Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

REYATAZ 100 mg
Denumire REYATAZ 100 mg
Descriere REYATAZ este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1), la adulţi experimentaţi în tratamentul antiretroviral, în combinaţie cu alte medicamente antiretrovirale.La pacienţii experimentaţi în tratamentul antiretroviral, demonstrarea eficacităţii este bazată pe un studiu comparativ între REYATAZ 300 mg o dată pe zi în combinaţie cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi lopinavir/ritonavir, fiecare regim terapeutic în combinaţie cu tenofovir (vezi 4.8 and 5.1). Bazat pe date disponibile virusologice şi clinice, se aşteaptă reducerea beneficiului antiviral la pacienţii cu tendinţă la rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (> 4 PI mutaţii). Alegerea REYATAZ trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele de tratament ale pacientului
Denumire comuna internationala ATAZANAVIRUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIBITORI DE PROTEAZE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Capsule
Concentratia 100mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. PEID cu 1 sistem de inchidere securizat pt. copii, din polipropilena x 60 caps.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AE08
Firma - Tara producatoare BRISTOL-MYERS SQUIBB - FRANTA
Autorizatie de punere pe piata BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre REYATAZ 100 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> REYATAZ 100 mg Capsule, 100mg >> REYATAZ 150 mg Capsule, 150mg >> REYATAZ 200 mg Capsule, 200mg >> REYATAZ 300 mg Capsule, 300mg >> REYATAZ 50mg/1.5g Pulbere pentru solutie orala, 50mg/1,5g
Prospect si alte informatii despre REYATAZ 100 mg, capsule       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

REYATAZ 100 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine atazanavir 100 mg (sub formă de sulfat).

Excipient: lactoză 54,79 mg pe capsulă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă Capsulă opacă, de culoare albastru şi alb, inscripţionată cu cerneală albăşi albastră, pe o jumătate cu ”BMS 100 mg” şi pe cealaltă cu ”3623”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

REYATAZ capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (³ 4 mutaţii de rezistenţă la IP). Există date disponibile foarte limitate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Alegerea REYATAZ în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior, trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Adulţi: doza recomandată de REYATAZ capsule este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavirul este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Copii şi adolescenţi Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani): doza de REYATAZ capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. REYATAZ capsule trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul°1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani) pentru asocierea REYATAZ capsule şi ritonavir

Greutate corporală (kg) administrată o dată pe zi administrată o dată pe zi .15 până la mai puţin de 20 150 mg 100 mgb 20 până la mai puţin de 40 200 mg 100 mg cel puţin 40 300 mg 100 mg

Ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală. b Ritonavir soluţie orală nu mai puţin de 80 mg şi nu mai mult de 100 mg poate fi utilizat la copii şi adolescenţi cu greutatea corporală între 15 kg şi mai puţin de 20 kg care nu pot înghiţi capsulele/comprimatele de ritonavir.

Datele disponibile nu susţin utilizarea REYATAZ în asociere cu o doză mică de ritonavir la copii şi adolescenţi cu greutatea corporală mai mică de 15 kg.

Copii (cu vârsta mai mică de 6 ani): Siguranţa şi eficacitatea REYATAZ la copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile până în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind doza. REYATAZ nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni datorită îngrijorărilor privind siguranţa, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear.

Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre REYATAZ şi ritonavir, la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Administrarea asocierii dintre REYATAZ şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre REYATAZ şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. REYATAZ nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Sarcina şi perioada postpartum

În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină: Este posibil ca asocierea dintre REYATAZ 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregului regim terapeutic poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii interpacient pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu tenofovir sau antagonişti ai receptorilor H2).  Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la 400 mg REYATAZ în asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 şi 5.2).  Nu se recomandă utilizarea REYATAZ în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât tenofovir, cât şi un antagonist al receptorilor H2.

În timpul perioadei postpartum: După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.  În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi

recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare: Medicamentul se administrează pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Asocierea dintre rifampicinăşi REYATAZ concomitent cu o doză scăzută de ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.5).

Inhibitorul PDE5 - sildenafil este contraindicat atunci când se utilizează numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.

Asocierea dintre REYATAZ şi ritonavir nu trebuie utilizată în asociere cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

REYATAZ nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie avertizaţi asupra faptului că nu s-a dovedit că terapia antiretrovirală utilizată în prezent previne riscul transmiterii HIV la alte persoane prin sânge sau contact sexual. În continuare, trebuie să se utilizeze măsuri de precauţie adecvate.

Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre REYATAZ şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a administrării atazanavirului (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).

Pacienţi cu afecţiuni concomitente Atazanavirul este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranţăşi eficacitate ale administrării REYATAZ la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează tratament antiretroviral asociat prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor produsului ale acestor medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu tulburare preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral asociat şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă administrarea asocierii dintre REYATAZ şi ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

În studiile clinice în care s-a utilizat REYATAZ s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), REYATAZ trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea REYATAZ în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 şi 5.3)) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

La pacienţii cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La astfel de pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

Redistribuirea ţesutului adipos şi tulburări metabolice La pacienţii infectaţi cu HIV, tratamentul antiretroviral asociat s-a asociat cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie). Până în prezent, nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente. Mecanismul de apariţie al acestora nu este pe deplin cunoscut. S-a emis ipoteza existenţei unei legături între apariţia lipomatozei viscerale şi administrarea inhibitorilor de proteaze şi între apariţia lipoatrofiei şi administrarea inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază. Factorii individuali, cum ar fi vârsta înaintată, şi factorii legaţi de medicament, cum ar fi durata mai mare a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate, asociază un risc mai mare de apariţie a liodistrofiei. Examinarea clinică trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuire a ţesutului adipos.

Terapia antiretrovirală combinată (TARC), inclusiv TARC cu REYATAZ (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) este asociată cu dislipidemie. Trebuie să se acorde atenţie determinării valorilor concentraţiilor serice ale lipidelor şi ale glicemiei. Tulburările lipidice trebuie abordate adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice, s-a demonstrat că REYATAZ (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii. În absenţa studiilor specifice privind riscul cardiovascular, nu s-a demonstrat impactul clinic al unor asemenea descoperiri. Eficacitatea antivirală trebuie să fie principalul criteriu pentru selectarea tratamentului antiretroviral. Se recomandă consultarea ghidurilor standard referitoare la modul de control a dislipidemiei.

Hiperglicemia La pacienţii la care s-au administrat inhibitori de proteaze s-au raportate cazuri nou apărute de diabet zaharat, hiperglicemie şi de exacerbare a diabetului zaharat existent. La unii dintre aceştia, hiperglicemia a fost severă, iar în unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi prezentau afecţiuni medicale asemănătoare, dintre care unele necesitau tratament cu medicamente a căror utilizare s-a asociat cu apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.

Hiperbilirubinemie La pacienţii care au primit REYATAZ au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacienţii care au primit REYATAZ, trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei. Dacă icterul cutanat sau scleral crează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare efectuarea unui tratament antiretroviral alternativ celui cu REYATAZ. Nu se recomandă reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea REYATAZ cu indinavir şi, de aceea, aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).

Litiaza renală Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a adminsitrat REYATAZ (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Sindromul reactivării imune La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral asociat (CART), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sai reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea tratamentului asociat CART. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneomicystis carinii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar.

Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansatăşi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu REYATAZ.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu REYATAZ. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu REYATAZ trebuie întrerup în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea REYATAZ, tratamentul cu REYATAZ nu trebuie reînceput.

Interacţiuni cu alte medicamente
Nu se recomandă administrarea REYATAZ în asociere cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea REYATAZ în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5). Dacă este necesară administrarea REYATAZ în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare creşterea dozei atât de REYATAZ cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea REYATAZ în asociere cu ritonavir şi cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează REYATAZ în asociere cu o doză scăzută de ritonavir, se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrea concomitentă de REYATAZ cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice a acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea de voriconazol în asociere cu REYATAZ şi ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile şi beneficiile terapeutice justifică utilizarea voriconazolului (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii REYATAZ/ ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de salmeterol şi REYATAZ/ritonavir poate determina creşterea reacţiilor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi REYATAZ nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Absorbţia atazanavirului poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă REYATAZ cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de REYATAZ la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Administrarea concomitentă de REYATAZ/ritonavir în asociere cu tenofovir şi un antagonist al receptorilor H2 trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Copii şi adolescenţi Siguranţă

Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi. Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), REYATAZ trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Eficacitate

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă. În timp ce la adulţi nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii care prezintă ³ 4 mutaţii la IP, în tratamentul copiilor trataţi anterior, chiar şi un număr mai mic de mutaţii la IP poate fi predictiv pentru lipsa beneficiului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Când REYATAZ şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavirul este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavirul. Înaintea iniţierii tratamentului cu REYATAZ şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Atazanavirul este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este contraindicată administrarea asocierii REYATAZ– ritonavir cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic: astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotaminăşi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).

Alte interacţiuni

Interacţiunile dintre atazanavir/ritonavir şi inhibitorii de protează, alte antiretrovirale decât inhibitorii de proteazăşi alte medicamente non-antiretrovirale sunt prezentate în tabelele de mai jos (creşterea este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Dacă sunt disponibile,intervalele de încredere 90% (ÎI) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este regimul aprobat de administrare a atazanavir.

Tabelul 2: Interacţiuni între REYATAZ şi alte medicamente

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică

Interacţiune

Recomandări privind administrarea concomitentă

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir cu alţi inhibitori de protează nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Ritonavir 100 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi) Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV.

ASC pentru atazanavir: ↑250% (↑144% ↑403%)* Cmax pentru atazanavir: ↑120% (↑56% ↑211%)* Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359% ↑1339%)* * Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea CYP3A4.

Ritonavir 100 mg o dată pe zi este utilizat ca potenţator al farmacocineticii atazanavirului.

Indinavir

Indinavir este asociat cu hiperbilirubinemie indirectă neconjugată din cauza inhibării UGT.

Nu se recomandă administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir şi indinavir (vezi pct. 4.4).

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două ori pe zi + zidovudină 300 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de lamivudină şi zidovudină.

Pe baza acestor date şi deoarece nu se aşteaptă ca ritonavir să aibă un impact semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai INRT, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir cu aceste medicamente să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere.

Abacavir

Administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir cu abacavir, nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir.

 

 

Didanozină (comprimate

Atazanavir, administrare simultană cu

Didanozina trebuie administrată

tamponate) 200 mg/stavudină

ddI+d4T (în condiţii de repaus

în condiţii de repaus alimentar,

40 mg, ambele administrate în

alimentar)

la 2 ore după administrarea

doză unică

ASC pentru atazanavir ↓87% (↓92%

REYATAZ/ritonavir cu

(atazanavir 400 mg doză unică)

↓79%)

alimente. Administrarea

 

Cmax pentru atazanavir ↓89% (↓94%

concomitentă a

 

↓82%)

REYATAZ/ritonavir cu

 

Cmin pentru atazanavir ↓84% (↓90%

stavudină nu este de aşteptat să

 

↓73%)

influenţeze semnificativ

 

 

expunerea la stavudină.

 

Atazanavir, administrat la 1 oră după

 

 

ddI+d4T (repaus alimentar)

 

 

ASC pentru atazanavir ↔3% (↓36%

 

 

↑67%)

 

 

Cmax pentru atazanavir ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Cmin pentru atazanavir ↔3% (↓39%

 

 

↑73%)

 

 

Concentraţiile de atazanavir au fost

 

 

mult reduse în cazul administrării

 

 

concomitente de didanozină

 

 

(comprimate tamponate) şi stavudină.

 

 

Mecanismul de interacţiune este

 

 

reprezentat de solubilitatea redusă a

 

 

atazanavir în condiţiile creşterii

 

 

pH-ului induse de prezenţa

 

 

componentei antiacide din didanozină

 

 

comprimate tamponate.

 

 

Nu s-a observat niciun efect

 

 

semnificativ asupra concentraţiilor de

 

 

didanozină şi stavudină.

 

Didanozină (capsule

Didanozină (cu alimente)

 

gastrorezistente) 400 mg doză

ASC pentru didanozină ↓34% (↓41%

 

unică

↓27%)

 

(atazanavir 300 mg o dată pe zi

Cmax pentru didanozină ↓38% (↓48%

 

în asociere cu ritonavir 100 mg

↓26%)

 

o dată pe zi)

Cmin pentru didanozină ↑25% (↓8%

 

 

↑69%)

 

 

Nu s-a observat niciun efect

 

 

semnificativ asupra concentraţiilor de

 

 

atazanavir în cazul administrării

 

 

concomitente a didanozinei capsule

 

 

gastrorezistente, dar administrarea cu

 

 

alimente a scăzut concentraţiile

 

 

didanozinei.

 

 

Disoproxil fumarat de tenofovir 300 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV

ASC pentru atazanavir ↓22% (↓35% ↓6%) * Cmax pentru atazanavir ↓16% (↓30% ↔0%) * Cmin pentru atazanavir ↓23% (↓43% ↑2%) * * Într-o analiză combinată a mai multor studii clinice, atazanavir/ritonavir 300/100 mg în administrare concomitentă cu disoproxil fumarat de tenofovir 300 mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33). Eficacitatea REYATAZ/ritonavir în asociere cu tenofovir la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi tenofovir este necunoscut.

 

Disoproxil fumarat de tenofovir 300 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi)

ASC pentru disoproxil fumarat de tenofovir ↑37% (↑30% ↑45%) Cmax pentru disoproxil fumarat de tenofovir ↑34% (↑20% ↑51%) Cmin pentru disoproxil fumarat de tenofovir ↑29% (↑21% ↑36%)

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării de tenofovir, inclusiv tulburări renale.

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

 

Efavirenz 600 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi)

Atazanavir (pm): toate administrate împreună cu alimente ASC pentru atazanavir ↔0% (↓9% ↑10%)* Cmax pentru atazanavir ↑17% (↑8% ↑27%)* Cmin pentru atazanavir ↓42% (↓51% ↓31%)*

Nu se recomandă administrarea concomitentă a efavirenz cu REYATAZ/ritonavir (vezi pct. 4.4)

 

Efavirenz 600 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 200 mg o dată pe zi)

Atazanavir (pm): toate administrate împreună cu alimente ASC pentru atazanavir ↔6% (↓10% ↑26%) */** Cmax pentru atazanavir ↔9% (↓5% ↑26%) */** Cmin pentru atazanavir ↔12% (↓16% ↑49%) */** * Comparativ cu REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara, fără efavirenz. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4. ** pe baza comparaţiei cu valorile anterioare.

 

Nevirapină 200 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Studiu efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV

ASC pentru nevirapină ↑26% (↑17% ↑36%) Cmax pentru nevirapină ↑21% (↑11% ↑32%) Cmin pentru nevirapină ↑35% (↑25% ↑47%) ASC pentru atazanavir ↓19% (↓35% ↑2%) * Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓15% ↑24%) * Cmin pentru atazanavir ↓59% (↓73% ↓40%) * * Comparativ cu REYATAZ 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

Nu se recomandă administrarea concomitentă a nevirapinei cu REYATAZ/ritonavir (vezi pct. 4.4)

Inhibitori de integrază

 

 

Raltegravir 400 mg de două ori pe zi (atazanavir/ritonavir)

ASC pentru raltegravir ↑ 41% Cmax pentru raltegravir ↑ 24% C12 ore pentru raltegravir ↑ 77% Mecanismul este reprezentat de inhibarea UGT1A1.

Nu este necesară ajustarea dozei de Isentress.

ANTIBIOTICE

 

 

 

Claritromicină 500 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi)

ASC pentru claritromicină ↑94% (↑75% ↑116%) Cmax pentru claritromicină ↑50% (↑32% ↑71%) Cmin pentru claritromicină ↑160% (↑135% ↑188%) 14-OH claritromicină 14-OH claritromicină ASC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH claritromicină Cmax ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH claritromicină Cmin ↓62% (↓66% ↓58%) ASC pentru atazanavir ↑28% (↑16% ↑43%) Cmax pentru atazanavir ↔6% (↓7% ↑20%) Cmin pentru atazanavir ↑91% (↑66% ↑121%) Reducerea dozei de claritromicină poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină. Mecanismul de interacţiune al claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Nu se poate face nicio recomandare privind reducerea dozelor; de aceea, se recomandă administrarea cu precauţie a asocierii dintre REYATAZ/ritonavir împreună cu claritromicină.

ANTIFUNGICE

 

 

Ketoconazol 200 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi)

Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir.

Ketoconazol şi itraconazol trebuie utilizate cu precauţie în asociere cu REYATAZ/ritonavir. Dozele mari de ketoconazol şi itraconazol (> 200 mg/zi) nu sunt recomandate.

Itraconazol

Itraconazol, similar ketoconazol, este un inhibitor puternic şi un substrat pentru CYP3A4.

Pe baza datelor obţinute cu alţi IP activaţi şi ketoconazol, când ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca REYATAZ/ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol.

 

Voriconazol

Administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir cu voriconazol nu a fost studiată. Efectul administrării concomitente a voriconazol pe cale orală cu ritonavir pe cale orală în doză mică (100 mg) a fost investigat la voluntari sănătoşi. Dozele mici de ritonavir (100 mg de doză ori pe zi) au scăzut Cmax şi ASC ale voriconazol (IÎ 90%) în medie cu 24% (↓9%-↓36%) şi, respectiv 39% (↓22%-↓52%). Administrarea de voriconazol a dus la o scădere minoră a Cmax şi ASC la starea de echilibru ale ritonavir (IÎ 90%) în medie cu 24% (↓6%-↓39%) şi, respectiv 14% (↓26%-↑1%).

Administrarea concomitentă a voriconazol cu REYATAZ/ritonavir nu este recomandată cu excepţia cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile şi beneficiile terapeutice pentru pacient justifică utilizarea voriconazol (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru evenimentele adverse şi/sau scăderea eficacităţii pe perioada administrării concomitente a voriconazol şi REYATAZ/ritonavir.

Fluconazol 200 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi)

Concentraţiile atazanavirului şi fluconazolului nu au fost modificate semnificativ în cazul administrării concomitente a REYATAZ/ritonavir cu fluconazol.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru REYATAZ/ritonavir şi fluconazol.

 

ANTIMICOBACTERIENE

 

Rifabutină 150 mg de două ori pe săptămână (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi)

ASC pentru rifabutină ↑48% (↑19% ↑84%) ** Cmax pentru rifabutină ↑149% (↑103% ↑206%) ** Cmin pentru rifabutină ↑40% (↑5% ↑87%) ** ASC a 25-O-dezacetil-rifabutină ↑990% (↑714% ↑1361%) ** Cmax a 25-O-dezacetil-rifabutină ↑677% (↑513% ↑883%) ** Cmin a 25-O-dezacetil-rifabutină ↑1045% (↑715% ↑1510%) ** ** Când se compară cu rifabutină 150 mg o dată pe zi în monoterapie. ASC a rifabutinei totale şi a 25-Odezacetil-rifabutină ↑119% (↑78% ↑169%). În studiile anterioare, parametrii farmacocinetici ai atazanavirului nu au fost modificaţi de rifabutină.

Atunci când se administrează în asociere cu REYATAZ/ritonavir, doza recomandată de rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe săptămână în zile fixate (de exemplu, lunimiercuri-vineri). Este necesară o monitorizare crescută a reacţiilor adverse asociate cu rifabutina, inclusiv neutropenie şi uveită din cauza unei creşteri aşteptate a expunerii la rifabutină. Reducerea ulterioară a dozei de rifabutină la 150 mg de două ori pe săptămână în zile fixate este recomandată la pacienţii care nu tolereză doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână. Trebuie reţinut faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână poate să nu furnizeze o expunere optimă la rifabutină, conducând astfel la un risc de rezistenţă la rifamicină şi la eşecul tratamentului. Nu este necesară ajustarea dozei de REYATAZ/ritonavir.

Rifampicină

Rimfapicina este un inductor puternic al activităţii CYP3A4 şi s-a arătat a fi cauza scăderii cu 72% a ASC a atazanavirului care duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de REYATAZ sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice.

Asocierea dintre rifampicinăşi REYATAZ concomitent cu o doză scăzută de ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

Antagonişti ai receptorilor H2

Fără tenofovir

Pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza recomandată de 300/100 mg o dată pe zi

La pacienţii netrataţi cu tenofovir, dacă se administrează concomitent REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg şi antagonişti ai receptorilor H2, nu trebuie depăşită o doză echivalentă cu 20 mg famotidină de două ori pe zi. Dacă este necesară o doză mai mare de antagonist al receptorilor H2 (de exemplu, famotidină 40 mg de două ori pe zi sau un echivalent al acesteia) se poate lua în

Famotidină 20 mg de două ori pe zi

ASC pentru atazanavir ↓18% (↓25% ↑1%) Cmax pentru atazanavir ↓20% (↓32% ↓7%) Cmin pentru atazanavir ↔1% (↓16% ↑18%)

Famotidină 40 mg de două ori pe zi

ASC pentru atazanavir ↓23% (↓32% ↓14%) Cmax pentru atazanavir ↓23% (↓33% ↓12%) Cmin pentru atazanavir ↓20% (↓31% ↓8%)

 

Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută de 400/100 mg o dată pe zi

considerare o creştere a dozei de REYATAZ/ritonavir de la 300/100 mg la 400/100 mg.

Famotidină 40 mg de două ori pe zi

ASC pentru atazanavir ↔3% (↓14% ↑22%) Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓13% ↑8%) Cmin pentru atazanavir ↓14% (↓32% ↑8%)

Cu tenofovir 300 mg o dată pe zi

 

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza recomandată de 300/100 mg o dată pe zi

La pacienţii trataţi cu tenofovir, administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir în asociere cu tenofovir şi un antagonist al receptorilor H2 trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Dacă asocierea dintre REYATAZ/ritonavir atât cu tenofovir cât şi cu un antagonist al receptorilor H2, se consideră inevitabilă, se recomandă monitorizare clinică atentă. Se poate lua în considerare o creştere a dozei de REYATAZ la 400 mg cu 100 mg ritonavir dar acest lucru se află încă în evaluare.

Famotidină 20 mg de două ori pe zi

ASC pentru atazanavir ↓21% (↓34% ↓4%) * Cmax pentru atazanavir ↓21% (↓36% ↓4%) * Cmin pentru atazanavir ↓19% (↓37% ↑5%) *

Famotidină 40 mg de două ori pe zi

ASC pentru atazanavir ↓24% (↓36% ↓11%) * Cmax pentru atazanavir ↓23% (↓36% ↓8%) * Cmin pentru atazanavir ↓25% (↓47% ↑7%) *

 

* Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente. Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără tenofovir, este de aşteptat ca concentraţiile atazanavirului să scadă suplimentar cu aproximativ 20%. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavirului deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2.

Inhibitori ai pompei de protoni

 

Omeprazol 40 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi)

Atazanavir (am): 2 ore după omeprazol ASC pentru atazanavir ↓61% (↓65% ↓55%) Cmax pentru atazanavir ↓66% (↓62% ↓49%) Cmin pentru atazanavir ↓65% (↓71% ↓59%)

Nu este recomandată administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir cu inhibitori ai pompei de protoni. În cazul în care asocierea dintre REYATAZ/ritonavir şi un inhibitor al pompei de protoni este considerată inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică

 

Omeprazol 20 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi)

Atazanavir (am): 1 oră după omeprazol ASC pentru atazanavir ↓30% (↓43% ↓14%) * Cmax pentru atazanavir ↓31% (↓42% ↓17%) * Cmin pentru atazanavir ↓31% (↓46% ↓12%) * * Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a fost diminuată atunci când o doză crescută de REYATAZ/ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavirului. Mecanismul de interacţiune este solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni.

atentă, precum şi creşterea dozei de REYATAZ la 400 mg cu 100 mg de ritonavir; dozele inhibitorilor pompei de protoni comparabile cu omeprazol 20 mg nu trebuie depăşite (vezi pct. 4.4).

Antiacide

 

Antiacide şi medicamente tamponate

Concentraţiile plasmatice reduse de atazanavir pot fi consecinţa pH-ului gastric crescut dacă antiacidele, inclusiv medicamentele tamponate, sunt administrate în asociere REYATAZ/ritonavir.

Asocierea REYATAZ/ritonavir trebuie administrată cu 2 ore înainte sau la 1 oră după administrarea antiacidelor sau a medicamentelor tamponate.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI

 

Alfuzosin

Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de alfuzosin care pot determina hipotensiune arterială. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir/ritonavir.

Administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir cu alfuzosin este contraindicată (vezi pct. 4.3)

ANTICOAGULANTE

 

Warfarină

Administrarea concomitentă cu REYATAZ/ritonavir poate produce o scădere sau, mai puţin frecvent, o creştere a INR (Raport Internaţional Normalizat).

Se recomandă ca INR să fie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu REYATAZ/ritonavir, în special la începutul terapiei.

ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

 

Antineoplazice

 

 

Irinotecan

Atazanavirul inhibă UGT şi poate interfera cu metabolizarea irinotecanului, determinând creşterea toxicităţii acestuia.

Dacă REYATAZ/ritonavir este administrat concomitent cu irinotecan, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate irinotecanului.

Imunosupresoare

 

Ciclosporină Tacrolimus Sirolimus

Concentraţiile acestor imunosupresoare pot fi crescute în cazul administrării concomitente de REYATAZ/ritonavir, ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4.

Se recomandă monitorizarea frecventă a concentraţiei terapeutice a acestor medicamente, până când concentraţiile lor plasmatice se stabilizează.

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

 

Antiaritmice

 

Amiodaronă, Lidocaină administrată sitemic, Chinidină

Concentraţiile acestor antiaritmice pot fi crescute atunci când se administrează concomitent REYATAZ/ritonavir. Mecanismul de interacţiune dintre amiodaronă sau lidocaină administrată sistemic/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A. Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza inhibării puternice a activităţii CYP3A de către REYATAZ/ritonavir.

Se impune precauţie şi, atunci când este posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiilor terapeutice. Utilizarea concomitentă a chinidinei este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Blocante ale canalelor de calciu

 

Bepridil

REYATAZ/ritonavir nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care sunt substraturi pentru CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic.

Administrarea concomitentă cu bepridil este contraindicată (vezi pct. 4.3)

 

Diltiazem 180 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi)

ASC pentru diltiazem ↑125% (↑109% ↑141%) Cmax pentru diltiazem ↑98% (↑78% ↑119%) Cmin pentru diltiazem ↑142% (↑114% ↑173%) ASC pentru dezacetil-diltiazem ↑165% (↑145% ↑187%) Cmax pentru dezacetil-diltiazem ↑172% (↑144% ↑203%) Cmin pentru dezacetil-diltiazem ↑121% (↑102% ↑142%) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavirului în monoterapie. Administrarea concomitentă a diltiazemului şi a REYATAZ/ritonavir nu a fost studiată. Mecanismul de interacţiune al diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Se recomandă o reducere cu 50% a dozei iniţiale de diltiazem, cu creşterea treptată ulterioară în funcţie de necesităţi şi de rezultatele monitorizării ECG.

Verapamil

Concentraţiile serice de verapamil pot fi crescute de REYATAZ/ritonavir, ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4.

Este necesară precauţie atunci când verapamilul se administrează concomitent cu REYATAZ/ritonavir.

 

CORTICOSTEROIZI

 

Propionat de fluticazonă intranazal 50 µg de 4 ori pe zi, timp de 7 zile (ritonavir 100 mg capsule de două ori pe zi)

Concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în timp ce concentraţiile plasmatice ale cortizolului intrinsec au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere 90% 82-89%). Se poate aştepta apariţia unor efecte mai accentuate atunci când propionatul de fluticazonă este inhalat. La pacienţii trataţi cu ritonavir şi la care s-a administrat inhalator sau intranazal propionat de fluticazonă s-au raportat efecte sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindrom Cushing şi supresie suprarenaliană; acestea pot, de asemenea, să apară şi în cazul administrării altor corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimelor 3A ale citocromului P450, de exemplu budesonidă. Nu se cunosc până în prezent efectele expunerii sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice ale ritonavirului. Mecanismul de acţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Nu se recomandă administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir cu aceşti glucocorticoizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare reducerea dozei de glucocorticoid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, sau trecerea la un alt glucocorticoid care nu reprezintă substrat pentru CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). Mai mult decât atât, în cazul întreruperii administrării de glucocorticoizi, poate fi necesară reducerea treptată a dozei pentru o perioadă mai lungă de timp.

DISFUNCŢIE ERECTILĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil, tadalafil, vardenafil

Sildenafil, tadalafil şi vardenafil sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Administrarea concomitentă cu REYATAZ/ritonavir poate determina concentraţii crescute ale inhibitorului PDE5 şi o creştere a evenimentelor adverse asociate cu PDE5, inclusiv hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism. Mecanismul acestei interacţiuni este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilelor reacţii adverse atunci când se utilizează inhibitori ai PDE5 pentru tratamentul disfuncţiei erectile în asociere cu REYATAZ/ritonavir (vezi pct. 4.4). Pentru informaţii suplimentare cu privire la administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir cu sildenafil vezi, de asemenea, HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ din acest tabel.

PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Utilizarea concomitentă a preparatelor pe bază de sunătoare cu REYATAZ/ritonavir este de aşteptat să determine reducerea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii CYP3A4. Există riscul pierderii efectului terapeutic şi dezvoltarea rezistenţei (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir cu preparate care conţin sunătoare este contraindicată.

 

CONTRACEPTIVE HORMONALE

 

Etinilestradiol 25 μg + norgestimat (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi)

ASC pentru etinilestradiol ↓19% (↓25% ↓13%) Cmax pentru etinilestradiol ↓16% (↓26% ↓5%) Cmin pentru etinilestradiol ↓37% (↓45% ↓29%) ASC pentru norgestimat ↑85% (↑67% ↑105%) Cmax pentru norgestimat ↑68% (↑51% ↑88%) Cmin pentru norgestimat ↑102% (↑77% ↑131%) În timp ce concentraţia etinilestradiolului a fost crescută de administrarea atazanavirului în monoterapie, ca urmare a inhibării UGT şi CYP3A4 de către atazanavir, efectul net al atazanavir/ritonavir determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavirului. Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

Dacă un contraceptiv oral este administrat cu REYATAZ/ritonavir, se recomandă ca acesta să conţină cel puţin 30 µg de etinilestradiol şi pacientei să i se reamintească să urmeze strict această schemă de tratament cu contraceptive. Utilizarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale conţinând alţi progestogeni decât norgestimat nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată. Se recomandă o metodă contraceptivă alternativă eficace.

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Simvastatină Lovastatină

Metabolizarea simvastatinei şi a lovastatinei este dependentă de CYP3A4, iar asocierea cu REYATAZ/ritonavir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de simvastatină sau lovastatină cu REYATAZ/ritonavir din cauza creşterii riscului de apariţie a miopatiei inclusiv al rabdomiolizei. Se recomandă utilizarea altui inhibitor al HMG-CoA reductazei, care nu este metabolizat pe calea CYP3A4, cum este pravastatina sau fluvastatina.

Atorvastatină

Riscul apariţiei miopatiei inclusiv al rabdomiolizei poate fi de asemenea crescut de atorvastatină, care este metabolizată pe calea CYP3A4.

Este necesară precauţie.

 

AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol

Administrarea concomitentă cu REYATAZ/ritonavir poate determina concentraţii crescute de salmeterol şi creşterea reacţiilor adverse asociate salmeterolului. Mecanismul de acţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir/ritonavir.

Administrarea concomitentă de salmeterol cu REYATAZ/ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

OPIOIDE

Buprenorfină, administrată o dată pe zi, doză de întreţinere stabilă (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi)

ASC pentru buprenorfină ↑67% Cmax pentru buprenorfină ↑37% Cmin pentru buprenorfină ↑69% ASC pentru norbuprenorfină ↑105% Cmax pentru norbuprenorfină ↑61% Cmin pentru norbuprenorfină ↑101% Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 şi UGT1A1. Concentraţiile de atazanavir nu au fost influenţate semnificativ.

Administarea concomitentă impune monitorizarea clinică pentru sedare şi efecte cognitive. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de buprenorfină.

Metadonă, doză de întreţinere stabilă (atazanavir 400 mg o dată pe zi)

Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de metadonă. Din cauza faptului că doza scăzută de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) nu a demonstrat niciun efect semnificativ asupra concentraţiei de metadonă, pe baza acestor date nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu REYATAZ şi ritonavir.

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care metadona este administrată concomitent cu REYATAZ şi ritonavir.

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil

Administrarea concomitentă cu REYATAZ/ritonavir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului PDE5 şi creşterea reacţiilor adverse asociate cu inhibitorul PDE5. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir/ritonavir.

Nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace pentru sildenafil în asociere cu REYATAZ/ritonavir, atunci când se utilizează pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Sildenafil este contraindicat atunci când se utilizează pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

 

SEDATIVE

 

 

Benzodiazepine

 

 

Midazolam Triazolam

Midazolamul şi triazolamul sunt metabolizate în proporţie mare pe calea CYP3A4. Administrarea concomitentă cu REYATAZ/ritonavir poate determina o creştere importantă a concentraţiei acestor benzodiazepine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă în cazul administrării concomitente de REYATAZ/ritonavir cu benzodiazepine. Pe baza datelor referitoare la alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolam sunt de aşteptat să fie semnificativ mai mari atunci când midazolamul este administrat oral. Datele referitoare la utilizarea concomitentă a midazolamului parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului.

REYATAZ/ritonavir nu trebuie administrat concomitent cu triazolam sau cu midazolam pe cale orală (vezi pct. 4.3), iar administrarea concomitentă de REYATAZ/ritonavir cu midazolam parenteral se va face cu prudenţă. Dacă REYATAZ este administrat concomitent cu midazolam parenteral, aceasta se va realiza într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau în condiţii similare, în care se asigură monitorizarea clinică atentă şi tratamentul medical adecvat în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam.

 

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Utilizarea REYATAZ poate fi luată în considerare în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial.

În studiul clinic AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat REYATAZ/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat REYATAZ/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182.

Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus REYATAZ) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu REYATAZ/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu REYATAZ/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi.

Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.

Nu se cunoaşte dacă administrarea REYATAZ la mame în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologicăşi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Alăptarea Nu se cunoaşte dacă atazanavirul sau metaboliţii atazanavirului se excretă în laptele uman. Studiile la şobolani au arătat că atazanavir este excretat în lapte. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii pentru a se evita transmiterea HIV.

Fertilitatea Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme terapeutice care includ REYATAZ (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării REYATAZ în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat REYATAZ 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata medianăşi 152 săptămâni durata maximă) sau REYATAZ 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata medianăşi 108 săptămâni durata maximă).

Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat REYATAZ 400 mg o dată pe zi, şi cei la care s-a administrat REYATAZ 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre REYATAZ şi ritonavir.

La pacienţii la care s-a administrat REYATAZ 400 mg o dată pe zi sau REYATAZ 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ REYATAZ şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg REYATAZ şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

b. Listasub formă de tabel a reacţiilor adverse

Evaluarea reacţiilor adverse la REYATAZ se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de mai puţin frecvente: diabet zaharata, hiperglicemiea,b, nutriţie: scădere ponderală, creştere ponderală, anorexie, creşterea apetitului alimentar

Tulburări psihice: mai puţin frecvente: depresie, dezorientare, anxietate, insomnie, tulburări ale somnului, vise neobişnuite

 

Tulburări ale sistemului nervos:

frecvente: cefalee

 

mai puţin frecvente: neuropatie periferică, sincopă,

 

amnezie, ameţeli, somnolenţă, disgeuzie

Tulburări oculare:

frecvente: icter ocular

Tulburări cardiace:

mai puţin frecvente: torsada vârfurilora

 

rare: prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitaţii

Tulburări vasculare:

mai puţin frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi

mai puţin frecvente: dispnee

mediastinale:

 

 

Tulburări gastrointestinale: frecvente: vărsături, diaree, durere abdominală, greaţă, dispepsie mai puţin frecvente: pancreatită, gastrită, distensie abdominală, stomatită aftoasă, flatulenţă, xerostomie

Tulburări hepatobiliare: frecvente: icter mai puţin frecvente: hepatită, colelitiazăa, colestazăa rare: hepatosplenomegalie, colecistităa

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului frecvente: erupţie cutanată tranzitorie;

subcutanat: mai puţin frecvente: eritem polimorfa,b, erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, urticarie, alopecie, prurit rare: sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo-buloasă, eczemă, vasodilataţie

Tulburări musculo-scheletice şi mai puţin frecvente: atrofie musculară, artralgie, mialgie ale ţesutului conjunctiv: rare: miopatie

Tulburări renale şi ale căilor mai puţin frecvente: nefrolitiazăa, hematurie, proteinurie, urinare: polakiurie rare: durere renală

Tulburări ale aparatului genital şi mai puţin frecvente: ginecomastie sânului:

Tulburări generale şi la nivelul frecvente: sindrom de lipodistrofieb, fatigabilitate

locului de administrare: mai puţin frecvente: durere toracică, stare generală de rău, febră, astenie rare: tulburări de mers

a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă, dar nu au fost observate în studiile clinice cu REYATAZ. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la REYATAZ în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321).

bVezi pct. c. Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Terapia antiretrovirală combinată la pacienţii infectaţi cu HIV, s-a asociat cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie), incluzând pierderea ţesutului adipos periferic şi subcutanat facial, creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi perivisceral, hipertrofia sânilor şi acumularea dorsocervicală de ţesut adipos (ceafă de bizon).

Terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactatemia (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu REYATAZ.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea REYATAZ (vezi pct. 4.4).

Modificări ale testelor de laborator

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin REYATAZ şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3, sau 4). Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg REYATAZ o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg REYATAZ o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin REYATAZ şi unul sau mai mulţi INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a alaninaminotransferazei /glutamatpiruvattransferazei serică (ALT/GPT) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei /glutamatoxaloacetataminotransferazei (AST/GOT) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu REYATAZ au prezentat creşteri Grad 3-4 ALT/AST şi Grad 3-4 bilirubina totală.

d. Copii şi adolescenţi

În studiile clinice, pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani au prezentat o durată medie a tratamentului cu REYATAZ de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la copiii şi adolescenţii cărora li s-a administrat REYATAZ a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

e. Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice faţă de valorile iniţiale, decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între REYATAZ şi schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu REYATAZ este limitată. S-au administrat la voluntari sănătoşi doze unice până de la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Tratamentul supradozajului cu REYATAZ constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG), şi supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se indică, trebuie realizată eliminarea atazanavirului neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de cărbune activ poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu REYATAZ. Deoarece atazanavirul este metabolizat preponderent de către ficat şi se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui medicament.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de proteaze, codul ATC: J05AE08

Mecanism de acţiune: atazanavirul este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Activitate antivirală in vitro: atazanavirul prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Rezistenţă

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir neactivat, substituţia I50L uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice.

Tabelul 3. Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni) Frecvenţa Substituţii IP de novo (n=26)a

> 20% niciuna 10-20% niciuna

a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi caeşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la REYATAZ/ritonavir şi respectiv 7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior

La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100 izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.

În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează.

Rezultate clinice

La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă de tenofovir/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu REYATAZ/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 5). Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii antivirale (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138a

 

Parametru

REYATAZ/ritonavirb (300 mg/100 mg o dată pe zi) n=440

Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg de două ori pe zi) n=443

 

Săptămâna 48

Săptămâna 96

Săptămâna 48

Săptămâna 96

ARN HIV <50 copii/ml, %

Toţi pacienţiid

78

74

76

68

Diferenţă estimată [IÎ 95%]d

Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analiza per protocole

86 (n=392f)

91 (n=352)

89 (n=372)

89 (n=331)

Diferenţă estimatăe [IÎ 95%]

Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%] Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

ARN HIV <50 copii/ml, % după Caracteristicile Iniţialed

ARN HIV <100000 copii/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

81 (n=218)

70 (n=218)

 

≥100000 copii/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

72 (n=225)

66 (n=225)

Numărul de CD4 <50 celule/mm3

78 (n=58)

78 (n=58)

63 (n=48)

58 (n=48)

50 până la <100 celule/mm3

76 (n=45)

71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

100 până la <200 celule/mm3

75 (n=106)

71 (n=106)

78 (n=134)

70 (n=134)

≥ 200 celule/mm3

80 (n=222)

76 (n=222)

80 (n=228)

69 (n=228)

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii

203 (n=370)

268 (n=336)

219 (n=363)

290 (n=317)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 pe baza caracteristicilor iniţiale

ARN HIV <100000 copii/ml

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

≥100000 copii/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

 

a Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm3 (interval 2 la 810 celule/mm3) şi ARN HIV-1 plasmatic
iniţial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (interval 2,6 la 5.88 log10 copii/ml)
b REYATAZ/RTV cu tenofovir/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi).
c Lopinavir/RTV cu tenofovir/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi).
d Analiza intenţiei de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri.
e Analiza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore de la protocol.
f Numărul de pacienţi evaluabili.

La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea REYATAZ/ ritonavir (300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea REYATAZ/saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu tenofovir (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţii au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT. Cinsprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament REYATAZ + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente din pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045)

 

Parametru

ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg o dată pe zi) n=120

LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg de două ori pe zi) n=123

Diferenţa medie în funcţie de timp ATV/RTV-LPV/RTV[IÎ 97,5%d]

 

Săptămâna 48

Săptămâna 96

Săptămâna 48

Săptămâna 96

Săptămâna 48

Săptămâna 96

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii

-1,93 (n=90 e)

-2,29 (n=64)

-1,87 (n=99)

-2,08 (n=65)

0,13 [-0,12, 0,39]

0,14 [-0,13, 0,41]

ARN HIV <50 copii/ml, %f (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

Toţi pacienţii

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NA

NA

 

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,f, g % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

0-2

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NA

NA

3

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NA

NA

≥4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NA

NA

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

NA

NA

 

a Numărul iniţial mediu, de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1543 celule/mm3) iar concentraţia plasmatică iniţială medie, a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml).
b ATV/RTV cu tenofovir/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).

c LPV/RTV cu tenofovir/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).
d Interval de încredere
e Numărul de pacienţi evaluabili.
f Analiza intenţiei de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV
care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza Săptămânii 96. Proporţia pacienţilor cu ARN
HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru LPV/RTV la săptămânile 48 şi respectiv 96.
g Substituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71,
G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial.
NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial a concentraţiilor ARN HIV pentru REYATAZ + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (noninferioare). S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul REYATAZ + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea iniţială pentru REYATAZ + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de noninferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii /ml (< 50 copii/ml) pentru REYATAZ + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de ţinut minte faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu.

S-a demonstrat că asocierea REYATAZ + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

Copii şi adolescenţi

Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii REYATAZ se bazează pe datele dintr-un studiu clinic, deschis, multicentric, PACTG 1020A, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretroviralăşi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit REYATAZ (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.

Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavirului (cu sau fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat REYATAZ capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm3 (interval: 2

800 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV 1 plasmatic a fost de 4,67 log10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10 copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm3 (interval: 100-1157 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV 1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval: 3,28 - 5,00 log10 copii/ml).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul PACTG 1020A)

 

Parametru

Tratament antiretroviral la pacienţi netrataţi anterior REYATAZ Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi) n=16

Tratament antiretroviral la pacienţii trataţi anterior REYATAZ Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi) n=25

ARN HIV <50 copii/ml, % a

Toţi pacienţii

81 (13/16)

24 (6/25)

ARN HIV <400 copii/ml, % a

Toţi pacienţii

88 (14/16)

32 (8/25)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii

293 (n=14b)

229 (n=14b)

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,c % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabilid)

0-2

NA

27 (4/15)

3

NA

-

≥4

NA

0 (0/3)

 

a Analiza intenţiei de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri.
b Numărul de pacienţi evaluabili.
c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST,
I84V, N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D,
L89V.
d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale.
NA = nu se aplică.

Datele privind copiii şi adolescenţii sunt foarte limitate. Datele disponibile sugerează că atazanavir în asociere cu ritonavir poate fi ineficient în tratamentul copiilor trataţi anterior, care prezintă chiar şi foarte puţine mutaţii la IP (<3).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Reyataz capsule la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei (HIV-1) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-a evaluat farmacocinetica atazanavirului la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-au observate diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavirului prezintă un profil non-liniar.

Absorbţia: la pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg REYATAZ o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente a determinat

o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin şi ASC a atazanavir a fost de 654 (76%) ng/ml şi respectiv 44185 (51%) ng x h/ml.

Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a REYATAZ şi ritonavir cu alimente optimizează biodisponibilitatea atazanavirului. Administrarea unei doze unice de 300 mg REYATAZ şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu 40% atât a Cmax, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavirului faţă de administrarea în condiţii de post alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavir faţă de condiţiile de post alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de post alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absobţiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore. Administrarea REYATAZ cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi Cmax cu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, REYATAZ trebuie administrat cu alimente.

Distribuţie: la om, atazanavirul se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavirul se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%,la 1,000 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavirul a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Metabolizare: studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat căatazanavirul este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi. Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavirului. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Eliminare: după administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale şi respectiv în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% în următoarele 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate),
timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de dozaj al atazanavir a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg zilnic împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală: la subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavirului nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea REYATAZ cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. REYATAZ (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectueazăşedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavirului au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică: atazanavirul este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavirului după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentraţiile atazanavirului administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, 4.3, şi 4.4).

Vârstă/Sex: s-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavirului la 59 bărbaţi şi femei sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu există diferenţe farmacocinetice importante bazate pe vârstăşi sex.

Rasă: analiza farmacocineticii pe unele eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de originea etnică.

Sarcină:

Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat REYATAZ capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în asociere cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente

 

 

atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg

Parametrul farmacocinetic

Al doilea trimestru (n=9)

Al treilea trimestru (n=20)

postpartuma (n=36)

Cmax ng/ml Medie geometrică (CV%)

3729,09 (39)

3291,46 (48)

5649,10 (31)

ASC ng•h/ml Medie geometrică (CV%)

34399,1 (37)

34251,5 (43)

60532,7 (33)

Cmin ng/mlb Medie geometrică (CV%)

663,78 (36)

668,48 (50)

1420,64 (47)

 

a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile plasmatice minime ale atazanavirului au fost de aproximativ de 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV.

b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Parametrii farmacocinetici ai atazanavirului la pacienţii copii şi adolescenţi au prezentat o creştere a vitezei de absorbţie comparativ cu adulţii. Există o uşoară tendinţă către un clearance mai mare la copiii mici atunci când este normalizat în funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime. Valorile mediei geometrice a ASC la pacienţii copii şi adolescenţi la dozele recomandate se aşteaptă să fie similare cu cele observate la adulţi, cu valori mai mari ale mediei geometrice a Cmax (13-17%) şi cu o valoare mai mică a mediei geometrice a Cmin (cu până la 30%), comparativ cu cele observate la adulţi. Variabilitatea parametrilor farmacocinetici la copii mici este mai mare.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi a concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare hepatocelularăşi hipertrofie, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoareci (masculi), şobolani şi câini, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară a fost de 12 ori mai mari decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoareci şi câini.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de (30 μM) corespunzatoare la 30 unităţi concentraţie de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavirului au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, QT şi a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la administrare orală, efectuat la câini. Următoarele 2 săptămâni şi 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare orală la câini nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luată în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

În studii privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce, la şobolani, atazanavirul a alterat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepuri în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele moarte sau muribunde făcute la doze de 2-4 ori mai mari decât cele materne administrate într-un studiu privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre-şi postnatale la şobolani, atazanavirul determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavirul nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la şobolani, atazanavirul nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoareci şi şobolani, o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celularăşi este considerată a nu avea relevanţă pentru om, la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoareci sau şobolani.

Atazanavir creşte opacitatea corneei la bovine, în studiile clinice in vitro asupra iritaţiilor oculare, ca şi reacţie la aceste iritaţii în urma contactului direct cu ochii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:
Crospovidonă
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu

Capsula:
Gelatină
Indigotină (E132)
Dioxid de titan (E171)

Cerneala albastră conţine:
Shellac
Propilenglicol
Hidroxid de amoniu
Indigocarmin (E132)
Cerneala albă conţine:
Shellac
Dioxid de titan (E171)
Hidroxid de amoniu
Propilenglicol
Simeticonă

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Fiecare cutie conţine un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă. Fiecare flacon conţine 60 capsule.

Fiecare cutie conţine 60 x 1 capsule; 10 blistere a 6 x 1 capsule, fiecare în blister perforat unidoză din Al/Al.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/267/001-002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 2 martie 2004 Data ultimei reautorizări: 2 martie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{luna anul}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

 

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei

Bristol-Myers Squibb S.r.l., Contrada Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italia

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

 CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

 ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, prezentat în modulul 1.8.1. al Autorizaţiei de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul prezenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 4 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în Modulul 1.8.2. al Autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP.

Conform recomandărilor CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, o versiune actualizată a PMR trebuie depusă : când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului ; în decurs de 60°de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului) ; la cererea Agenţiei Europene a Medicamentului

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR

TEXT PENTRU CUTIE (PREZENTARI CU FLACON ŞI BLISTER) ŞI TEXT PENTRU ETICHETA DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

REYATAZ 100 mg capsule atazanavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare capsulă conţine 100 mg de atazanavir (sub formă de sulfat).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Excipienţi: conţine lactoză (vezi prospectul pentru informaţii suplimentare).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Ambalaj cutie şi etichetă ambalaj flacon (1 flacon): 60 capsule

Ambalaj blister: 60 capsule

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală.
Capsulele trebuie înghiţite întregi. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP {luna/anul}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

Ambalaj flacon:
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

138

Blister pack:
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C
A se păstra în ambalajul original.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Ambalaj flacon 60 capsule: EU/1/03/267/001

Ambalaj blister:

60 capsule: EU/1/03/267/002

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Cutie: REYATAZ 100 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

REYATAZ 100 mg capsule atazanavir

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {luna/anul}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

REYATAZ 100 mg capsule

atazanavir

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.   Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.   Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.  Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.   Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră.

În acest prospect găsiţi:

1.      Ce este REYATAZ şi pentru ce se utilizează

2.      Înainte să luaţi REYATAZ

3.      Cumsă luaţi REYATAZ

4.      Reacţii adverse posibile

5.      Cum se păstrează REYATAZ

6.      Informaţii suplimentare

1. CE ESTE REYATAZ ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

REYATAZ este un medicament antiviral (sau antiretroviral). Este unul dintre inhibitorii de protează. Aceste medicamente controlează infecţia cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV) prin inhibarea unei proteine de care HIV are nevoie pentru multiplicarea sa. Aceste medicamente acţionează prin reducerea cantităţii de virus (HIV) în organismul dumneavoastrăşi prin urmare vă întăreşte sistemul imunitar. În acest sens REYATAZ reduce riscul dezvoltării bolilor legate de infecţia cu HIV.

Reyataz capsule poate fi utilizat de către adulţi şi copii cu vârsta de cel puţin 6 ani. Medicul v-a prescris REYATAZ pentru că sunteţi infectat cu HIV care determină sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA). REYATAZ este prescris pentru utilizarea în asociere cu alte medicamente anti-HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră care din asocierile acestor medicamente cu REYATAZ este cea mai potrivită pentru dumneavoastră.

REYATAZ nu este un tratament pentru vindecarea infecţiei cu HIV. Puteţi continua să faceţi infecţii sau alte boli legate de infecţia cu HIV. Există încă riscul transmiterii HIV la alte persoane prin contact sexual sau contaminare cu sânge în timpul tratamentului cu Reyataz. Trebuie să continuaţi să luaţi măsuri de precauţie adecvate pentru a evita să transmiteţi altor persoane virusul.

ÎNAINTE SĂ LUAŢI REYATAZ

Nu luaţi REYATAZ :dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la atazanavir sau la oricare dintre excipienţii REYATAZ ; dacă aveţi probleme moderate sau severe cu ficatul. Medicul dumneavoastră va evalua cât de severă este boala de ficat, înainte de a decide dacă puteţi să luaţi REYATAZ ;  dacă luaţi oricare din aceste medicamente: vezi de asemenea Utilizarea altor medicamente împreună cu REYATAZ ;  rifampicină, un antibiotic folosit pentru tratamentul tuberculozei  ; astemizol sau terfenadină (utilizate frecvent pentru a trata simptomele alergice, aceste medicamente pot fi disponibile fără prescripţie medicală); cisapridă (utilizată pentru a trata refluxul gastric, numite uneori arsuri în capul pieptului); pimozidă (utilizată pentru a trata schizofrenia); chinidină sau bepridil (utilizate pentru corectarea ritmului cardiac); ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină (utilizate pentru tratamentul durerilor de cap); şi alfuzosin (utilizat pentru tratamentul măririi glandei numită prostată) ; medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum, un preparat vegetal; triazolam şi midazolam administrat pe cale orală (utilizate pentru a vă ajuta să dormiţi şi/sau să reducă anxietatea).  

Nu luaţi sildenafil în asociere cu REYATAZ atunci când sildenafil este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. De asemenea, sildenafil este utilizat pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi sildenafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile.

Dacă oricare dintre aceste situaţii este valabilă în cazul dumneavoastră, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi REYATAZ

Unele persoane au nevoie de o atenţie deosebită înainte sau în timpul tratamentului cu REYATAZ. Înainte de a lua acest medicament, fiţi siguri că medicul dumneavoastrăştie:   dacă aveţi hepatită B sau C ;  dacă aveţi hemofilie A sau B ;  dacă aveţi diabet zaharat ; dacă efectuaţi şedinţe de hemodializă ; dacă luaţi contraceptive orale (,,Pilula”) pentru a preveni apariţia unei sarcini nedorite ; dacă luaţi omeprazol sau alţi inhibitori ai pompei de protoni; sau famotidină sau alţi antagonişti ai receptorilor H2 (utilizaţi pentru tratamentul afecţiunilor legate de aciditatea din stomac) ;  dacă descoperiţi modificări în distribuţia grăsimii corporale. Redistribuirea, acumularea sau pierderea grăsimii corporale poate să apară la pacienţii care utilizează terapie antiretrovirală.

La pacienţii care folosesc REYATAZ au fost raportate pietre la rinichi. Dacă prezentaţi semne şi simptome ale pietrelor la rinichi (durere lombară, sânge în urină, durere la urinare), vă rugăm spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată (SIDA) şi antecedente de infecţii cu germeni oportunişti, imediat după începerea tratamentului anti-HIV, pot să apară semne şi simptome ale inflamaţiilor determinate de infecţiile precedente. Se crede că aceste simptome se datorează îmbunătăţirii răspunsului imun al organismului, capacităţii organismului de a lupta cu infecţiile care au fost prezente în antecedente fără simptome evidente clinic. Dacă observaţi orice fel de simptome de infecţie, vă rugăm informaţi imediat medicul dumneavoastră.

Unii dintre pacienţii la care s-a administrat terapie combinată antiretrovirală pot prezenta o afecţiune osoasă numită osteonecroză (moartea ţesutului osos provocată de pierderea vascularizaţiei la nivelul osului). Durata terapiei combinate antiretrovirale, folosirea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, dureri articulare (în special a şoldului, a genunchiului şi a umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă observaţi apariţia oricărui simptom din cele menţionate, vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră. La pacienţii la care s-a administrat REYATAZ a apărut hiperbilirubinemia (o creştere a cantităţii de bilirubină în sânge). Semnele acesteia pot să fie o îngălbenire moderată a pielii sau a albului ochilor. Dacă apar aceste simptome, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră.

Erupţii grave pe piele, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, au fost raportate la pacienţii trataţi cu REYATAZ. Dacă vă apare o erupţie pe piele, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

Dacă observaţi o modificare a modului în care bate inima dumneavoastră (schimbare a ritmului cardiac), vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

REYATAZ capsule poate fi utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6°ani şi peste şi cu greutatea de cel puţin 15°kg care sunt capabili să înghită capsule (vezi "Cum să luaţi REYATAZ").

Copiii cărora li se administrează REYATAZ pot necesita monitorizarea inimii. Medicul copilului dumneavoastră va decide acest lucru.

Utilizarea altor medicamente

Nu trebuie să utilizaţi REYATAZ cu anumite medicamente. Acestea sunt enumerate sub Nu utilizaţi REYATAZ, la începutul punctului 2.

Sunt şi alte medicamente care nu pot fi luate în acelaşi timp cu REYATAZ. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Este deosebit de important să menţionaţi următoarele:   alte medicamente pentru a trata infecţia cu HIV ;  sildenafil, vardenafil sau tadalafil (utilizate de bărbaţi pentru tratamentul impotenţei (disfuncţiei erectile);  dacă luaţi un contraceptiv oral (,,Pilula”) cu REYATAZ, asiguraţi-vă că îl luaţi exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastrăşi nu omiteţi nicio doză ;  orice medicament utilizat la tratarea afecţiunilor legate de aciditatea de la nivelul stomacului (de exemplu antiacide, blocante H2 şi inhibitori ai pompei de protoni) ;  medicamente care scad tensiunea arterială, încetinesc frecvenţa cardiacă sau care corectează ritmul cardiac ;  simvastatină, lovastatinăşi atorvastatină (utilizate pentru scăderea colesterolului din sânge) ;  salmeterol (utilizat pentru tratamentul astmului bronşic) ; nevirapinăşi efavirenz (utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV) ;  ciclosporină, tacrolimus şi sirolimus (medicamente care scad intensitatea răspunsului imun) ;  unele antibiotice (rifabutină, claritromicină)  ketoconazol, itraconazol şi voriconazol (antifungice) ;  warfarină (anticoagulant, utilizat pentru a împiedica formarea cheagurilor de sânge) ;  irinotecan (utilizat în tratamentul cancerului) ; medicamente sedative (de exemplu midazolam administrat injectabil) ;buprenorfină (utilizată pentru tratamentul dependenţei de opioide şi al durerii).

Unele medicamente pot interacţiona cu ritonavir, un medicament care este administrat împreună cu REYATAZ. Este important să spuneţi mediculului dumneavoastră dacă luaţi fluticazonă sau budesonidă (administrate pe cale nazală sau inhalatorie pentru tratarea simptomelor alergice sau astmului bronşic).

Utilizarea REYATAZ împreună cu alimente şi băuturi

Este important să luaţi REYATAZ cu alimente (o masă sau o gustare consistentă) pentru că acest lucru ajută organismul să absoarbă medicamentul.

Sarcina şi alăptarea

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să ramâneţi gravidă. De asemenea, fiţi sigure că discutaţi cu medicul dumneavoastră despre alăptare. Pacientele nu trebuie să alăpteze în timp ul tratamentului cu REYATAZ. Este recomandat ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze deoarece virusul poate fi transmis prin laptele matern.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Dacă vă simţiţi ameţit sau confuz, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

Informaţii importante privind unele componente ale REYATAZ

Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide (de exemplu lactoză), vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ LUAŢI REYATAZ

Luaţi întotdeauna REYATAZ exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. În acest mod, puteţi fi sigur că medicamentul este complet eficace şi reduceţi riscul dezvoltării rezistenţei virusului la tratament.

Doza uzuală de REYATAZ capsule la adulţi este de 300 mg o dată pe zi cu 100 mg ritonavir o dată pe zi şi cu alimente, în asociere cu alte medicamente anti-HIV. Medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza de REYATAZ în acord cu terapia anti-HIV.

Pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani), medicul copilului dumneavoastră va decide doza corectă bazată pe greutatea corporală a copilului. Doza de REYATAZ capsule pentru copii şi adolescenţi este calculată în funcţie de greutatea corporalăşi se administrează o dată pe zi cu alimente şi 100 mg ritonavir aşa cum se menţionează mai jos:

 

Greutate corporală (kg)

Doza de REYATAZ administrat o dată pe zi (mg)

Doza de ritonavir* administrat o dată pe zi (mg)

15 până la mai puţin de 20

150

100

20 până la mai puţin de 40

200

100

cel puţin 40

300

100

*Pot fi utilizate ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală.

 

Nu există recomandări privind doza de REYATAZ la copii cu vârsta mai mică de 6 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 15 kg.

Luaţi REYATAZ capsule împreună cu alimente (la masă sau cu o gustare consistentă). Înghiţiţi capsulele întregi. Nu deschideţi capsulele.

Dacă luaţi mai mult REYATAZ decât trebuie

Dacă, în mod accidental, aţi luat mai multe capsule de REYATAZ decât v-a recomandat medicul dumneavoastră specializat în tratamentul infecţiei cu HIV, adresaţi-vă imediat medicului curant sau mergeţi la cel mai apropiat spital pentru recomandări.

Dacă uitaţi să luaţi REYATAZ

Dacă aţi omis o doză, luaţi doza omisă cât mai curând posibil cu alimente şi apoi luaţi doza următoare programată la momentul obişnuit. Dacă este aproape timpul pentru următoarea doză, nu luaţi doza omisă. Aşteptaţi şi luaţi doza următoare la momentul programat. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă încetaţi să luaţi REYATAZ

Nu opriţi administrarea REYATAZ înainte să vorbiţi cu medicul dumneavoastră.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, REYATAZ poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Când tratăm infecţia HIV, nu totdeauna este uşor să identificăm care reacţii adverse se datorează REYATAZ şi care altor medicamente administrate sau care se datorează infecţiei în sine. Spuneţi medicului dacă observaţi orice eveniment neobişnuit legat de sănătatea dumneavoastră.

Frecvenţa reacţiilor adverse posibile enumerate mai jos este definită folosind următoarea convenţie: Pacienţi trataţi cu REYATAZ au raportat următoarele reacţii adverse:

 

foarte frecvente:

afectează mai mult de 1 utilizator din 10

frecvente:

afectează 1 până la mai puţin de 10 utilizatori din 100

mai puţin frecvente:

afectează 1 până la mai puţin de 10 utilizatori din 1000

rare:

afectează 1 până la mai puţin de 10 utilizatori din 10000

foarte rare:

afectează mai puţin de 1 utilizator din 10000

Frecvente:   durere de cap ;  icter ocular (o coloraţie galbenă a albului ochiului) ;  vărsături, diaree, durere abdominală (durere de stomac cu disconfort), greaţă, dispepsie (indigestie) ;  icter (coloraţie galbenă a pielii şi/sau a albului ochilor) ;  erupţie trecătoare pe piele ;  sindrom lipodistrofic (modificări ale formei corpului din cauza redistribuirii grăsimii, acumulării sau pierderii de ţesut gras din corp), epuizare (oboseală extremă)

Mai puţin frecvente:  torsada vârfurilor (bătăi neregulate ale inimii care pot pune viaţa în pericol) ; neuropatie periferică (amorţeli, slăbiciune, furnicături sau dureri în braţe şi picioare) ;  hipersensibilitate (reacţii alergice) ;  diabet zaharat (organismul nu poate îndepărta zahărul în mod normal din sânge) ;  hiperglicemie (concentraţii mari de zahăr în sânge) ; astenie (oboseală sau slăbiciune neobişnuite) ;  scădere în greutate, creştere în greutate, anorexie (pierderea poftei de mâncare), poftă de mâncare crescută ;  depresie, teamă fără motiv, tulburări de somn ;  dezorientare, amnezie (pierderea memoriei), ameţeală, somnolenţă (stare de somn), vise neobişnuite ; sincopă (leşin), hipertensiune arterială (tensiune arterială crescută) ;  dispnee (scurtarea respiraţiei) ;pancreatită (inflamaţia pancreasului), gastrită (inflamaţia stomacului), stomatită aftoasă (ulceraţii în gurăşi puncte dureroase), ageuzie (insuficienţa perceperii senzaţiilor de gust), flatulenţă (vânturi), uscăciune a gurii, balonare ;  hepatită (inflamaţia ficatului) ;  urticarie (erupţie însoţită de mâncărime), alopecie (căderea sau subţierea neobişnuită a părului), prurit (mâncărime) ;  atrofie musculară (micşorare a muşchilor), artralgie (apariţia durerii în articulaţii), mialgie (durere musculară) ;  nefrolitiază (formarea de pietre la rinichi), hematurie (sânge în urină), proteinurie (exces de proteine în urină), polakiurie (creşterea numărului de urinări) ; ginecomastie (mărirea sânilor la bărbaţi) ;  durere în piept, maleză (stare generală de rău), febră ; insomnie (tulburări de somn) ; reacţii grave pe piele (reacţii alergice, incluzând erupţii trecătoare pe piele, temperatură crescută a corpului, valori crescute ale enzimelor hepatice observate la analizele de sânge, o creştere a unui tip de globule albe din sânge [eozinofilie] şi/sau mărirea ganglionilor limfatici) (vezi pct. 2). ; tulburări ale veziculei biliare (calculi biliari şi inflamaţie a veziculei biliare)

Rare:   prelungirea intervalului QTc (bătăi neregulate ale inimii) ; tulburări de mers (mod de mers anormal) ;  edeme (acumulare de lichid), palpitaţii (bătăi rapide şi neregulate ale inimii) ; hepatosplenomegalie (mărirea ficatului şi a splinei) ;  erupţii veziculobuloase (acumulare vizibilă de lichid sub piele), eczemă (erupţie pe piele), vasodilataţie (lărgirea vaselor de sânge) ; sindrom Stevens-Johnsons (reacţie alergică, incluzând erupţie gravă pe piele, temperatură crescută a corpului şi mărirea ganglionilor limfatici) (vezi pct. 2) ;  miopatie (durere a muşchilor, rigiditate musculară sau slăbiciune, neprovocată de exerciţiul fizic) ; dureri ale rinichilor.

Persoanele care deja au hemofilie tip A sau B pot prezenta creşterea frecvenţei sângerărilor.

S-au raportat creşteri ale glicemiei şi apariţia sau agravarea diabetului zaharat la cei care utilizează inhibitorii de proteaze. De asemenea, la pacienţii care utilizează REYATAZ au fost raportate bătăi neobişnuite ale inimii atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.

Modificări în distribuţia ţesutului gras au fost observate la unii pacienţi la care s-a administrat terapie antiretrovirală. Aceste modificări includ distribuirea ţesutului gras pe spate şi gât (,,ceafă de bizon”), la sâni şi în jurul abdomenului (,,burtă”). Poate să apară de asemenea şi reducerea ţesutului gras de pe picioare, mâini sau faţă. Motivul şi consecinţele pe termen lung ale acestor modificări nu sunt cunoscute în acest moment.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale, specializaţi în tratamentul infecţiei cu HIV.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ REYATAZ

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi REYATAZ după data de expirare înscrisă pe etichetă, cutie sau blister. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.   A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine REYATAZ

- Substanţa activă este atazanavir. Fiecare capsulă conţine atazanavir 100 mg (sub formă de sulfat).

- Celelalte componente sunt crospovidonă, lactoză monohidrat şi stearat de magneziu. Învelişul capsulei şi cerneala de inscripţionare conţin gelatină, shellac, hidroxid de amoniu, simeticonă, propilenglicol, indigotină (E132) şi dioxid de titan (E171).

Cum arată REYATAZ şi conţinutul ambalajului

Fiecare capsulă de REYATAZ 100 mg conţine atazanavir 100 mg. Capsulă opacă, de culoare albastru şi alb, inscripţionată cu cerneală albăşi albastră, pe o jumătate cu ”BMS 100 mg” şi pe cealaltă cu ”3623”.

REYATAZ 100 mg capsule este disponibil în flacoane cu 60 capsule.

REYATAZ 100 mg capsule este disponibil de asemenea în blistere termosudate în cutii cu 60 capsule fiecare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în toate ţările.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă pentru REYATAZ este:

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Marea Britanie

Fabricantul REYATAZ este:

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italia

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

Belgique/België/Belgien

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Teл.: + 359 800 12 400

Česká republika

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111

Danmark

Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06

Deutschland

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0

Eesti

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 372 6827 400

Ελλάδα

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 30 210 6074300

España

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

France

Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0)810 410 500

Luxembourg/Luxemburg

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Magyarország

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel.: + 36 1 301 9700

Malta

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Nederland

Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 34 857 42 22

Norge

Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50

Österreich

Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30

Polska

BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666

Portugal

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa,

S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00

România

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 353 (1 800) 749 749

Ísland

Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000

Italia

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Κύπρος

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 357 800 92666

Latvija

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 371 67 50 21 85

Lietuva

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}.

Slovenija

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00

Slovenská republika

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411

Suomi/Finland

Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Sverige

Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00

United Kingdom

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.