Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

VFEND 200mg
Denumire VFEND 200mg
Descriere Voriconazol, este un agent antifungic triazolic, cu spectru larg, indicat în: Tratamentul aspergilozei invazive. Tratamentul candidemiei la pacienţi non-neutropenici. Tratamentul candidozelor severe, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei). Tratamentul infecţiilor fungice severe produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. VFEND este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.
Denumire comuna internationala VORICONAZOLUM
Actiune terapeutica ANTIMICOTICE DE UZ SISTEMIC TRIAZOL - DERIVATI
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 200mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. PEID x 2 compr. film.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC J02AC03
Firma - Tara producatoare HEINRICH MACK NACHF GMBH&CO.KG - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata PFIZER LIMITED - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre VFEND 200mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> AURA (vizitator) : CUMPAR URGENT VFEND 200 MG ROG SI OFER SERIOZITATE 076*******
>> mihaela (vizitator) : vand la jumatate de pret un flacon de vfend [28 comprimate 200 mg][expira 2015]mihaela 0748600980
>> mihaela (vizitator) : imi cer scuze pentru numarul de telefon gresit-cel corect este 0744627218 pentru vfend [1 flacon cu 28...
>> Cristina - 0720333805 : Buna ziua, Am eu daca doriti 3 cutii complete a cate 28 de buc +6 buc ramane din cutia inceputa! Multumesc...
>> Alina (vizitator) : Care este pretul real al medicamentului VFEND cp de 200 mg, cutie cu 28 cp? Va multumesc!
>> CUMPAR VFEND 200 mg 0731****** (vizitator) : CUMPAR VFEND PASTILE 200 mg
>> n-are bani : mai du-te ma in MATA !!! toate medicamentele le cumperi tu. cred ca ai combinatie cu proprietarii site-ului...
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
>> mihaianton (vizitator) : Am in tratament un sugar (5 saptamani) cu pneumotorax operat si la care s-a izolat aspergillus la toracotomie...
>> Dr. Vladoiu Mirela : deocamdata sa nu ia per os nimic.
>> VFEND 200mg Comprimate filmate, 200mg >> VFEND 200mg Pulbere pentru solutie perfuzabila, 200mg >> VFEND 40 mg/ml Pulbere pentru suspensie orala, 40mg/ml >> VFEND 50mg Comprimate filmate, 50mg
Prospect si alte informatii despre VFEND 200mg, comprimate filmate       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VFEND 200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 253,675 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat în formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu “Pfizer” pe una dintre feţe şi “VOR200” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Voriconazol este un medicament antifungic triazolic, cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
VFEND este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

VFEND este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg, pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VFEND necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:

 

 

Intravenos

Oral

Greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg

Greutate corporală sub 40 kg

Doza de încărcare (primele 24 de ore)

6 mg/kg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore)

400 mg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore)

200 mg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore)

Doza de întreţinere (după primele 24 de ore)

4 mg/kg de două ori pe zi

200 mg de două ori pe zi

100 mg de două ori pe zi

 

Ajustarea dozei

Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacienţii nu tolerează aceste doze mai mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi(de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată, dacă este posibil. În cazul în care administrarea concomitentă este absolut necesară, se poate creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere pentru voriconazol este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, de exemplu la 300 mg odată pe zi. În cazul în care tratamentul cu voriconazol este întrerupt trebuie continuat cu doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)

Dozele recomandate sunt următoarele:

 

 

Intravenos

Oral

Doza de încărcare (primele 24 ore)

9 mg/kg la interval de 12 ore

Nu este recomandat

Doza de întreţinere (după primele 24 ore)

8 mg/kg de două ori pe zi

9 mg/kg de două ori pe zi (o doză maximă de 350 mg de două ori pe zi)

 

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care VFEND a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie oralăşi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastrointestinal la copii are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Ajustarea dozei

Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat, doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg).

Durata tratamentului

Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor.

Pentru tratamentele mai lungi de 6 luni, trebuie avută în vedere o analiză atentă a raportului beneficiurisc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstinici (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoarăseveră (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută, manifestată prin creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT) nu este necesară dar se recomandă monitorizarea continuă a funcţiei hepatice pentru depistarea creşterilor ulterioare ale acestor valori.

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea VFEND nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Administrarea de VFEND a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării VFEND la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza.

Mod de administrare
VFEND comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 (terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau chinidină), deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepinăşi fenobarbital, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitatea VFEND trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Funcţia cardiovasculară Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt  Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită ; Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace ;Bradicardia sinusală ;Prezenţa aritmiilor simptomatice ; Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT.

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QT peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Toxicitatea hepatică În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestazăşi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei hepatice Pacienţii aflaţi la începutul tratamentului cu voriconazol şi pacienţii la care testele funcţionale hepatice sunt modificate în cursul tratamentului cu VFEND trebuie monitorizaţi, pentru a preveni agravarea afecţiunii hepatice. Monitorizarea pacienţilor trebuie să includă evaluarea paraclinică a funcţiei hepatice (în special a testelor funcţiei hepatice şi a bilirubinei). Trebuie avută în vedere posibilitatea întreruperii tratamentului cu VFEND dacă apar semne şi simptome corespunzătoare agravării bolii hepatice. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse vizuale Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită opticăşi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu VFEND. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea functiei pancreatice Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu VFEND. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Reacţii adverse dermatologice

Rar, în cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson. Dacă dezvoltă erupţii cutanate, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt.

În plus, VFEND a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca pacienţii să evite expunerea intensăşi prelungită, direct la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu VFEND, şi, când este cazul, să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele de protecţie solară. La pacienţii cu fototoxicitate şi factori de risc suplimentari, inclusiv imunosupresie, pe parcursul tratamentului de lungă durată a fost raportat carcinomul celular scuamos cutanat. De aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la VFEND (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Dacă un pacient dezvoltă o reacţie de fototoxicitate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu VFEND după consiliere multidisciplinară iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog.

Copii şi adolescenţi La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol va fi crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz va fi redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Rifabutina (inductor al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor potent al CYP450. inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.5 şi 4.3).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4) În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4) Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonăşi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale oralăşi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Comprimatele de VFEND conţin lactozăşi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450. Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QT. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când existăşi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCt, ASCt şi ASC0-¥ reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.

Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinicăşi/sau biologicăşi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină şi terfenadină [substraturi CYP3A4]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor.

Contraindicat (vezi pct. 4.3)

Carbamazepină şi medicamente barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital, mefobarbital) [inductori potenţi ai CYP450]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, carbamazepina şi medicamentele barbiturice cu durată lungă de acţiune pot scădea semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.

Contraindicat (vezi pct. 4.3)

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Efavirenz (inhibitor nonnucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4] Doză mare (400 mg QD)* Doză mică (300 mg QD, administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID)*

Efavirenz Cmax ­ 38% Efavirenz ASCt ­ 44% Voriconazol Cmax ¯ 61% Voriconazol ASCt ¯ 77% Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASCt ­ 17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ­ 23% Voriconazol ASCt ¯ 7%

Administrarea concomitentă de voriconazol în doze standard şi efavirenz în doze standard (400 mg QD sau mai mult) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Voriconazol poate fi administrat concomitent cu efavirenz dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg BID şi doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, va fi reinstituit dozajul iniţial al efavirenzului. (vezi pct. 4.2).

Alcaloizii din ergot (de exemplu ergotamină şi dihidroergotamină) [substraturi ale CYP3A4]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a alcaloizilor din ergot, putând duce la ergotism.

Contraindicat (vezi pct. 4.3)

Rifabutină [inductor potent al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 350 mg BID)* 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID)*

Voriconazol Cmax ¯ 69% Voriconazol ASCt ¯ 78% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ¯ 4% Voriconazol ASCt ¯ 32% Rifabutină Cmax ­ 195% Rifabutină ASCt ­ 331% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ­ 104% Voriconazol ASCt ­ 87%

Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută la 5mg/kg BID, administrate intravenos sau de la 200 mg la 350 mg BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită).

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Rifampicină (600 mg QD) [inductor potent al CYP450]

Voriconazol Cmax ¯ 93% Voriconazol ASCt ¯ 96%

Contraindicată (vezi pct. 4.3)

Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4] Doză mare (400 mg BID) Doză mică (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax şi ASCt ↔ Voriconazol Cmax ¯ 66% Voriconazol ASCt ¯ 82% Ritonavir Cmax ¯ 25% Ritonavir ASCt ¯13% Voriconazole Cmax ¯ 24% Voriconazole ASCt ¯ 39%

Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mari de ritonavir (minimum 400 mg BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg BID) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol.

Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P] 300 mg TID (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg doză unică)

Într-un studiu publicat independent, Voriconazol ASC0-¥ ¯ 59%

Contraindicat (vezi pct. 4.3)

Everolimus [substrat CYP3A4,substrat al glicoproteinei P]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului.

Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului (vezi pct. 4.4).

Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4]

Voriconazol Cmax ­ 57% Voriconazol ASCt ­ 79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASCt ND

Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se elimină acest efect. Monitorizarea evenimentelor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat consecutiv fluconazolului.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Fenitoină [substrat al CYP2C9 şi inductor potent al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID)*

Voriconazole Cmax ¯ 49% Voriconazole ASCt ¯ 69% Fenitoină Cmax ­ 67% Fenitoină ASCt ­ 81% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ­ 34% Voriconazol ASCt ­ 39%

Administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină. Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul atunci când doza de întreţinere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg BID, administrate intravenos sau de la 200 mg la 400 mg BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Anticoagulante Warfarină (30 mg doză unică, administrată concomitent cu 300 mg BID voriconazol) [substrat al CYP2C9] Alte anticoagulante cumarinice orale (de exemplu fenprocumonă, acenocoumarol) [substraturi ale CYP2C9 şi CYP3A4]

Creşterea maximă a timpului de protrombină a fost de aproximativ 2 ori. Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a cumarinicelor şi, de aceea, poate determina creşterea timpului de protrombină.

La pacienţii trataţi cu cumarinice concomitent cu voriconazol, timpul de protrombină trebuie monitorizat atent iar dozele de anticoagulante trebuie ajustate corespunzător.

Benzodiazepine (exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) [substraturi ale CYP3A4]

Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creaşterea concentraţiilor plasmatice ale benzodiazepinelor metabolizate de CYP3A4 şi prelungirea efectului sedativ.

Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Imunodeprimante [substraturi ale CYP3A4] Sirolimus (2 mg doză unică) Ciclosporină (La pacienţii cu transplant renal, în fază stabilă, aflaţi în tratament de lungă durată cu ciclosporină) Tacrolimus (0,1 mg/kg doză unică)

Într-un studiu publicat independent, Sirolimus Cmax ­ 6,6 ori Sirolimus ASC0-¥ ­ 11 ori Ciclosporin Cmax ­ 13% Ciclosporin ASCt ­ 70% Tacrolimus Cmax ­ 117% Tacrolimus ASCt ­ 221%

Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute. La iniţierea terapiei cu voriconazol la pacienţii deja aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Opioizi cu durată lungă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă (10 mg doză unică)

Într-un studiu publicat independent, Oxicodonă Cmax ­ 1,7 ori Oxicodonă ASC0-¥ ­ 3,6 ori

Poate fi necesară reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4]

R-metadonă (metabolitul farmacologic activ) Cmax ­ 31% R-metadonă (metabolitul farmacologic activ) ASCt ­ 47% S-metadonă Cmax ­ 65% S-metadonă ASCt ­ 103%

Se recomandă monitorizarea frecventă pentru reacţii adverse şi toxicitate, inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate metadonei. Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Ibuprofen (400 mg doză unică) Diclofenac (50 mg doză unică)

S-Ibuprofen Cmax ­ 20% S-Ibuprofen ASC0-¥ ­ 100% Diclofenac Cmax ­ 114% Diclofenac ASC0-¥ ­ 78%

Este recomandată monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse şi a toxicităţii legate de AINS. Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară.

Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 şi CYP3A4]

Omeprazol Cmax ­ 116% Omeprazol ASCt ­ 280% Voriconazol Cmax ­ 15% Voriconazol ASCt ­ 41% Metabolizarea altor inhibitori ai pompei de protoni, care sunt şi subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de asemenea, inhibată de voriconazol.

Nu se recomandă ajustarea dozelor de voriconazol. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii aflaţi deja în tratament cu omeprazol în doze de 40 mg sau mai mari, se recomandă reducerea la jumătate a dozelor de omeprazol.

Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4;inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/ethinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD)

Etinilestradiol Cmax ­ 36% Etinilestradiol ASCt ­ 61% Noretisteronă Cmax ­ 15% Noretisteronă ASCt ­ 53% Voriconazol Cmax ­ 14% Voriconazol ASCt ­ 46%

Suplimentar monitorizării reacţiilor adverse legate de voriconazol, este recomandată şi monitorizarea reacţiilor adverse legate de contraceptivele orale.

Opioizi cu durată scurtă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg doză unică, administrat concomitent cu naloxona) Fentanil (5 mg/kg doză unică)

Într-un studiu publicat independent, Alfentanil ASC0-¥ ­ 6 ori Într-un studiu publicat independent, Fentanil ASC0-¥ ­ 1,34 ori

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil). Se recomandă monitorizarea suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru deprimarea respiratorie şi alte reacţii adverse asociate opioizilor.

Statine (de exemplu lovastatină) [substraturi ale CYP3A4]

Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4 şi să provoace rabdomioliză.

Se recomandă ajustarea dozelor de statine.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Sulfonilureice (de exemplu tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) [substraturi ale CYP2C9]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie.

Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Se recomandă ajustarea dozelor de sulfonilureice.

Alcaloizi din vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) [substraturi ale CYP3A4]

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi apariţia de neurotoxicitate.

Se recomandă ajustarea dozelor de alcaloizi din vinca.

Alţi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu saquinavir, amprenavir şi nelfinavir)* [Substaturi şi inhibitori ai CYP3A4]

Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro sugerează că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV şi că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de inhibitorii proteazei HIV.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru a preveni orice fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau pierderea eficacităţii şi ajustarea dozelor.

Alţi inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) (de exemplu delavirdină, nevirapină)* [substraturi ale CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP450]

Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro demonstrează că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de INNRT şi că voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indică faptul că metabolizarea voriconatolului poate fi stimulată de INNRT.

Se recomandă monitorizarea atentă a apariţiei oricăror fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă a eficacităţii şi ajustarea dozelor.

Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450, care creşte pH-ul gastric]

Voriconazol Cmax ­ 18% Voriconazol ASCt ­ 23%

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Digoxină (0,25 mg QD) [substrat pentru glicoproteina P]

Digoxină Cmax ↔ Digoxină ASCt

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Indinavir (800 mg TID) [inhibitor şi substrat al CYP3A4]

Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASCt ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol ASCt

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Antibiotice macrolide Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Azitromicină (500 mg QD)

Voriconazol Cmax şi ASCt ↔ Voriconazol Cmax şi ASCt ↔ Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei.

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Acid micofenolic (1 g doză unică) [substrat al UDP-glucuronil transferazei]

Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔

Nu este necesară ajustarea dozelor.

 

Medicament [Mecanismul interacţiunii]

Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%)

Recomandări privind administrarea concomitentă

Prednisolon (60 mg doză unică) [substrat al CYP3A4]

Prednisolon Cmax ­ 11% Prednisolon ASC0-¥ ­ 34%

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Ranitidină (150 mg BID) [creşte pH-ul gastric]

Voriconazol Cmax şi ASCt

Nu este necesară ajustarea dozelor.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină
Nu există informaţii adecvate privind administrarea de VFEND la gravide.

Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

VFEND nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VFEND,alăptarea trebuie întreruptă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

VFEND are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice). Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergilozăşi voluntari sănătoşi. Unui număr de cinci sute şaizecişiunu (561) de pacienţi i s-a administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice şi dureri abdominale.

Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex. Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

 

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe

Reacţii adverse la medicament

Infecţii şi infestări

Frecvente

Gastroenterită, sindrom pseudogripal

Rare

Colită pseudomembranoasă

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente

Pancitopenie, supresie medulară, leucopenie, trombocitopenie, anemie, purpură

Mai puţin frecvente

Coagulare intravasculară diseminată, agranulocitoză, limfadenopatie, eozinofilie

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Sinuzită

Mai puţin frecvente

Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate

 

 

Tulburări endocrine

Mai puţin frecvente

Insuficienţă corticosuprarenaliană

Rare

Hipertiroidie, hipotiroidie

 

Tulburări metabolice şi nutriţionale

Frecvente

Hipoglicemie, hipokaliemie

 

Tulburări psihice

Frecvente

Depresie, halucinaţii, anxietate

Rare

Insomnie

 

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Cefalee

Frecvente

Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie

Mai puţin frecvente

Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij, hipoestezie

Rare

Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre, simptome extrapiramidale, neuropatie periferică

 

Tulburări oculare

Foarte frecvente

Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4), cromatopsie şi fotofobie)

Mai puţin frecvente

Edem papilar (vezi pct. 4.4), afectarea nervului optic (inclusiv nevrită optică, vezi pct. 4.4), nistagmus, sclerită, blefarită

Rare

Atrofie optică, hemoragie retiniană, crize oculogire, opacifiere corneană

 

Tulburări acustice şi vestibulare

Rare

Hipoacuzie, tinitus

 

 

Tulburări cardiace

Foarte frecvente

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară, sincopă, aritmie supraventriculară, tahicardie supraventriculară, tahicardie, bradicardie

Rare

Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal

 

 

Tulburări vasculare

Frecvente

Tromboflebită, hipotensiune arterială, flebită

Rare

Limfangită

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar, insuficienţă respiratorie, dureri toracice

 

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree

Mai puţin frecvente

Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită, glosită, edem lingual, dispepsie, constipaţie

Rare

Disgeuzie

 

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Icter, icter colestatic

Mai puţin frecvente

Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, colecistită, colelitiază

Rare

Comă hepatică

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente

Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de fototoxicitate, erupţii maculo-papulare, erupţii maculare, erupţii papulare, cheilită, prurit, alopecie, eritem

Mai puţin frecvente

Sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, dermatită alergică, urticarie, hipersensibilitate medicamentoasă, psoriazis

Rare

Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf, lupus eritematos discoid, pseudoporfirie

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Dureri de spate

Mai puţin frecvente

Artrită

Rare

Hipertonie

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente

Insuficienţă renală acută, hematurie

Mai puţin frecvente

Proteinurie, nefrită

Rare

Necroză tubulară renală

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Febră

Frecvente

Reacţie / inflamaţie la locul injectării, frisoane, astenie

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

Frecvente

Creşterea valorilor parametrilor funcţionali hepatici (inclusiv ASAT,

 

ALAT, fosfatază alcalină, GGT, LDH, bilirubină), hipercreatininemie

Mai puţin frecvente

Prelungirea intervalului QT corectat pe electrocardiogramă, hiperuremie,

 

hipercolesterolemie

 

Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

Tulburări vizuale

În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. În cadrul acestor studii, folosind atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen scurt, aproximativ 30% din subiecţi au prezentat alterarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

Reacţii dermatologice

Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxicăşi eritem polimorf.

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice

Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,4% (200/1493) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatităşi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158 copii). Profilul reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi. Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au primit o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.

Mecanism de acţiune Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamieÎn cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 20276302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimăşi eficacitatea voriconazolului.

Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte.

Eficacitate şi siguranţă clinică In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici cunoscuţi.

Eficacitatea clinică (cu răspuns parţial sau complet – a se vedea Experienţa clinică) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.

Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Valori prag

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.

Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).

Valorile prag EUCAST

 

Speciile de Candida

Valoarea prag CMI (mg/l)

≤ S (Sensibilă)

> R (Rezistentă)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Date insuficiente

Candida krusei3

Date insuficiente

Alte Candida sp.4

Date insuficiente

1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. 2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest răspuns limitat nu a fost corelat cu CMI ridicate. 3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabilirii valorilor prag clinice pentru C. krusei. 4 EUCAST nu a determinat valorile prag ale voriconazolului pentru alte specii.

Experienţa clinică

Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefăşi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonarăşi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi fără neutropenieÎntr-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.

În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel: Infecţii grave refractare cu Candida Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemicăşi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Momentul

Voriconazol (N = 248)

Amfotericină B fluconazol (N = 122)

La terminarea tratamentului

178 (72%)

88 (72%)

La 2 săptămâni de la terminarea tratamentului

125 (50%)

62 (51%)

 

La 6 săptămâni de la

104 (42%)

55 (45%)

terminarea tratamentului

 

 

La 12 săptămâni de la

104 (42%)

51 (42%)

terminarea tratamentului

 

 

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:

Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusalăşi 3 infecţiidiseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 din aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

Copii şi adolescenţi 61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau suspecte, au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi <12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.

Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au inclus 5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice maligne şi anemie aplastică (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate au fost aspergiloze (43/61; 70%).

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QT A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QT. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici farmacocinetice generale Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de laadministrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Absorbţie Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Distribuţie Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%.

Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Metabolizare Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimăşi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.

Eliminare Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de dozăşi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Sex Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţăşi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Vârstnici Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Din compararea datelor de farmacoc inetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASCt) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost coparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normalăşi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4.

Insuficienţă hepatică După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). Vezi pct. 4.2 şi 4.4.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre-şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivăşi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat Amidon pregelatinizat Croscarmeloză sodică Povidonă Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Lactoză monohidrat Triacetat de gliceril

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită cerinţe speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din PEÎD conţinând 2, 30 sau 100 comprimate filmate.
Cutii cu blistere din PVC/Aluminiu cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi manipularea sa

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fără cerinţe speciale.

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Marea Britanie

EU/1/02/212/013-024

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Martie 2002 Data ultimei reautorizări: 21 Martie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Brăila: Medicamentul prescris în reţete fictive pentru bolnavii de cancer nu este oncologic, ci împotriva micozelor Medicamentul în cazul căruia 13 persoane, între care medici, farmacişti, funcţionari de la Casa Naţională de Asigurări de Sănătate şi angajaţi ai unui lanţ de farmacii din Brăila au fost reţinute pentru că ar fi implicate în dosarul reţetelor fictive prescrise pentru bolnavii de cancer, respectiv 'V...