Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

VFEND 200mg
Denumire VFEND 200mg
Descriere Voriconazol, este un agent antifungic triazolic, cu spectru larg, indicat în: Tratamentul aspergilozei invazive. Tratamentul candidemiei la pacienţi non-neutropenici. Tratamentul candidozelor severe, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei). Tratamentul infecţiilor fungice severe produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. VFEND este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.
Denumire comuna internationala VORICONAZOLUM
Actiune terapeutica ANTIMICOTICE DE UZ SISTEMIC TRIAZOL - DERIVATI
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 200mg
Ambalaj Cutie x 30 compr. film. (blist.PVC/AL)
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC J02AC03
Firma - Tara producatoare HEINRICH MACK NACHF GMBH&CO.KG - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata PFIZER LIMITED - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre VFEND 200mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> AURA (vizitator) : CUMPAR URGENT VFEND 200 MG ROG SI OFER SERIOZITATE 076*******
>> mihaela (vizitator) : vand la jumatate de pret un flacon de vfend [28 comprimate 200 mg][expira 2015]mihaela 0748600980
>> mihaela (vizitator) : imi cer scuze pentru numarul de telefon gresit-cel corect este 0744627218 pentru vfend [1 flacon cu 28...
>> Cristina - 0720333805 : Buna ziua, Am eu daca doriti 3 cutii complete a cate 28 de buc +6 buc ramane din cutia inceputa! Multumesc...
>> Alina (vizitator) : Care este pretul real al medicamentului VFEND cp de 200 mg, cutie cu 28 cp? Va multumesc!
>> CUMPAR VFEND 200 mg 0731****** (vizitator) : CUMPAR VFEND PASTILE 200 mg
>> n-are bani : mai du-te ma in MATA !!! toate medicamentele le cumperi tu. cred ca ai combinatie cu proprietarii site-ului...
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
>> mihaianton (vizitator) : Am in tratament un sugar (5 saptamani) cu pneumotorax operat si la care s-a izolat aspergillus la toracotomie...
>> Dr. Vladoiu Mirela : deocamdata sa nu ia per os nimic.
>> VFEND 200mg Comprimate filmate, 200mg >> VFEND 200mg Pulbere pentru solutie perfuzabila, 200mg >> VFEND 200mg Comprimate filmate, 200mg >> VFEND 40 mg/ml Pulbere pentru suspensie orala, 40mg/ml >> VFEND 50mg Comprimate filmate, 50mg
Prospect si alte informatii despre VFEND 200mg, comprimate filmate       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VFEND comprimate filmate a 50 mg

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine voriconazol 50 mg. Excipient: lactoză monohidrat 63,42 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate de culoare albă, rotunde, inscripţionate “Pfizer” pe una din feţe şi “VOR50” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Voriconazol, este un agent antifungic triazolic, cu spectru larg, indicat în: Tratamentul aspergilozei invazive. Tratamentul candidemiei la pacienţi non-neutropenici. Tratamentul candidozelor severe, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C.

krusei). Tratamentul infecţiilor fungice severe produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. VFEND este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în

pericol viaţa.

4.2 Doze şi mod de administrare

VFEND comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.

Dacă este necesar, înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate (vezi pct. 4.4).

VFEND este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 200 mg, pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.

Administrarea la adulţi Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VFEND necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:

Intravenos Oral
Greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg Greutate corporală sub 40 kg
Doza de încărcare (primele 24 de ore) 6 mg/kg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore) 400 mg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore) 200 mg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore)
Doza de întreţinere (după primele 24 de ore) 4 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi

Ajustarea dozei Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacienţii nu tolerează aceste doze mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg) – vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Rifabutina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg) – vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat împreună cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazol este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50% de exemplu la 300 mg odată pe zi. În cazul în care tratamentul cu voriconazol este întrerupt trebuie continuat cu doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Durata tratamentului depinde de răspunsul clinic şi micologic.

Administrarea la vârstnicNu este necesară reducerea dozelor (vezi pct. 5.2). i

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoarăseveră (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută, manifestată prin creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT) nu este necesară (dar se recomandă monitorizarea continuă a funcţiei hepatice pentru depistarea creşterilor ulterioare ale acestor valori).

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară-moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu VFEND, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea de VFEND nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Administrarea de VFEND a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi şi pct. 4.8).

Administrarea la copii Nu se recomandă utilizarea voriconazolului la copii cu vârsta sub 2 ani deoarece nu există date suficiente referitoare la sigurantă şi eficacitate (vezi şi pct. 4.8 şi 5.1).

Tratamentul de întreţinere recomandat la copii cu vârste între 2 şi 12 ani este următorul:

Intravenos* Oral**
Doza de încărcare Nu este recomandată nicio doză de încărcare
Doza de întreţinere 7 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi

*Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 82 pacienţi imunocompromişi, cu vârste între 2 şi < 12 ani. **Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 47 pacienţi imunocompromişi, cu vârste între 2 şi < 12 ani.

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârste între 2 şi < 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.2).

Aceste recomandări de dozaj la copii se bazează pe studii în care VFEND a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-enteric la copii are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de adulţi. De aceea, la copii cu vârste între 2 şi < 12 ani este recomandabilă utilizarea suspensiei orale.

Adolescenţi (12-16 ani): se administrează aceleaşi doze ca şi la adulţi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului.

Este contraindicată administrarea concomitentă de VFEND şi de substraturi ale CYP3A4 (terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau chinidină), deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de VFEND şi rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital este contraindicată, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de VFEND şi doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi) este contraindicată, deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a alcaloizilor de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale CYP3A4, este contraindicată, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol şi sunătoare (Saint John’s Wort) este contraindicată (vezi pct. 4.5)

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitatea: VFEND se prescrie cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Funcţia cardiovasculară Anumiţi azoli, printre care şi voriconazolul, au fost asociaţi cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi tratamente concomitente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt -Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită

-
Cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace -Bradicardie sinusală -Prezenţa aritmiilor simptomatice
-
Tratament concomitent cu medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTÎnaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QT peste nivelul clinic relevant de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Toxicitatea hepatică: În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice severe în cursul tratamentului cu VFEND (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni severe concomitente (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei hepatice: Pacienţii aflaţi la începutul tratamentului cu voriconazol şi pacienţii la care testele funcţionale hepatice sunt modificate în cursul tratamentului cu VFEND trebuie monitorizaţi, pentru a preveni agravarea afecţiunii hepatice. Monitorizarea pacienţilor trebuie să includă evaluarea paraclinică a funcţiei hepatice (în special a testelor funcţiei hepatice şi a bilirubinei). Trebuie avută în vedere posibilitatea întreruperii tratamentului cu VFEND dacă apar semne şi simptome corespunzătoare agravării bolii hepatice. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Evenimente adverse vizuale: Au fost raportate cazuri de evenimente adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8)

Evenimente adverse renale: Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu VFEND. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale: Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea functiei pancreatice: Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice (HSCT)) trebuie săfie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Vfend. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Reacţiile dermatologice: Rar, în cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson. Dacă dezvoltă erupţii cutanate, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează tratamentul cu VFEND trebuieîntrerupt. În plus, VFEND a fost asociat cu reacţii cutanate de fotosensibilitate, în special în cursul tratamentelor de lungă durată. Se recomandă ca pacienţii să fie informaţi să evite expunerea la lumina solară în cursul tratamentului.

Administrarea la copii: La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi şi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârste de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârste între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai micădecât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450): Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Rifabutina (inductor al CYP450): Se recomandă monitorizarea atentă a întregii formule sanguine, precum şi a evenimentelor adverse la rifabutină (de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4): Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4): În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu fentanil şi sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanil este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu voriconazolul, poate fi necesară o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii.

Ritonavir (inductor al CYP450. inhibitor şi substrat CYP3A4): Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mari vezi pct. 4.3).

Efavirenzul (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat CYP3A4): Când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz doza de voriconazol va fi crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz va fi redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Comprimatele de VFEND conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit Lapp de lactază sau malabsorbţie la glucozăgalactoză.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi, administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupuri populaţionale, precum şi pentru alte căi de administrare.

Această secţiune se referă la efectele altor medicamente asupra voriconazolului, la efectele voriconazolului asupra altor medicamente şi la interacţiunile reciproce. Interacţiunile din primele două secţiuni sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor, interacţiuni care necesită monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice.

Efectele altor medicamente asupra voriconazolului

Voriconazolul este metabolizat de izoenzimele citocromului P450 – CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibitorii sau inductorii acestor izoenzime pot creşte, respectiv pot diminua concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.

Rifampicina (inductor al CYP450): Rifampicina (600 mg o dată pe zi) scade Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASCτ (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp în intervalul dintre două administrări) ale voriconazolului cu 93%, respectiv cu 96%. Administrarea concomitentă a voriconazolului şi rifampicinei este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ritonavirul (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4): În două studii separate, efectuate cu voluntari sănătoşi, a fost investigat efectul administrării concomitente a voriconazolului pe cale orală (200 mg de două ori pe zi) cu doze mari (400 mg) şi doze mici (100 mg) de ritonavir pe cale orală. Dozele mari de ritonavir (400 mg de două ori pe zi), au dus la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului administrat pe cale orală, în medie cu 66 % şi, respectiv 82 %, pe când dozele mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) au dus la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului, în medie cu 24 % şi, respectiv, 39 %. Administrarea de voriconazol nu a influenţat semnificativ Cmax şi ASCτ medii ale ritonavirului în cazul studiului efectuat cu doze mari, deşi în studiul de interacţiune utilizând doze mici de ritonavir a fost observată o scădere minoră a Cmax şi ASCτ ale ritonavirului la starea de echilibru, cu o medie de 25 % şi, respectiv, 13 %. În fiecare dintre studiile de interacţiune cu ritonavir a fost identificat un subiect martor cu concentraţii crescute de voriconazol. Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi) este contraindicată. Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Carbamazepina şi fenobarbitalul (inductori puternici ai CYP450): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca fenobarbitalul şi carbamazepina să scadă semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. Administrarea concomitentă a voriconazolului cu carbamazepina sau fenobarbitalul este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Cimetidina (inhibitor nespecific al citocromului P450, care creşte pH-ul gastric): Cimetidina (400 mg de două ori pe zi) creşte Cmax şi ASCτ ale voriconazolului cu 18%, respectiv cu 23%. Nu se recomandă nicio ajustare a dozei de voriconazol.

Ranitidina (creşte pH-ul gastric): Ranitidina (150 mg de două ori pe zi) nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale voriconazolului.

Antibioticele macrolide: Eritromicina (inhibitor al CYP3A4; 1 g de două ori pe zi) şi azitromicina (500 mg o dată pe zi) nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale voriconazolului.

Sunătoare (inductor al CYP450, inductor al glicoproteinei P): Într-un studiu clinic incluzând voluntari sănătoşi, sunătoarea a avut iniţial un scurt efect inhibitor urmat de inducerea metabolizării voriconazol. După 15 zile de tratament cu sunătoare (300 mg de 3 ori pe zi), expunerea plasmatică în urma administrării unei doze unice de 400 mg voriconazol a scăzut cu 40-60%. Astfel, utilizarea concomitentă a voriconazol cu sunătoarea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectele voriconazolului asupra altor medicamente

Voriconazolul inhibă activitatea izoenzimelor citocromului P450 – CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4. De aceea, este posibil ca voriconazolul să crească concentraţia plasmatică a medicamentelor metabolizate de aceste izoenzime ale citocromului P450.

Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu medicamentecunoscute a prelungi intervalul QT. În cazurile în care există posibilitatea ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei substanţelor metabolizate de izoenzimele CYP3A4 (unele antihistaminice, chinidina, cisaprida, pimozida), administrarea concomitentă cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida şi chinidina (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, administrarea concomitentă a voriconazolului cu terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida sau chinidina este contraindicată, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3).

Sirolimus (substrat al CYP3A4): Voriconazolul determină creşterea Cmax şi ASCτ ale sirolimusului (în doză unică de 2 mg) cu 556%, respectiv cu 1014%. Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Alcaloizii din ergot (substraturi ale CYP 3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), putând duce la ergotism. Administrarea concomitentă de voriconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ciclosporina (substrat al CYP3A4): La pacienţii cu transplant renal, în fază stabilă, voriconazolul duce la creşterea Cmax şi a ASCτ ale ciclosporinei cu cel puţin 13% şi, respectiv 70%. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie înjumătăţite, iar concentraţiile de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilori de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Metadona (substrat al CYP3A4): La pacienţii care au primit metadonă în doze de întreţinere (32-100 mg o dată pe zi), administrarea concomitentă de voriconazol pe cale orală (400 mg de două ori pe zi timp de 1 zi, apoi 200 mg de două ori pe zi, timp de 4 zile) a dus la creşterea Cmax şi a ASCτ ale metabolitului farmacologic activ R-metadonă cu 31 % şi, respectiv, 47 %, iar Cmax şi ASCτ ale enantiomerului S au crescut cu aproximativ 65 % şi, respectiv, 103 %. Concentraţiile plasmatice ale voriconazolului în timpul administrării concomitente de metadonă au fost comparabile cuconcentraţiile voriconazolului (date de arhivă) la subiecţii sănătoşi fără medicaţie concomitentă. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizare frecventă pentru reacţii adverse şi toxicitate, inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate concentraţiilor crescute de metadonă. Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară.

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4): AUCτ a unei singure doze de alfendanil acrescut de 6 ori la concentraţia de echilibru a voriconazol în urma administrării orale. În cazul administrării în asociere cu voriconazolul, trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu fentanil şi sufentanil) (vezi pct. 4.4).

Tacrolimus (substrat al CYP3A4): Voriconazolul duce la creşterea Cmax şi a ASCτ (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp până la ultima determinare cuantificabilă) ale tacrolimusului (0,1 mg/kg în doză unică) cu 117 %, respectiv cu 221 %. La iniţierea terapiei cu voriconazol la pacienţii deja aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, nivelurile de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Anticoagulantele orale:

Warfarina (substrat al CYP2C9): Administrarea concomitentă de voriconazol (300 mg de două ori pe zi) cu warfarină (30 mg în doză unică) duce la creşterea timpului maxim de protrombină cu 93 %. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină în cursul tratamentului cu warfarină concomitent cu voriconazol.

Alte anticoagulante orale, de exemplu fenprocumonă, acenocumarol (substraturi ale CYP2C9, CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a cumarinicelor şi, de aceea, poate determina creşterea timpului de protrombină. La pacienţii trataţi cu cumarinice concomitent cu voriconazol, timpul de protrombină trebuie monitorizat frecvent, iar dozele de anticoagulante trebuie ajustate în mod corespunzător.

Sulfoniluree (substraturi ale CYP2C9): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice de sulfoniluree (de exemplu tolbutamidă, glipizidă şi gliburidă) şi, de aceea, poate induce hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în cursul tratamentului concomitent.

Statine (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, s-a demonstrat că in vitro (utilizând microzomi hepatici umani), voriconazolul inhibă metabolizarea lovastatinei. De aceea, este posibil ca voriconazolul să ducă la creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4. Se recomandă ajustarea dozelor de statine în cursul tratamentului concomitent. Creşterea concentraţiilor de statine a fost asociată cu rabdomioliză.

Benzodiazepinele (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, s-a demonstrat că in vitro (utilizând microzomi hepatici umani) voriconazolul inhibă metabolizarea midazolamului. De aceea, este posibil ca voriconazolul să ducă la creşterea concentraţiilor plasmatice ale benzodiazepinelor metabolizate de CYP3A4 (midazolam şi triazolam) şi la prelungirea efectului sedativ. Se recomandă ajustarea dozelor de benzodiazepine în cursul tratamentului concomitent.

Alcaloizi din vinca (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi la neurotoxicitate.

Prednisolon (substrat al CYP3A4): Voriconazolul duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale prednisolonului (60 mg în doză unică) cu 11 %, respectiv cu 34 %. Nu se recomandă ajustarea dozelor.

Digoxină (transport mediat prin glicoproteina P): Voriconazolul nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale digoxinei (0,25 mg o dată pe zi).

Acidul micofenolic (substrat al UDP-glucuronil-transferazei): Voriconazolul nu exercită niciun efect asupra Cmax şi ASCτ ale acidului micofenolic (1 g în doză unică).

Antiinflamatoarele non-steroidiene (substraturi ale CYP2C9): Voriconazol a crescut Cmax şi ASC ale ibuprofenului (400 mg în doză unică) cu 20% şi, respectiv, 100%. Voriconazol a crescut Cmax şi ASC ale diclofenacului (50 mg în doză unică) cu 114% şi respectiv 78%. Este recomandată monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse şi a toxicităţii legate de AINS. Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară.

Interacţiuni reciproce

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450): Administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Fenitoina (300 mg o dată pe zi) duce la diminuarea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului cu 49 %, respectiv cu 69 %. Voriconazolul (400 mg de două ori pe zi – vezi pct. 4.2) duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale fenitoinei (300 mg o dată pe zi) cu 67 %, respectiv cu 81 %. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină în cazul tratamentului concomitent cu voriconazol.

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul atunci când doza de întreţinere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg de două ori pe zi, administrată intravenos sau de la 200 mg la 400 mg de două ori pe zi, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) – vezi pct. 4.2.

Rifabutina (inductor al CYP450): Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Rifabutina (300 mg o dată pe zi) duce la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului (administrat îndoze de 200 mg de două ori pe zi) cu 69 %, respectiv cu 78 %. În timpul tratamentului concomitent cu rifabutină, Cmax şi ASCτ ale voriconazolului la doze de 350 mg de două ori pe zi, au fost de 96 %, respectiv de 68 % din valorile înregistrate în cazul monoterapiei cu voriconazol la doze de 200 mg dedouă ori pe zi. În cazul dozelor de voriconazol de 400 mg de două ori pe zi, Cmax şi ASCτ ale voriconazolului au fost mai mari cu 104 %, respectiv cu 87 %, decât în cazul monoterapiei cu voriconazol la doze de 200 mg de două ori pe zi. La doze de 400 mg de două ori pe zi, voriconazolul duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale rifabutinei cu 195 %, respectiv cu 331 %.

Dacă se justifică administrarea concomitentă de rifabutină şi voriconazol, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută la 5 mg/kg de două ori pe zi, administrate intravenos sau de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi,administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a întregii formule sanguine şi a evenimentelor adverse la rifabutină (de exemplu, uveită).

Omeprazolul (inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 şi CYP3A4): Omeprazolul (40 mg o dată pe zi) duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului cu 15 %, respectiv cu 41 %. Nu se recomandă ajustarea dozelor de voriconazol. Voriconazolul duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale omeprazolului cu 116 %, respectiv cu 280 %. La iniţierea terapiei cu voriconazol la pacienţii aflaţi deja în tratament cu omeprazol, se recomandă înjumătăţirea dozelor de omeprazol. Metabolizarea altor inhibitori ai pompei protonice, care sunt şi subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de asemenea, inhibată de voriconazol.

Contraceptivele cu administrare orală afectată. Deşi în studiul clinic de interacţiune medicamentoasă nu au fost raportate creşteri ale incidenţei evenimentelor adverse de cauză hormonală, este posibil ca aceste creşteri ale concentraţiei plasmatice a estrogenului şi progestagenului să inducă greaţă şi tulburări menstruale evidente. Nu au fost efectuate studii cu alte doze de contraceptive orale decât cele de 1 mg noretisteron şi 0,035 mg etinilestradiol. : creşterea valorilor Cmax şi ASC Valorile Cmax şi ASC Administrarea concomitentă de voriconazol şi un contraceptiv oral (1 mg noretisteron şi 0,035 mg etinilestradiol, o dată pe zi) la femei adulte sănătoase a condus la ale etinilestradiolului (cu 36 % şi, respectiv, cu 61 %) şi ale noretisteronului (cu 15 % şi, respectiv, cu 53 %). ale voriconazolului au crescut cu 14 % şi, respectiv, cu 46 %. Se presupune că valorile corespunzătoare voriconazolului revin la nivelurile standard în cursul perioadei de o săptămână fără tratament contraceptiv. Deoarece raportul dintre noretisteron şi etinilestradiol rămâne similar în timpul interacţiunii cu voriconazol, este posibil ca activitatea lor contraceptivă să nu fie

Agenţi antiretrovirali:

Indinavirul (inhibitor şi substrat al CYP3A4): Indinavirul (800 mg de trei ori pe zi) nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax, Cmin şi ASCτ ale voriconazolului. Voriconazolul nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale indinavirului (800 mg de trei ori pe zi).

Alţi inhibitori ai proteazei HIV (inhibitori ai CYP3A4): Studiile in vitro sugerează că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV (de exemplu saquinavirul, amprenavirul şi nelfinavirul). De asemenea, studiile in vitro demonstrează că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de inhibitorii proteazei HIV. Totuşi, efectele asocierii dintre voriconazol şi alţi inhibitori ai proteazei HIV nu pot fi extrapolate la om utilizând doar studiile in vitro. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a preveni orice fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau pierderea eficacităţii în cursul administrării concomitente de voriconazol şi inhibitori ai proteazei HIV.

Efavirenzul (inhibitor non-nucleozidic al reverstranscriptazei, inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4): Administrarea concomitentă de voriconazol şi efavirenz în doze standard este contraindicată. La subiecţii sănătoşi, în starea de echilibru plasmatic, efavirenzul (400 mg per os o dată pe zi) a dus la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului aflat în starea de echilibru plasmatic, cu

o medie de 61% şi, respectiv, de 77%. În acelaşi studiu la subiecţi sănătoşi, voriconazolul aflat în starea de echilibru plasmatic a dus la creşterea Cmax şi ASCτ ale efavirenzului aflat în starea de echilibru plasmatic, cu o medie de 38% şi, respectiv, de 44%.

Într-un studiu separat la subiecţi sănătoşi, doza de 300 mg de două ori pe zi de voriconazol administrată în asociere cu o doză scăzută de efavirenz (300 mg odată pe zi) nu a determinat o expunere suficientă la voriconazol.

După administrarea concomitentă a voriconazolului 400 mg de două ori pe zi cu efavirenzul 300 mg o dată pe zi pe cale orală la subiecţi sănătoşi, ASCτ pentru voriconazol s-a redus cu 7% iar Cmax a crescut cu 23% comparativ cu voriconazolul 200 mg de două ori pe zi administrat singur. (ASCτ pentru efavirenz a crescut cu 17% iar Cmax a fost echivalent comparativ cu efavirenz 600 mg o dată pe zi administrat singur). Aceste diferenţe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic.

Dacă voriconazolul este administrat concomitent cu efavirenzul, doza de întreţinere de voriconazol trebuie crescută la 400 mg de două ori pe zi iar doza de efavirenz va fi redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, va fi reinstituit dozajul iniţial al efavirenzului.

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) (substraturi ale CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP450): Studiile in vitro demonstrează că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de delavirdină. Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de nevirapină. Un studiu in vivo a demonstrat că voriconazolul inhibă metabolizarea efavirenzului. De asemenea, voriconazolul poate inhiba şi metabolizarea altor INNRT. Se impune necesitatea monitorizării atente a oricăror fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă a eficacităţii în cursul administrării concomitente de voriconazol şi INNRT. În cazul administrării în asociere a voriconazolului cu efavirenz este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4)

4.6 Sarcina şi alăptarea

SarcinNu există informaţii adecvate privind administrarea de VFEND la femeile gravide. ă

Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

VFEND nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte cert riscul potenţial pentru făt.

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

AlăptarExcreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VFEND, alăptarea trebuie întreruptă. e

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Vfend poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Efecte nedorite

Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice). Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. Unui număr de 561 de pacienţi i s-a administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, au fost prezentate toate evenimentele adverse de cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/10, frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100, rare ≥1/10 000şi < 1/1000 şi foarte rare <1/10000), dacă relaţia de cauzalitate este posibilă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Cele mai frecvente evenimente adverse raportate au fost tulburările de vedere, febra, erupţiile cutanate, vărsăturile, greaţa, diareea, cefaleea, edemul periferic şi durerile abdominale. Intensitatea evenimentelor adverse a fost, în general, uşoară sau moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol

Clasificare pe aparate, sisteme Şi organe Reacţii adverse la medicament
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor parametrilor funcţionali hepatici (inclusiv ASAT, ALAT, fosfatază alcalină, GGT, LDH, bilirubină), hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Hiperuremie, hipercolesterolemie, prelungirea intervalului QT corectat pe electrocardiogramă
Tulburări cardiace
Foarte frecvente Edem periferic
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară, sincopă, aritmie supraventriculară, tahicardie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Rare Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Pancitopenie, deprimare medulară, leucopenie, trombocitopenie, purpură, anemie
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, agranulocitoză, limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie
Mai puţin frecvente Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij, hipoestezie
Rare Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre, simptome extrapiramidale,
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4), cromatopsie şi fotofobie).
Mai puţin frecvente Papiloedem (vezi pct. 4.4), afectarea nervului optic (inclusiv nevrită optică, vezi pct. 4.4), nistagmus, sclerită, blefarită,
Rare Hemoragie retiniană, atrofie optică, crize oculogire, opacifiere corneană,
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Hipoacuzie, tinitus
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar, detresă respiratorie, dureri în piept
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Mai puţin frecvente Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită, glosită, edem lingual, dispepsie, constipaţie,
Rare Disgeuzie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Nefrită, proteinurie
Rare Necroză tubulară renală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţii cutanate
Frecvente Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de fotosensibilitate, erupţii maculo-papulare, erupţii maculare, erupţii papulare, cheilită, prurit, alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, dermatită alergică, urticarie, hipersensibilitate medicamentoasă, psoriazis,
Rare Necroliză epidermică toxică, eritem multiform, lupus eritematos discoid,
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Rare Hipertonie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană
Rare Hipertiroidism, hipotiroidism
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sindrom pseudogripal,
Rare Colită pseudomembranoasă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, tromboflebită, flebită
Rare Limfangită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Reacţie / inflamaţie la locul injectării, frisoane, astenie,
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Sinuzită
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate,
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Icter, icter colestatic
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Rare Comă hepatică
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, anxietate, halucinaţii
Rare Insomnie

Tulburări vizuale În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foartefrecvente. În cadrul acestor studii, folosind atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen scurt, aproximativ 30 % din subiecţi au prezentat alterarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a dus la diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

Reacţii dermatologicReacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar pacienţii respectivi sufereau de afecţiuni severe concomitente şi au primit concomitent tratament medicamentos multiplu. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem multiform. e

În cazul apariţiei rash-ului, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează,tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,4 % (200/1493) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate severă la pacienţi cu alte afecţiuni severe concomitente. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

Administrarea la copii Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 245 copii cu vârste între 2 şi < 12 ani, trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (87 copii) şi în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158 copii). Profilul evenimentelor adverse observate la aceşti 245 de copii a fost similar celui observat la adulţi. La 22 de pacienţi cu vârste sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele evenimente adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii cutanate (1) şi edem papilar (1).În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au primit o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportat un singur eveniment advers de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Cod ATC: J02A C03 Antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol.

Mecanism de acţiune

In vitro voriconazolul are un spectru larg de acţiune antifungică, cu inhibarea speciilor de Candida (inclusiv C. krusei şi tulpinile de C. glabrata şi C. albicans rezistente la fluconazol) şi acţiune fungicidă faţă de toate speciile de Aspergillus studiate. În plus, voriconazolul este fungicid in vitro faţă de fungii potenţial patogeni, inclusiv Scedosporium sau Fusarium, care au sensibilitate mică la alţi agenţi antifungici existenţi. Mecanismul de acţiune constă în inhibarea demetilării sterolului 14α de către citocromul P450 fungic, o etapă esenţială a biosintezei ergosterolului.

În studiile la animale de laborator s-a constatat o corelaţie între valorile concentraţiei minime inhibitorii şi eficacitatea în micozele experimentale. Dimpotrivă, în cazul studiilor clinice se pare cănu există nicio corelaţie între valorile concentraţiei minime inhibitorii şi rezultatele clinice. În plus, se pare că nu există corelaţie nici între concentraţiile plasmatice şi rezultatele clinice. Acest fapt este tipic antimicoticelor azolice.

Microbiologie

Eficacitatea clinică (cu răspuns parţial sau complet – a se vedea Experienţa clinică) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum,

S. prolificans şi Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.

Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Au fost identificate izolate clinice cu sensibilitate redusă la voriconazol. Totuşi, valorile crescute ale concentraţiilor minime inhibitorii nu au fost totdeauna corelate cu eşecul clinic, iar la pacienţii cu microorganisme rezistente la alţi azoli a fost constatată eficacitatea clinică. Datorită complexităţii populaţiei studiate, este dificil să se facă o corelaţie între activitatea in vitro şi rezultatele clinice; limitele eficacităţii voriconazolului urmează să fie stabilite.

Experienţa clinică

Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53 % din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31 % dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului datorită toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de obicei, asociate cu o mortalitate de aproape 100 %).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi non-neutropeniciÎntr-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regimcuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârste peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului afost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuriterapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41 % din pacienţii ambelor grupuri.

În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea

acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65 % şi, respectiv, 71 %. Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:

Momentul Voriconazol (N=248) Amfotericină B → fluconazol (N=122)
La terminarea tratamentului 178 (72 %) 88 (72 %)
La 2 săptămâni de la terminarea tratamentului 125 (50 %) 62 (51 %)
La 6 săptămâni de la terminarea tratamentului 104 (42 %) 55 (45 %)
La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului 104 (42 %) 51 (42 %)

Infecţii severe refractare cu Candida Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii severe refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspunscomplet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:

Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 din aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Durata tratamentuluÎn cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni. i

Experienţa în pediatrie 61 pacienţi cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau suspecte, au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi <12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.

Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au inclus 5 pacienţi cu vârste între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice maligne şi anemie aplastică (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate au fost aspergiloze (43/61; 70%).

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QT A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QT. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv, 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici farmacocinetice generale Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şila pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (îndeosebi pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Absorbţie Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96 %. La administrarea de doze multiple de voriconazol în timpul meselor bogate în grăsimi, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34 %, respectiv cu 24 %. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Distribuţie Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58 %. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Metabolism Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul populaţiei caucaziene şi negroide această prevalenţă este de 3-5 %. Studiile realizate pe populaţia sănătoasă caucaziană şi japoneză au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72 % din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.

Excreţie Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2 % din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol radiomarcat, aproximativ 80 % din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze multiple şi 83 % în urină după administrarea orală de doze multiple. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94 %) este excretată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul terminal de înjumătăţire plasmatică nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Relaţii farmacocinetică – farmacodinamie În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului.

Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte.

Farmacocinetica la grupuri populaţionale speciale

Sex Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83 %, respectiv cu 113 % mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Vârstnici Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61 %, respectiv cu 86 % mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Copii Doza recomandată la copii a fost stabilită pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 47 copii imunocompromişi, cu vârste între 2 şi < 12 ani, la care farmacocinetica a fost evaluată întrun studiu utilizând doze multiple de suspensie orală de 4 şi 6 /mg/kg administrate de două ori pe zi. Din compararea datelor de farmacocinetică la copii cu cele de la adulţi, a rezultat că, pentru a obţine expuneri similare cu cele de la adulţi în cazul dozei de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi, la copii este necesară o doză de suspensie orală de 200 mg de două ori pe zi, indiferent de greutatea corporală. La copii, biodisponibilitatea tinde, în general, să fie mică în cazul greutătii corporale mai mici şi să fie mare în cazul greutăţii corporale mai mari (apropiindu-se de nivelul observat la adulţi). Conform analizei farmacocineticii populaţionale, nu este necesară nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă şi greutate la pacienţi cu vârste între 2 şi < 12 ani, la doze de soluţie orală de 200 mg de două ori pe zi. La copii, nu este necesară nicio doză de încărcare. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată lacopii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Insuficienţă renală Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4.

Insuficienţă hepatică După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223 % mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct.

  1. şi 4.4.
  2. Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute laom la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre-şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor agenţi antifungici azolici.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu: Lactoză monohidrat Amidon pregelatinizat Croscarmeloză sodică Povidonă Stearat de magneziu

Film: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Lactoză monohidrat Triacetat de glicerol

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Fără cerinţe speciale.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane HDPE cu 2, 30 sau 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Cutii cu blistere de PVC/Aluminiu cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

  1. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
  2. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
  3. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
  4. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Fără cerinţe speciale.

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Marea Britanie

EU/1/02/212/001-012 Data primei autorizări: 21 Martie 2002 Data ultimei reautorizări: 21 Martie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VFEND comprimate filmate a 200 mg

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine voriconazol 200 mg. Excipient: lactoză monohidrat 253,675 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate de culoare albă, în formă de capsulă, inscripţionate “Pfizer” pe una din feţe şi “VOR200” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Voriconazol, este un agent antifungic triazolic, cu spectru larg, indicat în: Tratamentul aspergilozei invazive. Tratamentul candidemiei la pacienţi non-neutropenici. Tratamentul candidozelor severe, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C.

krusei). Tratamentul infecţiilor fungice severe produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. VFEND este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în

pericol viaţa.

4.2 Doze şi mod de administrare

VFEND comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.

Dacă este necesar, înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate (vezi pct. 4.4).

VFEND este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg, pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.

Administrarea la adulţi Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VFEND necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96 %; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:

Intravenos Oral
Greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg Greutate corporală sub 40 kg
Doza de încărcare (primele 24 de ore) 6 mg/kg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore) 400 mg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore) 200 mg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore)
Doza de întreţinere (după primele 24 de ore) 4 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi

Ajustarea dozei Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi,. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacienţii nu tolerează aceste doze mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg) – vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat împreună cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazol este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50% de exemplu la 300 mg odată pe zi. În cazul în care tratamentul cu voriconazol este întrerupt trebuie continuat cu doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Rifabutina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg) – vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Durata tratamentului depinde de răspunsul clinic şi micologic.

Administrarea la vârstnicNu este necesară reducerea dozelor (vezi pct. 5.2). i

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoarăseveră (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută, manifestată prin creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT) nu este necesară (dar se recomandă monitorizarea continuă a funcţiei hepatice pentru depistarea creşterilor ulterioare ale acestor valori).

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară-moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu VFEND, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea de VFEND nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Administrarea de VFEND a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi şi pct. 4.8).

Administrarea la copii Nu se recomandă utilizarea voriconazolului la copii cu vârsta sub 2 ani deoarece nu există date suficiente referitoare la sigurantă şi eficacitate (vezi şi pct. 4.8 şi 5.1).

Tratamentul de întreţinere recomandat la copii cu vârste între 2 şi 12 ani este următorul:

Intravenos* Oral**
Doza de încărcare Nu este recomandată nicio doză de încărcare
Doza de întreţinere 7 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi

*Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 82 pacienţi imunocompromişi, cu vârste între 2 şi < 12 ani. **Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 47 pacienţi imunocompromişi, cu vârste între 2 şi < 12 ani.

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârste între 2 şi < 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.2).

Aceste recomandări de dozaj la copii se bazează pe studii în care VFEND a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-enteric la copii are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de adulţi. De aceea, la copii cu vârste între 2 şi < 12 ani este recomandabilă utilizarea suspensiei orale.

Adolescenţi (12-16 ani): se administrează aceleaşi doze ca şi la adulţi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului.

Este contraindicată administrarea concomitentă de VFEND şi de substraturi ale CYP3A4 (terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau chinidină), deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de VFEND şi rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital este contraindicată, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de VFEND şi doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi) este contraindicată, deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a alcaloizilor de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale CYP3A4, este contraindicată, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol şi sunătoare (Saint John’s Wort) este contraindicată (vezi pct. 4.5)

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitatea: VFEND se prescrie cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Funcţia cardiovasculară Anumiţi azoli, printre care şi voriconazolul, au fost asociaţi cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi tratamente concomitente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt -Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită -Cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace -Bradicardie sinusală -Prezenţa aritmiilor simptomatice

- Tratament concomitent cu medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTÎnaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QT peste nivelul clinic relevant de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Toxicitatea hepatică: În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice severe în cursul tratamentului cu VFEND (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni severe concomitente (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei hepatice: Pacienţii aflaţi la începutul tratamentului cu voriconazol şi pacienţii la care testele funcţionale hepatice sunt modificate în cursul tratamentului cu VFEND trebuie monitorizaţi, pentru a preveni agravarea afecţiunii hepatice. Monitorizarea pacienţilor trebuie să includă evaluarea paraclinică a funcţiei hepatice (în special a testelor funcţiei hepatice şi a bilirubinei). Trebuie avută în vedere posibilitatea întreruperii tratamentului cu VFEND dacă apar semne şi simptome corespunzătoare agravării bolii hepatice. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Evenimente adverse vizuale: Au fost raportate cazuri de evenimente adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8)/

Evenimente adverse renale: Insuficienta renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu VFEND. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale: Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea functiei pancreatice: Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice (HSCT)) trebuie săfie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Vfend. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Reacţiile dermatologice: Rar, în cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson. Dacă dezvoltă erupţii cutanate, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează tratamentul cu VFEND trebuieîntrerupt. În plus, VFEND a fost asociat cu reacţii cutanate de fotosensibilitate, în special în cursul tratamentelor de lungă durată. Se recomandă ca pacienţii să fie informaţi să evite expunerea la lumina solară în cursul tratamentului.

Administrarea la copii: La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi şi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârste de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârste între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai micădecât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450): Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Rifabutina (inductor al CYP450): Se recomandă monitorizarea atentă a întregii formule sanguine, precum şi a evenimentelor adverse la rifabutină (de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4): În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu fentanil şi sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanil este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu voriconazolul, poate fi necesară o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii.

Metadona (substrat al CYP3A4): Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450, inhibitor şi substrat CYP3A4): Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mari vezi pct. 4.3).

Efavirenzul (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat CYP3A4): Când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz doza de voriconazol va fi crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz va fi redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Comprimatele de VFEND conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit Lapp de lactază sau malabsorbţie la glucozăgalactoză.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi, administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupuri populaţionale, precum şi pentru alte căi de administrare.

Această secţiune se referă la efectele altor medicamente asupra voriconazolului, la efectele voriconazolului asupra altor medicamente şi la interacţiunile reciproce. Interacţiunile din primele două secţiuni sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor, interacţiuni care necesită monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice.

Efectele altor medicamente asupra voriconazolului

Voriconazolul este metabolizat de izoenzimele citocromului P450 – CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibitorii sau inductorii acestor izoenzime pot creşte, respectiv pot diminua concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.

Rifampicina (inductor al CYP450): Rifampicina (600 mg o dată pe zi) scade Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASCτ (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp în intervalul dintre două administrări) ale voriconazolului cu 93 %, respectiv cu 96 %. Administrarea concomitentă a voriconazolului şi rifampicinei este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ritonavirul (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4): În două studii separate, efectuate cu voluntari sănătoşi, a fost investigat efectul administrării concomitente a voriconazolului pe cale orală (200 mg de două ori pe zi) cu doze mari (400 mg) şi doze mici (100 mg) de ritonavir pe cale orală. Dozele mari de ritonavir (400 mg de două ori pe zi), au dus la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului administrat pe cale orală, în medie cu 66 % şi, respectiv 82 %, pe când dozele mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) au dus la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului, în medie cu 24 % şi, respectiv, 39 %. Administrarea de voriconazol nu a influenţat semnificativ Cmax şi ASCτ medii ale ritonavirului în cazul studiului efectuat cu doze mari, deşi în studiul de interacţiune utilizând doze mici de ritonavir a fost observată o scădere minoră a Cmax şi ASCτ ale ritonavirului la starea de echilibru, cu o medie de 25 % şi, respectiv, 13 %. În fiecare dintre studiile de interacţiune cu ritonavir a fost identificat un subiect martor cu concentraţii crescute de voriconazol. Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi) este contraindicată. Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Carbamazepina şi fenobarbitalul (inductori puternici ai CYP450): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca fenobarbitalul şi carbamazepina să scadă semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. Administrarea concomitentă a voriconazolului cu carbamazepina sau fenobarbitalul este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Cimetidina (inhibitor nespecific al citocromului P450, care creşte pH-ul gastric): Cimetidina (400 mg de două ori pe zi) creşte Cmax şi ASCτ ale voriconazolului cu 18 %, respectiv cu 23 %. Nu se recomandă nicio ajustare a dozei de voriconazol.

Ranitidina (creşte pH-ul gastric): Ranitidina (150 mg de două ori pe zi) nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale voriconazolului.

Antibioticele macrolide: Eritromicina (inhibitor al CYP3A4; 1 g de două ori pe zi) şi azitromicina (500 mg o dată pe zi) nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale voriconazolului.

Sunătoare (inductor al CYP450, inductor al glicoproteinei P): Într-un studiu clinic incluzând voluntari sănătoşi, sunătoarea a avut iniţial un scurt efect inhibitor urmat de inducerea metabolizării voriconazol. După 15 zile de tratament cu sunătoare (300 mg de 3 ori pe zi), expunerea plasmatică în urma administrării unei doze unice de 400mg voriconazol a scăzut cu 40-60%. Astfel, utilizarea concomitentă a voriconazol cu sunătoarea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectele voriconazolului asupra altor medicamente

Voriconazolul inhibă activitatea izoenzimelor citocromului P450 – CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4. De aceea, este posibil ca voriconazolul să crească concentraţia plasmatică a medicamentelor metabolizate de aceste izoenzime ale citocromului P450.

Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu medicamentecunoscute a prelungi intervalul QT. În cazurile în care există posibilitatea ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei substanţelor metabolizate de izoenzimele CYP3A4 (unele antihistaminice, chinidina, cisaprida, pimozida), administrarea concomitentă cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida şi chinidina (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, administrarea concomitentă a voriconazolului cu terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida sau chinidina este contraindicată, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3).

Sirolimus (substrat al CYP3A4): Voriconazolul determină creşterea Cmax şi ASCτ ale sirolimusului (în doză unică de 2 mg) cu 556 %, respectiv cu 1014 %. Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Alcaloizii din ergot (substraturi ale CYP 3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), putând duce la ergotism. Administrarea concomitentă de voriconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ciclosporina (substrat al CYP3A4): La pacienţii cu transplant renal, în fază stabilă, voriconazolul duce la creşterea Cmax şi a ASCτ ale ciclosporinei cu cel puţin 13 % şi, respectiv 70 %. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie înjumătăţite, iar concentraţiile de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Metadona (substrat al CYP3A4): La pacienţii care au primit metadonă în doze de întreţinere (32-100 mg o dată pe zi), administrarea concomitentă de voriconazol pe cale orală (400 mg de două ori pe zi timp de 1 zi, apoi 200 mg de două ori pe zi, timp de 4 zile) a dus la creşterea Cmax şi a ASCτ ale metabolitului farmacologic activ R-metadonă cu 31 % şi, respectiv, 47 %, iar Cmax şi ASCτ ale enantiomerului S au crescut cu aproximativ 65 % şi, respectiv, 103 %. Concentraţiile plasmatice ale voriconazolului în timpul administrării concomitente de metadonă au fost comparabile cuconcentraţiile voriconazolului (date de arhivă) la subiecţii sănătoşi fără medicaţie concomitentă. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizare frecventă pentru reacţii adverse şi toxicitate, inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate concentraţiilor crescute de metadonă. Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară.

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4): AUCτ a unei singure doze de alfendanil acrescut de 6 ori la concentraţia de echilibru a voriconazol în urma administrării orale. În cazul administrării în asociere cu voriconazolul, trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu fentanil şi sufentanil) (vezi pct. 4.4).

Tacrolimus (substrat al CYP3A4): Voriconazolul duce la creşterea Cmax şi a ASCτ (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp până la ultima determinare cuantificabilă) ale tacrolimusului (0,1 mg/kg în doză unică) cu 117 %, respectiv cu 221 %. La iniţierea terapiei cu voriconazol la pacienţii deja aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, nivelurile de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Anticoagulantele orale:

Warfarina (substrat al CYP2C9): Administrarea concomitentă de voriconazol (300 mg de două ori pe zi) cu warfarină (30 mg în doză unică) duce la creşterea timpului maxim de protrombină cu 93 %. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină în cursul tratamentului cu warfarină concomitent cu voriconazol.

Alte anticoagulante orale, de exemplu fenprocumonă, acenocumarol (substraturi ale CYP2C9, CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a cumarinicelor şi, de aceea, poate determina creşterea timpului de protrombină. La pacienţii trataţi cu cumarinice concomitent cu voriconazol, timpul de protrombină trebuie monitorizat frecvent, iar dozele de anticoagulante trebuie ajustate în mod corespunzător.

Sulfoniluree (substraturi ale CYP2C9): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice de sulfoniluree (de exemplu tolbutamidă, glipizidă şi gliburidă) şi, de aceea, poate induce hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în cursul tratamentului concomitent.

Statine (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, s-a demonstrat că in vitro (utilizând microzomi hepatici umani), voriconazolul inhibă metabolizarea lovastatinei. De aceea, este posibil ca voriconazolul să ducă la creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4. Se recomandă ajustarea dozelor de statine în cursul tratamentului concomitent. Creşterea concentraţiilor de statine a fost asociată cu rabdomioliză.

Benzodiazepinele (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, s-a demonstrat că in vitro (utilizând microzomi hepatici umani) voriconazolul inhibă metabolizarea midazolamului. De aceea, este posibil ca voriconazolul să ducă la creşterea concentraţiilor plasmatice ale benzodiazepinelor metabolizate de CYP3A4 (midazolam şi triazolam) şi la prelungirea efectului sedativ. Se recomandă ajustarea dozelor de benzodiazepine în cursul tratamentului concomitent.

Alcaloizi din vinca (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi la neurotoxicitate.

Prednisolon (substrat al CYP3A4): Voriconazolul duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale prednisolonului (60 mg în doză unică) cu 11 %, respectiv cu 34 %. Nu se recomandă ajustarea dozelor.

Digoxină (transport mediat prin glicoproteina P): Voriconazolul nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale digoxinei (0,25 mg o dată pe zi).

Acidul micofenolic (substrat al UDP-glucuronil-transferazei): Voriconazolul nu exercită niciun efect asupra Cmax şi ASCτ ale acidului micofenolic (1 g în doză unică).

Antiinflamatoarele non-steroidiene (substraturi ale CYP2C9): Voriconazol a crescut Cmax şi ASC ale ibuprofenului (400 mg în doză unică) cu 20% şi, respectiv, 100%. Voriconazol a crescut Cmax şi ASC ale diclofenacului (50 mg în doză unică) cu 114% şi respectiv 78%. Este recomandată monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse şi a toxicităţii legate de AINS. Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară.

Interacţiuni reciproce

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450): Administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Fenitoina (300 mg o dată pe zi) duce la diminuarea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului cu 49 %, respectiv cu 69 %. Voriconazolul (400 mg de două ori pe zi – vezi pct. 4.2) duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale fenitoinei (300 mg o dată pe zi) cu 67 %, respectiv cu 81 %. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină în cazul tratamentului concomitent cu voriconazol.

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul atunci când doza de întreţinere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg de două ori pe zi, administrată intravenos sau de la 200 mg la 400 mg de două ori pe zi, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) – vezi pct. 4.2.

Rifabutina (inductor al CYP450): Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Rifabutina (300 mg o dată pe zi) duce la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului (administrat îndoze de 200 mg de două ori pe zi) cu 69 %, respectiv cu 78 %. În timpul tratamentului concomitent cu rifabutină, Cmax şi ASCτ ale voriconazolului la doze de 350 mg de două ori pe zi, au fost de 96 %, respectiv de 68 % din valorile înregistrate în cazul monoterapiei cu voriconazol la doze de 200 mg dedouă ori pe zi. În cazul dozelor de voriconazol de 400 mg de două ori pe zi, Cmax şi ASCτ ale voriconazolului au fost mai mari cu 104 %, respectiv cu 87 %, decât în cazul monoterapiei cu voriconazol la doze de 200 mg de două ori pe zi. La doze de 400 mg de două ori pe zi, voriconazolul duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale rifabutinei cu 195 %, respectiv cu 331 %.

Dacă se justifică administrarea concomitentă de rifabutină şi voriconazol, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută la 5 mg/kg de două ori pe zi, administrate intravenos sau de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi,administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a întregii formule sanguine şi a evenimentelor adverse la rifabutină (de exemplu, uveită).

Omeprazolul (inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 şi CYP3A4): Omeprazolul (40 mg o dată pe zi) duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului cu 15 %, respectiv cu 41 %. Nu se recomandă ajustarea dozelor de voriconazol. Voriconazolul duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale omeprazolului cu 116 %, respectiv cu 280 %. La iniţierea terapiei cu voriconazol la pacienţii aflaţi deja în tratament cu omeprazol, se recomandă înjumătăţirea dozelor de omeprazol. Metabolizarea altor inhibitori ai pompei protonice, care sunt şi subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de asemenea, inhibată de voriconazol.

Contraceptivele cu administrare orală : Administrarea concomitentă de voriconazol şi un contraceptiv oral (1 mg noretisteron şi 0,035 mg etinilestradiol, o dată pe zi) la femei adulte sănătoase a condus la afectată. Deşi în studiul clinic de interacţiune medicamentoasă nu au fost raportate creşteri ale incidenţei evenimentelor adverse de cauză hormonală, este posibil ca aceste creşteri ale concentraţiei plasmatice a estrogenului şi progestagenului să inducă greaţă şi tulburări menstruale evidente. Nu au fost efectuate studii cu alte doze de contraceptive orale decât cele de 1 mg noretisteron şi 0,035 mg etinilestradiol. creşterea valorilor Cmax şi ASC Valorile Cmax şi ASC ale etinilestradiolului (cu 36 % şi, respectiv, cu 61 %) şi ale noretisteronului (cu 15 % şi, respectiv, cu 53 %). ale voriconazolului au crescut cu 14 % şi, respectiv, cu 46 %. Se presupune că valorile corespunzătoare voriconazolului revin la nivelurile standard în cursul perioadei de o săptămână fără tratament contraceptiv. Deoarece raportul dintre noretisteron şi etinilestradiol rămâne similar în timpul interacţiunii cu voriconazol, este posibil ca activitatea lor contraceptivă să nu fie

Agenţi antiretrovirali:

Indinavirul (inhibitor şi substrat al CYP3A4): Indinavirul (800 mg de trei ori pe zi) nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax, Cmin şi ASCτ ale voriconazolului. Voriconazolul nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale indinavirului (800 mg de trei ori pe zi).

Alţi inhibitori ai proteazei HIV (inhibitori ai CYP3A4): Studiile in vitro sugerează că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV (de exemplu saquinavirul, amprenavirul şi nelfinavirul). De asemenea, studiile in vitro demonstrează că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de inhibitorii proteazei HIV. Totuşi, efectele asocierii dintre voriconazol şi alţi inhibitori ai proteazei HIV nu pot fi extrapolate la om utilizând doar studiile in vitro. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a preveni orice fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau pierderea eficacităţii în cursul administrării concomitente de voriconazol şi inhibitori ai proteazei HIV.

Efavirenzul (inhibitor non-nucleozidic al reverstranscriptazei, inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4): Administrarea concomitentă de voriconazol şi efavirenz în doze standard este contraindicată. La subiecţii sănătoşi, în starea de echilibru plasmatic, efavirenzul (400 mg per os o dată pe zi) a dus la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului aflat în starea de echilibru plasmatic, cu

o medie de 61% şi, respectiv, de 77%. În acelaşi studiu la subiecţi sănătoşi, voriconazolul aflat în starea de echilibru plasmatic a dus la creşterea Cmax şi ASCτ ale efavirenzului aflat în starea de echilibru plasmatic, cu o medie de 38% şi, respectiv, de 44%.

Într-un studiu separat la subiecţi sănătoşi, doza de 300 mg de două ori pe zi de voriconazol administrată în asociere cu o doză scăzută de efavirenz (300 mg odată pe zi) nu a determinat o expunere suficientă la voriconazol.

După administrarea concomitentă a voriconazolului 400 mg de două ori pe zi cu efavirenzul 300 mg o dată pe zi pe cale orală la subiecţi sănătoşi, ASCτ pentru voriconazol s-a redus cu 7% iar Cmax a crescut cu 23% comparativ cu voriconazolul 200 mg de două ori pe zi administrat singur. ASCτ pentru efavirenz a crescut cu 17% iar Cmax a fost echivalent comparativ cu efavirenz 600 mg o dată pe zi administrat singur. Aceste diferenţe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic.

Dacă voriconazolul este administrat concomitent cu efavirenzul, doza de întreţinere de voriconazol trebuie crescută la 400 mg de două ori pe zi, iar doza de efavirenz va fi redusă cu 50%, adicăla 300 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, va fi reinstituit dozajul iniţial al efavirenzului.

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) (substraturi ale CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP450): Studiile in vitro demonstrează că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de delavirdină. Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de nevirapină. Un studiu in vivo a demonstrat că voriconazolul inhibă metabolizarea efavirenzului. De asemenea, voriconazolul poate inhiba şi metabolizarea altor INNRT. Se impune necesitatea monitorizării atente a oricăror fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă a eficacităţii în cursul administrării concomitente de voriconazol şi INNRT. În cazul administrării în asociere a voriconazolului cu efavirenz este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4)

4.6 Sarcina şi alăptarea

SarcinNu există informaţii adecvate privind administrarea de VFEND la femeile gravide. ă

Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

VFEND nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte cert riscul potenţial pentru făt.

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

AlăptarExcreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VFEND, alăptarea trebuie întreruptă. e

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

VFEND poate avea influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce maşini şi de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Efecte nedorite

Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice). Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. Unui număr de 561 de pacienţi i s-a administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, au fost prezentate toate evenimentele adverse de cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/10, frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100, rare ≥1/10 000şi < 1/1000 şi foarte rare <1/10 000), dacă relaţia de cauzalitate este posibilă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Cele mai frecvente evenimente adverse raportate au fost tulburările de vedere, febra, erupţiile cutanate, vărsăturile, greaţa, diareea, cefaleea, edemul periferic şi durerile abdominale. Intensitatea evenimentelor adverse a fost, în general, uşoară sau moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor parametrilor funcţionali hepatici (inclusiv ASAT, ALAT, fosfatază alcalină, GGT, LDH, bilirubină), hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Hiperuremie, hipercolesterolemie, prelungirea intervalului QT corectat pe electrocardiogramă
Tulburări cardiace
Foarte frecvente Edem periferic
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară, sincopă, aritmie supraventriculară, tahicardie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Rare Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Pancitopenie, deprimare medulară, leucopenie, trombocitopenie, purpură, anemie
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, agranulocitoză, limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie
Mai puţin frecvente Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij, hipoestezie
Rare Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre, simptome extrapiramidale,
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4), cromatopsie şi fotofobie).
Mai puţin frecvente Papiloedem (vezi pct. 4.4), afectarea nervului optic (inclusive nevrită optică, vezi pct. 4.4), nistagmus, sclerită, blefarită,
Rare Hemoragie retiniană, atrofie optică, crize oculogire, opacifiere corneană,
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Hipoacuzie, tinitus
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar, detresă respiratorie, dureri în piept
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Mai puţin frecvente Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită, glosită, edem lingual, dispepsie, constipaţie,
Rare Disgeuzie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Nefrită, proteinurie
Rare Necroză tubulară renală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţii cutanate
Frecvente Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de fotosensibilitate, erupţii maculo-papulare, erupţii maculare, erupţii papulare, cheilită, prurit, alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, dermatită alergică, urticarie, hipersensibilitate medicamentoasă, psoriazis,
Rare Necroliză epidermică toxică, eritem multiform, lupus eritematos discoid,
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Rare Hipertonie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană
Rare Hipertiroidism, hipotiroidism
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sindrom pseudogripal,
Rare Colită pseudomembranoasă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, tromboflebită, flebită
Rare Limfangită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Reacţie / inflamaţie la locul injectării, frisoane, astenie,
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Sinuzită
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate,
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Icter, icter colestatic
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Rare Comă hepatică
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, anxietate, halucinaţii
Rare Insomnie

Tulburări vizuale În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foartefrecvente. În cadrul acestor studii, folosind atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen scurt, aproximativ 30 % din subiecţi au prezentat alterarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a dus la diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

Reacţii dermatologicReacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar pacienţii respectivi sufereau de afecţiuni severe concomitente şi au primit concomitent tratament medicamentos multiplu. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem multiform. e

În cazul apariţiei rash-ului, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează,tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,4 % (200/1493) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate severă la pacienţi cu alte afecţiuni severe concomitente. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

Administrarea la copii Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 245 copii cu vârste între 2 şi < 12 ani, trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (87 copii) şi în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158 copii). Profilul evenimentelor adverse observate la aceşti 245 de copii a fost similar celui observat la adulţi. La 22 de pacienţi cu vârste sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele evenimente adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii cutanate (1) şi edem papilar (1).În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au primit o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportat un singur eveniment advers de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Cod ATC: J02A C03 Antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol.

Mecanism de acţiune

In vitro voriconazolul are un spectru larg de acţiune antifungică, cu inhibarea speciilor de Candida (inclusiv C. krusei şi tulpinile de C. glabrata şi C. albicans rezistente la fluconazol) şi acţiune fungicidă faţă de toate speciile de Aspergillus studiate. În plus, voriconazolul este fungicid in vitro faţă de fungii potenţial patogeni, inclusiv Scedosporium sau Fusarium, care au sensibilitate mică la alţi agenţi antifungici existenţi. Mecanismul de acţiune constă în inhibarea demetilării sterolului 14α de către citocromul P450 fungic, o etapă esenţială a biosintezei ergosterolului.

În studiile la animale de laborator s-a constatat o corelaţie între valorile concentraţiei minime inhibitorii şi eficacitatea în micozele experimentale. Dimpotrivă, în cazul studiilor clinice se pare cănu există nicio corelaţie între valorile concentraţiei minime inhibitorii şi rezultatele clinice. În plus, se pare că nu există corelaţie nici între concentraţiile plasmatice şi rezultatele clinice. Acest fapt este tipic antimicoticelor azolice.

Microbiologie

Eficacitatea clinică (cu răspuns parţial sau complet – a se vedea Experienţa clinică) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum,

S. prolificans şi Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.

Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Au fost identificate izolate clinice cu sensibilitate redusă la voriconazol. Totuşi, valorile crescute ale concentraţiilor minime inhibitorii nu au fost totdeauna corelate cu eşecul clinic, iar la pacienţii cu microorganisme rezistente la alţi azoli a fost constatată eficacitatea clinică. Datorită complexităţii populaţiei studiate, este dificil să se facă o corelaţie între activitatea in vitro şi rezultatele clinice; limitele eficacităţii voriconazolului urmează să fie stabilite.

Experienţa clinică

Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53 % din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31 % dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului datorită toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de obicei, asociate cu o mortalitate de aproape 100 %).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi non-neutropeniciÎntr-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regimcuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârste peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului afost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuriterapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41 % din pacienţii ambelor grupuri.

În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea

acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65 % şi, respectiv, 71 %. Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentat în următorul tabel:

Momentul Voriconazol (N=248) Amfotericină B → fluconazol (N=122)
La terminarea tratamentului 178 (72 %) 88 (72 %)
La 2 săptămâni de la terminarea tratamentului 125 (50 %) 62 (51 %)
La 6 săptămâni de la terminarea tratamentului 104 (42 %) 55 (45 %)
La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului 104 (42 %) 51 (42 %)

Infecţii severe refractare cu Candida Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii severe refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspunscomplet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:

Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 din aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Durata tratamentuluÎn cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni. i

Experienţa în pediatrie 61 pacienţi cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau suspecte, au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi <12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.

Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au inclus 5 pacienţi cu vârste între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice maligne şi anemie aplastică (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate au fost aspergiloze (43/61; 70%).

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QT A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QT. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv, 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici farmacocinetice generale Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şila pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (îndeosebi pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de laadministrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Absorbţie Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96 %. La administrarea de doze multiple de voriconazol în timpul meselor bogate în grăsimi, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34 %, respectiv cu 24 %. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Distribuţie Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58 %. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Metabolism Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul populaţiei caucaziene şi negroide această prevalenţă este de 3-5 %. Studiile realizate pe populaţia sănătoasă caucaziană şi japoneză au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72 % din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.

Excreţie Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2 % din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol radiomarcat, aproximativ 80 % din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze multiple şi 83 % în urină după administrarea orală de doze multiple. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94 %) este excretată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul terminal de înjumătăţire plasmatică nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Relaţii farmacocinetică – farmacodinamie În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului.

Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte.

Farmacocinetica la grupuri populaţionale speciale

Sex Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83 %, respectiv cu 113 % mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Vârstnici Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61 %, respectiv cu 86 % mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Copii Doza recomandată la copii a fost stabilită pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 47 copii imunocompromişi, cu vârste între 2 şi < 12 ani, la care farmacocinetica a fost evaluată întrun studiu utilizând doze multiple de suspensie orală de 4 şi 6 /mg/kg administrate de două ori pe zi. Din compararea datelor de farmacocinetică la copii cu cele de la adulţi, a rezultat că, pentru a obţine expuneri similare cu cele de la adulţi în cazul dozei de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi, la copii este necesară o doză de suspensie orală de 200 mg de două ori pe zi, indiferent de greutatea corporală. La copii, biodisponibilitatea tinde, în general, să fie mică în cazul greutătii corporale mai mici şi să fie mare în cazul greutăţii corporale mai mari (apropiindu-se de nivelul observat la adulţi). Conform analizei farmacocineticii populaţionale, nu este necesară nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă şi greutate la pacienţi cu vârste între 2 şi < 12 ani, la doze de soluţie orală de 200 mg de două ori pe zi. La copii, nu este necesară nicio doză de încărcare. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată lacopii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Insuficienţă renală Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost semnificativ de insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4.

Insuficienţă hepatică După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct.

  1. şi 4.4.
  2. Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute laom la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre-şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor agenţi antifungici azolici.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu: Lactoză monohidrat Amidon pregelatinizat Croscarmeloză sodică Povidonă Stearat de magneziu

Film: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Lactoză monohidrat Triacetat de glicerol

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Fără cerinţe speciale.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane HDPE cu 2, 30 sau 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Cutii cu blistere de PVC/Aluminiu cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

  1. Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi manipularea sa
  2. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
  3. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
  4. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Fără cerinţe speciale.

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Marea Britanie

EU/1/02/212/013-024 Data primei autorizări: 21 Martie 2002 Data ultimei reautorizări: 21 Martie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VFEND pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de suspensie orală coţine 40 mg voriconazol în cazul reconstituirii cu apă (vezi pct. 6.6). Fiecare flacon conţine 3 g voriconazol. Excipient: Fiecare ml de suspensie conţine 0,54 g sucroză. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Voriconazol, este un agent antifungic triazolic, cu spectru larg, indicat în: Tratamentul aspergilozei invazive. Tratamentul candidemiei la pacienţi non-neutropenici. Tratamentul candidozelor severe, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C.

krusei). Tratamentul infecţiilor fungice severe produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. VFEND este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în

pericol viaţa.

4.2 Doze şi mod de administrare

VFEND suspensie orală se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau două ore după masă.

Dacă este necesar, înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate (vezi pct. 4.4).

VFEND este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg şi 200 mg şi pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg.

Administrarea la adulţi Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VFEND, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:

Intravenos Suspensie orală
Greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg Greutate corporală sub 40 kg
Doza de încărcare (primele 24 de ore) 6 mg/kg la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore) 400 mg (10 ml) la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore) 200 mg (5 ml) la fiecare 12 ore (pentru primele 24 ore)
Doza de întreţinere (după primele 24 de ore) 4 mg/kg de două ori pe zi 200 mg (5 ml) de două ori pe zi 100 mg (2,5 ml) de două ori pe zi

Ajustarea dozei Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacienţii nu tolerează aceste doze mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg) – vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Rifabutina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg) – vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat împreună cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazol este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50% de exemplu la 300 mg odată pe zi. În cazul în care tratamentul cu voriconazol este întrerupt trebuie continuat cu doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Durata tratamentului depinde de răspunsul clinic şi micologic.

Administrarea la vârstnicNu este necesară reducerea dozelor (vezi pct. 5.2). i

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoarăseveră (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută, manifestată prin creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT) nu este necesară (dar se recomandă monitorizarea continuă a funcţiei hepatice pentru depistarea creşterilor ulterioare ale acestor valori).

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară-moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu VFEND, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea de VFEND nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Administrarea de VFEND a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi şi pct. 4.8).

Administrarea la copii Nu se recomandă utilizarea voriconazolului la copii cu vârsta sub 2 ani deoarece nu există date suficiente referitoare la sigurantă şi eficacitate (vezi şi pct. 4.8 şi 5.1).

Tratamentul de întreţinere recomandat la copii cu vârste între 2 şi 12 ani este următorul:

Intravenos* Suspensie orală**
Doza de încărcare Nu este recomandată nicio doză de încărcare
Doza de întreţinere 7 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi

*Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 82 pacienţi imunocompromişi, cu vârste între 2 şi < 12 ani. **Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 47 pacienţi imunocompromişi, cu vârste între 2 şi < 12 ani.

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârste între 2 şi < 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.2).

Aceste recomandări de dozaj la copii se bazează pe studii în care VFEND a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-enteric la copii are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de adulţi. De aceea, la copii cu vârste între 2 şi < 12 ani este recomandabilă utilizarea suspensiei orale.

Adolescenţi (12-16 ani): se administrează aceleaşi doze ca şi la adulţi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului.

Este contraindicată administrarea concomitentă de VFEND şi de substraturi ale CYP3A4 (terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau chinidină), deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de VFEND şi rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital este contraindicată, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de VFEND şi doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi) este contraindicată, deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a alcaloizilor de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale CYP3A4, este contraindicată, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol şi sunătoare (Saint John’s Wort) este contraindicată (vezi pct. 4.5)

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitatea: VFEND se prescrie cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Funcţia cardiovasculară Anumiţi azoli, printre care şi voriconazolul, au fost asociaţi cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi tratamente concomitente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt -Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită

-
Cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace -Bradicardie sinusală -Prezenţa aritmiilor simptomatice
-
Tratament concomitent cu medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTÎnaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QT peste nivelul clinic relevant de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Toxicitatea hepatică: În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice severe în cursul tratamentului cu VFEND (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni severe concomitente (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei hepatice: Pacienţii aflaţi la începutul tratamentului cu voriconazol şi pacienţii la care testele funcţionale hepatice sunt modificate în cursul tratamentului cu VFEND trebuie monitorizaţi, pentru a preveni agravarea afecţiunii hepatice. Monitorizarea pacienţilor trebuie să includă evaluarea paraclinică a funcţiei hepatice (în special a testelor funcţiei hepatice şi a bilirubinei). Trebuie avută în vedere posibilitatea întreruperii tratamentului cu VFEND dacă apar semne şi simptome corespunzătoare agravării bolii hepatice. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Evenimente adverse vizuale: Au fost raportate cazuri de evenimente adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8)

Evenimente adverse renale: Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu VFEND. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale: Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea functiei pancreatice: Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice (HSCT)) trebuie săfie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Vfend. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Reacţiile dermatologice: Rar, în cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson. Dacă dezvoltă erupţii cutanate, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează tratamentul cu VFEND trebuieîntrerupt. În plus, VFEND a fost asociat cu reacţii cutanate de fotosensibilitate, în special în cursul tratamentelor de lungă durată. Se recomandă ca pacienţii să fie informaţi să evite expunerea la lumina solară în cursul tratamentului.

Administrarea la copii: La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi şi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârste de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârste între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai micădecât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450): Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Rifabutina (inductor al CYP450): Se recomandă monitorizarea atentă a întregii formule sanguine, precum şi a evenimentelor adverse la rifabutină (de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4): Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4): În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu fentanil şi sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanil este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu voriconazolul, poate fi necesară o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii.

Ritonavir (inductor puternic al CYP450, inhibitor şi substrat CYP3A4): Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mari vezi pct. 4.3).

Efavirenzul (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat CYP3A4): Când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz doza de voriconazol va fi crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz va fi redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2 şi 4.5)

VFEND suspensie orală conţine sucroză şi, de aceea, nu trebuie administrat pacienţilor cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, deficit sucrază-izomaltază sau malabsorbţie de glucozăgalactoză.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi, administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupuri populaţionale, precum şi pentru alte căi de administrare.

Această secţiune se referă la efectele altor medicamente asupra voriconazolului, la efectele voriconazolului asupra altor medicamente şi la interacţiunile reciproce. Interacţiunile din primele două secţiuni sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor, interacţiuni care necesită monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice.

Efectele altor medicamente asupra voriconazolului

Voriconazolul este metabolizat de izoenzimele citocromului P450 – CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibitorii sau inductorii acestor izoenzime pot creşte, respectiv pot diminua concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.

Rifampicina (inductor al CYP450): Rifampicina (600 mg o dată pe zi) scade Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASCτ (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp în intervalul dintre două administrări) ale voriconazolului cu 93 %, respectiv cu 96 %. Administrarea concomitentă a voriconazolului şi rifampicinei este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ritonavirul (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4): În două studii separate, efectuate cu voluntari sănătoşi, a fost investigat efectul administrării concomitente a voriconazolului pe cale orală (200 mg de două ori pe zi) cu doze mari (400 mg) şi doze mici (100 mg) de ritonavir pe cale orală. Dozele mari de ritonavir (400 mg de două ori pe zi), au dus la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului administrat pe cale orală, în medie cu 66 % şi, respectiv 82 %, pe când dozele mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) au dus la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului, în medie cu 24 % şi, respectiv, 39 %. Administrarea de voriconazol nu a influenţat semnificativ Cmax şi ASCτ medii ale ritonavirului în cazul studiului efectuat cu doze mari, deşi în studiul de interacţiune utilizând doze mici de ritonavir a fost observată o scădere minoră a Cmax şi ASCτ ale ritonavirului la starea de echilibru, cu o medie de 25 % şi, respectiv, 13 %. În fiecare dintre studiile de interacţiune cu ritonavir a fost identificat un subiect martor cu concentraţii crescute de voriconazol. Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi) este contraindicată. Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Carbamazepina şi fenobarbitalul (inductori puternici ai CYP450): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca fenobarbitalul şi carbamazepina şsă scadă semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. Administrarea concomitentă a voriconazolului cu carbamazepina sau fenobarbitalul este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Cimetidina (inhibitor nespecific al citocromului P450, care creşte pH-ul gastric): Cimetidina (400 mg de două ori pe zi) creşte Cmax şi ASCτ ale voriconazolului cu 18 %, respectiv cu 23 %. Nu se recomandă nicio ajustare a dozei de voriconazol.

Ranitidina (creşte pH-ul gastric): Ranitidina (150 mg de două ori pe zi) nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale voriconazolului.

Antibioticele macrolide: Eritromicina (inhibitor al CYP3A4; 1 g de două ori pe zi) şi azitromicina (500 mg o dată pe zi) nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale voriconazolului.

Sunătoare (inductor al CYP450, inductor al glicoproteinei P): Într-un studiu clinic incluzând voluntari sănătoşi, sunătoarea a avut iniţial un scurt efect inhibitor urmat de inducerea metabolizării voriconazol. După 15 zile de tratament cu sunătoare (300 mg de 3 ori pe zi), expunerea plasmatică în urma administrării unei doze unice de 400mg voriconazol a scăzut cu 40-60%. Astfel, utilizarea concomitentă a voriconazol cu sunătoarea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectele voriconazolului asupra altor medicamente

Voriconazolul inhibă activitatea izoenzimelor citocromului P450 – CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4. De aceea, este posibil ca voriconazolul să crească concentraţia plasmatică a medicamentelor metabolizate de aceste izoenzime ale citocromului P450.

Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu medicamentecunoscute a prelungi intervalul QT. În cazurile în care există posibilitatea ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei substanţelor metabolizate de izoenzimele CYP3A4 (unele antihistaminice, chinidina, cisaprida, pimozida), administrarea concomitentă cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida şi chinidina (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, administrarea concomitentă a voriconazolului cu terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida sau chinidina este contraindicată, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3).

Sirolimus (substrat al CYP3A4): Voriconazolul determină creşterea Cmax şi ASCτ ale sirolimusului (în doză unică de 2 mg) cu 556 %, respectiv cu 1014 %. Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Alcaloizii din ergot (substraturi ale CYP 3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), putând duce la ergotism. Administrarea concomitentă de voriconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ciclosporina (substrat al CYP3A4): La pacienţii cu transplant renal, în fază stabilă, voriconazolul duce la creşterea Cmax şi a ASCτ ale ciclosporinei cu cel puţin 13 % şi, respectiv 70 %. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie înjumătăţite, iar concentraţiile de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Metadona (substrat al CYP3A4): La pacienţii care au primit metadonă în doze de întreţinere (32-100 mg o dată pe zi), administrarea concomitentă de voriconazol pe cale orală (400 mg de două ori pe zi timp de 1 zi, apoi 200 mg de două ori pe zi, timp de 4 zile) a dus la creşterea Cmax şi a ASCτ ale metabolitului farmacologic activ R-metadonă cu 31 % şi, respectiv, 47 %, iar Cmax şi ASCτ ale enantiomerului S au crescut cu aproximativ 65 % şi, respectiv, 103 %. Concentraţiile plasmatice ale voriconazolului în timpul administrării concomitente de metadonă au fost comparabile cuconcentraţiile voriconazolului (date de arhivă) la subiecţii sănătoşi fără medicaţie concomitentă. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizare frecventă pentru reacţii adverse şi toxicitate, inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate concentraţiilor crescute de metadonă. Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară.

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4): AUCτ a unei singure doze de alfendanil acrescut de 6 ori la concentraţia de echilibru a voriconazol în urma administrării orale. În cazul administrării în asociere cu voriconazolul, trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu fentanil şi sufentanil) (vezi pct. 4.4).

Tacrolimus (substrat al CYP3A4): Voriconazolul duce la creşterea Cmax şi a ASCτ (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp până la ultima determinare cuantificabilă) ale tacrolimusului (0,1 mg/kg în doză unică) cu 117 %, respectiv cu 221 %. La iniţierea terapiei cu voriconazol la pacienţii deja aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, nivelurile de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Anticoagulantele orale:

Warfarina (substrat al CYP2C9): Administrarea concomitentă de voriconazol (300 mg de două ori pe zi) cu warfarină (30 mg în doză unică) duce la creşterea timpului maxim de protrombină cu 93 %. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină în cursul tratamentului cu warfarină concomitent cu voriconazol.

Alte anticoagulante orale, de exemplu fenprocumonă, acenocumarol (substraturi ale CYP2C9, CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a cumarinicelor şi, de aceea, poate determina creşterea timpului de protrombină. La pacienţii trataţi cu cumarinice concomitent cu voriconazol, timpul de protrombină trebuie monitorizat frecvent, iar dozele de anticoagulante trebuie ajustate în mod corespunzător.

Sulfoniluree (substraturi ale CYP2C9): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice de sulfoniluree (de exemplu tolbutamidă, glipizidă şi gliburidă) şi, de aceea, poate induce hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în cursul tratamentului concomitent.

Statine (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, s-a demonstrat că in vitro (utilizând microzomi hepatici umani), voriconazolul inhibă metabolizarea lovastatinei. De aceea, este posibil ca voriconazolul să ducă la creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4. Se recomandă ajustarea dozelor de statine în cursul tratamentului concomitent. Creşterea concentraţiilor de statine a fost asociată cu rabdomioliză.

Benzodiazepinele (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, s-a demonstrat că in vitro (utilizând microzomi hepatici umani) voriconazolul inhibă metabolizarea midazolamului. De aceea, este posibil ca voriconazolul să ducă la creşterea concentraţiilor plasmatice ale benzodiazepinelor metabolizate de CYP3A4 (midazolam şi triazolam) şi la prelungirea efectului sedativ. Se recomandă ajustarea dozelor de benzodiazepine în cursul tratamentului concomitent.

Alcaloizi din vinca (substraturi ale CYP3A4): Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi la neurotoxicitate.

Prednisolon (substrat al CYP3A4): Voriconazolul duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale prednisolonului (60 mg în doză unică) cu 11 %, respectiv cu 34 %. Nu se recomandă ajustarea dozelor.

Digoxină (transport mediat prin glicoproteina P): Voriconazolul nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale digoxinei (0,25 mg o dată pe zi).

Acidul micofenolic (substrat al UDP-glucuronil-transferazei): Voriconazolul nu exercită niciun efect asupra Cmax şi ASCτ ale acidului micofenolic (1 g în doză unică).

Antiinflamatoarele non-steroidiene (substraturi ale CYP2C9): Voriconazol a crescut Cmax şi ASC ale ibuprofenului (400 mg în doză unică) cu 20% şi, respectiv, 100%. Voriconazol a crescut Cmax şi ASC ale diclofenacului (50 mg în doză unică) cu 114% şi respectiv 78%. Este recomandată monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse şi a toxicităţii legate de AINS. Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară.

Interacţiuni reciproce

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450): Administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Fenitoina (300 mg o dată pe zi) duce la diminuarea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului cu 49 %, respectiv cu 69 %. Voriconazolul (400 mg de două ori pe zi – vezi pct. 4.2) duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale fenitoinei (300 mg o dată pe zi) cu 67 %, respectiv cu 81 %. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină în cazul tratamentului concomitent cu voriconazol.

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul atunci când doza de întreţinere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg de două ori pe zi, administrată intravenos sau de la 200 mg la 400 mg de două ori pe zi, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) – vezi pct. 4.2.

Rifabutina (inductor al CYP450): Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Rifabutina (300 mg o dată pe zi) duce la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului (administrat îndoze de 200 mg de două ori pe zi) cu 69 %, respectiv cu 78 %. În timpul tratamentului concomitent cu rifabutină, Cmax şi ASCτ ale voriconazolului la doze de 350 mg de două ori pe zi, au fost de 96 %, respectiv de 68% din valorile înregistrate în cazul monoterapiei cu voriconazol la doze de 200 mg dedouă ori pe zi. În cazul dozelor de voriconazol de 400 mg de două ori pe zi, Cmax şi ASCτ ale voriconazolului au fost mai mari cu 104 %, respectiv cu 87 %, decât în cazul monoterapiei cu voriconazol la doze de 200 mg de două ori pe zi. La doze de 400 mg de două ori pe zi, voriconazolul duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale rifabutinei cu 195 %, respectiv cu 331 %.

Dacă se justifică administrarea concomitentă de rifabutină şi voriconazol, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută la 5 mg/kg de două ori pe zi, administrate intravenos sau de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi,administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a întregii formule sanguine şi a evenimentelor adverse la rifabutină (de exemplu, uveită).

Omeprazolul (inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 şi CYP3A4): Omeprazolul (40 mg o dată pe zi) duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului cu 15 %, respectiv cu 41 %. Nu se recomandă ajustarea dozelor de voriconazol. Voriconazolul duce la creşterea Cmax şi ASCτ ale omeprazolului cu 116 %, respectiv cu 280 %. La iniţierea terapiei cu voriconazol la pacienţii aflaţi deja în tratament cu omeprazol, se recomandă înjumătăţirea dozelor de omeprazol. Metabolizarea altor inhibitori ai pompei protonice, care sunt şi subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de asemenea, inhibată de voriconazol.

Contraceptivele cu administrare orală : Administrarea concomitentă de voriconazol şi un contraceptiv oral (1 mg noretisteron şi 0,035 mg etinilestradiol, o dată pe zi) la femei adulte sănătoase a condus la afectată. Deşi în studiul clinic de interacţiune medicamentoasă nu au fost raportate creşteri ale incidenţei evenimentelor adverse de cauză hormonală, este posibil ca aceste creşteri ale concentraţiei plasmatice a estrogenului şi progestagenului să inducă greaţă şi tulburări menstruale evidente. Nu au fost efectuate studii cu alte doze de contraceptive orale decât cele de 1 mg noretisteron şi 0,035 mg etinilestradiol. creşterea valorilor Cmax şi ASC Valorile Cmax şi ASC ale etinilestradiolului (cu 36 % şi, respectiv, cu 61 %) şi ale noretisteronului (cu 15 % şi, respectiv, cu 53 %). ale voriconazolului au crescut cu 14% şi, respectiv, cu 46%. Se presupune că valorile corespunzătoare voriconazolului revin la nivelurile standard în cursul perioadei de o săptămână fără tratament contraceptiv. Deoarece raportul dintre noretisteron şi etinilestradiol rămâne similar în timpul interacţiunii cu voriconazol, este posibil ca activitatea lor contraceptivă să nu fie

Agenţi antiretrovirali:

Indinavirul (inhibitor şi substrat al CYP3A4): Indinavirul (800 mg de trei ori pe zi) nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax, Cmin şi ASCτ ale voriconazolului. Voriconazolul nu exercită niciun efect semnificativ asupra Cmax şi ASCτ ale indinavirului (800 mg de trei ori pe zi).

Alţi inhibitori ai proteazei HIV (inhibitori ai CYP3A4): Studiile in vitro sugerează că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV (de exemplu saquinavirul, amprenavirul şi nelfinavirul). De asemenea, studiile in vitro demonstrează că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de inhibitorii proteazei HIV. Totuşi, efectele asocierii dintre voriconazol şi alţi inhibitori ai proteazei HIV nu pot fi extrapolate la om utilizând doar studiile in vitro. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a preveni orice fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau pierderea eficacităţii în cursul administrării concomitente de voriconazol şi inhibitori ai proteazei HIV.

Efavirenzul (inhibitor non-nucleozidic al reverstranscriptazei, inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4): Administrarea concomitentă de voriconazol şi efavirenz în doze standard este contraindicată. La subiecţii sănătoşi, în starea de echilibru plasmatic, efavirenzul (400 mg per os o dată pe zi) a dus la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului aflat în starea de echilibru plasmatic, cu

o medie de 61 % şi, respectiv, de 77 %. În acelaşi studiu la subiecţi sănătoşi, voriconazolul aflat în starea de echilibru plasmatic a dus la creşterea Cmax şi ASCτ ale efavirenzului aflat în starea de echilibru plasmatic, cu o medie de 38 % şi, respectiv, de 44 %..

Într-un studiu separat la subiecţi sănătoşi, doza de 300 mg de două ori pe zi de voriconazol administrată în asociere cu o doză scăzută de efavirenz (300 mg odată pe zi) nu a determinat o expunere suficientă la voriconazol.

După administrarea concomitentă a voriconazolului 400 mg de două ori pe zi cu efavirenzul 300 mg o dată pe zi pe cale orală la subiecţi sănătoşi, ASCτ pentru voriconazol s-a redus cu 7 %, iar Cmax a crescut cu 23 % comparativ cu voriconazolul 200 mg de două ori pe zi administrat singur. (ASCτ pentru efavirenz a crescut cu 17 %, iar Cmax a fost echivalent comparativ cu efavirenz 600 mg o dată pe zi administrat singur). Aceste diferenţe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic.

Dacă voriconazolul este administrat concomitent cu efavirenzul, doza de întreţinere de voriconazol trebuie crescută la 400 mg de două ori pe zi ,iar doza de efavirenz va fi redusă cu 50 %, adică. la 300 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, va fi reinstituit dozajul iniţial al efavirenzului.

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) (substraturi ale CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP450): Studiile in vitro demonstrează că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de delavirdină. Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de nevirapină. Un studiu in vivo a demonstrat că voriconazolul inhibă metabolizarea efavirenzului. De asemenea, voriconazolul poate inhiba şi metabolizarea altor INNRT. Se impune necesitatea monitorizării atente a oricăror fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă a eficacităţii în cursul administrării concomitente de voriconazol şi INNRT. În cazul administrării în asociere a voriconazolului cu efavirenz este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4)

4.6 Sarcina şi alăptarea

SarcinNu există informaţii adecvate privind administrarea de VFEND la femeile gravide. ă

Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

VFEND nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte cert riscul potenţial pentru făt.

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

AlăptarExcreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VFEND, alăptarea trebuie întreruptă. e

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

VFEND poate avea influentă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Efecte nedorite

Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice). Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. Unui număr de 561 de pacienţi i s-a administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, au fost prezentate toate evenimentele adverse de cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/10, frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100, rare ≥1/10 000şi < 1/1000 şi foarte rare, <1/10 000), dacă relaţia de cauzalitate este posibilă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Cele mai frecvente evenimente adverse raportate au fost tulburările de vedere, febra, erupţiile cutanate, vărsăturile, greaţa, diareea, cefaleea, edemul periferic şi durerile abdominale. Intensitatea evenimentelor adverse a fost, în general, uşoară sau moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea valorilor parametrilor funcţionali hepatici (inclusiv ASAT, ALAT, fosfatază alcalină, GGT, LDH, bilirubină), hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Hiperuremie, hipercolesterolemie, prelungirea intervalului QT corectat pe electrocardiogramă
Tulburări cardiace
Foarte frecvente Edem periferic
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară, sincopă, aritmie supraventriculară, tahicardie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Rare Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Pancitopenie, deprimare medulară, leucopenie, trombocitopenie, purpură, anemie
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, agranulocitoză, limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie
Mai puţin frecvente Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij, hipoestezie
Rare Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre, simptome extrapiramidale,
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4), cromatopsie şi fotofobie).
Mai puţin frecvente Papiloedem (vezi pct. 4.4), afectarea nervului optic (inclusiv nevrită optică, vezi pct. 4.4), nistagmus, sclerită, blefarită,
Rare Hemoragie retiniană, atrofie optică, crize oculogire, opacifiere corneană,
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Hipoacuzie, tinitus
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar, detresă respiratorie, dureri în piept
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Mai puţin frecvente Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită, glosită, edem lingual, dispepsie, constipaţie,
Rare Disgeuzie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Nefrită, proteinurie
Rare Necroză tubulară renală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţii cutanate
Frecvente Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de fotosensibilitate, erupţii maculo-papulare, erupţii maculare, erupţii papulare, cheilită, prurit, alopecie, eritem
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, dermatită alergică, urticarie, hipersensibilitate medicamentoasă, psoriazis,
Rare Necroliză epidermică toxică, eritem multiform, lupus eritematos discoid,
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Rare Hipertonie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană
Rare Hipertiroidism, hipotiroidism
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sindrom pseudogripal,
Rare Colită pseudomembranoasă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, tromboflebită, flebită
Rare Limfangită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Reacţie / inflamaţie la locul injectării, frisoane, astenie,
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Sinuzită
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate,
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Icter, icter colestatic
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Rare Comă hepatică
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, anxietate, halucinaţii
Rare Insomnie

Modificarea percepţiei gustative Date combinate din trei studii de bioechivalenţă cu pulbere pentru suspensie orală au arătat alterarea percepţiei gustative la 12 (14 %) din subiecţii trataţi.

Tulburări vizuale În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foartefrecvente. În cadrul acestor studii, folosind atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen scurt, aproximativ 30 % din subiecţi au prezentat alterarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a dus la diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

Reacţii dermatologicReacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar pacienţii respectivi sufereau de afecţiuni severe concomitente şi au primit concomitent tratament medicamentos multiplu. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem multiform. e

În cazul apariţiei rash-ului, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează,tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,4 % (200/1493) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate severă la pacienţi cu alte afecţiuni severe concomitente. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

Administrarea la copii Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 245 copii cu vârste între 2 şi < 12 ani, trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (87 copii) şi în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158 copii). Profilul evenimentelor adverse observate la aceşti 245 de copii a fost similar celui observat la adulţi. La 22 de pacienţi cu vârste sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele evenimente adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii cutanate (1) şi edem papilar (1).În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au primit o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportat un singur eveniment advers de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Cod ATC: J02A C03 Antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol.

Mecanism de acţiune

In vitro voriconazolul are un spectru larg de acţiune antifungică, cu inhibarea speciilor de Candida (inclusiv C. krusei şi tulpinile de C. glabrata şi C. albicans rezistente la fluconazol) şi acţiune fungicidă faţă de toate speciile de Aspergillus studiate. În plus, voriconazolul este fungicid in vitro faţă de fungii potenţial patogeni, inclusiv Scedosporium sau Fusarium, care au sensibilitate mică la alţi agenţi antifungici existenţi. Mecanismul de acţiune constă în inhibarea demetilării sterolului 14α de către citocromul P450 fungic, o etapă esenţială a biosintezei ergosterolului.

În studiile la animale de laborator s-a constatat o corelaţie între valorile concentraţiei minime inhibitorii şi eficacitatea în micozele experimentale. Dimpotrivă, în cazul studiilor clinice se pare cănu există nicio corelaţie între valorile concentraţiei minime inhibitorii şi rezultatele clinice. În plus, se pare că nu există corelaţie nici între concentraţiile plasmatice şi rezultatele clinice. Acest fapt este tipic antimicoticelor azolice.

Microbiologie

Eficacitatea clinică (cu răspuns parţial sau complet – a se vedea Experienţa clinică) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum,

S. prolificans şi Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.

Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Au fost identificate izolate clinice cu sensibilitate redusă la voriconazol. Totuşi, valorile crescute ale concentraţiilor minime inhibitorii nu au fost totdeauna corelate cu eşecul clinic, iar la pacienţii cu microorganisme rezistente la alţi azoli a fost constatată eficacitatea clinică. Datorită complexităţii populaţiei studiate, este dificil să se facă o corelaţie între activitatea in vitro şi rezultatele clinice; limitele eficacităţii voriconazolului urmează să fie stabilite.

Experienţa clinică

Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53 % din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31 % dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpul până la întreruperea tratamentului datorită toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de obicei, asociate cu o mortalitate de aproape 100 %).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi non-neutropeniciÎntr-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regimcuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârste peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului afost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41 % din pacienţii ambelor grupuri.

În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65 % şi, respectiv, 71 %. Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentat în următorul tabel:

Momentul Voriconazol (N=248) Amfotericină B → fluconazol (N=122)
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La 2 săptămâni de la terminarea tratamentului 125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni de la terminarea tratamentului 104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului 104 (42%) 51 (42%)

Infecţii severe refractare cu Candida Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii severe refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspunscomplet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:

Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 din aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Durata tratamentuluÎn cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni. i

Experienţa în pediatrie 61 pacienţi cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau suspecte, au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi <12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.

Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au inclus 5 pacienţi cu vârste între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice maligne şi anemie aplastică (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate au fost aspergiloze (43/61; 70 %).

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QT A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QT. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv, 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici farmacocinetice generale Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şila pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (îndeosebi pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de laadministrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Absorbţie Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96 %. Bioechivalenţa a fost stabilită între comprimatele de 200 mg şi suspensia orală de 40 mg/ml, la o doză de 200 mg. La administrarea de doze multiple de voriconazol sub formă de suspensie orală în timpul meselor bogate în grăsimi, Cmax şi ASCτ se reduc cu 58 %, respectiv cu 37 %. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Distribuţie Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58 %. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Metabolism Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul populaţiei caucaziene şi negroide această prevalenţă este de 3-5 %. Studiile realizate pe populaţia sănătoasă caucaziană şi japoneză au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72 % din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.

Excreţie Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2 % din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol radiomarcat, aproximativ 80 % din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze multiple şi 83 % în urină după administrarea orală de doze multiple. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94 %) este excretată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul terminal de înjumătăţire plasmatică nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Relaţii farmacocinetică – farmacodinamie În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului.

Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte.

Farmacocinetica la grupuri populaţionale speciale

Sex Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83 %, respectiv cu 113 % mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Vârstnici Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61 %, respectiv cu 86 % mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Copii Doza recomandată la copii a fost stabilită pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 47 copii imunocompromişi, cu vârste între 2 şi < 12 ani, la care farmacocinetica a fost evaluată întrun studiu utilizând doze multiple de suspensie orală de 4 şi 6 /mg/kg administrate de două ori pe zi. Din compararea datelor de farmacocinetică la copii cu cele de la adulţi, a rezultat că, pentru a obţine expuneri similare cu cele de la adulţi în cazul dozei de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi, la copii este necesară o doză de suspensie orală de 200 mg de două ori pe zi, indiferent de greutatea corporală. La copii, biodisponibilitatea tinde, în general, să fie mică în cazul greutătii corporale mai mici şi să fie mare în cazul greutăţii corporale mai mari (apropiindu-se de nivelul observat la adulţi). Conform analizei farmacocineticii populaţionale, nu este necesară nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă şi greutate la pacienţi cu vârste între 2 şi < 12 ani, la doze de soluţie orală de 200 mg de două ori pe zi. La copii, nu este necesară nicio doză de încărcare. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată lacopii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Insuficienţă renală Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost semnificativ de insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4.

Insuficienţă hepatică După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223 % mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct.

  1. şi 4.4.
  2. Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute laom la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre-şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor agenţi antifungici azolici.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Zahăr Dioxid de siliciu coloidal anhidru Dioxid de titan (E171) Gumă xantan Citrat de sodiu Benzoat de sodiu (E211) Acid citric Aromă naturală de portocale (conţine ulei de portocale, maltodextrină şi tocoferol)

6.2 Incompatibilităţi

Acest produs nu trebuie amestecat cu alte produse medicamentoase cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Suspensia nu este destinată diluţiei cu apă sau alte vehicule.

6.3 Perioada de valabilitate

Pulberea pentru suspensie orală: 2 ani Suspensia constituită: 14 zile Suspensia constituită: A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30C, a nu se păstra la frigider, a nu se congela.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Pulberea pentru suspensie orală: la 2-8°C (la frigider) înainte de constituire. Pentru condiţiile de păstrare ale suspensiei constituite, vezi pct. 6.3. . A se păstra flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEID) cu capacitate de 100 ml, cu sistem de închidere protejat împotriva deschiderii de către copii, conţinând 45 g pulbere pentru suspensie orală. După constituire, volumul rezultat este de 75 ml, volumul util fiind de 70 ml. Din ambalaj mai fac parte: o măsură dozatoare pentru volumul de 23 ml, o seringă de 5 ml pentru administrare orală şi un adaptor care poate fi împins spre interiorul flaconului. Cutie cu un flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Orice rest de suspensie trebuie aruncat după 14 zile de la constituire.

Instrucţiuni pentru constituire:

  1. Se lovesc uşor pereţii flaconului pentru a desprinde pulberea de pe aceştia.
  2. Se măsoară un volum de apă de 23 ml cu ajutorul măsurii dozatoare, prin umplere până la linia de marcaj, apoi apa se introduce în flacon. Cu ajutorul cupei, se mai adaugă un volum de 23 ml apă în flacon.
  3. Flaconul se agită energic aproximativ 1 minut.
  4. Se înlătură dispozitivul de închidere protector. Se fixează adaptorul în gâtul flaconului.
  5. Se înlocuieşte capacul.
  6. Se scrie data expirării suspensiei constituite pe eticheta flaconului (14 zile de la constituire).

Instrucţiuni de folosire:

Înaintea fiecărei administrări, se agită energic flaconul timp de aproximativ 10 secunde.

După constituire, VFEND suspensie orală trebuie administrat numai cu ajutorul seringii din ambalajul produsului. Pentru detalii privind instrucţiunile de folosire, a se vedea prospectul pentru pacient.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/212/026

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Martie 2002 Data ultimei reautorizări: 21 Martie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.

ANEXA II

A. DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorilor responsabili pentru eliberarea seriei

Comprimate

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen Germania

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă şi pulbere pentru suspensie orală:

Pfizer PGM Zone Industrielle 29 Route des Industries 37530 Pocé-Sur-Cisse Franţa

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa producǎtorului responsabil pentru eliberarea seriei respective

B CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală

 CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

 ALTE CONDIŢII

Deţinătorul APP va continua să depună RPAS anuale dacă nu este specificat altfel de către CHMP.

ANEXA III PROSPECTUL

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

VFEND 50 mg comprimate filmate VFEND 200 mg comprimate filmate

Voriconazol

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le
poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ
nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau
farmacistului

În acest prospect găsiţi::

  1. Ce este VFEND şi pentru ce este utilizat
  2. Înainte să luaţi VFEND
  3. Cum să utilizaţi VFEND
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează VFEND
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE VFEND ŞI PENTRU CE ESTE UTILIZAT

VFEND face parte din grupul de medicamente denumite agenţi antifungici triazolici. Aceste medicamente sunt folosite pentru tratamentul unei mari varietăţi de infecţii fungice. VFEND acţionează prin distrugerea sau oprirea creşterii fungilor care produc infecţii.

Ce infecţii fungice pot fi tratate cu VFENDVFEND este folosit pentru tratarea infecţiilor fungice grave produse de Aspergillus, Scedosporium şi Fusarium, Candida rezistentă la tratamentul cu fluconazol şi infecţii sistemice cu Candida la pacienţii cu un număr normal de celule sanguine albe. ?

Acest medicament poate fi luat doar sub supravegherea medicului. VFEND este folosit mai ales la pacienţii cu boli grave.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI VFEND

Nu utilizaţi VFEND:

-dacă sunteţi alergic la voriconazol sau la oricare dintre componenţii VFEND

Este foarte important să informaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă luaţi sau aţi luat orice alt medicament, chiar şi din cele care se eliberează fără prescripţie medicală. Anumite medicamente pot influenţa acţiunea VFEND sau VFEND poate influenţa acţiunea altor medicamente.

La secţiunea “Dacă luaţi alte medicamente cu VFEND” se găseşte o listă cu medicamentele care pot influenţa acţiunea VFEND. Totuşi, medicamentele următoare nu trebuie luate în timpul tratamentului cu VFEND:

 Terfenadină (folosită pentru alergii)  Astemizol (folosit pentru alergii)  Cisapridă (folosită pentru probleme de stomac)

 Pimozidă (folosită pentru boli psihice)  Chinidină (folosită pentru bătăi neregulate ale inimii)  Rifampicină (folosită pentru tuberculoză)  Carbamazepină (folosită pentru crizele epileptice)  Fenobarbital (folosit pentru insomnii grave şi crize epileptice)  Alcaloizi din ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină; folosiţi pentru migrenă)  Sirolimus (folosit la pacienţii cu transplant)  Ritonavir (folosit pentru infecţiile cu HIV), în doze de minimum 400 mg, de două ori pe zi  Sunătoare (preparat din plante)

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi VFEND:

-Dacă aveţi cardiomiopatie, ritm cardiac neregulat, bătăi cardiace rare sau dacă la examenul electrocardiogramei (EKG) s-a constatat prezenţa tulburării denumite „sindromul de prelungire a intervalului QT”.

Utilizarea altor medicamente în acelaşi timp cu VFEND:

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alt medicament, inclusiv cele care se iau fără prescripţie medicală.

Unele medicamente, dacă sunt luate în acelaşi timp cu VFEND, pot influenţa acţiunea VFEND sau VFEND poate influenţa acţiunea acestora. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele de mai jos, deoarece VFEND nu trebuie luat dacă deja vă aflaţi în tratament cu oricare dintre acestea (vezi, de asemenea, secţiunea 2 de mai sus: “Nu utilizaţi VFEND”):

 Terfenadină (folosită pentru alergii)  Astemizol (folosit pentru alergii)  Cisapridă (folosită pentru probleme de stomac)  Pimozidă (folosită pentru boli psihice)  Chinidină (folosită pentru bătăi neregulate ale inimii)  Rifampicină (folosită pentru tuberculoză)  Carbamazepină (folosită pentru crizele epileptice)  Fenobarbital (folosit pentru insomnii grave şi crize epileptice)  Alcaloizi din ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină; folosiţi pentru migrenă)  Sirolimus (folosit la pacienţii cu transplant)  Ritonavir (folosit pentru infecţiile cu HIV), în doze de minimum 400 mg, de două ori pe zi  Sunătoare (preparat din plante)

Informaţi medicul dacă luaţi următorul medicament, deoarece tratamentul cu VFEND în acelaşi timp trebuie evitat pe cât posibil:  Ritonavir (folosit pentru infecţiile cu HIV), în doze de 100 mg, de două ori pe zi

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente, deoarece tratamentul simultan cu VFEND trebuie evitat dacă este posibil, iar ajustarea dozelor de VFEND poate fi necesară:  Rifabutină (folosită pentru tuberculoză)  Fenitoină (folosită pentru epilepsie)

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele următoare, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor sau supravegherea medicală atentă pentru a vedea dacă beneficiile medicamentelor şi/sau VFEND se menţin:  Warfarină şi alte anticoagulante (de exemplu, fenprocumonă, acenocumarol; folosite pentru

încetinirea coagulării sângelui)  Ciclosporină (folosită la pacienţii cu transplant)  Tacrolimus (folosit la pacienţii cu transplant)  Sulfoniluree (de exemplu tolbutamidă, glipizidă şi gliburidă) (folosite în diabetul zaharat)

 Statine (de exemplu atorvastatin, simvastatin) (folosite pentru scăderea colesterolului)  Benzodiazepine (de exemplu midazolam, triazolam) (folosite pentru insomnie gravă sau stres)  Omeprazol (folosit pentru ulcer)  Contraceptive orale (daca luaţi VFEND în acelaşi timp cu contraceptive orale, puteţi avea reacţii

adverse cum sunt greaţa şi tulburările menstruale).  Alcaloizi din vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) (folosiţi pentru cancer)  Indinavir sau alţi inhibitori ai proteazei HIV (folosiţi pentru infecţiile cu HIV)  Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (de exemplu delavirdină, nevirapină) (folosiţi

pentru infecţiile cu HIV)  Metadonă (folosită pentru a trata tulburările rezultate din abstinenţa la heroină)  Efavirenz (folosit pentru infecţiile cu HIV) (anumite doze de efavirenz NU pot fi luate în acelaşi

timp cu VFEND)  Alfentanil şi alţi opioizi cu acţiune de scurtă durată cum sunt fentanil şi sufentanil (analgezice utilizate în cadrul procedurilor chirurgicale).  Antiinflamatoare nonsteroidiene (cum sunt ibuprofen, diclofenac) (utilizate pentru tratamentul durerii şi a inflamaţiei)

Înainte de a începe tratamentul cu VFEND spuneţi medicului dumneavoastră dacă:

-aţi suferit de reacţii alergice la alţi azoli.

-suferiţi sau aţi suferit vreodată de boli de ficat. Dacă suferiţi de boli de ficat, medicul dumneavoastră ar putea să vă prescrie o doză mai mică de VFEND. De asemenea, medicul dumneavoastră trebuie să vă supravegheze funcţia ficatului în timpul tratamentului cu VFEND, prin efectuarea analizelor de sânge.

-aţi fost tratat cu fenitoină (pentru epilepsie). Concentraţiile de fenitoină din sânge trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu VFEND şi doza poate fi ajustată.

-aţi fost tratat cu rifabutină (pentru tuberculoză). Analizele de sânge şi efectele nedorite la rifabutină trebuie monitorizate.

În timpul tratamentului cu VFEND:

-spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi apariţia de erupţii importante sau apariţia de vezicule pe piele.

-evitaţi lumina soarelui în timpul tratamentului cu VFEND, deoarece sensibilitatea pielii la soare sau la razele UV poate fi crescută.

-medicul dumneavoastră va urmări funcţia ficatului sau rinichilor prin efectuare de analize de sânge.

Utilizarea VFEND cu alimente şi băuturi:

Comprimatele de VFEND trebuie luate cu cel puţin o oră înainte sau o oră după mese.

Sarcina şi alăptarea

VFEND nu trebuie luat în timpul sarcinii decât la indicaţia medicului. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să folosească metode eficiente de contracepţie. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu VFEND, luaţi imediat legătura cu medicul dumneavoastră.

VFEND nu trebuie luat în perioada de alăptare. Cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua orice medicament în perioada de alăptare.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor:

VFEND poate determina tulburări ale vederii sau senzaţie de disconfort la lumină. Dacă apar aceste fenomene, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi utilaje. Contactaţi imediat medicul dumneavoastră în aceste situaţii.

Informaţii importante privind unele componente ale VFEND:

Comprimatele de VFEND conţin lactoză. Dacă medicul v-a spus că aveţi intoleranţă la anumite zaharuri, trebuie să contactaţi medicul înainte să luaţi VFEND.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI VFEND

Luaţi întotdeauna VFEND exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur..

Medicul dumneavoastră este cel care decide ce doze trebuie să luaţi, în funcţie de greutatea dumneavoastră sau de tipul de infecţie de care suferiţi.

 Dozele obişnuite pentru adulţi (inclusiv pentru cei vârstnici) sunt:

Comprimate
Pacienţi cu greutatea mai mare sau egală cu 40 kg Pacienţi cu greutatea sub 40 kg
Doza în primele 24 de ore (doza de încărcare) 400 mg la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore 200 mg la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore
Doza după primele 24 de ore (doza de întreţinere) 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi

În funcţie de cât de eficace este tratamentul pentru dumneavoastră, medicul vă poate mări doza la 30 Doza obişnuită pentru copii cu vârste între 2 până la 12 ani este de 200 mg de două ori pe zi. Comprimatele trebuie date copiilor doar dacă aceştia le pot înghiţi. VFEND nu se administrează copiilor cu vârsta sub 2 ani.  Adolescenţii (12-16 ani) trebuie să folosească aceleaşi doze ca şi adulţii. Comprimatele se iau cu cel puţin o oră înainte sau o oră după mese. Comprimatele se înghit întregi, cu 0 . . mg de două ori pe ziMedicul poate decide să reducă doza recomandată dacă aveţi ciroză formă uşoară sau moderată

o cantitate suficientă de apă.

Continuaţi să luaţi VFEND pe toată durata stabilită de către medicul dumneavoastră. Nu întrerupeţi tratamentul mai devreme, deoarece infecţia poate să nu fie vindecată. Pacienţii cu sistem imun slăbit sau cei cu infecţii dificil de tratat pot necesita un tratament cu o durată mai mare, pentru a preveni revenirea infecţiilor.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din VFEND:

Dacă luaţi mai multe comprimate decât v-a fost prescris (sau dacă altcineva ia comprimatele dumneavoastră), solicitaţi imediat consult medical sau adresaţi-vă imediat celei mai apropiate unităţi medicale. Luaţi cu dumneavoastră şi ambalajul de VFEND.

Dacă uitaţi să luaţi VFEND:

Este important să luaţi comprimatele de VFEND în mod regulat, la aceleaşi ore ale zilei. Dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi următoarea doză la ora obişnuită. Nu dublaţi doza pentru a recupera doza pe care aţi uitat să o luaţi.

Dacă încetaţi să luaţi Vfend:

S-a demonstrat că administrarea tuturor dozelor recomandate la aceleaşi intervale de timp poate creşte mult eficacitatea medicamentului. De aceea, dacă medicul dumneavoastră nu vă recomandă întreruperea tratamentului, continuaţi să luaţi în mod corect VFEND, conform indicaţiilor prezentate.

Dacă tratamentul cu VFEND este întrerupt la recomandarea medicului, nu ar trebui să prezentaţi niciun efect nedorit. Totuşi, dacă luaţi medicamente conţinând ciclosporină sau tacrolimus, trebuie să informaţi medicul dumneavoastră, deoarece dozele acestora trebuie ajustate.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, VFEND provoacă reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă apar efecte nedorite, cel mai probabil, acestea sunt minore sau temporare. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita intervenţia medicului.

Reacţii adverse foarte frecvente (apar la cel puţin 1 din 10 pacienţi): -Tulburări vizuale (modificări ale vederii) -Febră -Erupţii cutanate -Greată, vărsăuri, diaree -Dureri de cap -Umflarea extremităţilor -Dureri de stomac.

Reacţii adverse frecvente (apar la cel puţin 1 din 100 pacienţi): -Simptome asemănătoare gripei, sinuzită, frisoane, slăbiciune -Anemie, număr redus al celulelor sanguine denumite plachete care ajuta sângele să se coaguleze,

număr scăzut al anumitor celule sanguine albe sau al tuturor tipurilor de celule sanguine, modificare de culoare ,roşu sau purpuriu, a tegumentului care poate fi determinată de numărul redus de plachete, alte modificări ale celulelor sanguine.

-Scăderea glicemiei, scăderea potasiului din sânge -Anxietate, depresie, senzaţie de înţepături, confuzie, ameteli, agitaţie, tremurături, halucinaţii şi alte simptome de afectare a sistemului nervos. -Scăderea presiunii arteriale, inflamarea venelor (care poate fi asociată cu formarea unui cheag

sanguin) -Dificultăţi în respiraţie, durere de piept, acumulare de lichid în plămâni. -Icter, înroşirea tegumentului -Umflarea buzelor sau a feţei -Reacţii alergice (uneori severe), inclusiv erupţii cutanate veziculoase răspândite şi descuamarea

pielii, reacţii cutanate severe în urma expunerii la lumină sau la soare. -Urticarie -Pierderea părului

-Durere de spate

-Insuficienţă renală, apariţia sângelui în urină, modificări ale rezulatelor testelor sanguine ale funcţiei renale.

-Modificări ale rezultatelor textelor sanguine ale funcţiei hepatice.

Reacţii adverse mai puţin frecvente (apar la cel puţin 1 din 1000 pacienţi):

-Noduli limfatici cu volum mărit (uneori dureroşi)

-Creşterea numărului unui tip de celule albe care poate fi asociat cu reacţiile alergice, tulburările de coagulare a sângelui

-Tulburări ale ritmului cardiac inclusive bătăi foarte rapide ale inimii, bătăi foarte rare ale inimii, leşin.

-Inhibiţia funcţiei glandei adrenale

-Probleme de coordonare

-Edem cerebral

-Vedere dublă, durere şi inflamatie a ochilor şi pleoapelor, mişcări involuntare ale ochilor

-Scăderea sensibilităţii la atingere

-Constipaţie, inflamarea porţiunii superioare a intestinului subţire, tulburări gastrice, pancreatită, peritonită

-Gingivită,

-Umflarea şi inflamarea limbii

-Ficat mărit în dimensiuni, hepatită, insuficienţă hepatică, tulburări ale vezicii biliare, “pietre” în vezica biliară

-Dureri de articulaţii

-Inflamarea rinichiului, prezenţa proteinelor în urină

-Rezultate anormale ale electrocardiogramei (ECG)

-Modificări chimice ale sângelui

Reacţii adverse rare (apar la cel puţin 1 din 10 000 pacienţi):

-Incapacitate de a dormi

-Dificultaţi de auz, sunete neobişnuite în urechi

-Senzatie anormala de gust

-Creşterea tonusului muscular, slăbiciune musculară determinată de un răspuns anormal al sistemului imunitar.

-Funcţie anormală a creierului, simptome asemanătoare bolii Parkinson, convulsii.

Deoarece se ştie că VFEND poate afecta ficatul sau rinichii, medicul dumneavoastră trebuie să urmărească cu atenţie starea ficatului şi a rinichilor prin efectuarea analizelor de sânge. Informaţi medicul dumneavoastră dacă observaţi apariţia durerilor de stomac sau dacă se schimbă consistenţa scaunului.

Dacă aceste efecte nedorite persistă sau devin supărătoare, spuneţi medicului dumneavoastră.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ VFEND

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi VFEND după data de expirare înscrisă pe etichetă. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Nu există instrucţiuni speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine VFEND

-Substanţa activă este voriconazolul. Fiecare comprimat conţine voriconazol 50 mg (pentru VFEND 50 mg comprimate filmate) sau voriconazol 200 mg (pentru VFEND 200 mg comprimate filmate).

-Ceilalţi compuşi sunt lactoză monohidrat, amidon pregelatinizat, croscarmeloză sodică, povidonă şi stearat de magneziu, care alcătuiesc miezul comprimatului şi hipromeloză, dioxid de titan (E 171), lactoză monohidrat şi triacetat de glicerol, care alcătuiesc filmul de înveliş.

Cum arată VFEND şi conţinutul ambalajului

VFEND 50 mg comprimate filmate este disponibil sub formă de comprimate filmate, albe, rotunde, inscripţionate “Pfizer” pe una din feţe şi VOR50 pe cealaltă faţă. VFEND 200 mg comprimate filmate este disponibil sub formă de comprimate filmate, albe, în formă de capsulă, inscripţionate “Pfizer” pe una din feţe şi VOR200 pe cealaltă faţă.

VFEND comprimate filmate 50 mg şi comprimate filmate 200 mg sunt disponibile în ambalaje de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 şi 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Acest prospect conţine informaţii doar despre VFEND comprimate 50 mg şi VFEND comprimate 200 mg. Pentru informaţii suplimentare despre VFEND 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă şi VFEND 40 mg/ml pulbere pentru suspensie orală, consultaţi prospectele acestor produse.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Pfizer Limited, Ramsgate Rd., Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Marea Britanie.

Producător: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen, Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentantul local al deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A./N.V. Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Tél: +32 (0)2 554 62 11

България Magyarország

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel. + 36 1 488 37 00

Česká republika Malta

Pfizer s.r.o. V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel: +420-283-004-111 Tel : +356 21 22 01 74

Danmark Nederland

Pfizer ApS Pfizer bv Tlf: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland Norge

Pfizer Pharma GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055 51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich

Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 6 405 328 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska

Pfizer Hellas A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ: +30 210 6785 800 Tel.: +48 22 335 61 00

España Portugal

Pfizer S.A. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: + 351 214 235 500

France România

Pfizer Pfizer România S.R.L Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Slovenija

Pfizer Healthcare Ireland Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: 1800 633 363 Tel: + 386/1/52 11 400

Ísland Slovenská republika

Vistor hf., Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: + 354 535 7000 Tel: +421-2-3355 5500

Italia Suomi/Finland

Pfizer Italia S.r.l. Pfizer Oy Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40

Κύπρος Sverige

GEO. PAVLIDES & ARAOUZOS LTD, Pfizer AB Τηλ: +35722818087 Tel: +46 (0)8 5505 2000

Latvija United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL Pfizer Limited Filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 Tel: +44 (0)1737 331111

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR VFEND 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Voriconazol

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră sau
farmacistului.
- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le
poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ
nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau
farmacistului

În acest prospect găsiţi::

  1. Ce este VFEND şi pentru ce este utilizat
  2. Înainte să luaţi VFEND
  3. Cum să utilizaţi VFEND
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează VFEND
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE VFEND ŞI PENTRU CE ESTE UTILIZAT

VFEND face parte din grupul de medicamente denumite agenţi antifungici triazolici. Aceste medicamente sunt folosite pentru tratamentul unei mari varietăţi de infecţii fungice. VFEND acţionează prin distrugerea sau oprirea creşterii fungilor care produc infecţii.

Ce infecţii fungice pot fi tratate cu VFENDVFEND este folosit pentru tratarea infecţiilor fungice grave produse de Aspergillus, Scedosporium şi Fusarium şi Candida rezistentă la tratamentul cu fluconazol şi infecţii sistemice cu Candida la pacienţii cu un număr normal de celule sanguine albe. ?

Acest medicament poate fi luat doar sub supravegherea medicului. VFEND este folosit mai ales la pacienţii cu boli grave.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI VFEND

Nu luaţi VFEND:

-dacă sunteţi alergic la substanţa activă voriconazol sau la sulfobutileter beta ciclodextrină sodică

Este foarte important să informaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă luaţi sau aţi luat orice alt medicament, chiar şi din cele care se eliberează fără prescripţie medicală. Anumite medicamente pot influenţa acţiunea VFEND sau VFEND poate influenţa acţiunea altor medicamente.

La secţiunea “Dacă luaţi alte medicamente cu VFEND” se găseşte o listă cu medicamentele care pot influenţa acţiunea VFEND. Totuşi, medicamentele următoare nu trebuie luate în timpul tratamentului cu VFEND:

 Terfenadină (folosită pentru alergii)  Astemizol (folosit pentru alergii)  Cisapridă (folosită pentru probleme de stomac)  Pimozidă (folosită pentru boli psihice)  Chinidină (folosită pentru bătăi neregulate ale inimii)  Rifampicină (folosită pentru tuberculoză)  Carbamazepină (folosită pentru crizele epileptice)  Fenobarbital (folosit pentru insomnii grave şi crize epileptice)  Alcaloizi din ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină; folosiţi pentru migrenă)  Sirolimus (folosit la pacienţii cu transplant)  Ritonavir (folosit pentru infecţiile cu HIV), în doze de minimum 400 mg, de două ori pe zi  Sunătoare (preparat din plante).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi VFEND:

-Dacă aveţi cardiomiopatie, ritm cardiac neregulat, bătăi cardiace rare sau dacă la examenul electrocardiogramei (EKG) s-a constatat prezenţa tulburării denumite „sindromul de prelungire a intervalului QT”.

Utilizarea altor medicamente în acelaşi timp cu VFEND:

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alt medicament, inclusiv cele care se iau fără prescripţie medicală.

Unele medicamente, dacă sunt luate în acelaşi timp cu VFEND, pot influenţa acţiunea VFEND sau VFEND poate influenţa acţiunea acestora. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele de mai jos, deoarece VFEND nu trebuie luat dacă deja vă aflaţi în tratament cu oricare dintre acestea (vezi, de asemenea, secţiunea 2 de mai sus: “Nu utilizaţi VFEND”):

 Terfenadină (folosită pentru alergii)  Astemizol (folosit pentru alergii)  Cisapridă (folosită pentru probleme de stomac)  Pimozidă (folosită pentru boli psihice)  Chinidină (folosită pentru bătăi neregulate ale inimii)  Rifampicină (folosită pentru tuberculoză)  Carbamazepină (folosită pentru crizele epileptice)  Fenobarbital (folosit pentru insomnii grave şi crize epileptice)  Alcaloizi din ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină; folosiţi pentru migrenă)  Sirolimus (folosit la pacienţii cu transplant)  Ritonavir (folosit pentru infecţiile cu HIV), în doze de minimum 400 mg, de două ori pe zi  Sunătoare (preparat din plante).

Informaţi medicul dacă luaţi următorul medicament, deoarece tratamentul cu VFEND în acelaşi timp trebuie evitat pe cât posibil:  Ritonavir (folosit pentru infecţiile cu HIV), în doze de 100 mg, de două ori pe zi

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente, deoarece tratamentul simultan cu VFEND trebuie evitat dacă este posibil, iar ajustarea dozelor de VFEND poate fi necesară:  Rifabutină (folosită pentru tuberculoză)  Fenitoină (folosită pentru epilepsie)

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele următoare, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor sau supravegherea medicală atentă pentru a vedea dacă beneficiile medicamentelor şi/sau VFEND se menţin:  Warfarină şi alte anticoagulante (de exemplu, fenprocumonă, acenocumarol; folosite pentru

încetinirea coagulării sângelui)

 Ciclosporină (folosită la pacienţii cu transplant)

 Tacrolimus (folosit la pacienţii cu transplant)

 Sulfoniluree (de exemplu tolbutamidă, glipizidă şi gliburidă) (folosite în diabetul zaharat)

 Statine (de exemplu atorvastatin, simvastatin) (folosite pentru scăderea colesterolului)

 Benzodiazepine (de exemplu midazolam, triazolam) (folosite pentru insomnie gravă sau stres)

 Omeprazol (folosit pentru ulcer)

 Contraceptive orale (daca luaţi VFEND în acelaşi timp cu contraceptive orale, puteţi avea reacţii adverse cum sunt greaţa şi tulburările menstruale).

 Alcaloizi din vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) (folosiţi pentru cancer)

 Indinavir sau alţi inhibitori ai proteazei HIV (folosiţi pentru infecţiile cu HIV)

 Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (de exemplu delavirdină, nevirapină) (folosiţi pentru infecţiile cu HIV)

 Metadonă (folosită pentru a trata tulburările rezultate din abstinenţa la heroină)

 Efavirenz (folosit pentru infecţiile cu HIV) (anumite doze de efavirenz NU pot fi luate în acelaşi timp cu VFEND)

 Alfentanil şi alţi opioizi cu acţiune de scurtă durată cum sunt fentanil şi sufentanil (analgezice utilizate în cadrul procedurilor chirurgicale).

 Antiinflamatoare nonsteroidiene (cum sunt ibuprofen, diclofenac) (utilizate pentru tratamentul durerii şi a inflamaţiei)

Înainte de a începe tratamentul cu VFEND spuneţi medicului dumneavoastră dacă:

- aţi suferit de reacţii alergice la alţi azoli.

-suferiţi sau aţi suferit vreodată de boli de rinichi. În funcţie de gradul suferinţei rinichilor, medicul poate decide să vă dea VFEND comprimate. Medicul dumneavoastră trebuie să monitorizeze funcţia rinichilor în timpul tratamentului cu VFEND, prin efectuarea de analize de sânge.

-suferiţi sau aţi suferit vreodată de boli de ficat. Dacă suferiţi de boli de ficat, medicul dumneavoastră ar putea să vă prescrie o doză mai mică de VFEND. De asemenea, medicul dumneavoastră trebuie să vă supravegheze funcţia ficatului în timpul tratamentului cu VFEND, prin efectuarea analizelor de sânge.

-aţi fost tratat cu fenitoină (pentru epilepsie). Concentraţiile de fenitoină din sânge trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu VFEND şi doza poate fi ajustată.

-aţi fost tratat cu rifabutină (pentru tuberculoză). Analizele de sânge şi efectele nedorite la rifabutină trebuie monitorizate.

În timpul tratamentului cu VFEND:

-spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi apariţia de erupţii importante sau apariţia de vezicule pe piele.

-evitaţi lumina soarelui în timpul tratamentului cu VFEND, deoarece sensibilitatea pielii la soare sau la razele UV poate fi crescută.

-medicul dumneavoastră va urmări funcţia ficatului sau rinichilor prin efectuare de analize de sânge.

-rareori, la perfuzarea VFEND pot apărea anumite reacţii (inclusiv înroşirea bruscă a feţei şigreaţă). În acest caz, medicul dumneavoastră poate decide încetarea perfuziei.

Sarcina şi alăptarea

VFEND nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât la indicaţia medicului. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să folosească metode eficiente de contracepţie. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu VFEND, luaţi imediat legătura cu medicul dumneavoastră.

VFEND nu trebuie administrat în perioada de alăptare. Cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua orice medicament în perioada de alăptare.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor:

VFEND poate determina tulburări ale vederii sau senzaţie de disconfort la lumină. Dacă apar aceste fenomene, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi utilaje. Contactaţi imediat medicul dumneavoastră în aceste situaţii.

Informaţii importante privind unele componente ale VFEND

Fiecare flacon de VFEND conţine 217,6 mg sodiu per flacon. Acest fapt trebuie luat în considerare dacă urmaţi o dietă cu un aport de sodiu controlat strict.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI VFEND

Luaţi întotdeauna VFEND exact asa cum v-a spus medicul. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Medicul dumneavoastră este cel care decide ce doze trebuie să luaţi, în funcţie de greutateadumneavoastră sau de tipul de infecţie de care suferiţi. În funcţie de boala dumneavoastră, medicul poate modifica dozele.

Dozele obişnuite pentru adulţi (inclusiv pentru cei vârstnici) sunt:

Intravenos
Doza în primele 24 de ore (doza de încărcare) 6 mg/kg la fiecare 12 ore pentru primele 24 de ore
Doza după primele 24 de ore (doza de întreţinere) 4 mg/kg mg/kg de două ori pe zi

În funcţie de cât de eficace este tratamentul pentru dumneavoastră, medicul vă poate micşora doza la 3 mg/kg de două ori pe zi.

Medicul poate decide să reducă doza recomandată dacă aveţi ciroză formă uşoară sau moderată.

 Doza obişnuită pentru copii cu vârste între 2 până la 12 ani este de 7 mg/kg de două ori pe zi.  Doza obişnuită pentru adolescenţi (12-16 ani) este aceeaşi ca la adulţi.

VFEND nu se administrează copiilor cu vârsta sub 2 ani.

VFEND pulbere pentru soluţie perfuzabilă se reconstituie şi se diluează până la concentraţia corectă de către farmacistul spitalului sau asistenta medicală. (A se vedea informaţiile de la sfârşitul acestui prospect.)

Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă (în venă), cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în timp de 1-2 ore.

Durata tratamentului cu VFEND este stabilită de către medic, totuşi, durata tratamentului cu VFEND pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie să depăşească 6 luni.

Pacienţii cu sistem imun slăbit sau cei cu infecţii dificil de tratat pot necesita un tratament cu o durată mai mare, pentru a preveni revenirea infecţiilor.

Medicul poate decide să treceţi de la tratamentul injectabil la cel cu comprimate dacă situaţia dumneavoastră se ameliorează.

Dacă o doză de VFEND a fost omisă:

Deoarece tratamentul se face sub strictă supraveghere medicală, este puţin probabil ca o doză să fie omisă. Totuşi, în această situaţie, atrageţi atenţia medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Dacă încetaţi să luaţi VFEND:

Dacă tratamentul cu VFEND este întrerupt la recomandarea medicului, nu ar trebui să prezentaţi niciun efect nedorit. Totuşi, dacă luaţi medicamente conţinând ciclosporină sau tacrolimus, trebuie să informaţi medicul dumneavoastră, deoarece dozele acestora trebuie ajustate.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

4. REACTII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, VFEND provoacă reacţii adverse, cu toate ca nu apar la toate persoanele. Dacă apar efecte nedorite, cel mai probabil, acestea sunt minore sau temporare. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita intervenţia medicului.

Reacţii adverse foarte frecvente (apar la cel puţin 1 din 10 pacienţi): -Tulburări vizuale (modificări ale vederii) -Febră -Erupţii cutanate -Greată, vărsăuri, diaree -Dureri de cap -Umflarea extremităţilor -Dureri de stomac.

Reacţii adverse frecvente (apar la cel puţin 1 din 100 pacienţi): -Simptome asemănătoare gripei, sinuzită, frisoane, slăbiciune -Anemie, număr redus al celulelor sanguine denumite plachete care ajuta sângele să se coaguleze,

număr scăzut al anumitor celule sanguine albe sau al tuturor tipurilor de celule sanguine, modificare de culoare, roşu sau purpuriu, a tegumentului care poate fi determinată de numărul redus de plachete, alte modificări ale celulelor sanguine.

-Scăderea glicemiei, scăderea potasiului din sânge -Anxietate, depresie, senzaţie de înţepături, confuzie, ameteli, agitaţie, tremurături, halucinaţii şi alte simptome de afectare a sistemului nervos. -Scăderea presiunii arteriale, inflamarea venelor (care poate fi asociată cu formarea unui cheag

sanguin) -Dificultăţi în respiraţie, durere de piept, acumulare de lichid în plămâni. -Icter, înroşirea tegumentului -Umflarea buzelor sau a feţei -Reacţii alergice (uneori severe), inclusiv erupţii cutanate veziculoase răspândite şi descuamarea

pielii, reacţii cutanate severe în urma expunerii la lumină sau la soare. -Urticarie -Pierderea părului -Durere de spate -Insuficienţă renală, apariţia sângelui în urină, modificări ale rezultatelor testelor sanguine ale

funcţiei renale. -Modificări ale rezultatelor textelor sanguine ale funcţiei hepatice.

Reacţii adverse mai puţin frecvente (apar la cel puţin 1 din 1000 pacienţi): -Noduli limfatici cu volum mărit (uneori dureroşi) -Creşterea numărului unui tip de celule albe care poate fi asociat cu reacţiile alergice, tulburările

de coagulare a sângelui -Tulburări ale ritmului cardiac inclusive bătăi foarte rapide ale inimii, bătăi foarte rare ale inimii

leşin. -Inhibiţia funcţiei glandei adrenale -Probleme de coordonare -Edem cerebral -Vedere dublă, durere şi inflamatie a ochilor şi pleoapelor, mişcări involuntare ale ochilor -Scăderea sensibilităţii la atingere -Constipaţie, inflamarea porţiunii superioare a intestinului subţire, tulburări gastrice, pancreatită,

peritonită -Gingivită, -Umflarea şi inflamarea limbii -Ficat mărit în dimensiuni, hepatită, insuficienţă hepatică, tulburări ale vezicii biliare, “pietre” în

vezica biliară -Dureri de articulaţii -Inflamarea rinichiului, prezenţa proteinelor în urină -Rezultate anormale ale electrocardiogramei (ECG) -Modificări chimice ale sângelui

Reacţii adverse rare (apar la cel puţin 1 din 10 000 pacienţi): -Incapacitate de a dormi -Dificultaţi de auz, sunete neobişnuite în urechi -Senzatie anormală de gust -Creşterea tonusului muscular, slăbiciune musculară determinată de un răspuns anormal al

sistemului imunitar. -Funcţie anormală a creierului, simptome asemanătoare bolii Parkinson, convulsii. -Somnolenţă în timpul perfuziei

Rareori, pot apare reacţii în timpul perfuziei cu VFEND (incluzând înroşirea bruscă a feţei, febră, transpiraţii, accelerarea bătăilor inimii şi scurtarea respiraţiei). Dacă apar aceste reacţii, medicul dumneavoastră poate întrerupe perfuzia.

Deoarece se ştie că VFEND poate afecta ficatul sau rinichii, medicul dumneavoastră trebuie să urmărească cu atenţie starea ficatului şi a rinichilor prin efectuarea analizelor de sânge. Informaţi medicul dumneavoastră dacă observaţi apariţia durerilor de stomac sau dacă se schimbă consistenţa scaunului.

Dacă aceste efecte nedorite persistă sau devin supărătoare, spuneţi medicului dumneavoastră.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ VFEND

A nu se lăsa la îndemâna sau vederea copiilor.

Nu utilizaţi VFEND după data de expirare înscrisă pe etichetă. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Odată reconstituit, VFEND trebuie folosit imediat; dacă este nevoie, în unele situaţii, produsul reconstituit poate fi păstrat maximum 24 de ore la temperaturi de 2-8ºC (în frigider). Medicamentul reconstituit trebuie diluat cu o soluţie de perfuzie adecvată înainte de administrare. (A se vedea informaţiile de la sfârşitul acestui prospect.)

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce contine VFEND

-Substanţa activă este voriconazolul. -Excipientul este sulfobutileter beta ciclodextrină sodică. Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg, echivalent cu 10 mg/ml soluţie reconstituită sub îndrumarea farmacistului de spital sau a asistentei medicale (a se vedea informaţiile de la sfârşitul acestui prospect).

Cum arată VFEND şi conţinutul ambalajului

VFEND se prezintă ca o pulbere pentru soluţie perfuzabilă într-un flacon de sticlă de unică folosinţă.

Acest prospect conţine informaţii doar despre VFEND 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Pentru informaţii suplimentare despre VFEND comprimate filmate 50 mg şi 200 mg sau VFEND 40 mg/ml pulbere pentru suspensie orală, consultaţi prospectele acestor produse.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Marea Britanie

Producător:

Pfizer PGM, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Franţa.

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentantul local al deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A./N.V. Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Tél: +32 (0)2 554 62 11

България Magyarország

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel. + 36 1 488 37 00

Česká republika Malta

Pfizer s.r.o. V.J. Salmone Pharma Ltd. Tel: +420-283-004-111 Tel : +356 21 22 01 74

Danmark Nederland

Pfizer ApS Pfizer bv Tlf: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland Norge

Pfizer Pharma GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055 51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich

Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 6 405 328 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska

Pfizer Hellas A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ: +30 210 6785 800 Tel.: +48 22 335 61 00

España Portugal

Pfizer S.A. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: + 351 214 235 500

France România

Pfizer Pfizer România S.R.L Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Slovenija

Pfizer Healthcare Ireland Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: 1800 633 363 Tel: + 386/1/52 11 400

Ísland Slovenská republika

Vistor hf., Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími:l: + 354 535 7000 Tel: +421-2-3355 5500

Italia Suomi/Finland

Pfizer Italia S.r.l. Pfizer Oy Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40

Κύπρος Sverige

GEO. PAVLIDES & ARAOUZOS LTD, Pfizer AB Τηλ: +35722818087 Tel: +46 (0)8 5505 2000

Latvija United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL Pfizer Limited Filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 Tel: +44 (0)1737 331111

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi personalului medical:

Informaţii privind reconstituirea şi diluţia

 VFEND pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie iniţial reconstituită cu 19 ml apă distilată pentru preparate injectabile, rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care conţine 10 mg voriconazol/ml.

 Dacă vidul creat în flacon nu permite introducerea solventului în flacon, flaconul de VFEND trebuie aruncat.

 Se recomandă utilizarea unei seringi standard de 20 ml (neautomată), pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă distilată pentru preparate injectabile.

 Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă compatibilă recomandată (detalii mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de VFEND cu 0,5-5 mg/ml.

 Acest medicament este de unică folosinţă şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată; se folosesc doar soluţiile cu aspect limpede şi fără particule.

 Nu se va injecta in bolus.

 Pentru informaţii privind păstrarea, a se vedea secţiunea 5. “Cum se păstrează VFEND”.

Volumele necesare de VFEND concentrat 10 mg/ml

Greutate corporală (kg) Volumele de VFEND concentrat (10 mg/ml) necesare pentru:
Doza de 3 mg/kg (număr de flacoane) Doza de 4 mg/kg (număr de flacoane) Doza de 6 mg/kg (număr de flacoane) Doza de 7 mg/kg (număr de flacoane)
10 - 4.0 ml (1) - 7.0 ml (1)
15 - 6.0 ml (1) - 10.5 ml (1)
20 - 8.0 ml (1) - 14.0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 17,5 ml (1)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 21,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 24,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 28,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 31,5 ml (2)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 35,0 ml (2)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) -
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) -
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) -
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) -

VFEND este ambalat sub formă de flacoane monodoză, cu pulbere liofilizată sterilă fără conservant. De aceea, din punct de vedere microbiologic, soluţiile reconstituite trebuie administrate imediat după preparare. Dacă nu se administrează imediat, condiţiile şi timpul de păstrare a soluţiilor sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8°C, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea are loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

Soluţii perfuzabile compatibile:

Soluţia reconstituită poate fi diluată cu:

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0.9 %) Soluţie Ringer-lactat perfuzabilă intravenos Soluţie Ringer-lactat perfuzabilă intravenos şi glucoză 5 % Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45 % şi glucoză 5 % Soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % Glucoză 5 % în soluţie perfuzabilă de clorură de potasiu 20 mEq Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45 % Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 % şi glucoză 5 %

Nu se cunoaşte compatibilitatea VFEND cu alţi diluanţi decât cei prezentaţi mai sus (sau prezentaţi mai jos la “Incompatibilităţi”).

Incompatibilităţi:

VFEND nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile, inclusiv cele pentru nutriţie parenterală (de exemplu, Aminofusin 10 % Plus).

Preparatele perfuzabile de sânge şi soluţiile de electroliţi nu trebuie administrate simultan cu VFEND.

Perfuzia cu suplimente nutritive totale se poate realiza simultan cu VFEND, dar utilizând dispozitive de perfuzie separate.

VFEND nu trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă intravenoasă de bicarbonat de sodiu 4,2 %.

PROSPECT : INFORMAŢII DESPRE UTILIZATOR VFEND 40 mg/ml pulbere pentru suspensie orală

Voriconazol

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră sau
farmacistului.
- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le
poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ
nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau
farmacistului

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este VFEND şi pentru ce este utilizat
  2. Înainte să luaţi VFEND
  3. Cum să utilizaţi VFEND
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează VFEND
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE VFEND ŞI PENTRU CE ESTE UTILIZAT

VFEND face parte din grupul de medicamente denumite agenţi antifungici triazolici. Aceste medicamente sunt folosite pentru tratamentul unei mari varietăţi de infecţii fungice. VFEND acţionează prin distrugerea sau oprirea creşterii fungilor care produc infecţii.

Ce infecţii fungice pot fi tratate cu VFENDVFEND este folosit pentru tratarea infecţiilor fungice grave produse de Aspergillus, Scedosporium şi Fusarium şi Candida rezistentă la tratamentul cu fluconazol şi infecţii sistemice cu Candida la pacienţii cu un număr normal de celule sanguine albea. ?

Acest medicament poate fi luat doar sub supravegherea medicului. VFEND este folosit mai ales la pacienţii cu boli grave.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI VFEND

Nu utilizaţi VFEND:

-dacă sunteţi alergic la voriconazol sau la oricare dintre componenţii VFEND

Este foarte important să informaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă luaţi sau aţi luat orice alt medicament, chiar şi din cele care se eliberează fără prescripţie medicală. Anumite medicamente pot influenţa acţiunea VFEND sau VFEND poate influenţa acţiunea altor medicamente.

La secţiunea “Dacă luaţi alte medicamente cu VFEND” se găseşte o listă cu medicamentele care pot influenţa acţiunea VFEND. Totuşi, medicamentele următoare nu trebuie luate în timpul tratamentului cu VFEND:

 Terfenadină (folosită pentru alergii)  Astemizol (folosit pentru alergii)

 Cisapridă (folosită pentru probleme de stomac)  Pimozidă (folosită pentru boli psihice)  Chinidină (folosită pentru bătăi neregulate ale inimii)  Rifampicină (folosită pentru tuberculoză)  Carbamazepină (folosită pentru crizele epileptice)  Fenobarbital (folosit pentru insomnii grave şi crize epileptice)  Alcaloizi din ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină; folosiţi pentru migrenă)  Sirolimus (folosit la pacienţii cu transplant)  Ritonavir (folosit pentru infecţiile cu HIV), în doze de minimum 400 mg, de două ori pe zi  Sunătoare (preparat din plante).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi VFEND:

-Dacă aveţi cardiomiopatie, ritm cardiac neregulat, bătăi cardiace rare sau dacă la examenul electrocardiogramei (EKG) s-a constatat prezenţa tulburării denumite „sindromul de prelungire a intervalului QT”.

Utilizarea altor medicamente în acelaşi timp cu VFEND:

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alt medicament, inclusiv cele care se iau fără prescripţie medicală.

Unele medicamente, dacă sunt luate în acelaşi timp cu VFEND, pot influenţa acţiunea VFEND sau VFEND poate influenţa acţiunea acestora. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele de mai jos, deoarece VFEND nu trebuie luat dacă deja vă aflaţi în tratament cu oricare dintre acestea (vezi, de asemenea, secţiunea 2 de mai sus: “Nu utilizaţi VFEND”):

 Terfenadină (folosită pentru alergii)  Astemizol (folosit pentru alergii)  Cisapridă (folosită pentru probleme de stomac)  Pimozidă (folosită pentru boli psihice)  Chinidină (folosită pentru bătăi neregulate ale inimii)  Rifampicină (folosită pentru tuberculoză)  Carbamazepină (folosită pentru crizele epileptice)  Fenobarbital (folosit pentru insomnii grave şi crize epileptice)  Alcaloizi din ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină; folosiţi pentru migrenă)  Sirolimus (folosit la pacienţii cu transplant)  Ritonavir (folosit pentru infecţiile cu HIV), în doze de minimum 400 mg, de două ori pe zi  Sunătoare (preparat din plante).

Informaţi medicul dacă luaţi următorul medicament, deoarece tratamentul cu VFEND în acelaşi timp trebuie evitat pe cât posibil:  Ritonavir (folosit pentru infecţiile cu HIV), în doze de 100 mg, de două ori pe zi

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente, deoarece tratamentul simultan cu VFEND trebuie evitat dacă este posibil, iar ajustarea dozelor de VFEND poate fi necesară:  Rifabutină (folosită pentru tuberculoză)  Fenitoină (folosită pentru epilepsie)

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele următoare, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor sau supravegherea medicală atentă pentru a vedea dacă beneficiile medicamentelor şi/sau VFEND se menţin:  Warfarină şi alte anticoagulante (de exemplu, fenprocumonă, acenocumarol; folosite pentru

încetinirea coagulării sângelui)  Ciclosporină (folosită la pacienţii cu transplant)  Tacrolimus (folosit la pacienţii cu transplant)

 Sulfoniluree (de exemplu tolbutamidă, glipizidă şi gliburidă) (folosite în diabetul zaharat)  Statine (de exemplu atorvastatin, simvastatin) (folosite pentru scăderea colesterolului)  Benzodiazepine (de exemplu midazolam, triazolam) (folosite pentru insomnie gravă sau stres)  Omeprazol (folosit pentru ulcer)  Contraceptive orale (daca luaţi VFEND în acelaşi timp cu contraceptive orale, puteţi avea reacţii

adverse cum sunt greaţa şi tulburările menstruale).  Alcaloizi din vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) (folosiţi pentru cancer)  Indinavir sau alţi inhibitori ai proteazei HIV (folosiţi pentru infecţiile cu HIV)  Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (de exemplu delavirdină, nevirapină) (folosiţi

pentru infecţiile cu HIV)  Metadonă (folosită pentru a trata tulburările rezultate din abstinenţa la heroină)  Efavirenz (folosit pentru infecţiile cu HIV) (anumite doze de efavirenz NU pot fi luate în acelaşi

timp cu VFEND)  Alfentanil şi alţi opioizi cu acţiune de scurtă durată cum sunt fentanil şi sufentanil (analgezice utilizate în cadrul procedurilor chirurgicale).  Antiinflamatoare nonsteroidiene (cum sunt ibuprofen, diclofenac) (utilizate pentru tratamentul durerii şi a inflamaţiei)

Înainte de a începe tratamentul cu VFEND spuneţi medicului dumneavoastră dacă:

-aţi suferit de reacţii alergice la alţi azoli.

-suferiţi sau aţi suferit vreodată de boli de ficat. Dacă suferiţi de boli de ficat, medicul dumneavoastră ar putea să vă prescrie o doză mai mică de VFEND. De asemenea, medicul dumneavoastră trebuie să vă supravegheze funcţia ficatului în timpul tratamentului cu VFEND, prin efectuarea analizelor de sânge.

-aţi fost tratat cu fenitoină (pentru epilepsie). Concentraţiile de fenitoină din sânge trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu VFEND şi doza poate fi ajustată.

-aţi fost tratat cu rifabutină (pentru tuberculoză). Analizele de sânge şi efectele nedorite la rifabutină trebuie monitorizate.

În timpul tratamentului cu VFEND:

-spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi apariţia de erupţii importante sau apariţia de vezicule pe piele.

-evitaţi lumina soarelui în timpul tratamentului cu VFEND, deoarece sensibilitatea pielii la soare sau la razele UV poate fi crescută.

-medicul dumneavoastră va urmări funcţia ficatului sau rinichilor prin efectuare de analize de sânge.

Utilizarea VFEND cu alimente şi băuturi:

VFEND pulbere pentru suspensie orală trebuie luat cu cel puţin o oră înainte de masă sau la două ore după aceasta.

Sarcina şi alăptarea

VFEND nu trebuie luat în timpul sarcinii decât la indicaţia medicului. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să folosească metode eficiente de contracepţie. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu VFEND, luaţi imediat legătura cu medicul dumneavoastră.

VFEND nu trebuie luat în perioada de alăptare. Cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua orice medicament în perioada de alăptare.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor:

VFEND poate determina tulburări ale vederii sau senzaţie de disconfort la lumină. Dacă apar aceste fenomene, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi utilaje. Contactaţi imediat medicul dumneavoastră în aceste situaţii.

Informaţii importante privind unele componente ale VFEND:

VFEND suspensie orală conţine 0,54 g sucroză în 1 ml suspensie. Dacă medicul v-a spus că aveţi intoleranţă la anumite zaharuri, trebuie să contactaţi medicul înainte să luaţi VFEND..

3. CUM SĂ UTILIZAŢI VFEND

Luaţi întotdeauna VFEND exact asa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Medicul dumneavoastră este cel care decide ce doze trebuie să luaţi, în funcţie de greutatea dumneavoastră sau de tipul de infecţie de care suferiţi.

 Dozele obişnuite pentru adulţi (inclusiv pentru cei vârstnici) sunt:

Suspensie orală
Pacienţi cu greutatea mai mare sau egală cu 40 kg Pacienţi cu greutatea sub 40 kg
Doza în primele 24 de ore (doza de încărcare) 400 mg (10 ml) la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore 200 mg (5 ml) la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore
Doza după primele 24 de ore (doza de întreţinere) 200 mg (5 ml) de două ori pe zi 100 mg (2,5 ml) de două ori pe zi

În funcţie de cât de eficace este tratamentul pentru dumneavoastră, medicul vă poate mări doza la 300 mg de două ori pe zi. Medicul poate decide să reducă doza recomandată dacă aveţi ciroză formă uşoară sau moderată.  Doza obişnuită pentru copii cu vârste între 2 până la 12 ani este de 200 mg de două ori pe zi. VFEND nu se administrează copiilor cu vârsta sub 2 ani.  Adolescenţii (12-16 ani) trebuie să folosească aceleaşi doze ca şi adulţii.

Suspensia se ia cu cel puţin o oră înainte sau două ore după mese. Continuaţi să luaţi VFEND pe toată durata stabilită de către medicul dumneavoastră. Nu întrerupeţi tratamentul mai devreme, deoarece infecţia poate să nu fie vindecată. Pacienţii cu sistem imun slăbit sau cei cu infecţii dificil de tratat pot necesita un tratament cu o durată mai mare, pentru a preveni revenirea infecţiilor.

VFEND suspensie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament. Suspensia nu trebuie diluată cu apă sau alte lichide.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din VFEND:

Dacă luaţi suspensia într-o cantitate mai mare decât v-a fost prescris (sau dacă altcineva ia suspensia dumneavoastră), solicitaţi imediat consult medical sau adresaţi-vă imediat celei mai apropiate unităţi medicale. Luaţi cu dumneavoastră şi flaconul de VFEND.

Dacă uitaţi să luaţi VFEND:

Este important să luaţi suspensia de VFEND în mod regulat, la aceleaşi ore ale zilei. Dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi următoarea doză la ora obişnuită. Nu dublaţi doza pentru a recupera doza pe care aţi uitat să o luaţi.

Dacă încetaţi să luaţi VFEND:

S-a demonstrat că administrarea tuturor dozelor recomandate la aceleaşi intervale de timp poate creşte mult eficacitatea medicamentului. De aceea, dacă medicul dumneavoastră nu vă recomandă întreruperea tratamentului, continuaţi să luaţi în mod corect VFEND, conform indicaţiilor prezentate.

Dacă tratamentul cu VFEND este întrerupt la recomandarea medicului, nu ar trebui să prezentaţi niciun efect nedorit. Totuşi, dacă luaţi medicamente conţinând ciclosporină sau tacrolimus, trebuie să informaţi medicul dumneavoastră, deoarece dozele acestora trebuie ajustate.

Instrucţiuni pentru prepararea suspensiei orale:

Este recomandabil ca farmacistul să vă prepare suspensia orală de VFEND înainte de a v-o da. VFEND suspensie orală este reconstituită atunci când are aspectul de lichid. Dacă VFEND este disponibil sub formă de pulbere, trebuie să preparaţi suspensia conform instrucţiunilor de mai jos.

  1. Loviţi uşor pereţii flaconului pentru a desprinde pulberea de pe aceştia.
  2. Scoateţi capacul.
  3. Cu ajutorul cupei măsurii de dozare din cutie, luaţi 23 ml de apă, prin umplerea acesteia până la linia marcată, apoi introduceţi apa în flacon. Tot cu ajutorul cupei, introduceţi încă 23 ml de apă în flacon. Deci, în total, trebuie să introduceţi 46 ml (23 ml x 2) în flacon, indiferent de doza pe care trebuie să o luaţi.
  4. Puneţi din nou capacul la flacon şi agitaţi energic flaconul timp de aproximativ 1 minut.
  5. Scoateţi capacul. Introduceţi adaptorul în gâtul flaconului (ca în imaginea de mai jos). Adaptorul permite umplerea seringii cu suspensie. Puneţi din nou capacul.
  6. Scrieţi data de expirare a suspensiei astfel preparate pe eticheta flaconului (14 zile de la data

Instrucţiuni de folosire:

Farmacistul trebuie să vă explice cum să măsuraţi doza de medicament folosind seringa din ambalaj. Vă rugăm să urmaţi instrucţiunile de mai jos înainte de folosirea VFEND suspensie orală.

  1. Înainte de a lua medicamentul, agitaţi flaconul (închis cu capac) cu suspensie timp de aproximativ 10 secunde. Apoi, scoateţi capacul.
  2. Ţinând flaconul cu gura în sus pe o suprafaţă netedă, introduceţi seringa în adaptorul din gâtul flaconului.
  3. Întoarceţi flaconul cu gura în jos, menţinând seringa introdusă în adaptor. Trageţi cu blândeţe de pistonul seringii până la gradaţia corespunzătoare dozei pe care trebuie să o luaţi. Pentru a măsura doza cât mai precis, asiguraţi-vă că marginea superioară a inelului negru de pe piston este în dreptul gradaţiei corespunzătoare dozei.
  4. Dacă observaţi apariţia de bule mari în suspensie, împingeţi lent pistonul în sus, introducând astfel suspensia înapoi în flacon. Apoi, repetaţi operaţiunea de la punctul (3).
  5. Întoarceţi flaconul din nou cu gura în sus, menţinând, de asemenea, seringa în adaptor. Apoi scoateţi seringa din adaptor.
  6. Introduceţi vârful seringii în gură, îndreptat spre dosul unuia dintre obraji. Împingeţi UŞOR pistonul; nu împingeţi pistonul brusc. Dacă medicamentul trebuie dat unui copil, asiguraţi-vă că este aşezat sau ţinut în braţe, cu capul în sus.
  7. După ce administraţi doza necesară, puneţi din nou capacul la flacon, având grijă să menţineţi adaptorul la locul său, în gâtul flaconului. Spălaţi seringa conform instrucţiunilor de mai jos.

1 2 3/4 5 6

Spălarea şi păstrarea seringii:

  1. După fiecare folosire, seringa trebuie spălată. Scoateţi pistonul din seringă şi spălaţi atât pistonul, cât şi corpul seringii, în apă călduţă amestecată cu săpun sau detergent de vase. Apoi, clătiţi-le cu apă.
  2. Lăsaţi pistonul şi corpul seringii să se usuce. Apoi, introduceţi pistonul în seringă. Păstraţi-le întrun loc curat, împreună cu flaconul cu suspensie.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, VFEND provoacă reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă apar efecte nedorite, cel mai probabil, acestea sunt minore sau temporare. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita intervenţia medicului.

Reacţii adverse foarte frecvente (apar la cel puţin 1 din 10 pacienţi): -Tulburări vizuale (modificări ale vederii) -Febră -Erupţii cutanate -Greată, vărsăuri, diaree -Dureri de cap -Umflarea extremităţilor -Dureri de stomac.

Reacţii adverse frecvente (apar la cel puţin 1 din 100 pacienţi):

-Simptome asemănătoare gripei, sinuzită, frisoane, slăbiciune

-Anemie, număr redus al celulelor sanguine denumite plachete care ajuta sângele să se coaguleze, număr scăzut al anumitor celule sanguine albesau al tuturor tipurilor de celule sanguine, modificare de culoare, roşu sau purpuriu, a tegumentului care poate fi determinată de numărul redus de plachete, alte modificări ale celulelor sanguine.

-Scăderea glicemiei, scăderea potasiului din sânge.

-Anxietate, depresie, senzaţie de înţepături, confuzie, ameteli, agitaţie, tremurături, halucinaţii şi alte simptome de afectare a sistemului nervos.

-Scăderea presiunii arteriale, inflamarea venelor (care poate fi asociată cu formarea unui cheag sanguin)

-Dificultăţi în respiraţie, durere de piept, acumulare de lichid în plămâni.

-Icter, înroşirea tegumentului

-Umflarea buzelor sau a feţei

-Reacţii alergice (uneori severe), inclusiv erupţii cutanate veziculoase răspândite şi descuamarea pielii, reacţii cutanate severe în urma expunerii la lumină sau la soare.

-Urticarie

-Pierderea părului

-Durere de spate

-Insuficienţă renală, apariţia sângelui în urină, modificări ale rezulatelor testelor sanguine ale funcţiei renale.

-Modificări ale rezultatelor textelor sanguine ale funcţiei hepatice.

Reacţii adverse mai puţin frecvente (apar la cel puţin 1 din 1000 pacienţi):

-Noduli limfatici cu volum mărit (uneori dureroşi)

-Creşterea numărului unui tip de celule albe care poate fi asociat cu reacţiile alergice, tulburările de coagulare a sângelui

-Tulburări ale ritmului cardiac inclusiv bătăi foarte rapide ale inimii, bătăi foarte rare ale inimii leşin.

-Inhibiţia funcţiei glandei adrenale

-Probleme de coordonare

-Edem cerebral

-Vedere dublă, durere şi inflamatie a ochilor şi pleoapelor, mişcări involuntare ale ochilor

-Scăderea sensibilităţii la atingere

-Constipaţie, inflamarea porţiunii superioare a intestinului subţire, tulburări gastrice, pancreatită, peritonită

-Gingivită,

-Umflarea şi inflamarea limbii

-Ficat mărit în dimensiuni, hepatită, insuficienţă hepatică, tulburări ale vezicii biliare, “pietre” în vezica biliară

-Dureri de articulaţii

-Inflamarea rinichiului, prezenţa proteinelor în urină

-Rezultate anormale ale electrocardiogramei (ECG)

-Modificări chimice ale sângelui

Reacţii adverse rare (apar la cel puţin 1 din 10 000 pacienţi):

-Incapacitate de a dormi

-Dificultăţi de auz, sunete neobişnuite în urechi

-Senzatie anormală de gust

-Creşterea tonusului muscular, slăbiciune musculară determinată de un răspuns anormal al sistemului imunitar.

-Funcţie anormală a creierului, simptome asemanătoare bolii Parkinson, convulsii.

Deoarece se ştie că VFEND poate afecta ficatul sau rinichii, medicul dumneavoastră trebuie să urmărească cu atenţie starea ficatului şi a rinichilor prin efectuarea analizelor de sânge. Informaţi medicul dumneavoastră dacă observaţi apariţia durerilor de stomac sau dacă se schimbă consistenţa scaunului.

Dacă aceste efecte nedorite persistă sau devin supărătoare, spuneţi medicului dumneavoastră.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ VFEND

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi VFEND după data de expirare înscrisă pe etichetă. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Pulberea pentru suspensie orală: la temperaturi de 2-8°C (la frigider) înainte de constituire.

Suspensia constituită: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra în frigider, a nu se congela.. A se păstra în flaconul original. A se păstra flaconul bine închis. Orice rest de suspensie trebuie aruncat după 14 zile de la constituire.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce contine VFEND

-Substanţa activă este voriconazolul. Un flacon conţine 45 g pulbere care prin constituire cu apă conform instrucţiunilor permite obţinerea a 70 ml suspensie orală. Un mililitru de suspensie conţine 40 mg voriconazol (a se vedea şi secţiunea “Cum să utilizaţi VFEND”).

-Excipienţii sunt: zaharoză; dioxid de siliciu coloidal; dioxid de titan; gumă xantan; citrat de sodiu; benzoat de sodiu; acid citric; aromă naturală de portocale.

Cum arată VFEND şi conţinutul ambalajului

VFEND este disponibil sub forma de pulbere albă sau aproape albă, prin constituire cu apă se obţine o suspensie albă sau aproape albă, cu aromă de portocale.

Acest prospect conţine informaţii doar despre VFEND 40 mg/ml pulbere pentru suspensie orală. Pentru informaţii suplimentare despre VFEND comprimate filmate 50 mg şi 200 mg sau VFEND 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă, consultaţi prospectele acestor produse.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă:

Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Marea Britanie.

Producător: Pfizer PGM, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Franţa.

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentantul local al deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A./N.V. Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Tél: +32 (0)2 554 62 11

България Magyarország

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel. + 36 1 488 37 00

Česká republika Malta

Pfizer s.r.o. V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel: +420-283-004-111 Tel : +356 21 22 01 74

Danmark Nederland

Pfizer ApS Pfizer bv Tlf: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland Norge

Pfizer Pharma GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055 51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich

Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 6 405 328 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska

Pfizer Hellas A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ: +30 210 6785 800] Tel.: +48 22 335 61 00

España Portugal

Pfizer S.A. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: + 351 214 235 500]

France România

Pfizer Pfizer România S.R.L Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Slovenija

Pfizer Healthcare Ireland Pfizer Luxembourg SARL, Podružnica Ljubljana Tel: 1800 633 363 Tel: + 386/1/52 11 400

Ísland Slovenská republika

Vistor hf., Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: + 354 535 7000 Tel: +421-2-3355 5500

Italia Suomi/Finland

Pfizer Italia S.r.l. Pfizer Oy Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40

Κύπρος Sverige

GEO. PAVLIDES & ARAOUZOS LTD, Pfizer AB Τηλ: +35722818087 Tel: +46 (0)8 5505 2000

Latvija United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL Pfizer Limited Filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 Tel: +44 (0)1737 331111

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ .

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Brăila: Medicamentul prescris în reţete fictive pentru bolnavii de cancer nu este oncologic, ci împotriva micozelor Medicamentul în cazul căruia 13 persoane, între care medici, farmacişti, funcţionari de la Casa Naţională de Asigurări de Sănătate şi angajaţi ai unui lanţ de farmacii din Brăila au fost reţinute pentru că ar fi implicate în dosarul reţetelor fictive prescrise pentru bolnavii de cancer, respectiv 'V...