Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ARAVA 20mg
Denumire ARAVA 20mg
Descriere Leflunomida este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:
- poliartrită reumatoidă activă, ca “medicament antireumatic modificator al bolii” (“disease-modifying antirheumatic drug”- DMARD)
- poliartrită psoriazică activă.
Denumire comuna internationala LEFLUNOMIDUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE IMUNOSUPRESOARE SELECTIVE
Prescriptie PR
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 20mg
Ambalaj Cutie x 100 compr. film.( blist. Al/Al)
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L04AA13
Firma - Tara producatoare SANOFI WINHTROP INDUSTRIE - FRANTA
Autorizatie de punere pe piata SANOFI- AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre ARAVA 20mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> eduard (vizitator) : de unde poate fi achizitionat acest medicament?
>> dr. Oana Iordache : Incercati la farmacia Academiei.
>> victor (vizitator) : de unde poate fi procurat acest medicament in Republica Moldova ?
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
Prospect si alte informatii despre ARAVA 20mg, comprimate filmate       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine leflunomidă 10 mg. Excipient: fiecare comprimat conţine lactozămonohidrat 78 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat Comprimat filmat alb sau aproape alb, rotund, inscripţionat cu ZBN pe una dintre feţe

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice

Leflunomida este indicatăpentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:

ypoliartrită reumatoidă activă, ca “medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),

yartrită psoriazică activă.

Un tratament recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina creşterea riscului de reacţii adverse grave; de aceea, la începerea tratamentului cu leflunomidă trebuie luate în considerare cu atenţie aspectele beneficiu/risc.

În plus, dacă se înlocuieşte leflunomida cu alt MAMB fără săse urmeze procedura de eliminare (vezi pct. 4.4), poate creşte şi riscul de reacţii adverse grave, chiar pentru un timp îndelungat după înlocuire.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către specialişti cu experienţă în tratamentul poliartritei reumatoide şi al artritei psoriazice.

Alanin aminotransferaza (ALT) sau glutamopiruvat transferaza serică (GPTS) şi numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea plachetelor, trebuie efectuate simultan şi cu aceeaşi frecvenţă:

  • înainte de începerea tratamentului cu leflunomidă,
  • la fiecare două săptămâni în primele şase luni de tratament şi
  • la fiecare 8 săptămâni după aceea (vezi pct. 4.4).

Doze

Tratamentul cu leflunomidă se începe cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile.

  • Doza de întreţinere recomandată pentru poliartrita reumatoidă este 10 mg până la 20 mg leflunomidă o dată pe zi. Pacienţii pot începe cu 10 mg sau 20 mg leflunomidă, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii.
  • Doza de întreţinere recomandată pentru pacienţii cu artrită psoriazică este de 20 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi se poate intensifica în continuare până la 46 luni.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Copii şi adolescenţi Arava nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea şi siguranţa în artrita reumatoidă juvenilă (ARJ) nu au fost demonstrate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Administrare

Comprimatele de Arava trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Proporţia absorbţiei leflunomidei nu este influenţată de aportul concomitent de alimente.

4.3 Contraindicaţii
  • Hipersensibilitate la substanţa activă (în special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică epidermică, eritem multiform) sau la oricare dintre excipienţi.
  • Pacienţi cu insuficienţă hepatică.
  • Pacienţi cu stări imunodeficitare severe, de exemplu SIDA.
  • Pacienţi cu funcţie medulară semnificativ deprimatăsau cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificative, datorate altor cauze decât poliartrita reumatoidă sau artrita psoriazică.
  • Pacienţi cu infecţii grave (vezi pct. 4.4).
  • Pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă, deoarece experienţa clinică la aceastăgrupă de pacienţi este insuficientă.
  • Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu în cazul sindromului nefrotic.
  • Femei gravide sau femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu leflunomidăşi ulterior, atât timp cât concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ rămân peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă, trebuie exclusă eventualitatea existenţei unei sarcini.
  • Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Administrarea concomitentă cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu este recomandabilă.

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de înjumătăţire lung, în general de 1 până la 4 săptămâni. Chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost întrerupt, pot să apară reacţii adverse grave (de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reacţii alergice, vezi mai jos). De aceea, când apar astfel de reacţii toxice sau dacă, din orice alt motiv, este necesară epurarea rapidăa A771726 din organism, trebuie urmată procedura de eliminare. Procedura poate fi repetată dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Pentru procedurile de eliminare şi alte acţiuni recomandate în cazul sarcinii dorite sau neintenţionate, vezi pct. 4.6.

Reacţii hepatice

În timpul tratamentului cu leflunomidă, s-au raportat cazuri rare de afectare hepatică severă, inclusiv cazuri cu evoluţie letală. Majoritatea cazurilor au apărut în timpul primelor 6 luni de tratament. Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esenţial ca recomandările privind monitorizarea să fie respectate cu stricteţe.

ALT (GPTS) trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidăşi cu aceeaşi frecvenţăca numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine (la fiecare două săptămâni) în timpul primelor şase luni de tratament şi apoi la fiecare 8 săptămâni.

În cazul creşterii valorilor ALT (GPTS) de 2 până la 3 ori limita superioară a valorilor normale, se poate lua în considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10 mg, iar monitorizarea trebuie efectuatăsăptămânal. Dacă valorile ALT (GPTS) crescute de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale persistă sau dacă valorile ALT sunt de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată procedura de eliminare. Se recomandă ca monitorizarea enzimelor hepatice să se menţinăşi după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, până când valorile enzimelor hepatice se normalizează.

Deoarece sunt posibile efecte hepatotoxice aditive, este recomandat să se evite consumul de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu leflunomidă.

Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este epurat prin metabolizare hepaticăşi excreţie biliară, este de aşteptat ca, la pacienţii cu hipoproteinemie, concentraţiile plasmatice de A771726 să fie crescute. Arava este contraindicat la pacienţii cu hipoproteinemie severă sau cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Reacţii hematologice

Odată cu determinarea ALT, trebuie efectuată o numărătoare completă a elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea plachetelor, înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 6 luni de tratament şi apoi la fiecare 8 săptămâni.

La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie preexistente, precum şi la pacienţii cu funcţie medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de tulburări, trebuie luată în considerare procedura de eliminare (vezi mai jos) pentru scăderea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726.

În caz de reacţii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu Arava şi cu orice alt tratament mielosupresiv concomitent şi trebuie iniţiată procedura de eliminare.

Asocieri cu alte tratamente

Asocierea leflunomidei cu antimalaricele folosite în bolile reumatice (de exemplu clorochina şi hidroxiclorochina), sărurile de aur injectabile sau orale, D-penicilamina, azatioprina şi alte medicamente imunosupresoare (cu excepţia metotrexatului, vezi pct. 4.5) nu a fost studiată până în prezent. Riscul asociat terapiei combinate, în special în cazul tratamentului pe termen lung, nu este cunoscut. Deoarece o astfel de terapie poate duce la toxicitate aditivă sau chiar sinergică (de exemplu hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) nu este recomandată.

Se recomandă precauţie la administrarea leflunomidei în asociere cu medicamente metabolizate de către CYP2C9, altele decât AINS, cum sunt fenitoina, warfarina, fenprocumona şi tolbutamida.

Înlocuirea cu alte tratamente

Deoarece leflunomida persistă în organism timp îndelungat, înlocuirea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi mai jos) poate creşte probabilitatea de riscuri aditive, chiar după un timp îndelungat de la înlocuire (adică interacţiune cinetică, toxicitate de organ).

Similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate intensifica reacţiile adverse; de aceea, începerea tratamentului cu leflunomidă trebuie luată în considerare cu atenţie, având în vedere aceste aspecte beneficiu/risc, iar în faza iniţială a înlocuirii tratamentului, se recomandă o monitorizare mai atentă.

Reacţii cutanate

În caz de stomatită ulceroasă, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt.

La pacienţii trataţi cu leflunomidă, au fost semnalate cazuri foarte rare de sindrom Stevens Johnson sau necroliză toxică epidermică. Imediat ce se observă reacţii adverse cutanate şi/sau pe mucoase care ridică suspiciunea unor astfel de reacţii severe, Arava şi orice alt tratament asociat trebuie întrerupte şi iniţiată imediat procedura de eliminare a leflunomidei. O eliminare completă este esenţială în astfel de cazuri. În astfel de cazuri, este contraindicată reluarea tratamentului cu leflunomidă (vezi pct. 4.3).

Infecţii

Este cunoscut faptul că medicamentele cu proprietăţi imunosupresoare - ca leflunomida - pot creşte susceptibilitatea pacienţilor la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste. Infecţiile pot fi de natură mai severăşi, de aceea, pot necesita un tratament precoce şi energic. În cazul în care apar infecţii severe, necontrolate, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidăşi iniţierea procedurii de eliminare, descrise mai jos.

Pacienţii cu reacţie pozitivă la tuberculină trebuie supravegheaţi atent, datorităriscului de reactivare a tuberculozei.

Reacţii respiratorii

În timpul tratamentului cu leflunomidă s-au raportat cazuri de pneumopatie interstiţială (vezi pct. 4.8). Pneumopatia interstiţială este o afecţiune cu potenţial letal, care poate apărea în formă acută în timpul tratamentului. Apariţia simptomelor pulmonare, cum sunt tusea şi dispneea, poate constitui un motiv de întrerupere a tratamentului şi de investigaţii ulterioare, după caz.

Tensiunea arterială

Tensiunea arterială trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidăşi periodic dupăaceea.

Procrearea (recomandări pentru bărbaţi)

Bărbaţii trebuie avertizaţi despre posibila toxicitate fetală de origine paternă. De asemenea, în timpul tratamentului cu leflunomidă, contracepţia trebuie garantată.

Nu există date specifice cu privire la riscul de toxicitate fetală de origine paternă. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea acestui risc specific. Pentru a minimaliza orice risc posibil, bărbaţii care doresc să aibă un copil trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu leflunomidăşi administrarea de colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau de pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.

În ambele cazuri, după aplicarea procedurii, se determină pentru prima dată concentraţia plasmatică a metabolitului A771726. În continuare, concentraţia plasmatică a metabolitului A771726 trebuie determinată încă o dată după un interval de cel puţin 14 zile. Dacăambele valori ale concentraţiei plasmatice sunt sub 0,02 mg/l şi după o perioadă de aşteptare de minim 3 luni, riscul de toxicitate fetală este foarte mic.

Procedura de eliminare

Se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, zilnic. Alternativ, se administrează 50 g pulbere de cărbune activat de 4 ori pe zi, zilnic. Durata eliminării complete este, de obicei, de 11 zile. Durata se poate modifica în funcţie de datele clinice sau de rezultatul testelor de laborator.

Lactoza

Arava conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate să apară în cazul utilizării recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de astfel de medicamente fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a enzimelor hepatice şi a parametrilor hematologici, în faza iniţialăa tratamentului de înlocuire.

Într-un studiu clinic restrâns (n=30) în care s-au administrat concomitent leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână), s-a observat o creştere de 2 până la 3 ori a enzimelor hepatice la 5 din cei 30 pacienţi. În toate cazurile, creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei. O creştere mai mare decât de 3 ori limita superioară a valorilor normale a fost observatăla alţi 5 pacienţi. Şi în aceste cazuri creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, nu s-a observat nici o interacţiune farmacocinetică între leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână).

Se recomandă ca pacienţii care primesc leflunomidă să nu fie trataţi cu colestiramină sau cu pulbere de cărbune activat, deoarece acestea determină o scădere rapidăşi semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de asemenea, pct. 5). Se consideră că mecanismul implică întreruperea circuitului enterohepatic şi/sau dializa gastrointestinală a metabolitului A771726.

Dacă pacientul se află sub tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau glucocorticoizi, acestea pot fi administrate în continuare după începerea tratamentului cu leflunomidă.

Enzimele implicate în metabolizarea leflunomidei şi a metaboliţilor săi nu se cunosc cu precizie. Un studiu privind interacţiunile efectuat in vivo cu cimetidină (inhibitor nespecific al citocromului P450) a demonstrat că nu există interacţiuni semnificative. După administrarea unei doze unice de leflunomidăla subiecţi care primeau doze multiple de rifampicină(inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile plasmatice maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, în timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este clar.

Studii in vitro au indicat că A771726 inhibă activitatea citocromului P4502C9 (CYP2C9). În studiile clinice, nu s-au observat probleme de siguranţă atunci când s-au administrat concomitent leflunomidăşi AINS metabolizate de către CYP2C9. Se recomandă prudenţă dacă leflunomida se administreazăconcomitent cu medicamente, altele decât AINS, metabolizate de către CYP2C9, cum sunt: fenitoina, warfarina, fenprocumona şi tolbutamida.

Într-un studiu efectuat la voluntare sănătoase care au primit leflunomidă concomitent cu un contraceptiv oral trifazic, conţinând 30 μg etinilestradiol, nu s-a redus eficacitatea medicamentului contraceptiv, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a rămas în limitele predictibile.

Vaccinări

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea şi siguranţa vaccinărilor efectuate sub tratament cu leflunomidă. Cu toate acestea, vaccinarea cu vaccinuri vii atenuate nu este recomandată. Timpul lung de înjumătăţire plasmaticăal leflunomidei trebuie luat în considerare atunci când se recomandă vaccinarea cu un vaccin viu atenuat după ce s-a întrerupt tratamentul cu Arava.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat că determină malformaţii congenitale grave, atunci când este administrat în timpul sarcinii. Arava este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la 2 ani după întreruperea tratamentului (vezi mai jos “Perioada de aşteptare”) sau până la 11 zile dupăîntreruperea tratamentului (vezi mai jos “Procedura de eliminare”).

Pacienta trebuie să fie sfătuită că, în cazul oricărei întârzieri a menstruaţiei sau al oricărui alt motiv de a suspecta o sarcină, trebuie să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacătestul este pozitiv, medicul şi pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Dacăprocedura de eliminare, descrisămai jos, este instituită de îndată ce se constată întârzierea menstruaţiei, este posibil ca scăderea rapidă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ săpermită reducerea riscului fetal determinat de leflunomidă.

Într-un studiu prospectiv restrâns (n=64) efectuat la femei care au devenit gravide în mod neplanificat, în timpul tratamentului cu leflunomidă pentru maxim 3 săptămâni după concepţie, urmat de o procedură de eliminare a medicamentului, nu s-au observat diferenţe semnificative (p=0,13) ale ratelor globale ale defectelor structurale majore ale produsului de concepţie (5,4%) comparativ cu oricare dintre alte grupuri (4,2% în grupul afectat de boală [n=108] şi 4,2% în grupul gravidelor sănătoase [n=78]).

Femeilor care urmează tratament cu leflunomidăşi doresc să rămână gravide, li se recomandă una dintre următoarele proceduri, pentru a se asigura că fătul nu este expus la concentraţii toxice de A771726 (concentraţia limită este sub 0,02 mg/l):

Perioada de aşteptare

Concentraţiile plasmatice ale A771726 pot fi de peste 0,02 mg/l pentru o perioadă lungă de timp. Este de aşteptat ca acestea să scadă sub 0,02 mg/l după aproximativ 2 ani de la întreruperea tratamentului cu leflunomidă.

După o perioadă de aşteptare de 2 ani, se măsoară concentraţia plasmatică a A771726 prima dată. În continuare, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou după un interval de cel puţin 14 zile. Dacă ambele concentraţii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de aşteptat un risc teratogen.

Pentru informaţii suplimentare cu privire la testare, vă rugăm să contactaţi Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă sau reprezentanţa sa locală (vezi pct. 7).

Procedura de eliminare

După întreruperea tratamentului cu leflunomidă:

  • se administrează colestiramină 8 g de trei ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile,
  • alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile.

Cu toate acestea, chiar dacă se efectuează procedura de eliminare, sunt necesare 2 determinări separate ale concentraţiilor plasmatice ale A771726, la interval de cel puţin 14 zile şi o perioadă de aşteptare de

o lunăşi jumătate între prima concentraţie plasmatică sub 0,02 mg/l şi fertilizare.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate că este necesară o perioadă de aşteptare de 2 ani după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, înainte de a avea o sarcină. Dacă o perioadă de aşteptare de aproximativ doi ani, în condiţii de utilizare a unei metode contraceptive eficace, nu este considerată aplicabilă, poate fi recomandată instituirea profilacticăa procedurii de eliminare.

Atât colestiramina cât şi cărbunele activat pot influenţa absorbţia estrogenilor şi progestativelor astfel încât, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contracepţie sigură în cursul procedurii de eliminare cu colestiramină sau cărbune activat. Se recomandă să se utilizeze o altă metodăcontraceptivă.

Alăptarea

Studiile la animale au arătat că leflunomida sau metaboliţii săi trec în laptele matern. De aceea, femeile care alăptează, nu trebuie să primească leflunomidă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În cazul apariţiei unor reacţii adverse cum sunt ameţelile, poate fi afectatăcapacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona corespunzător. În astfel de situaţii, pacienţii trebuie să evite să conducăvehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (≥1/100 şi <1/10) la leflunomidă sunt, de obicei: uşoarăcreştere a tensiunii arteriale, leucopenie, parestezii, cefalee, ameţeli, diaree, greaţă, vărsături, afectări ale mucoasei bucale (de exemplu stomatită aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), dureri abdominale, accentuarea căderii părului, eczemă, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie, tenosinovită, creşterea CPK, anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie, reacţii alergice uşoare şi creşterea parametrilor hepatici (transaminaze (în special ALT), mai rar gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubină).

Clasificarea frecvenţelor aşteptate:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Rare: infecţii severe, inclusiv sepsis, care poate fi letal Ca şi alte medicamente cu potenţial imunosupresor, leflunomida poate creşte susceptibilitatea la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De aceea, incidenţa globală a infecţiilor poate creşte (în special a rinitei, bronşitei şi pneumoniei).

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)

Riscul de tumori maligne, în special de sindroame limfoproliferative, este crescut în cazul utilizării anumitor medicamente imunosupresoare.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: leucopenie (leucocite >2000/mmc) Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie uşoară (trombocite <100000/mmc) Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie

(leucocite <2000/mmc), eozinofilie Foarte rare: agranulocitoză

Utilizarea recentă, concomitentă sau consecutivă de medicamente cu potenţial mielotoxic poate fi asociatăcu un risc crescut de efecte hematologice.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii alergice uşoare Foarte rare: reacţii anafilactice/anafilactoide severe, vasculită, inclusiv vasculităcutanată necrotizantă

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: creşterea CPK Mai puţin frecvente: hipokaliemie, hiperlipemie, hipofosfatemie Rare: creşterea LDH Cu frecvenţă necunoscută: hipouricemie

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: anxietate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli Mai puţin frecvente: neuropatie periferică

Tulburări cardiace

Frecvente: creştere uşoară a tensiunii arteriale Rare: creştere severă a tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: afecţiune pulmonară interstiţială (inclusiv pneumopatie interstiţială), care poate fi letală

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: diaree, greaţă, vărsături, afectarea mucoasei bucale (de exemplu stomatită

aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), durere abdominalăMai puţin frecvente: tulburări ale gustului Foarte rare: pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: modificarea testelor de laborator hepatice (transaminaze [mai ales ALT],

mai rar gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubină) Rare: hepatită, icter/colestazăFoarte rare: afectare hepatică severă, cum sunt insuficienţa hepaticăşi necroza

hepatică acută, care pot fi letale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: accentuarea căderii părului, eczemă, erupţii cutanate (inclusiv erupţii

cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie Mai puţin frecvente: urticarie Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: tenosinovităMai puţin frecvente: ruptură de tendon

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Cu frecvenţă necunoscută: scădere uşoară (reversibilă) a concentraţiei spermei, a numărului total de spermatozoizi şi a motilităţii lor rapid progresive

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie

4.9 Supradozaj

Simptome

Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacienţii care au utilizat Arava în doze zilnice de pânăla cinci ori doza zilnică recomandatăşi cazuri de supradozaj acut la adulţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse concordante cu profilul de siguranţă al leflunomidei au fost: durere abdominală, greaţă, diaree, creşterea valorilor enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit şi erupţii cutanate.

Tratament

În caz de supradozaj sau intoxicaţie, se recomandă administrarea de colestiramină sau cărbune activat, pentru a accelera eliminarea. La trei voluntari sănătoşi, s-a demonstrat că administrarea de colestiramină, oral, în doza de 8 g de trei ori pe zi, timp de 24 de ore, a scăzut concentraţia plasmaticăa metabolitului A771726 cu aproximativ 40% în 24 ore şi cu 49% până la 65% în 48 ore.

S-a arătat căadministrarea de cărbune activat (pulbere trecută în suspensie) pe cale orală sau pe sondănazo-gastrică(50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 ore) reduce concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ A771726 cu 37% în 24 ore şi cu 48% în 48 ore. Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dacă situaţia clinică le necesită.

Studiile efectuate în condiţii de hemodializă sau DPCA (dializă peritoneală cronică ambulatorie) au demonstrat că A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA13

Farmacologie umană

Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii, cu proprietăţi antiproliferative.

Farmacologie animală

Leflunomida este eficientăpe modele animale de artrităşi de alte boli autoimune şi transplant, în special dacă este administrată în faza de sensibilizare. Are caracteristici imunomodulatoare/imunosupresoare, acţionează ca medicament antiproliferativ şi prezintă proprietăţi antiinflamatoare. Leflunomida demonstreazăcele mai bune efecte protectoare pe modele animale de boli autoimune dacă se administrează în faza precoce de evoluţie a bolii. In vivo, este rapid şi aproape complet metabolizată în A771726, care este activ in vitro şi presupus responsabil de efectul terapeutic.

Mod de acţiune

A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhibă dihidroorotat dehidrogenaza umană (DHODH) şi prezintă activitate antiproliferativă.

Poliartrita reumatoidă

Eficacitatea Arava în tratamentul poliartritei reumatoide a fost demonstrată în 4 studii controlate (1 de fază II şi 3 de fază III). În studiul de fază II YU203, 402 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primească placebo (n=102), leflunomidă 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) sau 25 mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Toţi pacienţii din studiile de fază III au primit o doză iniţială de 100 mg timp de 3 zile. În studiul MN301, 358 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primeascăleflunomidă 20 mg/zi (n=133), sulfasalazină 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Studiul MN303 a fost o continuare opţională de 6 luni, de tip orb, a studiului MN301, fără braţplacebo, care a permis astfel o comparaţie pe 12 luni între leflunomidăşi sulfasalazină. În studiul MN302, 999 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primeascăleflunomidă 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână(n=498). Suplimentarea de folat a fost opţionalăşi s-a folosit numai la 10% dintre pacienţi. Durata tratamentului a fost de 12 luni. În studiul US301, 482 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primeascăleflunomidă 20 mg/zi (n=182), metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână (n=182) sau placebo (n = 118). Toţi pacienţii au primit folat 1 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.

Leflunomida administrată în doză zilnică de cel puţin 10 mg (10 până la 25 mg în studiul YU203, 20 mg în studiile MN301 şi US301) a fost semnificativ statistic superioară comparativ cu placebo în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor poliartritei reumatoide în toate cele trei studii placebo controlate. În studiul YU203, ratele de răspuns CAR (Colegiul American de Reumatologie) au fost de 27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg şi 54,5% pentru 25 mg/zi. În studiile de fază III, ratele de răspuns CAR pentru leflunomidă 20 mg/zi faţă de placebo au fost 54,6% faţă de 28,6% (studiul MN301) şi 49,4% faţă de 26,3% (studiul US301). După 12 luni de tratament activ, ratele de răspuns CAR la pacienţii care au primit leflunomidăau fost 52,3% (studiile MN301/303), 50,5% (studiul MN302) şi 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la pacienţii care au primit sulfasalazină, 64,8% (studiul MN302) şi 43,9% (studiul US301) la pacienţii care au primit metotrexat. În studiul MN302, leflunomida a fost semnificativ mai puţin eficace decât metotrexatul. Cu toate acestea, în studiul US301 nu s-au observat diferenţe semnificative între leflunomidăşi metotrexat în privinţa criteriilor primare de eficacitate. Nu s-a observat nici o diferenţă între leflunomidăşi sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a fost evident la o lună, stabilizat între 3 şi 6 luni şi a continuat pe tot parcursul tratamentului.

Un studiu de non-inferioritate dublu-orb, randomizat, pe grupuri paralele, a comparat eficacitatea relativă a două doze zilnice de întreţinere diferite de leflunomidă, 10 mg şi 20 mg. Rezultatele duc la concluzia că doza zilnică de întreţinere de 20 mg a fost mai eficace, pe de o parte, iar pe de altă parte, că doza zilnică de întreţinere de 10 mg este mai bine tolerată.

Date la copii şi adolescenţi

Leflunomida a fost evaluată într-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu comparator activ, cu 94 de pacienţi (47 în fiecare braţ) cu artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară. Pacienţii aveau vârste între 3 şi 17 ani şi artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară, indiferent de tipul de debut al bolii, şi netrataţi anterior cu metotrexat sau leflunomidă. În acest studiu, dozele de încărcare şi de întreţinere de leflunomidă au fost stabilite în funcţie de trei categorii de greutate: <20kg, 20-40 kg şi >40kg. După 16 săptămâni de tratament, diferenţa între ratele de răspuns a fost semnificativă statistic în favoarea metotrexatului, după definiţia ameliorării (DA) a ARJ ≥30% (p=0,02). La pacienţii responsivi, ameliorarea s-a menţinut timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.2). Profilurile evenimentelor adverse la leflunomidăşi metotrexat par a fi similare, dar dozele utilizate la pacienţii cu greutate mai mică au dus la o expunere relativ mai slabă (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit recomandarea unei doze eficace şi sigure.

Artrita psoriazică

Eficacitatea Arava a fost demonstrată în studiul 3L01, controlat, randomizat, dublu-orb, efectuat la 188 pacienţi cu artrită psoriazică, trataţi cu 20 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.

Leflunomida în doza de 20 mg/zi a fost semnificativ superioară comparativ cu placebo în ceea ce priveşte reducerea simptomelor artritei la pacienţii cu artrită psoriazică: pacienţii responsivi conform CRAP (Criteriile de Răspuns la tratament al Artritei Psoriazice) au fost 59% în braţul cu leflunomidăşi 29,7% în braţul placebo, la 6 luni (p<0,0001). Efectul leflunomidei asupra ameliorării capacităţii funcţionale şi asupra reducerii leziunilor cutanate a fost modest.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Leflunomida este rapid transformată în metabolitul său activ, A771726, prin metabolizare la primul pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal şi ficatului. Într-un studiu cu leflunomidă radiomarcată cu 14C, efectuat la trei voluntari sănătoşi, nu s-a detectat leflunomidănemodificată în plasmă, urină sau fecale. În alte studii, concentraţiile plasmatice ale leflunomidei nemodificate au fost rareori detectate şi au fost, în orice caz, de ordinul ng/ml. Singurul metabolit radiomarcat detectat plasmatic a fost A771726. Acest metabolit este responsabil de cea mai mare parte din activitatea in vivo a medicamentului Arava.

Absorbţie

Date privind excreţia obţinute în studiul cu leflunomidă marcată cu 14C sugerează că cel puţin 82 pânăla 95% din doză se absoarbe. Timpul necesar atingerii concentraţiei plasmatice maxime a metabolitului A771726 este foarte variabil; concentraţia plasmatică maximă poate să apară între 1 şi 24 ore după administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrată împreună cu alimente, proporţiile absorbite în prezenţa alimentelor şi pe stomacul gol fiind comparabile. Datorită timpului foarte lung de înjumătăţire plasmatică al A771726 (aproximativ 2 săptămâni), în studii clinice s-a administrat o doză de încărcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapidă a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de A771726. Se apreciază că fără doza de încărcare, realizarea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproximativ 2 luni de administrare. În studiile cu doze repetate, la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, farmacocinetica metabolitului A771726 a fost lineară la doze cuprinse între 5 şi 25 mg. În aceste studii, efectul clinic a fost strâns legat de concentraţiile plasmatice ale A771726 şi de doza zilnică de leflunomidă. La doze de 20 mg/zi, concentraţia plasmaticămedie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 μg/ml. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice sunt de 33 până la 35 ori mai mari decât cele obţinute după o doză unică.

Distribuţie

În plasma umană, A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (de albumină). Proporţia nelegată a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice este lineară în intervalul concentraţiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi uşor mai scăzutăşi mai variabilă în plasma pacienţilor cu poliartrită reumatoidă sau insuficienţă renală cronică. Legarea A771726 în proporţie mare de proteinele plasmatice poate duce la deplasarea altor medicamente care se leagăşi ele în proporţie mare. Cu toate acestea, studiile in vitro privind interacţiunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarină la concentraţii relevante clinic nu au arătat nici o interacţiune. Studii similare au arătat că ibuprofenul şi diclofenacul nu deplaseazăA771726 de pe proteinele plasmatice, în timp ce fracţiunea liberă de A771726 a crescut de 2-3 ori în prezenţa tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul şi tolbutamida, dar fracţiunea nelegată a acestor medicamente creşte cu numai 10 până la 50%. Nu există date că aceste efecte sunt relevante clinic. În concordanţă cu legarea în proporţie mare de proteinele plasmatice, A771726 are un volum aparent de distribuţie mic (aproximativ 11 litri). Nu există o captare preferenţială în eritrocite.

Metabolizare

Leflunomida este metabolizată într-un metabolit principal (A771726) şi în mai mulţi metaboliţi minori, printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Transformarea metabolicăa leflunomidei în A771726 şi metabolizarea în continuare a A771726 nu sunt controlate de o singură enzimăşi au loc în fracţiunile celulare microzomale şi din citosol. Studiile de interacţiune cu cimetidina (inhibitor nespecific al citocromului P450) şi rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450) au indicat că, in vivo, enzimele CYP sunt implicate doar în mică măsură în metabolizarea leflunomidei.

Eliminare

Eliminarea A771726 este lentăşi caracterizată printr-un clearance aparent de aproximativ 31 ml/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţi este de aproximativ 2 săptămâni. Dupăadministrarea unei doze de leflunomidă radiomarcată, radioactivitatea a fost excretată în mod egal în fecale, probabil prin eliminare biliară, şi în urină. A771726 a fost detectabil în urinăşi fecale şi la 36 zile după administrarea unei doze unice. Principalii metaboliţi urinari au fost derivaţii glucuronidaţi ai leflunomidei (mai ales în probele recoltate de la 0 la 24 ore) şi un derivat de acid oxanilic al A771726. Principalul component eliminat în fecale a fost A771726.

S-a demonstrat că, la om, administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat sau a colestiraminei duce la o creştere rapidăşi semnificativă a ratei de eliminare a A771726 şi la scăderea concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.9). Se presupune că aceasta se realizează printr-un mecanism de dializă gastrointestinalăşi/sau prin întreruperea circuitului enterohepatic.

Farmacocinetica în insuficienţa renală

Leflunomida s-a administrat în doza unică orală de 100 mg la 3 pacienţi hemodializaţi şi la 3 pacienţi cu dializă peritoneală continuă (DPC). Farmacocinetica A771726 la subiecţii cu DPC a fost similarăcu cea înregistrată la voluntarii sănătoşi. O eliminare mai rapidă a A771726 s-a observat la subiecţii hemodializaţi, fără ca aceasta să se fi datorat unei eliminări a medicamentului în dializat.

Farmacocinetica în insuficienţa hepatică

Nu există date disponibile cu privire la tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică. Metabolitul activ A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi se elimină prin metabolizare hepaticăşi excreţie biliară. Aceste procese pot fi afectate de disfuncţia hepatică.

Farmacocinetica la copii şi adolescenţi

Farmacocinetica metabolitului A771726 după administrarea oralăa leflunomidei a fost investigată la 73 pacienţi pediatrici cu artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară (ARJ), cu vârste între 3 şi 17 ani. Rezultatele unei analize farmacocinetice la această populaţie au demonstrat că pacienţii pediatrici cu o greutate 40 kg au o expunere sistemică mică la A771726 (măsurată prin Css), în comparaţie cu pacienţii cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica la vârstnici

Datele farmacocinetice la vârstnici (>65 ani) sunt limitate, dar în concordanţă cu datele farmacocinetice înregistrate la adulţii mai tineri.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul leflunomidei la administrare oralăşi intraperitoneală a fost evaluat în studii de toxicitate acutăla şoarece şi şobolan. Administrarea orală repetată a leflunomidei la şoareci, pe o durată de până la 3 luni, la şobolan şi câine timp de până la 6 luni şi la maimuţă timp de până la o lună a arătat căprincipalele organe ţintă pentru toxicitate au fost măduva osoasă, sângele, tractul gastro-intestinal, pielea, splina, timusul şi ganglionii limfatici. Principalele efecte au fost anemie, leucopenie, scăderea numărului de trombocite şi panmielopatie, ceea ce reflectămodul fundamental de acţiune al compusului (inhibarea sintezei de ADN). La şobolan şi câine s-au observat corpusculi Heinz şi/sau Howell Jolly. Alte efecte observate la nivelul inimii, ficatului, corneei şi tractului respirator s-ar putea explica prin infecţiile pe care le determină imunosupresia. Toxicitatea la animale a fost înregistrată la doze echivalente cu dozele terapeutice la om.

Leflunomida nu a fost mutagenă. Cu toate acestea, metabolitul minor, TFMA (4-trifluorometilanilina), a produs clastogenitate şi mutaţii punctiforme in vitro, însă informaţiile disponibile privind potenţialul unor asemenea efecte in vivo sunt insuficiente.

Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, leflunomida nu a demonstrat potenţial carcinogen. Într-un studiu de carcinogenitate la şoareci s-a observat o creştere a incidenţei limfoamelor maligne la masculii din grupul care a primit cele mai mari doze, considerată ca datorată activităţii imunosupresoare a leflunomidei. La femelele de şoarece s-a observat o incidenţă crescută, dependentăde doză, a adenoamelor bronhiolo-alveolare şi a carcinoamelor pulmonare. Relevanţa acestor constatări la şoareci pentru utilizarea clinică a leflunomidei este incertă.

Leflunomida nu a fost antigenică pe modelele animale. Leflunomida a fost embriotoxicăşi teratogenă la şobolan şi iepure la doze din intervalul dozelor terapeutice umane şi a avut reacţii adverse asupra organelor de reproducere masculine în studiile de toxicitate cu doze repetate.Fertilitatea nu a fost diminuată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Amidon de porumb Povidonă (E1201) Crospovidonă (E1202) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu (E470b) Lactoză monohidrat

Film:

Talc (E553b) Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Macrogol 8000

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Blister: A se păstra în ambalajul original. Flacon: A se ţine flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister: Blister din Aluminiu/Aluminiu. Mărimile de ambalaj: 30 şi 100 comprimate filmate. Flacon: Flacon din PEÎD cu deschidere largă, cu capacitate 100 ml, cu capac înşurubat şi desicant inclus, conţinând 30 sau 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/118/001-004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 septembrie 1999 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 septembrie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 20 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine leflunomidă 20 mg. Excipient: fiecare comprimat conţine lactozămonohidrat 72 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat Comprimat filmat gălbui spre ocru, triunghiular, inscripţionat cu ZBO pe una dintre feţe

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Leflunomida este indicatăpentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:

ypoliartrită reumatoidă activă, ca “medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),

yartrită psoriazică activă.

Un tratament recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina creşterea riscului de reacţii adverse grave; de aceea, la începerea tratamentului cu leflunomidă trebuie luate în considerare cu atenţie aspectele beneficiu/risc.

În plus, dacă se înlocuieşte leflunomida cu alt MAMB fără săse urmeze procedura de eliminare (vezi pct. 4.4), poate creşte şi riscul de reacţii adverse grave, chiar pentru un timp îndelungat după înlocuire.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către specialişti cu experienţă în tratamentul poliartritei reumatoide şi al artritei psoriazice.

Alanin aminotransferaza (ALT) sau glutamopiruvat transferaza serică (GPTS) şi numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea plachetelor, trebuie efectuate simultan şi cu aceeaşi frecvenţă:

  • înainte de începerea tratamentului cu leflunomidă,
  • la fiecare două săptămâni în primele şase luni de tratament şi
  • la fiecare 8 săptămâni după aceea (vezi pct. 4.4).

Doze

Tratamentul cu leflunomidă se începe cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile.

  • Doza de întreţinere recomandată pentru poliartrita reumatoidă este 10 mg până la 20 mg leflunomidă o dată pe zi. Pacienţii pot începe cu 10 mg sau 20 mg leflunomidă, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii.
  • Doza de întreţinere recomandată pentru pacienţii cu artrită psoriazică este de 20 mg o datăpe zi (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi se poate intensifica în continuare până la 46 luni.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Copii şi adolescenţi Arava nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea şi siguranţa în poliartrita reumatoidă juvenilă (ARJ) nu au fost demonstrate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Administrare

Comprimatele de Arava trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Proporţia absorbţiei leflunomidei nu este influenţată de aportul concomitent de alimente.

4.3 Contraindicaţii

  • Hipersensibilitate la substanţa activă (în special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică epidermică, eritem multiform) sau la oricare dintre excipienţi.
  • Pacienţi cu insuficienţă hepatică.
  • Pacienţi cu stări imunodeficitare severe, de exemplu SIDA.
  • Pacienţi cu funcţie medulară semnificativ deprimatăsau cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificative, datorate altor cauze decât poliartrita reumatoidă sau artrita psoriazică.
  • Pacienţi cu infecţii grave (vezi pct. 4.4).
  • Pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă, deoarece experienţa clinică la aceastăgrupă de pacienţi este insuficientă.
  • Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu în cazul sindromului nefrotic.
  • Femei gravide sau femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu leflunomidăşi ulterior, atât timp cât concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ rămân peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă, trebuie exclusă eventualitatea existenţei unei sarcini.
  • Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Administrarea concomitentă cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu este recomandabilă.

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de înjumătăţire lung, în general de 1 până la 4 săptămâni. Chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost întrerupt, pot să apară reacţii adverse grave (de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reacţii alergice, vezi mai jos). De aceea, când apar astfel de reacţii toxice sau dacă, din orice alt motiv, este necesară epurarea rapidăa A771726 din organism, trebuie urmată procedura de eliminare. Procedura poate fi repetată dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Pentru procedurile de eliminare şi alte acţiuni recomandate în cazul sarcinii dorite sau neintenţionate, vezi pct. 4.6.

Reacţii hepatice

În timpul tratamentului cu leflunomidă, s-au raportat cazuri rare de afectare hepatică severă, inclusiv cazuri cu evoluţie letală. Majoritatea cazurilor au apărut în timpul primelor 6 luni de tratament. Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esenţial ca recomandările privind monitorizarea să fie respectate cu stricteţe.

ALT (GPTS) trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidăşi cu aceeaşi frecvenţăca numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine (la fiecare două săptămâni) în timpul primelor şase luni de tratament şi apoi la fiecare 8 săptămâni.

În cazul creşterii valorilor ALT (GPTS) de 2 până la 3 ori limita superioară a valorilor normale, se poate lua în considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10 mg, iar monitorizarea trebuie efectuatăsăptămânal. Dacă valorile ALT (GPTS) crescute de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale persistă sau dacă valorile ALT sunt de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată procedura de eliminare. Se recomandă ca monitorizarea enzimelor hepatice să se menţinăşi după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, până când valorile enzimelor hepatice se normalizează.

Deoarece sunt posibile efecte hepatotoxice aditive, este recomandat să se evite consumul de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu leflunomidă.

Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este epurat prin metabolizare hepaticăşi excreţie biliară, este de aşteptat ca, la pacienţii cu hipoproteinemie, concentraţiile plasmatice de A771726 să fie crescute. Arava este contraindicat la pacienţii cu hipoproteinemie severă sau cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Reacţii hematologice

Odată cu determinarea ALT, trebuie efectuată o numărătoare completă a elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea plachetelor, înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 6 luni de tratament şi apoi la fiecare 8 săptămâni.

La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie preexistente, precum şi la pacienţii cu funcţie medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de tulburări, trebuie luată în considerare procedura de eliminare (vezi mai jos) pentru scăderea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726.

În caz de reacţii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu Arava şi cu orice alt tratament mielosupresiv concomitent şi trebuie iniţiată procedura de eliminare.

Asocieri cu alte tratamente

Asocierea leflunomidei cu antimalaricele folosite în bolile reumatice (de exemplu clorochina şi hidroxiclorochina), sărurile de aur injectabile sau orale, D-penicilamina, azatioprina şi alte medicamente imunosupresoare (cu excepţia metotrexatului, vezi pct. 4.5) nu a fost studiată până în prezent. Riscul asociat terapiei combinate, în special în cazul tratamentului pe termen lung, nu este cunoscut. Deoarece o astfel de terapie poate duce la toxicitate aditivă sau chiar sinergică (de exemplu hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) nu este recomandată.

Se recomandă precauţie la administrarea leflunomidei în asociere cu medicamente metabolizate de către CYP2C9, altele decât AINS, cum sunt fenitoina, warfarina, fenprocumona şi tolbutamida.

Înlocuirea cu alte tratamente

Deoarece leflunomida persistă în organism timp îndelungat, înlocuirea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi mai jos) poate creşte probabilitatea de riscuri aditive, chiar după un timp îndelungat de la înlocuire (adică interacţiune cinetică, toxicitate de organ).

Similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate intensifica reacţiile adverse; de aceea, începerea tratamentului cu leflunomidă trebuie luată în considerare cu atenţie, având în vedere aceste aspecte beneficiu/risc, iar în faza iniţială a înlocuirii tratamentului, se recomandă o monitorizare mai atentă.

Reacţii cutanate

În caz de stomatită ulceroasă, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt.

La pacienţii trataţi cu leflunomidă, au fost semnalate cazuri foarte rare de sindrom Stevens Johnson sau necroliză toxică epidermică. Imediat ce se observă reacţii adverse cutanate şi/sau pe mucoase care ridică suspiciunea unor astfel de reacţii severe, Arava şi orice alt tratament asociat trebuie întrerupte şi iniţiată imediat procedura de eliminare a leflunomidei. O eliminare completă este esenţială în astfel de cazuri. În astfel de cazuri, este contraindicată reluarea tratamentului cu leflunomidă (vezi pct. 4.3).

Infecţii

Este cunoscut faptul că medicamentele cu proprietăţi imunosupresoare - ca leflunomida - pot creşte susceptibilitatea pacienţilor la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste. Infecţiile pot fi de natură mai severăşi, de aceea, pot necesita un tratament precoce şi energic. În cazul în care apar infecţii severe, necontrolate, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidăşi iniţierea procedurii de eliminare, descrise mai jos.

Pacienţii cu reacţie pozitivă la tuberculină trebuie supravegheaţi atent, datorităriscului de reactivare a tuberculozei.

Reacţii respiratorii

În timpul tratamentului cu leflunomidă s-au raportat cazuri de pneumopatie interstiţială (vezi pct. 4.8). Pneumopatia interstiţială este o afecţiune cu potenţial letal, care poate apărea în formă acută în timpul tratamentului. Apariţia simptomelor pulmonare, cum sunt tusea şi dispneea, poate constitui un motiv de întrerupere a tratamentului şi de investigaţii ulterioare, după caz.

Tensiunea arterială

Tensiunea arterială trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidăşi periodic, dupăaceea.

Procrearea (recomandări pentru bărbaţi)

Bărbaţii trebuie avertizaţi despre posibila toxicitate fetală de origine paternă. De asemenea, în timpul tratamentului cu leflunomidă, contracepţia trebuie garantată. Nu există date specifice cu privire la riscul de toxicitate fetală de origine paternă. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea acestui risc specific. Pentru a minimaliza orice risc posibil, bărbaţii care doresc să aibă un copil trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu leflunomidăşi administrarea de colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau de pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.

În ambele cazuri, după aplicarea procedurii, se determină pentru prima dată concentraţia plasmatică a metabolitului A771726. În continuare, concentraţia plasmatică a metabolitului A771726 trebuie determinată încă o dată după un interval de cel puţin 14 zile. Dacăambele valori ale concentraţiei plasmatice sunt sub 0,02 mg/l şi după o perioadă de aşteptare de minim 3 luni, riscul de toxicitate fetală este foarte mic.

Procedura de eliminare

Se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, zilnic. Alternativ, se administrează 50 g pulbere de cărbune activat de 4 ori pe zi, zilnic. Durata eliminării complete este, de obicei, de 11 zile. Durata se poate modifica în funcţie de datele clinice sau de rezultatul testelor de laborator.

Lactoza

Arava conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate să apară în cazul utilizării recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de astfel de medicamente fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hepatici şi hematologici, în faza iniţialăa tratamentului de înlocuire.

Într-un studiu clinic restrâns (n=30) în care s-au administrat concomitent leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână), s-a observat o creştere de 2 până la 3 ori a enzimelor hepatice la 5 din cei 30 pacienţi. În toate cazurile, creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei. O creştere mai mare decât de 3 ori limita superioară a valorilor normale a fost observatăla alţi 5 pacienţi. Şi în aceste cazuri creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, nu s-a observat nici o interacţiune farmacocinetică între leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână).

Se recomandă ca pacienţii care primesc leflunomidă să nu fie trataţi cu colestiramină sau cu pulbere de cărbune activat, deoarece acestea determină o scădere rapidăşi semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de asemenea, pct. 5). Se consideră că mecanismul implică întreruperea circuitului enterohepatic şi/sau dializa gastrointestinală a metabolitului A771726.

Dacă pacientul se află sub tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau glucocorticoizi, acestea pot fi administrate în continuare după începerea tratamentului cu leflunomidă.

Enzimele implicate în metabolizarea leflunomidei şi a metaboliţilor săi nu se cunosc cu precizie. Un studiu privind interacţiunile efectuat in vivo cu cimetidină (inhibitor nespecific al citocromului P450) a demonstrat că nu există interacţiuni semnificative. După administrarea unei doze unice de leflunomidăla subiecţi care primeau doze multiple de rifampicină(inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile plasmatice maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, în timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este clar.

Studii in vitro au indicat că A771726 inhibă activitatea citocromului P4502C9 (CYP2C9). În studiile clinice, nu s-au observat probleme de siguranţă atunci când s-au administrat concomitent leflunomidăşi AINS metabolizate de către CYP2C9. Se recomandă prudenţă dacă leflunomida se administreazăconcomitent cu medicamente, altele decât AINS, metabolizate de către CYP2C9, cum sunt: fenitoina, warfarina, fenprocumona şi tolbutamida.

Într-un studiu efectuat la voluntare sănătoase care au primit leflunomidă concomitent cu un contraceptiv oral trifazic, conţinând 30 μg etinilestradiol, nu s-a redus eficacitatea medicamentului contraceptiv, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a rămas în limitele predictibile.

Vaccinări

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea şi siguranţa vaccinărilor efectuate sub tratament cu leflunomidă. Cu toate acestea, vaccinarea cu vaccinuri vii atenuate nu este recomandată. Timpul lung de înjumătăţire plasmaticăal leflunomidei trebuie luat în considerare atunci când se recomandă vaccinarea cu un vaccin viu atenuat după ce s-a întrerupt tratamentul cu Arava.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat că determină malformaţii congenitale grave, atunci când este administrat în timpul sarcinii. Arava este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la 2 ani după întreruperea tratamentului (vezi mai jos “Perioada de aşteptare”) sau până la 11 zile dupăîntreruperea tratamentului (vezi mai jos “Procedura de eliminare”).

Pacienta trebuie să fie sfătuită că, în cazul oricărei întârzieri a menstruaţiei sau al oricărui alt motiv de a suspecta o sarcină, trebuie să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacătestul este pozitiv, medicul şi pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Dacăprocedura de eliminare, descrisămai jos, este instituită de îndată ce se constată întârzierea menstruaţiei, este posibil ca scăderea rapidă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ săpermită reducerea riscului fetal determinat de leflunomidă.

Într-un studiu prospectiv restrâns (n=64) efectuat la femei care au devenit gravide în mod neplanificat, în timpul tratamentului cu leflunomidă pentru maxim 3 săptămâni după concepţie, urmat de o procedură de eliminare a medicamentului, nu s-au observat diferenţe semnificative (p=0,13) ale ratelor globale ale defectelor structurale majore ale produsului de concepţie (5,4%) comparativ cu oricare dintre alte grupuri (4,2% în grupul afectat de boală [n=108] şi 4,2% în grupul gravidelor sănătoase [n=78]).

Femeilor care urmează tratament cu leflunomidăşi doresc să rămână gravide, li se recomandă una dintre următoarele proceduri, pentru a se asigura că fătul nu este expus la concentraţii toxice de A771726 (concentraţia limită este sub 0,02 mg/l):

Perioada de aşteptare

Concentraţiile plasmatice ale A771726 pot fi de peste 0,02 mg/l pentru o perioadă lungă de timp. Este de aşteptat ca acestea să scadă sub 0,02 mg/l după aproximativ 2 ani de la întreruperea tratamentului cu leflunomidă.

După o perioadă de aşteptare de 2 ani, se măsoară concentraţia plasmatică a A771726 prima dată. În continuare, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou după un interval de cel puţin 14 zile. Dacă ambele concentraţii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de aşteptat un risc teratogen.

Pentru informaţii suplimentare cu privire la testare, vă rugăm să contactaţi Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă sau reprezentanţa sa locală (vezi pct. 7).

Procedura de eliminare

După întreruperea tratamentului cu leflunomidă:

  • se administrează colestiramină 8 g de trei ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile,
  • alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile.

Cu toate acestea, chiar dacă se efectuează procedura de eliminare, sunt necesare 2 determinări separate ale concentraţiilor plasmatice ale A771726, la interval de cel puţin 14 zile şi o perioadă de aşteptare de

o lunăşi jumătate între prima concentraţie plasmatică sub 0,02 mg/l şi fertilizare.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate că este necesară o perioadă de aşteptare de 2 ani după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, înainte de a avea o sarcină. Dacă o perioadă de aşteptare de aproximativ doi ani, în condiţii de utilizare a unei metode contraceptive eficace, nu este considerată aplicabilă, poate fi recomandată instituirea profilacticăa procedurii de eliminare.

Atât colestiramina cât şi cărbunele activat pot influenţa absorbţia estrogenilor şi progestativelor astfel încât, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contracepţie sigură în cursul procedurii de eliminare cu colestiramină sau cărbune activat. Se recomandă să se utilizeze o altă metodăcontraceptivă.

Alăptarea

Studiile la animale au arătat că leflunomida sau metaboliţii săi trec în laptele matern. De aceea, femeile care alăptează, nu trebuie să primească leflunomidă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În cazul apariţiei unor reacţii adverse cum sunt ameţelile, poate fi afectatăcapacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona corespunzător. În astfel de situaţii, pacienţii trebuie să evite să conducăvehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (≥1/100 şi <1/10) la leflunomidă sunt, de obicei: uşoarăcreştere a tensiunii arteriale, leucopenie, parestezii, cefalee, ameţeli, diaree, greaţă, vărsături, afectări ale mucoasei bucale (de exemplu stomatită aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), dureri abdominale, accentuarea căderii părului, eczemă, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie, tenosinovită, creşterea CPK, anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie, reacţii alergice uşoare şi creşterea parametrilor hepatici (transaminaze (în special ALT), mai rar gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubină).

Clasificarea frecvenţelor aşteptate:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Rare: infecţii severe, inclusiv sepsis, care poate fi letal Ca şi alte medicamente cu potenţial imunosupresor, leflunomida poate creşte susceptibilitatea la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De aceea, incidenţa globală a infecţiilor poate creşte (în special a rinitei, bronşitei şi pneumoniei).

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)

Riscul de tumori maligne, în special de sindroame limfoproliferative, este crescut în cazul utilizării anumitor medicamente imunosupresoare.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: leucopenie (leucocite >2000/mmc) Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie uşoară (trombocite <100000/mmc) Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie

(leucocite <2000/mmc), eozinofilie Foarte rare: agranulocitoză

Utilizarea recentă, concomitentă sau consecutivă de medicamente cu potenţial mielotoxic poate fi asociatăcu un risc crescut de efecte hematologice.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii alergice uşoare Foarte rare: reacţii anafilactice/anafilactoide severe, vasculită, inclusiv vasculităcutanată necrotizantă

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: creşterea CPK Mai puţin frecvente: hipokaliemie, hiperlipemie, hipofosfatemie Rare: creşterea LDH Cu frecvenţă necunoscută: hipouricemie

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: anxietate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli Mai puţin frecvente: neuropatie periferică

Tulburări cardiace

Frecvente: creştere uşoară a tensiunii arteriale Rare: creştere severă a tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: afecţiune pulmonară interstiţială (inclusiv pneumopatie interstiţială), care poate fi letală

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: diaree, greaţă, vărsături, afectarea mucoasei bucale (de exemplu stomatită

aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), durere abdominalăMai puţin frecvente: tulburări ale gustului Foarte rare: pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: modificarea testelor de laborator hepatice (transaminaze [mai ales ALT],

mai rar gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubină) Rare: hepatită, icter/colestazăFoarte rare: afectare hepatică severă, cum sunt insuficienţa hepaticăşi necroza

hepatică acută, care pot fi letale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: accentuarea căderii părului, eczemă, erupţii cutanate (inclusiv erupţii

cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie Mai puţin frecvente: urticarie Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: tenosinovităMai puţin frecvente: ruptură de tendon

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Cu frecvenţă necunoscută: scădere uşoară (reversibilă) a concentraţiei spermei, a numărului total de spermatozoizi şi a motilităţii lor rapid progresive

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie

4.9 Supradozaj

Simptome

Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacienţii care au utilizat Arava în doze zilnice de pânăla cinci ori doza zilnică recomandatăşi cazuri de supradozaj acut la adulţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse concordante cu profilul de siguranţă al leflunomidei au fost: durere abdominală, greaţă, diaree, creşterea valorilor enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit şi erupţii cutanate.

Tratament

În caz de supradozaj sau intoxicaţie, se recomandă administrarea de colestiramină sau cărbune activat, pentru a accelera eliminarea. La trei voluntari sănătoşi, s-a demonstrat că administrarea de colestiramină, oral, în doza de 8 g de trei ori pe zi, timp de 24 de ore, a scăzut concentraţia plasmaticăa metabolitului A771726 cu aproximativ 40% în 24 ore şi cu 49% până la 65% în 48 ore.

S-a arătat căadministrarea de cărbune activat (pulbere trecută în suspensie) pe cale orală sau pe sondănazo-gastrică(50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 ore) reduce concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ A771726 cu 37% în 24 ore şi cu 48% în 48 ore. Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dacă situaţia clinică le necesită.

Studiile efectuate în condiţii de hemodializă sau DPCA (dializă peritoneală cronică ambulatorie) au demonstrat că A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA13

Farmacologie umană

Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii, cu proprietăţi antiproliferative.

Farmacologie animală

Leflunomida este eficientăpe modele animale de artrităşi de alte boli autoimune şi transplant, în special dacă este administrată în faza de sensibilizare. Are caracteristici imunomodulatoare/imunosupresoare, acţionează ca medicament antiproliferativ şi prezintă proprietăţi antiinflamatoare. Leflunomida demonstreazăcele mai bune efecte protectoare pe modele animale de boli autoimune dacă se administrează în faza precoce de evoluţie a bolii. In vivo, este rapid şi aproape complet metabolizată în A771726, care este activ in vitro şi presupus responsabil de efectul terapeutic.

Mod de acţiune

A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhibă dihidroorotat dehidrogenaza umană (DHODH) şi prezintă activitate antiproliferativă.

Poliartrita reumatoidă

Eficacitatea Arava în tratamentul poliartritei reumatoide a fost demonstrată în 4 studii controlate (1 de fază II şi 3 de fază III). În studiul de fază II YU203, 402 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primească placebo (n=102), leflunomidă 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) sau 25 mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Toţi pacienţii din studiile de fază III au primit o doză iniţială de 100 mg timp de 3 zile. În studiul MN301, 358 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primeascăleflunomidă 20 mg/zi (n=133), sulfasalazină 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Studiul MN303 a fost o continuare opţională de 6 luni, de tip orb, a studiului MN301, fără braţplacebo, care a permis astfel o comparaţie pe 12 luni între leflunomidăşi sulfasalazină. În studiul MN302, 999 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primeascăleflunomidă 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână(n=498). Suplimentarea de folat a fost opţionalăşi s-a folosit numai la 10% dintre pacienţi. Durata tratamentului a fost de 12 luni. În studiul US301, 482 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primeascăleflunomidă 20 mg/zi (n=182), metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână (n=182) sau placebo (n = 118). Toţi pacienţii au primit folat 1 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.

Leflunomida administrată în doză zilnică de cel puţin 10 mg (10 până la 25 mg în studiul YU203, 20 mg în studiile MN301 şi US301) a fost semnificativ statistic superioară comparativ cu placebo în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor poliartritei reumatoide în toate cele trei studii placebo controlate. În studiul YU203, ratele de răspuns CAR (Colegiul American de Reumatologie) au fost de 27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg şi 54,5% pentru 25 mg/zi. În studiile de fază III, ratele de răspuns CAR pentru leflunomidă 20 mg/zi faţă de placebo au fost 54,6% faţă de 28,6% (studiul MN301) şi 49,4% faţă de 26,3% (studiul US301). După 12 luni de tratament activ, ratele de răspuns CAR la pacienţii care au primit leflunomidăau fost 52,3% (studiile MN301/303), 50,5% (studiul MN302) şi 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la pacienţii care au primit sulfasalazină, 64,8% (studiul MN302) şi 43,9% (studiul US301) la pacienţii care au primit metotrexat. În studiul MN302, leflunomida a fost semnificativ mai puţin eficace decât metotrexatul. Cu toate acestea, în studiul US301 nu s-au observat diferenţe semnificative între leflunomidăşi metotrexat în privinţa criteriilor primare de eficacitate. Nu s-a observat nici o diferenţă între leflunomidăşi sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a fost evident la o lună, stabilizat între 3 şi 6 luni şi a continuat pe tot parcursul tratamentului.

Un studiu de non-inferioritate dublu-orb, randomizat, pe grupuri paralele, a comparat eficacitatea relativă a două doze zilnice de întreţinere diferite de leflunomidă, 10 mg şi 20 mg. Rezultatele duc la concluzia că doza zilnică de întreţinere de 20 mg a fost mai eficace, pe de o parte, iar pe de altă parte, că doza zilnică de întreţinere de 10 mg este mai bine tolerată.

Date la copii şi adolescenţi

Leflunomida a fost evaluată într-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu comparator activ, cu 94 de pacienţi (47 în fiecare braţ) cu artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară. Pacienţii aveau vârste între 3 şi 17 ani şi artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară, indiferent de tipul de debut al bolii, şi netrataţi anterior cu metotrexat sau leflunomidă. În acest studiu, dozele de încărcare şi de întreţinere de leflunomidă au fost stabilite în funcţie de trei categorii de greutate: <20kg, 20-40 kg şi >40kg. După 16 săptămâni de tratament, diferenţa între ratele de răspuns a fost semnificativă statistic în favoarea metotrexatului, după definiţia ameliorării (DA) a ARJ ≥30% (p=0,02). La pacienţii responsivi, ameliorarea s-a menţinut timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.2). Profilurile evenimentelor adverse la leflunomidăşi metotrexat par a fi similare, dar dozele utilizate la pacienţii cu greutate mai mică au dus la o expunere relativ mai slabă (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit recomandarea unei doze eficace şi sigure.

Artrita psoriazică

Eficacitatea Arava a fost demonstrată în studiul 3L01, controlat, randomizat, dublu-orb, efectuat la 188 pacienţi cu artrită psoriazică, trataţi cu 20 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.

Leflunomida în doza de 20 mg/zi a fost semnificativ superioară comparativ cu placebo în ceea ce priveşte reducerea simptomelor artritei la pacienţii cu artrită psoriazică: pacienţii responsivi conform CRAP (Criteriile de Răspuns la tratament al Artritei Psoriazice) au fost 59% în braţul cu leflunomidăşi 29,7% în braţul placebo, la 6 luni (p<0,0001). Efectul leflunomidei asupra ameliorării capacităţii funcţionale şi asupra reducerii leziunilor cutanate a fost modest.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Leflunomida este rapid transformată în metabolitul său activ, A771726, prin metabolizare la primul pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal şi ficatului. Într-un studiu cu leflunomidă radiomarcată cu 14C, efectuat la trei voluntari sănătoşi, nu s-a detectat leflunomidănemodificată în plasmă, urină sau fecale. În alte studii, concentraţiile plasmatice ale leflunomidei nemodificate au fost rareori detectate şi au fost, în orice caz, de ordinul ng/ml. Singurul metabolit radiomarcat detectat plasmatic a fost A771726. Acest metabolit este responsabil de cea mai mare parte din activitatea in vivo a medicamentului Arava.

Absorbţie

Date privind excreţia obţinute în studiul cu leflunomidă marcată cu 14C sugerează că cel puţin 82 pânăla 95% din doză se absoarbe. Timpul necesar atingerii concentraţiei plasmatice maxime a metabolitului A771726 este foarte variabil; concentraţia plasmatică maximă poate să apară între 1 şi 24 ore după administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrată împreună cu alimente, proporţiile absorbite în prezenţa alimentelor şi pe stomacul gol fiind comparabile. Datorită timpului foarte lung de înjumătăţire plasmatică al A771726 (aproximativ 2 săptămâni), în studii clinice s-a administrat o doză de încărcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapidă a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de A771726. Se apreciază că fără doza de încărcare, realizarea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproximativ 2 luni de administrare. În studiile cu doze repetate, la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, farmacocinetica metabolitului A771726 a fost lineară la doze cuprinse între 5 şi 25 mg. În aceste studii, efectul clinic a fost strâns legat de concentraţiile plasmatice ale A771726 şi de doza zilnică de leflunomidă. La doze de 20 mg/zi, concentraţia plasmaticămedie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 μg/ml. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice sunt de 33 până la 35 ori mai mari decât cele obţinute după o doză unică.

Distribuţie

În plasma umană, A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (de albumină). Proporţia nelegată a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice este lineară în intervalul concentraţiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi uşor mai scăzutăşi mai variabilă în plasma pacienţilor cu poliartrită reumatoidă sau insuficienţă renală cronică. Legarea A771726 în proporţie mare de proteinele plasmatice poate duce la deplasarea altor medicamente care se leagăşi ele în proporţie mare. Cu toate acestea, studiile in vitro privind interacţiunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarină la concentraţii relevante clinic nu au arătat nici o interacţiune. Studii similare au arătat că ibuprofenul şi diclofenacul nu deplaseazăA771726 de pe proteinele plasmatice, în timp ce fracţiunea liberă de A771726 a crescut de 2-3 ori în prezenţa tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul şi tolbutamida, dar fracţiunea nelegată a acestor medicamente creşte cu numai 10 până la 50%. Nu există date că aceste efecte sunt relevante clinic. În concordanţă cu legarea în proporţie mare de proteinele plasmatice, A771726 are un volum aparent de distribuţie mic (aproximativ 11 litri). Nu există o captare preferenţială în eritrocite.

Metabolizare

Leflunomida este metabolizată într-un metabolit principal (A771726) şi în mai mulţi metaboliţi minori, printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Transformarea metabolicăa leflunomidei în A771726 şi metabolizarea în continuare a A771726 nu sunt controlate de o singură enzimăşi au loc în fracţiunile celulare microzomale şi din citosol. Studiile de interacţiune cu cimetidina (inhibitor nespecific al citocromului P450) şi rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450) au indicat că, in vivo, enzimele CYP sunt implicate doar în mică măsură în metabolizarea leflunomidei.

Eliminare

Eliminarea A771726 este lentăşi caracterizată printr-un clearance aparent de aproximativ 31 ml/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţi este de aproximativ 2 săptămâni. Dupăadministrarea unei doze de leflunomidă radiomarcată, radioactivitatea a fost excretată în mod egal în fecale, probabil prin eliminare biliară, şi în urină. A771726 a fost detectabil în urinăşi fecale şi la 36 zile după administrarea unei doze unice. Principalii metaboliţi urinari au fost derivaţii glucuronidaţi ai leflunomidei (mai ales în probele recoltate de la 0 la 24 ore) şi un derivat de acid oxanilic al A771726. Principalul component eliminat în fecale a fost A771726.

S-a demonstrat că, la om, administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat sau a colestiraminei duce la o creştere rapidăşi semnificativă a ratei de eliminare a A771726 şi la scăderea concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.9). Se presupune că aceasta se realizează printr-un mecanism de dializă gastrointestinalăşi/sau prin întreruperea circuitului enterohepatic.

Farmacocinetica în insuficienţa renală

Leflunomida s-a administrat în doza unică orală de 100 mg la 3 pacienţi hemodializaţi şi la 3 pacienţi cu dializă peritoneală continuă (DPC). Farmacocinetica A771726 la subiecţii cu DPC a fost similarăcu cea înregistrată la voluntarii sănătoşi. O eliminare mai rapidă a A771726 s-a observat la subiecţii hemodializaţi, fără ca aceasta să se fi datorat unei eliminări a medicamentului în dializat.

Farmacocinetica în insuficienţa hepatică

Nu există date disponibile cu privire la tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică. Metabolitul activ A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi se elimină prin metabolizare hepaticăşi excreţie biliară. Aceste procese pot fi afectate de disfuncţia hepatică.

Farmacocinetica la copii şi adolescenţi

Farmacocinetica metabolitului A771726 după administrarea oralăa leflunomidei a fost investigată la 73 pacienţi pediatrici cu artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară (ARJ), cu vârste între 3 şi 17 ani. Rezultatele unei analize farmacocinetice la această populaţie au demonstrat că pacienţii pediatrici cu o greutate 40 kg au o expunere sistemică mică la A771726 (măsurată prin Css), în comparaţie cu pacienţii cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica la vârstnici

Datele farmacocinetice la vârstnici (>65 ani) sunt limitate, dar în concordanţă cu datele farmacocinetice înregistrate la adulţii mai tineri.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul leflunomidei la administrare oralăşi intraperitoneală a fost evaluat în studii de toxicitate acutăla şoarece şi şobolan. Administrarea orală repetată a leflunomidei la şoareci, pe o durată de până la 3 luni, la şobolan şi câine timp de până la 6 luni şi la maimuţă timp de până la o lună a arătat căprincipalele organe ţintă pentru toxicitate au fost măduva osoasă, sângele, tractul gastro-intestinal, pielea, splina, timusul şi ganglionii limfatici. Principalele efecte au fost anemie, leucopenie, scăderea numărului de trombocite şi panmielopatie, ceea ce reflectămodul fundamental de acţiune al compusului (inhibarea sintezei de ADN). La şobolan şi câine s-au observat corpusculi Heinz şi/sau Howell Jolly. Alte efecte observate la nivelul inimii, ficatului, corneei şi tractului respirator s-ar putea explica prin infecţiile pe care le determină imunosupresia. Toxicitatea la animale a fost înregistrată la doze echivalente cu dozele terapeutice la om.

Leflunomida nu a fost mutagenă. Cu toate acestea, metabolitul minor, TFMA (4-trifluorometilanilina), a produs clastogenitate şi mutaţii punctiforme in vitro, însă informaţiile disponibile privind potenţialul unor asemenea efecte in vivo sunt insuficiente.

Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, leflunomida nu a demonstrat potenţial carcinogen. Într-un studiu de carcinogenitate la şoareci s-a observat o creştere a incidenţei limfoamelor maligne la masculii din grupul care a primit cele mai mari doze, considerată ca datorată activităţii imunosupresoare a leflunomidei. La femelele de şoarece s-a observat o incidenţă crescută, dependentăde doză, a adenoamelor bronhiolo-alveolare şi a carcinoamelor pulmonare. Relevanţa acestor constatări la şoareci pentru utilizarea clinică a leflunomidei este incertă.

Leflunomida nu a fost antigenică pe modelele animale. Leflunomida a fost embriotoxicăşi teratogenă la şobolan şi iepure la doze din intervalul dozelor terapeutice umane şi a avut reacţii adverse asupra organelor de reproducere masculine în studiile de toxicitate cu doze repetate.Fertilitatea nu a fost diminuată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Amidon de porumb Povidonă (E1201) Crospovidonă (E1202) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu (E470b) Lactoză monohidrat

Film:

Talc (E553b) Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Macrogol 8000 Oxid galben de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Blister: A se păstra în ambalajul original. Flacon: A se ţine flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister: Blister din Aluminiu/Aluminiu. Mărimile de ambalaj: 30 şi 100 comprimate filmate. Flacon: Flacon din PEÎD cu deschidere largă, cu capacitate 100 ml, cu capac înşurubat şi desicant inclus, conţinând 30, 50 sau 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/118/005-008 EU/1/99/118/010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 septembrie 1999 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 septembrie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine leflunomidă 100 mg. Excipient: fiecare comprimat conţine lactozămonohidrat 138,42 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat Comprimat filmat alb sau aproape alb, rotund, inscripţionat cu ZBP pe una dintre feţe

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Leflunomida este indicatăpentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:

ypoliartrită reumatoidă activă, ca “medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),

yartrită psoriazică activă.

Un tratament recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina creşterea riscului de reacţii adverse grave; de aceea, la începerea tratamentului cu leflunomidă trebuie luate în considerare cu atenţie aspectele beneficiu/risc.

În plus, dacă se înlocuieşte leflunomida cu alt MAMB fără săse urmeze procedura de eliminare (vezi pct. 4.4), poate creşte şi riscul de reacţii adverse grave, chiar pentru un timp îndelungat după înlocuire.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către specialişti cu experienţă în tratamentul poliartritei reumatoide şi al artritei psoriazice.

Alanin aminotransferaza (ALT) sau glutamopiruvat transferaza serică (GPTS) şi numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea plachetelor, trebuie efectuate simultan şi cu aceeaşi frecvenţă:

  • înainte de începerea tratamentului cu leflunomidă,
  • la fiecare două săptămâni în primele şase luni de tratament şi
  • la fiecare 8 săptămâni după aceea (vezi pct. 4.4).

Doze

Tratamentul cu leflunomidă se începe cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile.

  • Doza de întreţinere recomandată pentru poliartrita reumatoidă este 10 mg până la 20 mg leflunomidă o dată pe zi. Pacienţii pot începe cu 10 mg sau 20 mg leflunomidă, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii.
  • Doza de întreţinere recomandată pentru pacienţii cu artrită psoriazică este de 20 mg o datăpe zi (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi se poate intensifica în continuare până la 46 luni.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Copii şi adolescenţi Arava nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea şi siguranţa în artrita reumatoidă juvenilă (ARJ) nu au fost demonstrate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Administrare

Comprimatele de Arava trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Proporţia absorbţiei leflunomidei nu este influenţată de aportul concomitent de alimente.

4.3 Contraindicaţii

  • Hipersensibilitate la substanţa activă (în special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică epidermică, eritem multiform) sau la oricare dintre excipienţi.
  • Pacienţi cu insuficienţă hepatică.
  • Pacienţi cu stări imunodeficitare severe, de exemplu SIDA.
  • Pacienţi cu funcţie medulară semnificativ deprimatăsau cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificative, datorate altor cauze decât poliartrita reumatoidă sau artrita psoriazică.
  • Pacienţi cu infecţii grave (vezi pct. 4.4).
  • Pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă, deoarece experienţa clinică la aceastăgrupă de pacienţi este insuficientă.
  • Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu în cazul sindromului nefrotic.
  • Femei gravide sau femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu leflunomidăşi ulterior, atât timp cât concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ rămân peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă, trebuie exclusă eventualitatea existenţei unei sarcini.
  • Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Administrarea concomitentă cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu este recomandabilă.

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de înjumătăţire lung, în general de 1 până la 4 săptămâni. Chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost întrerupt, pot să apară reacţii adverse grave (de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reacţii alergice, vezi mai jos). De aceea, când apar astfel de reacţii toxice sau dacă, din orice alt motiv, este necesară epurarea rapidăa A771726 din organism, trebuie urmată procedura de eliminare. Procedura poate fi repetată dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Pentru procedurile de eliminare şi alte acţiuni recomandate în cazul sarcinii dorite sau neintenţionate, vezi pct. 4.6.

Reacţii hepatice

În timpul tratamentului cu leflunomidă, s-au raportat cazuri rare de afectare hepatică severă, inclusiv cazuri cu evoluţie letală. Majoritatea cazurilor au apărut în timpul primelor 6 luni de tratament. Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esenţial ca recomandările privind monitorizarea să fie respectate cu stricteţe.

ALT (GPTS) trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidăşi cu aceeaşi frecvenţăca numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine (la fiecare două săptămâni) în timpul primelor şase luni de tratament şi apoi la fiecare 8 săptămâni.

În cazul creşterii valorilor ALT (GPTS) de 2 până la 3 ori limita superioară a valorilor normale, se poate lua în considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10 mg, iar monitorizarea trebuie efectuatăsăptămânal. Dacă valorile ALT (GPTS) crescute de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale persistă sau dacă valorile ALT sunt de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată procedura de eliminare. Se recomandă ca monitorizarea enzimelor hepatice să se menţinăşi după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, până când valorile enzimelor hepatice se normalizează.

Deoarece sunt posibile efecte hepatotoxice aditive, este recomandat să se evite consumul de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu leflunomidă.

Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este epurat prin metabolizare hepaticăşi excreţie biliară, este de aşteptat ca, la pacienţii cu hipoproteinemie, concentraţiile plasmatice de A771726 să fie crescute. Arava este contraindicat la pacienţii cu hipoproteinemie severă sau cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Reacţii hematologice

Odată cu determinarea ALT, trebuie efectuată o numărătoare completă a elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea plachetelor, înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 6 luni de tratament şi apoi la fiecare 8 săptămâni.

La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie preexistente, precum şi la pacienţii cu funcţie medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de tulburări, trebuie luată în considerare procedura de eliminare (vezi mai jos) pentru scăderea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726.

În caz de reacţii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu Arava şi cu orice alt tratament mielosupresiv concomitent şi trebuie iniţiată procedura de eliminare.

Asocieri cu alte tratamente

Asocierea leflunomidei cu antimalaricele folosite în bolile reumatice (de exemplu clorochina şi hidroxiclorochina), sărurile de aur injectabile sau orale, D-penicilamina, azatioprina şi alte medicamente imunosupresoare (cu excepţia metotrexatului, vezi pct. 4.5) nu a fost studiată până în prezent. Riscul asociat terapiei combinate, în special în cazul tratamentului pe termen lung, nu este cunoscut. Deoarece o astfel de terapie poate duce la toxicitate aditivă sau chiar sinergică (de exemplu hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) nu este recomandată.

Se recomandă precauţie la administrarea leflunomidei în asociere cu medicamente metabolizate de către CYP2C9, altele decât AINS, cum sunt fenitoina, warfarina, fenprocumona şi tolbutamida.

Înlocuirea cu alte tratamente

Deoarece leflunomida persistă în organism timp îndelungat, înlocuirea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi mai jos) poate creşte probabilitatea de riscuri aditive, chiar după un timp îndelungat de la înlocuire (adică interacţiune cinetică, toxicitate de organ).

Similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate intensifica reacţiile adverse; de aceea, începerea tratamentului cu leflunomidă trebuie luată în considerare cu atenţie, având în vedere aceste aspecte beneficiu/risc, iar în faza iniţială a înlocuirii tratamentului, se recomandă o monitorizare mai atentă.

Reacţii cutanate

În caz de stomatită ulceroasă, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt.

La pacienţii trataţi cu leflunomidă, au fost semnalate cazuri foarte rare de sindrom Stevens Johnson sau necroliză toxică epidermică. Imediat ce se observă reacţii adverse cutanate şi/sau pe mucoase care ridică suspiciunea unor astfel de reacţii severe, Arava şi orice alt tratament asociat trebuie întrerupte şi iniţiată imediat procedura de eliminare a leflunomidei. O eliminare completă este esenţială în astfel de cazuri. În astfel de cazuri, este contraindicată reluarea tratamentului cu leflunomidă (vezi pct. 4.3).

Infecţii

Este cunoscut faptul că medicamentele cu proprietăţi imunosupresoare - ca leflunomida - pot creşte susceptibilitatea pacienţilor la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste. Infecţiile pot fi de natură mai severăşi, de aceea, pot necesita un tratament precoce şi energic. În cazul în care apar infecţii severe, necontrolate, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidăşi iniţierea procedurii de eliminare, descrise mai jos.

Pacienţii cu reacţie pozitivă la tuberculină trebuie supravegheaţi atent, datorităriscului de reactivare a tuberculozei.

Reacţii respiratorii

În timpul tratamentului cu leflunomidă s-au raportat cazuri de pneumopatie interstiţială (vezi pct. 4.8). Pneumopatia interstiţială este o afecţiune cu potenţial letal, care poate apărea în formă acută în timpul tratamentului. Apariţia simptomelor pulmonare, cum sunt tusea şi dispneea, poate constitui un motiv de întrerupere a tratamentului şi de investigaţii ulterioare, după caz.

Tensiunea arterială

Tensiunea arterială trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidăşi periodic, dupăaceea.

Procrearea (recomandări pentru bărbaţi)

Bărbaţii trebuie avertizaţi despre posibila toxicitate fetală de origine paternă. De asemenea, în timpul tratamentului cu leflunomidă, contracepţia trebuie garantată. Nu există date specifice cu privire la riscul de toxicitate fetală de origine paternă. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea acestui risc specific. Pentru a minimaliza orice risc posibil, bărbaţii care doresc să aibă un copil trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu leflunomidăşi administrarea de colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau de pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.

În ambele cazuri, după aplicarea procedurii, se determină pentru prima dată concentraţia plasmatică a metabolitului A771726. În continuare, concentraţia plasmatică a metabolitului A771726 trebuie determinată încă o dată după un interval de cel puţin 14 zile. Dacăambele valori ale concentraţiei plasmatice sunt sub 0,02 mg/l şi după o perioadă de aşteptare de minim 3 luni, riscul de toxicitate fetală este foarte mic.

Procedura de eliminare

Se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, zilnic. Alternativ, se administrează 50 g pulbere de cărbune activat de 4 ori pe zi, zilnic. Durata eliminării complete este, de obicei, de 11 zile. Durata se poate modifica în funcţie de datele clinice sau de rezultatul testelor de laborator.

Lactoza

Arava conţina lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate să apară în cazul utilizării recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de astfel de medicamente fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hepatici şi hematologici, în faza iniţialăa tratamentului de înlocuire.

Într-un studiu clinic restrâns (n=30) în care s-au administrat concomitent leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână), s-a observat o creştere de 2 până la 3 ori a enzimelor hepatice la 5 din cei 30 pacienţi. În toate cazurile, creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei. O creştere mai mare decât de 3 ori limita superioară a valorilor normale a fost observatăla alţi 5 pacienţi. Şi în aceste cazuri creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, nu s-a observat nici o interacţiune farmacocinetică între leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână).

Se recomandă ca pacienţii care primesc leflunomidă să nu fie trataţi cu colestiramină sau cu pulbere de cărbune activat, deoarece acestea determină o scădere rapidăşi semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de asemenea, pct. 5). Se consideră că mecanismul implică întreruperea circuitului enterohepatic şi/sau dializa gastrointestinală a metabolitului A771726.

Dacă pacientul se află sub tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau glucocorticoizi, acestea pot fi administrate în continuare după începerea tratamentului cu leflunomidă.

Enzimele implicate în metabolizarea leflunomidei şi a metaboliţilor săi nu se cunosc cu precizie. Un studiu privind interacţiunile efectuat in vivo cu cimetidină (inhibitor nespecific al citocromului P450) a demonstrat că nu există interacţiuni semnificative. După administrarea unei doze unice de leflunomidăla subiecţi care primeau doze multiple de rifampicină(inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile plasmatice maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, în timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este clar.

Studii in vitro au indicat că A771726 inhibă activitatea citocromului P4502C9 (CYP2C9). În studiile clinice, nu s-au observat probleme de siguranţă atunci când s-au administrat concomitent leflunomidăşi AINS metabolizate de către CYP2C9. Se recomandă prudenţă dacă leflunomida se administreazăconcomitent cu medicamente, altele decât AINS, metabolizate de către CYP2C9, cum sunt: fenitoina, warfarina, fenprocumona şi tolbutamida.

Într-un studiu efectuat la voluntare sănătoase care au primit leflunomidă concomitent cu un contraceptiv oral trifazic, conţinând 30 μg etinilestradiol, nu s-a redus eficacitatea medicamentului contraceptiv, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a rămas în limitele predictibile.

Vaccinări

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea şi siguranţa vaccinărilor efectuate sub tratament cu leflunomidă. Cu toate acestea, vaccinarea cu vaccinuri vii atenuate nu este recomandată. Timpul lung de înjumătăţire plasmaticăal leflunomidei trebuie luat în considerare atunci când se recomandă vaccinarea cu un vaccin viu atenuat după ce s-a întrerupt tratamentul cu Arava.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat că determină malformaţii congenitale grave, atunci când este administrat în timpul sarcinii. Arava este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la 2 ani după întreruperea tratamentului (vezi mai jos “Perioada de aşteptare”) sau până la 11 zile dupăîntreruperea tratamentului (vezi mai jos “Procedura de eliminare”).

Pacienta trebuie să fie sfătuită că, în cazul oricărei întârzieri a menstruaţiei sau al oricărui alt motiv de a suspecta o sarcină, trebuie să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacătestul este pozitiv, medicul şi pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Dacăprocedura de eliminare, descrisămai jos, este instituită de îndată ce se constată întârzierea menstruaţiei, este posibil ca scăderea rapidă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ săpermită reducerea riscului fetal determinat de leflunomidă.

Într-un studiu prospectiv restrâns (n=64) efectuat la femei care au devenit gravide în mod neplanificat, în timpul tratamentului cu leflunomidă pentru maxim 3 săptămâni după concepţie, urmat de o procedură de eliminare a medicamentului, nu s-au observat diferenţe semnificative (p=0,13) ale ratelor globale ale defectelor structurale majore ale produsului de concepţie (5,4%) comparativ cu oricare dintre alte grupuri (4,2% în grupul afectat de boală [n=108] şi 4,2% în grupul gravidelor sănătoase [n=78]).

Femeilor care urmează tratament cu leflunomidăşi doresc să rămână gravide, li se recomandă una dintre următoarele proceduri, pentru a se asigura că fătul nu este expus la concentraţii toxice de A771726 (concentraţia limită este sub 0,02 mg/l):

Perioada de aşteptare

Concentraţiile plasmatice ale A771726 pot fi de peste 0,02 mg/l pentru o perioadă lungă de timp. Este de aşteptat ca acestea să scadă sub 0,02 mg/l după aproximativ 2 ani de la întreruperea tratamentului cu leflunomidă.

După o perioadă de aşteptare de 2 ani, se măsoară concentraţia plasmatică a A771726 prima dată. În continuare, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou după un interval de cel puţin 14 zile. Dacă ambele concentraţii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de aşteptat un risc teratogen.

Pentru informaţii suplimentare cu privire la testare, vă rugăm să contactaţi Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă sau reprezentanţa sa locală (vezi pct. 7).

Procedura de eliminare

După întreruperea tratamentului cu leflunomidă:

  • se administrează colestiramină 8 g de trei ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile,
  • alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile.

Cu toate acestea, chiar dacă se efectuează procedura de eliminare, sunt necesare 2 determinări separate ale concentraţiilor plasmatice ale A771726, la interval de cel puţin 14 zile şi o perioadă de aşteptare de

o lunăşi jumătate între prima concentraţie plasmatică sub 0,02 mg/l şi fertilizare.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate că este necesară o perioadă de aşteptare de 2 ani după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, înainte de a avea o sarcină. Dacă o perioadă de aşteptare de aproximativ doi ani, în condiţii de utilizare a unei metode contraceptive eficace, nu este considerată aplicabilă, poate fi recomandată instituirea profilacticăa procedurii de eliminare.

Atât colestiramina cât şi cărbunele activat pot influenţa absorbţia estrogenilor şi progestativelor astfel încât, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contracepţie sigură în cursul procedurii de eliminare cu colestiramină sau cărbune activat. Se recomandă să se utilizeze o altă metodăcontraceptivă.

Alăptarea

Studiile la animale au arătat că leflunomida sau metaboliţii săi trec în laptele matern. De aceea, femeile care alăptează, nu trebuie să primească leflunomidă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În cazul apariţiei unor reacţii adverse cum sunt ameţelile, poate fi afectatăcapacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona corespunzător. În astfel de situaţii, pacienţii trebuie să evite să conducăvehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (≥1/100 şi <1/10) la leflunomidă sunt, de obicei: uşoarăcreştere a tensiunii arteriale, leucopenie, parestezii, cefalee, ameţeli, diaree, greaţă, vărsături, afectări ale mucoasei bucale (de exemplu stomatită aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), dureri abdominale, accentuarea căderii părului, eczemă, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie, tenosinovită, creşterea CPK, anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie, reacţii alergice uşoare şi creşterea parametrilor hepatici (transaminaze (în special ALT), mai puţin frecvent gamma-GT, fosfatază alcalină, bilirubină).

Clasificarea frecvenţelor aşteptate:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Rare: infecţii severe, inclusiv sepsis, care poate fi letal Ca şi alte medicamente cu potenţial imunosupresor, leflunomida poate creşte susceptibilitatea la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De aceea, incidenţa globală a infecţiilor poate creşte (în special a rinitei, bronşitei şi pneumoniei).

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)

Riscul de tumori maligne, în special de sindroame limfoproliferative, este crescut în cazul utilizării anumitor medicamente imunosupresoare.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: leucopenie (leucocite >2000/mmc) Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie uşoară (trombocite <100000/mmc) Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie

(leucocite <2000/mmc), eozinofilie Foarte rare: agranulocitoză

Utilizarea recentă, concomitentă sau consecutivă de medicamente cu potenţial mielotoxic poate fi asociatăcu un risc crescut de efecte hematologice.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii alergice uşoare Foarte rare: reacţii anafilactice/anafilactoide severe, vasculită, inclusiv vasculităcutanată necrotizantă

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: creşterea CPK Mai puţin frecvente: hipokaliemie, hiperlipemie, hipofosfatemie Rare: creşterea LDH Cu frecvenţă necunoscută: hipouricemie

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: anxietate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli Mai puţin frecvente: neuropatie periferică

Tulburări cardiace

Frecvente: creştere uşoară a tensiunii arteriale Rare: creştere severă a tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: afecţiune pulmonară interstiţială (inclusiv pneumopatie interstiţială), care poate fi letală

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: diaree, greaţă, vărsături, afectarea mucoasei bucale (de exemplu stomatită

aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), durere abdominalăMai puţin frecvente: tulburări ale gustului Foarte rare: pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: modificarea testelor de laborator hepatice (transaminaze [mai ales ALT],

mai rar gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubină) Rare: hepatită, icter/colestazăFoarte rare: afectare hepatică severă, cum sunt insuficienţa hepaticăşi necroza

hepatică acută, care pot fi letale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: accentuarea căderii părului, eczemă, erupţii cutanate (inclusiv erupţii

cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie Mai puţin frecvente: urticarie Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: tenosinovităMai puţin frecvente: ruptură de tendon

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Cu frecvenţă necunoscută: scădere uşoară (reversibilă) a concentraţiei spermei, a numărului total de spermatozoizi şi a motilităţii lor rapid progresive

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: anorexie, scădere în greutate (de obicei nesemnificativă), astenie

4.9 Supradozaj

Simptome

Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacienţii care au utilizat Arava în doze zilnice de pânăla cinci ori doza zilnică recomandatăşi cazuri de supradozaj acut la adulţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse concordante cu profilul de siguranţă al leflunomidei au fost: durere abdominală, greaţă, diaree, creşterea valorilor enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit şi erupţii cutanate.

Tratament

În caz de supradozaj sau intoxicaţie, se recomandă administrarea de colestiramină sau cărbune activat, pentru a accelera eliminarea. La trei voluntari sănătoşi, s-a demonstrat că administrarea de colestiramină, oral, în doza de 8 g de trei ori pe zi, timp de 24 de ore, a scăzut concentraţia plasmaticăa metabolitului A771726 cu aproximativ 40% în 24 ore şi cu 49% până la 65% în 48 ore.

S-a arătat căadministrarea de cărbune activat (pulbere trecută în suspensie) pe cale orală sau pe sondănazo-gastrică(50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 ore) reduce concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ A771726 cu 37% în 24 ore şi cu 48% în 48 ore. Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dacă situaţia clinică le necesită.

Studiile efectuate în condiţii de hemodializă sau DPCA (dializă peritoneală cronică ambulatorie) au demonstrat că A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA13

Farmacologie umană

Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii, cu proprietăţi antiproliferative.

Farmacologie animală

Leflunomida este eficientăpe modele animale de artrităşi de alte boli autoimune şi transplant, în special dacă este administrată în faza de sensibilizare. Are caracteristici imunomodulatoare/imunosupresoare, acţionează ca medicament antiproliferativ şi prezintă proprietăţi antiinflamatoare. Leflunomida demonstreazăcele mai bune efecte protectoare pe modele animale de boli autoimune dacă se administrează în faza precoce de evoluţie a bolii. In vivo, este rapid şi aproape complet metabolizată în A771726, care este activ in vitro şi presupus responsabil de efectul terapeutic.

Mod de acţiune

A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhibă dihidroorotat dehidrogenaza umană (DHODH) şi prezintă activitate antiproliferativă.

Poliartrita reumatoidă

Eficacitatea Arava în tratamentul poliartritei reumatoide a fost demonstrată în 4 studii controlate (1 de fază II şi 3 de fază III). În studiul de fază II YU203, 402 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primească placebo (n=102), leflunomidă 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) sau 25 mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Toţi pacienţii din studiile de fază III au primit o doză iniţială de 100 mg timp de 3 zile. În studiul MN301, 358 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primeascăleflunomidă 20 mg/zi (n=133), sulfasalazină 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Studiul MN303 a fost o continuare opţională de 6 luni, de tip orb, a studiului MN301, fără braţplacebo, care a permis astfel o comparaţie pe 12 luni între leflunomidăşi sulfasalazină. În studiul MN302, 999 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primeascăleflunomidă 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână(n=498). Suplimentarea de folat a fost opţionalăşi s-a folosit numai la 10% dintre pacienţi. Durata tratamentului a fost de 12 luni. În studiul US301, 482 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primeascăleflunomidă 20 mg/zi (n=182), metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână (n=182) sau placebo (n = 118). Toţi pacienţii au primit folat 1 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.

Leflunomida administrată în doză zilnică de cel puţin 10 mg (10 până la 25 mg în studiul YU203, 20 mg în studiile MN301 şi US301) a fost semnificativ statistic superioară comparativ cu placebo în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor poliartritei reumatoide în toate cele trei studii placebo controlate. În studiul YU203, ratele de răspuns CAR (Colegiul American de Reumatologie) au fost de 27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg şi 54,5% pentru 25 mg/zi. În studiile de fază III, ratele de răspuns CAR pentru leflunomidă 20 mg/zi faţă de placebo au fost 54,6% faţă de 28,6% (studiul MN301) şi 49,4% faţă de 26,3% (studiul US301). După 12 luni de tratament activ, ratele de răspuns CAR la pacienţii care au primit leflunomidăau fost 52,3% (studiile MN301/303), 50,5% (studiul MN302) şi 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la pacienţii care au primit sulfasalazină, 64,8% (studiul MN302) şi 43,9% (studiul US301) la pacienţii care au primit metotrexat. În studiul MN302, leflunomida a fost semnificativ mai puţin eficace decât metotrexatul. Cu toate acestea, în studiul US301 nu s-au observat diferenţe semnificative între leflunomidăşi metotrexat în privinţa criteriilor primare de eficacitate. Nu s-a observat nici o diferenţă între leflunomidăşi sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a fost evident la o lună, stabilizat între 3 şi 6 luni şi a continuat pe tot parcursul tratamentului.

Un studiu de non-inferioritate dublu-orb, randomizat, pe grupuri paralele, a comparat eficacitatea relativă a două doze zilnice de întreţinere diferite de leflunomidă, 10 mg şi 20 mg. Rezultatele duc la concluzia că doza zilnică de întreţinere de 20 mg a fost mai eficace, pe de o parte, iar pe de altă parte, că doza zilnică de întreţinere de 10 mg este mai bine tolerată.

Date la copii şi adolescenţi

Leflunomida a fost evaluată într-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu comparator activ, cu 94 de pacienţi (47 în fiecare braţ) cu artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară. Pacienţii aveau vârste între 3 şi 17 ani şi artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară, indiferent de tipul de debut al bolii, şi netrataţi anterior cu metotrexat sau leflunomidă. În acest studiu, dozele de încărcare şi de întreţinere de leflunomidă au fost stabilite în funcţie de trei categorii de greutate: <20kg, 20-40 kg şi >40kg. După 16 săptămâni de tratament, diferenţa între ratele de răspuns a fost semnificativă statistic în favoarea metotrexatului, după definiţia ameliorării (DA) a ARJ ≥30% (p=0,02). La pacienţii responsivi, ameliorarea s-a menţinut timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.2). Profilurile evenimentelor adverse la leflunomidăşi metotrexat par a fi similare, dar dozele utilizate la pacienţii cu greutate mai mică au dus la o expunere relativ mai slabă (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit recomandarea unei doze eficace şi sigure.

Artrita psoriazică

Eficacitatea Arava a fost demonstrată în studiul 3L01, controlat, randomizat, dublu-orb, efectuat la 188 pacienţi cu artrită psoriazică, trataţi cu 20 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.

Leflunomida în doza de 20 mg/zi a fost semnificativ superioară comparativ cu placebo în ceea ce priveşte reducerea simptomelor artritei la pacienţii cu artrită psoriazică: pacienţii responsivi conform CRAP (Criteriile de Răspuns la tratament al Artritei Psoriazice) au fost 59% în braţul cu leflunomidăşi 29,7% în braţul placebo, la 6 luni (p<0,0001). Efectul leflunomidei asupra ameliorării capacităţii funcţionale şi asupra reducerii leziunilor cutanate a fost modest.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Leflunomida este rapid transformată în metabolitul său activ, A771726, prin metabolizare la primul pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal şi ficatului. Într-un studiu cu leflunomidă radiomarcată cu 14C, efectuat la trei voluntari sănătoşi, nu s-a detectat leflunomidănemodificată în plasmă, urină sau fecale. În alte studii, concentraţiile plasmatice ale leflunomidei nemodificate au fost rareori detectate şi au fost, în orice caz, de ordinul ng/ml. Singurul metabolit radiomarcat detectat plasmatic a fost A771726. Acest metabolit este responsabil de cea mai mare parte din activitatea in vivo a medicamentului Arava.

Absorbţie

Date privind excreţia obţinute în studiul cu leflunomidă marcată cu 14C sugerează că cel puţin 82 pânăla 95% din doză se absoarbe. Timpul necesar atingerii concentraţiei plasmatice maxime a metabolitului A771726 este foarte variabil; concentraţia plasmatică maximă poate să apară între 1 şi 24 ore după administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrată împreună cu alimente, proporţiile absorbite în prezenţa alimentelor şi pe stomacul gol fiind comparabile. Datorită timpului foarte lung de înjumătăţire plasmatică al A771726 (aproximativ 2 săptămâni), în studii clinice s-a administrat o doză de încărcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapidă a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de A771726. Se apreciază că fără doza de încărcare, realizarea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproximativ 2 luni de administrare. În studiile cu doze repetate, la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, farmacocinetica metabolitului A771726 a fost lineară la doze cuprinse între 5 şi 25 mg. În aceste studii, efectul clinic a fost strâns legat de concentraţiile plasmatice ale A771726 şi de doza zilnică de leflunomidă. La doze de 20 mg/zi, concentraţia plasmaticămedie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 μg/ml. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice sunt de 33 până la 35 ori mai mari decât cele obţinute după o doză unică.

Distribuţie

În plasma umană, A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (de albumină). Proporţia nelegată a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice este lineară în intervalul concentraţiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi uşor mai scăzutăşi mai variabilă în plasma pacienţilor cu poliartrită reumatoidă sau insuficienţă renală cronică. Legarea A771726 în proporţie mare de proteinele plasmatice poate duce la deplasarea altor medicamente care se leagăşi ele în proporţie mare. Cu toate acestea, studiile in vitro privind interacţiunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarină la concentraţii relevante clinic nu au arătat nici o interacţiune. Studii similare au arătat că ibuprofenul şi diclofenacul nu deplaseazăA771726 de pe proteinele plasmatice, în timp ce fracţiunea liberă de A771726 a crescut de 2-3 ori în prezenţa tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul şi tolbutamida, dar fracţiunea nelegată a acestor medicamente creşte cu numai 10 până la 50%. Nu există date că aceste efecte sunt relevante clinic. În concordanţă cu legarea în proporţie mare de proteinele plasmatice, A771726 are un volum aparent de distribuţie mic (aproximativ 11 litri). Nu există o captare preferenţială în eritrocite.

Metabolizare

Leflunomida este metabolizată într-un metabolit principal (A771726) şi în mai mulţi metaboliţi minori, printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Transformarea metabolicăa leflunomidei în A771726 şi metabolizarea în continuare a A771726 nu sunt controlate de o singură enzimăşi au loc în fracţiunile celulare microzomale şi din citosol. Studiile de interacţiune cu cimetidina (inhibitor nespecific al citocromului P450) şi rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450) au indicat că, in vivo, enzimele CYP sunt implicate doar în mică măsură în metabolizarea leflunomidei.

Eliminare

Eliminarea A771726 este lentăşi caracterizată printr-un clearance aparent de aproximativ 31 ml/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţi este de aproximativ 2 săptămâni. Dupăadministrarea unei doze de leflunomidă radiomarcată, radioactivitatea a fost excretată în mod egal în fecale, probabil prin eliminare biliară, şi în urină. A771726 a fost detectabil în urinăşi fecale şi la 36 zile după administrarea unei doze unice. Principalii metaboliţi urinari au fost derivaţii glucuronidaţi ai leflunomidei (mai ales în probele recoltate de la 0 la 24 ore) şi un derivat de acid oxanilic al A771726. Principalul component eliminat în fecale a fost A771726.

S-a demonstrat că, la om, administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat sau a colestiraminei duce la o creştere rapidăşi semnificativă a ratei de eliminare a A771726 şi la scăderea concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.9). Se presupune că aceasta se realizează printr-un mecanism de dializă gastrointestinalăşi/sau prin întreruperea circuitului enterohepatic.

Farmacocinetica în insuficienţa renală

Leflunomida s-a administrat în doza unică orală de 100 mg la 3 pacienţi hemodializaţi şi la 3 pacienţi cu dializă peritoneală continuă (DPC). Farmacocinetica A771726 la subiecţii cu DPC a fost similarăcu cea înregistrată la voluntarii sănătoşi. O eliminare mai rapidă a A771726 s-a observat la subiecţii hemodializaţi, fără ca aceasta să se fi datorat unei eliminări a medicamentului în dializat.

Farmacocinetica în insuficienţa hepatică

Nu există date disponibile cu privire la tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică. Metabolitul activ A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi se elimină prin metabolizare hepaticăşi excreţie biliară. Aceste procese pot fi afectate de disfuncţia hepatică.

Farmacocinetica la copii şi adolescenţi

Farmacocinetica metabolitului A771726 după administrarea oralăa leflunomidei a fost investigată la 73 pacienţi pediatrici cu artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară (ARJ), cu vârste între 3 şi 17 ani. Rezultatele unei analize farmacocinetice la această populaţie au demonstrat că pacienţii pediatrici cu o greutate 40 kg au o expunere sistemică mică la A771726 (măsurată prin Css), în comparaţie cu pacienţii cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica la vârstnici

Datele farmacocinetice la vârstnici (>65 ani) sunt limitate, dar în concordanţă cu datele farmacocinetice înregistrate la adulţii mai tineri.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul leflunomidei la administrare oralăşi intraperitoneală a fost evaluat în studii de toxicitate acutăla şoarece şi şobolan. Administrarea orală repetată a leflunomidei la şoareci, pe o durată de până la 3 luni, la şobolan şi câine timp de până la 6 luni şi la maimuţă timp de până la o lună a arătat căprincipalele organe ţintă pentru toxicitate au fost măduva osoasă, sângele, tractul gastro-intestinal, pielea, splina, timusul şi ganglionii limfatici. Principalele efecte au fost anemie, leucopenie, scăderea numărului de trombocite şi panmielopatie, ceea ce reflectămodul fundamental de acţiune al compusului (inhibarea sintezei de ADN). La şobolan şi câine s-au observat corpusculi Heinz şi/sau Howell Jolly. Alte efecte observate la nivelul inimii, ficatului, corneei şi tractului respirator s-ar putea explica prin infecţiile pe care le determină imunosupresia. Toxicitatea la animale a fost înregistrată la doze echivalente cu dozele terapeutice la om.

Leflunomida nu a fost mutagenă. Cu toate acestea, metabolitul minor, TFMA (4-trifluorometilanilina), a produs clastogenitate şi mutaţii punctiforme in vitro, însă informaţiile disponibile privind potenţialul unor asemenea efecte in vivo sunt insuficiente.

Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, leflunomida nu a demonstrat potenţial carcinogen. Într-un studiu de carcinogenitate la şoareci s-a observat o creştere a incidenţei limfoamelor maligne la masculii din grupul care a primit cele mai mari doze, considerată ca datorată activităţii imunosupresoare a leflunomidei. La femelele de şoarece s-a observat o incidenţă crescută, dependentăde doză, a adenoamelor bronhiolo-alveolare şi a carcinoamelor pulmonare. Relevanţa acestor constatări la şoareci pentru utilizarea clinică a leflunomidei este incertă.

Leflunomida nu a fost antigenică pe modelele animale. Leflunomida a fost embriotoxicăşi teratogenă la şobolan şi iepure la doze din intervalul dozelor terapeutice umane şi a avut reacţii adverse asupra organelor de reproducere masculine în studiile de toxicitate cu doze repetate.Fertilitatea nu a fost diminuată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Amidon de porumb Povidonă (E1201) Crospovidonă (E1202) Talc (E553b)Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu (E470b) Lactoză monohidrat

Film:

Talc (E553b) Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Macrogol 8000

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din Aluminiu/Aluminiu. Mărimea de ambalaj: 3 comprimate filmate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/118/009

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 septembrie 1999 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 septembrie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex Franţa

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

  • CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI
  • ALTE CONDIŢII

Nu este cazul.

RPAS-uri: Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să depună RPAS în fiecare an.

ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJUL SECUNDAR/AMBALAJUL CARE CONŢINE BLISTERUL

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 10 mg comprimate filmate Leflunomidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 10 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Acest medicament conţine lactoză (vezi prospectul pentru mai multe informaţii).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

100 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Cale orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP:

  1. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE
  2. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  3. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A se păstra în ambalajul original.

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/118/001 30 comprimate EU/1/99/118/002 100 comprimate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Arava 10 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 10 mg comprimate filmate Leflunomidă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis

3. DATA DE EXPIRARE

EXP:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJUL SECUNDAR/AMBALAJUL CARE CONŢINE FLACONUL

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 10 mg comprimate filmate Leflunomidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 10 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Acest medicament conţine lactoză (vezi prospectul pentru mai multe informaţii).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

100 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Cale orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se ţine flaconul bine închis.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/118/003 30 comprimate EU/1/99/118/004 100 comprimate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Arava 10 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 10 mg comprimate filmate Leflunomidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine leflunomidă 10 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine, de asemenea, lactoză (vezi prospectul pentru mai multe informaţii).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

100 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Cale orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP:

  1. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE
  2. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  3. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A se ţine flaconul bine închis.

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/118/003 30 comprimate EU/1/99/118/004 100 comprimate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJUL SECUNDAR/AMBALAJUL CARE CONŢINE BLISTERUL

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 20 mg comprimate filmate Leflunomidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 20 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Acest medicament conţine lactoză (vezi prospectul pentru mai multe informaţii).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

100 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Cale orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP:

  1. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE
  2. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  3. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A se păstra în ambalajul original.

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/118/005 30 comprimate EU/1/99/118/006 100 comprimate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Arava 20 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 20 mg comprimate filmate Leflunomidă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis

3. DATA DE EXPIRARE

EXP:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJUL SECUNDAR/AMBALAJUL CARE CONŢINE FLACONUL

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 20 mg comprimate filmate Leflunomidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 20 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Acest medicament conţine lactoză (vezi prospectul pentru mai multe informaţii).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

50 comprimate filmate 100 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Cale orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP:

  1. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE
  2. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  3. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A se ţine flaconul bine închis.

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
  2. SERIA DE FABRICAŢIE
EU/1/99/118/007 30 comprimate
EU/1/99/118/010 50 comprimate
EU/1/99/118/008 100 comprimate

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Arava 20 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 20 mg comprimate filmate Leflunomidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine leflunomidă 20 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine, de asemenea, lactoză (vezi prospectul pentru mai multe informaţii).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

50 comprimate filmate 100 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Cale orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP:

  1. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE
  2. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  3. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A se ţine flaconul bine închis.

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
  2. SERIA DE FABRICAŢIE
EU/1/99/118/007 30 comprimate
EU/1/99/118/010 50 comprimate
EU/1/99/118/008 100 comprimate

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJUL SECUNDAR/AMBALAJUL CARE CONŢINE BLISTERUL

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 100 mg comprimate filmate Leflunomidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 100 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Acest medicament conţine lactoză (vezi prospectul pentru mai multe informaţii).

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

3 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Cale orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/118/009 3 comprimate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Arava 100 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arava 100 mg comprimate filmate Leflunomidă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis

3. DATA DE EXPIRARE

EXP:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

5. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Arava 10 mg comprimate filmate

Leflunomidă

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversănemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Arava şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să luaţi Arava
  3. Cum să luaţi Arava
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Arava
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE ARAVA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Arava aparţine unui grup de medicamente numite medicamente antireumatice.

Arava se utilizează pentru a trata pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă sau artrită psoriazicăactivă.

Simptomele poliartritei reumatoide includ inflamaţia articulaţiilor, umflare, dificultăţi de mişcare şi durere. Alte simptome, care afectează întregul organism, includ pierderea poftei de mâncare, febră, lipsă de energie şi anemie (număr insuficient de celule roşii sanguine).

Simptomele artritei psoriazice active includ inflamaţia articulaţiilor, umflare, dificultăţi de mişcare, durere şi pete roşii pe piele, care se exfoliază (leziuni pe piele).

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI ARAVA

Nu luaţi Arava

-dacăaţi avut vreodată o reacţie alergică la leflunomidă (în special, o reacţie cutanată gravă,

adesea însoţită de febră, durere articulară, apariţia de pete roşii pe piele sau de vezicule, ca de

exemplu sindrom Stevens-Johnson) sau la oricare dintre celelalte componente ale Arava, -dacă aveţi orice fel de probleme hepatice, -dacă aveţi probleme renale, moderate până la severe, -dacă aveţi concentraţii mult scăzute ale proteinelor din sânge (hipoproteinemie), -dacă suferiţi de orice fel de problemă care vă afecteazăsistemul imun (de exemplu SIDA), -dacă aveţi orice fel de problemă cu măduva osoasă sau dacă aveţi un număr redus de globule

roşii sau albe în sângele dumneavoastrăsau un număr redus de plachete sanguine, -dacă suferiţi de o infecţie gravă,

- dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Arava

-
dacă aţi suferit vreodată de tuberculoză (o boală pulmonară),
-
dacă sunteţi bărbat şi doriţi să aveţi un copil, deoarece Arava poate determina malformaţii la copiii nou-născuţi. Pentru a minimaliza riscul posibil, bărbaţii care doresc să aibă un copil trebuie să ceară sfatul medicului, care le va putea recomanda să întrerupă tratamentul cu Arava şi să ia anumite medicamente care accelerează eliminarea Arava din organism. În acest caz, veţi avea nevoie de

o analiză a sângelui pentru a vă asigura că Arava a fost suficient eliminat din organismul dumneavoastrăşi, după aceea, va trebui să aşteptaţi încă cel puţin 3 luni pentru a procrea.

Arava poate determina ocazional unele probleme sanguine, hepatice sau pulmonare. De asemenea, poate determina unele reacţii alergice grave sau poate creşte posibilitatea unei infecţii severe. Pentru mai multe informaţii, vă rugăm să citiţi pct. 4 (Reacţii adverse posibile).

Medicul dumneavoastră vă va efectua analize de sânge la intervale regulate, înainte şi pe durata tratamentului cu Arava, pentru a vă supraveghea celulele sanguine şi ficatul. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va controla cu regularitate tensiunea arterială, deoarece Arava poate determina creşterea tensiunii arteriale.

Utilizarea Arava nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Acest lucru este important mai ales dacă luaţi:

-alte medicamente pentru poliartrita reumatoidă, cum sunt antimalaricele (de exemplu clorochinăşi hidroxiclorochină), sărurile de aur pe cale orală sau intramuscular, D-penicilamina, azatioprina şi alte medicamente imunosupresoare (de exemplu metotrexatul), deoarece aceste asocieri nu sunt recomandabile,

-un medicament numit colestiramină (utilizat pentru a reduce valorile crescute ale colesterolului) sau cărbune activat, deoarece aceste medicamente pot reduce cantitatea de Arava care este absorbită în organism,

-fenitoină (utilizată pentru a trata epilepsia), warfarină sau fenprocumonă (utilizate pentru a subţia sângele) sau tolbutamidă (utilizată pentru a trata diabetul zaharat de tip 2), deoarece aceste medicamente pot creşte riscul de reacţii adverse.

Dacă luaţi deja un medicament antiinflamator nesteroidian (AINS) şi/sau glucocorticoizi, puteţi continua să le luaţi şi după ce aţi început tratamentul cu Arava.

Vaccinări

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă trebuie să fiţi vaccinat. Anumite vaccinuri nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Arava şi pentru o anumită perioadă de timp după încetarea tratamentului.

Folosirea Arava cu alimente şi băuturi

Arava poate fi luat cu sau fără alimente.Nu este recomandat să consumaţi băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu Arava. Consumul de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu Arava poate creşte riscul de afectare a ficatului.

Sarcina şi alăptarea Nu luaţi Arava dacă sunteţi sau credeţi că sunteţi gravidă. Femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să ia Arava fără să utilizeze metode contraceptive sigure.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă planificaţi o sarcină după ce aţi încetat tratamentul cu Arava, deoarece este nevoie să vă asiguraţi că Arava a fost complet eliminat din organism înainte de a încerca să rămâneţi gravidă. Acest lucru poate dura până la 2 ani. Această perioadă poate fi scurtată la câteva săptămâni luând anumite medicamente care accelerează eliminarea Arava din organism. În orice caz, va trebui confirmat printr-o analiză a sângelui că Arava a fost suficient eliminat din organism şi, după aceea, va trebui să aşteptaţi încă cel puţin o lună înainte de a rămâne gravidă.

Pentru alte informaţii privind testele de laborator, vă rugăm să contactaţi medicul dumneavoastră.

În cazul în care credeţi că aţi rămas gravidă în timpul tratamentului cu Arava sau în următorii 2 ani după întreruperea tratamentului, trebuie să contactaţi imediat medicul dumneavoastră, pentru a vă face un test de sarcină. Dacă testul confirmă că sunteţi gravidă, medicul dumneavoastră vă poate recomanda un tratament cu anumite medicamente care accelerează eliminarea Arava din organism, deoarece acest tratament poate reduce riscul la care este expus copilul.

Nu trebuie să luaţi Arava dacăalăptaţi, deoarece leflunomida trece în lapte.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Arava vă poate face să vă simţiţi ameţit(ă), ceea ce poate afecta capacitatea dumneavoastră de a văconcentra şi de a reacţiona. Dacă simţiţi acest lucru, nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Arava Arava conţine lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ LUAŢI ARAVA

Luaţi întotdeauna Arava exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza iniţială obişnuită de Arava este de 1 comprimat de 100 mg, o dată pe zi, în primele trei zile. După aceea, cei mai mulţi pacienţi au nevoie de:

  • Pentru poliartrita reumatoidă: 10 sau 20 mg Arava o dată pe zi, în funcţie de severitatea bolii.
  • Pentru artrita psoriazică: 20 mg Arava o dată pe zi.

Înghiţiţi comprimatele întregi, cu o cantitate mare de apă.

Poate să dureze 4 săptămâni sau mai mult până când veţi începe să simţiţi o ameliorare a stăriidumneavoastră. Unii pacienţi pot să simtăşi în continuare o ameliorare, chiar după 4 – 6 lunide tratament. În mod normal, veţi lua Arava pentru perioade lungi de timp.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Arava

Dacă aţi luat mai mult decât trebuie din Arava, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau cereţi sfatul altui medic. Dacăeste posibil, luaţi cu dumneavoastră comprimatele sau cutia pentru a le arăta medicului.

Dacă uitaţi să luaţi Arava

Dacă aţi uitat să luaţi o doză, luaţi-o imediat ce v-aţi amintit, cu excepţia cazului în care se apropie ora pentru următoarea doză. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Arava poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Adresaţi-văimediat medicului dumneavoastrăşi opriţi utilizarea Arava:

-dacă aveţi slăbiciune, senzaţie de gol în cap sau ameţeli sau aveţi dificultăţi de respiraţie, deoarece acestea pot fi semnele unei reacţii alergice grave,

-dacă vă apar erupţii pe piele sau ulceraţii la nivelul gurii, deoarece acestea pot indica reacţii severe, care uneori pot pune viaţa în pericol (de exemplu sindrom Stevens-Johnson, necrolizătoxică epidermică, eritem multiform).

Adresaţi-văimediat medicului dumneavoastră dacă aveţi:

-piele palidă, oboseală sau vânătăi, deoarece acestea pot indica tulburări sanguine determinate de un dezechilibru între diferitele tipuri de celule care intră în compoziţia sângelui,

-oboseală, durere abdominală sau icter (colorarea galbenă a ochilor sau a pielii), deoarece acestea pot indica afecţiuni grave, precum insuficienţa hepatică, care poate fi letală,

-orice simptome de infecţie, cum sunt febră, durere în gât sau tuse, deoarece Arava poate creşte riscul de infecţii severe, care pot pune viaţa în pericol,

-tuse sau dificultăţi de respiraţie, deoarece acestea pot indica o inflamaţie a plămânilor (pneumopatie interstiţială).

Reacţii adverse frecvente (apar la 1 până la 10 pacienţi din 100)

-scădere uşoară a numărului de globule albe din sânge (leucopenie),

-reacţii alergice uşoare,

-lipsa poftei de mâncare, scădere în greutate (de obicei nesemnificativă),

-oboseală (astenie),

-dureri de cap, ameţeli,

-senzaţii anormale la nivelul pielii ca nişte furnicături (parestezii),

-creştere uşoară a tensiunii arteriale,

-diaree,

-greaţă, vărsături,

-inflamaţie sau ulceraţii la nivelul gurii,

-durere abdominală,

-creşterea valorilor unor analize hepatice,

-accentuarea căderii părului,

-eczemă, piele uscată, erupţii pe piele, mâncărime,

-tendinită (manifestată prin durere determinată de inflamaţia membranei din jurul tendoanelor, de obicei la picioare şi la mâini),

-creşterea anumitor enzime din sânge (creatinfosfokinază).

Reacţii adverse mai puţin frecvente (apar la 1 până la 10 pacienţi din 1000)

-scăderea numărului de globule roşii din sânge (anemie) şi a numărului de plachete sanguine (trombocitopenie),

-scăderea concentraţiei potasiului din sânge,

-anxietate,

-modificări ale gustului,

-urticarie (erupţie pe piele, sub forma unei iritaţii),

-ruptură de tendon,

-creşterea concentraţiei grăsimilor din sânge (colesterol şi trigliceride),

-scăderea concentraţiei de fosfat din sânge.

Reacţii adverse rare (apar la 1 până la 10 pacienţi din 10000)

-creşterea numărului de celule sanguine numite eozinofile (eozinofilie), scăderea uşoară a numărului de globule albe din sânge (leucopenie), scăderea numărului tuturor celulelor sanguine (pancitopenie),

-creşterea marcată a tensiunii arteriale,

-inflamaţie a plămânilor (pneumopatie interstiţială),

-creşterea unor parametri hepatici, care poate evolua spre afecţiuni grave, cum sunt hepatita şi

icterul, -infecţii severe, numite sepsis, care pot fi letale, -creşterea anumitor enzime din sânge (lactatdehidrogenaza).

Reacţii adverse foarte rare (apar la mai puţin de 1 pacient din 10000)

-scădere importantă a unor globule albe din sânge (agranulocitoză), -reacţii alergice severe şi potenţial severe,-inflamaţii ale vaselor mici (vasculită, inclusiv vasculită cutanată necrotizantă), -probleme ale nervilor de la nivelul braţelor sau picioarelor (neuropatie periferică), -inflamaţia pancreasului (pancreatită),

- afectare hepatică severă, cum sunt insuficienţa sau necroza hepatică, care pot fi letale,

- reacţii severe, care uneori pot pune viaţa în pericol (sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxicăepidermică, eritem multiform).

De asemenea, pot să apară, cu frecvenţă necunoscută, şi alte reacţii adverse, cum sunt insuficienţa renală, scăderea concentraţiilor de acid uric din sânge şi infertilitate la bărbaţi (care este reversibilăcând tratamentul cu Arava este oprit).

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversănemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ARAVA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Arava după data de expirare înscrisă pe ambalaj după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Blister: A se păstra în ambalajul original.

Flacon: A se ţine flaconul bine închis.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Arava

-Substanţa activă este leflunomida. Un comprimat filmat conţine leflunomidă 10 mg.

-Celelalte componente sunt: în nucleu - amidon de porumb, povidonă (E1201), crospovidonă(E1202), dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu (E470b) şi lactoză monohidrat; în film - talc (E553b), hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171) şi macrogol 8000.

Cum arată Arava şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate Arava 10 mg sunt albe sau aproape albe, rotunde. Pe una dintre feţe este inscripţionat: ZBN.

Comprimatele sunt ambalate în blistere sau în flacoane. Sunt disponibile ambalaje cu 30 şi 100 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

Producătorul

Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex Franţa

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai

deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

sanofi-aventis Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

България

sanofi-aventis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 (0)2 970 53 00

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Danmark

sanofi-aventis Denmark A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Tel: +49 (0)180 2 222010

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel: +372 627 34 88

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 16 00

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

France

sanofi-aventis france Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd.

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Luxembourg/Luxemburg

sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország

sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050

Malta

sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022

Nederland

sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755

Norge

sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00

Portugal

sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400

România

sanofi-aventis România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00

Ísland

Vistor hf.
Sími: +354 535 7000

Italia

sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91

Κύπρος

sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600

Latvija

sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

Lietuva

UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224

Acest prospect a fost aprobat în Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777

Suomi/Finland

sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Sverige

sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00

United Kingdom

sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ .

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Arava 20 mg comprimate filmate

Leflunomidă

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversănemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Arava şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să luaţi Arava
  3. Cum să luaţi Arava
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Arava
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE ARAVA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Arava aparţine unui grup de medicamente numite medicamente antireumatice.

Arava se utilizează pentru a trata pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă sau artrită psoriazicăactivă.

Simptomele poliartritei reumatoide includ inflamaţia articulaţiilor, umflare, dificultăţi de mişcare şi durere. Alte simptome, care afectează întregul organism, includ pierderea poftei de mâncare, febră, lipsă de energie şi anemie (număr insuficient de celule roşii sanguine).

Simptomele artritei psoriazice active includ inflamaţia articulaţiilor, umflare, dificultăţi de mişcare, durere şi pete roşii pe piele, care se exfoliază (leziuni pe piele).

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI ARAVA

Nu luaţi Arava

-dacăaţi avut vreodată o reacţie alergică la leflunomidă (în special, o reacţie cutanată gravă,

adesea însoţită de febră, durere articulară, apariţia de pete roşii pe piele sau de vezicule, ca de

exemplu sindrom Stevens-Johnson) sau la oricare dintre celelalte componente ale Arava, -dacă aveţi orice fel de probleme hepatice, -dacă aveţi probleme renale, moderate până la severe, -dacă aveţi concentraţii mult scăzute ale proteinelor din sânge (hipoproteinemie), -dacă suferiţi de orice fel de problemă care vă afecteazăsistemul imun (de exemplu SIDA), -dacă aveţi orice fel de problemă cu măduva osoasă sau dacă aveţi un număr redus de globule

roşii sau albe în sângele dumneavoastrăsau un număr redus de plachete sanguine, -dacă suferiţi de o infecţie gravă, -dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Arava

-
dacă aţi suferit vreodată de tuberculoză (o boală pulmonară),
-
dacă sunteţi bărbat şi doriţi să aveţi un copil, deoarece Arava poate determina malformaţii la copiii nou-născuţi. Pentru a minimaliza riscul posibil, bărbaţii care doresc să aibă un copil trebuie să ceară sfatul medicului, care le va putea recomanda să întrerupă tratamentul cu Arava şi să ia anumite medicamente care accelerează eliminarea Arava din organism. În acest caz, veţi avea nevoie de o analiză a sângelui pentru a vă asigura că Arava a fost suficient eliminat din organismul dumneavoastrăşi, după aceea, va trebui să aşteptaţi încă cel puţin 3 luni pentru a procrea.

Arava poate determina ocazional unele probleme sanguine, hepatice sau pulmonare. De asemenea, poate determina unele reacţii alergice grave sau creşte posibilitatea unei infecţii severe. Pentru mai multe informaţii, vă rugăm să citiţi pct. 4 (Reacţii adverse posibile).

Medicul dumneavoastră vă va efectua analize de sânge la intervale regulate, înainte şi pe durata tratamentului cu Arava, pentru a vă supraveghea celulele sanguine şi ficatul. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va controla cu regularitate tensiunea arterială, deoarece Arava poate determina creşterea tensiunii arteriale.

Utilizarea Arava nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Acest lucru este important mai ales dacă luaţi:

-alte medicamente pentru poliartrita reumatoidă, cum sunt antimalaricele (de exemplu clorochinăşi hidroxiclorochină), sărurile de aur pe cale orală sau intramuscular, D-penicilamina, azatioprina şi alte medicamente imunosupresoare (de exemplu metotrexatul), deoarece aceste asocieri nu sunt recomandabile,

-un medicament numit colestiramină (utilizat pentru a reduce valorile crescute ale colesterolului) sau cărbune activat, deoarece aceste medicamente pot reduce cantitatea de Arava care este absorbită în organism,

-fenitoină (utilizată pentru a trata epilepsia), warfarină sau fenprocumonă (utilizate pentru a subţia sângele) sau tolbutamidă (utilizată pentru a trata diabetul zaharat de tip 2), deoarece aceste medicamente pot creşte riscul de reacţii adverse.

Dacă luaţi deja un medicament antiinflamator nesteroidian (AINS) şi/sau glucocorticoizi, puteţi continua să le luaţi şi după ce aţi început tratamentul cu Arava.

Vaccinări

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă trebuie să fiţi vaccinat. Anumite vaccinuri nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Arava şi pentru o anumită perioadă de timp după încetarea tratamentului.

Folosirea Arava cu alimente şi băuturi

Arava poate fi luat cu sau fără alimente.Nu este recomandat să consumaţi băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu Arava. Consumul de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu Arava poate creşte riscul de afectare a ficatului.

Sarcina şi alăptarea Nu luaţi Arava dacă sunteţi sau credeţi căsunteţi gravidă. Femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să ia Arava fără să utilizeze metode contraceptive sigure.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă planificaţi o sarcină după ce aţi încetat tratamentul cu Arava, deoarece este nevoie să vă asiguraţi că Arava a fost complet eliminat din organism înainte de a încerca să rămâneţi gravidă. Acest lucru poate dura până la 2 ani. Această perioadă poate fi scurtată la câteva săptămâni luând anumite medicamente care accelerează eliminarea Arava din organism. În orice caz, va trebui confirmat printr-o analiză a sângelui că Arava a fost suficient eliminat din organism şi, după aceea, va trebui să aşteptaţi încă cel puţin o lună înainte de a rămâne gravidă.

Pentru alte informaţii privind testele de laborator, vă rugăm să contactaţi medicul dumneavoastră.

În cazul în care credeţi că aţi rămas gravidă în timpul tratamentului cu Arava sau în următorii 2 ani după întreruperea tratamentului, trebuie să contactaţi imediat medicul dumneavoastră, pentru a vă face un test de sarcină. Dacă testul confirmă că sunteţi gravidă, medicul dumneavoastră vă poate recomanda un tratament cu anumite medicamente care accelerează eliminarea Arava din organism, deoarece acest tratament poate reduce riscul la care este expus copilul.

Nu trebuie să luaţi Arava dacăalăptaţi, deoarece leflunomida trece în lapte.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Arava vă poate face să vă simţiţi ameţit(ă), ceea ce poate afecta capacitatea dumneavoastră de a văconcentra şi de a reacţiona. Dacă simţiţi acest lucru, nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Arava Arava conţine lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ LUAŢI ARAVA

Luaţi întotdeauna Arava exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza iniţială obişnuită de Arava este de 1 comprimat de 100 mg, o dată pe zi, în primele trei zile. După aceea, cei mai mulţi pacienţi au nevoie de:

  • Pentru poliartrita reumatoidă: 10 sau 20 mg Arava o dată pe zi, în funcţie de severitatea bolii.
  • Pentru artrita psoriazică: 20 mg Arava o dată pe zi.

Înghiţiţi comprimatele întregi, cu o cantitate mare de apă.

Poate să dureze 4 săptămâni sau mai mult până când veţi începe să simţiţi o ameliorare a stăriidumneavoastră. Unii pacienţi pot să simtăşi în continuare o ameliorare, chiar după 4 – 6 lunide tratament. În mod normal, veţi lua Arava pentru perioade lungi de timp.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Arava

Dacă aţi luat mai mult decât trebuie din Arava, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau cereţi sfatul altui medic. Dacăeste posibil, luaţi cu dumneavoastră comprimatele sau cutia pentru a le arăta medicului.

Dacă uitaţi să luaţi Arava

Dacă aţi uitat să luaţi o doză, luaţi-o imediat ce v-aţi amintit, cu excepţia cazului în care se apropie ora pentru următoarea doză. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Arava poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Adresaţi-văimediat medicului dumneavoastrăşi opriţi utilizarea Arava:

-dacă aveţi slăbiciune, senzaţie de gol în cap sau ameţeli sau aveţi dificultăţi de respiraţie, deoarece acestea pot fi semnele unei reacţii alergice grave,

-dacă vă apar erupţii pe piele sau ulceraţii la nivelul gurii, deoarece acestea pot indica reacţii severe, care uneori pot pune de viaţa în pericol (de exemplu sindrom Stevens-Johnson, necrolizătoxică epidermică, eritem multiform).

Adresaţi-văimediat medicului dumneavoastră dacă aveţi:

-piele palidă, oboseală sau vânătăi, deoarece acestea pot indica tulburări sanguine determinate de un dezechilibru între diferitele tipuri de celule care intră în compoziţia sângelui,

-oboseală, durere abdominală sau icter (colorarea galbenă a ochilor sau a pielii), deoarece acestea pot indica afecţiuni grave, precum insuficienţa hepatică, care poate fi letală,

-orice simptome de infecţie, cum sunt febră, durere în gât sau tuse, deoarece Arava poate creşte riscul de infecţii severe, care pot pune viaţa în pericol,

-tuse sau dificultăţi de respiraţie, deoarece acestea pot indica o inflamaţie a plămânilor (pneumopatie interstiţială).

Reacţii adverse frecvente (apar la 1 până la 10 pacienţi din 100)

-scădere uşoară a numărului de globule albe din sânge (leucopenie),

-reacţii alergice uşoare,

-lipsa poftei de mâncare, scădere în greutate (de obicei, nesemnificativă),

-oboseală (astenie),

-dureri de cap, ameţeli,

-senzaţii anormale la nivelul pielii ca nişte furnicături (parestezii),

-creştere uşoară a tensiunii arteriale,

-diaree,

-greaţă, vărsături,

-inflamaţie sau ulceraţii la nivelul gurii,

-durere abdominală,

-creşterea valorilor unor analize hepatice,

-accentuarea căderii părului,

-eczemă, piele uscată, erupţii pe piele, mâncărime,

-tendinită (manifestată prin durere determinată de inflamaţia membranei din jurul tendoanelor, de obicei la picioare şi la mâini),

-creşterea anumitor enzime din sânge (creatinfosfokinază).

Reacţii adverse mai puţin frecvente (apar la 1 până la 10 pacienţi din 1000)

-scăderea numărului de globule roşii din sânge (anemie) şi a numărului de plachete sanguine (trombocitopenie),

-scăderea concentraţiei potasiului din sânge,

-anxietate,

-modificări ale gustului,

-urticarie (erupţie pe piele, sub forma unei iritaţii),

-ruptură de tendon,

-creşterea concentraţiei grăsimilor din sânge (colesterol şi trigliceride),

-scăderea concentraţiei de fosfat din sânge.

Reacţii adverse rare (apar la 1 până la 10 pacienţi din 10000)

-creşterea numărului de celule sanguine numite eozinofile (eozinofilie), scăderea uşoară a numărului de globule albe din sânge (leucopenie), scăderea numărului tuturor celulelor sanguine (pancitopenie),

-creşterea marcată a tensiunii arteriale,

-inflamaţie a plămânilor (pneumopatie interstiţială),

-creşterea unor parametri hepatici, care poate evolua spre afecţiuni grave, cum sunt hepatita şi

icterul, -infecţii severe, numite sepsis, care pot fi letale, -creşterea anumitor enzime din sânge (lactatdehidrogenaza).

Reacţii adverse foarte rare (apar la mai puţin de 1 pacient din 10000)

-scădere importantă a unor globule albe din sânge (agranulocitoză), -reacţii alergice severe şi potenţial severe,-inflamaţii ale vaselor mici (vasculită, inclusiv vasculită cutanată necrotizantă), -probleme ale nervilor de la nivelul braţelor sau picioarelor (neuropatie periferică), -inflamaţia pancreasului (pancreatită), -afectare hepatică severă, cum sunt insuficienţa sau necroza hepatică, care pot fi letale,

- reacţii severe, care uneori pot pune viaţa în pericol (sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxicăepidermică, eritem multiform).

De asemenea, pot să apară, cu frecvenţă necunoscută, şi alte reacţii adverse, cum sunt insuficienţa renală, scăderea concentraţiilor de acid uric din sânge şi infertilitate la bărbaţi (care este reversibilăcând tratamentul cu Arava este oprit).

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversănemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ARAVA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Arava după data de expirare înscrisă pe ambalaj după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Blister: A se păstra în ambalajul original.

Flacon: A se ţine flaconul bine închis.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Arava

- Substanţa activă este leflunomida. Un comprimat filmat conţine leflunomidă 20 mg.

- Celelalte componente sunt: în nucleu - amidon de porumb, povidonă (E1201), crospovidonă(E1202), dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu (E470b) şi lactozămonohidrat; în film - talc (E553b), hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), macrogol 8000 şi oxid galben de fer (E172).

Cum arată Arava şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate Arava 20 mg sunt gălbui spre ocru, triunghiulare. Pe una dintre feţe este inscripţionat: ZBO.

Comprimatele sunt ambalate în blistere sau în flacoane. Sunt disponibile ambalaje cu 30, 50 şi 100 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

Producătorul

Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex Franţa

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai

deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

sanofi-aventis Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

България

sanofi-aventis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 (0)2 970 53 00

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Danmark

sanofi-aventis Denmark A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Tel: +49 (0)180 2 222010

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel: +372 627 34 88

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 16 00

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

France

sanofi-aventis france Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd.

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Luxembourg/Luxemburg

sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország

sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050

Malta

sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022

Nederland

sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755

Norge

sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00

Portugal

sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400

România

sanofi-aventis România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00

Ísland

Vistor hf.
Sími: +354 535 7000

Italia

sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91

Κύπρος

sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600

Latvija

sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

Lietuva

UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224

Acest prospect a fost aprobat în Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777

Suomi/Finland

sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Sverige

sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00

United Kingdom

sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Arava 100 mg comprimate filmate

Leflunomidă

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversănemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Arava şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să luaţi Arava
  3. Cum să luaţi Arava
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Arava
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE ARAVA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Arava aparţine unui grup de medicamente numite medicamente antireumatice.

Arava se utilizează pentru a trata pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă sau artrită psoriazicăactivă.

Simptomele poliartritei reumatoide includ inflamaţia articulaţiilor, umflare, dificultăţi de mişcare şi durere. Alte simptome, care afectează întregul organism, includ pierderea poftei de mâncare, febră, lipsă de energie şi anemie (număr insuficient de celule roşii sanguine).

Simptomele artritei psoriazice active includ inflamaţia articulaţiilor, umflare, dificultăţi de mişcare, durere şi pete roşii pe piele, care se exfoliază (leziuni pe piele).

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI ARAVA

Nu luaţi Arava

-dacăaţi avut vreodată o reacţie alergică la leflunomidă (în special, o reacţie cutanată gravă,

adesea însoţită de febră, durere articulară, apariţia de pete roşii pe piele sau de vezicule, ca de

exemplu sindrom Stevens-Johnson) sau la oricare dintre celelalte componente ale Arava, -dacă aveţi orice fel de probleme hepatice, -dacă aveţi probleme renale, moderate până la severe, -dacă aveţi concentraţii mult scăzute ale proteinelor din sânge (hipoproteinemie), -dacă suferiţi de orice fel de problemă care vă afecteazăsistemul imun (de exemplu SIDA), -dacă aveţi orice fel de problemă cu măduva osoasă sau dacă aveţi un număr redus de globule

roşii sau albe în sângele dumneavoastrăsau un număr redus de plachete sanguine, -dacă suferiţi de o infecţie gravă, -dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Arava

-
dacă aţi suferit vreodată de tuberculoză (o boală pulmonară),
-
dacă sunteţi bărbat şi doriţi să aveţi un copil, deoarece Arava poate determina malformaţii la copiii nou-născuţi. Pentru a minimaliza riscul posibil, bărbaţii care doresc să aibă un copil trebuie să ceară sfatul medicului, care le va putea recomanda să întrerupă tratamentul cu Arava şi să ia anumite medicamente care accelerează eliminarea Arava din organism. În acest caz, veţi avea nevoie de

o analiză a sângelui pentru a vă asigura că Arava a fost suficient eliminat din organismul dumneavoastrăşi, după aceea, va trebui să aşteptaţi încă cel puţin 3 luni pentru a procrea.

Arava poate determina ocazional unele probleme sanguine, hepatice sau pulmonare. De asemenea, poate determina unele reacţii alergice severe sau creşte posibilitatea unei infecţii severe. Pentru mai multe informaţii, vă rugăm să citiţi pct. 4 (Reacţii adverse posibile).

Medicul dumneavoastră vă va efectua analize de sânge la intervale regulate, înainte şi pe durata tratamentului cu Arava, pentru a vă supraveghea celulele sanguine şi ficatul. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va controla cu regularitate tensiunea arterială, deoarece Arava poate determina creşterea tensiunii arteriale.

Utilizarea Arava nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Acest lucru este important mai ales dacă luaţi:

-alte medicamente pentru poliartrita reumatoidă, cum sunt antimalaricele (de exemplu clorochinăşi hidroxiclorochină), sărurile de aur pe cale orală sau intramuscular, D-penicilamina, azatioprina şi alte medicamente imunosupresoare (de exemplu metotrexatul), deoarece aceste asocieri nu sunt recomandabile,

-un medicament numit colestiramină (utilizat pentru a reduce valorile crescute ale colesterolului) sau cărbune activat, deoarece aceste medicamente pot reduce cantitatea de Arava care este absorbită în organism,

-fenitoină (utilizată pentru a trata epilepsia), warfarină sau fenprocumonă (utilizate pentru a subţia sângele) sau tolbutamidă (utilizată pentru a trata diabetul zaharat de tip 2), deoarece aceste medicamente pot creşte riscul de reacţii adverse.

Dacă luaţi deja un medicament antiinflamator nesteroidian (AINS) şi/sau glucocorticoizi, puteţi continua să le luaţi şi după ce aţi început tratamentul cu Arava.

Vaccinări

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă trebuie să fiţi vaccinat. Anumite vaccinuri nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Arava şi pentru o anumită perioadă de timp după încetarea tratamentului.

Folosirea Arava cu alimente şi băuturi

Arava poate fi luat cu sau fără alimente.Nu este recomandat să consumaţi băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu Arava. Consumul de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu Arava poate creşte riscul de afectare a ficatului.

Sarcina şi alăptarea Nu luaţi Arava dacă sunteţi sau credeţi că sunteţi gravidă. Femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să ia Arava fără să utilizeze metode contraceptive sigure.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă planificaţi o sarcină după ce aţi încetat tratamentul cu Arava, deoarece este nevoie să vă asiguraţi că Arava a fost complet eliminat din organism înainte de a încerca să rămâneţi gravidă. Acest lucru poate dura până la 2 ani. Această perioadă poate fi scurtată la câteva săptămâni luând anumite medicamente care accelerează eliminarea Arava din organism. În orice caz, va trebui confirmat printr-o analiză a sângelui că Arava a fost suficient eliminat din organism şi, după aceea, va trebui să aşteptaţi încă cel puţin o lună înainte de a rămâne gravidă.

Pentru alte informaţii privind testele de laborator, vă rugăm să contactaţi medicul dumneavoastră.

În cazul în care credeţi că aţi rămas gravidă în timpul tratamentului cu Arava sau în următorii 2 ani după întreruperea tratamentului, trebuie să contactaţi imediat medicul dumneavoastră, pentru a vă face un test de sarcină. Dacă testul confirmă că sunteţi gravidă, medicul dumneavoastră vă poate recomanda un tratament cu anumite medicamente care accelerează eliminarea Arava din organism, deoarece acest tratament poate reduce riscul la care este expus copilul.

Nu trebuie să luaţi Arava dacăalăptaţi, deoarece leflunomida trece în lapte.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Arava vă poate face să vă simţiţi ameţit(ă), ceea ce poate afecta capacitatea dumneavoastră de a văconcentra şi de a reacţiona. Dacă simţiţi acest lucru, nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Arava Arava conţine lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ LUAŢI ARAVA

Luaţi întotdeauna Arava exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza iniţială obişnuită de Arava este de 1 comprimat de 100 mg, o dată pe zi, în primele trei zile. După aceea, cei mai mulţi pacienţi au nevoie de:

  • Pentru poliartrita reumatoidă: 10 sau 20 mg Arava o dată pe zi, în funcţie de severitatea bolii.
  • Pentru artrita psoriazică: 20 mg Arava o dată pe zi.

Înghiţiţi comprimatele întregi, cu o cantitate mare de apă.

Poate să dureze 4 săptămâni sau mai mult până când veţi începe să simţiţi o ameliorare a stăriidumneavoastră. Unii pacienţi pot să simtăşi în continuare o ameliorare, chiar după 4 – 6 lunide tratament. În mod normal, veţi lua Arava pentru perioade lungi de timp.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Arava

Dacă aţi luat mai mult decât trebuie din Arava, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau cereţi sfatul altui medic. Dacăeste posibil, luaţi cu dumneavoastră comprimatele sau cutia pentru a le arăta medicului.

Dacă uitaţi să luaţi Arava

Dacă aţi uitat să luaţi o doză, luaţi-o imediat ce v-aţi amintit, cu excepţia cazului în care se apropie ora pentru următoarea doză. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Arava poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Adresaţi-văimediat medicului dumneavoastrăşi opriţi utilizarea Arava:

-dacă aveţi slăbiciune, senzaţie de gol în cap sau ameţeli sau aveţi dificultăţi de respiraţie, deoarece acestea pot fi semnele unei reacţii alergice grave,

-dacă vă apar erupţii pe piele sau ulceraţii la nivelul gurii, deoarece acestea pot indica reacţii severe, care uneori pot pune viaţa în pericol (de exemplu sindrom Stevens-Johnson, necrolizătoxică epidermică, eritem multiform).

Adresaţi-văimediat medicului dumneavoastră dacă aveţi:

-piele palidă, oboseală sau vânătăi, deoarece acestea pot indica tulburări sanguine determinate de un dezechilibru între diferitele tipuri de celule care intră în compoziţia sângelui,

-oboseală, durere abdominală sau icter (colorarea galbenă a ochilor sau a pielii), deoarece acestea pot indica afecţiuni grave, precum insuficienţa hepatică, care poate fi letală,

-orice simptome de infecţie, cum sunt febră, durere în gât sau tuse, deoarece Arava poate creşte riscul de infecţii severe, care pot pune viaţa în pericol,

-tuse sau dificultăţi de respiraţie, deoarece acestea pot indica o inflamaţie a plămânilor (pneumopatie interstiţială).

Reacţii adverse frecvente (apar la 1 până la 10 pacienţi din 100)

-scădere uşoară a numărului de globule albe din sânge (leucopenie),

-reacţii alergice uşoare,

-lipsa poftei de mâncare, scădere în greutate (de obicei, nesemnificativă),

-oboseală (astenie),

-dureri de cap, ameţeli,

-senzaţii anormale la nivelul pielii ca nişte furnicături (parestezii),

-creştere uşoară a tensiunii arteriale,

-diaree,

-greaţă, vărsături,

-inflamaţie sau ulceraţii la nivelul gurii,

-durere abdominală,

-creşterea valorilor unor analize hepatice,

-accentuarea căderii părului,

-eczemă, piele uscată, erupţii pe piele, mâncărime,

-tendinită (manifestată prin durere determinată de inflamaţia membranei din jurul tendoanelor, de obicei la picioare şi la mâini),

-creşterea anumitor enzime din sânge (creatinfosfokinază).

Reacţii adverse mai puţin frecvente (apar la 1 până la 10 pacienţi din 1000)

-scăderea numărului de globule roşii din sânge (anemie) şi a numărului de plachete sanguine (trombocitopenie),

-scăderea concentraţiei potasiului din sânge,

-anxietate,

-modificări ale gustului,

-urticarie (erupţie pe piele, sub forma unei iritaţii),

-ruptură de tendon,

-creşterea concentraţiei grăsimilor din sânge (colesterol şi trigliceride),

-scăderea concentraţiei de fosfat din sânge.

Reacţii adverse rare (apar la 1 până la 10 pacienţi din 10000)

-creşterea numărului de celule sanguine numite eozinofile (eozinofilie), scăderea uşoară a numărului de globule albe din sânge (leucopenie), scăderea numărului tuturor celulelor sanguine (pancitopenie),

-creşterea marcată a tensiunii arteriale,

-inflamaţie a plămânilor (pneumopatie interstiţială),

-creşterea unor parametrilor hepatici, care poate evolua spre afecţiuni grave, cum sunt hepatita şi

icterul, -infecţii severe, numite sepsis, care pot fi letale, -creşterea anumitor enzime din sânge (lactatdehidrogenaza).

Reacţii adverse foarte rare (apar la mai puţin de 1 pacient din 10000)

-scădere importantă a unor globule albe din sânge (agranulocitoză), -reacţii alergice severe şi potenţial grave, -inflamaţii ale vaselor mici (vasculită, inclusiv vasculită cutanată necrotizantă), -probleme ale nervilor de la nivelul braţelor sau picioarelor (neuropatie periferică), -inflamaţia pancreasului (pancreatită), -afectare hepatică severă, cum sunt insuficienţa sau necroza hepatică, care pot fi letale,

- reacţii severe, care uneori pot pune viaţa în pericol (sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxicăepidermică, eritem multiform).

De asemenea, pot să apară, cu frecvenţă necunoscută, şi alte reacţii adverse, cum sunt insuficienţa renală, scăderea concentraţiilor de acid uric din sânge şi infertilitate la bărbaţi (care este reversibilăcând tratamentul cu Arava este oprit).

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversănemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ARAVA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Arava după data de expirare înscrisă pe ambalaj după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra în ambalajul original.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Arava

-Substanţa activă este leflunomida. Un comprimat filmat conţine leflunomidă 100 mg.

-Celelalte componente sunt: în nucleu - amidon de porumb, povidonă (E1201), crospovidonă(E1202), talc (E553b), dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu (E470b) şi lactozămonohidrat; în film - talc (E553b), hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171) şi macrogol 8000.

Cum arată Arava şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate Arava 100 mg sunt albe sau aproape albe, rotunde. Pe una dintre feţe este inscripţionat: ZBP.

Comprimatele sunt ambalate în blistere. Este disponibil ambalaj cu 3 comprimate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

Producătorul

Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex Franţa

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai

deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

sanofi-aventis Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

България

sanofi-aventis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 (0)2 970 53 00

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Danmark

sanofi-aventis Denmark A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Tel: +49 (0)180 2 222010

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel: +372 627 34 88

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 16 00

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

France

sanofi-aventis france Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd.

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Luxembourg/Luxemburg

sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország

sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050

Malta

sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022

Nederland

sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755

Norge

sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00

Portugal

sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400

România

sanofi-aventis România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00

Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777

Italia Suomi/Finland

sanofi-aventis S.p.A. sanofi-aventis Oy Tel: +39 02 393 91 Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος Sverige

sanofi-aventis Cyprus Ltd. sanofi-aventis AB Τηλ: +357 22 871600 Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija United Kingdom

sanofi-aventis Latvia SIA sanofi-aventis Tel: +371 67 33 24 51 Tel: +44 (0) 1483 505 515

Lietuva

UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Poliartrita reumatoidă este una dintre cele mai frecvente boli reumatice Una dintre cele mai frecvente boli reumatice este poliartrita reumatoidă, care are o prevalenţă de aproximativ 1% , ceea ce înseamnă că în România sunt cel puţin 200.000 de cazuri, a declarat marţi, într-o conferinţă de presă organizată cu ocazia Zilei Mondiale a Artritei, dr. Cătălin Codreanu, directorul...
Despre poliartrita reumatoida Bolile articulare reprezinta jumatate din totalul bolilor cronice de dupa varsta de 65 de ani. Poliartrita reumatoida este o boala inflamatorie care afecteaza articulatiile mainilor si picioarelor, de unde rezulta tumefactii, dureri si distructie articulara. Este cea mai frecventa boala articulara...
CNAS: Cele patru noi molecule incluse în poliartrita reumatoidă pot genera costuri suplimentare Directorul Direcţiei Farmaceutice, Dispozitive şi Clawback din cadrul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate (CNAS), dr. Oana Ingrid Mocanu, a afirmat joi, la Târgu Mureş, la Conferinţa Naţională de Farmacoeconomie şi Management Sanitar (CNFMS), că cele patru noi molecule incluse în poliartrita reumatoidă...
O nouă terapie pentru poliartrita reumatoidă Poliartrita reumatoidă în România se apreciază că afectează 1% din populaţie, dar ea este subdiagnosticată, a subliniat prof. dr. Ruxandra Ionescu, preşedinta Societăţii Naţionale de Reumatologie, cu prilejul lansării unei noi alternative terapeutice.
Site pentru bolnavii cu poliartrită reumatoidă Poliartrita reumatoidă este cea mai frecventă suferinţă articulară cronică de cauză inflamatorie, afectând peste 2,9 milioane de persoane în Europa, a subliniat preşedintele Ligii Române contra Reumatismului, dr. Cătălin Codreanu, marţi într-o conferinţă de presă prilejuită de marcarea Zilei Mondiale...
Pentru a oferi speranta unui control adecvat al bolii, pacientii cu poliartrita reumatoida au nevoie de acces la tratamente noi Societatea Romana de Reumatologie atrage atentia asupra unei probleme cu care se confrunta de o lunga perioada pacientii din Romania.