Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

Denumire VFEND 50mg
Descriere Voriconazol, este un agent antifungic triazolic, cu spectru larg, indicat în: Tratamentul aspergilozei invazive. Tratamentul candidemiei la pacienţi non-neutropenici. Tratamentul candidozelor severe, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei). Tratamentul infecţiilor fungice severe produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. VFEND este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.
Denumire comuna internationala VORICONAZOLUM
Actiune terapeutica ANTIMICOTICE DE UZ SISTEMIC TRIAZOL - DERIVATI
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 50mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. PEID x 2 compr. film.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC J02AC03
Firma - Tara producatoare HEINRICH MACK NACHF GMBH&CO.KG - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata PFIZER LIMITED - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre VFEND 50mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> veronica (vizitator) : cum as putea face rost de voriconazol solutie
>> Raul ilie (vizitator) : Buna ,numele meu e Raul pureti sa imi spuneti cum fac rost de voriconazol pastile mi sa recomandat de...
>> alexandru-ion : salut, as putea sa te ajut cu 14 pastile de 200 mg daca doresti
>> anam83 : Vand 36 de pastile de VFEND, expira in 04.2014, pret 1500 ron, tel. 0723 40 82 48.
>> Alina : Vand VFEND, cutie cu 28 cp a cate 200mg. Medicamentul este adus din strainatate si nu are prospect in...
>> Ciorita (vizitator) : Buna ziua, Cum pot cumpara medicamentul si de unde ?
>> alex (vizitator) : vand voriconazol pastile pret 2000ron cutia tel 0763585570
>> Otlilia (vizitator) : Unde as putea gasi voriconazol de 50 mg,il caut prin farmacii si nu il gasesc
>> dr. Oana Iordache : Pt Otilia. Incercati la farmacia Academiei.
>> Dr. Vladoiu Mirela : farmacia tei bucuresti
>> VFEND 200mg Comprimate filmate, 200mg >> VFEND 200mg Pulbere pentru solutie perfuzabila, 200mg >> VFEND 200mg Comprimate filmate, 200mg >> VFEND 40 mg/ml Pulbere pentru suspensie orala, 40mg/ml >> VFEND 50mg Comprimate filmate, 50mg
Prospect si alte informatii despre VFEND 50mg, comprimate filmate       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VFEND 50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 63,42 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat rotund, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu “Pfizer” pe una dintre feţe şi “VOR50” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
VFEND este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

VFEND este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 200 mg, pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VFEND necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:  

 

 

Intravenos

Oral

Greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg

Greutate corporală sub 40 kg

Doza de încărcare (primele 24 de ore)

6 mg/kg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore)

400 mg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore)

200 mg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore)

Doza de întreţinere (după primele 24 de ore)

4 mg/kg de două ori pe zi

200 mg de două ori pe zi

100 mg de două ori pe zi

 

Ajustarea dozei

Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacienţii nu tolerează aceste doze mai mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi(de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată, dacă este posibil. În cazul în care administrarea concomitentă este absolut necesară, se poate creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere pentru voriconazol este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, de exemplu la 300 mg odată pe zi. În cazul în care tratamentul cu voriconazol este întrerupt trebuie continuat cu doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)

Dozele recomandate sunt următoarele:

 

 

Intravenos

Oral

Doza de încărcare (primele 24 ore)

9 mg/kg la interval de 12 ore

Nu este recomandat

Doza de întreţinere (după primele 24 ore)

8 mg/kg de două ori pe zi

9 mg/kg de două ori pe zi (o doză maximă de 350 mg de două ori pe zi)

 

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care VFEND a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie oralăşi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastrointestinal la copii are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Ajustarea dozei

Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat, doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg).

Durata tratamentului

Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor.

Pentru tratamentele mai lungi de 6 luni, trebuie avută în vedere o analiză atentă a raportului beneficiurisc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară severă (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută, manifestată prin creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT) nu este necesară dar se recomandă monitorizarea continuă a funcţiei hepatice pentru depistarea creşterilor ulterioare ale acestor valori.

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea VFEND nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Administrarea de VFEND a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării VFEND la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza.

Mod de administrare
VFEND comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepinăşi fenobarbital, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitatea VFEND trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Funcţia cardiovasculară Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt  Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită ;Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace ; Bradicardia sinusală ; Prezenţa aritmiilor simptomatice ; Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT.

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QT peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Toxicitatea hepatică În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestazăşi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei hepatice Pacienţii aflaţi la începutul tratamentului cu voriconazol şi pacienţii la care testele funcţionale hepatice sunt modificate în cursul tratamentului cu VFEND trebuie monitorizaţi, pentru a preveni agravarea afecţiunii hepatice. Monitorizarea pacienţilor trebuie să includă evaluarea paraclinică a funcţiei hepatice (în special a testelor funcţiei hepatice şi a bilirubinei). Trebuie avută în vedere posibilitatea întreruperii tratamentului cu VFEND dacă apar semne şi simptome corespunzătoare agravării bolii hepatice. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse vizuale Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită opticăşi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu VFEND. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea functiei pancreatice Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu VFEND. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Reacţii adverse dermatologice
Rar, în cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson. Dacă dezvoltă erupţii cutanate, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie,iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt.

În plus, VFEND a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca pacienţii să evite expunerea intensăşi prelungită, direct la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu VFEND, şi, când este cazul, să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele de protecţie solară. La pacienţii cu fototoxicitate şi factori de risc suplimentari, inclusiv imunosupresie, pe parcursul tratamentului de lungă durată a fost raportat carcinomul celular scuamos cutanat. De aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la VFEND (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Dacă un pacient dezvoltă o reacţie de fototoxicitate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu VFEND după consiliere multidisciplinară iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog.

Copii şi adolescenţi La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol va fi crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz va fi redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Rifabutina (inductor al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor potent al CYP450. inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.5 şi 4.3).

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4) În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4) Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonăşi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale oralăşi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Comprimatele de VFEND conţin lactozăşi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450. Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QT. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când existăşi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCt, ASCt şi ASC0-¥ reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.

Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinicăşi/sau biologicăşi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină şi terfenadină [substraturi CYP3A4]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor

Contraindicat (vezi pct. 4.3)

Carbamazepină şi medicamente barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital, mefobarbital) [inductori potenţi ai CYP450]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, carbamazepina şi medicamentele barbiturice cu durată lungă de acţiune pot scădea semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.

Contraindicat (vezi pct. 4.3)

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Efavirenz (inhibitor nonnucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4] Doză mare (400 mg QD)* Doză mică (300 mg QD, administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID)*

Efavirenz Cmax ­ 38% Efavirenz ASCt ­ 44% Voriconazol Cmax ¯ 61% Voriconazol ASCt ¯ 77% Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASCt ­ 17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ­ 23% Voriconazol ASCt ¯ 7%

Administrarea concomitentă de voriconazol în doze standard şi efavirenz în doze standard (400 mg QD sau mai mult) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Voriconazol poate fi administrat concomitent cu efavirenz dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg BID şi doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, va fi reinstituit dozajul iniţial al efavirenzului. (vezi pct. 4.2).

Alcaloizii din ergot (de exemplu ergotamină şi dihidroergotamină) [substraturi ale CYP3A4]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a alcaloizilor din ergot, putând duce la ergotism.

Contraindicat (vezi pct. 4.3)

Rifabutină [inductor potent al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 350 mg BID)* 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID)*

Voriconazol Cmax ¯ 69% Voriconazol ASCt ¯ 78% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ¯ 4% Voriconazol ASCt ¯ 32% Rifabutină Cmax ­ 195% Rifabutină ASCt ­ 331% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ­ 104% Voriconazol ASCt ­ 87%

Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută la 5mg/kg BID, administrate intravenos sau de la 200 mg la 350 mg BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită).

Rifampicină (600 mg QD) [inductor potent al CYP450]

Voriconazol Cmax ¯ 93% Voriconazol ASCt ¯ 96%

Contraindicată (vezi pct. 4.3)

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4] Doză mare (400 mg BID) Doză mică (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax şi ASCt ↔ Voriconazol Cmax ¯ 66% Voriconazol ASCt ¯ 82% Ritonavir Cmax ¯ 25% Ritonavir ASCt ¯13% Voriconazole Cmax ¯ 24% Voriconazole ASCt ¯ 39%

Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mari de ritonavir (minimum 400 mg BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg BID) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol.

Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P] 300 mg TID (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg doză unică)

Într-un studiu publicat independent, Voriconazol ASC0-¥ ¯ 59%

Contraindicat (vezi pct. 4.3)

Everolimus [substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului.

Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului (vezi pct. 4.4).

Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4]

Voriconazol Cmax ­ 57% Voriconazol ASCt ­ 79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASCt ND

Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se elimină acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat consecutiv fluconazolului.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Fenitoină [substrat al CYP2C9 şi inductor potent al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID)*

Voriconazole Cmax ¯ 49% Voriconazole ASCt ¯ 69% Fenitoină Cmax ­ 67% Fenitoină ASCt ­ 81% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ­ 34% Voriconazol ASCt ­ 39%

Administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină. Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul atunci când doza de întreţinere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg BID, administrate intravenos sau de la 200 mg la 400 mg BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Anticoagulante Warfarina (30 mg doză unică, administrată concomitent cu 300 mg BID voriconazol) [substrat al CYP2C9] Alte anticoagulante cumarinice orale (de exemplu fenprocumonă, acenocoumarol) [substraturi ale CYP2C9 şi CYP3A4]

Creşterea maximă a timpului de protrombină a fost de aproximativ 2 ori. Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a cumarinicelor şi, de aceea, poate determina creşterea timpului de protrombină.

La pacienţii trataţi cu cumarinice concomitent cu voriconazol, timpul de protrombină trebuie monitorizat atent iar dozele de anticoagulante trebuie ajustate corespunzător.

Benzodiazepine (exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) [substraturi ale CYP3A4]

Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale benzodiazepinelor metabolizate de CYP3A4 şi prelungirea efectului sedativ.

Trebuie luată în considerare scăderea dozelor de benzodiazepine.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Imunodeprimante [substraturi ale CYP3A4] Sirolimus (2 mg doză unică) Ciclosporină (La pacienţii cu transplant renal, în fază stabilă, aflaţi în tratament de lungă durată cu ciclosporină) Tacrolimus (0,1 mg/kg doză unică)

Într-un studiu publicat independent, Sirolimus Cmax ­ 6,6 ori Sirolimus ASC0-¥ ­ 11 ori Ciclosporin Cmax ­ 13% Ciclosporin ASCt ­ 70% Tacrolimus Cmax ­ 117% Tacrolimus ASCt ­ 221%

Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii deja aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Opioizi cu durată lungă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă (10 mg doză unică)

Într-un studiu publicat independent, Oxicodonă Cmax ­ 1,7 ori Oxicodonă ASC0-¥ ­ 3,6 ori

Poate fi necesară reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4]

R-metadonă (metabolitul farmacologic activ) Cmax ­ 31% R-metadonă (metabolitul farmacologic activ) ASCt ­ 47% S-metadonă Cmax ­ 65% S-metadonă ASCt ­ 103%

Se recomandă monitorizarea frecventă pentru reacţii adverse şi toxicitate, inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate metadonei. Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Ibuprofen (400 mg doză unică) Diclofenac (50 mg doză unică)

S-Ibuprofen Cmax ­ 20% S-Ibuprofen ASC0-¥ ­ 100% Diclofenac Cmax ­ 114% Diclofenac ASC0-¥ ­ 78%

Este recomandată monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse şi a toxicităţii legate de AINS. Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară.

Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 şi CYP3A4]

Omeprazol Cmax ­ 116% Omeprazol ASCt ­ 280% Voriconazol Cmax ­ 15% Voriconazol ASCt ­ 41% Metabolizarea altor inhibitori ai pompei de protoni, care sunt şi subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de asemenea, inhibată de voriconazol.

Nu se recomandă ajustarea dozelor de voriconazol. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii aflaţi deja în tratament cu omeprazol în doze de 40 mg sau mai mari, se recomandă reducerea la jumătate a dozelor de omeprazol.

Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4;inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/ethinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD)

Etinilestradiol Cmax ­ 36% Etinilestradiol ASCt ­ 61% Noretisteronă Cmax ­ 15% Noretisteronă ASCt ­ 53% Voriconazol Cmax ­ 14% Voriconazol ASCt ­ 46%

Suplimentar monitorizării reacţiilor adverse legate de voriconazol, este recomandată şi monitorizarea reacţiilor adverse legate de contraceptivele orale.

Opioizi cu durată scurtă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg doză unică, administrat concomitent cu naloxona) Fentanil (5 mg/kg doză unică)

Într-un studiu publicat independent, Alfentanil ASC0-¥ ­ 6 ori Într-un studiu publicat independent, Fentanil ASC0-¥ ­ 1,34 ori

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil). Se recomandă monitorizarea suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru deprimarea respiratorie şi alte reacţii adverse asociate opioizilor.

Statine (de exemplu lovastatină) [substraturi ale CYP3A4]

Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4 şi să provoace rabdomioliză.

Se recomandă ajustarea dozelor de statine.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Sulfonilureice (de exemplu tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) [substraturi ale CYP2C9]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie.

Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Se recomandă ajustarea dozelor de sulfonilureice.

Alcaloizi din vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) [substraturi ale CYP3A4]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi apariţia de neurotoxicitate.

Se recomandă ajustarea dozelor de alcaloizi din vinca.

Alţi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu saquinavir, amprenavir şi nelfinavir)* [Substaturi şi inhibitori ai CYP3A4]

Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro sugerează că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV şi că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de inhibitorii proteazei HIV.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru a preveni orice fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau pierderea eficacităţii şi ajustarea dozelor.

Alţi inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) (de exemplu delavirdină, nevirapină)* [substraturi ale CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP450]

Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro demonstrează că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de INNRT şi că voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indică faptul că metabolizarea voriconatolului poate fi stimulată de INNRT.

Se recomandă monitorizarea atentă a apariţiei oricăror fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă a eficacităţii şi ajustarea dozelor.

Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450, care creşte pH-ul gastric]

Voriconazol Cmax ­ 18% Voriconazol ASCt ­ 23%

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Digoxină (0,25 mg QD) [substrat pentru glicoproteina P]

Digoxină Cmax ↔ Digoxină ASCt

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Indinavir (800 mg TID) [inhibitor şi substrat al CYP3A4]

Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASCt ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol ASCt

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Antibiotice macrolide Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Azitromicină (500 mg QD)

Voriconazol Cmax şi ASCt ↔ Voriconazol Cmax şi ASCt ↔ Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei.

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Acid micofenolic (1 g doză unică) [substrat al UDP-glucuronil transferazei]

Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔

Nu este necesară ajustarea dozelor.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Prednisolon (60 mg doză unică) [substrat al CYP3A4]

Prednisolon Cmax ­ 11% Prednisolon ASC0-¥ ­ 34%

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Ranitidină (150 mg BID) [creşte pH-ul gastric]

Voriconazol Cmax şi ASCt

Nu este necesară ajustarea dozelor.

 

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină
Nu există informaţii adecvate privind administrarea de VFEND la gravide.

Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

VFEND nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VFEND,alăptarea trebuie întreruptă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

VFEND are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice). Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergilozăşi voluntari sănătoşi. Unui număr de cinci sute şaizecişiunu (561) de pacienţi i s-a administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice şi dureri abdominale.

Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

 

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe

Reacţii adverse la medicament

Infecţii şi infestări

Frecvente

Gastroenterită, sindrom pseudogripal

Rare

Colită pseudomembranoasă

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente

Pancitopenie, supresie medulară, leucopenie, trombocitopenie, anemie, purpură

Mai puţin frecvente

Coagulare intravasculară diseminată, agranulocitoză, limfadenopatie, eozinofilie

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Sinuzită

Mai puţin frecvente

Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate

 

 

Tulburări endocrine

Mai puţin frecvente

Insuficienţă corticosuprarenaliană

Rare

Hipertiroidie, hipotiroidie

 

Tulburări metabolice şi nutriţionale

Frecvente

Hipoglicemie, hipokaliemie

 

Tulburări psihice

Frecvente

Depresie, halucinaţii, anxietate

Rare

Insomnie

 

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Cefalee

Frecvente

Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie

Mai puţin frecvente

Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij, hipoestezie

Rare

Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre, simptome extrapiramidale, neuropatie periferică

 

Tulburări oculare

Foarte frecvente

Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4), cromatopsie şi fotofobie)

Mai puţin frecvente

Edem papilar (vezi pct. 4.4), afectarea nervului optic (inclusiv nevrită optică, vezi pct. 4.4), nistagmus, sclerită, blefarită

Rare

Atrofie optică, hemoragie retiniană, crize oculogire, opacifiere corneană

 

Tulburări acustice şi vestibulare

Rare

Hipoacuzie, tinitus

 

 

Tulburări cardiace

Foarte frecvente

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară, sincopă, aritmie supraventriculară, tahicardie supraventriculară, tahicardie, bradicardie

Rare

Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal

 

 

Tulburări vasculare

Frecvente

Tromboflebită, hipotensiune arterială, flebită

Rare

Limfangită

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar, insuficienţă respiratorie, dureri toracice

 

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree

Mai puţin frecvente

Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită, glosită, edem lingual, dispepsie, constipaţie

Rare

Disgeuzie

 

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Icter, icter colestatic

Mai puţin frecvente

Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, colecistită, colelitiază

Rare

Comă hepatică

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente

Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de fototoxicitate, erupţii maculo-papulare, erupţii maculare, erupţii papulare, cheilită, prurit, alopecie, eritem

Mai puţin frecvente

Sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, dermatită alergică, urticarie, hipersensibilitate medicamentoasă, psoriazis

Rare

Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf, lupus eritematos discoid, pseudoporfirie

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Dureri de spate

Mai puţin frecvente

Artrită

Rare

Hipertonie

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente

Insuficienţă renală acută, hematurie

Mai puţin frecvente

Proteinurie, nefrită

Rare

Necroză tubulară renală

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Febră

Frecvente

Reacţie / inflamaţie la locul injectării, frisoane, astenie

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

Frecvente

Creşterea valorilor parametrilor funcţionali hepatici (inclusiv ASAT,

 

ALAT, fosfatază alcalină, GGT, LDH, bilirubină), hipercreatininemie

Mai puţin frecvente

Prelungirea intervalului QT corectat pe electrocardiogramă, hiperuremie,

 

hipercolesterolemie

Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

Tulburări vizuale

În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. În cadrul acestor studii, folosind atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen scurt, aproximativ 30% din subiecţi au prezentat alterarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

Reacţii dermatologice

Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxicăşi eritem polimorf.

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice

Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,4% (200/1493) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatităşi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158 copii). Profilul reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi. Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au primit o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.

Mecanism de acţiune Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamieÎn cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 20276302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimăşi eficacitatea voriconazolului.

Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte.

Eficacitate şi siguranţă clinică In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici cunoscuţi.

Eficacitatea clinică (cu răspuns parţial sau complet – a se vedea Experienţa clinică) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.

Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Valori prag

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.

Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).

Valorile prag EUCAST

 

Speciile de Candida

Valoarea prag CMI (mg/l)

≤ S (Sensibilă)

> R (Rezistentă)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Date insuficiente

Candida krusei3

Date insuficiente

Alte Candida sp.4

Date insuficiente

1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. 2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest răspuns limitat nu a fost corelat cu CMI ridicate. 3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabilirii valorilor prag clinice pentru C. krusei. 4 EUCAST nu a determinat valorile prag ale voriconazolului pentru alte
specii.

 

Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefăşi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonarăşi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi fără neutropenieÎntr-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.

În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.

Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel: Infecţii grave refractare cu Candida Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemicăşi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

 

Momentul

Voriconazol (N = 248)

Amfotericină B fluconazol (N = 122)

La terminarea tratamentului

178 (72%)

88 (72%)

La 2 săptămâni de la

125 (50%)

62 (51%)

 

terminarea tratamentului

 

 

La 6 săptămâni de la terminarea tratamentului

104 (42%)

55 (45%)

La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului

104 (42%)

51 (42%)

 

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:

Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusalăşi 3 infecţiidiseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 din aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

Copii şi adolescenţi 61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau suspecte, au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi <12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.

Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au inclus 5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice maligne şi anemie aplastică (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate au fost aspergiloze (43/61; 70%).

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QT A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QT. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici farmacocinetice generale Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de laadministrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Absorbţie Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Distribuţie Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Metabolizare Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimăşi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.

Eliminare Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de dozăşi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Sex Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţăşi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Vârstnici Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Din compararea datelor de farmacoc inetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASCt) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost coparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normalăşi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4.

Insuficienţă hepatică După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). Vezi pct. 4.2 şi 4.4.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre-şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivăşi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu Lactoză monohidrat Amidon pregelatinizat Croscarmeloză sodică Povidonă Stearat de magneziu

Film Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Lactoză monohidrat Triacetat de gliceril

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită cerinţe speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din PEÎD conţinând 2, 30 sau 100 comprimate filmate.
Cutii cu blistere din PVC/Aluminiu cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fără cerinţe speciale.

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Marea Britanie

EU/1/02/212/001-012

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Martie 2002 Data ultimei reautorizări: 21 Martie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

ANEXA II

A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA

C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei

Comprimate

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen Germania

Pulbere pentru soluţie perfuzabilăşi pulbere pentru suspensie orală:

Pfizer PGM Zone Industrielle 29 Route des Industries 37530 Pocé-Sur-Cisse Franţa

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală

C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Planul de management al riscului (PMR) DAPP va depune un PMR care va evidenţia în mod corespunzător profilul de siguranţă al VFEND, va evalua asocierea posibilă între utilizarea voriconazolului şi apariţia carcinomului spinocelular şi va include următoarele activităţi suplimentare de Farmacovigilenţă, precum şi reperele relevante:

1) Studiu post-autorizare pentru evaluarea asocierii posibile între utilizarea voriconazolului şi apariţia carcinomului spinocelular cutanat la pacienţi cu transplant pulmonar sau transplant pulmonar/cardiac.

2) Studiu non-clinic: dozarea 3T3 pentru a evalua dacă voriconazolul sau metabolitul său N-oxid prezintă potenţial de fototoxicitate.

3) Pentru a evalua legătura dintre utilizarea voriconazolului şi apariţia cancerului cutanat nonmelanom la pacienţii cu transplant pulmonar sau transplant pulmonar/cardiac, se va desfăşura o analiză a afirmaţiilor convenite din baza de date.

Data limită: nu mai târziu de o lună de la Decizia Comisiei.

RPAS-uri Ciclul RPAS al medicamentului trebuie să urmeze ciclul de depunere anual, cu excepţia cazului în care CHMP decide altfel.

· CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie cu blistere pentru comprimate filmate 50 mg – Cutie cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VFEND 50 mg comprimate filmate Voriconazol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat conţine voriconazol 50 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

2 comprimate filmate

10 comprimate filmate

 

14 comprimate filmate

20 comprimate filmate

28 comprimate filmate

30 comprimate filmate

50 comprimate filmate

56 comprimate filmate

100 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.
Administrare orală.

Ambalaj sigilat
A nu se utiliza dacă ambalajul a fost deschis.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/212/001 [2 comprimate filmate] EU/1/02/212/002 [10 comprimate filmate] EU/1/02/212/003 [14 comprimate filmate] EU/1/02/212/004 [20 comprimate filmate] EU/1/02/212/005 [28 comprimate filmate] EU/1/02/212/006 [30 comprimate filmate] EU/1/02/212/007 [50 comprimate filmate] EU/1/02/212/008 [56 comprimate filmate] EU/1/02/212/009 [100 comprimate filmate]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

VFEND 50 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE

Blister pentru comprimate filmate 50 mg (toate cutiile cu blistere)

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VFEND 50 mg comprimate filmate Voriconazol

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Ltd (sigla DAPP)

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR

Cutie cu un flacon şi eticheta de flacon pentru comprimate filmate 50 mg – Cutie cu 2, 30, 100

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VFEND 50 mg comprimate filmate Voriconazol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat conţine voriconazol 50 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

2 comprimate filmate

30 comprimate filmate 100 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL

DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/212/010 [2 comprimate filmate] EU/1/02/212/011[30 comprimate filmate] EU/1/02/212/012 [100 comprimate filmate]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

VFEND 50 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie cu blistere pentru comprimate filmate 200 mg – Cutie cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100

B. PROSPECTUL

Prospect: Informaţii pentru utilizator

VFEND 50 mg comprimate filmate
Voriconazol

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect.

Ce găsiţi în acest prospect

Ce este VFEND şi pentru ce se utilizează

Ce trebuie săştiţi înainte să luaţi VFEND

Cumsă luaţi VFEND

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează VFEND

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

1. Ce este VFEND şi pentru ce se utilizează

VFEND conţine substanţa activă voriconazol. VFEND este un medicament antifungic. Acesta acţionează prin distrugerea sau oprirea creşterii fungilor care produc infecţii.

Este utilizat în tratamentul pacienţilor (adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta mai mare de 2 ani) cu: aspergiloză invazivă (o formă de infecţie fungică provocată de Aspergillus sp),  candidemie (o altă formă de infecţie fungică provocată de Candida sp) la pacienţi fără neutropenie (pacienţi care nu prezintă un număr scăzut de globule albe),  infecţii invazive grave provocate de Candida sp.în cazul în care fungul este rezistent la fluconazol (un alt medicament antifungic), infecţii fungice grave provocate de Scedosporium sp. sau Fusarium sp. (alte două specii diferite de fungi).

VFEND este destinat pacienţilor cu infecţii fungice care se agraveazăşi care pot ameninţa viaţa.

Acest medicament poate fi luat doar sub supravegherea medicului.

2. Ce trebuie săştiţi înainte să luaţi VFEND

Nu luaţi VFEND

- dacă sunteţi alergic la voriconazol sau la oricare dintre componentele VFEND (enumerate la punctul 6).

Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat orice alt medicament, inclusiv dintre cele care se eliberează fără prescripţie medicală sau preparate pe bază de plante.

Medicamentele următoare nu trebuie luate în timpul tratamentului cu VFEND:

· Terfenadină (folosită pentru tratamentul alergiilor)

· Astemizol (folosit pentru tratamentul alergiilor)

· Cisapridă (folosită pentru tratamentul problemelor de stomac)

· Pimozidă (folosită pentru tratamentul bolilor psihice)

· Chinidină (folosită pentru tratamentul bătăilor neregulate ale inimii)

· Rifampicină (folosită pentru tratamentul tuberculozei)

· Carbamazepină (folosită pentru tratamentul crizelor epileptice)

· Fenobarbital (folosit pentru tratamentul insomniilor severe şi crizelor epileptice)

· Alcaloizi din ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină; folosiţi pentru tratamentul migrenei)

· Sirolimus (folosit la pacienţii cu transplant)

· Ritonavir (folosit pentru tratamentul infecţiilor cu HIV), în doze de minimum 400 mg, de două ori pe zi

· Sunătoare (preparat pe bază de plante medicinale)

Atenţionări şi precauţii

Înainte să luaţi VFEND, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, dacă:

· aţi avut o reacţie alergică la alte medicamente azolice

· suferiţi sau aţi suferit de boli ale ficatului. Dacă aveţi boli ale ficatului, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande o doză mai mică de VFEND. De asemenea, în timpul tratamentului cu VFEND, medicul dumneavoastră trebuie să vă monitorizeze funcţia ficatului prin efectuarea de teste de sânge.

· dacă aveţi cardiomiopatie, bătăi neregulate ale inimii, bătăi rare ale inimii sau dacă la examenul electrocardiogramei (ECG) s-a constatat prezenţa tulburării denumite „sindromul de prelungire a intervalului QT”.

În timpul tratamentului trebuie să evitaţi expunerea la soare şi lumina soarelui. Este important să acoperiţi suprafeţele de piele expuse la soare şi să utilizaţi produse de protecţie solară, pentru că poate să apară o sensibilitate crescută a pielii la radiaţiile UV solare.

În timpul tratamentului cu VFEND:

· spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi apariţia unei erupţii trecătoare pe piele sau vezicule.

· medicul dumneavoastră va urmări funcţia ficatului sau rinichilor prin efectuarea de analize de sânge.

Copii şi adolescenţi

VFEND nu trebuie utilizat de către copiii cu vârsta mai mică de 2 ani.

VFEND împreună cu alte medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alt medicament, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Unele medicamente, dacă sunt luate în acelaşi timp cu VFEND, pot influenţa acţiunea VFEND sau VFEND poate influenţa acţiunea acestora.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi următorul medicament, deoarece tratamentul cu VFEND în acelaşi timp trebuie evitat pe cât posibil:

· Ritonavir (folosit pentru tratamentul infecţiilor cu HIV), în doze de 100 mg, de două ori pe zi Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente, deoarece tratamentul simultan cu VFEND trebuie evitat dacă este posibil, iar ajustarea dozelor de VFEND poate fi necesară:

· Rifabutină (folosită pentru tratamentul tuberculozei). Dacă urmaţi deja tratament cu rifabutină, trebuie să vi se monitorizeze numărul globulelor din sânge şi reacţiile adverse la rifabutină.

· Fenitoină (folosită pentru tratamentul epilepsiei). Dacă urmaţi deja tratament cu fenitoină, în timpul tratamentului cu VFEND trebuie să vi se monitorizeze concentraţia de fenitoină din sânge, putând fi necesară ajustarea dozei.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele următoare, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor sau supravegherea medicală atentă pentru a vedea dacă beneficiile medicamentelor şi/sau VFEND se menţin:

· Warfarinăşi alte anticoagulante (de exemplu, fenprocumonă, acenocumarol; folosite pentru încetinirea coagulării sângelui)

 · Ciclosporină (folosită la pacienţii cu transplant)

· Tacrolimus (folosit la pacienţii cu transplant)

· Sulfoniluree (de exemplu tolbutamidă, glipizidăşi gliburidă) (folosite în tratamentul diabetului zaharat)

· Statine (de exemplu atorvastatină, simvastatină) (folosite pentru scăderea colesterolului)

· Benzodiazepine (de exemplu midazolam, triazolam) (folosite pentru tratamentul insomniei severe sau stresului)

· Omeprazol (folosit pentru tratamentul ulcerului)

· Contraceptive orale (daca luaţi VFEND în acelaşi timp cu contraceptive orale, puteţi avea reacţii adverse cum sunt greaţa şi tulburările menstruale)

· Alcaloizi din vinca (de exemplu vincristinăşi vinblastină) (folosiţi pentru tratamentul cancerului)

· Indinavir sau alţi inhibitori ai proteazei HIV (folosiţi pentru tratamentul infecţiilor cu HIV)

· Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (de exemplu efavirenz, delavirdină, nevirapină) (folosiţi pentru tratamentul infecţiilor cu HIV) (anumite doze de efavirenz NU pot fi luate în acelaşi timp cu VFEND)

· Metadonă (folosită pentru tratamentul tulburărilor rezultate din abstinenţa la heroină)

· Alfentanil, fentanil şi alţi opioizi cu durată scurtă de acţiune, precum sufentanil (analgezice utilizate în cadrul procedurilor chirurgicale)

 · Oxicodonăşi alţi opioizi cu durată lungă de acţiune, precum hidrocodonă (folosită pentru tratamentul durerii moderate până la severe)

· Antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu ibuprofen, diclofenac) (utilizate pentru tratamentul durerii şi a inflamaţiei)

· Fluconazol (folosit pentru tratamentul infecţiilor fungice)

· Everolimus (utilizat pentru tratamentul cancerului renal în stadiu avansat şi la pacienţii cu transplant)

Sarcina şi alăptarea

VFEND nu trebuie luat în timpul sarcinii decât la indicaţia medicului. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să folosească metode eficiente de contracepţie. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu VFEND, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

VFEND nu trebuie luat în perioada de alăptare. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament în timpul alăptării.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

VFEND poate determina tulburări ale vederii sau senzaţie de disconfort la lumină. Dacă apar aceste fenomene, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi utilaje. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră în aceste situaţii.

VFEND conţine lactoză.

Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm sa-l întrebaţi înainte de a lua VFEND.

3. Cum să luaţi VFEND

Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Medicul dumneavoastră este cel care decide ce doze trebuie să luaţi, în funcţie de greutatea dumneavoastră sau de tipul de infecţie de care suferiţi.

Dozele recomandate pentru adulţi (inclusiv pentru cei vârstnici) sunt:

 

 

Comprimate

Pacienţi cu greutatea mai mare sau egală cu 40 kg

Pacienţi cu greutatea sub 40 kg

Doza în primele 24 de ore (doza de încărcare)

400 mg la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore

200 mg la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore

Doza după primele 24 de ore (doza de întreţinere)

200 mg de două ori pe zi

100 mg de două ori pe zi

 

În funcţie de cât de eficace este tratamentul pentru dumneavoastră, medicul vă poate mări doza la 300 mg de două ori pe zi.

Medicul poate decide să reducă doza recomandată dacă aveţi ciroză formă uşoară sau moderată.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Dozele recomandatre pentru copii şi adolescenţi sunt:

 

 

Comprimate

Copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puţin de 12 ani şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani, cântărind mai puţin de 50 kg

Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani, cântărind mai mult de 50 kg; toţi adolescenţii cu vârstă mai mare de 14 ani

Doza în primele 24 de ore (doza de încărcare)

Tratamentul va fi început sub formă de perfuzie

400 mg la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore

Doza după primele 24 de ore (doza de întreţinere)

9 mg/kg de două ori pe zi (o doză maximă de 350 mg de două ori pe zi)

200 mg de două ori pe zi

 

În funcţie de cât de eficace este tratamentul pentru dumneavoastră, medicul vă poate mări sau scădea doza zilnică.

· Comprimatele trebuie date copiilor doar dacă aceştia le pot înghiţi.

Comprimatele se iau cu cel puţin o oră înainte sau o oră după mese. Comprimatele se înghit întregi, cu o cantitate suficientă de apă.

Dacă luaţi mai mult VFEND decât trebuie

Dacă luaţi mai multe comprimate decât v-a fost prescris (sau dacă altcineva ia comprimatele dumneavoastră), solicitaţi imediat consult medical sau adresaţi-vă imediat celei mai apropiate unităţi medicale. Luaţi cu dumneavoastrăşi ambalajul de VFEND. Dacă aţi luat VFEND mai mult decât trebuie este posibil să manifestaţi intoleranţă anormală la lumină.

Dacă uitaţi să luaţi VFEND

Este important să luaţi comprimatele de VFEND în mod regulat, la aceleaşi ore ale zilei. Dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi următoarea doză la ora obişnuită. Nu dublaţi doza pentru a recupera doza pe care aţi uitat să o luaţi.

Dacă încetaţi să luaţi Vfend

S-a demonstrat că administrarea tuturor dozelor recomandate la aceleaşi intervale de timp poate creşte mult eficacitatea medicamentului. De aceea, dacă medicul dumneavoastră nu vă recomandă întreruperea tratamentului, continuaţi să luaţi în mod corect VFEND, conform indicaţiilor prezentate.

Continuaţi să luaţi VFEND pe toată durata stabilită de către medicul dumneavoastră. Nu întrerupeţi tratamentul mai devreme, deoarece infecţia poate să nu fie vindecată. Pacienţii cu sistem imun slăbit sau cei cu infecţii dificil de tratat pot necesita un tratament cu o durată mai mare, pentru a preveni revenirea infecţiilor.

Dacă tratamentul cu VFEND este întrerupt la recomandarea medicului, nu ar trebui să prezentaţi niciun efect nedorit.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. Reacţii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Dacă apar orice reacţii adverse, cel mai probabil, acestea sunt minore sau temporare. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita intervenţia medicului.

Reacţii adverse grave – Nu mai luaţi VFEND şi adresaţi-vă imediat medicului

·        Erupţie trecătoare pe piele

·        Icter, modificări ale testelor funcţiei ficatului

·        Pancreatită

Alte reacţii adverse

Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 utilizator din 10):

-Tulburări de vedere (modificări ale vederii)

 -Febră

-Erupţii trecătoare pe piele

-Greaţă, vărsături, diaree

 -Dureri de cap -Umflarea extremităţilor

-Dureri de stomac Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 utilizator din 10):

-Simptome asemănătoare gripei, inflamaţie a sinusurilor, frisoane, slăbiciune

-Anemie

-Număr redus al celulelor sanguine denumite plachete care ajuta sângele să se coaguleze, număr scăzut al anumitor globule albe sau al tuturor tipurilor de celule din sânge, modificare de culoare, roşu sau purpuriu, a pielii care poate fi determinată de numărul redus de plachete, alte modificări ale celulelor din sânge

-Anxietate, depresie, senzaţie de furnicături, confuzie, ameţeli, agitaţie, tremurături, halucinaţii şi alte simptome de afectare a sistemului nervos

-Tensiune arterială mică, inflamaţie a venelor (care poate fi asociată cu formarea unui cheag de sânge)

-Dificultăţi în respiraţie, durere de piept, acumulare de lichid în plămâni

-Concentraţie scăzută a zahărului în sânge, concentraţie scăzută a potasiului în sânge

-Icter, înroşire a pielii

-Umflare a buzelor sau a feţei

-Reacţii alergice (uneori severe), inclusiv erupţii sub formă de vezicule răspândite pe piele şi descuamare a pielii, reacţii severe pe piele în urma expunerii la lumină sau la soare

-Mâncărime

-Cădere a părului

-Durere de spate

-Insuficienţă renală, sânge în urină, modificări ale rezultatelor testelor de sânge ale funcţiei rinichilor

-Modificări ale rezultatelor testelor de sânge ale funcţiei ficatului

-Inflamaţie la nivelul tractului gastro-intestinal

Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 utilizator din 100):

-Ganglioni limfatici măriţi (uneori dureroşi)

-Creştere a numărului unui tip de globule albe care poate fi asociat cu reacţiile alergice, tulburările de coagulare a sângelui

-Tulburări ale ritmului cardiac inclusiv bătăi foarte rapide ale inimii, bătăi foarte rare ale inimii, leşin

-Inhibare a funcţiei glandei suprarenale

-Probleme de coordonare

-Edem cerebral

-Vedere dublă, durere şi inflamaţie a ochilor şi pleoapelor, mişcări involuntare ale ochilor

-Scădere a sensibilităţii la atingere

-Constipaţie, inflamaţie a porţiunii superioare a intestinului subţire, indigestie, pancreatită, peritonită

-Gingivită

-Umflare şi inflamaţie a limbii

-Ficat mărit, hepatită, insuficienţă hepatică, tulburări ale veziculei biliare, “pietre” în vezicula biliară

-Dureri ale articulaţiilor

-Inflamaţie a rinichilor, prezenţa proteinelor în urină

-Rezultate anormale ale electrocardiogramei (ECG)

-Modificări chimice ale sângelui

-Erupţie trecătoare pe piele, care poate duce la vezicule grave şi cojire a pielii

-Umflături sau inflamaţii la nivelul pielii, băşici, înroşire a pielii şi iritaţie

Reacţii adverse rare (pot afecta pînă la 1 utilizator din 1000):

-Incapacitate de a dormi

-Tulburări ale auzului, sunete în urechi

-Modificări ale gustului

-Creştere a tonusului muscular, slăbiciune musculară determinată de un răspuns anormal al sistemului imunitar

-Funcţionare anormală a creierului, simptome asemanătoare bolii Parkinson, convulsii, leziuni ale nervilor manifestate prin amorţeală, durere, senzaţie de furnicături sau arsură la nivelul mâinilor sau picioarelor

-Diaree severă, persistentă sau cu sânge, însoţită de durere abdominală sau febră

-Funcţionare a glandei tiroide prea crescută sau prea scăzută

-Afectare a nervului optic, care poate determina tulburări ale vederii, sângerări la nivelul ochiului, mişcări anormale ale ochiului, opacifiere a corneei

-Afectare a rinichilor

-Tulburări ale ritmului inimii, incluzând bătăi ale inimii prea rapide sau prea lente

-Infecţie limfatică, pierdere a conştienţei din cauza insuficienţei hepatice

Deoarece se cunoaşte că VFEND poate afecta ficatul sau rinichii, medicul dumneavoastră trebuie să urmărească cu atenţie starea ficatului şi a rinichilor prin efectuarea analizelor de sânge. Informaţi medicul dumneavoastră dacă observaţi apariţia durerilor de stomac sau dacă se modifică consistenţa scaunului.

Dacă aceste efecte nedorite persistă sau devin supărătoare, spuneţi medicului dumneavoastră.

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect.

5. Cum se păstrează VFEND

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

Ce conţine VFEND

-Substanţa activă este voriconazolul. Fiecare comprimat conţine voriconazol 50 mg (pentru VFEND 50 mg comprimate filmate) sau voriconazol 200 mg (pentru VFEND 200 mg comprimate filmate).

-Celelalte componente sunt lactoză monohidrat, amidon pregelatinizat, croscarmeloză sodică, povidonăşi stearat de magneziu, care alcătuiesc nucleul comprimatului şi hipromeloză, dioxid de titan (E 171), lactoză monohidrat şi triacetat de gliceril, care alcătuiesc filmul comprimatului.

Cum arată VFEND şi conţinutul ambalajului

VFEND 50 mg comprimate filmate este disponibil sub formă de comprimate filmate, rotunde, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “Pfizer” pe una dintre feţe şi VOR50 pe cealaltă faţă.

VFEND comprimate filmate 50 mg şi comprimate filmate 200 mg sunt disponibile în ambalaje de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 şi 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Pfizer Limited, Ramsgate Rd., Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Marea Britanie.

Fabricantul

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

 

België /Belgique/Belgien

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A./N.V.

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Tél: +32 (0)2 554 62 11

България

Magyarország

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Pfizer Kft.

Тел.: +359 2 970 4333

Tel. + 36 1 488 37 00

Česká republika

Malta

Pfizer s.r.o.

V.J. Salomone Pharma Ltd.

Tel: +420-283-004-111

Tel : +356 21 22 01 74

Danmark

Nederland

Pfizer ApS

Pfizer bv

Tlf: +45 44 20 11 00

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland

Norge

Pfizer Pharma GmbH

Pfizer AS

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti

Österreich

Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +372 6 405 328

Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα

Polska

Pfizer Hellas A.E.

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Τηλ: +30 210 6785 800

Tel.: +48 22 335 61 00

España

Portugal

Pfizer S.A.

Laboratórios Pfizer, Lda.

Tel: +34 91 490 99 00

Tel: + 351 214 235 500

France

România

Pfizer

Pfizer România S.R.L

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland

Slovenija

Pfizer Healthcare Ireland

Pfizer Luxembourg SARL

 

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

 

Tel: 1800 633 363 (toll free) farmacevtske dejavnosti, Ljubljana +44 (0)1304 616161 Tel: + 386 (0)152 11 400

Ísland Slovenská republika

Icepharma hf., Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: + 354 540 8000 Tel: +421-2-3355 5500

Italia Suomi/Finland

Pfizer Italia S.r.l. Pfizer Oy Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40

Κύπρος Sverige

GEO. PAVLIDES & ARAOUZOS LTD, Pfizer AB Τηλ: +35722818087 Tel: +46 (0)8 5505 2000

Latvija United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL Pfizer Limited Filiāle Latvijā Tel: +44 (0)1304 616161 Tel: +371 670 35 775

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Brăila: Medicamentul prescris în reţete fictive pentru bolnavii de cancer nu este oncologic, ci împotriva micozelor Medicamentul în cazul căruia 13 persoane, între care medici, farmacişti, funcţionari de la Casa Naţională de Asigurări de Sănătate şi angajaţi ai unui lanţ de farmacii din Brăila au fost reţinute pentru că ar fi implicate în dosarul reţetelor fictive prescrise pentru bolnavii de cancer, respectiv 'V...
Marea Britanie: Medicii au descoperit un tip de miere cu puteri miraculoase Un om de afaceri din Marea Britanie a produs un tip de miere bio care, potrivit medicilor, oferă rezultate 'uimitoare' în tratarea rănilor şi a infecţiilor, relatează Daily Mail.
DIABETUL ZAHARAT- CE TREBUIE SA STIM, CE TREBUIE SA URMARIM 1. CE ESTE DIABETUL ? Diabetul zaharat este o boala caracterizata prin valori crescute ale glucozei în sânge-hiperglicemie şi prin dezechilibrarea metabolismului. Este una dintre cele mai raspandite boli cronice si cea mai frecventa boala endocrina. Se caracterizeaza prin tulburari ale intregului...
Proiect afgan de polenizare cu albine: Un soldat român le-a dat colegilor americani lecţii de apicultură intensivă Plutonierul Eugen Arsene, un soldat din ''Batalionul 21 Vânători de Munte'' român, desfăşurat în Afganistan, care a crescut printre sute de stupi la el acasă şi a fost pregătit de tatăl său să fie apicultor, le-a dat colegilor săi americani lecţii de apicultură intensivă, atrăgându-şi aprecierea acestora...
Picioarele pot prezenta simptomele unor boli grave Picioarele, parte a corpului căreia nu-i acordăm o atenţie deosebită cât timp totul pare să funcţioneze normal, pot da indicii importante despre starea generală de sănătate. Ascunse de cele mai multe ori în ciorapi şi pantofi, membrele inferioare prezintă uneori simptomele unor boli grave care se pot...