Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

REYATAZ 50mg/1.5g
Denumire REYATAZ 50mg/1.5g
Descriere REYATAZ este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
Denumire comuna internationala ATAZANAVIRUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIBITORI DE PROTEAZE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Pulbere pentru solutie orala
Concentratia 50mg/1,5g
Ambalaj Cutie x 1 flac. PEID cu 1 sistem de inchidere securizat pt. copii, din polipropilena x 180 g pulb. orala, insotit de lingurita dozatoare x 1,5 g pulb.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AE08
Firma - Tara producatoare BRISTOL-MYERS SQUIBB - FRANTA
Autorizatie de punere pe piata BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre REYATAZ 50mg/1.5g ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre REYATAZ 50mg/1.5g, pulbere pentru solutie orala       

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

REYATAZ 50 mg/ 1,5 g pulbere orală

2.       COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare lingurită dozatoare cu 1,5 g pulbere contine atazanavir 50 mg (sub formă de sulfat).

Excipienti: 150 mg de aspartam si 1218,15 mg de sucroză la o lingurită dozatoare cu 1,5 g de pulbere orală.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere orală.

Pulbere de culoare albă spre galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

REYATAZ este indicat pentru tratamentul infectiei cu virusul imunodeficientei umane dobândite (HIV-1) la adulti, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

La pacientii care au efectuat anterior tratament antiretroviral, demonstrarea eficacitătii se bazează pe un studiu comparativ între administrarea REYATAZ în doză de 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir în doză de 100 mg o dată pe zi si lopinavir/ritonavir, fiecare regim terapeutic în asociere cu tenofovir (vezi pct. 4.8 si 5.1). Pe baza datelor virusologice si clinice disponibile, nu se asteaptă niciun beneficiu la pacientii cu rezistentă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutatii de rezistentă la IP). Alegerea REYATAZ în tratamentul pacientilor tratati anterior, trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistentei virale si pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 5.1).

4.2     Doze si mod de administrare

Tratamentul trebuie initiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infectiei cu HIV.

Adulti: REYATAZ pulbere orală este disponibilă pentru pacienti care nu pot să înghită capsule. Doza recomandată este de 300 mg pulbere orală (6 lingurite dozatoare) o dată pe zi administrată cu ritonavir 100 mg o dată pe zi si cu alimente. Ritonavirul este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 si 5.1). O lingurită dozatoare cu 1,5 g pulbere orală contine 50 mg de atazanavir.

Dacă asocierea dintre REYATAZ si ritonavir se administrează concomitent cu didanozina, se recomandă ca didanozina să fie administrată la 2 ore după administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir. Asocierea dintre REYATAZ cu ritonavir trebuie administrată cu alimente (vezi pct. 4.5).

Sugari, copii si adolescenti: Siguranta si eficacitatea REYATAZ nu au fost stabilite la pacientii pediatrici (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficientă renală: nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir, la pacientii care efectuează hemodializă. (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Pacienti cu insuficientă hepatică: Administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir nu a fost studiată la pacientii cu insuficientă hepatică. Administrarea asocierii REYATAZ cu ritonavir trebuie efectuată cu precautie la pacientii cu insuficientă hepatică usoară. REYATAZ nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficientă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4, si 5.2).

Pulberea orală trebuie luată cu alimente.

Cel care o prescrie trebuie să sfătuiască pacientul să folosească lingurita dozatoare disponibilă. Pacientul trebuie să îndepărteze usor din lingurită excesul de pulbere cu ajutorul părtii plate a unui cutit sau o spatulă, pentru ca aceasta să cadă înapoi în flacon. Pacientii trebuie sfătuiti să nu tină pulberea în lingurită sau să ajusteze nivelul de pulbere prin scuturarea sau tapotarea linguritei. Pulberea orală poate fi amestecată cu apă, lapte, suc de mere, sau iaurt. Odată ce pulberea orală a fost amestecată cu acestea, trebuie utilizată într-un interval de 6 ore.

4.3     Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienti (vezi pct. 6.1).

Pacienti cu insuficientă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Asocierea dintre rifampicină si REYATAZ concomitent cu o doză scăzută de ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.5).

Asocierea dintre REYATAZ si ritonavir nu trebuie utilizată în asociere cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 si care au un indice terapeutic mic (de exemplu, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precautii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) si alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

REYATAZ nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care contin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Pacientii trebuie avertizati asupra faptului că nu s-a dovedit că terapia antiretrovirală utilizată în prezent previne riscul transmiterii HIV la alte persoane prin sânge sau contact sexual. În continuare, trebuie să se utilizeze măsuri de precautie adecvate.

Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de sigurantă a administrării atazanavirului (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) si de aceea, nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o crestere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir si ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică atentă (vezi mai jos Interactiuni cu alte medicamente).

Pacienti cu afectiuni concomitente

Atazanavirul este metabolizat preponderent la nivel hepatic si, de aceea, s-a observat cresterea concentratiilor plasmatice la pacientii cu insuficientă hepatică (vezi pct. 4.2 si 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de sigurantă si eficacitate ale administrării REYATAZ la pacientii cu tulburări hepatice semnificative concomitente. Pacientii cu hepatită cronică B sau C si care efectuează tratament antiretroviral asociat prezintă un risc crescut pentru aparitia reactiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informatiile continute în Rezumatul Caracteristicilor Produsului ale acestor medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacientii cu tulburare preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecventă crescută a anomaliilor functiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral asociat si, de aceea trebuie monitorizati conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienti semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii cu insuficientă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir la pacientii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 si 5.2).

În studiile clinice în care s-a utilizat REYATAZ s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precautie. La pacientii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), REYATAZ trebuie utilizat cu precautie si doar dacă beneficiile terapeutice depăsesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea REYATAZ în asociere cu medicamente care au potential de a determina prelungirea intervalului QT si/sau la pacienti cu factori de risc preexistenti (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 si 5.3)) trebuie făcută cu precautie deosebită.

La pacientii cu hemofilie A si B tratati cu inhibitori de proteaze s-au raportat cresterea incidentei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane si hemartroze. La astfel de pacienti s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relatie de cauzalitate, desi mecanismul de actiune nu a fost elucidat. De aceea, pacientii hemofilici trebuie avertizati asupra posibilitătii cresterii incidentei sângerărilor.

Diabetici

REYATAZ pudră orală contine 7,3 g sucroză per 300 mg doză zilnică. Acest lucru ar trebui luat in

considerare la pacientii cu diabet. Pacientii cu rare probleme ereditare de intolerantă la fructoză,

malabsorbtie de glucoză-galactoză sau insuficientă de izomaltază-sucrază nu ar trebui sa ia acest

medicament.

Redistribuirea tesutului adipos si tulburări metabolice

La pacientii infectati cu HIV, tratamentul antiretroviral asociat s-a asociat cu redistributia tesutului adipos (lipodistrofie). Până în prezent, nu se cunosc consecintele pe termen lung ale acestor reactii. Mecanismul de aparitie al acestora nu este pe deplin cunoscut. S-a emis ipoteza existentei unei legături între aparitia lipomatozei viscerale si administrarea inhibitorilor de proteaze si între aparitia lipoatrofiei si administrarea inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază. Factorii individuali, cum ar fi vârsta înaintată, si factorii legati de medicament, cum ar fi durata mai mare a tratamentului antiretroviral si tulburările metabolice asociate, asociază un risc mai mare de aparitie a liodistrofiei. Examinarea clinică trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuire a tesutului adipos.

Terapia antiretrovirală combinată (TARC), inclusiv TARC cu REYATAZ (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) este asociată cu dislipidemie. Trebuie să se acorde atentie determinării valorilor concentratiilor serice ale lipidelor si ale glicemiei. Tulburările lipidice trebuie abordate adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice, s-a demonstrat că REYATAZ (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii. În absenta studiilor specifice privind riscul cardiovascular, nu s-a demonstrat impactul clinic al unor asemenea descoperiri. Eficacitatea antivirală trebuie să fie principalul criteriu pentru selectarea tratamentului antiretroviral. Se recomandă consultarea ghidurilor standard referitoare la modul de control a dislipidemiei.

Hiperglicemia

La pacientii care au primit inhibitori de proteaze s-au raportate cazuri nou apărute de diabet zaharat, hiperglicemie si de exacerbare a diabetului zaharat existent. La unii dintre acestia, hiperglicemia a fost severă, iar în unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoză. Multi pacienti prezentau afectiuni medicale asemănătoare, dintre care unele necesitau tratament cu medicamente a căror utilizare s-a asociat cu aparitia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.

Hiperbilirubinemie

La pacientii care au primit REYATAZ au apărut cresteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacientii care au primit REYATAZ, trebuie evaluate si alte etiologii ale cresterii valorilor concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei. Dacă icterul cutanat sau scleral crează disconfort pacientului, poate fi luat în considerare efectuarea unui tratament antiretroviral alternativ celui cu REYATAZ. Nu se recomandă reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic si aparitia rezistentei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea REYATAZ cu indinavir si, de aceea, aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).

Litiaza renală

Litiaza renală a fost raportată la pacientii cărora li s-a adminsitrat REYATAZ (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne si simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Sindromul reactivării imune

La pacientii infectati cu HIV cu deficientă imunitară gravă în momentul initierii tratamentului antiretroviral asociat (CART), poate să apară o reactie inflamatorie determinată de germeni oportunisti asimptomatici sai reziduali si poate determina afectiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reactii s-au observat în primele săptămâni sau luni după initierea tratamentului asociat CART. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infectii micobacteriene generalizate si/sau focale si pneumonie cu Pneomicystis carinii. Orice simptom de inflamatie trebuie să fie evaluat si trebuie instituit tratament, atunci când este necesar.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacientii cu boală HIV avansată si/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacientii trebuie îndrumati să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la miscare.

Interactiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă administrarea REYATAZ în asociere cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea REYATAZ în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5). Dacă este necesară administrarea REYATAZ în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare cresterea dozei atât de REYATAZ cât si de ritonavir, la 400 mg si respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea REYATAZ în asociere cu ritonavir si cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Nu se recomandă administrarea de voriconazol în asociere cu REYATAZ si ritonavir, cu exceptia cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile si beneficiile terapeutice justifică utilizarea voriconazolului (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii REYATAZ/ritonavir cu fluticazonă sau cu alti glucocorticoizi care sunt metabolizati de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potential al tratamentului depăseste riscul de aparitie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing si supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Absorbtia atazanavirului poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă REYATAZ cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o crestere a dozei de REYATAZ la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăsite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Administrarea concomitentă de REYATAZ/ritonavir în asociere cu tenofovir si un antagonist al receptorilor H2 trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Fenilcetonuria

REYATAZ pulbere orală contine aspartam ca îndulcitor. Aspartamul este o sursă de fenilalanină si de

aceea, poate să nu fie indicat pentru persoanele cu fenilcetonurie.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Când REYATAZ si ritonavir se administrează în asociere, profilul interactiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavirul este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavirul. Înaintea initierii tratamentului cu REYATAZ si ritonavir trebuie citite informatiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Atazanavirul este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este contraindicată administrarea asocierii REYATAZ- ritonavir cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 si care au un indice terapeutic mic: astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral si alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină si dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).

Alte interactiuni

Interactiunile dintre atazanavir/ritonavir si inhibitorii de protează, alte antiretrovirale decât inhibitorii de protează si alte medicamente non-antiretrovirale sunt prezentate în tabelele de mai jos (cresterea este indicată prin simbolul “t”, scăderea prin “J,”, nicio modificare prin “ W, administrare de două ori pe zi prin “BID” si o dată pe zi prin “QD”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (ÎI) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 1 s-au efectuat la subiecti sănătosi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăsurat cu atazanavir neactivat care nu este regimul aprobat de administrare a atazanavir.

 

> > >

4.6     Sarcina si alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea atazanavirului la femeile gravide. Studii la animale nu au evidentiat semne ale unor efecte toxice asupra dezvoltării sau efecte asupra functiei de reproducere si fertilitătii (vezi pct. 5.3). REYATAZ trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potential.

Nu se cunoaste dacă administrarea REYATAZ la mame în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică si va determina icter nuclear la nou-născuti si sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară si terapii alternative la REYATAZ.

Nu se stie dacă atazanavirul este excretat în laptele matern. Studiile la sobolani au arătat că atazanavir este excretat în laptele matern. Se recomandă ca mamele care sunt tratate cu REYATAZ să nu-si alăpteze copiii. Ca o regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-si alăpteze copiii pentru a se evita transmiterea HIV.

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie informati că s-a raportat aparitia ametelilor în timpul tratamentului cu sheme terapeutice care includ REYATAZ (vezi pct. 4.8).

4.8 Reactii adverse

S-a evaluat profilul de sigurantă al administrării REYATAZ în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienti adulti cărora li s-a administrat REYATAZ 400 mg o dată pe zi (1151 pacienti, 52 săptămâni durata mediană si 152 săptămâni durata maximă) sau REYATAZ 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienti, 96 săptămâni durata mediană si 108 săptămâni durata maximă).

Reactiile adverse au fost concordante între pacientii la care s-a administrat REYATAZ 400 mg o dată pe zi si cei la care s-a administrat REYATAZ 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, exceptie făcând icterul si concentratiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre REYATAZ si ritonavir.

La pacientii la care s-a administrat REYATAZ 400 mg o dată pe zi sau REYATAZ 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, singurele reactii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent si pentru care există cel putin o relatie posibilă de cauzalitate între aparitia aceastora si administrarea schemelor terapeutice care includ REYATAZ si unul sau mai multi INRT, au fost greata (20%), diareea (10%) si icterul (13%). Dintre pacientii la care s-a administrat 300 mg REYATAZ si 100 mg ritonavir, frecventa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat aparitia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după initierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Efectuarea tratamentului antiretroviral asociat la pacientii infectati cu HIV, s-a asociat cu redistributia tesutului adipos (lipodistrofie), incluzând pierderea tesutului adipos periferic si subcutanat facial, cresterea tesutului adipos intraabdominal si perivisceral, hipertrofia sânilor si acumularea dorsocervicală de tesut adipos (ceafă de bizon).

Efectuarea tratamentului antiretroviral asociat s-a asociat cu tulburări metabolice cum ar fi hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenta la insulină, hiperglicemia si hiperlactatemia (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Pacienti adulti

De asemenea, s-au raportat următoarele reactii adverse de intensitate moderată-severă si pentru care există cel putin o relatie posibilă de cauzalitate între aparitia aceastora si administrarea schemelor terapeutice care includ REYATAZ si unul sau mai multi INRT. Frecventa reactiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000), sau foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecventă, reactii adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravitătii.

Tulburări cardiace:

rare: edem, palpitatii

Tulburări ale sistemului nervos:

frecvente: cefalee

mai putin frecvente: neuropatie periferică, sincopă,

amnezie, ameteli, somnolentă, disgeuzie

Tulburări oculare:

frecvente: icter ocular

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale:

mai putin frecvente: dispnee

Tulburări gastro-intestinale:

frecvente: vărsături, diaree, durere abdominală, greată,

dispepsie;

mai putin frecvente: pancreatită, gastrită, distensie

abdominală, stomatită aftoasă, flatulentă, xerostomie

Tulburări renale si ale căilor urinare:

mai putin frecvente: nefrolitiază, hematurie, proteinurie,

polakiurie;

rare: durere renală

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

frecvente: eruptie cutanată;

mai putin frecvente: urticarie, alopecie, prurit;

rare: eruptie cutanată veziculo-buloasă, eczemă, vasodilatatie

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:

mai putin frecvente: atrofie musculară, artralgie, mialgie;

rare: miopatie

Tulburări metabolice si de nutritie:

mai putin frecvente: scădere în greutate, crestere în greutate, anorexie, cresterea apetitului alimentar

Tulburări vasculare:

mai putin frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare:

frecvente: sindrom de lipodistrofie, fatigabilitate; mai putin frecvente: durere toracică, stare generală de rău, pirexie, astenie rare: tulburări de mers

Tulburări ale sistemului imunitar:

mai putin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări hepatobiliare:

frecvente: icter;

mai putin frecvente: hepatită;

rare: hepatosplenomegalie

Tulburări ale aparatului genital si sânului:

mai putin frecvente: ginecomastie

Tulburări psihice:

mai putin frecvente: depresie, dezorientare, anxietate, insomnie, tulburări ale somnului, vise neobisnuite

La pacientii infectati cu HIV, cu imunodeficientă severă, poate să apară o reactie inflamatorie în momentul initierii tratamentului asociat cu antiretrovirale (TARC), determinată de germeni oportunisti asimptomatici sau reziduali (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacientii cu factori generali de risc dovediti, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecventa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Modificări ale testelor de laborator

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacientii la care se administrează scheme terapeutice care contin REYATAZ si unul sau mai multi INRT, au fost cresterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3, sau 4). Gradul 3 sau 4 de crestere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacientii anterior tratati cu 300 mg REYATAZ o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de crestere a bilirubinemiei totale. Dintre pacientii netratati anterior si cărora li s-a administrat 300 mg REYATAZ o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de crestere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din pacientii la care se administrează scheme terapeutice care contin REYATAZ si unul sau mai multi INRT: concentratie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentratie serică crescută a alaninaminotransferazei/glutamatpiruvattransferazei serică (ALT/GPT) (5%), neutropenie (5%), concentratie serică crescută a aspartataminotransferazei/glutamatoxaloacetataminotransferazei (AST/GOT) (3%), concentratie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacientii tratati cu REYATAZ au prezentat cresteri Grad 3-4 ALT/AST si Grad 3-4 bilirubina totală.

Pacienti infectati cu virusul hepatitei B si/sau virusul hepatitei C

Dintre 1151 pacienti la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent infectie cronică cu virusul hepatitei B sau C, iar dintre 655 pacienti la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi si ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienti au avut concomitent infectie cronica cu virusul hepatitei B sau C. Pacientii cu infectie concomitentă au prezentat mai mult cresteri ale concentratiilor serice ale transaminazelor hepatice fată de valorile initiale, decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-au observat diferente în ceea ce priveste cresterea bilirubinemiei între acesti pacienti si cei fără hepatită virală. Frecventa hepatitei emergente tratamentului sau cresterile concentratiilor transaminazelor hepatice la pacientii cu infectie concomitentă, a fost comparabilă între REYATAZ si schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4).

Experienta dobândită după punerea pe piată a medicamentului:

După punerea pe piată a medicamentului s-au raportat cazuri, cu frecventă necunoscută de torsada vârfurilor, prelungirea intervalului QT, diabet zaharat, hiperglicemie, nefrolitiază si afectiuni ale vezicii biliare, incluzând litiază biliară, colecistită si colestază.

4.9 Supradozaj

Experienta dobândită la om în cazul supradozajului acut cu REYATAZ este limitată. S-au administrat la voluntari sănătosi doze unice până de la 1200 mg fără a se observa aparitia reactiilor adverse. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor functiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Tratamentul supradozajului cu REYATAZ constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea semnelor vitale si a electrocardiogramei (ECG), si supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se indică, trebuie realizată eliminarea atazanavirului neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de cărbune activ poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu REYATAZ. Deoarece atazanavirul este metabolizat preponderent de către ficat si se leagă în proportie foarte mare de proteinele plasmatice, este putin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui medicament.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de proteaze, codul ATC: J05A E08

Mecanism de actiune: atazanavirul este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Compusul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi si infectarea altor celule.

Activitate antivirală in vitro: atazanavirul prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile testate) si anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Rezistentă

Tratamentul antiretroviral la pacientii netratati anterior

În studiile clinice, la pacientii netratati anterior cu terapie antiretrovirală, tratati cu atazanavir neactivat, substitutia I50L uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substitutiei care determină rezistentă la atazanavir. Nivelurile rezistentei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existentă a rezistentei încrucisate fenotipice la alti IP. În studiile clinice la pacientii netratati anterior cu terapie antiretrovirală, tratati cu atazanavir activat, substitutia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substitutii initiale IP. Substitutia N88S a fost rareori observată la pacientii cu esec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilitătii la atazanavir dacă survine în asociere cu alte substitutii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistentă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacitătii clinice.

Tabelul 2. Substitutii de novo la pacientii netratati anterior cu terapie antiretrovirală, cu esec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni)

Frecventa

Substitutii IP de novo (n=26)a

>20%

10-20%

niciuna

niciuna

aNumărul pacientilor cu genotipuri perechi clasificati ca esecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

 

Substitutia M184I/V a apărut la 5/26 pacienti cu esec virologic la REYATAZ/ritonavir si respectiv 7/26 pacienti cu esec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacientii tratati anterior

La pacientii din Studiile 009, 043 si 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la

100 izolate obtinute de la cei clasificati ca esec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ

fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir, sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea

rezistentei la atazanavir. Din 60 izolate obtinute de la pacienti tratati fie cu atazanavir, fie cu

atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacientii netratati

anterior.

Tabelul 3. Substitutii de novo la pacietii tratati anterior cu terapie antiretrovirală, cu esec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni)

Frecventa

Substitutii IP de novo (n=35)a,b

>20%

10-20%

M36, M46, I54, A71, V82

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Numărul pacientilor cu genotipuri perechi clasificati ca esecuri virologice (aRn HIV ≥ 400 copii/ml).

 b Zece pacienti au avut rezistentă fenotipică initială la atazanavir + ritonavir (variatie [FC]>5,2). Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinta tip sălbatic a fost măsurată folosind PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA)

În Studiul 045, la populatia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substitutiile de novo (vezi Tabelul 3) nu sunt specifice pentru atazanavir si pot reflecta reaparitia rezistentei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenta la pacientii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin acumularea substitutiilor majore si minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistentei la inhibitorii de protează.

Rezultate clinice:

La pacient ii cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu international, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienti netratati anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinatie cu o doză fixă de tenofovir/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Bratul cu REYATAZ/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu bratul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proportia de pacienti cu ARN HIV < 50 copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 4).

Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activitătii antivirale (Tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138a

Parametru

REYATAZ/ritonavirb

(300 mg/100 mg o dată pe zi) n=440

Lopinavir/ritonavirc

(400 mg/100 mg de două ori pe zi) n=443

 

Săptămâna 48

Săptămâna 96

Săptămâna 48

Săptămâna 96

ARN HIV <50 copii/ml, %

Toti pacientiid

78

74

76

68

Diferentă estimată

[IÎ 95%]d

Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analiza per protocole

86 (n=392f)

91 (n=352)

89 (n=372)

89 (n=331)

Diferentă estimatăe [IÎ 95%]

Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%] Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

ARN HIV <50 copii/ml, % după Caracteristicile Initialed

ARN HIV

<100000 copii/ml

 

82 (n=217)

 

75 (n=217)

 

81 (n=218)

 

70 (n=218)

> 100000 copii/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

72 (n=225)

66 (n=225)

Numărul de CD4

<50 celule/mm3

 

78 (n=58)

 

78 (n=58)

 

63 (n=48)

 

58 (n=48)

50 până la <100

celule/mm3

76 (n=45)

71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

100 până la <200

celule/mm3

75 (n=106)

71 (n=106)

78 (n=134)

70 (n=134)

> 200 celule/mm3

80 (n=222)

76 (n=222)

80 (n=228)

69 (n=228)

Modificarea medie a valorilor ARN HIV fată de situatia initială, log10 copii/ml

Toti pacientii

-3,09 (n=397

-3,21 (n=360)

) -3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

Modificarea medie a numărului CD4 fată de situatia initială, celule/mm3

Toti pacientii

203 (n=370)

268 (n=336)

219 (n=363)

290 (n=317)

Modificarea medie a numărului CD4 fată de situatia initială, celule/mm3 pe baza caracteristicilor initiale

ARN HIV

<100,000 copii/ml

 

179 (n=183)

 

243 (n=163)

 

194 (n=183)

 

267 (n=152)

≥100,000 copii/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

a Numărul mediu initial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm3 (interval 2 la 810 celule/mm3) si ARN HIV-1 plasmatic initial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (interval 2,6 la 5.88 log10 copii/ml)

b REYATAZ/RTV cu tenofovir/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi).

c Lopinavir/RTV cu tenofovir/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi).

d Analiza intentiei de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate esecuri.

e Analiza per protocol: Excluzând pacientii care nu au terminat studiul si pacientii cu deviatii majore de la protocol.

f Numărul de pacienti evaluabili.

La pacientii tratati anterior cu terapie antiretrovirală

Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea REYATAZ/ ritonavir (300/100 mg o dată pe zi) si administrarea REYATAZ/saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu tenofovir (vezi pct. 4.5 si 4.8) si un INRT, la pacienti cu esec virologic la două sau mai multe scheme de tratament care contin cel putin un IP, un INRT si un INNRT. Pentru pacienti randomizati, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT si 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul initial, 34% dintre pacientii au primit un IP si 60% dintre ei au primit un INNRT. Cinsprezece din 120 (13%) pacienti din bratul de tratament REYATAZ + ritonavir si 17 din 123 (14%) pacienti din bratul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substitutii IP

L10, M46, I54, V82, I84 si L90. Treizeci si două procente din pacientii din studiu au avut o tulpină virală cu mai putin de două substitutii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenta medie în functie de timp a modificării valorilor ARN HIV fată de valoarea initială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a si la Săptămâna 96 (Studiul 045)

Parametru

ATV/RTVb (300 mg/

100 mg o dată pe zi)

n=120

LPV/RTVc (400 mg/

100 mg de două ori pe zi)

n=123

Diferenta medie în functie de timp

ATV/RTV-LPV/RTV

[IÎ 97,5%d]

 

Săptămâna

48

Săptămâna

96

Săptămâna 48

Săptămâna 96

Săptămâna 48

Săptămâna 96

Modificarea medie a valorilor ARN HIV fată de situatia initială, log10 copii/ml

Toti pacientii

-1,93

 (n=90 e)

-2,29

(n=64)

-1,87

(n=99)

-2,08

(n=65)

0,13

 [-0,12, 0,39]

0,14

 [-0,13, 0,41]

ARN HIV <50 copii/ml, %f (pacienti care au răspuns la tratament/evaluabili)

Toti pacientii

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NA

NA

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substitutiilor IP initiale selectate,f, g % (pacienti care au răspuns la tratament/evaluabili)

0-2

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NA

NA

3

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NA

NA

>4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NA

NA

Modificarea medie a numărului CD4 fată de situatia initială, celule/mm3

Toti pacientii

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

NA

NA

a Numărul initial mediu, de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1543 celule/mm3) iar

concentratia plasmatică initială medie, a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml

(interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml).

b ATV/RTV cu tenofovir/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).

c LPV/RTV cu tenofovir/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).

d Interval de încredere

e Numărul de pacienti evaluabili.

f Analiza intentiei de tratament, cu valori lipsă considerate ca esecuri. Pacientii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV

care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt exclusi din analiza Săptămânii 96. Proportia pacientilor cu ARN

HIV < 400 copii/ml a fost 53% si 43% pentru ATV/RTV si 54% si 46% pentru LPV/RTV la săptămânile 48 si respectiv 96.

g Substitutiile selectate includ orice modificare la pozitiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71,

G73, V82, I84, si L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul initial.

NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii fată de momentul initial a concentratiilor ARN HIV pentru REYATAZ + ritonavir si lopinavir + ritonavir au fost similare (non-inferioare). S-au obtinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observatie extrapolată (diferentă în functie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proportia pacientilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în bratul REYATAZ + ritonavir si în bratul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) si, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV fată de valoarea initială pentru REYATAZ + ritonavir si pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de non-inferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obtinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observatie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proportia pacientilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru REYATAZ + ritonavir era de 84% (72%) si pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de tinut minte faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienti au rămas în studiu.

S-a demonstrat că asocierea REYATAZ + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

5.2 Proprietăti farmacocinetice

S-a evaluat farmacocinetica atazanavirului la voluntari adulti sănătosi si la pacienti infectati cu HIV; s-au observate diferente semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavirului prezintă un profil non-liniar. La subiectii sănătosi, valorile ASC ale atazanavirului au fost similare în cazul utilizării capsulelor si pulberii orale.

Absorbtia: la pacientii infectati cu HIV (n= 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg REYATAZ o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente a determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 4466 (42%) ng/ml, cu un interval de timp până la obtinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin si ASC a atazanavir a fost de 654 (76%) ng/ml si respectiv 44185 (51%) ng x h/ml.

Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a REYATAZ si ritonavir cu alimente optimizează biodisponibilitatea atazanavirului. Administrarea unei doze unice de 300 mg REYATAZ si a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă usoară a dus la cresterea cu 33% a ASC si la cresterea cu 40% atât a Cmax, cât si a concentratiei pe 24 de ore a atazanavirului fată de administrarea în conditii de post alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influentează ASC a atazanavir fată de conditiile de post alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% fată de valorile în conditii de post alimentar. Concentratia pe 24 de ore, după o masă cu continut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absobtiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore. Administrarea REYATAZ cu ritonavir fie cu alimente cu continut scăzut de lipide, fie cu cele cu continut crescut de lipide scade coeficientul de variatie a ASC si Cmax cu aproximativ 25% fată de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creste biodisponibilitatea si a reduce la minimum variabilitatea, REYATAZ trebuie administrat cu alimente.

Distributie: la om, atazanavirul se leagă în proportie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentratii cuprinse în intervalul 100 si 10000 ng/ml. Atazanavirul se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AAG) si de albumină în proportii similare (89% si respectiv 86%, la 1,000 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienti infectati cu HIV, cărora li s-a administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu continut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavirul a fost decelat în lichidul cefalorahidian si spermă timp de 12 săptămâni.

Metabolizare: studiile efectuate la om si in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavirul este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliti oxigenati. Metabolitii sunt excretati în bilă ca si alti metaboliti liberi sau glucuronidati. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea si hidroliza. S-au detectat în plasmă alti doi metaboliti minori ai atazanavirului. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Eliminare: după administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% si 13% din totalul radioactivitătii a fost regăsită în fecale si respectiv în urină. Aproximativ 20% si 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale si respectiv în urină, sub formă neschimbată. Excretia medie urinară a medicamentului sub formă neschimbată a fost 7% în următoarele 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacientii infectati cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătătire plasmatică pentru dozele din intervalul de dozaj al atazanavir a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg zilnic împreună cu o alimentatie cu continut scăzut de lipide.

Grupe speciale de pacienti

Insuficientă renală: la subiectii sănătosi, eliminarea renală a atazanavirului nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea REYATAZ cu ritonavir la pacientii cu insuficientă renală. REYATAZ (fără ritonavir) a fost studiat la pacientii adulti cu insuficientă renală severă (n= 20), inclusiv la pacientii care efectuează hemodializă, la doze multiple de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentratiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametri farmacocinetici ai atazanavirului au scăzut cu 30% până la 50% la pacientii care efectuează hemodializă comparativ cu pacientii cu functie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 si 4.4).

Insuficientă hepatică: atazanavirul este metabolizat si eliminat preponderent prin ficat. Efectele insuficientei hepatice asupra farmacocineticii atazanavirului după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentratiile atazanavirului administrat cu sau fără ritonavir sunt de asteptat să crească la pacientii cu insuficientă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, 4.3, si 4.4).

Vârstă/Sex: s-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavirului la 59 bărbati si femei sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu există diferente farmacocinetice importante bazate pe vârstă si sex.

Rasă: analiza farmacocineticii pe unele esantioane de pacienti din studii de Fază II au indicat absenta efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în functie de originea etnică.

Sugari, copii si adolescenti: s-a studiat farmacocinetica atazanavirului la copii si adolescenti, împărtiti pe grupe de vârstă, după administrări multiple. Până în prezent, nu există date suficiente pentru a recomanda un regim de administrare la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de sigurantă

În studiile de toxicitate a dozelor repetate, efectuate la soareci, sobolani si câini, constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat si au inclus cresteri minime până la usoare ale bilirubinemiei si a concentratiilor enzimelor hepatice, vacuolizare hepatocelulară si hipertrofie, si, doar la femelele de soarece, necroză celulară. La soareci (masculi), sobolani si câini, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel putin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de soarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară a fost de 12 ori mai mari decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. Glicemia si colesterolemia au prezentat cresteri minime-usoare la sobolani, dar nu si la soareci si câini.

In timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proportie de 15% în cazul unei concentratii de (30 μM) corespunzatoare la 30 unităti concentratie de medicament liber Cmax la om. Concentratiile similare ale atazanavirului au crescut cu 13% durata potentialului de actiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, QT si a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicitătii la administrare orală, efectuat la câini. Următoarele 2 săptămâni si 9 luni în studiile asupra toxicitătii în administrare orală la câini nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanta clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potentiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 si 4.8). Potentialul alungirii intervalului PR trebuie luată în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

În studii privind fertilitatea si dezvoltarea embrionară precoce, la sobolani, atazanavirul a alterat ciclul de fertilitate/împerechere fără efecte asupra împerecherii sau fertilitătii. Nu s-au observat efecte teratogene la sobolani sau iepuri în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului si intestinului au fost observate la animalele moarte sau muribunde făcute la doze de 2-4 ori mai mari decât cele materne administrate într-un studiu privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- si postnatale, atazanavirul determină reducerea tranzitorie a greutătii corporale la nou-născuti, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel putin egală sau usor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavirul nu a determinat rezultate pozitive în testul mutatiei reversibile Ames, dar a determinat aberatii cromozomiale in vitro atât în absenta cât si în prezenta activării metabolice. În studii in vivo la sobolani, atazanavirul nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentratii plasmatice sau tisulare care le depăsesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile pe termen lung asupra carcinogenitătii atazanavir la soareci si sobolani, o crestere a incidentei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele soarece. Cresterea incidentei adenoamelor hepatice benigne la femelele soarece a fost secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară si este considerată a nu avea relevantă pentru om, la expunerea terapeutică intentionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de soareci sau sobolani.

Atazanavir creste opacitatea corneei la bovine, în studiile clinice in vitro asupra iritatiilor oculare, ca si reactie la aceste iritatii în urma contactului direct cu ochii.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Aspartam (E951)

Sucroză

Aromă de portocale si vanilie continând:

Amidon alimentar modificat

Dextroză

Butilhidroxitoluen (E321)

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

2 ani

Dupa deschidere: 2 luni

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra flaconul bine închis

6.5     Natura si continutul ambalajului

Un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă. Fiecare flacon contine 180 g de REYATAZ si este ambalat într-o cutie de carton împreună cu lingurita dozatoare.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

EU/1/03/267/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Data primei autorizări: 2 martie 2004 Data ultimei reautorizări: 2 martie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{luna anul}

Informatii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agentiei Europene a Medicamentului (EMEA): http://www.emea.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.