Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

FLUDARA(R) ORAL
Denumire FLUDARA(R) ORAL
Descriere Fludara oral este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică cu celule B (LLC), cu rezervă medulară suficientă, care nu au răspuns la tratament sau a căror boală a avansat în timpul tratamentului cu o schemă conţinând cel puţin un agent alchilant standard sau ulterior acestuia.
Denumire comuna internationala FLUDARABINUM
Actiune terapeutica ANTINEOPLAZIC
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 10 mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. x 4 blist. x 5 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L01BB05
Firma - Tara producatoare SCHERING AG - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata SCHERING AG - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre FLUDARA ORAL ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> FLUDARA Liofilizat pentru solutie injectabila/perfuzabila, 50 mg >> FLUDARA Liofilizat pentru solutie injectabila/perfuzabila, 50mg >> FLUDARA ORAL 10 mg Comprimate filmate, 10mg
Prospect si alte informatii despre FLUDARA(R) ORAL, comprimate filmate       

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2841/2002/01-02                                                               Anexa 2

Rezumatul Caracteristicilor Produsului

 

 

 

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

 

 

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

FLUDARA® ORAL

 

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine fosfat de fludarabină 10 mg

 

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimatele filmate sunt de culoare roz-portocaliu, au formă de capsulă şi sunt inscripţionate cu ”LN” într-un hexagon, pe una din feţe.

 

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Fludara oral este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică cu celule B (LLC), cu rezervă medulară suficientă,  care nu au răspuns la tratament sau a căror boală a avansat în timpul tratamentului cu o schemă conţinând cel puţin un agent alchilant standard sau ulterior acestuia.

 

4.2 Doze şi mod de administrare

Fludara oral se prescrie de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea terapiei antineoplazice.

 

·        Adulţi

Doza recomandată este de 40 mg fosfat de fludarabină/m2, administrată zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 zile, pe cale orală. Această doză corespunde la de 1,6 ori doza recomandată i.v. de fosfat de fludarabină (25 mg/m2 şi zi).

Următorul tabel este un ghid pentru determinarea numărului de comprimate filmate de Fludara oral ce trebuie administrate:

 

Suprafaţa corporală (SC)

(m2 )

Doza totală zilnică calculată în funcţie de SC ( valori medii)

Nr. de comprimate filmate pe zi (doza zilnică )

0,75-0,88

30-35

 3 (30 mg)

0,89-1,13

36-45

4 (40 mg)

1,14-1,38

46-55

5 (50 mg)

1,39-1,63

56-65

6 (60 mg)

1,64-1,88

66-75

7 (70 mg)

1,89-2,13

76-85

8 (80 mg)

2,14-2,38

86-95

 9 (90 mg)

2,39-2,50

 96-100

10 (100 mg)

 

Fludara oral  poate fi administrat fie pe nemâncate, fie împreună cu alimentele. Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi, cu apă; nu trebuie mestecate şi nici sfărâmate.

Durata tratamentului depinde de succesul acestuia şi de toleranţa la medicament. Fludara oral trebuie administrat până la obţinerea celui mai bun răspuns terapeutic (remisia completă sau parţială, de obicei 6 cicluri) şi apoi administrarea produsului medicamentos trebuie întreruptă.

Pacienţii sub tratament cu Fludara trebuie atent supravegheaţi pentru urmărirea efectului şi a toxicităţii. Dozarea individuală trebuie ajustată cu atenţie în funcţie de toxicitatea hematologică.

Nu se recomandă ajustarea dozei pentru primul ciclu (începutul terapiei cu Fludara) de tratament (cu excepţia celor cu afectarea funcţiei renale - vezi 4.2).

Dacă la începutul unui alt ciclu, numărul de celule medulare este prea scăzut pentru administrarea dozei recomandate şi este evidentă asocierea tratamentului cu mielosupresia, ciclul următor de tratament trebuie amânat pentru momentul când numărul de granulocite este peste 1 x 109/l şi numărul trombocitelor este peste 100 x 109/l. Tratamentul poate fi amânat până la maximum două săptămâni. Dacă numărul de granulocite şi trombocite nu s-a refăcut după o amânare de două săptămâni, doza trebuie redusă conform recomandării de ajustare a dozei din tabelul de mai jos:

 

Granulocite şi/sau trombocite

( 109/l)

Doza de fosfat de fludarabină

0,5-1                     

50-100

30 mg/m2 şi zi

< 0,5                        

< 50

20 mg/m2 şi zi

 

Nu trebuie redusă doza dacă se constată o trombocitopenie indusă de boală.

Dacă un pacient nu răspunde la tratament după două cicluri şi toxicitatea hematologică este absentă sau mică, trebuie avută în vedere o ajustare atentă a dozei  de fosfat de fludarabină în ciclurile următoare, în sensul creşterii ei.

 

·        Pacienţi cu disfuncţie renală sau hepatică

 

Doza trebuie ajustată pentru pacienţii cu disfuncţii renale. Dacă clearance-ul  creatininei este între 30 şi 70 ml/min, doza trebuie redusă până la 50% şi monitorizarea atentă hematologică poate fi folosită la evaluarea toxicităţii.

Pentru mai multe informaţii vezi 4.4. Tratamentul cu Fludara oral este contraindicat dacă clearance-ul creatininei este < 30 ml/min. (vezi 4.3)

Nu sunt disponibile date cu privire la folosirea Fludara la pacienţii cu afectare hepatică. La acest grup de pacienţi Fludara trebuie administrat cu precauţie şi numai dacă beneficiile observate depăşesc riscurile potenţiale (vezi 4.4).

 

·        Copii

Siguranţa şi eficacitatea Fludara oral la copii nu au fost stabilite.

 

·   Vârstnici

Deoarece datele cu privire la utilizarea Fludara la persoanele în vârstă (> 75 ani) sunt limitate, trebuie manifestată precauţie în cazul acestor pacienţi.

La pacienţii peste 70 ani trebuie monitorizat clearance-ul creatininei. Dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 30 şi 70 ml/min, doza trebuie redusă cu până la 50% şi realizată monitorizarea hematologică pentru evaluarea toxicităţii (vezi 4.4)

 

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la fosfat de fludarabină sau la oricare dintre excipienţi

Insuficienţă renală, cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min

Anemie hemolitică decompensată.

Sarcină şi alăptare.

 

 

 

4.4.Atenţionări   şi  precauţii  speciale 

În cadrul studiilor de control al dozei, efectuate la pacienţii cu leucemie acută, când Fludara a fost administrat intravenos în doze mari, produsul medicamentos a fost asociat cu efecte neurologice severe, inclusiv orbire, comă şi deces. Această toxicitate severă la nivelul sistemului nervos central a apărut la 36% dintre pacienţii trataţi intravenos cu doze de aproximativ patru ori mai mari (96 mg/m2 şi zi timp de 5-7 zile) decât doza recomandată pentru tratarea LLC. La pacienţii trataţi cu doze în intervalul de dozaj recomandat pentru LLC, s-a semnalat toxicitate severă la nivelul sistemului nervos central (vezi 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia reacţiilor adverse neurologice.

Nu se cunoaşte efectul administrării cronice a Fludara asupra sistemului nervos central. Cu toate acestea, pacienţii au tolerat doza recomandată intravenos în unele studii pentru perioade relativ îndelungate de tratament, în cadrul cărora au fost administrate până la 26 cicluri de tratament.

La pacienţii cu afectarea stării de sănătate, Fludara oral trebuie administrat cu precauţie şi după o apreciere atentă a raportului risc/beneficiu. Acest lucru se aplică în special în cazul pacienţilor cu disfuncţii severe ale măduvei osoase (trombocitopenie, anemie şi/sau granulocitopenie), imunodeficienţă sau cu antecedente de infecţii oportuniste. 

La pacienţii trataţi cu Fludara s-a raportat supresia severă a măduvei osoase, manifestată în principal anemie, trombocitopenie şi neutropenie. Într-un studiu de fază I, la pacienţii cu tumori solide trataţi cu fosfat de fludarabină intravenos, timpul mediu de atingere a numărului minim a fost de 13 zile (interval 3 – 25 zile) pentru granulocite şi 16 zile (interval 2 – 32 zile) pentru trombocite.  Majoritatea pacienţilor au avut disfuncţii hematologice la momentul iniţial, fie ca urmare a bolii, fie ca urmare a unei terapii anterioare mielosupresive.

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Fludara la pacienţii cu afectare hepatică. La acest grup de pacienţi Fludara trebuie administrat cu precauţie şi numai dacă beneficiile observate depăşesc riscurile potenţiale.

Poate fi observată mielosupresie cumulativă. Deoarece mielosupresia indusă de chimioterapie este adesea reversibilă, administrarea fosfatului de fludarabină necesită o monitorizare hematologică atentă.

Fludara este un agent antineoplazic puternic, cu posibile reacţii adverse toxice semnificative. Pacienţii trataţi trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru semne de toxicitate hematologică şi non-hematologică. Se recomandă evaluarea periodică a hemogramei, pentru a depista apariţia anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei.

Ca şi în cazul altor citotoxice, trebuie să se manifeste precauţie cu fosfatul de fludarabină atunci când se urmăreşte  recoltarea de probe hematopoietice.

În urma transfuziilor au fost observate boli de tip grefă – contra – gazdă, (reacţii ale limfocitelor imunocompetente transfuzate faţă de gazdă), după transfuzarea sângelui neiradiat la pacienţii care sunt trataţi cu Fludara i.v. Consecinţele fatale rezultate din aceste boli au fost raportate cu frecvenţă mare. Prin urmare, pacienţii care necesită transfuzii de sânge şi care urmează sau au urmat un tratament cu Fludara trebuie să primească numai sânge iradiat.

S-au raportat agravări sau reactivări reversibile ale leziunilor canceroase preexistente ale pielii la unii pacienţi, în timpul sau după terapia cu Fludara i.v.

La pacienţii cu tumori mari a fost raportat sindromul de liză tumorală asociat tratamentului cu Fludara i.v. Deoarece Fludara poate induce un răspuns chiar şi în prima săptămână de tratament, trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor de acest gen şi se poate recomanda spitalizarea lor în timpul primei cure de tratament.

Indiferent de existenţa unor antecedente de procese autoimune sau de rezultatul testului Coombs, au fost raportate fenomene autoimune ameninţătoare de viaţă, uneori letale (de exemplu anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună, purpură trombocitopenică, pemfigus, sindromul Evans), în timpul tratamentului cu Fludara i.v. sau după aceea. Majoritatea pacienţilor cu anemie hemolitică anterioară au prezentat o recurenţă a procesului hemolitic după reînceperea terapiei cu Fludara.

Pacienţii care urmează un tratament cu Fludara trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de anemie hemolitică autoimună (scăderea hemoglobinei legată de hemoliză şi test Coombs pozitiv). În caz de hemoliză se recomandă întreruperea terapiei cu Fludara. Transfuzia de sânge (iradiat, a se vedea mai sus) şi preparatele adrenocorticoide reprezintă cele mai frecvente măsuri de tratament pentru anemia hemolitică autoimună.

Clearance-ul total al metabolitului principal din plasmă 2-F-ara-A este corelat cu clearance-ul creatininei, indicând importanţa căii renale de eliminare pentru acest produs. La pacienţii cu funcţie renală redusă s-a observat o expunere totală crescută a organismului (aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp - ASC - a 2-F-ara-A). Există date clinice limitate la pacienţii cu afectarea funcţiei renale (clearance-ul  creatininei sub 70 ml/min). Prin urmare, dacă se suspectează clinic o disfuncţie renală, sau la pacienţii au peste 70 ani, trebuie determinat clearance-ul creatininei. Dacă clearance-ul creatininei este între 30 şi 70 ml/min, doza trebuie redusă cu până la 50% şi se recomandă o monitorizare strictă hematologică, pentru stabilirea toxicităţii (vezi 4.2).

 

Deoarece există date limitate privitoare la utilizarea Fludara la persoanele vârstnice (> 75 ani), trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea produsului la aceşti pacienţi.

 

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Fludara la copii. Ca urmare, nu se recomandă administrarea Fludara la copii.

 

Femeile sau bărbaţii cu potenţial fertil trebuie să ia măsuri de contracepţie în timpul terapiei şi cel puţin încă 6 luni după încetarea acesteia.

 

În timpul tratamentului cu Fludara şi după aceea, trebuie evitată vaccinarea cu vaccinuri vii.

Incidenţa raportată a greţurilor/vărsăturilor a fost mai mare la Fludara oral comparativ cu fosfat de fludarabină i.v. Dacă aceste probleme clinice persistă, se recomandă trecerea la fosfat de fludarabină i.v.

 

4.5. Interacţiuni  cu alte  produse  medicamentoase, alte interacţiuni

În cadrul unei investigaţii clinice, utilizând Fludara i.v. în asociere cu pentostatin (deoxicoformicin) pentru tratarea leucemiei limfocitare cronice (LLC) refractare, s-a semnalat o incidenţă inacceptabil de mare a toxicităţii pulmonare letale. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea Fludara în asociere cu pentostatin.

Eficacitatea terapeutică a Fludara poate fi redusă de către dipiridamol şi alţi inhibitori ai recaptării adenozinei.

În timpul terapiei combinate cu fosfat de fludarabină şi Ara-C la pacienţii cu LAM (leucemie acută mieloblastică) a fost observată o interacţiune farmacocinetică. Studii clinice şi experienţe in vitro cu linii de celule maligne au demonstrat creşterea concentraţiei intracelulare a Ara-CTP în asociere cu tratamentul cu Fludara.

Într-o investigaţie clinică, parametrii farmacocinetici după administrarea orală nu au fost afectaţi în mod semnificativ de către administrarea concomitentă de alimente (vezi 5.2).

 

4.6.Sarcina  şi  alăptarea

• Sarcina

Fludara nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Femeile care ar putea rămâne însărcinate trebuie sfătuite să prevină apariţia unei sarcini şi să informeze medicul curant imediat ce acest lucru se întâmplă.

Experienţa foarte limitată la om susţine datele de embriotoxicitate din studiile efectuate la animale, care demonstrează un potenţial embriotoxic şi/sau teratogen, la dozele terapeutice. Datele preclinice obţinute în urma studiilor la şobolani au demonstrat că fosfatul de fludarabină şi/sau metaboliţii săi trec bariera feto-placentară.

 

 

• Alăptarea

Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Fludara.

Nu se ştie dacă acest produs medicamentos se excretă în laptele matern.

Totuşi, există dovezi, din datele preclinice, că fosfatul de fludarabină şi/sau metaboliţii trec din sângele matern în lapte.

 

4.7.Efecte asupra  capacităţii  de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Efectul tratamentului cu Fludara asupra capacităţii pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu a fost evaluat.

Totuşi, tratamentul cu Fludara poate fi asociat cu oboseală şi tulburări de vedere. Pacienţii care prezintă astfel de evenimente adverse trebuie să evite conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.

 

4.8.Reacţii adverse

Pe baza experienţei privind utilizarea intravenoasă a Fludara, cele mai frecvente evenimente adverse includ mielosupresia (neutropenie, trombocitopenie şi anemie), infecţii incluzând pneumonie, febră, greaţă, vărsături şi diaree. Alte evenimente raportate frecvent includ oboseală, slăbiciune, stomatită, stare de rău, anorexie, edeme, frisoane, neuropatie periferică, tulburările de vedere şi rash. Au apărut infecţii oportuniste severe la pacienţii trataţi cu Fludara. Au fost raportate cazuri letale ca o consecinţă a evenimentelor adverse grave.

Evenimentele adverse raportate cel mai frecvent şi reacţiile care sunt legate în mod clar de acest produs medicamentos sunt clasificate mai jos, în funcţie de sistem, indiferent de gravitate. Frecvenţa acestora (frecvente ≥ 1%, ma puţin frecvente ≥ 0,1% şi < 1%) se bazează pe datele studiilor clinice, fără a ţine seama de relaţia cauzală cu Fludara i.v.. Evenimentele rare (< 0,1%) au fost identificate, în principal, din experienţa post-marketing.

 

•        Organismul ca întreg

Au fost raportate frecvent infecţii, febră, oboseală, slăbiciune, stare de rău şi frisoane.

 

•        Sistemul sanguin şi limfatic

Au fost raportate evenimente hematologice (neutropenie, trombocitopenie şi anemie) la majoritatea pacienţilor trataţi cu Fludara. Mielosupresia poate fi severă şi cumulativă. Efectul prelungit al Fludara asupra scăderii numărului de limfocite T poate duce la un risc crescut de infecţii oportuniste inclusiv cele datorate reactivării virusurilor latente, de exemplu leucoencefalopatia multifocală progresivă.

Fenomenele autoimune semnificative clinic au fost raportate mai puţin frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat Fludara (vezi 4.4)

 

•      Tulburări metabolice şi de nutriţie

Au fost raportate cazuri de sindrom de liză tumorală la pacienţii trataţi Fludara. Această complicaţie poate include hiperuricemie, hiperfosfatemie, hipocalcemie, acidoză metabolică, hiperkaliemie, hematurie, cristalurie cu uraţi şi insuficienţă renală. Apariţia acestui sindrom poate fi anunţată prin durere în flanc şi hematurie.

Edemele au fost raportate frecvent.

Modificările nivelelor enzimelor hepatice şi pancreatice sunt mai puţin frecvente.

 

•        Sistemul nervos

Neuropatia periferică a fost observată frecvent.

Confuzii apar mai puţin frecventă. Coma şi agitaţia apar rareori.

 

•         Organe de simţ

Au fost raportate frecvent evenimente de tulburări de vedere la pacienţii trataţi cu Fludara. În cazuri rare, au apărut nevrită optică, neuropatii optice şi orbire.

•       Aparat cardiovascular

În cazuri rare, au fost raportate insuficienţă cardiacă şi aritmie la pacienţii trataţi cu Fludara.

 

•        Aparatul respirator

Pneumonia apare frecvent în asociere cu tratamentul cu Fludara. Reacţiile de hipersensibilitate pulmonară la Fludara (infiltrate pulmonare/pneumonii/fibroze), asociate cu dispnee şi tuse, sunt observate mai puţin frecvent.

 

•       Aparatul digestiv

Tulburările gastrointestinale, cum ar fi greaşa şi vărsăturile, diareea, stomatita şi anorexia, reprezintă evenimente frecvente. Hemoragia gastro-intestinală, legată în principal de trombocitopenie, a fost raportată la pacienţii trataţi cu Fludara.

 

•         Tegumente şi anexe

Au fost raportate frecvent cazuri de rash la pacienţii trataţi cu Fludara.

În cazuri rare, poate apărea sindrom Stevens-Johnson sau  necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell).

 

•         Aparatul urogenital

Au fost raportate cazuri rare de cistită hemoragică la pacienţii trataţi cu Fludara.

 

4.9.Supradozaj

Doze mari de Fludara i.v. au fost asociate cu toxicitate ireversibilă la nivelul sistemului nervos central, caracterizată prin orbire tardivă, comă şi deces. Dozele mari sunt asociate de asemenea cu trombocitopenie şi neutropenie severe, datorate supresiei măduvei osoase. Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul Fludara. Tratamentul constă în întreruperea administrării produsului medicamentos şi terapie de susţinere.

 

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietăţi  farmacodinamice

Grupa  farmacoterapeutică: Antineoplazice şi imunomodulatoare, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice

Cod ATC: L01B  B05

Fludara conţine fosfat de fludarabină, un nucleotid fluorinat, hidrosolubil, care este relativ rezistent la deaminarea de către deaminaza adenozinei.

 

Fosfatul de fludarabină este defosforilat rapid în 2-F-ara-A, care este preluat de celule, iar apoi este fosforilat intracelular de către deoxicitidin-kinază în trifosfat activ, 2F-ara-ATP. Acest metabolit este un inhibitor puternic al sintezei ADN-ului şi, de asemenea, reduce sinteza ARN precum şi a proteinelor.

 

Inhibarea sintezei ADN conduce la reducerea diviziunii celulare şi inducerea apoptozei. Acesta se crede că este mecanismul de actiune principal al produsului.

 

Un studiu randomizat cu Fludara i.v. comparativ cu ciclofosfamidă, adriamicină şi prednison (CAP) la 208 pacienţi cu LLC în stadiul Binet B sau C  a arătat următoarele rezultate la subgrupul de 103 pacienţi trataţi în prealabil: rata generală de răspuns şi rata răspunsurilor complete a fost mai mare cu Fludara comparativ cu CAP, adică 45% faţă de 26%, respectiv 13% faţă de 6%, durata răspunsului şi supravieţuirea fiind similare pentru Fludara şi CAP. În decursul tratamentului care a durat 6 luni s-au raportat 9 decese (Fludara) faţă de 4 (CAP).

 

Analiza ulterioară a datelor după numai 6 luni de tratament a arătat diferenţă între curba de supravieţuire la Fludara şi CAP, în favoarea CAP în grupul de pacienţi pretrataţi, aflaţi în stadiul C Binet.

 

5.2. Proprietăţi   farmacocinetice

·        Farmacocinetica plasmatică şi urinară a fludarabinei (2F-ara-A)

 

Farmacocinetica fludarabinei (2F-ara-A) a fost studiată după administrarea intravenoasă prin injectare rapidă in bolus, perfuzare pe termen scurt şi perfuzarea continuă, ca şi după dozarea orală a fosfatului de fludarabină (Fludara, 2F-ara-AMP).

 

2F-ara-AMP este un „pro drug” hidrosolubil care este defosforilat rapid şi cantitativ în organismul uman în nucleozida fludarabină 2F-ara-A. După perfuzia cu  o singură doză a 25 mg 2F-ara-AMP/m2 la pacienţii cu cancer, timp de 30 minute, 2F-ara-A a atins concentraţia plasmatică maximă, în medie de 3,5 – 3,7 μM, la sfârşitul perfuziei. În mod corespunzător, nivelele 2F-ara-A după cea de-a cincea doză au arătat o acumulare moderată, cu concentraţia plasmatică maximă, în medie de 4,4 – 4,8 μM, la sfârşitul perfuziei. Pe parcursul unei scheme de tratament de 5 zile, concentraţiile plasmatice minime de 2F-ara-A au crescut cu un factor de aproximativ 2. O acumulare de 2F-ara-A după câteva cicluri de tratament poate fi exclusă. Nivelele post-maxime au scăzut în trei faze de dispunere cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 5 minute, un timp de înjumătăţire plasmatică intermediar de 1-2 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de aproximativ 20 ore.

 

O comparaţie între studii, privitoare la farmacocinetica 2F-ara-A, a condus la un clearance (CL) plasmatic mediu total de 79 ± 40 ml/min şi m2 (2,2 ± 1,2ml/min şi kg) şi un volum aparent mediu de distribuţie (VSS) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,61 l/kg). Datele au arătat o variabilitate interindividuală mare. După injectarea intravenoasă şi administrarea orală a fosfatului de fludarabină, concentaţiile plasmatice de 2F-ara-A şi ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut liniar cu doza, în vreme ce timpii de înjumătăţire plasmatică, clearance-ul plasmatic şi volumele aparente de distribuţie au rămas constante, independent de doză, indicând un comportament liniar al dozei.

 

După dozele de fosfat de fludarabină administrate pe cale orală, concentaţiile plasmatice maxime de 2F-ara-A au atins aproximativ 20-30% din concentaţiile corespunzătoare injectării intravenoase, la sfârşitul perfuziei, şi au apărut la 1-2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea sistemică a 2F-ara-A a fost între 50-65% după doze unice şi repetate şi a fost similară după ingerarea unei soluţii sau a unui comprimat filmat cu eliberare imediată. După administrarea dozei orale de 2F-ara-AMP concomitent cu ingerarea de alimente, s-a observat o uşoară creştere (<10%) a biodisponibilităţii sistemice (ASC), o scădere uşoară a concentaţiilor plasmatice maxime (Cmax) ale 2F-ara-A şi un timp întârziat de apariţia a Cmax; timpii de înjumătăţire plasmatică terminali nu au fost afectaţi.

 

Apariţia neutropeniei şi modificările hematocritului arată că citotoxicitatea fosfatului de fludarabină deprimă hematopoieza dependent de doză.

 

Eliminarea 2F-ara-A se face mai ales pe cale renală. 40 - 60% din doza administrată intravenos s-au excretat prin urină. Studiile de echilibrare a greutăţilor efectuate pe animalele de laborator cu 3H-2F-ara-AMP au arătat o recuperare completă a substanţelor radio-marcate în urină. Un alt metabolit, 2F-ara—hipoxantina, care reprezintă metabolitul principal în cazul câinelui a fost observat la om într-o mică măsură. Indivizii cu funcţia renală afectată au claerence-ul total redus indicând necesitatea reducerii dozei. Investigaţiile in vitro asupra proteinelor plasmatice la om nu au dovedit tendinţă pronunţată de legare a 2F-ara-A de proteine.

·    Farmacocinetica celulară a trifosfatului de fludarabină

 

2F-ara-A este transportată activ în celulele leucemice, unde este refosforilată în monofosfat şi ulterior în di- şi trifosfat. Trifosfatul 2F-ara-ATP este principalul metabolit intracelular şi singurul metabolit cunoscut a avea o activitate citotoxică. Nivelele maxime de 2F-ara-ATP în limfocitele leucemice la pacienţii cu LLC au fost observate în medie după 4 ore şi au arătat o variaţie considerabilă cu o concentraţie maximă în medie de aproximativ 20 μM. Nivelele 2F-ara-ATP din celulele leucemice au fost întotdeauna în mod considerabil mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime ale 2F-ara-A, indicând o acumulare în ţesuturile ţintă. Incubarea in vitro a limfocitelor leucemice a arătat o relaţie liniară între expunerea extracelulară la 2F-ara-A (produs de concentraţie al 2F-ara-A şi durata incubaţiei) şi acumularea intracelulară a 2F-ara-ATP. Eliminarea 2F-ara-A din celulele ţintă a arătat valori ale timpului de înjumătăţire în medie între 15 şi 23 ore.

 

Nu s-a observat o corelaţie clară între farmacocinetica 2F-ara-A şi eficienţa tratamentului la pacienţii cu cancer.

 

5.3. Date  preclinice  de  siguranţă

În studiile de toxicitate acută, dozele unice de fosfat de fludarabină au produs simptome de intoxicaţie severă sau deces la doze de aproximativ două ordine de mărime peste doza terapeutică. După cum era de aşteptat la un compus citotoxic, au fost afectate măduva osoasă, organele limfatice, mucoasa gastro-intestinală, rinichii şi gonadele masculine. La pacienţi reacţiile adverse severe au fost observate aproape de dozele terapeutice recomandate (factor 3 la 4) şi au inclus neurotoxicitate severă, uneori cu sfârşit letal (vezi 4.9).

 

Studiile de toxicitate sistemică efectuate după administrarea repetată de fosfat de fludarabină au arătat, de asemenea, efectele aşteptate asupra ţesuturilor cu proliferare rapidă, după depăşirea unei doze prag. Severitatea manifestărilor morfologice a crescut cu nivelul dozajului şi cu durata dozajului, iar modificările observate au fost considerate în general a fi reversibile. În principiu, experienţa existentă din utilizarea terapeutică a produsului Fludara evidenţiază un profil toxicologic comparabil la oameni, deşi au fost observate şi efecte nedorite suplimentare, cum ar fi neurotoxicitatea la pacienţi (vezi 4.8).

 

Rezultatele studiilor de embriotoxicitate la animale au indicat un potenţial teratogen al fosfatului de fludarabină. Datorită unei marje mici de siguranţă între dozele teratogene la animale şi dozele terapeutice la om, ca şi prin analogie cu alţi antimetaboliţi care se presupune că interferează cu procesul de diferenţiere, utilizarea terapeutică a produsului Fludara este asociată cu un risc relevant de efecte teratogene la oameni. (vezi 4.6).

 

S-a arătat într-un test citogenetic in vitro că fosfatul de fludarabină induce aberaţii cromozomiale, într-un test de schimb de cromatide surori induce deteriorare a ADN-ului, iar intr-un test al micronucleilor la şoarece in vivo induce o creştere a ratei micronucleilor, însă testele de mutaţie genetică au fost negative, ca şi testul dominanţei letale la şoarecii masculi. Prin urmare, potenţialul mutagenic a fost demonstrat la celulele somatice, dar nu a putut fi demonstrat la celulele germinale.

 

Activitatea cunoscută a fosfatului de fludarabină la nivelul ADN-ului şi rezultatele testului de mutagenicitate formează baza unei suspiciuni de potenţial carcinogen. Nu au fost efectuate studii la animale, care să se adreseze direct problemei carcinogenităţii, deoarece suspiciunea de risc crescut de tumori secundare produse de terapia cu Fludara poate fi verificată exclusiv prin datele epidemiologice.

 

În conformitate cu rezultatele experimentelor la animale, după administrarea intravenoasă a fosfatului de fludarabină, nu se aşteaptă iritaţii locale importante la locul injectării. Chiar şi în cazul injecţiilor efectuate într-un loc neadecvat, nu s-au observat iritaţii locale relevante după administrarea paravenoasă, intraarterială sau intramusculară a unei soluţii apoase conţinând 7,5 mg fosfat de fludarabină/ml. Asemănarea privitoare la natura leziunilor observate în tractul gastro-intestinal după dozarea intravenoasă sau intragastrică, în cadrul experimentelor la animale, sprijină presupunerea că enterita indusă de fosfatul de fludarabină este un efect sistemic.

 

6. PROPRIETĂŢI  FARMACEUTICE

6.1.Lista  excipienţilor

Nucleu: celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, dioxid de siliciu coloidal anhidru, croscarmeloză sodică, stearat de magneziu.

Film: hidroxipropilmetilceluloză, talc, dioxid de titan (E 171), oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E172).

 

6.2.Incompatibilităţi

Nu este cazul.

 

6.3.Perioada  de  valabilitate

2 ani.

 

6.4.Precauţii  speciale  pentru  păstrare

A se păstra în ambalajul original.

 

6.5.Natura  şi  conţinutul  ambalajului

Cutie cu un flacon cu 3 blistere a câte  5 comprimate filmate

Cutie cu un flacon cu 4 blistere a câte  5 comprimate filmate

 

6.6.Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

Fludara nu trebuie manipulat de femeile gravide din personal.

 

Trebuie respectate procedeele corecte de manipulare şi distrugere. Trebuie luată în considerare manipularea şi distrugerea în conformitate cu îndrumările de utilizare pentru produsele medicamentoase citotoxice. Orice deşeu se distruge prin incinerare.

 

7.  DEŢINĂTORUL  AUTORIZAŢIEI  DE  PUNERE PE PIAŢĂ

Schering AG, Germania

 

8.   NUMĂRUL DIN REGISTRUL  PRODUSELOR  MEDICAMENTOASE

2841/2002/01-02

 

9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI

August - 2002

 

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August - 2002

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.