Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ZERIT 20 mg
Denumire ZERIT 20 mg
Descriere Zerit este indicat în combinaţie cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV.
Denumire comuna internationala STAVUDINUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIB. NUCLEOZIDICI SI NUCLEOTIDICI AI REVERSTRANSCRIPTAZEI
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Capsule
Concentratia 20mg
Ambalaj Cutie x 4 blist. Aclar/Al x 14 caps.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AF04
Firma - Tara producatoare BRISTOL-MYERS SQUIBB - FRANTA
Autorizatie de punere pe piata BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre ZERIT 20 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> ZERIT 15 mg Capsule, 15mg >> ZERIT 20 mg Capsule, 20mg >> ZERIT 200 mg Pulbere pentru solutie orala, 200mg >> ZERIT 30 mg Capsule, 30mg >> ZERIT 40 mg Capsule, 40mg
Prospect si alte informatii despre ZERIT 20 mg, capsule   Prospect       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zerit 20 mg capsulă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine stavudină 20 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă. Capsulele sunt de culoare maron, opace şi inscripţionate pe o parte cu “BMS” deasupra unui cod BMS “1965” şi cu “20” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Zerit este indicat în combinaţie cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze Terapia trebuie iniţiată de către un medic specializat în tratamentul infecţiei cu HIV (vezi şi pct. 4.4).

Pentru o absorbţie optimă, Zerit trebuie administrat pe stomacul gol (de exemplu: cu cel puţin 1 orăînainte de mese) dar, dacăaceasta nu este posibil, el poate fi administrat cu o masă uşoară. De asemenea, Zerit poate fi administrat prin deschiderea atentă a capsulei şi omogenizarea conţinutului cu alimente.

Prezentarea sub formă de pulbere a ZERIT trebuie să se utilizeze la sugari cu vârsta sub 3 luni. Vărugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru forma farmaceutică - pulbere.

Ajustările dozei

Neuropatie periferică: dacă apar simptome de neuropatie periferică (caracterizată, de regulă, prin amorţeli persistente, furnicături sau dureri la nivelul picioarelor şi/sau mâinilor) (vezi pct. 4.4), dacăeste necesar, pacienţilor trebuie să li se schimbe regimul terapeutic cu un regim terapeutic alternativ. În cazurile rare în care această schimbare nu este adecvată, poate fi luată în considerare scăderea dozei de stavudină, timp în care simptomele de neuropatie periferică vor fi monitorizate atent şi se va menţine o supresie virologică satisfăcătoare.

În fiecare caz trebuie evaluat raportul dintre beneficiile posibile ale scăderii dozei şi riscuri – care pot fi rezultatul acestei măsuri terapeutice (concentraţii intracelulare mai mici).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici: Zerit nu a fost studiat în mod specific la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Insuficienţă hepatică: nu este necesarăajustarea dozei iniţiale. Insuficienţă renală: sunt recomandate următoarele doze:

 

Greutatea pacientului

Dozajul Zerit (conform clearance-ului la creatinină)

26-50 ml/min

≤ 25 ml/min (incluzând dependenţa de dializă*)

< 60 kg

15 mg de două ori pe zi

15 mg la intervale de 24 ore

≥ 60 kg

20 mg de două ori pe zi

20 mg la intervale de 24 ore

 

* La pacienţii hemodializaţi, Zerit trebuie administrat după terminarea şedinţei de hemodializăşi la aceeaşi oră în zilele fără hemodializă.

Deoarece excreţia urinară este o cale principală de eliminare a stavudinei şi la copii, clearance-ul stavudinei poate fi diminuat la copiii cu insuficienţă renală. La acest grup de pacienţi, cu toate că nu sunt date suficiente pentru a se recomanda ajustarea specifică a dozelor de Zerit, trebuie luată în considerare reducerea dozei şi/sau creşterea intervalului dintre administrări, proporţional cu reducerea dozei de la adulţi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la stavudină sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Terapia cu stavudină este asociatăcu câteva reacţii adverse severe, cum sunt acidoza lactică, lipoatrofia şi polineuropatia, al căror mecanism de fond potenţial este toxicitatea mitocondrială. Date fiind aceste riscuri potenţiale, trebuie făcută o evaluare a raportului risc-beneficiu pentru fiecare pacient şi trebuie luată în considerare cu atenţie o terapie antiretrovirală alternativă(vezi mai jos Acidoza lactică, Lipodistrofia şi anomaliile metabolice şi Neuropatia perifericăşi pct. 4.8).

Acidoza lactică: în legătură cu utilizarea inhibitorilor nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT), a fost raportată acidoza lactică, asociată, de regulă, cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactacidemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare nespecifică de rău, anorexie, scădere în greutate, simptome respiratorii (tahipnee şi/sau respiraţie profundă) sau simptome neurologice (incluzând slăbiciune motorie). Acidoza lactică are o mortalitate foarte mare şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică, insuficienţă renală sau paralizie motorie. În general, acidoza lactică apare după câteva sau mai multe luni de tratament. Tratamentul cu INRT trebuie întrerupt la apariţia hiperlactacidemiei simptomatice şi a acidozei metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorii serice a aminotransferazei. În cazul administrării INRT oricărui pacient (îndeosebi femeie obeză) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni hepatice sau steatoză hepatică (incluzând anumite medicamente şi alcoolul etilic), trebuie luate măsuri de precauţie. Pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitei C şi trataţi cu interferon alfa şi ribavirină pot prezenta risc deosebit. Pacienţii cu risc crescut trebuie supravegheaţi îndeaproape (vezi şi pct. 4.6).

Bolile hepatice: au fost raportate hepatită sau insuficienţă hepatică, care au avut evoluţie letală în unele cazuri. La pacienţii cu tulburări hepatice preexistente semnificative nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea stavudinei. Pacienţii cu hepatită cronică de tip B sau C trataţi cu terapie antiretroviralăcombinată prezintă risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul administrării concomitente a terapiei antivirale pentru hepatită de tip B sau C, rugăm să citiţi şi informaţiile despre produs relevante pentru aceste medicamente.

În cursul terapiei antiretrovirale combinate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, incluzând hepatita cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţionale hepatice şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. La aceşti pacienţi, dacă există dovezi ale agravării afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

În cazul creşterii rapide a valorilor serice ale transaminazelor (ALT/AST, > 5 ori peste limita superioară a valorilor normale, LSVN), trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zerit şi cu orice alte medicamente cu potenţial hepatotoxic.

Lipodistrofia şi anomaliile metabolice: la pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinatăa fost asociată cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie). Mecanismul nu este pe deplin cunoscut. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza visceralăşi inhibitorii de proteazăşi între lipoatrofie şi INRT. Un risc mai mare de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali, cum este vârsta înaintată, şi cu factori legaţi de medicament, cum sunt durata prelungită a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate.

În studii controlate, randomizate la pacienţi netrataţi anterior, lipoatrofia clinică a apărut la o proporţie mai mare de pacienţi trataţi cu stavudină comparativ cu alte nucleozide (tenofovir sau abacavir). Investigaţiile prin absorbţiometrie dualăcu raze X (DEXA) au demonstrat pierderea generalizată a ţesutului adipos la nivelul membrelor la pacienţii trataţi cu stavudină comparativ cu creşterea ţesutului adipos la acest nivel sau cu absenţa modificărilor la pacienţii trataţi cu alţi INRT (abacavir, tenofovir sau zidovudină). În cazul schemelor terapeutice care conţin stavudină, incidenţa şi severitatea lipoatrofiei se cumulează în timp. În studiile clinice, trecerea de la tratamentul cu stavudină la alte nucleozide (tenofovir sau abacavir) a determinat creşterea adipozităţii la nivelul membrelor cu îmbunătăţirea modestă sau absentă a lipoatrofiei clinice. Date fiind riscurile potenţiale ale administrării ZERIT, inclusiv lipoatrofie sau lipodistrofie, trebuie făcută o evaluare a raportului risc-beneficiu pentru fiecare pacient şi trebuie luată în considerare cu atenţie o terapie antiretrovirală alternativă. Pacienţii trataţi cu ZERIT trebuie frecvent examinaţi şi întrebaţi cu privire la semnele de lipoatrofie. Când se descoperă acest lucru, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zerit.

Trebuie luată în considerare determinarea în condiţii de repaus alimentar a valorii serice a lipidelor şi a glicemiei. Tulburările lipidice trebuie abordate terapeutic adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

Neuropatia periferică: până la 20% dintre pacienţii trataţi cu Zerit vor prezenta neuropatie periferică, adesea declanşându-se după câteva luni de tratament. Pacienţii cu antecedente de neuropatie sau cu alţi factori de risc (de exemplu, consumul de alcool etilic, utilizarea de medicamente, cum este isoniazida) prezintă un risc special. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome (amorţeli persistente, furnicături sau dureri la nivelul picioarelor/mâinilor) şi, dacă sunt prezente, pacienţii trebuie trecuţi pe o schemă terapeutică alternativă (vezi mai jos pct. 4.2 şi Asocieri medicamentoase nerecomandate).

Pancreatita: la administrarea Zerit, pacienţii cu antecedente de pancreatităau prezentat o incidenţă a pancreatitei de aproximativ 5%, comparativ cu aproximativ 2% la pacienţii fără pancreatită în antecedente. Pacienţii cu risc mare de pancreatită sau cei trataţi cu medicamente cunoscute că sunt asociate cu apariţia pancreatitei, trebuie supravegheaţi atent pentru simptomele de pancreatită.

Sindromul reactivării imune: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali care poate determina condiţii clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod specific, asemenea reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni dupăiniţierea TARC. Exemple relevante sunt: retinită cu cytomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau locale şi pneumonii cu Pneumocystis carinii. Trebuie evaluate orice simptome inflamatorii şi, când este necesar, se va institui tratamentul adecvat.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecrozămai ales la pacienţii cu boală HIV avansatăşi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Asocieri medicamentoase nerecomandate: la pacienţii infectaţi cu HIV care au fost trataţi cu stavudinăîn asociere cu hidroxiuree şi didanozinăau fost raportate pancreatită (letalăşi non-letală) şi neuropatie periferică (în unele cazuri severă). În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, la pacienţii infectaţi cu HIV trataţi cu medicamente antiretrovirale şi hidroxiuree au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate şi de insuficienţă hepatică cu evoluţie letală; evenimentele hepatice letale au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu stavudină, hidroxiuree şi didanozină. De aceea, hidroxiureea nu trebuie utilizată în tratamentul infecţiei cu HIV.

Intoleranţa la lactoză: capsulele conţin lactoză (180 mg). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie săutilizeze acest medicament.

Vârstnici: Zerit nu a fost studiat în mod specific la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Copii şi adolescenţi

Sugari cu vârsta mai mică de 3 luni: datele de siguranţă sunt disponibile din studiile clinice în care s-a administrat tratament până la 6 săptămâni la 179 nou-născuţi şi sugari cu vârsta < 3 luni (vezi pct. 4.8). Trebuie acordată o atenţie deosebită antecedentelor de tratament antiretroviral şi profilului de rezistenţăal tulpinii HIV a mamei.

Disfuncţiile mitocondriale: in vitro şi in vivo, s-a demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat afectări mitocondriale de diverse grade. Au fost raportate disfuncţii mitocondriale la sugarii HIV-negativ expuşi intrauterin şi/sau post-natal la analogi nucleozidici (vezi şi pct. 4.8). Principalele evenimente adverse raportate sunt tulburări hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburări metabolice (hiperlactacidemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adesea tranzitorii. Au fost raportate unele tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus intrauterin la analogi nucleozidici şi nucleotidici, chiar HIV-negativ, trebuie urmărit clinic şi prin teste de laborator şi, în cazul apariţiei unor semne sau simptome relevante, trebuie examinat complet pentru o posibilădisfuncţie mitocondrială. Aceste observaţii nu vor afecta recomandările naţionale curente care prevăd utilizarea terapiei antiretrovirale la femeile gravide pentru prevenirea transmiterii verticale a virusului HIV.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece stavudina este secretată activ la nivelul tubilor renali, sunt posibile interacţiuni cu alte medicamente secretate activ la acest nivel, de exemplu cu trimetoprim. Totuşi, nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice relevante clinic cu lamivudina.

Zidovudina şi stavudina sunt fosforilate de o enzimă celulară (timidin kinaza), care fosforilează în special zidovudina, scăzând astfel fosforilarea stavudinei la forma sa activă de trifosfat. De aceea, nu se recomandă utilizarea în asociere a zidovudinei cu stavudina.

Studiile in vitro au arătat că activarea stavudinei este inhibată de doxorubicinăşi ribavirină, nu şi de alte medicamente utilizate în tratamentul infecţiei cu HIV, care sunt fosforilate similar (de exemplu: didanozină, zalcitabină, ganciclovir şi foscarnet); de aceea, administrarea concomitentă a stavudinei cu doxorubicina sau ribavirina trebuie făcută cu prudenţă. Nu a fost studiată influenţa stavudinei asupra cineticii fosforilării analogilor nucleozidici, alţii decât zidovudina.

Nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic ale nelfinavir cu stavudina singură sau cu stavudina în asociere cu didanozina.

Stavudina nu inhibă principalele izoenzime ale citocromului P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4; de aceea, este improbabil a se produce interacţiuni medicamentoase semnificative clinic cu medicamente metabolizate pe aceste căi.

Deoarece stavudina nu este legată de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca aceasta să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt legate de proteinele plasmatice.

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile cu alte medicamente.

Copii şi adolescenţi

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Zerit nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. La femeile gravide experienţa clinică este limitată, dar s-au raportat cazuri de anomalii congenitale şi de avort.

În studiul AI455-094, efectuat în Africa de Sud, au fost înrolate 362 de perechi mamă-copil, pentru a se studia profilaxia transmiterii de la mamă la copil. Femeile gravide netratate anterior au fost înrolate în studiu în săptămânile 34-36 de sarcinăşi li s-a administrat tratament antiretroviral până la naştere. Nou-născuţilor li s-a efectuat un tratament profilactic antiretroviral, acelaşi cu cel administrat mamelor, în primele 36 ore după naştere şi în continuare timp de 6 săptămâni. În braţele de tratament conţinând stavudină, nou-născuţii au fost trataţi timp de 6 săptămâni cu stavudină1 mg/kg de două ori pe zi. Timpul de supraveghere a fost până la vârsta de 24 de săptămâni. Perechile mamă-copil au fost randomizate pentru a fi tratate cu stavudină (N= 91), didanozină(N= 94), stavudină + didanozină (N= 88) sau zidovudină (N= 89). Intervalele de confidenţă 95% pentru ratele transmisiei de la mamăla copil au fost: 5,4-19,3% (stavudină), 5,2-18,7% (didanozină); 1,3-11,2% (stavudină + didanozină) şi 1,9-12,6% pentru zidovudină.

Datele preliminarii de siguranţă din acest studiu (vezi şi pct. 4.8), au arătat o mortalitate infantilăcrescută în grupul de tratament cu stavudină + didanozină (10%), comparativ cu grupurile tratate cu stavudină (2%), didanozină (3%) sau zidovudină (6%), cu o incidenţă mai mare a născuţilor morţi în grupul tratat cu stavudină + didanozină. În acest studiu nu s-au colectat date privind valoarea acidului lactic în ser.

Totuşi, la femeile gravide cărora li s-a administrat asocierea de didanozină cu stavudină, cu sau fără alt tratament antiretroviral, s-a raportat acidoză lactică (vezi pct. 4.4), uneori cu evoluţie letală. La animale, reacţii toxice embrio-fetale au fost observate numai la valori ale expunerii foarte mari. Studiile non-clinice au arătat că stavudina străbate bariera feto-placentară (vezi pct. 5.3). Până când vor fi disponibile informaţii suplimentare, Zerit trebuie utilizat în timpul sarcinii numai cu precauţii speciale; există insuficiente informaţii pentru a recomanda Zerit pentru profilaxia transmiterii HIV de la mamă la copil. În plus, asocierea stavudinei cu didanozina trebuie utilizată cu precauţie în timpul sarcinii, fiind recomandată numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte net riscul.

Alăptarea

Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici un caz, pentru a evita transmiterea HIV. La om, datele disponibile privind excreţia stavudinei în laptele matern sunt insuficiente pentru evaluarea riscului pentru sugar. Studiile efectuate la şobolani femele în perioada alăptării au arătat căstavudina se excretă în laptele matern. Prin urmare, mamele trebuie învăţate să întrerupă alăptarea înaintea începerii tratamentului cu Zerit.

Fertilitatea

Nu s-au observat dovezi privind afectarea fertilităţii la şobolani la niveluri de expunere mari (de pânăla 216 ori decât cea observată la doza clinica recomandată).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale stavudinei este puţin probabil ca Zerit să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Terapia cu stavudină este asociatăcu câteva reacţii adverse severe, cum sunt acidoză lactică, lipoatrofie şi polineuropatie, pentru care un mecanism de fond potenţial este toxicitatea mitocondrială. Date fiind aceste riscuri potenţiale, trebuie efectuatăevaluarea raportului risc-beneficiu pentru fiecare pacient şi trebuie luată în considerare cu atenţie o terapie antiretrovirală alternativă (vezi pct. 4.4 şi mai jos).

Cazuri de acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală, de regulă asociată cu hepatomegalie severăşi steatoză hepatică, au fost raportate la < 1% dintre pacienţii care utilizează stavudină în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Deficit motor a fost raportat rar la pacienţii cărora li s-a administrat terapie antiretrovirală în asociere, incluzând Zerit. Majoritatea cazurilor au apărut în cadrul hiperlactatemiei simptomatice sau a acidozei lactice (vezi pct. 4.4). Evoluţia deficitului motor poate mima manifestările clinice ale sindromului Guillain-Barré (incluzând insuficienţă respiratorie). Simptomele pot continua sau se pot agrava dupăîntreruperea terapiei.

În legătură cu utilizarea stavudinei şi a altor analogi nucleozidici au fost raportate hepatită sau insuficienţă hepatică, care au avut evoluţie letală în unele cazuri (vezi pct. 4.4).

Lipoatrofia a fost raportată frecvent la pacienţi trataţi cu stavudină în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Neuropatia perifericăa fost observată în studiile cu terapie combinată cu Zerit plus lamivudinăşi efavirenz; frecvenţa simptomelor neurologice periferice a fost de 19% (6% moderate până la severe) cu o rată de întrerupere a tratamentul din cauza neuropatiei de 2%. Pacienţii au prezentat, de regulă, dispariţia simptomelor după reducerea dozelor sau întreruperea administrării stavudinei.

Pancreatita, în unele cazuri letală, a fost raportată la 2-3% dintre pacienţii înrolaţi în studiile clinice cu monoterapie (vezi pct. 4.4). Pancreatita a fost raportată la < 1% dintre pacienţi în studiile cu terapie combinată cu Zerit.

b. Rezumatul reacţiilor adverse

Reacţiile adverse de severitate moderată sau mai mare cu o relaţie cel puţin posibilă cu schema terapeutică (pe baza atribuirii investigatorului) raportate la 467 de pacienţi trataţi cu Zerit în asociere cu lamivudinăşi efavirenz în două studii clinice randomizate şi un studiu de urmărire pe termen lung (urmărire: durata mediană de 56 de săptămâni într-un interval de până la 119 săptămâni) sunt enumerate mai jos. Sunt enumerate şi reacţiile adverse observate în perioada după punerea pe piaţă în asociere cu tratamentul antiretroviral care conţinea stavudină. Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravitatii.

 

 

Tulburări hematologice şi

cu frecvenţă necunoscută: anemie, trombocitopenie, neutropenie

limfatice:

 

Tulburări endocrine:

mai puţin frecvente: ginecomastie

Tulburări metabolice şi de

frecvente: lipoatrofie*, lipodistrofie*, hiperlactacidemie

nutriţie:

asimptomatică

 

mai puţin frecvente: acidoză lactică (în unele cazuri implicând

 

slăbiciune motorie), anorexie

 

cu frecvenţă necunoscută: diabet zaharat, hiperglicemie

Tulburări psihice:

frecvente: depresie

 

mai puţin frecvente: anxietate, labilitate emoţională

Tulburări ale sistemului nervos:

frecvente: simptome neurologice periferice, incluzând neuropatie

 

periferică, parestezie şi nevrită periferică; ameţeli; vise anormale;

 

cefalee, insomnie; tulburări de gândire; somnolenţă

 

cu frecvenţă necunoscută: slăbiciune motorie (cel mai frecvent

 

raportată în contextul hiperlactacidemiei simptomatice sau a

 

sindromului de acidoză lactică)

Tulburări gastro-intestinale:

frecvente: diaree, durere abdominală, greaţă, dispepsie

 

mai puţin frecvente: pancreatită, vărsături

Tulburări hepatobiliare:

mai puţin frecvente: hepatită sau icter

 

cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă hepatică, hepatităşi

 

steatoză hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

frecvente: erupţii cutanate, prurit

subcutanat:

mai puţin frecvente: urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi

mai puţin frecvente: artralgie, mialgie

ale ţesutului conjunctiv:

 

Tulburări generale şi la nivelul

frecvente: fatigabilitate

locului de administrare:

mai puţin frecvente: astenie

 

Pentru mai multe detalii vezi pct. c. Descrierea anumitor reacţii adverse.  

Sindromul reactivării imune: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali (vezi pct. 4.4).

Lipodistrofia şi anomaliile metabolice: la pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinatăa fost a asociată cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie), incluzând pierderea ţesutului adipos periferic şi subcutanat facial, creşterea ţesutului adipos visceral intraabdominal, hipertrofia sânilor şi acumulare de ţesut adipos dorsocervical (ceafa de bizon). În studii clinice controlate, randomizate la pacienţi netrataţi anterior, lipoatrofia clinică a apărut la o proporţie mai mare de pacienţi trataţi cu stavudină comparativ cu alţi INRT (tenofovir sau abacavir). Într-un studiu, după 2 ani de tratament, aproximativ 40% dintre pacienţii trataţi cu stavudină au pierdut mai mult de 20% din ţesutul adipos la nivelul membrelor şi după3 ani de tratament cantitatea de ţesut adipos la nivelul membrelor a fost aproximativ jumătate din cantitatea normală (4,5 kg faţă de aproximativ 8 kg). Incidenţa şi severitatea lipoatrofiei se cumulează în timp; lipoatrofia poate afecta majoritatea pacienţilor în timp şi, adesea, nu este reversibilă când tratamentul cu stavudina este oprit (vezi pct. 4.4).

Terapia antiretrovirală combinată a fost a asociată cu anomalii metabolice cum sunt: hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală(TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Valori anormale ale testelor de laborator Valorile anormale ale testelor de laborator, raportate în aceste două studii clinice şi într-un studiu de urmărire aflat în desfăşurare, au inclus creşteri ale valorilor ALT (> 5 x LSVN) la 3%, ale valorilor AST (> 5 x LSVN) la 3%, a valorii lipazei (≥ 2,1 LSVN) la 3% dintre pacienţii din grupul de tratament cu Zerit. Neutropenia (< 750 celule/mm3) a fost raportată la 5%, trombocitopenia (număr de trombocite < 50000/mm3) la 2% şi valoare mică a hemoglobinei (< 8 g/dl) la < 1% dintre pacienţii trataţi cu Zerit. Macrocitoza nu a fost evaluată în aceste studii, dar s-a dovedit că este asociată cu Zerit într-un studiu precoce (VCM > 112 fl observată la 30% dintre pacienţii trataţi cu Zerit).

d. Copii şi adolescenţi

Adolescenţi, copii şi sugari: la copiii, nou-născuţi până la adolescenţi, care au fost trataţi cu stavudinăîn studiile clinice, reacţiile adverse şi valorile anormale grave ale testelor de laborator raportate au fost, în general, similare în ceea ce priveşte tipul şi frecvenţa cu cele observate la adulţi. Cu toate acestea, neuropatia periferică semnificativă clinic este mai puţin frecventă. Aceste studii includ ACTG 240, în care 105 copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 6 ani au fost trataţi cu Zerit 2 mg/kg şi zi pe o perioadămediană de 6,4 luni, un studiu clinic controlat în care 185 nou-născuţi au fost trataţi cu Zerit 2 mg/kg şi zi, fie în monoterapie, fie în asociere cu didanozină, de la naştere până la 6 săptămâni de viaţăşi un studiu clinic în care 8 nou-născuţi au fost trataţi cu Zerit 2 mg/kg şi zi în asociere cu didanozinăşi nelfinavir de la naştere până la 4 săptămâni de viaţă.

În studiul AI455-094 (vezi şi pct. 4.6), perioada de urmărire de siguranţă a fost redusă la numai 6 luni, ceea ce poate fi insuficient pentru a colecta date pe termen lung privind evenimentele adverse neurologice şi toxicitatea mitocondrială. La 91 copii trataţi cu stavudină, valorile anormale ale testelor de laborator de grad 3-4 , relevante, au fost număr mic de neutrofile la 7%, valoare mică a hemoglobinei la 1%, creşteri ale valorii ALT la 1% şi fără valori anormale ale lipazei. Nu s-au colectat date privind valoarea serică a acidului lactic. Între grupurile de tratament nu s-au observat diferenţe importante în ceea ce priveşte frecvenţa reacţiilor adverse. Cu toate acestea, s-a observat mortalitate infantilă crescută în grupul de tratament conţinând stavudină + didanozină (10%), comparativ cu grupurile de tratament conţinând stavudină (2%), didanozină (3%) sau zidovudină (6%), cu o incidenţămai mare a născuţilor morţi în grupul conţinând stavudină + didanozină.

Disfuncţia mitocondrială: analizarea bazei de date privind siguranţa după punerea pe piaţă a arătat căevenimentele adverse indicatoare pentru disfuncţie mitocondrială au fost raportate la nou-născuţi şi sugari expuşi la unul sau mai mulţi analogi nucleozidici (vezi şi pct. 4.4). Statusul infecţiei cu HIV la nou-născuţi şi sugari cu vârsta ≤ 3 luni a fost negativ, la sugari cu vârsta mai mare tinzând să fie pozitiv. Profilul evenimentelor adverse la nou-născuţi şi sugari cu vârsta ≤ 3 luni a evidenţiat creşteri ale valorilor acidului lactic, neutropenie, anemie, trombocitopenie, creşterea valorii serice a transaminazelor hepatice şi creşterea valorii lipidelor, inclusiv hipertrigliceridemie. La sugari cu vârsta mai mare, numărul raportărilor a fost prea mic pentru a se identifica tipul evenimentelor adverse.

4.9 Supradozaj

Experienţa la adulţii trataţi cu doze de până la 12 ori mai mari decât doza zilnică recomandată nu a evidenţiat toxicitate acută. Complicaţiile supradozajului cronic ar putea include neuropatie perifericăşi disfuncţie hepatică. Valoarea medie a clearance-ului prin hemodializă al stavudinei este 120 ml/min. Nu se cunoaşte contribuţia acestuia la eliminarea totală în caz de supradozaj. Nu se ştie dacă stavudina este eliminată prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei, codul ATC : J05A F04

Mecanism de acţiune: stavudina, analog al timidinei, este fosforilată de kinazele celulare la stavudinătrifosfat care inhibă reverstranscriptaza HIV prin competiţie cu substratul natural, timidina trifosfat. De asemenea, inhibă sinteza ADN-ului viral prin blocarea terminării lanţului ADN datorită lipsei grupării 3’-hidroxi necesare pentru elongarea ADN-ului. De asemenea, polimeraza γ ADN celularăeste inhibată de către stavudina trifosfat, în timp ce polimerazele celulare αşi β sunt inhibate la concentraţii de 4000, respectiv de 40 de ori mai mari decât cele necesare pentru a inhiba reverstranscriptaza HIV.

Rezistenţă: tratamentul cu stavudină poate selecta şi/sau menţine mutaţii ale analogului de timidină(MAT) asociate cu rezistenţa la zidovudină. Scăderea susceptibilităţii in vitro necesită două sau mai multe MAT (în general M41L şi T215Y) înainte ca susceptibilitatea stavudinei să fie scăzută (>1,5 ori). Aceste MAT se observă la o frecvenţă similarăîn tratamentul virusologic cu stavudinăşi zidovudină. Relevanţa clinică a acestor observaţii sugerează că stavudina trebuie, în general, evitată în prezenţa MAT, în special M41L şi T215Y. Acţiunea stavudinei este, de asemenea, afectată de rezistenţa la mai multe medicamente asociatămutaţiilor, cum este Q151M. În plus, K65R a fost raportată la pacienţii cărora li se administreazăstavudină/didanozină sau stavudină/lamivudină, dar nu şi la pacienţii cărora li se administreazăstavudină în monoterapie. V75T este selectatăin vitro de stavudinăşi reduce susceptibilitatea stavudinei de 2 ori. Acest lucru apare la aproximativ 1% dintre pacienţii cărora li se administreazăstavudină.

Eficacitate clinică

Zerit a fost studiat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, de exemplu: didanozină, lamivudină, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz şi nelfinavir.

Pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale

Studiul AI455-099 cu durata de 48 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu Zerit (40 mg de două ori pe zi) în asociere cu lamivudină (150 mg de două ori pe zi) plus efavirenz (600 mg o dată pe zi), a fost efectuat la 391 pacienţi netrataţi anterior, cu valoarea mediană a numărului celulelor CD4 de 272 celule/mm3 (interval: 61 - 1215 celule/mm3) şi valoarea mediană plasmatică a ARN HIV-1 de 4,80 log10 multiplicări/ml (interval: 2,6 – 5,9 log 10 multiplicări/ml) în momentul iniţial. Pacienţii au fost în special bărbaţi (70%) şi de altă rasă decât cea albă (58%), cu o valoare mediană a vârstei de 33 ani (interval: 18 - 68 ani).

Studiul AI455-096 cu durata de 48 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu Zerit (40 mg de două ori pe zi) în asociere cu lamivudină (150 mg de două ori pe zi) plus efavirenz (600 mg o dată pe zi), a fost efectuat la 76 pacienţi netrataţi anterior, cu valoarea mediană a numărului celulelor CD4 de 261 celule/mm3 (interval 63 - 962 celule/mm3) şi valoarea mediană plasmatică a ARN HIV-1 de 4,63 log10 multiplicări/ml (interval 3,0 – 5,9 log10 multiplicări/ml) în momentul iniţial. Pacienţii au fost în special bărbaţi (76%) şi de rasă albă (66%), cu o valoare mediană a vârstei de 34 ani (interval: 22 - 67 ani).

Rezultatele studiilor AI455-099 şi AI455-096 sunt prezentate în Tabelul 1. Ambele studii au fost destinate pentru compararea celor două formulări de Zerit, una dintre ele a fost formularea comercializată, aşa cum este în prezent aprobată în etichetarea medicamentului. Sunt prezentate numai datele de la formularea comercializată.

Tabelul 1: Rezultatele de eficacitate în săptamâna 48 (Studiile AI455-099 şi AI455-096) AI455-099 AI455-096

Zerit + lamivudină + Zerit + lamivudină + efavirenz efavirenz

Parametru n=391 n=76 ARN HIV < 400 copii/ml, răspunsul la tratament, %

Toţi pacienţii 73 66

ARN HIV < 50 copii/ml, răspunsul la tratament, %

Toţi pacienţii 55 38

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii -2,83 (n=321a) -2,64 (n=58)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 182 (n=314) 195 (n=55) a Număr de pacienţi evaluaţi.

Copii şi adolescenţi

Utilizarea stavudinei la adolescenţi, copii şi sugari, este susţinută de date de farmacocineticăşi de siguranţă la copii şi adolescenţi (vezi şi pct. 4.8 şi 5.2).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice Adulţi

Absorbţie: biodisponibilitatea absolută este de 86±18%. După administrarea de doze repetate de 0,5-0,67 mg/kg, s-a obţinut o valoare Cmax de 810±175 ng/ml. Cmax şi ASC au crescut proporţional cu doza în intervalul de doze, 0,0625-0,75 mg/kg pe cale intravenoasăşi 0,033-4,0 mg/kg pe cale orală. La opt pacienţi cărora li s-au administrat 40 mg de două ori pe zi în condiţii de repaus alimentar, la starea de echilibru ASC0-12ore a fost de 1284±227 ngoră/ml (18%) (media ± DS [VC %]), Cmax a fost de 536±146 ng/ml (27%) şi Cmin a fost de 9±8 ng/ml (89%). Un studiu efectuat la pacienţi asimptomatici a demonstrat că expunerea sistemică este similară, în timp ce Cmax este mai mic, iar Tmax este prelungit atunci când stavudina este administratăcu un prânz standard, bogat în lipide, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii.

Distribuţie: la starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este de 46±21 l. Nu s-a putut detecta stavudină în lichidul cefalorahidian, până nu au trecut cel puţin 2 ore de la administrarea orală. La patru ore după administrare, raportul în LCR/plasmăa fost de 0,39±0,06. În condiţiile administrării de doze repetate, la intervale de 6, 8 sau 12 ore, nu s-a observat acumulare semnificativă a stavudinei. Legarea stavudinei de proteinele plasmatice a fost neglijabilă pentru un interval al concentraţiilor plasmatice cuprins între 0,01 şi 11,4 μg/ml. Stavudina este distribuită egal în eritrocite şi plasmă.

Metabolizare: stavudina nemodificată a fost componenta principală legată de medicament din radioactivitatea plasmatică totală ciculantă după o doză orală de 80 mg stavudină marcată radioactiv cu 14C la pacienţii sănătoşi. ASC(inf) pentru stavudină a fost de 61% din ASC(inf) a radioactivităţii circulante totale. Metaboliţii includ forma oxidată a stavudinei, glucuronoconjugaţii stavudinei şi metaboliţii lor oxidaţi şi un conjugat N-acetilcisteinăal ribozei după scindarea glicozidică, sugerând faptul că timina este, de asemenea, un metabolit al stavudinei.

Eliminare: după o doză orală de 80 mg stavudină marcată radioactiv cu 14C la pacienţii sănătoşi, aproximativ 95% şi 3% din radioactivitatea totală a fost recuperată din urină, respectiv din fecale. Aproximativ 70% din doza de stavudină administratăoral a fost excretată ca medicament nemodificat în urină. Valoarea medie a clearance-ului renal al compusului netransformat este de aproximativ 272 ml/min, reprezentând aproximativ 67% din clearance-ul oral aparent, ceea ce indică secreţie tubularăactivă în plus faţă de filtrarea glomerulară.

La pacienţii infectaţi cu HIV, clearance-ul total al stavudinei este de 594±164 ml/min, iar clearance-ul renal este de 237±98 ml/min. Clearance-ul total al stavudinei pare a fi mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV, în timp ce clearance-ul renal este similar între subiecţii sănătoşi şi pacienţii infectaţi cu HIV. Mecanismul şi semnificaţia clinică a acestei diferenţe nu este cunoscută. După administrare intravenoasă, 42% (interval: 13% până la 87%) din doză este excretată nemodificată în urină. Valorile corespunzătoare după administrarea orală de doze unice şi după administrări de doze repetate sunt 35% (interval: 8% până la 72%), respectiv 40% (interval: 12% până la 82%). Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a stavudinei este de 1,3 până la 2,3 ore dupăadministrarea de doze unice sau de doze repetate, şi este independentă de doză. In vitro, trifosfatul de stavudină are un timp de înjumătăţire intracelular de 3,5 ore în celulele T MEC (o linie de celule limfoblastice-T umane) şi în celulele mononucleare din sângele periferic, ceea ce susţine administrarea a două doze zilnice. Farmacocinetica stavudinei a fost independentă de timp, deoarece raportul dintre ASC(ss) la starea de echilibru şi ASC(0-t) după prima doză a fost aproximativ egal cu 1. După administrare orală, variaţiile intra-şi interindividuale ale caracteristicilor farmacocinetice ale stavudinei sunt mici, de aproximativ 15%, respectiv de 25%.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală: clearance-ul stavudinei scade la reducerea clearance-ului creatininei; prin urmare, se recomandă ca doza de Zerit să fie ajustată la pacienţii cu funcţie renală redusă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică, parametrii farmacocinetici ai stavudinei au fost similari cu cei de la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

Copii şi adolescenţi

Adolescenţi, copii şi sugari: expunerea totală la stavudină a fost comparabilă la adolescenţi, copii şi sugari cu vârsta ≥ 14 zile care au fost trataţi cu doza de 2 mg/kg şi zi şi la adulţi care au fost trataţi cu 1 mg/kg şi zi. Clearance-ul oral aparent a fost de aproximativ 14 ml/min/kg la copii cu vârsta cuprinsă între 5 săptămâni şi 15 ani, de 12 ml/min/kg la nou-născuţi cu vârsta cuprinsăîntre 14 şi 28 zile, şi de 5 ml/min/kg la nou-născuţi în prima zi de viaţă. După două până la trei ore de la administrarea dozei, raportul în LCR/plasmă al stavudinei a fost cuprins între 16% şi 125% (medie de 59%±35%).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele obţinute la animale au dovedit toxicitate embrio-fetală la valori ale expunerii foarte mari. Un studiu ex vivo utilizând un model de placentă umană la termen a demonstrat că stavudina ajunge în circulaţia fetală prin simplă difuziune. Un studiu la şobolan a arătat, de asemenea, transferul placentar al stavudinei, concentraţiile în ţesutul fetal fiind de aproximativ 50% din concentraţia plasmatică la mamă. În testele in vitro pe limfocite umane cu activitate trifosforilantă (la care nu s-a stabilit valoarea fărăefect), pe fibroblaştii de şoarece şi într-un test in vivo pentru aberaţii cromozomiale, stavudina a fost genotoxică. Efecte similare s-au observat la alţi analogi nucleozidici. La valori de expunere foarte mari, stavudina a fost carcinogenă la şoarece (tumori hepatice) şi şobolan (tumori hepatice: colangiocelulare, hepatocelulare, hepatocolangiocelulare mixte şi/sau vasculare şi carcinoame de vezică urinară). Nu s-a observat carcinogenitate la doze de 400 mg/kg şi zi, la şoarece şi de 600 mg/kg şi zi, la şobolan, corespunzătoare la expuneri de aproximativ 39, respectiv de 168 de ori expunerea umană aşteptată, sugerând un potenţial carcinogen nesemnificativ al stavudinei în terapia clinică.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei: LactozăStearat de magneziu Celuloză microcristalinăAmidonglicolat de sodiu

Învelişul capsulei: GelatinăColorant oxid de fer (E172)Dioxid de siliciu Laurilsulfat de sodiu Dioxid de titan (E171)

Capsula este inscripţionată cu cerneală de inscripţionare neagră, comestibilă, conţinând: Shellac Propilenglicol Apă purificatăHidroxid de potasiu Oxid de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEID) cu capac prevăzut cu dispozitiv de protecţie pentru copii (flacon cu 60 capsule) sau

blistere din aclar/aluminiu cu 14 capsule pe blister şi 4 blistere (56 capsule) într-o cutie de carton

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/009/003 - 004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 08 Mai 1996 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 08 Iunie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei Bristol-Myers Squibb, Champ “Lachaud”, La Goualle, 19250 Meymac, Franţa Bristol-Myers Squibb S.r.l., Contrada Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italia

B CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2)

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ALTE CONDIŢII

Deţinătorul acestei autorizaţii de punere pe piaţă trebuie să informeze Comisia Europeană cu privire la planurile de comercializare pentru medicamentul autorizat prin această decizie.

Rapoarte periodice actualizate de siguranţă (RPAS-uri): Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va depune anual RPAS-uri.

Sistemul de farmacovigilenţă

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă aşa cum este descris în versiunea 3.3 prezentată în modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă existăşi este funcţional, înainte ca medicamentul să fie pus pe piaţăşi atât timp cât medicamentul este comercializat.

ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Zerit 20 mg capsule

Stavudină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversănemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

1.      În acest prospect găsiţi:

2.      Ce este Zerit şi pentru ce se utilizează

3.      Înainte să luaţi Zerit

4.      Cumsă luaţi Zerit

5.      Reacţii adverse posibile

6.      Cum se păstrează Zerit

7.      Informaţii suplimentare

1. CE ESTE ZERIT SI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Zerit aparţine unui grup de medicamente antivirale, cunoscute, de asemenea, ca antiretrovirale, denumite inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT).

Acestea sunt utilizate în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV).

Acest medicament, în asociere cu alte antiretrovirale, reduce încărcătura virală de HIV din organism şi o păstrează la valori mici. De asemenea, creşte numărul celulelor CD4. Aceste celule CD4 joacă un rol important în menţinerea capacităţii sistemului imunitar de a lupta împotriva infecţiei. Răspunsul la tratamentul cu Zerit variază la diferiţi pacienţi. De aceea, medicul dumneavoastră va monitoriza eficacitatea tratamentului.

Zerit poate îmbunătăţi starea dumneavoastră, dar nu vindecă infecţia cu HIV. Tratamentul cu Zerit nu a dovedit că reduce riscul transmiterii infecţiei cu HIV de la o persoană la alta prin contact sexual sau prin transfuzie sanguină. De aceea, trebuie să luaţi în continuare măsuri de precauţie adecvate pentru a evita transmiterea infecţiei la alte persoane. În timpul tratamentului pot să apară alte infecţii legate de imunitatea dumneavoastră scăzută (infecţii oportuniste). Acestea necesită tratament specific şi uneori tratament preventiv.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI ZERIT

Nu luaţi Zerit:

Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la stavudină sau la oricare dintre celelalte componente ale Zerit. Adresaţi-vă medicului dumneavoastrăsau farmacistului pentru sfaturi.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Zerit:

Înainte de a începe tratamentul cu Zerit, trebuie să-i spuneţi medicului dumneavoastră:

1.      dacă suferiţi de boli renale sau hepatice (cum ar fi hepatită),

2.      dacă aţi avut neuropatie periferică (amorţeli, furnicături sau dureri persistente la nivelul mâinilor şi/sau picioarelor) sau

3.      dacă aţi suferit de pancreatită (inflamaţia pancreasului).

Clasa de medicamente (INRT) din care face parte Zerit poate determina apariţia unei tulburări uneori fatale, numită acidoză lactică, însoţită de mărirea ficatului. De regulă, această tulburare nu apare decât după câteva luni de la începerea tratamentului. Această reacţie adversă rară, dar foarte gravă, aparemai frecvent la femei, în special la cele supraponderale. În plus, s-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică/renală sau de hepatită fatală. Pacienţii cu hepatită cronică de tip B sau C trataţi cu medicamente antiretrovirale au un risc crescut pentru evenimente adverse severe şi potenţial fatale şi pot necesita teste sanguine pentru controlul funcţiei hepatice.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacăapare vreunul dintre următoarele simptome:

1.      amorţeli, furnicături sau dureri persistente la nivelul picioarelor şi/sau mâinilor (acestea pot indica începutul neuropatiei periferice, o reacţie adversă la nivelul nervilor), slăbiciune musculară, sau

2.      dureri abdominale, greaţă sau vărsături, sau

3.      respiraţie profundăşi rapidă, somnolenţă (care pot indica pancreatita, tulburări hepatice cum ar fi hepatita sau acidoza lactică).

La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată (SIDA) şi istoric de infecţii oportuniste, semnele şi simptomele de inflamaţie ale infecţiilor anterioare pot să apară la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV. Se crede căaceste simptome se datorează unei îmbunătăţiri a sistemului imunitar al organismului, permiţând acestuia să lupte împotriva infecţiilor care puteau să fie prezente, dar fără o simptomatologie evidentă. Dacă observaţi orice semn de infecţie, rugăm să-l informaţi imediat pe medicul dumneavoastră.

La pacienţii cărora li se administrează terapie antiretrovirală se poate produce redistribuirea, acumularea sau scăderea grăsimii de la nivelul corpului. Unele INRT, cum ar fi stavudina, au fost asociate cu pierderea grăsimii de la nivelul corpului (lipoatrofie). Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă observaţi schimbări ale grăsimii de la nivelul corpului.

Afecţiuni osoase: unii dintre pacienţii care au primit terapie combinată antiretrovirală pot prezenta o afecţiune osoasă numită osteonecroză (moartea ţesutului osos provocată de pierderea vascularizaţiei la nivelul osului). Durata terapiei combinate antiretrovirale, folosirea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, dureri articulare (în special a şoldului, a genunchiului şi a umărului) şi dificultate la mişcare. Dacăobservaţi apariţia oricărui simptom din cele menţionate, rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Cu excepţia zidovudinei care interferă cu acţiunea stavudinei, Zerit poate fi utilizat cu multe alte medicamente utilizate obişnuit la pacienţii infectaţi cu HIV. Acestea includ inhibitori de protează (cum este nelfinavir) şi INRT. Vă rugăm spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi doxorubicină sau ribavirină, deoarece pot să apară interacţiuni nedorite.

Utilizarea Zerit împreună cu alimente şi băuturi:

Pentru a obţine cel mai bun efect, Zerit trebuie luat pe stomacul gol şi preferabil cu cel puţin o orăînainte de masă. Dacă nu este posibil, capsulele pot fi luate, de asemenea, cu o masă uşoară.

Sarcina şi alăptarea:

Sarcina

Dacă sunteţi însărcinată sau intenţionaţi să deveniţi însărcinată trebuie să vă adresaţi medicului dumneavoastră pentru a afla reacţiile adverse potenţiale, beneficiile şi riscurile terapiei antiretrovirale asupra dumneavoastrăşi a copilului. La femeile gravide care au fost tratate cu stavudină în asociere cu alte tratamente antiretrovirale, s-a raportat acidoză lactică (uneori fatală).

Dacă aţi luat Zerit în timpul sarcinii, medicul dumneavoastră poate cere să vă prezentaţi regulat la control pentru a supraveghea evoluţia copilului. Aceste vizite pot include analize de sânge şi alte teste diagnostice.

La copiii ale căror mame au luat analogi nucleozidici sau nucleotidici în timpul sarcinii, beneficiul reducerii riscului de a fi infectat cu HIV este mai mare decât riscul de a suferi de pe urma reacţiilor adverse.

Alăptarea

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici un caz, pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV la sugar.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor:

Este puţin probabil ca Zerit să afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Zerit:

Capsulele conţin lactoză. De aceea, dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ LUAŢI ZERIT

Luaţi întotdeauna Zerit exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră v-a stabilit doza zilnică pe baza greutăţii corporale şi a caracteristicilor individuale. Vă rugăm să respectaţi îndeaproape aceste recomandări, deoarece în acest fel veţi avea cea mai mare şansă de a întârzia apariţia rezistenţei la medicament. Nu schimbaţi singur doza. Continuaţi să luaţi acest medicament până când medicul vărecomandă altfel. Pentru adulţii a căror greutate corporală este de 30 kg sau mai mult, doza uzuală de început este 30 sau 40 mg, de două ori pe zi (cu un interval de aproximativ 12 ore între fiecare doză).

Pentru a se obţine absorbţia optimă, capsulele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă, preferabil cu cel puţin o oră înainte de masă, pe stomacul gol. Dacă aceasta nu este posibil, Zerit poate fi, de asemenea, luat cu o masă uşoară. Dacă aveţi dificultăţi la înghiţirea capsulelor, trebuie să-l întrebaţi pe medicul dumneavoastră despre posibilitatea utilizării acestui medicament sub formă de soluţie orală sau puteţi deschide capsula cu atenţie şi să amestecaţi conţinutul acesteia cu puţină mâncare.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Pentru copiii a căror greutate corporală este de 30 kg sau mai mult, doza uzuală de început este 30 sau 40 mg, de două ori pe zi (cu un interval de aproximativ 12 ore între fiecare doză). Copiii cu vârsta mai mare de 3 luni, a căror greutate corporală este mai mică de 30 kg, trebuie trataţi cu 1 mg/kg, de două ori pe zi.

Dacă luaţi mai mult Zerit decât trebuie:

Dacă aţi luat prea multe capsule sau dacă cineva a înghiţit accidental câteva, nu există un pericol imediat.Totuşi, trebuie să vă adresaţi medicului dumneavoastră sau celui mai apropiat spital pentru recomandări.

Dacă uitaţi să luaţi Zerit:

Dacăîn mod accidental omiteţi o doză, luaţi următoarea doză la momentul când trebuie administrată. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă încetaţi să luaţi Zerit:

Decizia de a înceta utilizarea Zerit trebuie discutată cu medicul dumneavoastră.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Zerit poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

În timpul tratamentului infecţiei cu HIV nu este posibil întotdeauna să se facă diferenţa între reacţiile adverse produse de Zerit, cele provocate de oricare alte medicamente pe care le puteţi lua în acelaşi timp sau de complicaţiile infecţiei. De aceea, este important să vă informaţi medicul despre orice schimbare a stării dumneavoastră de sănătate.

Adesea, terapia pentru infecţia cu HIV, inclusiv stavudina, determină modificări ale formei corpului datorită schimbărilor în distribuirea ţesutului gras. Acestea pot include pierderea grăsimii la nivelul picioarelor, braţelor şi feţei (lipoatrofie) şi depunerea de grăsime la nivelul cefei ("ceafă de bizon"). Pierderea grăsimii corporale s-a dovedit a nu fi complet reversibilă după întreruperea tratamentului cu stavudină. Apare mai frecvent cu Zerit, comparativ cu alte medicamente pentru infecţia cu HIV. Medicul dumneavoastră trebuie să vă supravegheze pentru semnele şi simptomele clinice ale modificărilor formei corporale. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă observaţi modificări ale formei corpului sau pierderea ţesutului adipos la nivelul picioarelor, braţelor şi feţei. Când apar aceste semne, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ZERIT.

Frecvenţa reacţiilor adverse posibile enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:

 

foarte frecvente:

afecteazămai mult de 1 utilizator din 10

frecvente:

afectează între 1 şi mai puţin de 10 utilizatori din 100

mai puţin frecvente:

afectează între 1 şi mai puţin de 10 utilizatori din 1000

rare:

afectează între 1 şi mai puţin de 10 utilizatori din 10000

foarte rare:

afectează mai puţin de 1 utilizator din 10000

cu frecvenţănecunoscută:

care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile

 

Pacienţii trataţi cu Zerit au raportat următoarele reacţii adverse: Frecvente:

1.      hiperlactacidemie asimptomatică (acumulare de acid în sânge)

2.      sindrom de lipoatrofie sau lipodistrofie (modificări corporale din cauza redistribuirii, acumulării sau pierderii de ţesut adipos),

3.      depresie

4.      simptome neurologice periferice, incluzând neuropatie periferică, parestezie sau nevrităperiferică (amorţeli, slăbiciune, furnicături sau durere la nivelul mâinilor şi picioarelor)

5.      ameţeli, vise anormale, cefalee

6.      insomnie (dificultăţi la adormire), somnolenţă, tulburări de gândire,

7.      diaree, durere abdominală (durere de stomac care determină disconfort),

8.      greaţă, dispepsie (indigestie)

9.      erupţie trecătoare pe piele, prurit (mâncărime)

10.  fatigabilitate (oboseală extremă)

Mai puţin frecvente:

1.      acidoză lactică (acumulare de acid în sânge) care în unele cazuri implică slăbiciune motorie (slăbiciune a braţelor, picioarelor sau mâinilor)

2.      ginecomastie (dezvoltare a sânilor la bărbaţi)

3.      anorexie (pierdere a poftei de mâncare), anxietate, labilitate emoţională

4.      pancreatită (inflamaţie a pancreasului), vărsături

5.      hepatită, icter (îngălbenire a pielii sau albului ochilor)

6.      urticarie (erupţie pe piele însoţită de mâncărime), artralgie (durere la nivelul articulaţiilor)

7.      mialgie (durere musculară), astenie (oboseală sau slăbiciune neobişnuită)

Cu frecvenţă necunoscută:

1.      anemie, trombocitopenie, neutropenie (tulburări sanguine)

2.      diabet zaharat, hiperglicemie (concentraţii mari de zahăr în sânge)

3.      slăbiciune motorie (cel mai frecvent raportată în asociere cu hiperlactacidemia simptomatică sau sindrom de acidoză lactică)

4.      insuficienţă hepatică, hepatită (inflamaţie a ficatului) şi steatoză hepatică (acumularea de grăsime în ficat).

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversănemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ZERIT

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original.

Nu utilizaţi Zerit după data de expirare înscrisă pe cutie, eticheta de flacon şi/sau blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Zerit

1.      Substanţa activă este stavudina

2.      Celelalte componente ale pulberii conţinute în capsulă sunt: lactoză (180 mg), stearat de magneziu, celuloză microcristalinăşi amidonglicolat de sodiu.

3.      Componentele capsulei sunt: gelatină, colorant oxid de fer (E172), dioxid de siliciu, laurilsulfat de sodiu şi colorant dioxid de titan (E171).

4.      Capsula este marcată utilizând cerneală de inscripţionare neagră, comestibilă, conţinând shellac, propilenglicol, apă purificată, hidroxid de potasiu şi oxid de fer (E172).

Cum arată Zerit şi conţinutul ambalajului

Zerit 20 mg capsule sunt de culoare maron şi inscripţionate cu “BMS 1965” pe o parte şi cu “20” pe cealaltă parte. Zerit 20 mg capsule sunt disponibile în cutii cu blistere conţinând 56 capsule sau în flacoane conţinând 60 capsule. Pentru a ajuta la protejarea capsulelor de umezeală excesivă, flaconul include un recipient cu desicant.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţăşi fabricantul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Marea Britanie

Fabricanţi: BRISTOL-MYERS SQUIBB Champ “Lachaud”, La Goualle F-19250 Meymac - Franţa

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) - Italia

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a

deţinătoruluiautorizaţiei de punere pe piaţă:

Belgique/België/Belgien

BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Teл.: + 359 800 12 400

Česká republika

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111

Danmark

BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06

Deutschland

BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0

Eesti

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 6827 400

Ελλάδα

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 30 210 6074300

España

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

Luxembourg/Luxemburg

BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Magyarország

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700

Malta

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Nederland

BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22

Norge

BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50

Österreich

BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30

Polska

BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666

Portugal

BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00

France

BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500

Ireland

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749

Ísland

VISTOR HF Sími: + 354 535 7000

Italia

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Κύπρος

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E Τηλ: + 357 800 92666

Latvija

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85

Lietuva

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762

Acest prospect a fost aprobat în {luna anul}.

România

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Slovenija

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00

Slovenská republika

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411

Suomi/Finland

OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Sverige

BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00

United Kingdom

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu/.

 

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.