (6,5%) sau prurit cu forme foarte uşoare (11,9%), uşoare (7,3%) sau moderate (5,0%). Simptomele severe cel mai frecvent observate pentru Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au fost prurit (1,7%) şi eritem (1,1%). Majoritatea reacţiilor cutanate s-au limitat la locul aplicării şi au condus la întreruperea tratamentului la doar 2,4% dintre pacienţii aflaţi în grupul de tratament cu Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici.

4.9 Supradozaj

Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterială sau halucinaţii. De asemenea, datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să apară bradicardie şi/sau sincopă. Într-un singur caz s-a semnalat ingestia a 46 mg rivastigmină administrată oral; după tratamentul de întreţinere, pacientul şi-a revenit complet în 24 ore. În prezent, nu există date privind supradozajul cu Exelon plasturi transdermici.

Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, toţi plasturii transdermici cu Exelon să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţăşi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizatrecomandată utilizarea scopolaminei ca antidot. ă atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integrii funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată oral a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină administrată oral a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice în demenţa Alzheimer Eficacitatea Exelon plasturi transdermici la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost demonstrată într-un studiu principal, dublu-orb, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (o măsurare a funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (o evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.

Tabelul 2

Populaţie ITT-LOCF Exelon plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore N = 251 Exelon capsule 12 mg/zi N = 256 Placebo N = 282
ADAS-Cog
(n=248) (n=253) (n=281)
Valoare iniţială medie ± DS 27,0 ± 10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9
Modificare medie la 24 săptămâni ± DS -0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8
Valoare p comparativ cu placebo 0,005*1 0,003*1
ADCS-CGIC
(n=248) (n=253) (n=278)
Scor mediu ± DS 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26
Valoare p comparativ cu placebo 0,010*2 0,009*2
ADCS-ADL
(n=247) (n=254) (n=281)
Valoare iniţială medie ± DS 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0
Modificare medie la -0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 -2,3 ± 9,4
24 săptămâni ± DS
Valoare p comparativ cu 0,013*1 0,039*1
placebo

* p≤0,05 comparativ cu placebo ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire. 2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4 indică îmbunătăţire.

Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul de 24 săptămâni sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC ߩ fără înrăutăţire la ADCS-ADL.

Tabelul 3

Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Populaţie ITT-LOCF Exelon plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore N = 251 Exelon capsule 12 mg/zi N = 256 Placebo N = 282
Ameliorare de cel puţin 4 puncte la scala ADAS-Cog fără înrăutăţire la ADCSCGIC şi ADCS-ADL Valoare p comparativ cu placebo 17,4 0,037* 19,0 0,004* 10,5

*p<0,05 comparativ cu placebo

După cum sugerează modelarea compartimentală, 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au prezentat o expunere similară cu cea furnizat de o doză orală de 12 mg/zi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie Absorbţia rivastigminei din Exelon plasturi transdermici este lentă. După prima doză, concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un decalaj de 0,5-1 oră. Crivastigmină (Cmax este atinsă după 10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului rămas din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în medie timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească iar atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile scad la practic zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice orale, expunerea la max şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia maximăşi cea minimă ((Cmax-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru Exelon 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici şi de 0,77 pentru Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică între concentraţia minimăşi cea maximă decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi 4,15 (12 mg/zi)).

Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24 ore) nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.

Variabilitatea inter-individuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (Cmax) şi 49% (ASC0-24h) în urma administrării transdermice comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea inter-individuală în cadrul unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (Cmax) şi 43% (ASC0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma administrării formei orale.

S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigminăşi metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4).

Expunerea (ASC∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţşi aproximativ cu 20-30% mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.

Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.

Distribuţie Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Ea traversează rapid bariera hemato-encefalicăşi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t½ mai lung în urma aplicării plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore). Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%). Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 litri/oră după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 litri/oră după o doză de 2,7 mg administrată intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici neliniare, supra-proporţionale a rivastigminei datorită saturării eliminării sale.

Raportul ASC∞ metabolit-părinte a fost de aproximativ 0,7 în urma aplicării plasturelui transdermic comparativ cu 3,5 în urma administrării orale, indicând că s-a produs o metabolizare mult mai redusă după tratamentul dermic faţă de cel oral. Mai puţin NAP226-90 este format în urma aplicării plasturelui transdermic, probabil din cauza absenţei metabolizării (prim pasaj hepatic) presistemice, spre deosebire de administrarea orală.

Eliminare Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare în urma utilizării plasturilor transdermici. După administrarea orală de 14Crivastigmină, eliminarea renală a fost rapidăşi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.

Vârstnici Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii suferind de boala Alzheimer trataţi cu Exelon plasturi transdermici.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii asupra Exelon plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă hepatică. În urma administrării orale, Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii cu Exelon plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă renală. În urma administrării orale, Cnu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult decât de două ori mai mari la pacienţii cu Alzheimer cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, max şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu Alzheimer cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică unui organ. Dozarea oralăşi topică în studiile pe animale a fost limitată din cauza sensibilităţii modelelor de animale folosite.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de aberaţii cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 104 ori expunerea clinică prevăzută. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.

Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi într-un studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigminăşi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de rivastigmină capsule şi plasturi transdermici.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. Nu s-au efectuat studii specifice dermatologice la animale gestante.

Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici. În alte câteva studii de toxicitate dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al Exelon plasturi transdermici de a determina eriteme cu forme uşoare la pacienţi. În urma administrării oculare la iepure, în cadrul studiilor primare privind iritaţiile oculare, rivastigmina a determinat înroşirea şi edemul conjunctivei, opacităţi corneene şi mioză care au persistat timp de 7 zile. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Strat suport:

-
peliculă de tereftalat de polietilenă, lăcuită. Matricea medicamentului:
-
alfa-tocoferol,
-
poli(butilmetacrilat, metil-metacrilat),
-
copolimer acrilic. Matricea adezivă:
-
alfa-tocoferol,
-
ulei siliconic,
-
dimeticonă. Învelişul protector de eliberare:
-
film poliesteric, acoperit cu fluoropolimer.

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Ambalaj primar Fiecare plic securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din hârtie/poliester/aluminiu/poliacrilonitril. Un plic conţine un plasture transdermic.

Ambalaj secundaPlicurile sunt ambalate într-o cutie. Disponibil în cutii care conţin 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective care conţin 60 (2x 30) sau 90 (3x 30) plicuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. r

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie returnaţi la farmacie.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/066/023-026

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12.05.1998 Data ultimei reînnoiri: 12.05.2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI ANEXA II

A. DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorilor responsabili pentru eliberarea seriei

Capsule

Novartis Farmacéutica, S.A. Planta de Producción Ronda de Santa Maria 158 E-08210 Barberà del Vallès, Barcelona Spania

Soluţie orală

Novartis Pharma S.A.S. 26, rue de la Chapelle F-68333 Huningue Franţa

Plasture transdermic

Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE CONDIŢII

RPAS-uri: Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va depune RPAS-uri la fiecare şase luni pe o perioadă de doi ani de la Decizia Comisiei privind extensia indicaţiei de tratament al demenţei simptomatice uşoare până la moderat severe la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică, apoi anual timp de doi ani şi apoi la fiecare trei ani.

Sistemul de farmacovigilenţă: Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, conform descrierii din versiunea 2 din data de 22 iulie 2008 prezentă în Modulul 1.8.1 al Autorizaţiei de punere pe piaţă, existăşi este funcţional înainte de şi în timpul în care medicamentul este pus pe piaţă.

Planul de management al riscului: Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă se obligă să desfăşoare studiile şi activităţile suplimentare de farmacovigilenţă prezentate detaliat în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum s-a convenit în versiunea 1.1 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR convenite de CHMP.

ANEXA III PROSPECTUL

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Exelon 1,5 mg capsule Exelon 3,0 mg capsule Exelon 4,5 mg capsule Exelon 6,0 mg capsule

Rivastigmină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

-Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. -Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. -Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Exelon şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să luaţi Exelon
  3. Cumsă luaţi Exelon
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Exelon
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE EXELON ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Exelon aparţine unei clase de substanţe numite inhibitori de colinesterază.

Exelon este utilizat pentru tratamentul tulburărilor de memorie la pacienţii cu boala Alzheimer.

Exelon este utilizat pentru tratamentul demenţei la pacienţii cu boala Parkinson.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI EXELON

Înainte să luaţi Exelon, este important să citiţi secţiunea următoare şi să discutaţi cu medicul dumneavoastră orice întrebări pe care le puteţi avea.

Nu luaţi Exelon

-dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la rivastigmină sau la oricare dintre celelalte componente ale Exelon. -dacă aveţi afecţiuni hepatice grave.

Aveţi grijă deosebită când luaţi Exelon

-dacă aveţi sau aţi avut insuficienţă renală sau hepatică, ritm cardiac neregulat, ulcer gastric activ, astm bronşic sau o afecţiune respiratorie severă, dificultăţi la micţiune sau crize epileptice (atacuri sau convulsii), poate fi nevoie ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze îndeaproape în timp ce urmaţi un tratament cu acest medicament.

-dacă nu aţi luat Exelon câteva zile, nu vă administraţi doza următoare până nu discutaţi cu medicul dumneavoastră. -dacă aţi avut reacţii gastro-intestinale cum sunt greaţă (senzaţie de rău) şi vărsături (stare de

rău). -dacă aveţi o greutate corporală redusă. -dacă suferiţi de tremor.

Dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze mai îndeaproape în timpul tratamentului cu acest medicament.

Nu este recomandată utilizarea Exelon la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Dacă urmează să suferiţi o intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Exelon, trebuie să spuneţi medicului înainte de a vi se administra orice anestezice, deoarece Exelon poate amplifica efectele unor relaxante musculare în timpul anesteziei.

Exelon nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente cu efecte similare cu ale Exelon. Exelon poate interfera cu medicamentele anticolinergice (medicamente utilizate pentru ameliorarea spasmelor sau a crampelor abdominale, în tratamentul bolii Parkinson sau în prevenirea răului de mişcare).

Sarcina şi alăptarea

Este de preferat să evitaţi utilizarea Exelon în timpul sarcinii, dacă nu este absolut necesar. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului. Femeile aflate în tratament cu Exelon nu trebuie să alăpteze. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Boala dumneavoastră vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje şi nu trebuie să efectuaţi aceste activităţi decât dacă medicul dumneavoastră vă spune că este sigur să procedaţi astfel. Exelon poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau când se creşte doza. Dacă aveţi astfel de efecte, nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje.

3. CUM SĂ LUAŢI EXELON

Luaţi întotdeauna Exelon exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Înghiţiţi capsulele întregi, cu lichid, fără a le deschide sau sfărâma.

Trebuie să luaţi Exelon de două ori pe zi, cu alimente (dimineaţa şi seara).

Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză de Exelon să luaţi, începând cu o doză micăşi crescând treptat, în funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament. Doza maximă care poate fi luată este de 6,0 mg de două ori pe zi. Dacă nu aţi luat Exelon câteva zile, nu luaţi doza următoare până nu discutaţi cu medicul dumneavoastră.

Pentru a beneficia de efectele medicamentului, trebuie să îl luaţi zilnic.

Spuneţi-i însoţitorului că luaţi Exelon.

Acest medicament trebuie prescris numai de către un specialist şi medicul dumneavoastră trebuie să verifice periodic dacă are efectul dorit. Medicul vă va monitoriza greutatea atât timp cât veţi lua acest medicament.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Exelon

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi luat accidental mai mult Exelon decât vi s-a spus. Puteţi necesita îngrijire medicală. Unele persoane care au luat accidental mai mult Exelon au prezentat greaţă, vărsături, diaree, hipertensiune arterialăşi halucinaţii. De asemenea, poate să apară rărirea bătăilor inimii şi leşin.

Dacă uitaţi să luaţi Exelon

Dacă aţi uitat să luaţi doza de Exelon, aşteptaţi şi administraţi doza următoare la momentul obişnuit. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Exelon poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Puteţi avea tendinţa de a prezenta mai frecvent reacţii adverse când începeţi să utilizaţi medicamentul sau creşteţi doza. Reacţiile adverse vor dispărea treptat, cel mai probabil pe măsură ce organismul dumneavoastră se obişnuieşte cu medicamentul. Reacţii adverse foarte frecvente (afectează mai mult de 1 pacient din 10) sunt: ameţeli, greaţă (senzaţie de rău), vărsături (stare de rău), diaree şi lipsa poftei de mâncare. Reacţiile adverse frecvente (afectează 1 până la 10 pacienţi din 100) sunt: pirozis, dureri de stomac, dureri de cap, agitaţie, confuzie, slăbiciune, oboseală, transpiraţii, o stare generală de rău, pierdere în greutate şi tremor. Mai puţin frecvent (afectează 1 până la 10 pacienţi din 1000), pacienţii au prezentat depresie, dificultăţi în a dormi, modificări ale funcţiei hepatice, leşin sau căderi accidentale. Rareori (afectează 1 până la 10 pacienţi din 10000), pacienţii au prezentat dureri în piept, crize (atacuri sau convulsii), erupţii cutanate, ulcer gastric şi intestinal. Foarte rar (afectează mai puţin de 1 pacienţ din 10000), pacienţii au prezentat hemoragii gastrointestinale (sânge în scaun sau vărsături cu sânge), infecţii ale căilor urinare, inflamarea pancreasului (durere severă în partea superioară a abdomenului asociată adesea cu greaţă şi vărsături), probleme cu ritmul cardiac (prea rapid sau prea lent), hipertensiune arterială, halucinaţii, agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare (rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor). Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile): vărsături severe care pot duce la o ruptură a esofagului (tubul care uneşte gura şi stomacul).

Pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson prezintă mai frecvent unele reacţii adverse şi de asemenea unele reacţii adverse suplimentare: tremor (foarte frecvent), dificultăţi în a dormi, anxietate, agitaţie, agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare (rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor), mişcări anormal de încete sau incontrolabile, ritm cardiac lent, prea multă salivăşi deshidratare (frecvent), ritm cardiac neregulat şi control redus asupra mişcărilor (mai puţin frecvent).

Reacţii adverse suplimentare care au fost raportate cu Exelon plasturi transdermici: confuzie severă, anxietate, febră (frecvente).

Dacă apar astfel de simptome, contactaţi-l pe medicul dumneavoastră, deoarece s-ar putea să aveţi nevoie de asistenţă medicală.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ EXELON

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Exelon după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Exelon

-Substanţa activă este hidrogenotartratul de rivastigmină.

-Celelalte componente sunt hipromeloză, stearat de magneziu, celuloză microcristalină, dioxid de

siliciu coloidal, gelatină, oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172) şi dioxid de titan

(E171).

Fiecare capsulă Exelon 1,5 mg conţine 1,5 mg rivastigmină. Fiecare capsulă Exelon 3,0 mg conţine 3,0 mg rivastigmină. Fiecare capsulă Exelon 4,5 mg conţine 4,5 mg rivastigmină. Fiecare capsulă Exelon 6,0 mg conţine 6,0 mg rivastigmină.

Cum arată Exelon şi conţinutul ambalajului

Exelon 1,5 mg capsule, care conţin o pulbere alb-gălbuie până la galben pal, prezintă un capac şi un corp de culoare galbenă, inscripţionate pe corp „EXELON 1,5 mg” cu cerneală roşie.

Exelon 3,0 mg capsule, care conţin o pulbere alb-gălbuie până la galben pal, prezintă un capac şi un corp de culoare portocalie, inscripţionate pe corp „EXELON 3 mg” cu cerneală roşie.

Exelon 4,5 mg capsule, care conţin o pulbere alb-gălbuie până la galben pal, prezintă un capac şi un corp de culoare roşie, inscripţionate pe corp „EXELON 4,5 mg” cu cerneală albă.

Exelon 6,0 mg capsule, care conţin o pulbere alb-gălbuie până la galben pal, prezintă un capac roşu şi un corp de culoare portocalie, inscripţionate pe corp „EXELON 6 mg” cu cerneală roşie.

Ele sunt ambalate în blistere disponibile în trei tipuri diferite de ambalaje (a 28, 56 sau 112 capsule) şi flacoane din plastic a 250 capsule, dar este posibil ca acestea să nu fie toate disponibile în ţara dumneavoastră.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

Producătorul

Novartis Farmacéutica, S.A. Planta de Producción Ronda de Santa Maria 158 E-08210 Barberà del Vallès, Barcelona Spania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V. Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Tél/Tel: +49 911 273 0

България Magyarország

Novartis Pharma Services Inc. Novartis Hungária Kft. Pharma Тел.: +359 2 489 98 28 Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark

Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España

Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος

Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 7 887 070

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

Acest prospect a fost aprobat în Malta

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 77

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Exelon 2 mg/ml soluţie orală

Rivastigmină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

-Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. -Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. -Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Exelon şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să luaţi Exelon
  3. Cumsă luaţi Exelon
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Exelon
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE EXELON ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Exelon aparţine unei clase de substanţe numite inhibitori de colinesterază.

Exelon este utilizat pentru tratamentul tulburărilor de memorie la pacienţii cu boala Alzheimer.

Exelon este utilizat pentru tratamentul demenţei la pacienţii cu boala Parkinson.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI EXELON

Înainte să luaţi Exelon, este important să citiţi secţiunea următoare şi să discutaţi cu medicul dumneavoastră orice întrebări pe care le puteţi avea.

Nu luaţi Exelon

-dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la rivastigmină sau la oricare dintre celelalte componente ale Exelon. -dacă aveţi afecţiuni hepatice grave.

Aveţi grijă deosebită când luaţi Exelon

-dacă aveţi sau aţi avut insuficienţă renală sau hepatică, ritm cardiac neregulat, ulcer gastric activ, astm bronşic sau o afecţiune respiratorie severă, dificultăţi la micţiune sau crize epileptice (atacuri sau convulsii), poate fi nevoie ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze îndeaproape în timp ce urmaţi un tratament cu acest medicament.

-dacă nu aţi luat Exelon câteva zile, nu vă administraţi doza următoare până nu discutaţi cu medicul dumneavoastră. -dacă aţi avut reacţii gastro-intestinale cum sunt greaţă (senzaţie de rău) şi vărsături (stare de

rău). -dacă aveţi o greutate corporală redusă. -dacă suferiţi de tremor. Dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze mai îndeaproape în timpul tratamentului cu acest medicament.

Nu este recomandată utilizarea Exelon la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Dacă urmează să suferiţi o intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Exelon, trebuie să spuneţi medicului înainte de a vi se administra orice anestezice, deoarece Exelon poate amplifica efectele unor relaxante musculare în timpul anesteziei.

Exelon nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente cu efecte similare cu ale Exelon. Exelon poate interfera cu medicamentele anticolinergice (medicamente utilizate pentru ameliorarea spasmelor sau a crampelor abdominale, în tratamentul bolii Parkinson sau în prevenirea răului de mişcare).

Sarcina şi alăptarea

Este de preferat să evitaţi utilizarea Exelon în timpul sarcinii, dacă nu este absolut necesar. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului. Femeile aflate în tratament cu Exelon nu trebuie să alăpteze. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Boala dumneavoastră vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje şi nu trebuie să efectuaţi aceste activităţi decât dacă medicul dumneavoastră vă spune că este sigur să procedaţi astfel. Exelon poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau când se creşte doza. Dacă aveţi astfel de efecte, nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Exelon

Unul dintre componentele inactive din Exelon soluţie orală este benzoatul de sodiu. Acidul benzoic este un iritant uşor pentru piele, ochi şi mucoase.

3. CUM SĂ LUAŢI EXELON

Luaţi întotdeauna Exelon exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Îndepărtaţi din ambalajul protector seringa pentru administrare orală, disponibilă. Folosind această seringă, extrageţi cantitatea prescrisă de Exelon soluţie orală din flacon. Fiecare doză de Exelon soluţie orală poate fi înghiţită direct din seringa pentru administrare orală.

Trebuie să luaţi Exelon de două ori pe zi, cu alimente (dimineaţa şi seara).

Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză de Exelon să luaţi, începând cu o doză micăşi crescând treptat, în funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament. Doza maximă care poate fi luată este de 6,0 mg de două ori pe zi. Dacă nu aţi luat Exelon câteva zile, nu luaţi doza următoare până nu discutaţi cu medicul dumneavoastră.

Pentru a beneficia de efectele medicamentului, trebuie să îl luaţi zilnic.

Spuneţi-i însoţitorului că luaţi Exelon.

Acest medicament trebuie prescris numai de către un specialist şi medicul dumneavoastră trebuie să verifice periodic dacă are efectul dorit. Medicul vă va monitoriza greutatea atât timp cât veţi lua acest medicament.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Exelon

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi luat accidental mai mult Exelon decât vi s-a spus. Puteţi necesita îngrijire medicală. Unele persoane care au luat accidental mai mult Exelon au prezentat greaţă, vărsături, diaree, hipertensiune arterialăşi halucinaţii. De asemenea, poate să apară rărirea bătăilor inimii şi leşin.

Dacă uitaţi să luaţi Exelon

Dacă aţi uitat să luaţi doza de Exelon, aşteptaţi şi administraţi doza următoare la momentul obişnuit. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Exelon poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Puteţi avea tendinţa de a prezenta mai frecvent reacţii adverse când începeţi să utilizaţi medicamentul sau creşteţi doza. Reacţiile adverse vor dispărea treptat, cel mai probabil pe măsură ce organismul dumneavoastră se obişnuieşte cu medicamentul. Reacţii adverse foarte frecvente (afectează mai mult de 1 pacient din 10) sunt: ameţeli, greaţă (senzaţie de rău), vărsături (stare de rău), diaree şi lipsa poftei de mâncare. Reacţiile adverse frecvente (afectează 1 până la 10 pacienţi din 100) sunt: pirozis, dureri de stomac, dureri de cap, agitaţie, confuzie, slăbiciune, oboseală, transpiraţii, o stare generală de rău, pierdere în greutate şi tremor. Mai puţin frecvent (afectează 1 până la 10 pacienţi din 1000), pacienţii au prezentat depresie, dificultăţi în a dormi, modificări ale funcţiei hepatice, leşin sau căderi accidentale. Rareori (afectează 1 până la 10 pacienţi din 10000), pacienţii au prezentat dureri în piept, crize (atacuri sau convulsii), erupţii cutanate, ulcer gastric şi intestinal. Foarte rar (afectează mai puţin de 1 pacienţ din 10000), pacienţii au prezentat hemoragii gastrointestinale (sânge în scaun sau vărsături cu sânge), infecţii ale căilor urinare, inflamarea pancreasului (durere severă în partea superioară a abdomenului asociată adesea cu greaţăşi vărsături), probleme cu ritmul cardiac (prea rapid sau prea lent), hipertensiune arterială, halucinaţii, agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare (rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor). Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile): vărsături severe care pot duce la o ruptură a esofagului (tubul care uneşte gura şi stomacul).

Pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson prezintă mai frecvent unele reacţii adverse şi de asemenea unele reacţii adverse suplimentare: tremor (foarte frecvent), dificultăţi în a dormi, anxietate, agitaţie, agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare (rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor), mişcări anormal de încete sau incontrolabile, ritm cardiac lent, prea multă salivăşi deshidratare (frecvent), ritm cardiac neregulat şi control redus asupra mişcărilor (mai puţin frecvent).

Reacţii adverse suplimentare care au fost raportate cu Exelon plasturi transdermici: confuzie severă, anxietate, febră (frecvente).

Dacă apar astfel de simptome, contactaţi-l pe medicul dumneavoastră, deoarece s-ar putea să aveţi nevoie de asistenţă medicală.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ EXELON

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Exelon după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider sau congela.

A se păstra în poziţie verticală.

Utilizaţi Exelon soluţie orală în termen de 1 lună de la prima deschidere a flaconului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Exelon

-Substanţa activă este hidrogenotartratul de rivastigmină. Fiecare ml conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 2,0 mg rivastigmină bază. -Celelalte componente sunt benzoat de sodiu, acid citric, citrat de sodiu, galben de chinolină (E104) şi apă purificată.

Cum arată Exelon şi conţinutul ambalajului

Exelon soluţie orală este disponibil sub formă de soluţie galbenă, limpede, (2,0 mg bază/ml) într-un flacon de sticlă brună a 50 ml sau 120 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, însoţit de căptuşeală spongioasă, un tub de adâncime şi dop care se centrează automat. Soluţia orală este însoţită de o seringă pentru dozare orală, ambalată în tub de plastic.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

Producătorul

Novartis Pharma S.A.S. 26, rue de la Chapelle F-68333 Huningue Franţa

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V. Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Tél/Tel: +49 911 273 0

България Magyarország

Novartis Pharma Services Inc. Novartis Hungária Kft. Pharma Тел.: +359 2 489 98 28 Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika Malta

Novartis s.r.o. Novartis Pharma Services Inc. Tel: +420 225 775 111 Tel: +356 2298 3217

Danmark

Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España

Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος

Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 7 887 070

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

Acest prospect a fost aprobat în Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 77

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Instrucţiuni de utilizare: Exelon soluţie orală

  1. Îndepărtaţi din ambalajul protector seringa pentru administrare orală, disponibilă. Împingeţi în jos capacul cu protecţie pentru copii şi învârtiţi pentru a deschide flaconul.
  2. Introduceţi vârful seringii în deschiderea dopului alb.
  3. Extrageţi din flacon cantitatea de Exelon soluţie orală prescrisă.
  4. Înainte de a extrage din flacon seringa pentru administrare orală care conţine doza prescrisă, îndepărtaţi orice bule mari de aer, prin apăsarea şi ridicarea pistonului de câteva ori. Prezenţa câtorva bule mici de aer nu prezintă importanţă şi nu afectează doza în nici un fel.
  5. Înghiţiţi Exelon soluţie orală direct din seringa pentru administrare orală sau amestecaţi mai întâi cantitatea cu apă, într-un pahar mic. Agitaţi şi apoi beţi tot amestecul.
  6. După utilizare, ştergeţi exteriorul seringii cu un şerveţel curat şi reintroduceţi seringa în ambalajul ei protector. Închideţi flaconul folosind capacul cu protecţie pentru copii.

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Exelon 4,6 mg/24 ore plasture transdermic Exelon 9,5 mg/24 ore plasture transdermic

rivastigmină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

-Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. -Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. -Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Exelon şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să utilizaţi Exelon
  3. Cumsă utilizaţi Exelon
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Exelon
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE EXELON ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Substanţa activă din Exelon este rivastigmina.

Rivastigmina aparţine unei clase de substanţe numite inhibitori ai colinesterazei. Exelon este utilizat pentru tratamentul tulburărilor de memorie la pacienţii cu boala Alzheimer.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI EXELON

Nu utilizaţi Exelon

-
dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la rivastigmină (substanţa activă din Exelon) sau la oricare dintre celelalte componente enumerate la pct. 6 din acest prospect.
-
dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la un tip asemănător de medicament. Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, informaţi-vă medicul şi nu aplicaţi Exelon plasturi transdermici.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Exelon

-
dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, un ritm cardiac neregulat.
-
dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, ulcer gastric.
-
dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, dificultăţi la urinare.
-
dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, crize convulsive.
-
dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, astm bronşic sau o boală respiratorie severă.
-
dacă suferiţi de tremor.
-
dacă aveţi o greutate corporală redusă.
-
dacă aveţi insuficienţă hepatică. Dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii, este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să vă monitorizeze mai îndeaproape în timpul tratamentului cu acest medicament.

Dacă nu aţi aplicat un plasture mai multe zile, nu-l aplicaţi pe următorul înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră.

Nu este recomandată utilizarea Exelon la copii şi adolescenţi (cu vârste sub 18 ani).

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Exelon poate interfera cu medicamentele anticolinergice (medicamente utilizate pentru ameliorarea spasmelor sau a crampelor abdominale, în tratamentul bolii Parkinson sau în prevenirea răului de mişcare).

Dacă trebuie să efectuaţi o intervenţie chirurgicală în timpul utilizării Exelon plasturi transdermici, spuneţi medicului dumneavoastră că utilizaţi aceşti plasturi deoarece ei pot creşte efectele unor relaxante musculare în timpul anesteziei.

Utilizarea Exelon cu alimente şi băuturi

Alimentele sau băuturile nu afectează utilizarea Exelon plasturi transdermici deoarece rivastigmina pătrunde în fluxul sanguin prin piele.

Sarcina şi alăptarea

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Dacă sunteţi gravidă, trebuie să se evalueze beneficiile utilizării Exelon plasturi transdermici în raport cu posibilele efecte asupra copilului dumneavoastră nenăscut.

Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu Exelon plasturi transdermici.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Medicul vă va spune dacă boala dumneavoastră vă permite să conduceţi vehicule şi să folosiţi utilaje în condiţii de siguranţă. Exelon plasturi transdermici poate determina leşin sau stare de confuzie severă. Dacă aveţi senzaţie de leşin sau vă simţiţi confuz, nu conduceţi vehicule, nu folosiţi utilaje şi nu efectuaţi orice alte sarcini care necesită atenţia dumneavoastră.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI EXELON

Utilizaţi întotdeauna Exelon plasturi transdermici exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

IMPORTANT: Purtaţi doar un singur plasture Exelon odată. Trebuie să îndepărtaţi plasturele din ziua anterioară înainte de a aplica unul nou. Nu tăiaţi plasturele în bucăţi.

Cum să începeţi tratamentul

Medicul dumneavoastră vă va spune care plasture transdermic Exelon este cel mai indicat pentru dumneavoastră.

  • Tratamentul începe de obicei cu Exelon 4,6 mg/24 ore.
  • Doza zilnică obişnuită este Exelon 9,5 mg/24 ore.
  • Numai un singur plasture transdermic trebuie purtat odată, iar plasturele transdermic trebuie înlocuit cu unul nou după 24 ore.

În cursul tratamentului, medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza în funcţie de necesităţile dumneavoastră individuale.

Dacă nu aţi aplicat un plasture mai multe zile, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a aplica unul nou.

Unde să aplicaţi Exelon plasturi transdermici

- Aplicaţi plasturele pe partea superioară sau inferioară a spatelui, pe braţ sau pe piept (evitaţi sânii). Evitaţi locurile în care plasturele se poate freca de îmbrăcămintea strâmtă şi se poate desprinde.

Înainte de a aplica un plasture, asiguraţi-vă că pielea dumneavoastră este:

- curată, uscatăşi fără păr,

-
nu prezintă urme de pudră, ulei, cremă hidratantă sau loţiune care ar putea împiedica lipirea corectă a plasturelui pe piele,
-
nu prezintă tăieturi, erupţii cutanate şi/sau iritaţii.

Când schimbaţi plasturele, aplicaţi de fiecare dată unul nou pe o altă porţiune de piele (de exemplu, pe partea dreaptă a corpului într-o zi, apoi pe partea stângă în ziua următoare, şi pe partea superioară a corpului într-o zi, apoi pe partea inferioară a corpului în ziua următoare). Nu aplicaţi un nou plasture pe aceeaşi porţiune de piele de două ori în decurs de 14 zile.

Cum să aplicaţi Exelon plasturi transdermici

Plasturii Exelon sunt plasturi din plastic subţire şi opac care se lipeşte pe piele. Fiecare plasture este sigilat într-un plic care îl protejează până când sunteţi gata să îl aplicaţi. Nu deschideţi plicul sau nu scoateţi un plasture decât exact înainte de a-l aplica.

- Fiecare plasture este sigilat în propriul plic protector. Trebuie să deschideţi plicul doar când sunteţi gata să aplicaţi plasturele. Tăiaţi plicul cu foarfeca de-a lungul liniei punctate şi scoateţi plasturele din plic.

- Un înveliş protector acoperă partea adezivă a plasturelui. Dezlipiţi una din părţile învelişului protector şi nu atingeţi partea adezivă a plasturelui cu degetele.

-Aplicaţi partea adezivă a plasturelui pe partea superioară sau inferioară a spatelui, pe braţ sau pe piept şi apoi dezlipiţi cea de-a doua parte a învelişului protector.

-Apoi apăsaţi cu putere plasturele în locul respectiv cu mâna pentru a vă asigura că marginile sunt bine lipite.

Dacă acest lucru vă ajută, puteţi scrie, de exemplu, ziua din săptămână, pe plasture cu un pix subţire.

Plasturele trebuie purtat în mod continuu până în momentul înlocuirii acestuia cu unul nou. Puteţi experimenta diferite poziţii atunci când aplicaţi un nou plasture, pentru a le găsi pe cele care sunt cele mai convenabile pentru dumneavoastrăşi în locurile în care îmbrăcămintea nu se freacă de plasture.

Cum să îndepărtaţi Exelon plasturi transdermici

Trageţi uşor de o margine a plasturelui pentru a-l dezlipi complet de pe piele.

Cum să eliminaţi Exelon plasturi transdermici

După îndepărtarea unui plasture, pliaţi-l în două cu părţile adezive spre interior şi apăsaţi-le. Introduceţi la loc plasturele utilizat în plicul său şi eliminaţi-l astfel încât să nu poată fi manevrat de copii. Nu vă atingeţi ochii cu degetele şi spălaţi-vă pe mâini cu apăşi săpun după îndepărtarea plasturelui.

Dacă autorităţile locale dispun arderea deşeurilor menajere, puteţi arunca plasturele împreună cu deşeurile menajere. În caz contrar, returnaţi plasturii utilizaţi la o farmacie, de preferinţă în ambalajul original.

Puteţi purta Exelon plasturi transdermici când faceţi baie, când înotaţi sau staţi la soare?

  • Îmbăierea, înotul sau duşul nu afectează în principiu plasturele. Asiguraţi-vă că plasturele nu se desprinde în timpul acestor activităţi.
  • Nu expuneţi plasturele la surse de căldură externe (de exemplu lumină solară excesivă, saune, solariu) pentru perioade lungi de timp.

Ce trebuie făcut dacă se desprinde un plasture

Dacă se desprinde un plasture, aplicaţi unul nou pentru restul zilei, apoi înlocuiţi-l la ora obişnuită în ziua următoare.

Când şi cât timp trebuie să se aplice Exelon plasturi transdermici

Pentru a beneficia de tratament, trebuie să aplicaţi câte un nou plasture în fiecare zi, preferabil în acelaşi moment al zilei.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Exelon

Dacă aplicaţi accidental mai mult de un plasture, îndepărtaţi toţi plasturii de pe piele, apoi informaţi-vă medicul că aţi aplicat din greşeală mai mulţi plasturi. Este posibil să aveţi nevoie de îngrijire medicală. Unele persoane care au utilizat din greşeală mai mult decât trebuie Exelon au prezentat o senzaţie de rău (greaţă), stare de rău (vărsături), diaree, tensiune arterială ridicatăşi halucinaţii. De asemenea, pot aparefrecvenţă cardiacă scăzutăşi leşin.

Dacă uitaţi să utilizaţi Exelon

În cazul în care constataţi că aţi uitat să aplicaţi un plasture, aplicaţi imediat unul. Puteţi aplica următorul plasture la ora obişnuită în ziua următoare. Nu aplicaţi doi plasturi pentru a-l compensa pe cel uitat.

Dacă încetaţi să utilizaţi Exelon

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă întrerupeţi utilizarea plasturelui.

Dacă nu aţi aplicat un plasture Exelon mai multe zile, nu-l aplicaţi pe următorul înainte de a fi discutat cu medicul dumneavoastră.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Exelon plasturi transdermici poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Puteţi observa mai frecvent reacţii adverse atunci când începeţi să utilizaţi medicamentul sau creşteţi doza. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse vor dispărea treptat pe măsură ce organismul dumneavoastră se obişnuieşte cu medicamentul. Reacţiile stomacale (gastro-intestinale) cum sunt senzaţia de rău (greaţă) şi starea de rău (vărsături) sunt reacţii adverse frecvente (apar la mai puţin de 1 din 10 pacienţi, dar la mai mult de 1 din 100 pacienţi). Celelalte reacţii adverse frecvente sunt: diaree, senzaţie de arsură în capul pieptului, dureri de stomac, lipsa poftei de mâncare, pierdere în greutate, infecţie a căilor urinare, dureri de cap, slăbiciune, oboseală, anxietate, depresie, leşin, erupţii cutanate, reacţii cutanate la locul aplicării (roşeaţă, mâncărime, iritaţie, umflături), stare de confuzie severăşi febră.

Unele reacţii adverse ar putea deveni grave:

Reacţii adverse mai puţin frecvente (la mai puţin de 1 din 100 pacienţi, dar la mai mult de 1 din 1000 pacienţi): probleme cu ritmul cardiac (bătăi rare ale inimii) şi ulcer gastric; foarte rare (la mai puţin de 1 din 10000 pacienţi): membre rigide şi tremor al mâinilor.

Dacă apar oricare din aceste reacţii, îndepărtaţi plasturele şi informaţi-vă imediat medicul dumneavoastră.

Reacţiile adverse suplimentare, care au fost raportate pentru Exelon capsule şi soluţie orală sunt: Foarte frecvente (mai mult de 1 din 10 pacienţi): ameţeli. Frecvente (mai puţin de 1 din 10 pacienţi dar mai mult de 1 din 100 pacienţi): agitaţie, somnolenţă, o stare generală de rău, tremor, confuzie şi transpiraţii abundente. Mai puţin frecvente (mai puţin de 1 din 100 pacienţi dar mai mult de 1 din 1000 pacienţi): dificultăţi în a dormi, modificări ale testelor funcţiei hepatice şi căderi accidentale. Rare (mai puţin de 1 din 1000 pacienţi dar mai mult de 1 din 10000 pacienţi): convulsii, ulcer intestinal şi dureri în piept (provocate probabil de spasm coronarian). Foarte rare (mai puţin de 1 din 10000 pacienţi): ritm cardiac neregulat (de exemplu frecvenţă cardiacă crescut), hipertensiune arterială, inflamarea pancreasului (durere severă în partea superioară a abdomenului asociată adesea cu greaţă şi vărsături), hemoragii gastro-intestinale (sânge în scaun sau vărsături cu sânge), halucinaţii. De asemenea, au existat raportări de vărsături severe care pot duce la o ruptură a esofagului.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ EXELON

- A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

- Nu utilizaţi Exelon după data de expirare înscrisă pe cutie şi plic. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

- A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

- Ase ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.

- Nu utilizaţi niciun plasture deteriorat sau care prezintă semne de deschidere anterioară.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Exelon

- Substanţa activă este rivastigmina.

-
Exelon 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici: Fiecare plasture eliberează rivastigmină 4,6 mg în 24 ore, are 5 cm2 şi conţine rivastigmină 9 mg.
-
Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici: Fiecare plasture eliberează rivastigmină 9,5 mg în 24 ore, are 10 cm2 şi conţine rivastigmină 18 mg.

- Celelalte componente sunt: peliculă de tereftalat de polietilenă lăcuită, alfa-tocoferol, poli(butilmetacrilat, metil-metacrilat), copolimer acrilic, ulei siliconic, dimeticonă, film poliesteric acoperită cu fluoropolimer.

Cum arată Exelon şi conţinutul ambalajului

Fiecare plasture transdermic este un plasture subţire format din trei straturi. Stratul exterior are culoarea bej şi este etichetat cu următoarele: -„Exelon”, „4.6 mg/24 h” şi „AMCX”, -„Exelon”, „9.5 mg/24 h” şi „BHDI”.

Un plasture transdermic este sigilat într-un plic. Plasturii sunt disponibili în cutii cu 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective cu 60 (2x 30) sau 90 (3x 30) de plicuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în ţara dumneavoastră.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

Producătorul

Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali al deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V. Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Tél/Tel: +49 911 273 0

България Magyarország

Novartis Pharma Services Inc. Novartis Hungária Kft. Pharma Тел.: +359 2 489 98 28 Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika Malta

Novartis s.r.o. Novartis Pharma Services Inc. Tel: +420 225 775 111 Tel: +356 2298 3217

Danmark Nederland

Novartis Healthcare A/S Novartis Pharma B.V. Tlf: +45 39 16 84 00 Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland

Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España

Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος

Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 7 887 070

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

Acest prospect a fost aprobat în Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 77

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Cafeina, noua armă împotriva maladiei Alzheimer Paris, 7 iul /Le Figaro/ - Administrată la şoricei, cafeina ameliorează memoria şi reduce leziunile cerebrale ale maladiei Alzheimer, scrie ziarul francez Le Figaro.
Alzheimer: Creierul se micşorează cu până la zece ani înainte de manifestarea bolii (studiu) Unele părţi ale creierului, afectate de boala Alzheimer, ar începe să se micşoreze cu până la zece înainte de punerea diagnosticului. Deşi n-au decât rezultate preliminare, autorii cercetărilor apreciază că descoperirea lor ar permite într-o bună zi, prin recurgerea la imagistică prin rezonanţă magnetică...
Societatea Romana Alzheimer organizeaza in perioada 23 - 25 februarie 2012, la Hotelul Crowne Plaza Bucuresti, Conferinta Nationala Alzheimer cu tema "Actualitati in domeniul dementelor; Dementa Alzheimer - problema majora de sanatate publica a Romaniei Conferinta Nationala Alzheimer abordeaza o tematica de mare diversitate, propunandu-si sa realizeze si la aceasta editie, o manifestare de inalt nivel stiintific. Printre temele abordate mentionam:
Alzheimer: un nou tratament potenţial studiat pe animale Blocarea anumitor celule ale sistemului imunitar care distrug arginina din creier, un nutrient esenţial al acestuia, a oprit formarea de plăci de proteine caracteristică bolii Alzheimer, potrivit unui studiu american efectuat pe şoareci de laborator, ale cărui rezultate au fost publicate marţi în revista...
Alzheimer: obezitatea ar agrava leziunile cerebrale /studiu/ Obezitatea ar agrava leziunile cerebrale asociate maladiei Alzheimer, potrivit unui studiu dat publicităţii luni în Franţa de Institutul naţional de sănătate şi cercetare medicală, (Inserm), relatează AFP.
Boala Alzheimer va apăsa tot mai greu asupra economiei mondiale (experţi) Maladia Alzheimer va apăsa tot mai greu asupra economiei mondiale în anii următori, pe măsură ce populaţia va înainta în vârstă, au atras atenţia, joi, experţi reuniţi în Congresul SUA, relatează AFP.