Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

STOCRIN 300 mg
Denumire STOCRIN 300 mg
Descriere STOCRIN soluţie orală este indicat în tratamentul antiviral asociat al adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de cel puţin 3 ani, care sunt incapabili să înghită capsule sau comprimate filmate. STOCRIN nu a fost studiat în mod adecvat la pacienţii cu boală HIV avansatăşi anume la cei cu număr de CD4 <50 celule/mm3 sau după eşecul terapeutic al regimurilor care conţin inhibitori de protează (IP). Cu toate că rezistenţa încrucişată dintre efavirenz şi IP nu a fost dovedită, în prezent sunt date insuficiente asupra eficacităţii folosirii consecutive a tratamentului combinat bazat pe IP administrat după insuccesul terapeutic al regimurilor conţinând STOCRIN.
Denumire comuna internationala EFAVIRENZUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIBITORI NON-NUCLEOZIDICI AI REVERSTRANSCRIPTAZEI
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 300mg
Ambalaj Cutie x 1 blist. Al perforate x 60 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AG03
Firma - Tara producatoare MERCK SHARP & DOHME BV - OLANDA
Autorizatie de punere pe piata MERCK SHARP & DOHME LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre STOCRIN 300 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> STOCRIN 100 mg Capsule, 100mg >> STOCRIN 200 mg Comprimate filmate, 200mg >> STOCRIN 200 mg Capsule, 200mg >> STOCRIN 30 mg/ml Solutie orala, 30mg/ml >> STOCRIN 50 mg Capsule, 50mg >> STOCRIN 50 mg Comprimate filmate, 50mg >> STOCRIN 600 mg Comprimate filmate, 600mg
Prospect si alte informatii despre STOCRIN 300 mg, comprimate filmate       

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

STOCRIN 300 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 300 mg. Excipient: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 124,8 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate Culoare albă, în formă de capsulăşi sunt inscripţionate cu ”224” pe ambele feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

STOCRIN este indicat în tratamentul antiviral asociat al adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de cel puţin 3 ani, infectaţi cu HIV-1.

STOCRIN nu a fost studiat în mod adecvat la pacienţii cu boală HIV avansatăşi anume la cei cu număr de CD4 <50 celule/mm3 sau după eşecul terapeutic al regimurilor care conţin inhibitori de protează (IP). Cu toate că rezistenţa încrucişată dintre efavirenz şi IP nu a fost dovedită, în prezent sunt date insuficiente asupra eficacităţii folosirii consecutive a tratamentului combinat bazat pe IP administrat după insuccesul terapeutic al regimurilor conţinând STOCRIN.

Pentru rezumatul informaţiilor clinice şi farmacodinamice, vezi pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început de către un medic cu experienţă în terapia infecţiei cu HIV.

Terapie antiretrovirală concomitentă: STOCRIN trebuie administrat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.5).

Se recomandă ca STOCRIN să fie administrat pe stomacul gol. Creşterea concentraţiilor de efavirenz observată în urma administrării STOCRIN concomitent cu alimente poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

În scopul îmbunătăţirii tolerabilităţii faţă de reacţiile adverse asupra sistemului nervos, se recomandă administrarea seara la culcare (vezi pct. 4.8).

Adulţi: doza de STOCRIN recomandată în asociere cu un analog nucleozidic inhibitor de reverstranscriptază (INRT), cu sau fără un IP (vezi pct. 4.5) este de 600 mg o dată pe zi, oral.

Adolescenţi şi copii (de la 3 la 17 ani): doza de STOCRIN recomandată în asociere cu un IP şi/sau un INRT pentru pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este prezentată în tabelul 1. STOCRIN comprimate trebuie administrat doar copiilor care în mod cert pot înghiţi comprimatele. STOCRIN nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 13 kg datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea la această categorie de vârstă (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Tabel 1 Doza pediatrică pentru administrarea orală o dată pe zi

Greutate corporală kg

STOCRIN Doza (mg) *

13 la < 15

200

15 la < 20

250

20 la < 25

300

25 la < 32,5

350

32,50 la < 40

400

≥ 40

600

STOCRIN este disponibil sub formă de comprimate filmate a 50 mg, 200 mg şi 600 mg.

Insuficienţă renală: farmacocinetica efavirenz nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; totuşi, mai puţin de 1 % din doza de efavirenz se elimină nemodificată prin urină, ca urmare impactul insuficienţei renale asupra eliminării efavirenz ar trebui să fie minim (vezi pct. 4.4).

Boală hepatică: pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare până la moderate pot fi trataţi cu dozele obişnuite de efavirenz. Ei trebuie urmăriţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse dependente de doză, mai ales simptomele la nivelul sistemului nervos (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Efavirenz nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child Pugh) (vezi pct. 5.2).

Efavirenz nu trebuie administrat concomitent cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovinăşi metilergonovină) datorită competiţiei acestora cu efavirenz pentru CYP3A4 care ar putea duce la inhibarea metabolizării sale, cu potenţial de reacţii adverse severe şi/sau cu risc letal [de ex. aritmii cardiace, sedare prelungită sau deprimare respiratorie] (vezi pct. 4.5).

În timpul tratamentului cu efavirenz nu trebuie folosite preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de diminuare a efectelor clinice ale efavirenz (vezi pct. 4.5).

STOCRIN nu trebuie administrat concomitent cu voriconazol deoarece efavirenz scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazol, în timp ce voriconazol creşte, de asemenea, semnificativ concentraţiile plasmatice ale efavirenz (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efavirenz nu trebuie folosit în monoterapie pentru tratamentul HIV sau adăugat ca singur agent la o schemă terapeutică dovedită ineficace. Atunci când efavirenz este administrat în monoterapie, ca şi în cazul tuturor inhibitorilor nonnucleozidici de reverstranscriptază (INNRT), rezistenţa virală se dezvoltă rapid. Alegerea unui nou agent antiretroviral/agenţi antiretrovirali pentru a fi utilizaţi în asociere cu efavirenz trebuie să aibă în vedere potenţialul de rezistenţă virală încrucişată (vezi pct. 5.1).

Când se prescriu medicamente în asociere cu STOCRIN, medicii trebuie să facă referinţă la Rezumatul caracteristicilor produsului.

Pacienţii trebuie informaţi că terapia antiretrovirală uzuală, inclusiv efavirenz, nu previne riscul de transmitere a HIV prin contact sexual sau contaminare prin sânge. Trebuie luate în continuare măsuri profilactice adecvate.

Dacă se întrerupe administrarea unui medicament antiretroviral din cadrul unei asocieri terapeutice datorită suspiciunii de intoleranţă, trebuie să se ia în considerare, cu seriozitate şi posibilitatea întreruperii simultane a celorlalte medicamente antiretrovirale asociate. După dispariţia simptomelor de intoleranţă, administrarea medicamentelor antiretrovirale se reia simultan. Nu se recomandă monoterapia intermitentăşi reintroducerea secvenţială a agenţilor antiretrovirali datorită potenţialului crescut de selectare a rezistenţei virale.

Rash: în studii clinice cu efavirenz s-a raportat rash, uşor până la moderat, care de regulă a dispărut fără întreruperea tratamentului. Antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi pot îmbunătăţi tolerabilitatea şi grăbi rezoluţia rash-ului. La mai puţin de 1 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz s-a raportat rash în formă gravă însoţit de vezicule, descuamare umedă sau ulceraţii. Frecvenţa eritemului multiform sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,10 %. Efavirenz trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă rash în formă gravă asociat cu vezicule, descuamare, afectarea mucoaselor sau febră. Dacă tratamentul cu efavirenz se întrerupe, trebuie de asemenea luată în considerare întreruperea celorlalţi agenţi antiretrovirali pentru a evita dezvoltarea rezistenţei virale (vezi pct. 4.8).

A fost raportat rash la 26 din 57 copii (46 %) trataţi cu efavirenz pe o perioadă de 48 săptămâni şi au fost severe la trei dintre ei. La copii, trebuie avută în vedere eventualitatea profilaxiei cu antihistaminice adecvate înaintea începerii tratamentului cu efavirenz.

Pacienţii, care datorită unui rash au întrerupt tratamentul cu alţi INNRT, pot prezenta un risc mai mare de rash în timpul tratamentului cu efavirenz.

Simptome psihiatrice: la pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat reacţii adverse psihiatrice. Se pare că pacienţii cu antecedente de boli psihiatrice prezintă risc mai mare pentru aceste reacţii adverse psihiatrice severe. În mod special, depresia severă a fost mult mai frecventă la pacienţii cu depresie în antecedente. În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului au existat raportări de depresie severă, deces prin suicid, iluzii şi comportament de tip psihotic. Pacienţii trebuie atenţionaţi ca în cazul în care prezintă simptome precum: depresie severă, psihozăşi ideaţie suicidală să contacteze imediat medicul, pentru ca acesta să evalueze dacă simptomele pot fi legate de utilizarea efavirenz şi dacă este aşa, să stabilească dacă riscurile continuării tratamentului sunt mai mari decât beneficiile aduse de continuarea lui (vezi pct. 4.8).

Simptome la nivelul sistemului nervos: în studiile clinice, la pacienţii care primesc efavirenz 600 mg zilnic au fost raportate frecvent ca şi reacţii adverse simptome incluzând, dar nelimitându-se la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări ale stării de concentrare şi coşmaruri (vezi pct. 4.8). De obicei simptomele din partea sistemului nervos debutează în primele una sau două zile de tratament şi dispar în general după primele 2-4 săptămâni. Pacienţii trebuie informaţi că aceste simptome dacă apar, se vor ameliora cel mai probabil o dată cu continuarea tratamentului şi nu anunţă instalarea consecutivă a nici unuia dintre simptomele psihiatrice, mai puţin frecvente.

Convulsii: rareori s-au observat convulsii la pacienţii trataţi cu efavirenz, în general în prezenţa unor antecedente medicale cunoscute de convulsii. Pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente anticonvulsivante metabolizate primar la nivelul ficatului, cum ar fi fenitoina, carbamazepina şi fenobarbitalul, pot necesita periodic monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Într-un studiu de interacţiune a medicamentelor, concentraţiile plasmatice de carbamazepină au scăzut atunci când carbamazepina a fost administrată în asociere cu efavirenz (vezi pct. 4.5). Orice pacient cu antecedente de convulsii trebuie tratat cu precauţie.

Efectul alimentelor: administrarea STOCRIN concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz (vezi pct. 5.2) şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse. Se recomandă ca STOCRIN să fie administrat pe stomacul gol, de preferat seara la culcare.

Sindromul reactivării imune: la pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (CART = combination antiretroviral therapy), poate surveni o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali, determinând stări clinice severe sau agravări ale simptomelor preexistente. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea CART. Exemple relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptom inflamator trebuie evaluat, iar atunci când este necesar trebuie tratat corespunzător.

Lipodistrofie şi tulburări metabolice: la pacienţii cu HIV terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie). Efectele pe termen lung ale acestor stări nu sunt cunoscute în prezent. Cunoştinţele referitoare la mecanismul lor sunt incomplete. Există ipoteza unei legături între lipomatoza visceralăşi IP şi între lipoatrofie şi INRT. Un risc mai mare de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta mai înaintatăşi cu factori legaţi de medicament cum ar fi durata mai mare a tratamentului antiretroviral şi cu tulburări ale metabolismului. Examinarea clinică trebuie să includă evaluarea semnelor fizice ale redistribuirii stratului adipos. Trebuie acordată importanţa cuvenită evaluărilor a jeun a lipidelor şi glucozei sanguine. Tulburările lipidice trebuie abordate terapeutic în concordanţă cu starea clinică (vezi pct. 4.8). Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansatăşi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Populaţii speciale:

Boală hepatică: datorită metabolizării intense a efavirenz mediate de citocromul P450 şi a experienţei clinice limitate la pacienţi cu afecţiuni hepatice cronice, administrarea de efavirenz la pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare până la moderate trebuie făcută cu precauţie. Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse dependente de doză, mai ales simptomele sistemului nervos. Trebuie efectuate periodic investigaţii de laborator pentru a evalua afecţiunea hepatică (vezi pct. 4.2).

Siguranţa şi eficacitatea efavirenz la pacienţii cu antecedente semnificative de tulburări hepatice nu a fost stabilită. Efavirenz este contraindicat la pacienţii cu afectare severă hepatică (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu combinaţii antiretrovirale prezintă un risc crescut pentru reacţii adverse hepatice severe sau cu potenţial letal. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cu hepatită activă cronică prezintă mai frecvent tulburări ale funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi corespunzător practicii standard. În cazul în care există dovezi pentru agravarea bolii hepatice sau în cazul persistenţei valorilor crescute ale transaminazelor serice mai mult de 5 ori, limita superioară a valorii normale, beneficiul continuării tratamentului cu efavirenz trebuie evaluat în funcţie de riscurile potenţiale de toxicitate hepatică semnificativă. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

La pacienţii care sunt trataţi cu alte medicamente care pot da toxicitate hepatică este recomandată monitorizarea enzimelor hepatice. În cazul în care se administrează concomitent tratament antiviral pentru hepatita B sau C trebuie luată în considerare informaţia relevantă referitoare la aceste medicamente.

Insuficienţă renală: farmacocinetica efavirenz nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; totuşi mai puţin de 1 % din doza de efavirenz se elimină nemodificată prin urină, de aceea impactul insuficienţei renale asupra eliminării efavirenz ar trebui să fie minim (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severăşi de aceea, la aceştia, se recomandă monitorizarea siguranţei tratamentului.

Vârstnici: un număr insuficient de pacienţi vârstnici a fost evaluat în studiile clinice pentru a stabili dacă răspunsul terapeutic diferă faţă de cei mai tineri.

Copii: efavirenz nu a fost evaluat la copii sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 13 kg. De aceea, efavirenz nu trebuie administrat copiilor cu vârsta mai mică de 3 ani.

Lactoză: acest medicament conţine lactoză 250 mg pentru fiecare doză zilnică de 600 mg. Nu este de aşteptat ca această cantitate de lactoză să inducă simptome ale intoleranţei la lactoză.

Pacienţii cu rare probleme ereditare de intoleranţă la galactoză, deficit de Lapp-lactază sau malabsorbţie glucozo-galactozică nu trebuie să utilizeze acest medicament. Subiecţii cu aceste afecţiuni pot lua efavirenz soluţie orală, care nu conţine lactoză.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efavirenz este un inductor al CYP3A4 şi un inhibitor al unor izoenzime CYP inclusiv CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Alte substanţe care sunt substrat pentru CYP3A4 pot avea concentraţii plasmatice scăzute dacă se administrează asociat cu efavirenz. Expunerea la efavirenz poate fi de asemenea modificată când acesta se administrează împreună cu medicamente sau alimente (de ex. suc de grapefruit) care influenţează activitatea CYP3A4.

Efavirenz nu trebuie administrat împreună cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de ex. ergotamină, dihidroergotamină, ergonovinăşi metilergonovină) deoarece inhibarea metabolismului lor poate duce la reacţii adverse grave, ameninţătoare de viaţă (vezi pct. 4.3).

Medicamente antiretrovirale administrate concomitent:

Inhibitori de protează:

Amprenavir: cu toate că s-a observat că atunci când efavirenz este asociat cu amprenavir, Cmax şi ASC şi Cmin ale acestuia scad la adulţi cu aproximativ 40 %, când amprenavir este asociat cu ritonavir, efectul efavirenz este compensat prin efectul farmacocinetic de booster al ritonavirului. De aceea, când efavirenz este administrat în asociere cu amprenavir (600 mg de două ori pe zi) şi ritonavir (100 sau 200 mg de două ori pe zi) nu este necesară ajustarea dozelor. Pentru administrarea concomitentă de efavirenz cu doze scăzute de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi secţiunea de mai jos despre ritonavir.

De asemenea nu este necesară ajustarea dozelor pentru nici unul dintre medicamente atunci când efavirenz se administrează în asociere cu amprenavir şi nelfinavir. Nu este recomandat tratamentul combinat cu efavirenz, amprenavir şi saquinavir deoarece expunerea la ambii IP este semnificativ redusă. Nu se pot face recomandări de dozare pentru administrarea asociată de amprenavir cu alt IP şi cu efavirenz la copii şi pacienţi cu insuficienţă renală. Astfel de asocieri trebuie evitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Atazanavir: administrarea concomitentă de efavirenz şi atazanavir în combinaţie cu ritonavir poate duce la o creştere a expunerii efavirenz care poate agrava profilul de tolerabilitate al acestuia. Administrarea concomitentă de efavirenz 600 mg şi atazanavir în combinaţie cu doze scăzute de ritonavir duce la scăderi substanţiale ale expunerii atazanavir, necesitând ajustarea dozajului de atazanavir (referire la Rezumatul caracteristicilor produsului pentru atazanavir).

Indinavir: când indinavir (800 mg la fiecare 8 ore) se administrează cu efavirenz (200 mg la fiecare 24 ore) ASC şi Cînainte de următoarea doză ale indinavir au scăzut cu aproximativ 31 % şi respectiv 40%. Când s-a administrat o doză crescută de indinavir (1000 mg la fiecare 8 ore) cu efavirenz (600 mg o dată pe zi) la voluntari neinfectaţi, ASC şi Cînainte de următoarea doză ale indinavir au scăzut cu o medie de 33-46 % şi respectiv 39-57 % (intervalele reprezintând variaţiile diurne), comparativ cu administrarea de indinavir în monoterapie la doza standard (800 mg la fiecare 8 ore). Au fost observate diferenţe similare ale ASC şi Cînainte de următoarea doză ale indinavir la pacienţi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat indinavir (1000 mg la fiecare 8 ore) cu efavirenz (600 mg o dată pe zi), comparativ cu administrarea de indinavir în monoterapie (800 mg la fiecare 8 ore). De vreme ce nu a fost stabilită semnificaţia clinică a scăderii concentraţiilor indinavir, la alegerea unui regim terapeutic care conţine atât indinavir cât şi efavirenz, trebuie luată în considerare magnitudinea interacţiunii farmacocinetice observate.

Atunci când s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi cu indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi la voluntari neinfectaţi (n = 14), ASC, Cmin şi Cmax pentru cazul indinavir au scăzut cu 25 %, 50 % şi respectiv 17 %, comparativ cu administrarea indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi fără efavirenz. Când s-a administrat ritonavir cu efavirenz, media geometrică a Cmin pentru indinavir (0,33 mg/l) a fost mai mare decât media istorică/dinamică a Cmin (0,15 mg/l) la administrarea de indinavir în monoterapie, în doză de 800 mg la fiecare 8 ore. Farmacocinetica pentru efavirenz administrat în combinaţie cu indinavir/ritonavir a fost comparabilă cu cea pentru efavirenz administrat singur (600 mg o dată pe zi).

Farmacocineticile pentru indinavir şi efavirenz au fost în general comparabile în cazul acestor voluntari neinfectaţi şi a unor pacienţi infectaţi cu HIV-1 (n = 6) la care s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi împreună cu indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi.

Nu este necesar să se ajusteze doza de efavirenz atunci când se administrează împreună cu indinavir sau cu indinavir/ritonavir. Pentru administrarea concomitentă de efavirenz şi doze scăzute de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi secţiunea de mai jos despre ritonavir.

Lopinavir/ritonavir: atunci când asocierea lopinavir/ritonavir, 533/133 mg se administrează de două ori pe zi în combinaţie cu efavirenz şi doi INRT, acesta a indus niveluri ale concentraţiei plasmatice ale lopinavir similare cu cele ale combinaţiei lopinavir/ritonavir, 400/100 mg administrată de două ori pe zi fără efavirenz (date anamnestice). Atunci când se administrează în asociere cu efavirenz trebuie luată în considerare o creştere a dozelor de lopinavir/ritonavir cu 33 % (4 capsule/~6,50 ml de două ori pe zi în loc de 3 capsule/5 ml de două ori pe zi). Această ajustare de doză trebuie făcută cu precauţie deoarece la unii pacienţi ar putea să nu fie suficientă. Pentru administrarea concomitentă de efavirenz cu doză scăzută de ritonavir în asociere cu un inhibitor de protează, vezi secţiunea de mai jos despre ritonavir.

Nelfinavir: când se administrează nelfinavir cu efavirenz, ASC şi Cmax ale nelfinavirului sunt crescute cu 20 %, respectiv cu 21 %. Această asociere a fost în general bine suportatăşi nu a fost necesară nici o ajustare de doză când nelfinavir s-a administrat în combinaţie cu efavirenz.

Ritonavir: administrarea concomitentă de efavirenz şi ritonavir poate duce la creşterea expunerii efavirenz. Când efavirenz a fost administrat împreună cu ritonavir 500 mg sau 600 mg de două ori pe zi, combinaţia nu a fost bine tolerată (au apărut de ex. ameţeli, greaţă, parestezii şi creşteri ale enzimelor hepatice). Nu sunt disponibile date referitoare la tolerabilitatea asocierii efavirenz cu o doză mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi). La utilizarea efavirenz într-un regim cu doză scăzută de ritonavir, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii incidenţei reacţiilor adverse legate de efavirenz, datorită unei posibile interacţiuni farmacodinamice.

Saquinavir: când s-a administrat saquinavir (1200 mg de 3 ori pe zi, formula capsule moi) cu efavirenz, ASC şi Cmax ale saquinavir au scăzut cu 62 % respectiv 50 %. Utilizarea efavirenz în combinaţie cu saquinavir ca unic IP nu este recomandată.

Saquinavir/ritonavir: nu sunt disponibile date asupra potenţialelor interacţiuni între efavirenz şi asocierea saquinaqvir şi ritonavir. Pentru administrarea concomitentă de efavirenz cu doză scăzută de ritonavir în asociere cu un inhibitor de protează, vezi secţiunea de mai jos despre ritonavir.

INRT: studii ale interacţiunii între efavirenz şi asocierea de zidovudinăşi lamivudină au fost efectuate cu pacienţi infectaţi cu HIV. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic. Nu au fost efectuate studii privitor la interacţiunile specifice între efavirenz şi alţi INRT. Nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic deoarece INRT sunt metabolizaţi pe o cale diferită de efavirenz şi este puţin probabil să intre în competiţie pentru aceleaşi enzime metabolice sau căi de eliminare.

INNRT: nu au fost efectuate studii cu efavirenz asociat cu alţi INNRT şi potenţialul de interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice nu este cunoscut.

Agenţi antimicrobieni:

Rifampicina: rifampicina a redus ASC şi Cmax ale efavirenz la voluntari neinfectaţi cu 26 % respectiv cu 20 %. Doza de efavirenz trebuie crescută la 800 mg/zi când se administrează în asociere cu rifampicina. În această asociere nu se recomandă ajustarea dozei de rifampicină. Într-un studiu, cu voluntari neinfectaţi, efavirenz a indus reducerea Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 32 %, respectiv 38 %. Rifabutina nu a avut nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii efavirenzului. Aceste date sugerează faptul că doza zilnică de rifabutină trebuie crescută cu 50 % atunci când aceasta se administrează în asociere cu efavirenz şi că doza de rifabutină poate fi dublată în regimurile în care rifabutina este administrată de două sau de trei ori pe săptămână în asociere cu efavirenz.

Antibioticele macrolide:

Azitromicină: administrarea asociată de doze unice de azitromicinăşi doze multiple de efavirenz la voluntari sănătoşi nu a determinat nici o interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic. Când se administrează azitromicină în asociere cu efavirenz nu este necesară ajustarea dozei.

Claritromicină: administrarea asociată de efavirenz 400 mg o dată pe zi cu claritromicină 500 mg la fiecare 12 ore timp de şapte zile a determinat influenţarea semnificativă a farmacocineticii claritromicinei de către efavirenz. Când s-a utilizat asocierea claritromicinei cu efavirenz ASC şi Cmax ale claritromicinei au scăzut cu 39 % respectiv 26 %, în timp ce ASC şi Cmax ale hidrometabolitului activ al claritromicinei au crescut cu 34 % respectiv 49 %. Semnificaţia clinică a acestor modificări ale nivelurilor plasmatice ale claritromicinei nu este cunoscută. Voluntarii neinfectaţi în timp ce primeau efavirenz asociat cu claritromicină 46 %, au prezentat rash. Nu se recomandă ajustarea dozei de efavirenz atunci când se asociază cu claritromicină. Trebuie avute în vedere alternative pentru înlocuirea claritromicinei.

Alte antibiotice macrolidice, cum ar fi eritromicina, nu au fost studiate în asociere cu efavirenz.

Agenţi antifungici:

Voriconazol: administrarea asociată de efavirenz (400 mg oral, o dată pe zi) cu voriconazol (200 mg oral, la fiecare 12 ore) la voluntari neinfectaţi a determinat 2 moduri de interacţiune. ASC şi Cmax ale voriconazolului la starea de echilibru au scăzut cu o medie de 77 % şi respectiv 61 %, în timp ce ASC şi Cmax ale efavirenzului la starea de echilibru au crescut cu o medie de 44 % şi respectiv 38 %. Administrarea asociată de efavirenz şi voriconazol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Itraconazol: administrarea asociată de efavirenz (600 mg oral, o dată pe zi) şi itraconazol (200 mg oral, la fiecare 12 ore) la voluntarii neinfectaţi au scăzut ASC, Cmax şi Cmin ale itraconazolului la starea de echilibru cu 39 %, 37 % şi respectiv 44 % şi a hidroxiitraconazolului cu 37 %, 35 % şi respectiv 43 %, comparativ cu itraconazolul administrat în monoterapie. Farmacocinetica efavirenz nu a fost afectată. Deoarece nu se poate face nici o recomandare de doză, trebuie luat în considerare tratamentul antifungic alternativ.

Alţi agenţi antifungici: când s-a administrat fluconazol în asociere cu efavirenz la voluntari neinfectaţi nu au fost observate interacţiuni semnificative clinic. Potenţialul de interacţiuni între efavirenz şi alte antifungice imidazolice, cum ar fi ketoconazol, nu a fost studiat.

Anticonvulsivante:

Carbamazepină: administrarea asociată de efavirenz (600 mg o dată pe zi) cu carbamazepină (400 mg o dată pe zi) la voluntari neinfectaţi a determinat 2 moduri de interacţiune. ASC, Cmax şi Cmin ale carbamazepinei la starea de echilibru au scăzut cu 27 %, 20 % şi respectiv 35 %, în timp ce ASC, Cmax şi Cmin ale efavirenz la starea de echilibru au scăzut cu 36 %, 21 % şi respectiv 47 %. ASC, Cmax şi Cmin ale metabolitului activ al carbamazepinei, epoxid, la starea de echilibru rămân neschimbate. Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei trebuie monitorizate periodic. Nu există date privind administrarea asociată de doze mai mari din fiecare medicament; de aceea, nu poate fi făcută nici o recomandare privind doza şi trebuie luat în considerare un tratament alternativ anticonvulsivant.

Alte anticonvulsivante: nu sunt disponibile date despre potenţialul de interacţiune al efavirenz cu fenitoina, fenobarbitalul sau alte convulsivante care sunt substraturi ale enzimelor CYP450. Când se administrează efavirenz concomitent cu aceste medicamente există un potenţial pentru reducerea sau creşterea concentraţiilor plasmatice ale fiecărui medicament; de aceea concentraţiile plasmatice trebuie controlate prin monitorizări periodice. Nu au fost realizate studii despre interacţiunile specifice cu efavirenz şi vigabatrin sau gabapentin. Nu se aşteaptă interacţiuni clinic semnificative deoarece vigabatrin şi gabapentin sunt eliminate exclusiv prin urinăşi este puţin probabil să competiţioneze cu aceleaşi enzime metabolice şi căi de eliminare ca efavirenz.

Agenţi hipolipemianţi:

Administrarea asociată de efavirenz cu ihibitori de HMG-CoA reductază, atorvastatină, pravastatină sau simvastatină au arătat că reduc concentraţiile plasmatice de statină la voluntarii neinfectaţi. Nivelurile de colesterol trebuie monitorizate periodic. Poate fi necesară ajustarea dozei de statină (pentru statină referire la Rezumatul caracteristicilor produsului).

Atorvastatina: administrarea asociată de efavirenz (600 mg oral, o dată pe zi) cu atorvastatină (10 mg oral, o dată pe zi) la voluntarii neinfectaţi au scăzut ASC, Cmax ale atorvastatinei la starea de echilibru cu 43 % şi respectiv 12 %, ale 2-hidroxi atorvastatinei cu 35 % şi respectiv 13 %, ale 4-hidroxi atorvastatinei cu 4 % şi respectiv 47 % şi ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază cu 34 % şi respectiv 20 %, comparativ cu atorvastatina administrată în monoterapie.

Pravastatina: administrarea asociată de efavirenz (600 mg oral, o dată pe zi) cu pravastatină (40 mg oral, o dată pe zi) la voluntarii neinfectaţi au scăzut ASC, Cmax ale pravastatinei la starea de echilibru cu 40 % şi respectiv 18 %, comparativ cu pravastatina administrată în monoterapie.

Simvastatina: administrarea asociată de efavirenz (600 mg oral, o dată pe zi) cu simvastatină (40 mg oral, o dată pe zi) la voluntarii neinfectaţi au scăzut ASC, Cmax ale simvastatinei la starea de echilibru cu 69 % şi respectiv 76 %, ale simvastatinei acide cu 58 % şi respectiv 51 %, ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază cu 60 % şi respectiv 62 %, şi ale inhibitorilor HMG-CoA reductază totali cu 60 % şi respectiv 70 %, comparativ cu simvastatina administrată în monoterapie.

Administrarea asociată de efavirenz cu atorvastatină, pravastatină sau simvastatină nu afectează valorile ASC sau Cmax ale efavirenz.

Alte interacţiuni:

Antiacide/famotidină: nici antiacidele de tip hidroxid de aluminiu/magneziu şi nici famotidina nu au afectat absorbţia efavirenz la voluntari neinfectaţi. Aceste date sugerează că nu este de aşteptat ca modificarea pH-ului gastric de către alte medicamente să afecteze absorbţia efavirenz.

Contraceptive orale: s-a studiat doar componenta etinilestradiol a contraceptivelor orale. ASC a etinilestradiolului după o doză unică a fost crescută (37%) după doze multiple de efavirenz. Nu s-au observat modificări semnificative ale Cmax a etinilestradiolului. Semnificaţia clinică a acestor efecte nu este cunoscută. Nu s-a observat vreun efect a unei doze unice de etinilestradiol asupra ASC şi Cmax ale efavirenz. Deoarece interacţiunea potenţială dintre efavirenz şi contraceptivele orale nu sunt complet cunoscute, trebuie folosită o metodă contraceptivă mecanică suplimentară contracepţiei orale.

Metadonă: într-un studiu la utilizatori de droguri intravenoase, infectaţi cu HIV, administrarea de efavirenz în asociere cu metadonă a dus la concentraţii plasmatice scăzute ale metadonei şi semne de sevraj opiaceu. Doza de metadonă a fost crescută în medie cu 22 % pentru a atenua simptomele sevrajului. Pacienţii trebuie supravegheaţi privitor la semnele de sevraj şi doza de metadonă trebuie crescută cât este necesar pentru a atenua simptomele respective.

Sunătoare (Hypericum perforatum): concentraţiile plasmatice ale efavirenz pot scădea dacă simultan se folosesc preparate de sunătoare (Hypericum perforatum). Acest efect poate fi datorat unei inducţii de către sunătoare a enzimelor metabolizante ale medicamentului şi/sau a proteinelor de transport. Preparatele care conţin sunătoare nu trebuie administrate concomitent cu efavirenz. În cazul în care un pacient foloseşte deja preparate de sunătoare acestea trebuie întrerupte, trebuie verificat nivelul încărcăturii virale şi dacă este posibil trebuie verificate concentraţiile plasmatice ale efavirenz. În momentul întreruperii preparatelor de sunătoare concentraţiile plasmatice ale efavirenz pot creşte iar doza de efavirenz poate necesita o ajustare. Efectul de inducţie al sunătoarei poate persista până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Antidepresive: atunci când paroxetina şi efavirenz au fost administrate împreună nu au existat efecte semnificative clinic asupra parametrilor farmacocinetici. Nu este necesară ajustarea dozei nici a paroxetinei nici a efavirenz atunci când aceste două medicamente se administrează asociat. Având în vedere căşi fluoxetina prezintă un profil metabolic similar paroxetinei, de ex. un efect inhibitor puternic a CYP2D6, este de aşteptat o lipsă de interacţiune similarăşi în cazul fuoxetinei. Afectarea farmacocineticii efavirenz de către sertralină, un substrat al CYP3A4 nu este semnificativă. Efavirenz reduce Cmax , C24 şi ASC ale sertralinei cu 28,60 până la 46,30 %. Creşterile dozei de sertralină trebuie să fie făcute în funcţie de răspunsul clinic.

Certrizină: antihistaminicul-H1, certrizină, nu a prezentat efect semnificativ clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai efavirenz. Efavirenz a scăzut Cmax a certrizinei cu 24 % fără însă să afecteze ASC a acesteia. Aceste modificări nu se consideră a fi semnificative clinic. Atunci când cele două medicamente sunt administrate asociat nu este necesară ajustarea dozei nici pentru efavirenz nici pentru certrizină.

Lorazepam: efavirenz a dus la creşterea Cmax şi ASC a lorazepam cu 16,30 % şi respectiv 7,30 %. Aceste modificări nu sunt considerate semnificative clinic. Atunci când cele două medicamente se administrează asociat nu este nevoie să se ajusteze doza nici a efavirenz, nici a lorazepam.

Blocante ale canalelor de calciu: administrarea asociată de efavirenz (600 mg oral, o dată pe zi) cu diltiazem (240 mg oral, o dată pe zi) la la voluntarii neinfectaţi a scăzut ASC, Cmax şi Cmin ale diltiazem la starea de echilibru cu 69 %, 60 % şi respectiv 63 %; ale desacetildiltiazem cu 75 %, 64 % şi respectiv 62 % şi ale N-monodesmetildiltiazem cu 37 %, 28 % şi respectiv 37 %, comparativ cu diltiazem administrat în monoterapie. Ajustarea dozei de diltiazem trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic (referire la Rezumatul caracteristicilor produsului pentru diltiazem).

Deşi parametrii farmacocinetici ai efavirenz au scăzut uşor (11 %-16 %), aceste schimbări nu sunt considerate clinic semnificative şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei când efavirenz este administrat cu diltiazem.

Nu sunt disponibile date despre potenţialul de interacţiune al efavirenz cu alte blocante ale canalelor de calciu care sunt substraturi ale enzimelor CYP450 (de ex. verapamil, felodipină, nifedipină, nicardipină). Când se administrează efavirenz concomitent cu unul din aceste medicamente există un potenţial pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale blocantelor canalelor de calciu. Ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic (referire la Rezumatul caracteristicilor produsului pentru blocantele canalelor de calciu).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina trebuie evitată de femeile sub tratament cu efavirenz. Contracepţia mecanică trebuie întotdeauna asociată altor metode contraceptive (de exemplu contraceptive orale sau alte contraceptive hormonale). Femeile cu potenţial de naştere trebuie să efectueze teste de sarcină înainte de iniţierea terapiei cu efavirenz. Efavirenz nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă nu există alte opţiuni terapeutice adecvate.

Nu există studii adecvate şi controlate cu efavirenz la femei gravide. În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului în urma înregistrării sarcinilor cu tratamente antiretrovirale, mai mult de 200 sarcini de prim trimestru au avut expunere la efavirenz ca parte a unui regim antiretroviral combinat şi nu au fost raportate malformaţii specifice. Retrospectiv a fost raportat în urma acestei înregistrări, un număr mic de cazuri de defecte de tub neural, inclusiv meningomielocel, dar nu a fost stabilită cauzalitatea acestora. Studii la animale au evidenţiat efecte toxice asupra reproducerii, inclusiv efecte teratogene marcate (vezi pct. 5.3).

Studii la şobolan au arătat că efavirenz se excretă prin lapte atingând concentraţii mult mai mari decât în plasma maternă. Nu se ştie dacă efavirenz se excretă în laptele uman. Deoarece datele obţinute la animale sugerează că substanţa ar putea trece în laptele matern, se recomandă ca mamele care iau efavirenz să nu-şi alăpteze sugarii. Se recomandă ca femeile infectate HIV să nu-şi alăpteze sugarii în nici o situaţie pentru a evita transmiterea HIV.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Efavirenz poate determina ameţeli, concentrare deficitarăşi/sau somnolenţă. Pacienţii trebuie instruiţi să evite potenţialele riscuri precum condusul maşinii sau folosirea de utilaje dacă prezintă aceste simptome.

4.8 Reacţii adverse

Efavirenz a fost studiat la peste 9000 pacienţi. În studii clinice controlate, cuprinzând 1008 pacienţi trataţi cu 600 mg efavirenz zilnic în asociere cu IP şi/sau cu INRT, cele mai frecvente reacţii adverse legate de tratament, de intensitate cel puţin moderată raportate la cel puţin 5 % dintre pacienţi au fost rash (11,60 %), vertij (8,50 %), greaţă (8,00 %), cefalee (5,70 %) şi astenie (5,50 %). La grupurile martor frecvenţa greţurilor a fost mai mare. Reacţiile adverse cele mai notabile legate de efavirenz sunt rash-ul şi simptomele nervoase. Administrarea STOCRIN concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu controlat (006) a fost evaluat profilul de siguranţă pe termen lung al combinaţiilor terapeutice ce au conţinut efavirenz la pacienţi ce au primit efavirenz + zidovudină + lamivudină (n = 412, durata medie 180 săptămâni), efavirenz + indinavir (n = 415, durata medie 102 săptămâni), sau indinavir + zidovudină + lamivudină (n = 401, durata medie 76 săptămâni). Utilizarea efavirenz pe termen lung în cadrul acestui studiu, nu a adus date noi referitoare la profilul de siguranţă.

Rash: în studii clinice, 26 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz 600 mg au prezentat rash, comparativ cu 17 % pentru grupurile martor. Rash-ul a fost considerat ca fiind legat de tratament la 18 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz. Rash sever a apărut la mai puţin de 1 % din pacienţii trataţi cu efavirenz şi 1,70 % au întrerupt tratamentul datorită acestuia. Incidenţa eritemului multiform sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,10 %.

Rash-ul este de obicei maculopapular, uşor până la moderat şi apare în primele două săptămâni ale tratamentului cu efavirenz. La majoritatea pacienţilor, el cedează în decurs de o lună în condiţiile continuării tratamentului. Tratamentul cu efavirenz poate fi reluat dacă a fost întrerupt datorită rash-ului. La reluare, se recomandă utilizarea de antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi.

Experienţa cu efavirenz la pacienţii care au întrerupt tratamentul cu alţi agenţi antiretrovirali din clasa INNRT, este limitată. Nouăsprezece pacienţi care au întrerupt tratamentul cu nevirapină datorită rash-ului, au fost trataţi cu efavirenz. Nouă dintre aceştia au prezentat rash uşor până la moderat în timpul tratamentului cu efavirenz şi doi au întrerupt tratamentul datorită acestuia.

Simptome psihiatrice: la pacienţi trataţi cu efavirenz au fost raportate reacţii adverse severe, psihiatrice. În studii controlate, cu 1008 pacienţi trataţi cu regimuri conţinând efavirenz o perioadă medie de 1,60 ani şi cu 635 pacienţi trataţi cu regimuri de control o perioadă medie de 1,30 ani, frecvenţa evenimentelor specifice psihiatrice severe la pacienţii trataţi cu efavirenz sau respectiv regimuri de control este prezentată mai jos:

Regim terapeutic cu

Regim de

efavirenz

control

- depresie severă

1,60 %

0,60 %

- ideaţie suicidală

0,60 %

0,30 %

- tentative de suicid non-letale

0,40 %

0%

- comportament agresiv

0,40 %

0,30 %

- reacţii paranoide

0,40 %

0,30 %

- reacţii maniacale

0,10 %

0%

Pacienţii cu tulburări psihiatrice în antecedente par să prezinte un risc mai mare de reacţii adverse psihiatrice cu frecvenţa fiecăreia dintre reacţiile mai sus enunţate variind între 0,30 % pentru reacţii maniacale până la 2,00 % atât pentru depresie severă cât şi pentru ideaţie suicidală. În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului au fost de asemenea raportate decese prin suicid, iluzii şi comportament de tip psihotic.

Simptome ale sistemului nervos: în studii clinice controlate, la pacienţi trataţi cu efavirenz 600 mg şi alţi agenţi antiretrovirali, reacţiile adverse raportate frecvent au inclus dar nu s-au rezumat la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări de concentrare şi coşmaruri. Simptome ale sistemului nervos de intensitate moderată până la severă, au fost prezentate de 19,40 % dintre pacienţi faţă de 9,00 % pentru grupurile terapeutice martor. Aceste simptome au fost severe la 2,00 % dintre pacienţii care au primit 600 mg efavirenz zilnic şi la 1,30 % dintre pacienţii martor care au primit un tratament alternativ. În studii clinice, 2,10 % dintre pacienţii trataţi cu 600 mg efavirenz au întrerupt tratamentul datorită simptomelor nervoase.

Simptomele nervoase apar de obicei în cursul primei sau celei de-a doua zi de tratament şi se remit în general după primele 2-4 săptămâni de tratament. Într-un studiu, prevalenţa lunară a simptomelor nervoase de intensitate cel puţin moderată între săptămânile 4 şi 48, a fost între 5 % - 9 % la pacienţi trataţi cu scheme terapeutice care conţineau efavirenz şi între 3 % - 5 % la martori trataţi cu scheme terapeutice alternative. Într-un studiu la voluntari neinfectaţi, un simptom reprezentativ al sistemului nervos a avut un timp mediu de instalare de 1 oră post-doză şi o durată medie de 3 ore. Simptomele sistemului nervos pot apărea mai frecvent în cazul în care efavirenz este administrat în timpul meselor probabil datorită nivelurilor plasmatice crescute ale efavirenz (vezi pct. 5.2). Administrarea la culcare pare să amelioreze suportabilitatea faţă de aceste simptome, ea poate fi recomandată în primele săptămâni de tratament şi la pacienţii care persistă asemenea simptome (vezi pct. 4.2). Nu au fost dovedite beneficii la reducerea dozei sau divizarea ei.

Analiza pe termen lung a datelor din studiul 006 (urmărire medie 180 săptămâni, 102 săptămâni şi 76 săptămâni pentru pacienţii trataţi cu efavirenz + zidovudină + lamivudină, efavirenz + indinavir şi respectiv indinavir + zidovudină + lamivudină) a arătat că, după o perioadă de tratament de 24 săptămâni, incidenţa de simptome noi apărute din partea sistemului nervos la pacienţii trataţi cu efavirenz a fost în general similară cu cea din braţul de control.

Reacţiile adverse de severitate moderată sau mare cu o minimă posibilă relaţie cu tratamentul (în baza clasificării investigatorului) raportate în studiile clinice cu efavirenz la dozele recomandate în tratament combinat (n=1008) sunt enumerate mai jos. Frecvenţa lor a fost definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), inclusiv raportări izolate.

Tulburări ale sistemului imunitar mai puţin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări psihice frecvente: anxietate, depresie mai puţin frecvente: tulburări de afect, agresivitate, stări euforice, halucinaţii, manii, paranoia, tentative de suicid şi gânduri de suicid

Tulburări ale sistemului nervos frecvente: vise anormale, tulburări de atenţie, ameţeală, cefalee, insomnie, somnolenţă mai puţin frecvente: agitaţie, amnezie, ataxie, tulburări de coordonare, stări confuzionale, convulsii, tulburări de gândire

Tulburări oculare mai puţin frecvente: vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi vestibulare mai puţin frecvente: vertigo

Tulburări gastro-intestinale frecvente. dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături mai puţin frecvente: pancreatită acută Tulburări hepatobiliare mai puţin frecvente: hepatită acută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat foarte frecvente: rash frecvente: prurit mai puţin frecvente: eritem multiform

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente: oboseală

Sindromul de Reactivare Imună: la pacienţii infectaţi HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (CART = combination antiretroviral therapy), poate surveni o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali (vezi pct. 4.4).

Lipodistrofie şi tulburări metabolice: la pacienţii HIV, tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu redistribuire a stratului adipos corporal (lipodistrofie) inclusiv cu pierdere a startului adipos periferic şi facial, cu creştere a startului adipos intraabdominal şi visceral, cu hipertrofie mamarăşi cu acumulare a startului adipos la nivel dorso-cervical (ceafă de bizon).

Tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu tulburări metabolice cum ar fi hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, cu rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactatemie (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţiţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Modificări ale testelor de laborator:

Enzime hepatice: au fost observate creşteri ale aspartat aminotransferazei (ASAT) şi alanin aminotransferazei (ALAT) de peste cinci ori limita superioară a normalului (LSN) la 3 % din 1008 pacienţi trataţi cu 600 mg efavirenz (5-8 % în studiul 006, după tratament pe termen lung). Creşteri similare au fost înregistrate şi la pacienţii cu regimuri terapeutice martor (5 % după tratament pe termen lung). Creşterile gama glutamiltransferazei (GGT) la mai mult de cinci ori LSN au fost observate la 4 % dintre toţi pacienţii trataţi cu 600 mg efavirenz şi la 1,50-2 % dintre pacienţii trataţi cu schemă terapeutică martor (7 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi 3 % dintre pacienţii din lotul martor, după tratament pe termen lung). Creşteri izolate ale GGT la pacienţi trataţi cu efavirenz pot reflecta o inducţie enzimatică. În studiul pe termen lung (006), tratamentul a fost intrerupt la 1 % dintre pacienţii din fiecare braţ, datorită unor tulburări hepato-biliare.

Din baza de date a studiului 006 pe termen lung, 137 pacienţi trataţi cu combinaţii terapeutice conţinând efavirenz (durata medie a terapiei 68 săptămâni) şi 84 pacienţi trataţi cu regimuri terapeutice martor (durata medie a terapiei 56 săptămâni) au fost seropozitivi la screening-ul pentru hepatita B (antigen de suprafaţă pozitiv) şi/sau C (anticorpi pentru hepatita C pozitivi). Dintre aceşti pacienţi coinfectaţi, creşteri ale ASAT de peste cinci ori LSN au prezentat 13 % dintre cei din braţul terapiei cu efavirenz şi 7 % dintre cei din braţul de control, iar creşteri ale ALAT de peste cinci ori LSN au prezentat 20 % dintre cei din braţul terapiei cu efavirenz şi 7 % dintre cei din braţul de control. Printre pacienţii coinfectaţi, 3 % dintre cei cu regimuri terapeutice efavirenz şi 2 % dintre cei din braţul de control au întrerupt studiul datorită unor tulburări hepato-biliare. În cazul pacienţilor ce au primit tratament cu efavirenz valorile anormale ale enzimelor hepatice s-au numărat printre motivele de întrerupere a terapiei; nu au fost raportate întreruperi ale studiului datorită hepatitei colestatice, insuficienţei hepatice sau steatozei hepatice (vezi pct. 4.4).

Amilaze: în subgrupul de 1008 pacienţi din cadrul studiului clinic, s-au observat creşteri asimptomatice ale nivelelor amilazei serice de peste 1,50 ori faţă de limita superioară normală la 10 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi la 6 % dintre pacienţii trataţi cu regimuri terapeutice de control. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a creşterilor asimptomatice de amilaze serice.

Lipide: creşteri ale colesterolului total cu 10–20 % au fost observate la anumiţi voluntari neinfectaţi cărora li s-a administrat efavirenz. În studiile clinice cu pacienţi neinfectaţi trataţi cu scheme diferite conţinând efavirenz, timp de peste 48 săptămâni, au fost observate creşteri ale colesterolului total, HDL-colesterolului şi trigliceridelor cu aproximativ 21-31 %, 23-34 % şi respectiv 23-49 %. Proporţia pacienţilor cu raportul colesterol total/HDL-colesterol mai mare decât 5 a rămas neschimbată. Importanţa scimbărilor nivelurilor de lipide poate fi influenţată de factori precum durata terapiei sau alte componente ale regimului antiretroviral.

Interacţiuni cu teste canabinoide: efavirenz nu se leagă de receptorii pentru canabinoide. Au fost semnalate rezultate fals pozitive la testul urinar pentru canabinoide la voluntari neinfectaţi cărora li s-a administrat efavirenz. Reacţii fals pozitive au fost puse în evidenţă doar cu testul CEDIA DAU Multi-Level THC, care este folosit pentru screening şi nu au fost observate la alte teste pentru canabinoide, inclusiv cele folosite pentru confirmarea rezultatelor pozitive.

Experienţa după punerea pe piaţă a efavirez a relevat reacţii adverse suplimentare apărute în tratamentul cu efavirenz în combinaţiile antiretrovirale: manie, ginecomastie, insuficienţă hepatică, nevroză, dermatită fotoalergică psihozăşi suicid.

Adolescenţi şi copii: efectele nedorite la copii au fost similare cu cele ale pacienţilor adulţi. Rash-ul a fost raportat mai frecvent la copii (într-un studiu clinic care a inclus 57 copii care au primit efavirenz o perioadă de 48 săptămâni, rash-ul a fost raportat la 46 % dintre aceştia) şi cel mai des a fost de intensitate mai mare decât la adulţi (rash sever a fost raportat la 5,30 % dintre copii). Se poate lua în consideraţie profilaxia cu antihistaminice administrată anterior iniţierii tratamentului cu efavirenz la copii. Cu toate că este dificilă raportarea simptomelor nervoase la copiii mici, acestea par să fie mai puţin frecvente la copii şi au fost în general de intensitate mică. În studiul celor 57 copii 3,50 % au prezentat simptome ale sistemului nervos de intensitate moderată, predominând ameţeala. Nici un copil nu a prezentat simptome severe şi nu a trebuit să întrerupă tratamentul datorită simptomelor sistemului nervos.

4.9 Supradozaj

Unii pacienţi care au luat accidental 600 mg de două ori pe zi au raportat accentuarea simptomelor nervoase. Un pacient a prezentat contracţii musculare involuntare.

Tratamentul supradozajului cu efavirenz constă în general în măsuri de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Se poate administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea efavirenzului neabsorbit. Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozării cu efavirenz. Deoarece efavirenz este puternic legat de proteine, este puţin probabil ca dializa să îndepărteze cantităţi semnificative din sânge.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: INNRT (inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptază), codul ATC: J05A G03

Mecanism de acţiune: efavirenz este un INNRT al HIV-1. Efavirenz este un inhibitor necompetitiv al reverstranscriptazei (RT) HIV-1 şi nu inhibă semnificativ RT HIV-2 sau polimerazele celulare ADN (α, β, γ sau δ).

Activitate antivirală: concentraţia de efavirenz liber in vitro necesară pentru o inhibiţie de 90 la 95 % a tulpinilor izolate sălbatice sau rezistente la zidovudină obţinute în laborator sau din clinică a fost între 0,46 la 6,80 nM în liniile de celule limfoblastoide, celule mononucleare din sânge periferic (CMPS) şi culturi de macrofage/monocite.

Rezistenţă: potenţa efavirenz în culturi celulare faţă de tulpini virale cu substituţii de aminoacizi în poziţiile 48, 108, 179, 181 sau 236 în RT sau faţă de tulpini cu substituţii de aminoacizi la nivelul proteazei a fost similară cu cea observată faţă de tulpinile virale sălbatice. Substituţiile unice care determină cea mai mare rezistenţă faţă de efavirenz în culturile celulare corespund la

o schimbare a leucinei cu izoleucină în poziţia 100 (L1001, rezistenţă de 17-22 ori mai mare) şi a lizinei cu asparagina în poziţia 103 (K103N, rezistenţă de 18-33 ori mai mare). O scădere a susceptibilităţii de peste 100 ori a fost observată la tulpinile HIV care prezentau substituţie K103N asociată cu alte substituţii de aminoacizi la nivelul RT.

K 103N a fost cea mai frecvent observată substituţie în RT în cazul tulpinilor izolate de la pacienţi care au prezentat un rebound semnificativ a încărcăturii virale în timpul studiilor clinice cu efavirenz în asociere cu indinavir sau zidovudină + lamivudină. Această mutaţie a fost observată la 90 % din pacienţii trataţi cu efavirenz cu eşec virusologic. de asemenea au fost observate substituţii în poziţiile 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 sau 225 dar acestea au o frecvenţă mai redusăşi de cele mai multe ori apar doar în combinaţie cu K103N. Tipul substituţiilor de aminoacizi la nivelul RT asociate cu rezistenţa la efavirenz, a fost independent de alte medicamente antiretrovirale folosite în asociaţie cu efavirenz.

Rezistenţă încrucişată: profilurile rezistenţei încrucişate la efavirenz, nevirapinăşi delavirdină, în culturi celulare au demonstrat că substituţia K103N conferă pierderea susceptibilităţii la toţi cei trei INNRT. Două dintre cele trei tulpini clinice studiate rezistente la delavirdină au prezentat rezistenţă încrucişată cu efavirenz şi conţineau substituţia K103N. O a treia tulpină izolată care prezenta substituţie la poziţia 236 a RT nu a avut rezistenţă încrucişată la efavirenz.

Tulpinile virale izolate recoltate din CMPS de la pacienţi înrolaţi în studii clinice cu efavirenz care au prezentat rezistenţă la tratament (rebound al încărcăturii virale) au fost evaluate în ceea ce priveşte sensibilitatea la INNRT. Treisprezece tulpini caracterizate ca fiind rezistente la efavirenz, au fost de asemenea rezistente la nevirapinăşi delavirdină. Cinci dintre aceste tulpini rezistente la INNRT au prezentat substituţia K103N sau substituţia valinei cu izoleucina în poziţia 108 (V1081) a RT. Trei dintre tulpinile obţinute de la pacienţi cu eşec terapeutic la efavirenz au rămas sensibile la acesta în culturile celulare şi de asemenea sensibile la nevirapină şi delavirdină.

Potenţialul de apariţie a rezistenţei încrucişate între efavirenz şi IP este redus, datorită faptului că sunt implicate enzime ţintă diferite. Potenţialul rezistenţei încrucişate între efavirenz şi INRT este redus datorită locusurilor de legare diferite de la nivelul structurilor ţintăşi mecanismului de acţiune diferit.

Efecte farmacodinamice:

Efavirenz nu a fost evaluat în studii clinice controlate la pacienţi cu boală HIV avansatăşi anume cu CD4 <50 celule/mm3, sau la pacienţi trataţi cu IP sau INNRT. Experienţa clinică în studii controlate cu asociaţii care includ didanozină sau zalcitabină este limitată.

Două studii clinice controlate (006 şi ACTG 364) cu durată de aproximativ un an, efectuate cu efavirenz în asociere cu INRT şi/sau IP, au demonstrat reducerea încărcăturii virale sub limita detectabilăşi o creştere a limfocitelor CD4 la pacienţi infectaţi HIV, naivi la terapie antiretroviralăşi la pacienţi infectaţi HIV, trataţi cu INRT. Studiul 020 a demonstrat o eficacitate similară la pacienţi experimentaţi INRT pe o perioadă peste 24 săptămâni. În aceste studii doza de efavirenz a fost de 600 mg odată pe zi, zilnic; doza de indinavir a fost de 1000 mg la fiecare 8 ore când a fost administrat cu efavirenz şi de 800 mg la fiecare 8 ore când a fost administrat fără efavirenz. Doza de nelfinavir a fost de 750 mg de trei ori pe zi. În fiecare din aceste studii au fost folosite dozele standard de INRT administrate la fiecare 12 ore.

Studiul 006, un studiu deschis, randomizat, a comparat efavirenz + zidovudină + lamivudină sau efavirenz + indinavir cu indinavir + zidovudină + lamivudină la 1266 pacienţi al căror criteriu de includere în studiu a fost să nu fi fost expuşi la efavirenz, lamivudină, INNRT şi IP. Numărul mediu de celule CD4 iniţial a fost 341 celule/mm3 şi nivelul mediu iniţial de ARN HIV a fost 60250 copii/ml. Rezultatele din studiul 006 privind eficacitatea la subgrupul de 614 pacienţi care a fost înrolat pentru cel puţin 48 săptămâni sunt redate în Tabelul 2. În analiza ratelor răspunsului terapeutic (neterminarea studiului a fost considerată eşec [NC=F], la pacienţii care au fost eliminaţi din studiu mai devreme din orice motiv sau la care a fost omisă o determinare a ARN HIV fie precedată sau urmată de o valoare peste limita de detectare, au fost consideraţi ca având ARN HIV peste 50 sau peste 400 copii/ml în momentele cu determinări lipsă.

Tabelul 2: Rezultatele privitoare la eficacitate din studiul 006

Ratele de răspuns terapeutic (NC=Fa) Modificare ARN HIV plasmatic medie faţă de

numărătoarea iniţială a celulelor CD4

< 400 copii/ml < 50 copii/ml celule/mm3

(95 % I.C.b) (95 % I.C.b) (S.E.M.c) Scheme n 48 săptămâni 48 săptămâni 48 săptămâni terapeuticed EFV + 202 67 % 62 % 187 ZDV + 3TC (60 %, 73 %) (55%, 69%) (11,80) EFV + IDV 206 54 % 48 % 177

(47 %, 61 %) (41 %, 55 %) (11,30) IDV + 206 45 % 40 % 153 ZDV + 3TC (38 %, 52 %) (34 %, 47 %) (12,30)

aNC = F, pacienţi eliminaţi din studiu/noncompleter = eşec/failure. bI.C., interval de confidenţă. cS.E.M., eroare standard a mediei. dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudină; 3TC, lamivudină; IDV, indinavir.

Rezultatele pe termen lung la 168 săptămâni ale studiului 006 (au încheiat studiul 160 pacienţi ce au primit tratament cu EFV + IDV, 196 pacienţi cu EFV + ZDV + 3TC şi respectiv 127 pacienţi cu IDV +ZDV + 3TC) sugerează persistenţa răspunsului prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV< 400 copii/ml, ARN HIV< 50 copii/ml şi prin modificarea medie faţă de numărătoarea iniţială a celulelor CD4.

Rezultatele privitoare la eficacitate din studiile ACTG 364 şi 020 sunt redate în Tabelul 3. Studiul ACTG 364 a înrolat 196 pacienţi care au fost trataţi cu INRT, dar nu cu IP sau INNRT. Studiul 020 a înrolat 327 pacienţi care au fost trataţi cu INRT, dar nu cu IP sau INNRT. Medicilor li s-a permis să schimbe regimul INRT al pacienţilor la intrarea în studiu. Ratele cele mai mari de răspuns terapeutic au fost la cei la care s-au schimbat INRT.

Tabelul 3: Rezultatele privitoare la eficacitate din studiile ACTG 364 şi 020

Ratele de răspuns terapeutic(NC=Fa)

Modificare medie faţă

ARN HIV plasmatic

de numărătoarea

 

iniţială a

 

celulelor CD4

Numărul studiului/

n

%

(95 % I.C.c)

%

(95 % I.C.)

celule/mm3

(S.E.M.d)

Scheme

 

 

 

terapeuticeb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studiul ACTG 364 < 500 copii/ml < 50 copii/ml 48 săptămâni EFV + NFV + NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,90) EFV + NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,00) NFV + NRTIs 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,60)

Studiul 020 < 400 copii/ml < 50 copii/ml 24 săptămâni EFV + IDV + NRTIs 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,10) IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,90)

aNC = F, pacienţi eliminaţi din studiu/noncompleter = eşec/failure. bI.C., interval de confidenţă. cS.E.M., eroare standard a mediei. dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudină; 3TC, lamivudină; IDV, indinavir. ---, neefectuat.

Studiul pediatric: ACTG 382 este un studiu necontrolat, în curs, cu 57 pacienţi pediatrici (cu vârste între 3 şi 16 ani) trataţi INRT, care a urmărit farmacocinetica, activitatea antiviralăşi siguranţa efavirenz în asociere cu nelfinavir (20–30 mg/kg administrat de trei ori pe zi) şi unul sau mai mulţi INRT. Doza de început de efavirenz a fost echivalentul unei doze de 600 mg (adaptată la suprafaţa corporală bazată pe greutate). Rata răspunsului terapeutic, bazată pe analiza de tip NC= F, a procentajului de pacienţi cu ARN HIV plasmatic <400 copii/ml la 48 săptămâni a fost de 60 % (95 %, I.C. 47, 72) şi de 53 % (I.C. 40, 66) şi cea bazată pe procentajul de pacienţi cu ARN HIV plasmatic <50 copii/ml. Numărul mediu de CD4 a crescut cu 63 ± 34,50 celule/mm3 faţă de valoarea bazală. Durabilitatea răspunsului a fost similară cu cea observată la adulţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie: concentraţiile plasmatice maxime de efavirenz de 1,60 – 9,10 µM au fost atinse la 5 ore după doze unice de 100 mg până la 1600 mg administrate la voluntari neinfectaţi. Creşteri ale Cmax şi ASC dependente de doză au fost observate la doze până la 1600 mg; creşterile au fost mai mici decât proporţionale, ceea ce sugerează o absorbţie diminuată pentru dozele mai mari. Timpul în care se realizează concentraţiile plasmatice de vârf (3 – 5 ore) nu s-a modificat după doze multiple iar concentraţiile plasmatice de echilibru au fost atinse în 6 – 7 zile.

La pacienţi infectaţi HIV, la starea de echilibru valorile medii ale Cmax, Cmin şi ASC au fost liniare cu dozele zilnice de 200 mg, 400 mg şi 600 mg. La 35 pacienţi care au primit efavirenz 600 mg odată pe zi, Cmax la starea de echilibru a fost de 12,90±3,70 µM (29 %) [media ± S.D.(% C.V.)], Cmin la starea de echilibru a fost de 5,6 ±3,20 µM (57 %) iar ASC a fost de 184 ±73 µM h (40 %).

Efectul alimentelor: biodisponibilitatea dozei unice de 600 mg de efavirenz comprimate filmate la voluntari neinfectaţi a crescut cu 28 % (90 % IC: 22 – 33 %) şi respectiv cu 79 % (90 % IC: 58 – 102 %) când a fost administrată cu o masă cu conţinut crescut de grăsimi, comparativ cu cea a unei doze de 600 mg administrată pe stomacul gol (vezi pct. 4.4).

Distribuţie: efavirenz este puternic legat de proteinele plasmatice umane (aproximativ 99,50-99,75 %), mai ales de albumină. La pacienţi infectaţi cu HIV-1 (n = 9) la care s-a administrat efavirenz 200 până la 600 mg odată pe zi, o lună, concentraţiile în lichidul cerebrospinal au variat între 0,26 până la 1,19 % (media 0,69 %) din concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Această proporţie este de aproximativ 3 ori mai mare decât fracţiunea de efavirenz nelegat de proteine (liber) din plasmă.

Biotransformare: studiile la oameni şi in vitro folosind microsomi hepatici umani au demonstrat că efavirenz este metabolizat prin sistemul citocrom P450 rezultând metaboliţi hidroxilaţi care ulterior sunt glucuronoconjugaţi. Aceşti metaboliţi sunt practic inactivi faţă de HIV-1. Studiile in vitro sugerează că CYP3A4 şi CYP2B6 sunt principalele izoenzime responsabile de metabolizarea efavirenz şi că acesta inhibă izoenzimele 2C9, 2C19 şi 3A4 ale P450. În studiile in vitro efavirenz nu a inhibat CYP2E1 şi a inhibat CYP2D6 şi CYP1A2 numai la concentraţii mult peste cele realizate clinic.

S-a demonstrat că efavirenz induce enzimele CYP3A4 cu stimularea consecutivă a propriei sale metabolizări. La voluntari neinfectaţi, doze multiple de 200–400 mg pe zi administrate pe o perioadă de 10 zile au determinat o acumulare mai mică decât cea aşteptată (cu 22–42 %) şi un timp de înjumătăţire terminal mai scurt şi anume de 40–55 ore (timpul de înjumătăţire a dozei unice fiind de 52 – 76 ore).

Eliminare: efavirenz are un timp de înjumătăţire relativ lung de 52 până la 76 ore după doze unice şi de 40 la 55 ore după doze multiple. Aproximativ 14 – 34 % din doza marcată radioactiv de efavirenz a fost regăsită în urinăşi mai puţin de 1 % din doză a fost excretat prin urină, sub formă de efavirenz nemodificat.

La un singur pacient cu insuficienţă hepatică severă (grad Child Pugh C) studiat timpul de înjumătăţire a fost dublat ceea ce indică un potenţial de acumulare mult mai mare.

Farmacocinetica pediatrică: la 49 pacienţi pediatrici care au primit echivalentul dozei de 600 mg efavirenz (doza adaptată la dimensiunea corporală calculată în funcţie de greutate), Cmax la starea de echilibru a fost de 14,10 µM, Cmin la starea de echilibru a fost de 5,60 µM iar ASC a fost de 216 µM·h. Farmacocinetica efavirenz la pacienţii pediatrici a fost similară cu cea de la adulţi.

Sex, rasă, vârstnici: farmacocinetica efavirenz la pacienţi pare să fie identică la bărbaţi şi femei şi pentru diferite grupe rasiale studiate. Cu toate că date limitate sugerează că pacienţii asiatici şi cei din insulele Pacificului ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, aceştia nu par să suporte mai puţin efavirenzul. La vârstnici nu au fost efectuate studii de farmacocinetică a efavirenz.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În testări de genotoxicitate convenţionale efavirenz nu s-a dovedit mutagen şi clastogen.

Efavirenz a produs resorbţii fetale la şobolani. Au fost observate malformaţii la 3 din 20 feţi/nou-născuţi din maimuţe cynomolgus tratate cu efavirenz administrat în doze care să ducă la concentraţii plasmatice de efavirenz similare cu cele observate la om. Anencefalia şi anoftalmia unilaterală cu mărirea secundară a limbii au fost observate la un făt, microftalmia a fost observată la un altul şi palatoschizisul la un al treilea. La feţi din şobolani şi iepuri trataţi cu efavirenz nu au fost observate malformaţii.

La maimuţe cynomolgus la care s-a administrat efavirenz timp de ≥ 1 an în doze care au realizat valori medii ale ASC de aproximativ 2 ori mai mari decât cele observate pentru dozele recomandate la om a fost observată hiperplazie biliară. Aceasta s-a oprit din evoluţie la întreruperea tratamentului. La şobolani s-a observat fibroză biliară. La anumite maimuţe care au primit efavirenz timp de ≥ 1 an, în doze care au generat valori ale ASC de 4 până la 13 ori mai mari decât cele la om la doze recomandate au fost observate convulsii discontinue (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Studiile asupra carcinogenicităţii au demonstrat o incidenţă crescută a tumorilor hepatice şi pulmonare la femelele de şoarece dar nu şi la masculi. Mecanismul formării tumorale şi relevanţa posibilă pentru om nu sunt cunoscute.

Studiile asupra carcinogenicităţii la masculii de şoarece, masculii şi femelele de şobolan au fost negative. Cu toate că nu este cunoscut potenţialul carcinogen la om, aceste date sugerează că beneficiul clinic al efavirenz depăşeşte riscul potenţial carcinogen la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului Croscarmeloză sodică Celuloză microcristalină Laurilsulfat de sodiu Hidroxipropil celuloză Lactoză monohidrat Stearat de magneziu.

Film Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Macrogol 400 Ceară Carnauba.

Cerneala de inscripţionare Hipromeloză (E464) Propilenglicol Acid carminic cochineal (E120) Indigo carmine (E132) Dioxid de titan (E171).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane HDPE cu închidere propilenică securizată pentru copii. Flacoane cu 60 comprimate filmate. Ambalaj cu 1 blister de aluminiu perforat a 60 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/111/006 – flacon EU/1/99/111/007 – blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 August 2002. Data ultimei reautorizări: 29 Aprilie 2004.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

STOCRIN 600 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 600 mg. Excipient: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 249,6 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate Culoare galben închis, au formă de capsulăşi sunt inscripţionate cu ”225” pe o singură faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

STOCRIN este indicat în tratamentul antiviral asociat al adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de cel puţin 3 ani, infectaţi cu HIV-1.

STOCRIN nu a fost studiat în mod adecvat la pacienţii cu boală HIV avansatăşi anume la cei cu număr de CD4 <50 celule/mm3 sau după eşecul terapeutic al regimurilor care conţin inhibitori de protează (IP). Cu toate că rezistenţa încrucişată dintre efavirenz şi IP nu a fost dovedită, în prezent sunt date insuficiente asupra eficacităţii folosirii consecutive a tratamentului combinat bazat pe IP administrat după insuccesul terapeutic al regimurilor conţinând STOCRIN.

Pentru rezumatul informaţiilor clinice şi farmacodinamice, vezi pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început de către un medic cu experienţă în terapia infecţiei cu HIV.

Terapie antiretrovirală concomitentă: STOCRIN trebuie administrat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.5).

Se recomandă ca STOCRIN să fie administrat pe stomacul gol. Creşterea concentraţiilor de efavirenz observată în urma administrării STOCRIN concomitent cu alimente poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

În scopul îmbunătăţirii tolerabilităţii faţă de reacţiile adverse asupra sistemului nervos, se recomandă administrarea seara la culcare (vezi pct. 4.8).

Adulţi: doza de STOCRIN recomandată în asociere cu un analog nucleozidic inhibitor de reverstranscriptază (INRT), cu sau fără un IP (vezi pct. 4.5) este de 600 mg o dată pe zi, oral. Adolescenţi şi copii (de la 3 la 17 ani): doza de STOCRIN recomandată în asociere cu un IP şi/sau un INRT pentru pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este prezentată în tabelul 1. STOCRIN comprimate trebuie administrat doar copiilor care în mod cert pot înghiţi comprimatele. STOCRIN nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 13 kg datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea la această categorie de vârstă (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Tabel 1 Doza pediatrică pentru administrarea orală o dată pe zi

Greutate corporală kg

STOCRIN Doza (mg) *

13 la < 15

200

15 la < 20

250

20 la < 25

300

25 la < 32,5

350

32,50 la < 40

400

≥ 40

600

STOCRIN este disponibil sub forma de comprimate filmate a 50 mg, 200 mg şi 600 mg.

Insuficienţă renală: farmacocinetica efavirenz nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; totuşi, mai puţin de 1 % din doza de efavirenz se elimină nemodificată prin urină, ca urmare impactul insuficienţei renale asupra eliminării efavirenz ar trebui să fie minim (vezi pct. 4.4).

Boală hepatică: pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare până la moderate pot fi trataţi cu dozele obişnuite de efavirenz. Ei trebuie urmăriţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse dependente de doză, mai ales simptomele la nivelul sistemului nervos (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Efavirenz nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child Pugh) (vezi pct. 5.2).

Efavirenz nu trebuie administrat concomitent cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovinăşi metilergonovină) datorită competiţiei acestora cu efavirenz pentru CYP3A4 care ar putea duce la inhibarea metabolizării sale, cu potenţial de reacţii adverse severe şi/sau cu risc letal [de ex. aritmii cardiace, sedare prelungită sau deprimare respiratorie] (vezi pct. 4.5).

În timpul tratamentului cu efavirenz nu trebuie folosite preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de diminuare a efectelor clinice ale efavirenz (vezi pct. 4.5).

STOCRIN nu trebuie administrat concomitent cu voriconazol deoarece efavirenz scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazol, în timp ce voriconazol creşte, de asemenea, semnificativ concentraţiile plasmatice ale efavirenz (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efavirenz nu trebuie folosit în monoterapie pentru tratamentul HIV sau adăugat ca singur agent la o schemă terapeutică dovedită ineficace. Atunci când efavirenz este administrat în monoterapie, ca şi în cazul tuturor inhibitorilor nonnucleozidici de reverstranscriptază (INNRT), rezistenţa virală se dezvoltă rapid. Alegerea unui nou agent antiretroviral/agenţi antiretrovirali pentru a fi utilizaţi în asociere cu efavirenz trebuie să aibă în vedere potenţialul de rezistenţă virală încrucişată (vezi pct. 5.1).

Când se prescriu medicamente în asociere cu STOCRIN, medicii trebuie să facă referinţă la Rezumatul caracteristicilor produsului.

Pacienţii trebuie informaţi că terapia antiretrovirală uzuală, inclusiv efavirenz, nu previne riscul de transmitere a HIV prin contact sexual sau contaminare prin sânge. Trebuie luate în continuare măsuri profilactice adecvate.

Dacă se întrerupe administrarea unui medicament antiretroviral din cadrul unei asocieri terapeutice datorită suspiciunii de intoleranţă, trebuie să se ia în considerare, cu seriozitate şi posibilitatea întreruperii simultane a celorlalte medicamente antiretrovirale asociate. După dispariţia simptomelor de intoleranţă, administrarea medicamentelor antiretrovirale se reia simultan. Nu se recomandă monoterapia intermitentăşi reintroducerea secvenţială a agenţilor antiretrovirali datorită potenţialului crescut de selectare a rezistenţei virale.

Rash: în studii clinice cu efavirenz s-a raportat rash, uşor până la moderat, care de regulă a dispărut fără întreruperea tratamentului. Antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi pot îmbunătăţi tolerabilitatea şi grăbi rezoluţia rash-ului. La mai puţin de 1 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz s-a raportat rash în formă gravă însoţit de vezicule, descuamare umedă sau ulceraţii. Frecvenţa eritemului multiform sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,10 %. Efavirenz trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă rash în formă gravă asociat cu vezicule, descuamare, afectarea mucoaselor sau febră. Dacă tratamentul cu efavirenz se întrerupe, trebuie de asemenea luată în considerare întreruperea celorlalţi agenţi antiretrovirali pentru a evita dezvoltarea rezistenţei virale (vezi pct. 4.8).

A fost raportat rash la 26 din 57 copii (46 %) trataţi cu efavirenz pe o perioadă de 48 săptămâni şi au fost severe la trei dintre ei. La copii, trebuie avută în vedere eventualitatea profilaxiei cu antihistaminice adecvate înaintea începerii tratamentului cu efavirenz.

Pacienţii, care datorită unui rash au întrerupt tratamentul cu alţi INNRT, pot prezenta un risc mai mare de rash în timpul tratamentului cu efavirenz.

Simptome psihiatrice: la pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat reacţii adverse psihiatrice. Se pare că pacienţii cu antecedente de boli psihiatrice prezintă risc mai mare pentru aceste reacţii adverse psihiatrice severe. În mod special, depresia severă a fost mult mai frecventă la pacienţii cu depresie în antecedente. În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului au existat raportări de depresie severă, deces prin suicid, iluzii şi comportament de tip psihotic. Pacienţii trebuie atenţionaţi ca în cazul în care prezintă simptome precum: depresie severă, psihozăşi ideaţie suicidală să contacteze imediat medicul, pentru ca acesta să evalueze dacă simptomele pot fi legate de utilizarea efavirenz şi dacă este aşa, să stabilească dacă riscurile continuării tratamentului sunt mai mari decât beneficiile aduse de continuarea lui (vezi pct. 4.8).

Simptome la nivelul sistemului nervos: în studiile clinice, la pacienţii care primesc efavirenz 600 mg zilnic au fost raportate frecvent ca şi reacţii adverse simptome incluzând, dar nelimitându-se la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări ale stării de concentrare şi coşmaruri (vezi pct. 4.8). De obicei simptomele din partea sistemului nervos debutează în primele una sau două zile de tratament şi dispar în general după primele 2-4 săptămâni. Pacienţii trebuie informaţi că aceste simptome dacă apar, se vor ameliora cel mai probabil o dată cu continuarea tratamentului şi nu anunţă instalarea consecutivă a nici unuia dintre simptomele psihiatrice, mai puţin frecvente.

Convulsii: rareori s-au observat convulsii la pacienţii trataţi cu efavirenz, în general în prezenţa unor antecedente medicale cunoscute de convulsii. Pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente anticonvulsivante metabolizate primar la nivelul ficatului, cum ar fi fenitoina, carbamazepina şi fenobarbitalul, pot necesita periodic monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Într-un studiu de interacţiune a medicamentelor, concentraţiile plasmatice de carbamazepină au scăzut atunci când carbamazepina a fost administrată în asociere cu efavirenz (vezi pct. 4.5). Orice pacient cu antecedente de convulsii trebuie tratat cu precauţie.

Efectul alimentelor: administrarea STOCRIN concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz (vezi pct. 5.2) şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse. Se recomandă ca STOCRIN să fie administrat pe stomacul gol, de preferat seara la culcare.

Sindromul reactivării imune: la pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (CART = combination antiretroviral therapy), poate surveni o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali, determinând stări clinice severe sau agravări ale simptomelor preexistente. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea CART. Exemple relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptom inflamator trebuie evaluat, iar atunci când este necesar trebuie tratat corespunzător.

Lipodistrofie şi tulburări metabolice: la pacienţii cu HIV terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie). Efectele pe termen lung ale acestor stări nu sunt cunoscute în prezent. Cunoştinţele referitoare la mecanismul lor sunt incomplete. Există ipoteza unei legături între lipomatoza visceralăşi IP şi între lipoatrofie şi INRT. Un risc mai mare de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta mai înaintatăşi cu factori legaţi de medicament cum ar fi durata mai mare a tratamentului antiretroviral şi cu tulburări ale metabolismului. Examinarea clinică trebuie să includă evaluarea semnelor fizice ale redistribuirii stratului adipos. Trebuie acordată importanţa cuvenită evaluărilor a jeun a lipidelor şi glucozei sanguine. Tulburările lipidice trebuie abordate terapeutic în concordanţă cu starea clinică (vezi pct. 4.8).

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansatăşi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Populaţii speciale:

Boală hepatică: datorită metabolizării intense a efavirenz mediate de citocromul P450 şi a experienţei clinice limitate la pacienţi cu afecţiuni hepatice cronice, administrarea de efavirenz la pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare până la moderate trebuie făcută cu precauţie. Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse dependente de doză, mai ales simptomele sistemului nervos. Trebuie efectuate periodic investigaţii de laborator pentru a evalua afecţiunea hepatică (vezi pct. 4.2).

Siguranţa şi eficacitatea efavirenz la pacienţii cu antecedente semnificative de tulburări hepatice nu a fost stabilită. Efavirenz este contraindicat la pacienţii cu afectare severă hepatică (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu combinaţii antiretrovirale prezintă un risc crescut pentru reacţii adverse hepatice severe sau cu potenţial letal. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cu hepatită activă cronică prezintă mai frecvent tulburări ale funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi corespunzător practicii standard. În cazul în care există dovezi pentru agravarea bolii hepatice sau în cazul persistenţei valorilor crescute ale transaminazelor serice mai mult de 5 ori, limita superioară a valorii normale, beneficiul continuării tratamentului cu efavirenz trebuie evaluat în funcţie de riscurile potenţiale de toxicitate hepatică semnificativă. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

La pacienţii care sunt trataţi cu alte medicamente care pot da toxicitate hepatică este recomandată monitorizarea enzimelor hepatice. În cazul în care se administrează concomitent tratament antiviral pentru hepatita B sau C trebuie luată în considerare informaţia relevantă referitoare la aceste medicamente.

Insuficienţă renală: farmacocinetica efavirenz nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; totuşi mai puţin de 1 % din doza de efavirenz se elimină nemodificată prin urină, de aceea impactul insuficienţei renale asupra eliminării efavirenz ar trebui să fie minim (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severăşi de aceea, la aceştia, se recomandă monitorizarea siguranţei tratamentului.

Vârstnici: un număr insuficient de pacienţi vârstnici a fost evaluat în studiile clinice pentru a stabili dacă răspunsul terapeutic diferă faţă de cei mai tineri.

Copii: efavirenz nu a fost evaluat la copii sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 13 kg. De aceea, efavirenz nu trebuie administrat copiilor cu vârsta mai mică de 3 ani.

Lactoză; acest medicament conţine lactoză 250 mg pentru fiecare doză zilnică de 600 mg. Nu este de aşteptat ca această cantitate de lactoză să inducă simptome ale intoleranţei la lactoză.

Pacienţii cu rare probleme ereditare de intoleranţă la galactoză, deficit de Lapp-lactază sau malabsorbţie glucozo-galactozică nu trebuie să utilizeze acest medicament. Subiecţii cu aceste afecţiuni pot lua efavirenz soluţie orală, care nu conţine lactoză.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efavirenz este un inductor al CYP3A4 şi un inhibitor al unor izoenzime CYP inclusiv CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Alte substanţe care sunt substrat pentru CYP3A4 pot avea concentraţii plasmatice scăzute dacă se administrează asociat cu efavirenz. Expunerea la efavirenz poate fi de asemenea modificată când acesta se administrează împreună cu medicamente sau alimente (de ex. suc de grapefruit) care influenţează activitatea CYP3A4.

Efavirenz nu trebuie administrat împreună cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de ex. ergotamină, dihidroergotamină, ergonovinăşi metilergonovină) deoarece inhibarea metabolismului lor poate duce la reacţii adverse grave, ameninţătoare de viaţă (vezi pct. 4.3).

Medicamente antiretrovirale administrate concomitent:

Inhibitori de protează:

Amprenavir: cu toate că s-a observat că atunci când efavirenz este asociat cu amprenavir, Cmax şi ASC şi Cmin ale acestuia scad la adulţi cu aproximativ 40 %, când amprenavir este asociat cu ritonavir, efectul efavirenz este compensat prin efectul farmacocinetic de booster al ritonavirului. De aceea, când efavirenz este administrat în asociere cu amprenavir (600 mg de două ori pe zi) şi ritonavir (100 sau 200 mg de două ori pe zi) nu este necesară ajustarea dozelor. Pentru administrarea concomitentă de efavirenz cu doze scăzute de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi secţiunea de mai jos despre ritonavir.

De asemenea nu este necesară ajustarea dozelor pentru nici unul dintre medicamente atunci când efavirenz se administrează în asociere cu amprenavir şi nelfinavir. Nu este recomandat tratamentul combinat cu efavirenz, amprenavir şi saquinavir deoarece expunerea la ambii IP este semnificativ redusă. Nu se pot face recomandări de dozare pentru administrarea asociată de amprenavir cu alt IP şi cu efavirenz la copii şi pacienţi cu insuficienţă renală. Astfel de asocieri trebuie evitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Atazanavir: administrarea concomitentă de efavirenz şi atazanavir în combinaţie cu ritonavir poate duce la o creştere a expunerii efavirenz care poate agrava profilul de tolerabilitate al acestuia. Administrarea concomitentă de efavirenz 600 mg şi atazanavir în combinaţie cu doze scăzute de ritonavir duce la scăderi substanţiale ale expunerii atazanavir, necesitând ajustarea dozajului de atazanavir (referire la Rezumatul caracteristicilor produsului pentru atazanavir).

Indinavir: când indinavir (800 mg la fiecare 8 ore) se administrează cu efavirenz (200 mg la fiecare 24 ore) ASC şi Cînainte de următoarea doză ale indinavir au scăzut cu aproximativ 31 % şi respectiv 40%. Când s-a administrat o doză crescută de indinavir (1000 mg la fiecare 8 ore) cu efavirenz (600 mg o dată pe zi) la voluntari neinfectaţi, ASC şi Cînainte de următoarea doză ale indinavir au scăzut cu o medie de 33-46 % şi respectiv 39-57 % (intervalele reprezintând variaţiile diurne), comparativ cu administrarea de indinavir în monoterapie la doza standard (800 mg la fiecare 8 ore). Au fost observate diferenţe similare ale ASC şi Cînainte de următoarea doză ale indinavir la pacienţi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat indinavir (1000 mg la fiecare 8 ore) cu efavirenz (600 mg o dată pe zi), comparativ cu administrarea de indinavir în monoterapie (800 mg la fiecare 8 ore). De vreme ce nu a fost stabilită semnificaţia clinică a scăderii concentraţiilor indinavir, la alegerea unui regim terapeutic care conţine atât indinavir cât şi efavirenz, trebuie luată în considerare magnitudinea interacţiunii farmacocinetice observate.

Atunci când s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi cu indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi la voluntari neinfectaţi (n = 14), ASC, Cmin şi Cmax pentru cazul indinavir au scăzut cu 25 %, 50 % şi respectiv 17 %, comparativ cu administrarea indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi fără efavirenz. Când s-a administrat ritonavir cu efavirenz, media geometrică a Cmin pentru indinavir (0,33 mg/l) a fost mai mare decât media istorică/dinamică a Cmin (0,15 mg/l) la administrarea de indinavir în monoterapie, în doză de 800 mg la fiecare 8 ore. Farmacocinetica pentru efavirenz administrat în combinaţie cu indinavir/ritonavir a fost comparabilă cu cea pentru efavirenz administrat singur (600 mg o dată pe zi).

Farmacocineticile pentru indinavir şi efavirenz au fost în general comparabile în cazul acestor voluntari neinfectaţi şi a unor pacienţi infectaţi cu HIV-1 (n = 6) la care s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi împreună cu indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi.

Nu este necesar să se ajusteze doza de efavirenz atunci când se administrează împreună cu indinavir sau cu indinavir/ritonavir. Pentru administrarea concomitentă de efavirenz şi doze scăzute de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi secţiunea de mai jos despre ritonavir.

Lopinavir/ritonavir: atunci când asocierea lopinavir/ritonavir, 533/133 mg se administrează de două ori pe zi în combinaţie cu efavirenz şi doi INRT, acesta a indus niveluri ale concentraţiei plasmatice ale lopinavir similare cu cele ale combinaţiei lopinavir/ritonavir, 400/100 mg administrată de două ori pe zi fără efavirenz (date anamnestice). Atunci când se administrează în asociere cu efavirenz trebuie luată în considerare o creştere a dozelor de lopinavir/ritonavir cu 33 % (4 capsule/~6,50 ml de două ori pe zi în loc de 3 capsule/5 ml de două ori pe zi). Această ajustare de doză trebuie făcută cu precauţie deoarece la unii pacienţi ar putea să nu fie suficientă. Pentru administrarea concomitentă de efavirenz cu doză scăzută de ritonavir în asociere cu un inhibitor de protează, vezi secţiunea de mai jos despre ritonavir.

Nelfinavir: când se administrează nelfinavir cu efavirenz, ASC şi Cmax ale nelfinavirului sunt crescute cu 20 %, respectiv cu 21 %. Această asociere a fost în general bine suportatăşi nu a fost necesară nici o ajustare de doză când nelfinavir s-a administrat în combinaţie cu efavirenz.

Ritonavir: administrarea concomitentă de efavirenz şi ritonavir poate duce la creşterea expunerii efavirenz. Când efavirenz a fost administrat împreună cu ritonavir 500 mg sau 600 mg de două ori pe zi, combinaţia nu a fost bine tolerată (au apărut de ex. ameţeli, greaţă, parestezii şi creşteri ale enzimelor hepatice). Nu sunt disponibile date referitoare la tolerabilitatea asocierii efavirenz cu o doză mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi). La utilizarea efavirenz într-un regim cu doză scăzută de ritonavir, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii incidenţei reacţiilor adverse legate de efavirenz, datorită unei posibile interacţiuni farmacodinamice.

Saquinavir: când s-a administrat saquinavir (1200 mg de 3 ori pe zi, formula capsule moi) cu efavirenz, ASC şi Cmax ale saquinavir au scăzut cu 62 % respectiv 50 %. Utilizarea efavirenz în combinaţie cu saquinavir ca unic IP nu este recomandată.

Saquinavir/ritonavir: nu sunt disponibile date asupra potenţialelor interacţiuni între efavirenz şi asocierea saquinaqvir şi ritonavir. Pentru administrarea concomitentă de efavirenz cu doză scăzută de ritonavir în asociere cu un inhibitor de protează, vezi secţiunea de mai jos despre ritonavir.

INRT: studii ale interacţiunii între efavirenz şi asocierea de zidovudinăşi lamivudină au fost efectuate cu pacienţi infectaţi cu HIV. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic. Nu au fost efectuate studii privitor la interacţiunile specifice între efavirenz şi alţi INRT. Nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic deoarece INRT sunt metabolizaţi pe o cale diferită de efavirenz şi este puţin probabil să intre în competiţie pentru aceleaşi enzime metabolice sau căi de eliminare.

INNRT: nu au fost efectuate studii cu efavirenz asociat cu alţi INNRT şi potenţialul de interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice nu este cunoscut.

Agenţi antimicrobieni:

Rifampicina: rifampicina a redus ASC şi Cmax ale efavirenz la voluntari neinfectaţi cu 26 % respectiv cu 20 %. Doza de efavirenz trebuie crescută la 800 mg/zi când se administrează în asociere cu rifampicina. În această asociere nu se recomandă ajustarea dozei de rifampicină. Într-un studiu, cu voluntari neinfectaţi, efavirenz a indus reducerea Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 32 %, respectiv 38 %. Rifabutina nu a avut nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii efavirenzului. Aceste date sugerează faptul că doza zilnică de rifabutină trebuie crescută cu 50 % atunci când aceasta se administrează în asociere cu efavirenz şi că doza de rifabutină poate fi dublată în regimurile în care rifabutina este administrată de două sau de trei ori pe săptămână în asociere cu efavirenz.

Antibioticele macrolide:

Azitromicină: administrarea asociată de doze unice de azitromicinăşi doze multiple de efavirenz la voluntari sănătoşi nu a determinat nici o interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic. Când se administrează azitromicină în asociere cu efavirenz nu este necesară ajustarea dozei.

Claritromicină: administrarea asociată de efavirenz 400 mg o dată pe zi cu claritromicină 500 mg la fiecare 12 ore timp de şapte zile a determinat influenţarea semnificativă a farmacocineticii claritromicinei de către efavirenz. Când s-a utilizat asocierea claritromicinei cu efavirenz ASC şi Cmax ale claritromicinei au scăzut cu 39 % respectiv 26 %, în timp ce ASC şi Cmax ale hidrometabolitului activ al claritromicinei au crescut cu 34 % respectiv 49 %. Semnificaţia clinică a acestor modificări ale nivelurilor plasmatice ale claritromicinei nu este cunoscută. Voluntarii neinfectaţi în timp ce primeau efavirenz asociat cu claritromicină 46 %, au prezentat rash. Nu se recomandă ajustarea dozei de efavirenz atunci când se asociază cu claritromicină. Trebuie avute în vedere alternative pentru înlocuirea claritromicinei.

Alte antibiotice macrolidice, cum ar fi eritromicina, nu au fost studiate în asociere cu efavirenz.

Agenţi antifungici:

Voriconazol: administrarea asociată de efavirenz (400 mg oral, o dată pe zi) cu voriconazol (200 mg oral, la fiecare 12 ore) la voluntari neinfectaţi a determinat 2 moduri de interacţiune. ASC şi Cmax ale voriconazolului la starea de echilibru au scăzut cu o medie de 77 % şi respectiv 61 %, în timp ce ASC şi Cmax ale efavirenzului la starea de echilibru au crescut cu o medie de 44 % şi respectiv 38 %. Administrarea asociată de efavirenz şi voriconazol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Itraconazol: administrarea asociată de efavirenz (600 mg oral, o dată pe zi) şi itraconazol (200 mg oral, la fiecare 12 ore) la voluntarii neinfectaţi au scăzut ASC, Cmax şi Cmin ale itraconazolului la starea de echilibru cu 39 %, 37 % şi respectiv 44 % şi a hidroxiitraconazolului cu 37 %, 35 % şi respectiv 43 %, comparativ cu itraconazolul administrat în monoterapie. Farmacocinetica efavirenz nu a fost afectată. Deoarece nu se poate face nici o recomandare de doză, trebuie luat în considerare tratamentul antifungic alternativ.

Alţi agenţi antifungici: când s-a administrat fluconazol în asociere cu efavirenz la voluntari neinfectaţi nu au fost observate interacţiuni semnificative clinic. Potenţialul de interacţiuni între efavirenz şi alte antifungice imidazolice, cum ar fi ketoconazol, nu a fost studiat.

Anticonvulsivante:

Carbamazepină: administrarea asociată de efavirenz (600 mg o dată pe zi) cu carbamazepină (400 mg o dată pe zi) la voluntari neinfectaţi a determinat 2 moduri de interacţiune. ASC, Cmax şi Cmin ale carbamazepinei la starea de echilibru au scăzut cu 27 %, 20 % şi respectiv 35 %, în timp ce ASC, Cmax şi Cmin ale efavirenz la starea de echilibru au scăzut cu 36 %, 21 % şi respectiv 47 %. ASC, Cmax şi Cmin ale metabolitului activ al carbamazepinei, epoxid, la starea de echilibru rămân neschimbate. Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei trebuie monitorizate periodic. Nu există date privind administrarea asociată de doze mai mari din fiecare medicament; de aceea, nu poate fi făcută nici o recomandare privind doza şi trebuie luat în considerare un tratament alternativ anticonvulsivant.

Alte anticonvulsivante: nu sunt disponibile date despre potenţialul de interacţiune al efavirenz cu fenitoina, fenobarbitalul sau alte convulsivante care sunt substraturi ale enzimelor CYP450. Când se administrează efavirenz concomitent cu aceste medicamente există un potenţial pentru reducerea sau creşterea concentraţiilor plasmatice ale fiecărui medicament; de aceea concentraţiile plasmatice trebuie controlate prin monitorizări periodice. Nu au fost realizate studii despre interacţiunile specifice cu efavirenz şi vigabatrin sau gabapentin. Nu se aşteaptă interacţiuni clinic semnificative deoarece vigabatrin şi gabapentin sunt eliminate exclusiv prin urinăşi este puţin probabil să competiţioneze cu aceleaşi enzime metabolice şi căi de eliminare ca efavirenz.

Agenţi hipolipemianţi:

Administrarea asociată de efavirenz cu ihibitori de HMG-CoA reductază, atorvastatină, pravastatină sau simvastatină au arătat că reduc concentraţiile plasmatice de statină la voluntarii neinfectaţi. Nivelurile de colesterol trebuie monitorizate periodic. Poate fi necesară ajustarea dozei de statină (pentru statină referire la Rezumatul caracteristicilor produsului).

Atorvastatina: administrarea asociată de efavirenz (600 mg oral, o dată pe zi) cu atorvastatină (10 mg oral, o dată pe zi) la voluntarii neinfectaţi au scăzut ASC, Cmax ale atorvastatinei la starea de echilibru cu 43 % şi respectiv 12 %, ale 2-hidroxi atorvastatinei cu 35 % şi respectiv 13 %, ale 4-hidroxi atorvastatinei cu 4 % şi respectiv 47 % şi ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază cu 34 % şi respectiv 20 %, comparativ cu atorvastatina administrată în monoterapie.

Pravastatina: administrarea asociată de efavirenz (600 mg oral, o dată pe zi) cu pravastatină (40 mg oral, o dată pe zi) la voluntarii neinfectaţi au scăzut ASC, Cmax ale pravastatinei la starea de echilibru cu 40 % şi respectiv 18 %, comparativ cu pravastatina administrată în monoterapie.

Simvastatina: administrarea asociată de efavirenz (600 mg oral, o dată pe zi) cu simvastatină (40 mg oral, o dată pe zi) la voluntarii neinfectaţi au scăzut ASC, Cmax ale simvastatinei la starea de echilibru cu 69 % şi respectiv 76 %, ale simvastatinei acide cu 58 % şi respectiv 51 %, ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază cu 60 % şi respectiv 62 %, şi ale inhibitorilor HMG-CoA reductază totali cu 60 % şi respectiv 70 %, comparativ cu simvastatina administrată în monoterapie.

Administrarea asociată de efavirenz cu atorvastatină, pravastatină sau simvastatină nu afectează valorile ASC sau Cmax ale efavirenz.

Alte interacţiuni:

Antiacide/famotidină: nici antiacidele de tip hidroxid de aluminiu/magneziu şi nici famotidina nu au afectat absorbţia efavirenz la voluntari neinfectaţi. Aceste date sugerează că nu este de aşteptat ca modificarea pH-ului gastric de către alte medicamente să afecteze absorbţia

efavirenz.

Contraceptive orale: s-a studiat doar componenta etinilestradiol a contraceptivelor orale. ASC a etinilestradiolului după o doză unică a fost crescută (37%) după doze multiple de efavirenz. Nu s-au observat modificări semnificative ale Cmax a etinilestradiolului. Semnificaţia clinică a acestor efecte nu este cunoscută. Nu s-a observat vreun efect a unei doze unice de etinilestradiol asupra ASC şi Cmax ale efavirenz. Deoarece interacţiunea potenţială dintre efavirenz şi contraceptivele orale nu sunt complet cunoscute, trebuie folosită o metodă contraceptivă mecanică suplimentară contracepţiei orale.

Metadonă: într-un studiu la utilizatori de droguri intravenoase, infectaţi cu HIV, administrarea de efavirenz în asociere cu metadonă a dus la concentraţii plasmatice scăzute ale metadonei şi semne de sevraj opiaceu. Doza de metadonă a fost crescută în medie cu 22 % pentru a atenua simptomele sevrajului. Pacienţii trebuie supravegheaţi privitor la semnele de sevraj şi doza de metadonă trebuie crescută cât este necesar pentru a atenua simptomele respective.

Sunătoare (Hypericum perforatum): concentraţiile plasmatice ale efavirenz pot scădea dacă simultan se folosesc preparate de sunătoare (Hypericum perforatum). Acest efect poate fi datorat unei inducţii de către sunătoare a enzimelor metabolizante ale medicamentului şi/sau a proteinelor de transport. Preparatele care conţin sunătoare nu trebuie administrate concomitent cu efavirenz. În cazul în care un pacient foloseşte deja preparate de sunătoare acestea trebuie întrerupte, trebuie verificat nivelul încărcăturii virale şi dacă este posibil trebuie verificate concentraţiile plasmatice ale efavirenz. În momentul întreruperii preparatelor de sunătoare concentraţiile plasmatice ale efavirenz pot creşte iar doza de efavirenz poate necesita o ajustare. Efectul de inducţie al sunătoarei poate persista până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Antidepresive: atunci când paroxetina şi efavirenz au fost administrate împreună nu au existat efecte semnificative clinic asupra parametrilor farmacocinetici. Nu este necesară ajustarea dozei nici a paroxetinei nici a efavirenz atunci când aceste două medicamente se administrează asociat. Având în vedere căşi fluoxetina prezintă un profil metabolic similar paroxetinei, de ex. un efect inhibitor puternic a CYP2D6, este de aşteptat o lipsă de interacţiune similarăşi în cazul fuoxetinei. Afectarea farmacocineticii efavirenz de către sertralină, un substrat al CYP3A4 nu este semnificativă. Efavirenz reduce Cmax , C24 şi ASC ale sertralinei cu 28,60 până la 46,30 %. Creşterile dozei de sertralină trebuie să fie făcute în funcţie de răspunsul clinic.

Certrizină: antihistaminicul-H1, certrizină, nu a prezentat efect semnificativ clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai efavirenz. Efavirenz a scăzut Cmax a certrizinei cu 24 % fără însă să afecteze ASC a acesteia. Aceste modificări nu se consideră a fi semnificative clinic. Atunci când cele două medicamente sunt administrate asociat nu este necesară ajustarea dozei nici pentru efavirenz nici pentru certrizină.

Lorazepam: efavirenz a dus la creşterea Cmax şi ASC a lorazepam cu 16,30 % şi respectiv 7,30 %. Aceste modificări nu sunt considerate semnificative clinic. Atunci când cele două medicamente se administrează asociat nu este nevoie să se ajusteze doza nici a efavirenz, nici a lorazepam.

Blocante ale canalelor de calciu: administrarea asociată de efavirenz (600 mg oral, o dată pe zi) cu diltiazem (240 mg oral, o dată pe zi) la la voluntarii neinfectaţi a scăzut ASC, Cmax şi Cmin ale diltiazem la starea de echilibru cu 69 %, 60 % şi respectiv 63 %; ale desacetildiltiazem cu 75 %, 64 % şi respectiv 62 % şi ale N-monodesmetildiltiazem cu 37 %, 28 % şi respectiv 37 %, comparativ cu diltiazem administrat în monoterapie. Ajustarea dozei de diltiazem trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic (referire la Rezumatul caracteristicilor produsului pentru diltiazem).

Deşi parametrii farmacocinetici ai efavirenz au scăzut uşor (11 %-16 %), aceste schimbări nu sunt considerate clinic semnificative şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei când efavirenz este administrat cu diltiazem.

Nu sunt disponibile date despre potenţialul de interacţiune al efavirenz cu alte blocante ale canalelor de calciu care sunt substraturi ale enzimelor CYP450 (de ex. verapamil, felodipină, nifedipină, nicardipină). Când se administrează efavirenz concomitent cu unul din aceste medicamente există un potenţial pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale blocantelor canalelor de calciu. Ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic (referire la Rezumatul caracteristicilor produsului pentru blocantele canalelor de calciu).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina trebuie evitată de femeile sub tratament cu efavirenz. Contracepţia mecanică trebuie întotdeauna asociată altor metode contraceptive (de exemplu contraceptive orale sau alte contraceptive hormonale). Femeile cu potenţial de naştere trebuie să efectueze teste de sarcină înainte de iniţierea terapiei cu efavirenz. Efavirenz nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă nu există alte opţiuni terapeutice adecvate.

Nu există studii adecvate şi controlate cu efavirenz la femei gravide. În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului în urma înregistrării sarcinilor cu tratamente antiretrovirale, mai mult de 200 sarcini de prim trimestru au avut expunere la efavirenz ca parte a unui regim antiretroviral combinat şi nu au fost raportate malformaţii specifice. Retrospectiv a fost raportat în urma acestei înregistrări, un număr mic de cazuri de defecte de tub neural, inclusiv meningomielocel, dar nu a fost stabilită cauzalitatea acestora. Studii la animale au evidenţiat efecte toxice asupra reproducerii, inclusiv efecte teratogene marcate (vezi pct. 5.3).

Studii la şobolan au arătat că efavirenz se excretă prin lapte atingând concentraţii mult mai mari decât în plasma maternă. Nu se ştie dacă efavirenz se excretă în laptele uman. Deoarece datele obţinute la animale sugerează că substanţa ar putea trece în laptele matern, se recomandă ca mamele care iau efavirenz să nu-şi alăpteze sugarii. Se recomandă ca femeile infectate HIV să nu-şi alăpteze sugarii în nici o situaţie pentru a evita transmiterea HIV.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Efavirenz poate determina ameţeli, concentrare deficitarăşi/sau somnolenţă. Pacienţii trebuie instruiţi să evite potenţialele riscuri precum condusul maşinii sau folosirea de utilaje dacă prezintă aceste simptome.

4.8 Reacţii adverse

Efavirenz a fost studiat la peste 9000 pacienţi. În studii clinice controlate, cuprinzând 1008 pacienţi trataţi cu 600 mg efavirenz zilnic în asociere cu IP şi/sau cu INRT, cele mai frecvente reacţii adverse legate de tratament, de intensitate cel puţin moderată raportate la cel puţin 5 % dintre pacienţi au fost rash (11,60 %), vertij (8,50 %), greaţă (8,00 %), cefalee (5,70 %) şi astenie (5,50 %). La grupurile martor frecvenţa greţurilor a fost mai mare. Reacţiile adverse cele mai notabile legate de efavirenz sunt rash-ul şi simptomele nervoase. Administrarea STOCRIN concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu controlat (006) a fost evaluat profilul de siguranţă pe termen lung al combinaţiilor terapeutice ce au conţinut efavirenz la pacienţi ce au primit

efavirenz + zidovudină + lamivudină (n = 412, durata medie 180 săptămâni), efavirenz + indinavir (n = 415, durata medie 102 săptămâni), sau indinavir + zidovudină + lamivudină (n = 401, durata medie 76 săptămâni). Utilizarea efavirenz pe termen lung în cadrul acestui studiu, nu a adus date noi referitoare la profilul de siguranţă.

Rash: în studii clinice, 26 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz 600 mg au prezentat rash, comparativ cu 17 % pentru grupurile martor. Rash-ul a fost considerat ca fiind legat de tratament la 18 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz. Rash sever a apărut la mai puţin de 1 % din pacienţii trataţi cu efavirenz şi 1,70 % au întrerupt tratamentul datorită acestuia. Incidenţa eritemului multiform sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,10 %.

Rash-ul este de obicei maculopapular, uşor până la moderat şi apare în primele două săptămâni ale tratamentului cu efavirenz. La majoritatea pacienţilor, el cedează în decurs de o lună în condiţiile continuării tratamentului. Tratamentul cu efavirenz poate fi reluat dacă a fost întrerupt datorită rash-ului. La reluare, se recomandă utilizarea de antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi.

Experienţa cu efavirenz la pacienţii care au întrerupt tratamentul cu alţi agenţi antiretrovirali din clasa INNRT, este limitată. Nouăsprezece pacienţi care au întrerupt tratamentul cu nevirapină datorită rash-ului, au fost trataţi cu efavirenz. Nouă dintre aceştia au prezentat rash uşor până la moderat în timpul tratamentului cu efavirenz şi doi au întrerupt tratamentul datorită acestuia.

Simptome psihiatrice: la pacienţi trataţi cu efavirenz au fost raportate reacţii adverse severe, psihiatrice. În studii controlate, cu 1008 pacienţi trataţi cu regimuri conţinând efavirenz o perioadă medie de 1,60 ani şi cu 635 pacienţi trataţi cu regimuri de control o perioadă medie de 1,30 ani, frecvenţa evenimentelor specifice psihiatrice severe la pacienţii trataţi cu efavirenz sau respectiv regimuri de control este prezentată mai jos:

Regim terapeutic cu

Regim de

efavirenz

control

- depresie severă

1,60 %

0,60 %

- ideaţie suicidală

0,60 %

0,30 %

- tentative de suicid non-letale

0,40 %

0%

- comportament agresiv

0,40 %

0,30 %

- reacţii paranoide

0,40 %

0,30 %

- reacţii maniacale

0,10 %

0%

Pacienţii cu tulburări psihiatrice în antecedente par să prezinte un risc mai mare de reacţii adverse psihiatrice cu frecvenţa fiecăreia dintre reacţiile mai sus enunţate variind între 0,30 % pentru reacţii maniacale până la 2,00 % atât pentru depresie severă cât şi pentru ideaţie suicidală. În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului au fost de asemenea raportate decese prin suicid, iluzii şi comportament de tip psihotic.

Simptome ale sistemului nervos: în studii clinice controlate, la pacienţi trataţi cu efavirenz 600 mg şi alţi agenţi antiretrovirali, reacţiile adverse raportate frecvent au inclus dar nu s-au rezumat la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări de concentrare şi coşmaruri. Simptome ale sistemului nervos de intensitate moderată până la severă, au fost prezentate de 19,40 % dintre pacienţi faţă de 9,00 % pentru grupurile terapeutice martor. Aceste simptome au fost severe la 2,00 % dintre pacienţii care au primit 600 mg efavirenz zilnic şi la 1,30 % dintre pacienţii martor care au primit un tratament alternativ. În studii clinice, 2,10 % dintre pacienţii trataţi cu 600 mg efavirenz au întrerupt tratamentul datorită simptomelor nervoase.

Simptomele nervoase apar de obicei în cursul primei sau celei de-a doua zi de tratament şi se remit în general după primele 2-4 săptămâni de tratament. Într-un studiu, prevalenţa lunară a simptomelor nervoase de intensitate cel puţin moderată între săptămânile 4 şi 48, a fost între 5 % - 9 % la pacienţi trataţi cu scheme terapeutice care conţineau efavirenz şi între 3 % - 5 % la martori trataţi cu scheme terapeutice alternative. Într-un studiu la voluntari neinfectaţi, un simptom reprezentativ al sistemului nervos a avut un timp mediu de instalare de 1 oră post-doză şi o durată medie de 3 ore. Simptomele sistemului nervos pot apărea mai frecvent în cazul în care efavirenz este administrat în timpul meselor probabil datorită nivelurilor plasmatice crescute ale efavirenz (vezi pct. 5.2). Administrarea la culcare pare să amelioreze suportabilitatea faţă de aceste simptome, ea poate fi recomandată în primele săptămâni de tratament şi la pacienţii care persistă asemenea simptome (vezi pct. 4.2). Nu au fost dovedite beneficii la reducerea dozei sau divizarea ei.

Analiza pe termen lung a datelor din studiul 006 (urmărire medie 180 săptămâni, 102 săptămâni şi 76 săptămâni pentru pacienţii trataţi cu efavirenz + zidovudină + lamivudină, efavirenz + indinavir şi respectiv indinavir + zidovudină + lamivudină) a arătat că, după o perioadă de tratament de 24 săptămâni, incidenţa de simptome noi apărute din partea sistemului nervos la pacienţii trataţi cu efavirenz a fost în general similară cu cea din braţul de control.

Reacţiile adverse de severitate moderată sau mare cu o minimă posibilă relaţie cu tratamentul (în baza clasificării investigatorului) raportate în studiile clinice cu efavirenz la dozele recomandate în tratament combinat (n=1008) sunt enumerate mai jos. Frecvenţa lor a fost definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), inclusiv raportări izolate.

Tulburări ale sistemului imunitar mai puţin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări psihice frecvente: anxietate, depresie mai puţin frecvente: tulburări de afect, agresivitate, stări euforice, halucinaţii, manii, paranoia, tentative de suicid şi gânduri de suicid

Tulburări ale sistemului nervos frecvente: vise anormale, tulburări de atenţie, ameţeală, cefalee, insomnie, somnolenţă mai puţin frecvente: agitaţie, amnezie, ataxie, tulburări de coordonare, stări confuzionale, convulsii, tulburări de gândire

Tulburări oculare mai puţin frecvente: vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi vestibulare mai puţin frecvente: vertigo

Tulburări gastro-intestinale frecvente. dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături mai puţin frecvente: pancreatită acută

Tulburări hepatobiliare mai puţin frecvente: hepatită acută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat foarte frecvente: rash frecvente: prurit mai puţin frecvente: eritem multiform

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente: oboseală

Sindromul de Reactivare Imună: la pacienţii infectaţi HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (CART = combination antiretroviral

therapy), poate surveni o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali (vezi pct. 4.4).

Lipodistrofie şi tulburări metabolice: la pacienţii HIV, tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu redistribuire a stratului adipos corporal (lipodistrofie) inclusiv cu pierdere a startului adipos periferic şi facial, cu creştere a startului adipos intraabdominal şi visceral, cu hipertrofie mamarăşi cu acumulare a startului adipos la nivel dorso-cervical (ceafă de bizon).

Tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu tulburări metabolice cum ar fi hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, cu rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactatemie (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Modificări ale testelor de laborator:

Enzime hepatice: au fost observate creşteri ale aspartat aminotransferazei (ASAT) şi alanin aminotransferazei (ALAT) de peste cinci ori limita superioară a normalului (LSN) la 3 % din 1008 pacienţi trataţi cu 600 mg efavirenz (5-8 % în studiul 006, după tratament pe termen lung). Creşteri similare au fost înregistrate şi la pacienţii cu regimuri terapeutice martor (5 % după tratament pe termen lung). Creşterile gama glutamiltransferazei (GGT) la mai mult de cinci ori LSN au fost observate la 4 % dintre toţi pacienţii trataţi cu 600 mg efavirenz şi la 1,50-2 % dintre pacienţii trataţi cu schemă terapeutică martor (7 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi 3 % dintre pacienţii din lotul martor, după tratament pe termen lung). Creşteri izolate ale GGT la pacienţi trataţi cu efavirenz pot reflecta o inducţie enzimatică. În studiul pe termen lung (006), tratamentul a fost intrerupt la 1 % dintre pacienţii din fiecare braţ, datorită unor tulburări hepato-biliare.

Din baza de date a studiului 006 pe termen lung, 137 pacienţi trataţi cu combinaţii terapeutice conţinând efavirenz (durata medie a terapiei 68 săptămâni) şi 84 pacienţi trataţi cu regimuri terapeutice martor (durata medie a terapiei 56 săptămâni) au fost seropozitivi la screening-ul pentru hepatita B (antigen de suprafaţă pozitiv) şi/sau C (anticorpi pentru hepatita C pozitivi). Dintre aceşti pacienţi coinfectaţi, creşteri ale ASAT de peste cinci ori LSN au prezentat 13 % dintre cei din braţul terapiei cu efavirenz şi 7 % dintre cei din braţul de control, iar creşteri ale ALAT de peste cinci ori LSN au prezentat 20 % dintre cei din braţul terapiei cu efavirenz şi 7 % dintre cei din braţul de control. Printre pacienţii coinfectaţi, 3 % dintre cei cu regimuri terapeutice efavirenz şi 2 % dintre cei din braţul de control au întrerupt studiul datorită unor tulburări hepato-biliare. În cazul pacienţilor ce au primit tratament cu efavirenz valorile anormale ale enzimelor hepatice s-au numărat printre motivele de întrerupere a terapiei; nu au fost raportate întreruperi ale studiului datorită hepatitei colestatice, insuficienţei hepatice sau steatozei hepatice (vezi pct. 4.4).

Amilaze: în subgrupul de 1008 pacienţi din cadrul studiului clinic, s-au observat creşteri asimptomatice ale nivelelor amilazei serice de peste 1,50 ori faţă de limita superioară normală la 10 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi la 6 % dintre pacienţii trataţi cu regimuri terapeutice de control. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a creşterilor asimptomatice de amilaze serice.

Lipide: creşteri ale colesterolului total cu 10–20 % au fost observate la anumiţi voluntari neinfectaţi cărora li s-a administrat efavirenz. În studiile clinice cu pacienţi neinfectaţi trataţi cu scheme diferite conţinând efavirenz, timp de peste 48 săptămâni, au fost observate creşteri ale colesterolului total, HDL-colesterolului şi trigliceridelor cu aproximativ 21-31 %, 23-34 % şi respectiv 23-49 %. Proporţia pacienţilor cu raportul colesterol total/HDL-colesterol mai mare decât 5 a rămas neschimbată. Importanţa scimbărilor nivelurilor de lipide poate fi influenţată de factori precum durata terapiei sau alte componente ale regimului antiretroviral.

Interacţiuni cu teste canabinoide: efavirenz nu se leagă de receptorii pentru canabinoide. Au fost semnalate rezultate fals pozitive la testul urinar pentru canabinoide la voluntari neinfectaţi cărora li s-a administrat efavirenz. Reacţii fals pozitive au fost puse în evidenţă doar cu testul CEDIA DAU Multi-Level THC, care este folosit pentru screening şi nu au fost observate la alte teste pentru canabinoide, inclusiv cele folosite pentru confirmarea rezultatelor pozitive.

Experienţa după punerea pe piaţă a efavirez a relevat reacţii adverse suplimentare apărute în tratamentul cu efavirenz în combinaţiile antiretrovirale: manie, ginecomastie, insuficienţă hepatică, nevroză, dermatită fotoalergică psihozăşi suicid.

Adolescenţi şi copii: efectele nedorite la copii au fost similare cu cele ale pacienţilor adulţi. Rash-ul a fost raportat mai frecvent la copii (într-un studiu clinic care a inclus 57 copii care au primit efavirenz o perioadă de 48 săptămâni, rash-ul a fost raportat la 46 % dintre aceştia) şi cel mai des a fost de intensitate mai mare decât la adulţi (rash sever a fost raportat la 5,30 % dintre copii). Se poate lua în consideraţie profilaxia cu antihistaminice administrată anterior iniţierii tratamentului cu efavirenz la copii. Cu toate că este dificilă raportarea simptomelor nervoase la copiii mici, acestea par să fie mai puţin frecvente la copii şi au fost în general de intensitate mică. În studiul celor 57 copii 3,50 % au prezentat simptome ale sistemului nervos de intensitate moderată, predominând ameţeala. Nici un copil nu a prezentat simptome severe şi nu a trebuit să întrerupă tratamentul datorită simptomelor sistemului nervos.

4.9 Supradozaj

Unii pacienţi care au luat accidental 600 mg de două ori pe zi au raportat accentuarea simptomelor nervoase. Un pacient a prezentat contracţii musculare involuntare.

Tratamentul supradozajului cu efavirenz constă în general în măsuri de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Se poate administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea efavirenzului neabsorbit. Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozării cu efavirenz. Deoarece efavirenz este puternic legat de proteine, este puţin probabil ca dializa să îndepărteze cantităţi semnificative din sânge.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: INNRT (inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptază), codul ATC: J05A G03

Mecanism de acţiune: efavirenz este un INNRT al HIV-1. Efavirenz este un inhibitor necompetitiv al reverstranscriptazei (RT) HIV-1 şi nu inhibă semnificativ RT HIV-2 sau polimerazele celulare ADN (α, β, γ sau δ).

Activitate antivirală: concentraţia de efavirenz liber in vitro necesară pentru o inhibiţie de 90 la 95 % a tulpinilor izolate sălbatice sau rezistente la zidovudină obţinute în laborator sau din clinică a fost între 0,46 la 6,80 nM în liniile de celule limfoblastoide, celule mononucleare din sânge periferic (CMPS) şi culturi de macrofage/monocite.

Rezistenţă: potenţa efavirenz în culturi celulare faţă de tulpini virale cu substituţii de aminoacizi în poziţiile 48, 108, 179, 181 sau 236 în RT sau faţă de tulpini cu substituţii de aminoacizi la nivelul proteazei a fost similară cu cea observată faţă de tulpinile virale sălbatice. Substituţiile unice care determină cea mai mare rezistenţă faţă de efavirenz în culturile celulare corespund la

o schimbare a leucinei cu izoleucină în poziţia 100 (L1001, rezistenţă de 17-22 ori mai mare) şi a lizinei cu asparagina în poziţia 103 (K103N, rezistenţă de 18-33 ori mai mare). O scădere a susceptibilităţii de peste 100 ori a fost observată la tulpinile HIV care prezentau substituţie K103N asociată cu alte substituţii de aminoacizi la nivelul RT.

K 103N a fost cea mai frecvent observată substituţie în RT în cazul tulpinilor izolate de la pacienţi care au prezentat un rebound semnificativ a încărcăturii virale în timpul studiilor clinice cu efavirenz în asociere cu indinavir sau zidovudină + lamivudină. Această mutaţie a fost observată la 90 % din pacienţii trataţi cu efavirenz cu eşec virusologic. de asemenea au fost observate substituţii în poziţiile 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 sau 225 dar acestea au o frecvenţă mai redusăşi de cele mai multe ori apar doar în combinaţie cu K103N. Tipul substituţiilor de aminoacizi la nivelul RT asociate cu rezistenţa la efavirenz, a fost independent de alte medicamente antiretrovirale folosite în asociaţie cu efavirenz.

Rezistenţă încrucişată: profilurile rezistenţei încrucişate la efavirenz, nevirapinăşi delavirdină, în culturi celulare au demonstrat că substituţia K103N conferă pierderea susceptibilităţii la toţi cei trei INNRT. Două dintre cele trei tulpini clinice studiate rezistente la delavirdină au prezentat rezistenţă încrucişată cu efavirenz şi conţineau substituţia K103N. O a treia tulpină izolată care prezenta substituţie la poziţia 236 a RT nu a avut rezistenţă încrucişată la efavirenz.

Tulpinile virale izolate recoltate din CMPS de la pacienţi înrolaţi în studii clinice cu efavirenz care au prezentat rezistenţă la tratament (rebound al încărcăturii virale) au fost evaluate în ceea ce priveşte sensibilitatea la INNRT. Treisprezece tulpini caracterizate ca fiind rezistente la efavirenz, au fost de asemenea rezistente la nevirapinăşi delavirdină. Cinci dintre aceste tulpini rezistente la INNRT au prezentat substituţia K103N sau substituţia valinei cu izoleucina în poziţia 108 (V1081) a RT. Trei dintre tulpinile obţinute de la pacienţi cu eşec terapeutic la efavirenz au rămas sensibile la acesta în culturile celulare şi de asemenea sensibile la nevirapină şi delavirdină.

Potenţialul de apariţie a rezistenţei încrucişate între efavirenz şi IP este redus, datorită faptului că sunt implicate enzime ţintă diferite. Potenţialul rezistenţei încrucişate între efavirenz şi INRT este redus datorită locusurilor de legare diferite de la nivelul structurilor ţintăşi mecanismului de acţiune diferit.

Efecte farmacodinamice:

Efavirenz nu a fost evaluat în studii clinice controlate la pacienţi cu boală HIV avansatăşi anume cu CD4 <50 celule/mm3, sau la pacienţi trataţi cu IP sau INNRT. Experienţa clinică în studii controlate cu asociaţii care includ didanozină sau zalcitabină este limitată.

Două studii clinice controlate (006 şi ACTG 364) cu durată de aproximativ un an, efectuate cu efavirenz în asociere cu INRT şi/sau IP, au demonstrat reducerea încărcăturii virale sub limita detectabilăşi o creştere a limfocitelor CD4 la pacienţi infectaţi HIV, naivi la terapie antiretroviralăşi la pacienţi infectaţi HIV, trataţi cu INRT. Studiul 020 a demonstrat o eficacitate similară la pacienţi experimentaţi INRT pe o perioadă peste 24 săptămâni. În aceste studii doza de efavirenz a fost de 600 mg odată pe zi, zilnic; doza de indinavir a fost de 1000 mg la fiecare 8 ore când a fost administrat cu efavirenz şi de 800 mg la fiecare 8 ore când a fost administrat fără efavirenz. Doza de nelfinavir a fost de 750 mg de trei ori pe zi. În fiecare din aceste studii au fost folosite dozele standard de INRT administrate la fiecare 12 ore.

Studiul 006, un studiu deschis, randomizat, a comparat efavirenz + zidovudină + lamivudină sau efavirenz + indinavir cu indinavir + zidovudină + lamivudină la 1266 pacienţi al căror criteriu de includere în studiu a fost să nu fi fost expuşi la efavirenz, lamivudină, INNRT şi IP. Numărul mediu de celule CD4 iniţial a fost 341 celule/mm3 şi nivelul mediu iniţial de ARN HIV a fost 60250 copii/ml. Rezultatele din studiul 006 privind eficacitatea la subgrupul de 614 pacienţi care a fost înrolat pentru cel puţin 48 săptămâni sunt redate în Tabelul 2. În analiza ratelor răspunsului terapeutic (neterminarea studiului a fost considerată eşec [NC=F], la pacienţii care au fost eliminaţi din studiu mai devreme din orice motiv sau la care a fost omisă o determinare a ARN HIV fie precedată sau urmată de o valoare peste limita de detectare, au fost consideraţi ca având ARN HIV peste 50 sau peste 400 copii/ml în momentele cu determinări lipsă.

Tabelul 2: Rezultatele privitoare la eficacitate din studiul 006

Ratele de răspuns terapeutic (NC=Fa)

Modificare

ARN HIV plasmatic

medie faţă de

 

numărătoarea

 

iniţială a

 

celulelor CD4

< 400 copii/ml (95 % I.C.b)

< 50 copii/ml (95 % I.C.b)

celule/mm3 (S.E.M.c)

Scheme terapeuticed

n

48 săptămâni

48 săptămâni

48 săptămâni

EFV +

202

67 %

62 %

187

ZDV + 3TC

 

(60 %, 73 %)

(55%, 69%)

(11,80)

EFV + IDV

206

54 %

48 %

177

 

 

(47 %, 61 %)

(41 %, 55 %)

(11,30)

IDV +

206

45 %

40 %

153

ZDV + 3TC

 

(38 %, 52 %)

(34 %, 47 %)

(12,30)

aNC = F, pacienţi eliminaţi din studiu/noncompleter = eşec/failure. bI.C., interval de confidenţă. cS.E.M., eroare standard a mediei. dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudină; 3TC, lamivudină; IDV, indinavir.

Rezultatele pe termen lung la 168 săptămâni ale studiului 006 (au încheiat studiul 160 pacienţi ce au primit tratament cu EFV + IDV, 196 pacienţi cu EFV + ZDV + 3TC şi respectiv 127 pacienţi cu IDV +ZDV + 3TC) sugerează persistenţa răspunsului prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV< 400 copii/ml, ARN HIV< 50 copii/ml şi prin modificarea medie faţă de numărătoarea iniţială a celulelor CD4.

Rezultatele privitoare la eficacitate din studiile ACTG 364 şi 020 sunt redate în Tabelul 3. Studiul ACTG 364 a înrolat 196 pacienţi care au fost trataţi cu INRT, dar nu cu IP sau INNRT. Studiul 020 a înrolat 327 pacienţi care au fost trataţi cu INRT, dar nu cu IP sau INNRT. Medicilor li s-a permis să schimbe regimul INRT al pacienţilor la intrarea în studiu. Ratele cele mai mari de răspuns terapeutic au fost la cei la care s-au schimbat INRT.

Tabelul 3: Rezultatele privitoare la eficacitate din studiile ACTG 364 şi 020

Ratele de răspuns terapeutic(NC=Fa) Modificare medie faţă ARN HIV plasmatic de numărătoarea iniţială a

celulelor CD4 Numărul studiului/ n % (95 % I.C.c) % (95 % I.C.) celule/mm3 (S.E.M.d) Scheme terapeuticeb Studiul ACTG 364 < 500 copii/ml < 50 copii/ml 48 săptămâni EFV + NFV + NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,90) EFV + NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,00) NFV + NRTIs 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,60)

Studiul 020 < 400 copii/ml < 50 copii/ml 24 săptămâni EFV + IDV + NRTIs 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,10) IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,90)

aNC = F, pacienţi eliminaţi din studiu/noncompleter = eşec/failure. bI.C., interval de confidenţă. cS.E.M., eroare standard a mediei. dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudină; 3TC, lamivudină; IDV, indinavir. ---, neefectuat.

115

Studiul pediatric: ACTG 382 este un studiu necontrolat, în curs, cu 57 pacienţi pediatrici (cu vârste între 3 şi 16 ani) trataţi INRT, care a urmărit farmacocinetica, activitatea antiviralăşi siguranţa efavirenz în asociere cu nelfinavir (20–30 mg/kg administrat de trei ori pe zi) şi unul sau mai mulţi INRT. Doza de început de efavirenz a fost echivalentul unei doze de 600 mg (adaptată la suprafaţa corporală bazată pe greutate). Rata răspunsului terapeutic, bazată pe analiza de tip NC= F, a procentajului de pacienţi cu ARN HIV plasmatic <400 copii/ml la 48 săptămâni a fost de 60 % (95 %, I.C. 47, 72) şi de 53 % (I.C. 40, 66) şi cea bazată pe procentajul de pacienţi cu ARN HIV plasmatic <50 copii/ml. Numărul mediu de CD4 a crescut cu 63 ± 34,50 celule/mm3 faţă de valoarea bazală. Durabilitatea răspunsului a fost similară cu cea observată la adulţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie: concentraţiile plasmatice maxime de efavirenz de 1,60 – 9,10 µM au fost atinse la 5 ore după doze unice de 100 mg până la 1600 mg administrate la voluntari neinfectaţi. Creşteri ale Cmax şi ASC dependente de doză au fost observate la doze până la 1600 mg; creşterile au fost mai mici decât proporţionale, ceea ce sugerează o absorbţie diminuată pentru dozele mai mari. Timpul în care se realizează concentraţiile plasmatice de vârf (3 – 5 ore) nu s-a modificat după doze multiple iar concentraţiile plasmatice de echilibru au fost atinse în 6 – 7 zile.

La pacienţi infectaţi HIV, la starea de echilibru valorile medii ale Cmax, Cmin şi ASC au fost liniare cu dozele zilnice de 200 mg, 400 mg şi 600 mg. La 35 pacienţi care au primit efavirenz 600 mg odată pe zi, Cmax la starea de echilibru a fost de 12,90±3,70 µM (29 %) [media ± S.D.(% C.V.)], Cmin la starea de echilibru a fost de 5,6 ±3,20 µM (57 %) iar ASC a fost de 184 ±73 µM h (40 %).

Efectul alimentelor: biodisponibilitatea dozei unice de 600 mg de efavirenz comprimate filmate la voluntari neinfectaţi a crescut cu 28 % (90 % IC: 22 – 33 %) şi respectiv cu 79 % (90 % IC: 58 – 102 %) când a fost administrată cu o masă cu conţinut crescut de grăsimi, comparativ cu cea a unei doze de 600 mg administrată pe stomacul gol (vezi pct. 4.4).

Distribuţie: efavirenz este puternic legat de proteinele plasmatice umane (aproximativ 99,50-99,75 %), mai ales de albumină. La pacienţi infectaţi cu HIV-1 (n = 9) la care s-a administrat efavirenz 200 până la 600 mg odată pe zi, o lună, concentraţiile în lichidul cerebrospinal au variat între 0,26 până la 1,19 % (media 0,69 %) din concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Această proporţie este de aproximativ 3 ori mai mare decât fracţiunea de efavirenz nelegat de proteine (liber) din plasmă.

Biotransformare: studiile la oameni şi in vitro folosind microsomi hepatici umani au demonstrat că efavirenz este metabolizat prin sistemul citocrom P450 rezultând metaboliţi hidroxilaţi care ulterior sunt glucuronoconjugaţi. Aceşti metaboliţi sunt practic inactivi faţă de HIV-1. Studiile in vitro sugerează că CYP3A4 şi CYP2B6 sunt principalele izoenzime responsabile de metabolizarea efavirenz şi că acesta inhibă izoenzimele 2C9, 2C19 şi 3A4 ale P450. În studiile in vitro efavirenz nu a inhibat CYP2E1 şi a inhibat CYP2D6 şi CYP1A2 numai la concentraţii mult peste cele realizate clinic.

S-a demonstrat că efavirenz induce enzimele CYP3A4 cu stimularea consecutivă a propriei sale metabolizări. La voluntari neinfectaţi, doze multiple de 200–400 mg pe zi administrate pe o perioadă de 10 zile au determinat o acumulare mai mică decât cea aşteptată (cu 22–42 %) şi un timp de înjumătăţire terminal mai scurt şi anume de 40–55 ore (timpul de înjumătăţire a dozei unice fiind de 52 – 76 ore).

Eliminare: efavirenz are un timp de înjumătăţire relativ lung de 52 până la 76 ore după doze unice şi de 40 la 55 ore după doze multiple. Aproximativ 14 – 34 % din doza marcată radioactiv de efavirenz a fost regăsită în urinăşi mai puţin de 1 % din doză a fost excretat prin urină, sub formă de efavirenz nemodificat.

La un singur pacient cu insuficienţă hepatică severă (grad Child Pugh C) studiat timpul de înjumătăţire a fost dublat ceea ce indică un potenţial de acumulare mult mai mare.

Farmacocinetica pediatrică: la 49 pacienţi pediatrici care au primit echivalentul dozei de 600 mg efavirenz (doza adaptată la dimensiunea corporală calculată în funcţie de greutate), Cmax la starea de echilibru a fost de 14,10 µM, Cmin la starea de echilibru a fost de 5,60 µM iar ASC a fost de 216 µM·h. Farmacocinetica efavirenz la pacienţii pediatrici a fost similară cu cea de la adulţi.

Sex, rasă, vârstnici: farmacocinetica efavirenz la pacienţi pare să fie identică la bărbaţi şi femei şi pentru diferite grupe rasiale studiate. Cu toate că date limitate sugerează că pacienţii asiatici şi cei din insulele Pacificului ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, aceştia nu par să suporte mai puţin efavirenzul. La vârstnici nu au fost efectuate studii de farmacocinetică a efavirenz.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În testări de genotoxicitate convenţionale efavirenz nu s-a dovedit mutagen şi clastogen.

Efavirenz a produs resorbţii fetale la şobolani. Au fost observate malformaţii la 3 din 20 feţi/nou-născuţi din maimuţe cynomolgus tratate cu efavirenz administrat în doze care să ducă la concentraţii plasmatice de efavirenz similare cu cele observate la om. Anencefalia şi anoftalmia unilaterală cu mărirea secundară a limbii au fost observate la un făt, microftalmia a fost observată la un altul şi palatoschizisul la un al treilea. La feţi din şobolani şi iepuri trataţi cu efavirenz nu au fost observate malformaţii.

La maimuţe cynomolgus la care s-a administrat efavirenz timp de ≥ 1 an în doze care au realizat valori medii ale ASC de aproximativ 2 ori mai mari decât cele observate pentru dozele recomandate la om a fost observată hiperplazie biliară. Aceasta s-a oprit din evoluţie la întreruperea tratamentului. La şobolani s-a observat fibroză biliară. La anumite maimuţe care au primit efavirenz timp de ≥ 1 an, în doze care au generat valori ale ASC de 4 până la 13 ori mai mari decât cele la om la doze recomandate au fost observate convulsii discontinue (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Studiile asupra carcinogenicităţii au demonstrat o incidenţă crescută a tumorilor hepatice şi pulmonare la femelele de şoarece dar nu şi la masculi. Mecanismul formării tumorale şi relevanţa posibilă pentru om nu sunt cunoscute.

Studiile asupra carcinogenicităţii la masculii de şoarece, masculii şi femelele de şobolan au fost negative. Cu toate că nu este cunoscut potenţialul carcinogen la om, aceste date sugerează că beneficiul clinic al efavirenz depăşeşte riscul potenţial carcinogen la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: Croscarmeloză sodică Celuloză microcristalină Llaurilsulfat de sodiu Hidroxipropil celuloză Lactoză monohidrat Stearat de magneziu.

Film: Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Macrogol 400 Oxid galben de fer (E172) Ceară Carnauba.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane HDPE cu închidere propilenică securizată pentru copii. Flacoane cu 30 comprimate filmate. Ambalaj cu 1 blister de aluminiu perforat a 30 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/111/008 – flacon EU/1/99/111/009 – blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 August 2002. Data ultimei reautorizări: 29 Aprilie 2004.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Bolnavii cronici înregistrează sincope în asigurarea tratamentului Bucureşti, 15 dec /Agerpres/ - Un număr de 1.000 de pacienţi cu HIV/SIDA, peste 200 de persoane cu afecţiuni oncologice şi aproximativ 300 de pacienţi cu hepatită B şi C au întrerupt tratamentul pentru că nu au găsit medicaţia, au anunţat miercuri, în conferinţă de presă, reprezentanţii Coaliţiei Or...