Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

GLIVEC 100 mg
Denumire GLIVEC 100 mg
Descriere Glivec este indicat pentru tratamentul pacienţilor diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC), denumită şi leucemie mielocitară cronică cu cromozom Philadelphia pozitiv (bcr-abl), la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat ca primă linie de tratament.Glivec este, de asemenea, indicat pentru tratamentul pacienţilor cu LGC Ph+ în faza cronică după eşecul terapiei cu alfa-interferon sau în fază accelerată sau în criză blastică.Efectul Glivec asupra rezultatului unui transplant medular nu a fost determinat.Glivec este indicat, de asemenea, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastro-intestinale (GIST) maligne inoperabile şi/ sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.La pacienţii adulti, eficacitatea Glivec se bazează pe ratele totale de răspuns hematologice şi citogenice şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC şi ratele obiective de răspuns în GIST. Experienţa cu Glivec la copii cu LGC este foarte limitată. Nu există studii clinice controlate demonstrând un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru ambele boli.
Denumire comuna internationala IMATINIBUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE INHIBITORI DE PROTEIN-KINAZA
Prescriptie PR
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 100mg
Ambalaj Cutie x 20 compr. film. (blist. PVC/Al)
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L01XE01
Firma - Tara producatoare NOVARTIS PHARMA GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata NOVARTIS EUROPHARM LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre GLIVEC 100 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> robi : Cumpar 2 cutii glivec - pret 2000 RON adresa de email: robiovi@hotmail.com Rog seriozitate
>> vind 2 cutii glivec (vizitator) : am 2 cutii de glivec de 100 mg ,pret 2500 ron negociabil 07232147773
>> glivec (vizitator) : 2 cutii glivec 100 mg.exp 03-2013 si una in 2014.pret 1500 ron cutia.tel. 0721738259
>> Alina Badoiu (vizitator) : clinical pharmacology despre imantinib
>> Robert (vizitator) : Vand o cutie si jumatete de Glivec (100mg - 120 capsule) Exp 06.2013 Tel: 0748 577 128 E-mail sroder...
>> Glivec (vizitator) : Am o cutie de glivec 12-2014, 1800 roni 07232147773
>> NSM : Vand 2 cutii Glivec 100 mg cu valabilitate Oct 2014 si Dec 2014. Oras Bucuresti: Ofer si ce seriozitate...
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
>> simona (vizitator) : 98 de capsule de Glivec Novartis 100mg cu valabilitate Apr 2015. tel 0723113234 pret 800 lei
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
Prospect si alte informatii despre GLIVEC 100 mg, comprimate filmate   Prospect       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Glivec 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare galben foarte închis până la portocaliu-maroniu, rotund, inscripţionat cu „NVR” pe o faţă şi cu „SA” şi o linie mediană pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Glivec este indicat pentru tratamentul

· pacienţilor adulţi şi copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie.

· pacienţilor adulţi şi copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerată sau în criză blastică.

· pacienţilor adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.

· pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.

· pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).

· pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra.

Nu a fost determinat efectul Glivec asupra rezultatului unui transplant medular.

Glivec este indicat pentru

· tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastro-intestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.

· tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant.

· tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi, eficacitatea Glivec se bazează pe ratele totale de răspuns hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării Glivec este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.

Pentru doze de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările privind doza de mai jos) este disponibil un comprimat (nedivizabil) de 400 mg.

Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar cu apă minerală sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introduse într-un volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dezagregarea comprimatului(comprimatelor).

Doza în LGC la pacienţii adulţi

Doza recomandată de Glivec este de 400 mg pe zi pentru pacienţii cu LGC în fază cronică. Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în sânge şi în măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic < 20%, plachete > 100 x 109/l.

Doza recomandată de Glivec este de 600 mg pe zi pentru pacienţii în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti ³ 15%, dar < 30% în sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite ³ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică (având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic ³ 20%, plachete < 100 x 109/l, fără legătură cu tratamentul.

Doza recomandată de Glivec este de 600 mg pe zi pentru pacienţii aflaţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ³ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: În studiile clinice, tratamentul cu Glivec a fost continuat până la progresia bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienţii în fază cronică a bolii, sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrate sub formă de 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în fază accelerată sau criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LGC la copii

La copii, dozajul trebuie stabilit în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză unică zilnică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandarea privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopenie, în următoarele situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+

Doza recomandată de Glivec este de 600 mg pe zi pentru pacienţii cu LLA Ph+. Experţii hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: Pe baza datelor existente, Glivec s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu Glivec poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la Glivec au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Glivec în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în MDS/MPD

Doza recomandată de Glivec este de 400 mg pe zi pentru pacienţii cu MDS/MPD.

Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu Glivec a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).

Doza în SHE/LEC

Doza recomandată de Glivec este de 100 mg pe zi pentru pacienţii cu SHE/LEC.

O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.

Doza în GIST

Doza recomandată de Glivec este de 400 mg pe zi pentru pacienţii cu GIST maligne inoperabile şi/sau metastatice.

Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu Glivec a fost continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.

Doza recomandată de Glivec este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 12 luni.

Doza în PDFS

La pacienţii cu PDFS, doza recomandată de Glivec este de 800 mg pe zi.

Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse

Reacţii adverse non-hematologice

Dacă în timpul utilizării Glivec apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau transaminazele hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Glivec trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu Glivec poate fi continuat la o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 la 300 mg sau de la 600 la 400 mg sau de la 800 la 600 mg, iar la copii de la 340 la 260 mg/m2/zi.

Reacţii adverse hematologice

În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

 

SHE/LEC (doza iniţială 100 mg)

NAN < 1,0 x 109/l

şi/sau

numărul plachetelor < 50 x 109/l

1. Glivec se întrerupe până când NAN ³ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ³ 75 x 109/l.

2. Tratamentul cu Glivec se reia la doza anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe).

Faza cronică a LGC, MDS/MPD şi GIST (doza iniţială 400 mg)

SHE/LEC (la doza de 400 mg)

NAN < 1,0 x 109/l

şi/sau

numărul plachetelor < 50 x 109/l

1. Glivec se întrerupe până când NAN ³ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ³ 75 x 109/l.

2. Tratamentul cu Glivec se reia la doza anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe).

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Glivec la doza redusă de 300 mg.

Faza cronică a LGC la copii

(la doza de 340 mg/m2)

NAN < 1,0 x 109/l

şi/sau

plachete < 50 x 109/l

1. Glivec se întrerupe până când NAN ³ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ³ 75 x 109/l.

2. Tratamentul cu Glivec se reia la doza anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe).

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Glivec la doza redusă de 260 mg/m2.

 

Faza accelerată a LGC şi criza blastică şi LLA Ph+ (doza iniţială 600 mg)

aNAN < 0,5 x 109/l

şi/sau

numărul plachetelor < 10 x 109/l

1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Glivec la 400 mg.

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza la 300 mg.

4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Glivec până când NAN ³ 1 x 109/l şi numărul plachetelor ³ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg.

Faza accelerată a LGC şi criza blastică la copii (doza iniţială 340 mg/m2)

aNAN < 0,5 x 109/l

şi/sau

numărul plachetelor < 10 x 109/l

1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Glivec la 260 mg/m2.

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200 mg/m2.

4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Glivec până când NAN ³ 1 x 109/l şi numărul plachetelor ³ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2.

PDFS

(la doza de 800 mg)

NAN < 1,0 x 109/l

şi/sau

numărul plachetelor < 50 x 109/l

1. Glivec se întrerupe până când NAN ³ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ³ 75 x 109/l.

2. Tratamentul cu Glivec se reia la doza de 600 mg.

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Glivec la doza redusă de 400 mg.

NAN = număr absolut de neutrofile

 

 

a apare după cel puţin 1 lună de tratament

 

 

 

Utilizarea la copii: Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 5.1). Există experienţă limitată privind utilizarea la copii cu LLA Ph+ şi foarte limitată privind utilizarea la copii cu MDS/MPD şi PDFS. Nu există experienţă privind utilizarea la copii sau adolescenţi cu GIST şi SHE/LEC.

Insuficienţă hepatică: Imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Clasificarea disfuncţiei hepatice:

 

Disfuncţie hepatică

Analize ale funcţiei hepatice

Uşoară

Bilirubină totală: = 1,5 LSVN

AST: >LSVN (poate fi normală sau <LSVN dacă bilirubina totală este >LSVN)

Moderată

Bilirubină totală: > 1,5-3,0 LSVN

AST: orice valoare

Severă

Bilirubină totală: > 3-10 LSVN

AST: orice valoare

 

LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie

AST = aspartat aminotransferază

Insuficienţă renală: Deoarece clearance-ul renal al imatinibului este neglijabil, nu este anticipată o scădere a clearance-ului imatinibului liber la pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţilor cu disfuncţie renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei = 20-59 ml/min.) trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. De asemenea, deşi sunt disponibile foarte puţine informaţii, pacienţii cu disfuncţie renală severă (clearance-ul creatininei = < 20 ml/min.) sau dializaţi ar putea începe cu aceeaşi doză de 400 mg. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată sau mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţi vârstnici: Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod special la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică a dozei la vârstnici.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atunci când Glivec se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a imatinibului şi a unor medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu: dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitalul sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la Glivec, crescând potenţial riscul eşecului terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu Glivec (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile TSH.

Metabolizarea Glivec este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi enzimele hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.

Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică la imatinib. Atunci când imatinib este asociat cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este asociat cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu Glivec au fost raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.

Pacienţii cu boli cardiace sau factori de risc de insuficienţă cardiacă trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă trebuie evaluat şi tratat.

La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) şi afectare cardiacă, au fost asociate cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă cu iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului. Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori crescute ale eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu imatinib.

În cadrul studiului la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastro-intestinale cât şi intra-tumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare sunt parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, trebuie aplicate tuturor pacienţilor practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.

Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor ridicate de acid uric anterior iniţierii tratamentului cu Glivec (vezi pct. 4.8).

Analize de laborator

În timpul tratamentului cu Glivec, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu Glivec al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii în faza accelerată a LGC sau criză blastică comparativ cu cei în faza cronică a LGC. Tratamentul cu Glivec poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu Glivec.

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil datorită unui nivel plasmatic crescut de alfa-acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copii sub tratament cu imatinib (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:

Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină) pot scădea metabolizarea şi creşte concentraţiile de imatinib. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când Glivec se administrează în asociere cu inhibitori ai CYP3A4.

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:

Substanţele care induc activitatea CYP3A4 pot creşte metabolizarea şi scădea concentraţiile plasmatice de imatinib. Administrarea concomitentă cu medicamente care induc CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea la Glivec, crescând potenţial riscul eşecului tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină urmate de o doză unică de 400 mg de Glivec a determinat o scădere a Cmax şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare fără tratament cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu Glivec în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC plasmatică pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.

Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de Glivec

Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează Glivec cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu: ciclosporina sau pimozida). Glivec poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu: triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).

Deoarece warfarina este metabolizată prin intermediul CYP2C9, pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate moleculară mică sau standard.

In vitro, Glivec inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii similare celor care afectează activitatea CYP3A4. Imatinib, administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi, a avut un efect inhibitor asupra metabolismului metoprololului mediat de CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.

In vitro, Glivec inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului (valoare Ki de 58,5 micromol/l la concentraţii terapeutice).

De aceea, este necesară prudenţă atunci când Glivec şi paracetamolul se utilizează concomitent, în special la doze mari de paracetamol.

La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când Glivec este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate este în prezent necunoscut.

Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de Glivec cu chimioterapice la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Pot creşte evenimentele adverse ale imatinibului, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea Glivec în asociere necesită precauţii speciale.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt este necunoscut. Glivec nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt. Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Alăptarea

La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinib în lapte. Studiile la două femei care alăptau au arătat că atât imatinib, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la om. Raportul lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia sumată a imatinib şi a metabolitului şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (~10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli sau tulburări de vedere. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Pacienţii în stadii avansate ale afecţiunilor maligne pot avea numeroase manifestări confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse datorită varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

În studiile clinice la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu Glivec a fost întrerupt datorită reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, ceea ce se datorează probabil bolii de bază. În cadrul studiului la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC, sângerări gastro-intestinale (3 pacienţi), sângerări intra-tumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastro-intestinale să fi fost cauza sângerărilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastro-intestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (³ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, oboseală, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edeme superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de Glivec.

Atunci când imatinib a fost asociat cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, sub forma creşterii transaminazelor şi hiperbilirubinemie.

Diferitele reacţii adverse cum sunt: pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu Glivec şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică au decedat cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală. Studiile clinice la copii nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.

Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente.

Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de înregistrare.

Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice

 

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente:

Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar, gastroenterită, sepsis

Rare:

Micoză

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

 

Rare:

Sindrom de liză tumorală

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Foarte frecvente:

Neutropenie, trombocitopenie, anemie

Frecvente:

Pancitopenie, neutropenie febrilă

Mai puţin frecvente:

Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie

Rare:

Anemie hemolitică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Frecvente:

Anorexie

Mai puţin frecvente:

Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar, hipofosfatemie, scăderea apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie

Rare:

Hiperkaliemie, hipomagneziemie

 

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Insomnie

Mai puţin frecvente:

Depresie, scăderea libidoului, anxietate

Rare:

Stare de confuzie

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee2

Frecvente:

Ameţeală, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie

Mai puţin frecvente:

Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectarea memoriei, sciatică, sindromul Wittmaack-Ekbom, tremor, hemoragie cerebrală

Rare:

Creşterea presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică

Tulburări oculare

 

Frecvente:

Edem palpebral, creşterea secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente:

Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită, edem macular

Rare:

Cataractă, glaucom, edem papilar

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Mai puţin frecvente:

Vertij, tinitus, surditate

Tulburări cardiace

 

Mai puţin frecvente:

Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar

Rare:

Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală, revărsat pericardic

Tulburări vasculare4

 

Frecvente:

Eritem facial, hemoragie

Mai puţin frecvente:

Hipertensiune arterială, hematom, extremităţi reci, hipotensiune arterială, fenomen Raynaud

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Frecvente:

Dispnee, epistaxis, tuse

Mai puţin frecvente:

Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită

Rare:

Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie pulmonară

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente:

Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6

Frecvente:

Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, gastrită

Mai puţin frecvente:

Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastro-intestinală7, eructaţie, melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită

Rare:

Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente:

Creşterea valorilor enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente:

Hiperbilirubinemie, hepatită, icter

Rare:

Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Foarte frecvente:

Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente:

Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate

Mai puţin frecvente:

Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase

Rare:

Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări de culoare ale unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem multiform, vascularită leucocitoclastică, sindromul Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Foarte frecvente:

Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie, artralgie, dureri osoase9

Frecvente:

Tumefiere a articulaţiilor

Mai puţin frecvente:

Rigiditate articulară şi musculară

Rare:

Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Mai puţin frecvente:

Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei micţiunilor

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

Mai puţin frecvente:

Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărirea sânilor, edem scrotal

Rare:

Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Foarte frecvente:

Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate

Frecvente:

Slăbiciune, pirexie, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară

Mai puţin frecvente:

Dureri toracice, stare generală de rău

Investigaţii diagnostice

 

Foarte frecvente:

Creştere ponderală

Frecvente:

Scădere ponderală

Mai puţin frecvente:

Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei, creşterea concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Rare:

Creşterea amilazemiei

 

1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST.

2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.

3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).

5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastro-intestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST.

8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.

9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.

Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii în special în urma experienţei după punerea pe piaţă a Glivec. Aceasta include rapoarte de caz spontane, precum şi evenimente adverse grave din studiile în curs de desfăşurare, programe de acces extinse, studii de farmacologie clinică şi studii exploratorii la indicaţii neaprobate. Deoarece aceste reacţii sunt raportate dintr-o populaţie de mărime nesigură, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.

Tabelul 2 Reacţii adverse din rapoarte după punerea pe piaţă

 

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Cu frecvenţă necunoscută:

Hemoragie tumorală/necroză tumorală

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Cu frecvenţă necunoscută:

Şoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

 

Cu frecvenţă necunoscută:

Edem cerebral

Tulburări oculare

 

Cu frecvenţă necunoscută:

Hemoragie vitroasă

Tulburări cardiace

 

Cu frecvenţă necunoscută:

Pericardită, tamponadă cardiacă

Tulburări vasculare

 

Cu frecvenţă necunoscută:

Tromboză/embolie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Cu frecvenţă necunoscută:

Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială pulmonară

Tulburări gastro-intestinale

 

Cu frecvenţă necunoscută:

Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie gastro-intestinală, diverticulită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Cu frecvenţă necunoscută:

Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar

Cu frecvenţă necunoscută:

Keratoză licheniformă, lichen plan

Cu frecvenţă necunoscută:

Necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Cu frecvenţă necunoscută:

Necroză avasculară/necroză a şoldului

Cu frecvenţă necunoscută:

Întârzierea creşterii la copii

 

1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte afecţiuni concomitente grave.

Valori anormale ale analizelor de laborator

Parametrii hematologici

Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ³ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu Glivec, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.

În cadrul studiului la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să se fi datorat sângerărilor gastro-intestinale sau intratumorale. Neutropenie de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenie de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La nici unul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.

Parametrii biochimici

Creşterea marcată a transaminazelor (< 5%) sau bilirubinei (< 1%) a fost observată la pacienţii cu LGC şi a fost controlată, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt permanent datorită valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222) au fost observate 6,8% creşteri de gradul 3 sau 4 ale ALT (alanin aminotransferază) şi 4,8% creşteri de gradul 3 sau 4 ale AST (aspartat aminotransferază). Creşterea bilirubinei a fost sub 3%.

Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.

4.9 Supradozaj

Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu Glivec au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite intervale de dozaj sunt următoarele:

Adulţi

1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.

1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinei, dureri gastro-intestinale.

6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, pirexie, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare crescută a transaminazelor.

8-10 g (doză unică): Au fost raportate vărsături şi dureri gastro-intestinale.

Copii şi adolescenţi

Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01

Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozin kinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozin kinaza la nivel celular in vitro şi in vivo. Compusul inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere de la pacienţi suferind de LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).

In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animale purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.

De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale gastro-intestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl kinazei.

Studii clinice în leucemia granulocitară cronică

Eficacitatea Glivec are la bază frecvenţele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor datorate bolii sau creşterea perioadei de supravieţuire.

Au fost efectuate trei studii ample, internaţionale, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) LGC în fază avansată, blastică sau accelerată, la pacienţi cu alte leucemii Ph+ sau cu LGC în fază cronică, dar care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon-alfa (IFN). Un studiu amplu, deschis, multicentric, internaţional, randomizat, de fază III a fost efectuat la pacienţi diagnosticaţi recent cu LGC Ph+. În plus, au fost trataţi copii în două studii de fază I şi un studiu de fază II.

În toate studiile clinice, 38-40% dintre pacienţi au avut vârstă ³ 60 ani şi 10-12% au avut vârsta ³ 70 ani.

Faza cronică, pacienţi diagnosticaţi recent: Acest studiu de fază III, realizat la pacienţi adulţi, a comparat tratamentul cu Glivec în monoterapie sau cu asocierea de interferon-alfa (IFN) şi citarabină (C-Ara). Pacienţilor care nu au răspuns la tratament (absenţa răspunsului hematologic complet (RHC) la 6 luni, creşterea NL, absenţa unui răspuns citogenetic major (RCM) la 24 luni), au prezentat pierderea răspunsului (pierderea RHC sau RCM) sau intoleranţă severă la tratament li s-a permis să treacă la braţul de tratament alternativ. În braţul tratat cu Glivec, pacienţilor li s-au administrat 400 mg zilnic. În braţul tratat cu IFN, pacienţilor li s-a administrat o doză ţintă de IFN de 5 MUI/m2 şi zi subcutanat în asociere cu C-Ara administrat subcutanat în doză de 20 mg/m2 şi zi timp de 10 zile pe lună.

Au fost randomizaţi un total de 1106 pacienţi, 553 în fiecare braţ. Caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între cele două braţe ale studiului. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval 18-70 ani), cu 21,9% din pacienţi cu vârsta ≥ 60 ani. Au fost înrolaţi 59% bărbaţi şi 41% femei; 89,9% caucazieni şi 4,7% pacienţi de culoare. După şapte ani de la recrutarea ultimului pacient, durata mediană a tratamentului de primă linie a fost de 82 şi 8 luni în braţul tratat cu Glivec, respectiv în braţul tratat cu IFN. Durata mediană a tratamentului secundar cu Glivec a fost de 64 luni. În total, la pacienţii cărora li s-a administrat Glivec ca tratament de primă linie, doza medie zilnică administrată a fost de 406 ± 76 mg. Obiectivul final principal de eficacitate al studiului este supravieţuirea fără progresia bolii. Progresia a fost definită ca oricare dintre următoarele evenimente: progresia la faza accelerată sau criză blastică, deces, pierderea RHC sau RCM sau, la pacienţii care nu au obţinut un RHC, o creştere a NL în ciuda controlului terapeutic adecvat. Răspunsul citogenetic major, răspunsul hematologic, răspunsul molecular (evaluarea bolii reziduale minime), intervalul de timp până la faza accelerată sau criza blastică şi supravieţuirea sunt principalele obiective finale secundare. Datele de răspuns sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3 Răspunsul în studiul asupra LGC diagnosticată recent (date colectate în 84 luni)

 

 

Glivec

IFN+C-Ara

(Cele mai bune rate de răspuns)

n=553

n=553

Răspuns hematologic

 

 

Rata RHC n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[IÎ 95%]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

 

 

 

Răspuns citogenetic

 

 

Răspuns major n (%)

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

[IÎ 95%]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

RC complet n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

RC parţial n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

 

 

 

Răspuns molecular**

 

 

Răspuns major după 12 luni (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Răspuns major după 24 luni (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Răspuns major după 84 luni (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p<0,001, testul exact Fischer

** procentele răspunsurilor moleculare se bazează pe probele disponibile

Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ³ 4 săptămâni):

Număr de leucocite < 10 x 109/l, număr de plachete < 450 x 109/l, număr de mielocite+metamielocite < 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară.

Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1–35%), minor (36–65%) sau minim (66–95%). Un răspuns major (0–35%) combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsul parţial.

Criterii de răspuns molecular major: în sângele periferic, reducerea a ≥ logaritm 3 în numărul transcripţiilor Bcr-Abl (măsurate prin determinarea PCR cantitativă în timp real a revers-transcriptazei) peste o valoare iniţială standardizată.

 

 

 

Ratele de răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic major şi răspuns citogenetic complet la tratamentul de primă linie au fost estimate cu ajutorul abordării Kaplan-Meier, pentru care lipsa răspunsurilor a fost controlată la data ultimei examinări. Utilizând această abordare, ratele de răspuns cumulative estimate pentru tratamentul de primă linie cu Glivec s-au îmbunătăţit de la 12 luni de tratament la 84 luni de tratament după cum urmează: RHC de la 96,4% la 98,4%, respectiv, RCC de la 69,5% la 87,2%.

Într-o perioadă de urmărire de 7 ani, au existat 93 (16,8%) de cazuri de progresie în braţul tratat cu Glivec: 37 (6,7%) au implicat progresia la faza accelerată/criza blastică, 31 (5,6%) pierderea RMC, 15 (2,7%) pierderea RHC sau creşterea numărului de leucocite şi 10 (1,8%) decese neasociate cu LGC. În mod diferit, au existat 165 (29,8%) de cazuri în braţul tratat cu IFN+C-Ara, din care 130 s-au produs în timpul tratamentului de primă linie cu IFN+C-Ara.

Procentul estimat de pacienţi fără progresie la faza accelerată sau criză blastică la 84 luni a fost semnificativ mai mare în braţul tratat cu Glivec comparativ cu braţul tratat cu IFN (92,5% comparativ cu 85,1%, p<0,001). Rata anuală a progresiei la faza accelerată sau criza blastică a scăzut în timp pe parcursul tratamentului şi a fost mai mică de 1% pe an în cel de-al patrulea şi cel de-al cincilea an. Procentul estimat al supravieţuirii fără progresia bolii la 84 luni a fost de 81,2% în braţul tratat cu

Glivec şi de 60,6% în braţul de control (p<0,001). De asemenea, ratele anuale de progresie de orice tip în cazul Glivec au scăzut în timp.

În total, 71 (12,8%) şi 85 (15,4%) pacienţi au decedat în cadrul grupului tratat cu Glivec, respectiv, cu IFN+C-Ara. După 84 luni, rata supravieţuirii totale estimate este de 86,4% (83, 90), comparativ cu 83,3% (80, 87) în grupul randomizat cu Glivec, respectiv, cu IFN+C-Ara (p=0,073, testul log-rank). Acest obiectiv final timp până la eveniment este puternic afectat de rata ridicată de tranziţie de la IFN+C-Ara la Glivec. Efectul tratamentului cu Glivec asupra supravieţuirii în faza cronică a LGC recent diagnosticate a fost examinat ulterior într-o analiză retrospectivă a datelor referitoare la Glivec raportate mai sus comparativ cu datele principale dintr-un alt studiu de fază III care a utilizat IFN+C-Ara (n=325) într-o schemă de tratament identică. În cadrul acestei analize retrospective, s-a demonstrat superioritatea Glivec faţă de IFN+C-Ara în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (p<0,001); în 42 luni, au decedat 47 (8,5%) pacienţi trataţi cu Glivec şi 63 (19,4%) pacienţi trataţi cu IFN+C-Ara.

Gradul răspunsului citogenetic şi al răspunsului molecular a avut un efect clar asupra rezultatelor pe termen lung la pacienţii trataţi cu Glivec. În timp ce un procent estimat de 96% (93%) din pacienţii cu RCC (RCP) după 12 luni nu au prezentat progresie la faza accelerată/criza blastică după 84 luni, doar 81% din pacienţii fără RMC după 12 luni nu au prezentat progresie la un stadiu avansat al LGC după 84 luni (p<0,001 în total, p=0,25 între RCC şi RCP). În cazul pacienţilor cu o reducere a transcripţiilor Bcr-Abl de minim logaritm 3 după 12 luni, probabilitatea de a nu prezenta în continuare progresie la faza accelerată/criza blastică a fost de 99% după 84 luni. Rezultate similare au fost constatate pe baza unei analize a punctelor de reper de 18 luni.

În acest studiu a fost permisă creşterea dozelor de la 400 mg pe zi la 600 mg pe zi şi apoi de la 600 mg pe zi la 800 mg pe zi. După 42 luni de urmărire, 11 pacienţi au prezentat o pierdere confirmată (în interval de 4 săptămâni) a răspunsului lor citogenetic. Din aceşti 11 pacienţi, la 4 pacienţi s-a crescut doza până la 800 mg pe zi, dintre care 2 au reobţinut un răspuns citogenetic (1 parţial şi 1 complet, cel din urmă obţinând, de asemenea, şi un răspuns molecular), în timp ce din cei 7 pacienţi cărora nu li s-a crescut doza, numai unul a reobţinut un răspuns citogenetic complet. Procentul unor reacţii adverse a fost mai mare la cei 40 pacienţi cărora doza le-a fost crescută la 800 mg pe zi, comparativ cu populaţia de pacienţi dinaintea creşterii dozei (n=551). Cele mai frecvente reacţii adverse au inclus hemoragii gastro-intestinale, conjunctivită şi creşterea transaminazelor sau bilirubinei. Alte reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau cu aceeaşi frecvenţă.

Faza cronică, eşec la interferon: 532 pacienţi adulţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 400 mg. Pacienţii au fost distribuiţi în trei categorii principale: eşec hematologic (29%), eşec citogenetic (35%) sau intoleranţă la interferon (36%). Pacienţilor li s-a administrat anterior un tratament cu IFN în doze ³ 25 x 106 UI pe săptămână, într-un interval median de 14 luni şi au fost toţi în faza cronică tardivă, cu un timp median de la diagnosticare de 32 luni. Variabila principală a eficacităţii studiului a fost procentul de răspuns citogenetic major (răspuns complet plus parţial, 0 până la 35% Ph+ metafaze în măduva osoasă).

În acest studiu 65% din pacienţi au realizat un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 53% (confirmat 43%) dintre pacienţi (tabelul 4). Un răspuns hematologic complet a fost realizat la 95% dintre pacienţi.

Faza accelerată: au fost incluşi 235 pacienţi adulţi în fază accelerată. Primii 77 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 158 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie (adică dispariţia blaştilor din măduva hematopoietică şi din sânge, dar fără revenirea deplină la normal la nivelul sângelui periferic, ca în cazul răspunsurilor complete), sau de revenire la faza cronică a LGC. Un răspuns hematologic confirmat a fost obţinut la 71,5% dintre pacienţi (tabelul 4). Este, de asemenea, important că 27,7% dintre pacienţi au obţinut un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 20,4% (confirmat 16%) dintre pacienţi. La pacienţii

trataţi cu 600 mg, durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii fără progresia bolii şi a supravieţuirii totale a fost de 22,9, respectiv de 42,5 luni.

Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC, utilizând aceleaşi criterii ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au realizat un răspuns hematologic (36% la pacienţii netrataţi anterior şi 22% la pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.

Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.

Tabelul 4 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii

 

 

Studiul 0110

date după 37 luni

Faza cronică, eşec la IFN

(n=532)

Studiul 0109

date după 40,5 luni

Faza accelerată

(n=235)

Studiul 0102

date după 38 luni

Criza blastică mieloidă

(n=260)

 

% de pacienţi (IÎ95%)

 

 

Răspuns hematologic1

95% (92,3-96,3)

71% (65,3-77,2)

31% (25,2-36,8)

Răspuns hematologic complet (RHC)

95%

42%

8%

Absenţa semnelor de leucemie (ASL)

Nu este cazul

12%

5%

Revenire la faza cronică (RFC)

Nu este cazul

17%

18%

Răspuns citogenetic major2

65% (61,2-69,5)

28% (22,0-33,9)

15% (11,2-20,4)

Complet

53%

20%

7%

(Confirmat3) [IÎ 95%]

(43%) [38,6-47,2]

(16%) [11,3-21,0]

(2%) [0,6-4,4]

Parţial

12%

7%

8%

1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ³ 4 săptămâni):

RHC: Studiul 0110 [număr de leucocite < 10 x 109/l, număr de plachete < 450 x 109/l, număr de mielocite+metamielocite < 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară] şi în studiile 0102 şi 0109 [NAN ³ 1,5 x 109/l, număr de plachete ³ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli extramedulare]

ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ³ 1 x 109/l şi număr de plachete ³ 20 x 109/l (numai pentru studiile 0102 şi 0109)

RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului (numai pentru studiile 0102 şi 0109).

MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic

2Criterii de răspuns citogenetic

Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1-35%)

3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.

 

 

 

 

Copii: Un total de 26 pacienţi copii cu vârsta < 18 ani, fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-un studiu de fază I cu creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior, 46% primind anterior transplant de măduvă osoasă şi 73% chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu Glivec în doze de 260 mg/m2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.

Un total de 51 pacienţi copii cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu 340 mg/m2 şi zi Glivec, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu Glivec induce un răspuns rapid la pacienţii copii nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor care au realizat RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Glivec la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Studii clinice în LLA Ph+

LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 5) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nici o diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).

Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 5) au condus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).

Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib

 

Studiul ADE10

 

Prefază

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg intratecal, ziua 1

Inducţia remisiei

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1; C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32

Tratament de consolidare I, III, V

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20

Tratament de consolidare II, IV

C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5

Studiul AAU02

 

 

 

 

Tratament de inducţie (LLA Ph+ de novo)

Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22

 

 

 

Consolidare (LLA Ph+ de novo)

C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1

 

 

 

Studiul ADE04

 

 

 

 

Prefază

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1

 

 

 

Tratament de inducţie I

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14

 

 

 

Tratament de inducţie II

CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46

 

 

 

Tratament de consolidare

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5; C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5

 

 

 

Studiul AJP01

 

 

 

 

Tratament de inducţie

CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3; vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral

 

 

 

Tratament de consolidare

Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri

 

 

 

Întreţinere

VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5

 

 

 

Studiul AUS01

 

 

 

 

Tratament de inducţie-consolidare

Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4; DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)

 

 

 

Întreţinere

VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni

 

 

 

Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.

 

 

 

 

C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos

 

 

 

 

 

LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.

Studii clinice în MDS/MPD

Experienţa utilizării Glivec în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea Glivec la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost trataţi cu Glivec 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu Glivec 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu Glivec un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea Glivec la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.

Studii clinice în SHE/LEC

Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea Glivec la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg Glivec pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu Glivec în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastro-intestinal.

Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice

Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o

dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de GIST maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.

Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.

Tabelul 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)

 

Răspunsul cel mai bun

Toate dozele (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

n (%)

Răspuns complet

1 (0,7)

Răspuns parţial

98 (66,7)

Boală stabilă

23 (15,6)

Boală progresivă

18 (12,2)

Neevaluabil

5 (3,4)

Necunoscut

2 (1,4)

 

Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95% 106-147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71-109). Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.

În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de Glivec a fost crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al Glivec.

Studiul clinic privind GIST cu tratament adjuvant

În cadrul tratamentului adjuvant, Glivec a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: Glivec la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.

Glivec a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul tratat cu Glivec faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 - neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). După un an, SFR generală era semnificativ superioară pentru Glivec (97,7%) faţă de placebo (82,3%), (p<0,0001). Riscul de recidivă a fost astfel redus cu aproximativ 89% în grupul tratat cu Glivec comparativ cu placebo (rata riscului = 0,113 [0,049-0,264]).

Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 773 pacienţi care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor riscurilor ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 7. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.

Tabelul 7 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP

 

Criterii de risc

Nivel de risc

% din pacienţi

Nr. de evenimente/Nr. de pacienţi

Rata globală a riscului (interval de încredere 95%)*

Rate SFR (%)

 

 

 

 

 

12 luni

24 luni

 

 

 

Glivec faţă de placebo

 

Glivec faţă de placebo

Glivec faţă de placebo

NIH

Mic

29,5

0/86 faţă de 2/90

NE

100 faţă de 98,7

100 faţă de 95,5

 

Intermediar

25,7

4/75 faţă de 6/78

0,59 (0,17; 2,10)

100 faţă de 94,8

97,8 faţă de 89,5

 

Mare

44,8

21/140 faţă de 51/127

0,29 (0,18; 0,49)

94,8 faţă de 64,0

80,7 faţă de 46,6

AFIP

Foarte mic

20,7

0/52 faţă de 2/63

NE

100 faţă de 98,1

100 faţă de 93,0

 

Mic

25,0

2/70 faţă de 0/69

NE

100 faţă de 100

97,8 faţă de 100

 

Moderat

24,6

2/70 faţă de 11/67

0,16 (0,03; 0,70)

97,9 faţă de 90,8

97,9 faţă de 73,3

 

Mare

29,7

16/84 faţă de 39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7 faţă de 56,1

79,9 faţă de 41,5

 

* Întreaga perioadă de urmărire; NE – Nu se poate estima

Studii clinice în PDFS

S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg Glivec. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu Glivec în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) Glivec pe zi. Pacientului copil sau adolescent i s-au administrat 400 mg/m2 şi zi, doza fiind crescută ulterior la 520 mg/m2 şi zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu Glivec.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica Glivec

Farmacocinetica Glivec a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 la 1000 mg. Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice au devenit constante.

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută medie este de 98%. A existat o mare variabilitate inter-individuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinib a prezentat o reducere minimă (scăderea cu 11% a Cmax şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%) comparativ cu administrarea à jeun. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastro-intestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.

Distribuţie

Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile de imatinib relevante clinic, proporţia de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în timp ce proporţia de legare de lipoproteine a fost mică.

Metabolizare

La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.

Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.

Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează biotransformarea imatinib. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 µM) şi fluconazolul (CI50 118 µM) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.

In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 mmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 mmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.

Eliminare

Pe baza eliminării compusului(compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul fiind metaboliţi.

Farmacocinetica în plasmă

După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu dozele orale de imatinib administrate, în intervalul 25-1000 mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.

Farmacocinetica la pacienţii cu GIST

La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii cu GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea NL a condus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea metabolizării.

Farmacocinetica populaţională

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutatea corporală. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.

Farmacocinetica la copii

Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii, administrarea unor doze de 260, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după doze zilnice repetate.

Insuficienţa funcţiilor unor organe

Imatinib şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este probabil similar la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie inter-individuală considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.

Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.

Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă cu creşterea valorilor enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.

La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ³ 6 mg/kg într-un studiu de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.

Într-un studiu de 39 săptămâni la maimuţe, nu a fost stabilit un NOAEL (nivelul la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.

Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.

Într-un studiu de fertilitate la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze orale ³ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat nici un efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.

Într-un studiu cu doze orale la şobolan privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul cu doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de feţi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă la om de 800 mg).

La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.

Într-un studiu de 2 ani privind carcinogenitatea la şobolani, administrarea imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificări neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.

Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la 400 mg pe zi, respectiv 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi. Adenom/carcinom renal, papilom al vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoame ale intestinului subţire, adenoame ale glandelor paratiroidiene, tumori medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi papiloame/carcinoame stomacale non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică umană sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la 400 mg pe zi, respectiv 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.

Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate la şobolan.

Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au condus la indicii de insuficienţă cardiacă la unele animale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal

Film:

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Macrogol

Talc

Hipromeloză

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/aluminiu

Cutii conţinând 20, 60, 120 sau 180 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/198/007

EU/1/01/198/008

EU/1/01/198/011

EU/1/01/198/012

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 11.11.2003

Data primei reînnoiri: 07.11.2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg

Germania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

· CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

· CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

· ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma inclusă în modulul 1.8.1 al Autorizării de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului

DAPP se angajază să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 2.1 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în modulul 1.8.2. al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP.

În ceea ce priveşte ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă

· când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

· în decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)

· la cererea EMEA

ANEXA III

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Glivec 100 mg comprimate filmate

Imatinib

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Glivec şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să luaţi Glivec

3. Cum să luaţi Glivec

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează Glivec

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE GLIVEC ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Glivec este un medicament care conţine o substanţă activă denumită imatinib. Acest medicament acţionează prin inhibarea creşterii celulelor anormale în cazul bolilor enumerate mai jos. Acestea includ unele tipuri de cancer.

Glivec este un tratament pentru adulţi şi copii şi adolescenţi pentru:

- Leucemia granulocitară cronică (LGC). Leucemia este un cancer al globulelor albe ale sângelui. De obicei, aceste globule albe ajută organismul să lupte împotriva infecţiilor. Leucemia granulocitară cronică este o formă de leucemie în care anumite globule albe anormale (denumite granulocite) încep să se înmulţească necontrolat.

De asemenea, Glivec este un tratament pentru adulţi pentru:

- Leucemia limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph-pozitiv). Leucemia este un cancer al globulelor albe ale sângelui. De obicei, aceste globule albe ajută organismul să lupte împotriva infecţiilor. Leucemia limfoblastică acută este o formă de leucemie în care anumite globule albe anormale (denumite limfoblaşti) încep să se înmulţească necontrolat. Glivec inhibă creşterea acestor celule.

- Bolile mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD). Acestea reprezintă un grup de boli sanguine în care unele celule din sânge încep să se înmulţească necontrolat. Glivec inhibă înmulţirea acestor celule într-un anumit subtip al acestor boli.

- Sindromul hipereozinofilic (SHE) şi/sau leucemia eozinofilică cronică (LEC). Acestea sunt boli sanguine în care unele celule din sânge (numite eozinofile) încep să se înmulţească necontrolat. Glivec inhibă înmulţirea acestor celule într-un anumit subtip al acestor boli.

- Tumorile stromale gastro-intestinale maligne (GIST). GIST este un cancer al stomacului şi intestinelor. Acesta apare din înmulţirea necontrolată a celulelor în ţesuturile secundare ale acestor organe.

- Protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS). PDFS este un cancer al ţesutului de sub piele, în care anumite celule încep să se înmulţească necontrolat. Glivec inhibă creşterea acestor celule.

În acest prospect, vor fi utilizate abrevierile atunci când se va face referire la aceste afecţiuni.

Dacă aveţi întrebări cu privire la modul în care acţionează Glivec sau motivul pentru care v-a fost prescris acest medicament, întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI GLIVEC

Glivec vă va fi prescris numai de un medic cu experienţă în ceea ce priveşte medicamentele pentru tratamentul cancerelor sanguine sau tumorilor solide.

Urmaţi cu atenţie toate instrucţiunile oferite de medicul dumneavoastră, chiar dacă acestea diferă faţă de informaţiile generale din acest prospect.

Nu luaţi Glivec:

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la imatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale Glivec enumerate la punctul 6.

Dacă acestea sunt valabile în cazul dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră şi nu luaţi Glivec.

Dacă presupuneţi că puteţi fi alergic, dar nu sunteţi sigur, cereţi sfatul medicului dumneavoastră.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Glivec

Înainte de a lua Glivec, spuneţi-i medicului dumneavoastră:

- dacă aveţi sau aţi avut vreodată probleme hepatice, renale sau cardiace.

- dacă luaţi levotiroxină deoarece v-a fost îndepărtată chirurgical tiroida.

Dacă oricare dintre aceste cazuri este valabil pentru dumneavoastră, informaţi-vă medicul înainte să luaţi Glivec.

În timpul tratamentului cu Glivec, spuneţi-i medicului dumneavoastră imediat în cazul în care constataţi creşteri rapide în greutate. Glivec poate face ca organismul dumneavoastră să reţină apă (retenţie severă de lichide).

În timpul tratamentului cu Glivec, medicul dumneavoastră va verifica periodic dacă medicamentul funcţionează. De asemenea, vi se for efectua analize ale sângelui şi vi se va determina în mod periodic greutatea corporală.

Glivec este, de asemenea, un tratament pentru copiii cu LGC. Nu există experienţă la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani. Există experienţă limitată la copii cu LLA Ph-pozitiv. Nu există experienţă la copii cu GIST.

Unii copii şi adolescenţi cărora li se administrează Glivec pot avea o creştere mai lentă decât este normal. Medicul le va monitoriza creşterea la vizite periodice.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală (cum este paracetamolul) şi preparate pe bază de plante medicinale (cum este sunătoarea). Unele medicamente pot interfera cu acţiunea Glivec, atunci când sunt utilizate împreună. Acestea pot creşte sau scade acţiunea Glivec, conducând la creşterea reacţiilor adverse sau făcând Glivec mai puţin eficace. Glivec poate face acelaşi lucru anumitor alte medicamente.

Sarcina şi alăptarea

- Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Glivec dacă sunteţi gravidă, intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau dacă alăptaţi.

- Glivec nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră riscurile posibile ale administrării de Glivec în perioada sarcinii.

- Femeilor care pot rămâne gravide li se va recomanda utilizarea unei metode contraceptive eficace în timpul tratamentului.

- Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Glivec.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Vă puteţi simţi ameţit sau puteţi avea vederea înceţoşată în timpul utilizării acestui medicament. Dacă apar astfel de manifestări, nu conduceţi sau nu folosiţi orice unelte sau utilaje până nu vă simţiţi din nou bine.

3. CUM SĂ LUAŢI GLIVEC

Medicul dumneavoastră v-a prescris Glivec pentru că aveţi o afecţiune gravă. Glivec vă poate ajuta să trataţi această afecţiune.

Totuşi, luaţi întotdeauna Glivec exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Este important procedaţi astfel pe întreaga perioadă de timp recomandată de către medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Nu înterupeţi tratamentul cu Glivec dacă medicul dumneavoastră nu v-a recomandat acest lucru. Dacă nu puteţi lua medicamentul aşa cum v-a prescris medicul dumneavoastră sau dacă nu simţiţi nevoia să-l mai luaţi, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

Cât de mult să luaţi

Utilizarea la adulţi

Medicul dumneavoastră vă va spune exact câte comprimate de Glivec să luaţi.

- Dacă sunteţi tratat pentru LGC

În funcţie de afecţiunea dumneavoastră, doza iniţială uzuală administrată este fie 400 mg, fie 600 mg:

- 400 mg, administrate sub formă de 4 comprimate o dată pe zi,

- 600 mg, administrate sub formă de 6 comprimate o dată pe zi.

- Dacă sunteţi tratat pentru GIST:

Doza iniţială este 400 mg, administrate sub forma a 4 comprimate o dată pe zi.

Pentru LGC şi GIST, medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză mai mare sau mai mică, în funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament. Dacă doza dumneavoastră zilnică este de 800 mg (8 comprimate), trebuie să administraţi 4 comprimate dimineaţa şi 4 comprimate seara.

- Dacă sunteţi tratat pentru LLA Ph-pozitiv:

Doza iniţială este de 600 mg, administrate sub forma a 6 comprimate o dată pe zi.

- Dacă sunteţi tratat pentru MDS/MPD:

Doza iniţială este de 400 mg, administrate sub forma a 4 comprimate o dată pe zi.

- Dacă sunteţi tratat pentru SHE/LEC:

Doza iniţială este de 100 mg, administrate sub forma unui comprimat o dată pe zi. Medicul dumneavoastră poate decide creşterea dozei la 400 mg, administrate sub forma a 4 comprimate o dată pe zi, în funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament.

- Dacă sunteţi tratat pentru PDFS:

Doza este de 800 mg pe zi (8 comprimate), administrate sub forma a 4 comprimate dimineaţa şi 4 comprimate seara.

Utilizarea la copii

Medicul dumneavoastră vă va spune câte comprimate de Glivec să îi daţi copilului dumneavoastră. Cantitatea de Glivec va depinde de starea copilului dumneavoastră, de greutatea corporală şi de înălţimea sa. Doza totală zilnică la copii nu trebuie să depăşească 800 mg. Tratamentul poate fi administrat copilului dumneavoastră fie în priză unică zilnică sau alternativ doza zilnică poate fi împărţită în două prize (jumătate dimineaţa şi jumătate seara).

Când şi cum să luaţi Glivec

- Administraţi Glivec în timpul mesei. Astfel veţi ajuta la evitarea tulburărilor la nivelul stomacului când luaţi Glivec.

- Înghiţiţi comprimatele întregi cu un pahar mare cu apă.

Dacă nu puteţi înghiţi comprimatele, puteţi să le dizolvaţi şi amesteca într-un pahar cu apă plată sau suc de mere:

· Beţi aproximativ 50 ml pentru fiecare comprimat de 100 mg.

· Agitaţi cu o lingură până când comprimatele sunt complet dizolvate.

· Odată comprimatul dizolvat, beţi imediat întregul conţinut al paharului. În pahar pot rămâne urme din comprimatele filmate dizolvate.

Cât timp se administrează Glivec

Luaţi Glivec zilnic atât timp cât vă recomandă medicul dumneavoastră.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Glivec

Dacă aţi luat accidental prea multe comprimate, luaţi imediat legătura cu medicul dumneavoastră. Puteţi necesita îngrijire medicală. Luaţi ambalajul medicamentului cu dumneavoastră.

Dacă uitaţi să luaţi Glivec

- Dacă uitaţi să utilizaţi o doză, administraţi doza omisă imediat ce vă reamintiţi. Totuşi, dacă este aproape momentul pentru doza următoare, săriţi doza uitată.

- Apoi continuaţi cu programul dumneavoastră obişnuit.

- Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Glivec poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Acestea sunt în general uşoare până la moderate.

Aceste reacţii adverse pot să apară cu o anumită frecvenţă, definită mai jos:

- Foarte frecvente: afectează mai mult de 1 pacient din 10.

- Frecvente: afectează 1 până la 10 pacienţi din 100.

- Mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 pacienţi din 1000.

- Rare: afectează 1 până la 10 pacienţi din 10000.

- Foarte rare: afectează mai puţin de 1 pacient din 10000.

- Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile.

Unele reacţii adverse pot fi grave. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă prezentaţi oricare dintre următoarele:

Reacţii adverse foarte frecvente sau frecvente:

· creştere rapidă în greutate. Glivec poate face ca organismul dumneavoastră să reţină apă (retenţie severă de lichide).

· semne ale unei infecţii, cum sunt: febră, frisoane severe, dureri în gât sau ulceraţii în gură. Glivec poate scădea numărul de globule albe din sânge, astfel încât puteţi contacta mai uşor infecţii.

· sângerări sau vânătăi care apar în absenţa unui traumatism (când nu v-aţi rănit singur).

Reacţii adverse mai puţin frecvente sau rare:

· durere în piept, bătăi neregulate ale inimii (semne ale unor tulburări la nivelul inimii).

· tuse, dificultăţi de respiraţie sau respiraţie dureroasă (semne ale unor probleme pulmonare).

· confuzie, ameţeli sau leşin (semne ale tensiunii arteriale scăzute).

· greaţă, însoţită de lipsa poftei de mâncare, urină deschisă la culoare, colorarea în galben a pielii sau ochilor (semne ale unor probleme ale ficatului).

· erupţie trecătoare pe piele, înroşirea pielii, însoţită de vezicule la nivelul buzelor, ochilor, pielii sau gurii, descuamări ale pielii, febră, pete în relief, apărute pe piele, de culoare roşie sau violet, mâncărime, senzaţie de arsură, erupţie pustuloasă (semne de probleme la nivelul pielii).

· dureri severe la nivelul abdomenului, sânge în vărsături, în materiile fecale sau în urină sau scaune de culoare neagră (semne ale unor tulburări gastro-intestinale).

· scăderea severă a cantităţii de urină eliminată, senzaţie de sete (semne ale unor tulburări la nivelul rinichilor).

· senzaţie de rău (greaţă), însoţită de diaree şi vărsături, dureri abdominale sau febră (semne ale unor tulburări la nivelul intestinului).

· dureri de cap severe, slăbiciune sau paralizie a membrelor sau a feţei, dificultăţi ale vorbirii, pierderea bruscă a stării de conştienţă (semne ale unor tulburări la nivelul sistemului nervos).

· paloare a pielii, senzaţie de oboseală, senzaţie de lipsă de aer şi urină închisă la culoare (semne ale numărului mic de globule roşii în sânge).

· dureri la nivelul ochilor sau afectarea vederii.

· dureri la nivelul şoldurilor sau dificultăţi la mers.

· amorţirea sau răcirea degetelor de la mâini şi de la picioare (semne ale sindromului raynaud).

· umflare bruscă şi înroşirea pielii (semne ale unei infecţii a pielii numită celulită).

· tulburări ale auzului.

· slăbiciune şi spasme musculare, însoţite de tulburări de ritm cardiac (semne ale modificării cantităţii de potasiu din sânge).

· vânătăi.

· durere la nivelul stomacului, însoţită de greaţă.

· spasme musculare, însoţite de febră, urină de culoare maroniu-roşiatică, durere sau slăbiciune la nivelul muşchilor (semne ale unor probleme musculare).

· dureri pelvine însoţite uneori de greaţă şi vărsături, sângerări vaginale neaşteptate, ameţeli sau stare de leşin cauzate de scăderea tensiunii arteriale (semne ale unor afecţiuni la nivelul ovarelor sau uterului).

· greaţă, scurtarea respiraţiei, bătăi neregulate ale inimii, urină tulbure, oboseală şi/sau disconfort la nivelul articulaţiilor asociat cu rezultate anormale ale testelor de laborator (de exemplu concentraţie crescută de potasiu, concentraţie crescută de acid uric şi fosfor şi concentraţie scăzută de calciu în sânge).

Dacă prezentaţi oricare dintre reacţiile adverse de mai sus, spuneţi-i imediat medicului dumneavoastră.

Alte reacţii adverse pot include:

Reacţii adverse foarte frecvente:

· durere de cap sau senzaţie de oboseală.

· senzaţie de rău (greaţă), stare de rău (vărsături), diaree sau indigestie.

· erupţii trecătoare pe piele.

· crampe musculare sau dureri la nivelul articulaţiilor, muşchilor sau oaselor.

· tumefiere, de exemplu la nivelul gleznelor sau umflarea ochilor.

· creştere în greutate.

Dacă oricare dintre aceste reacţii adverse vă afectează sever, spuneţi-i medicului dumneavoastră.

Reacţii adverse frecvente:

· lipsa poftei de mâncare, scădere în greutate sau modificări ale gustului.

· senzaţie de ameţeală sau slăbiciune.

· tulburări ale somnului (insomnie).

· secreţie oculară însoţită de mâncărime, înroşire şi tumefiere (conjunctivită), lăcrimare sau vedere înceţoşată.

· sângerări la nivelul nasului.

· durere sau balonare a abdomenului, flatulenţă, arsuri în capul pieptului sau constipaţie.

· mâncărimi.

· cădere accentuată sau rărire a părului.

· senzaţie de amorţeală la nivelul mâinilor sau picioarelor.

· ulceraţii la nivelul gurii.

· dureri ale articulaţiilor însoţită de tumefiere.

· uscăciune la nivelul gurii, uscăciune a pielii sau uscăciune la nivelul ochilor.

· sensibilitate scăzută sau crescută a pielii.

· bufeuri, frisoane sau transpiraţii în timpul nopţii.

Dacă oricare dintre aceste reacţii adverse vă afectează sever, spuneţi-i medicului dumneavoastră.

Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută:

· înroşirea şi/sau umflarea palmelor şi a tălpilor, care pot fi însoţite de senzaţie de furnicături şi durere cu character de arsură.

· încetinirea creşterii la copii şi adolescenţi.

Dacă oricare dintre aceste reacţii adverse vă afectează sever, spuneţi-i medicului dumneavoastră.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ GLIVEC

· A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

· Nu utilizaţi după data de expirare înscrisă pe cutie.

· A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

· A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

· Nu utilizaţi dacă ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de deteriorare.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Glivec

- Substanţa activă este mesilatul de imatinib. Fiecare comprimat de Glivec conţine mesilat de imatinib 100 mg.

- Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, crospovidonă, hipromeloză, stearat de magneziu şi dioxid de siliciu coloidal anhidru.

- Filmul este compus din oxid roşu de fer (E 172), oxid galben de fer (E 172), macrogol, talc şi hipromeloză.

Cum arată Glivec şi conţinutul ambalajului

Glivec 100 mg comprimate filmate sunt de culoare galben foarte închis până la portocaliu-maroniu, rotunde. Sunt inscripţionate cu „NVR” pe o faţă şi cu „SA” şi o linie mediană pe cealaltă faţă.

Este disponibil în ambalaje care conţin 20, 60, 120 sau 180 comprimate, dar este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în ţara dumneavoastră.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

Fabricantul

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg

Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locala a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

 

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma GmbH

Tél/Tel: +49 911 273 0

България

Novartis Pharma Services Inc.

Тел.: +359 2 489 98 28

Magyarország

Novartis Hungária Kft. Pharma

Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2298 3217

 

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +372 66 30 810

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +370 5 269 16 50

 

 

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Noi terapii pentru leucemia mieloidă cronică Agenţia Americană pentru Medicamente a aprobat utilizarea pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă cronică a noului medicament Nilotinib, prezentat miercuri într-o conferinţă de presă.
Bilanţul combaterii cancerului: oncologia moleculară se confruntă cu o criză Zece ani de genetică, zeci de medicamente, dar încă se ştie prea puţin despre maladia canceroasă. Şi dacă ideea de a lovi cancerul în mecanismele genetice care îl generează ar fi numai o iluzie?, se întreabă revista italiană L'Espresso. Pe măsură ce se acumulează informaţii despre evenimentele moleculare...
Justiţia indiană respinge brevetarea unui tratament anticancer al companiei Novartis Curtea Supremă de justiţie a Indiei a respins luni solicitarea companiei farmaceutice elveţiene Novartis de brevetare a unui tratament anticancer costisitor, denumit Glivec, întrucât a considerat că formula propusă nu îndeplineşte criteriile de 'noutate sau de creativitate' cerute de lege, transmite...
Nou scandal Novartis în Japonia: 2.579 de cazuri generate de efectele secundare ale unor medicamente Gigantul farmaceutic elveţian Novartis, cu imaginea deja afectată în Japonia de mai multe afaceri de falsificare a datelor, a dezvăluit că nu a raportat Ministerului nipon al Sănătăţii 2.579 de cazuri de efecte secundare grave, dintre care unul mortal, ale unor medicamente împotriva cancerului, informează...
Novartis va prezenta rezultatele a 170 de studii Grupul farmaceutic elveţian Novartis a anunţat miercuri că va prezenta, în cursul unor congrese medicale, rezultatele a 170 de studii privind cazuri de cancer la sân şi plămâni precum şi de leucemie, relatează AFP.
Un procent de 5% din sarcoame sunt tumori stromale gastrointestinale În România sunt aproximativ 300 de bolnavi, depistaţi recent, care suferă de tumoră stromală gastrointestinală, cea mai afectată grupă de vârstă fiind cea cuprinsă între 50 şi 65 de ani, a declarat, joi, într-o conferinţă de presă, dr. Florin Băcanu, oncolog la Spitalul 'Sfânta Maria'.