Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

APIDRA 100U/ml
Denumire APIDRA 100U/ml
Descriere Tratamentul pacientilor adulti cu diabet zaharat
Denumire comuna internationala INSULINUM GLULIZINA
Actiune terapeutica INSULINE SI ANALOGI INSULINE SI ANALOGI CU ACTIUNE RAPIDA
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT
Concentratia 100U/ml
Ambalaj Cutie x 9 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute (OptiSet®) x 3 ml sol. inj.
Valabilitate ambalaj 2 ani; dupa prima utilizare: 4 saptamani
Volum ambalaj 3ml
Cod ATC A10AB06
Firma - Tara producatoare SANOFI - AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata SANOFI - AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre APIDRA 100U/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> seby (vizitator) : Buna seara. Sotia mea este insarcinata in 10 saptamani si are de 17 ani diabet 1 insulino dependent....
>> APIDRA 100U/ml SOL. INJ. IN CARTUS, 100U/ml >> APIDRA 100U/ml SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT, 100U/ml >> APIDRA 100U/ml SOL. INJ. IN CARTUS, 100U/ml >> APIDRA 100U/ml SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT, 100U/ml >> APIDRA 100U/ml SOL. INJ. IN FLACON, 100U/ml >> APIDRA 100U/ml SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT, 100U/ml >> APIDRA 100U/ml SOL. INJ. IN CARTUS, 100U/ml >> APIDRA 100U/ml SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT, 100U/ml
Prospect si alte informatii despre APIDRA 100U/ml, sol. inj. in stilou injector preumplut       

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Apidra 100 Unităţi/ml soluţie injectabilă în flacon

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină glulizin 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg).

Fiecare flacon conţine soluţie injectabilă 10 ml, echivalent cu 1000 Unităţi.

Insulina glulizin este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în flacon Soluţie apoasă, incoloră, limpede

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicaţii terapeutice

Tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, care necesită tratament cu insulină.

4.2     Doze şi mod de administrare

Potenţa acestui preparat este exprimată în unităţi. Aceste unităţi sunt valabile exclusiv pentru Apidra şi nu sunt identice cu UI sau unităţile utilizate pentru a exprima potenţa altor analogi de insulină (vezi pct. 5.1).

Apidra trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau prelungită sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizată în asociere cu antidiabetice orale.

Doza de Apidra trebuie ajustată individual.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

În general, proprietăţile farmacocinetice ale insulinei glulizin nu se modifică la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, necesarul de insulină poate fi redus în prezenţa insuficienţei renale (vezi pct. 5.2)

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii privind proprietăţile farmacocinetice ale insulinei glulizin la pacienţii cu disfuncţie hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi scăzut datorită capacităţii reduse de gluconeogeneză şi reducerii metabolizării insulinei.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici cu diabet zaharat sunt disponibile date farmacocinetice limitate. Deteriorarea

funcţiei renale poate determina reducerea necesarului de insulină.

Copii şi adolescenţi

Nu există informaţii clinice suficiente cu privire la administrarea Apidra la copii cu vârsta sub 6 ani.

Administrare

Administrare intravenoasă

Apidra poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către

personalul medical.

Apidra nu trebuie amestecată cu soluţie de glucoză sau soluţie Ringer sau cu oricare altă insulină.

Administrare subcutanată

Apidra trebuie administrată sub formă de injecţie subcutanată cu puţin timp (0–15 min) înainte de

masă sau imediat după masă sau în perfuzie subcutanată continuă cu ajutorul pompei de perfuzie.

Apidra trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare (vezi pct. 5.2).

Este necesară prudenţă pentru a se asigura că nu s-a pătruns într-un vas de sânge. După injectare, locul injectării nu trebuie masat. Pacienţii trebuie instruiţi să folosească tehnici corecte de injectare.

În cazul utilizării în pompă de perfuzie de insulină, Apidra nu trebuie amestecată cu diluanţi sau cu oricare alt tip de insulină.

Amestecare cu alte insuline

Atunci când se administrează sub formă de injecţie subcutanată, Apidra nu trebuie amestecată cu

niciun alt medicament în afară de insulină umană NPH.

Pentru informaţii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3     Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Hipoglicemie

4.4     Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trecerea unui pacient la un alt tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (producătorul), tipul (normală, protamină neutră Hagedorn [NPH], lentă, cu durată lungă de acţiune, etc), originea (animală, umană, analog de insulină umană) şi/sau metoda de fabricaţie pot necesita modificări ale dozei. Poate fi necesară şi ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat.

Administrarea unor doze incorecte sau întreruperea tratamentului, mai ales în cazul pacienţilor cu diabet insulino–dependent, pot determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, situaţii cu potenţial letal.

Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, acesta se poate modifica atunci când se schimbă regimul terapeutic.

Condiţiile care pot face ca simptomele precoce de avertizare a hipoglicemiei să fie diferite sau diminuate includ durata lungă a diabetului zaharat, terapia intensă cu insulină, neuropatia diabetică,

medicamentele cum sunt blocantele beta–adrenergice sau după trecerea de la o insulină de origine animală la insulina umană.

De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară dacă pacienţii depun activitate fizică crescută sau îşi modifică regimul alimentar obişnuit. Exerciţiul fizic întreprins imediat după masă poate creşte riscul de hipoglicemie.

După o injecţie cu analogi cu acţiune rapidă, hipoglicemia poate să apară mai devreme decât după insulină umană solubilă.

Reacţiile de hipoglicemie sau hiperglicemie necorectate pot determina pierderi ale conştienţei, comă sau deces.

Necesarul de insulină poate fi modificat în timpul unei afecţiuni asociate sau al unor tulburări emoţionale.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pentru o doză, adică, practic, “nu conţine sodiu”.

Apidra conţine metacrezol, care poate determina reacţii alergice.

4.5     Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice. Pe baza cunoştinţelor empirice despre medicamente similare, este puţin probabil să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic.

Numeroase substanţe modifică metabolizarea glucozei şi pot necesita ajustarea dozei de insulină glulizin şi o monitorizare deosebit de atentă.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi pot creşte riscul de hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, estrogenii, progestogenii (de exemplu din contaceptivele orale), inhibitorii de protează şi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapina şi clozapina).

Blocantele beta–adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie să potenţeze, fie să diminueze efectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta–adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele reacţiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

4.6     Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea insulinei glulizin la femeile gravide.

Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat nicio diferenţă între insulina glulizin şi insulina umană în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, parturiţia sau dezvoltarea post–natală (vezi pct. 5.3).

Este necesară prudenţă atunci când medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esenţială monitorizarea atentă a glicemiei.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun pe întregul parcurs al sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă insulina glulizin se excretă în laptele uman, dar, în general, insulina nu se elimină

în laptele matern şi nu se absoarbe după administrare orală.

Mamele care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului pot fi afectate datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii este posibilă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8     Reacţii adverse

Hipoglicemia, cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe, în ordinea scăderii incidenţei (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: <1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hipoglicemie

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Reacţii la locul injectării Reacţii locale de hipersensibilitate

 

Lipodistrofie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Reacţii sistemice

de

hipersensibilitate

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

În general, simptomele de hipoglicemie apar brusc. Aceastea includ transpiraţii reci, piele umedă şi palidă, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie neobişnuită de oboseală sau slăbiciune, confuzie, dificultate de concentrare, somnolenţă, senzaţie de foame excesivă, tulburări vizuale, cefalee, greaţă şi palpitaţii. Hipoglicemia poate deveni severă şi poate duce la pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate determina afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale şi chiar deces.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

În timpul tratamentului cu insulină, pot să apară reacţii locale de hipersensibilitate (eritem, edem şi prurit la locul injectării). Aceste reacţii sunt de obicei tranzitorii şi dispar pe parcursul tratamentului.

Lipodistrofia poate să apară la locul injectării ca rezultat al omiterii alternării locului de injectare din cadrul unei regiuni.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Reacţiile sistemice de hipersensibilitate pot include urticarie, constricţie toracică, dispnee, dermatită alergică şi prurit. Cazurile severe de alergie generalizată, incluzând reacţia anafilactică, pot pune viaţa în pericol.

4.9 Supradozaj

Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic.

Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin. Cu toate acestea, hipoglicemia se poate dezvolta în etape consecutive.

Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrare orală de glucoză sau produse zaharoase. De aceea, se recomandă ca pacienţii diabetici să aibă întotdeauna la ei zahăr cubic, dulciuri, biscuiţi sau suc de fructe îndulcit cu zahăr.

Episoadele severe de hipoglicemie, în care pacientul îşi pierde conştienţa, pot fi tratate cu glucagon (0,5 mg până la 1 mg) administrat intramuscular sau subcutanat de către o persoană instruită adecvat sau prin administrare intravenoasă de glucoză, de către un cadru medical. De asemenea, dacă pacientul nu răspunde la tratamentul cu glucagon în primele 10 până la 15 minute, glucoza trebuie administrată intravenos.

După recăpătarea conştienţei, se recomandă administrarea orală de glucide pentru a preveni recidiva.

După injectarea de glucagon, pacientul trebuie monitorizat în spital, pentru a se depista cauza acestui episod hipoglicemic sever şi pentru prevenirea altor episoade similare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB06

Insulina glulizin este un analog recombinant de insulină umană, care este echipotent cu insulina umană regular. Insulina glulizin are debut mai rapid al acţiunii şi o durată mai scurtă de acţiune decât insulina umană regular.

Acţiunea principală a insulinei şi a analogilor de insulină, inclusiv a insulinei glulizin, este reglarea metabolizării glucozei. Insulinele scad glicemia prin stimularea captării periferice a glucozei, mai ales de către muşchii scheletici şi ţesutul adipos şi prin inhibarea glucogenezei hepatice. Insulina inhibă lipoliza în adipocite, inhibă proteoliza şi stimulează sinteza proteică.

Studiile efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu diabet zaharat au demonstrat că insulina glulizin are un debut mai rapid al acţiunii şi o durată mai scurtă de acţiune decât insulina umană regular, atunci când se administrează subcutanat. Când insulina glulizin este injectată subcutanat, activitatea de scădere a glicemiei va începe în 10 – 20 de minute. Au fost observate un debut mai rapid şi o durată mai scurtă de acţiune, precum şi un vârf de răspuns mai mare după administrarea intravenoasă, comparativ cu administrarea subcutanată. Activitatea de scădere a glicemiei a insulinei glulizin şi a insulinei umane regular sunt echipotente atunci când acestea sunt administrate pe cale intravenoasă. O unitate de insulină glulizin are aceeaşi activitate de scădere a glicemiei ca o unitate de insulină umană regular.

Relaţia de proporţionalitate cu doza

Într-un studiu efectuat la 18 subiecţi de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect de scădere a glicemiei, proporţional cu doza, în intervalul de doze relevant terapeutic, cuprins între 0,075 şi 0,15 Unităţi/kg şi o creştere mai mică decât proporţională a efectului de scădere a glicemiei, pentru doza de ≥0,3 Unităţi/kg, asemănător insulinei umane.

Efectul insulinei glulizin se instalează de aproximativ două ori mai rapid decât al insulinei umane regular şi se încheie cu aproximativ 2 ore mai rapid decât al insulinei umane regular.

Un studiu de fază I efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 a evaluat profilele de scădere a glicemiei ale insulinei glulizin şi ale insulinei umane regular, administrate subcutanat în doze de 0,15 Unităţi/kg, la intervale diferite în relaţie cu o masă standard cu durata de 15 minute. Datele au demonstrat că insulina glulizin administrată cu 2 minute înainte de masă oferă acelaşi control glicemic postprandial comparativ cu insulina umană regular administrată cu 30 de minute înainte de masă. Administrată cu 2 minute înainte de masă, insulina glulizin a oferit un control postprandial mai bun decât insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de masă. Insulina glulizin administrată la 15 minute după începerea mesei oferă un control glicemic similar cu cel al insulinei umane regular administrată cu 2 minute înainte de masă (vezi figura 1).

Figura 1: Efectul mediu de scădere a glicemiei într-un interval de 6 ore la 20 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin administrată cu 2 minute înainte de începerea mesei (GLULISINE pre), comparativ cu insulina umană regular administrată cu 30 de minute înainte de începerea mesei (REGULAR 30 min) (figura 1A) şi comparativ cu insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de masă (REGULAR pre) (figura 1B). Insulina glulizin administrată la 15 minute după începerea mesei (GLULISINE post), comparativ cu insulina umană regular administrată cu 2 minute

înainte de începerea mesei (REGULAR pre) (figura 1C). Pe axa x, zero (săgeata) corespunde începerii unei mese cu durata de 15 minute.

Obezitate

Un studiu de fază I cu insulină glulizin, lispro şi insulină umană regular, efectuat la o populaţie cu obezitate, a demonstrat că insulina glulizin îşi păstrează acţiunea rapidă la această populaţie. În acest studiu, intervalul până la realizarea a 20 % din ASC totală şi ASC (0–2 ore), reprezentând activitatea precoce de scădere a glicemiei, au fost de 114 minute şi 427 mg/kg în cazul insulinei glulizin, 121 de minute şi 354 mg/kg în cazul insulinei lispro, respectiv 150 de minute şi 197 mg/kg în cazul insulinei umane regular (vezi figura 2).

Figura 2: Vitezele de perfuzare a glucozei (GIR) după injectarea subcutanată 0,3 Unităţi/kg de insulină glulizin (GLULISINE) sau insulină lispro (LISPRO) sau insulină umană regular (REGULAR) la o populaţie cu obezitate.

Un alt studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro efectuat la o populaţie de 80 de subiecţi fără diabet zaharat, cu indici de masă corporală aparţinând unui interval larg de valori (18–46 kg/m2) a demonstrat că acţiunea rapidă este în general păstrată, pentru valori ale indicilor de masă corporală (IMC) cuprinse într-un interval larg, în timp ce efectul total de scădere a glicemiei scade cu creşterea gradului de obezitate.

Media ASC GIR totală între 0 şi 1 oră a fost 102±75 mg/kg şi 158±100 mg/kg pentru 0,2, respectiv 0,4 Unităţi/kg insulină glulizin şi a fost de 83,1±72,8 mg/kg şi 112,3±70,8 mg/kg pentru 0,2, respectiv 0,4 Unităţi/kg insulină lispro.

Un studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro [IÎ 90%: 0,81, 0,95 (p=<0,01)] efectuat la 18 pacienţi obezi cu diabet zaharat tip 2 (IMC cuprins între 35 şi 40 kg/m2), a arătat că insulina glulizin controlează efectiv variaţiile diurne, postprandiale ale glicemiei.

Studii clinice

Diabet zaharat de tip 1Adulţi

Într-un studiu clinic de fază III, cu durata de 26 de săptămâni, care compară insulina glulizin cu insulina lispro, ambele administrate subcutanat cu puţin timp (0–15 minute) înainte de masă, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 utilizând insulina glargin ca insulină bazală, controlul glicemic al insulinei glulizin a fost comparabil cu cel al insulinei lispro, aşa cum reiese din modificările hemoglobinei glicozilate (exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final. S-au remarcat valori comparabile ale glicemiei monitorizate de

către pacient. Nu a fost necesară creşterea dozei de insulină bazală în cazul utilizării insulinei glulizin, spre deosebire de insulina lispro.

Un studiu clinic de fază III, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, cărora li s-a administrat insulină glargin ca terapie bazală, demonstrează că administrarea insulinei glulizin imediat după masă oferă o eficacitate comparabilă cu administrarea insulinei glulizin imediat înainte de masă (0–15 minute) sau a insulinei regular (30–45 de minute).

La populaţia inclusă în studiu, s-a observat o scădere semnificativă a HbA1c în grupul cu administrare de insulină glulizin înainte de masă, comparativ cu grupul de administrare de insulină regular.

Diabet zaharat de tip 1Copii şi adolescenţi

Un studiu clinic de fază III cu durata de 26 de săptămâni a comparat insulina glulizin cu insulina lispro, ambele injectate subcutanat imediat înainte de masă (0–15 minute) la copii (4–5 ani: n=9; 6– 7 ani: n=32 şi 8–11 ani: n=149) şi adolescenţi (12–17 ani: n=382) cu diabet zaharat tip 1, cărora li se administrează insulină glargină sau NPH ca insulină bazală. Insulina glulizin a fost comparabilă cu insulina lispro din punct de vedere al controlului glicemic, fapt dovedit prin modificările hemoglobinei glicozilate (HbG exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la atingerea criteriului final de evaluare şi prin automonitorizarea valorilor glicemiei.

Nu există suficiente date clinice în ceea ce priveşte utilizarea Apidra la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Diabet zaharat tip 2Adulţi

S-a efectuat un studiu clinic de fază III cu durata de 26 de săptămâni, urmat de un studiu de siguranţă cu durata de 26 de săptămâni pentru a compara insulina glulizin (administrată cu 0–15 minute înainte de masă) cu insulina umană regular (administrată cu 30–45 de minute înainte de masă) ambele injectate subcutanat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 cărora li se administrează şi insulină NPH ca insulină bazală. Indexul de masă corporală (IMC) mediu al pacienţilor a fost de 34,55 kg/m2. S-a demonstrat că insulina glulizin este comparabilă cu insulina umană regular în ceea ce priveşte modificările hemoglobinei glicozilate (exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 6 luni (-0,46% pentru insulina glulizin şi -0,30% pentru insulina umană regular, p=0,0029) şi de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 12 luni (-0,23% pentru insulina glulizin şi -0,13% pentru insulina umană regular, diferenţa nefiind semnificativă). În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor (79%) au amestecat insulina cu acţiune rapidă cu insulină NPH imediat înainte de injectare, iar la 58% dintre subiecţi utilizau antidiabetice orale la randomizare şi au fost instruiţi să continue să le utilizeze, în aceeaşi doză.

Rasă şi sex

În studiile clinice controlate, efectuate la adulţi, insulina glulizin nu a demonstrat diferenţe privind

siguranţa şi eficacitatea în subgrupele analizate în funcţie de rasă şi sex.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

În cazul insulinei glulizin, înlocuirea aminoacidului asparagină din insulina umană din poziţia B3 cu lizină şi a lizinei din poziţia B29 cu acid glutamic, favorizează o absorbţie mai rapidă.

Într-un studiu efectuat la 18 subiecţi de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect proporţional cu doza pentru o expunere iniţială, maximă şi totală, la doze cuprinse între 0,075 şi 0,4 Unităţi/kg.

Absorbţie şi biodisponibilitate

Profilele farmacocinetice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu diabet zaharat (tip 1 sau 2) au demonstrat că absorbţia de insulină glulizin a fost de două ori mai rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă de aproximativ două ori mai mare, comparativ cu insulina umană regular.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, după administrarea subcutanată de 0,15 Unităţi/kg, Tmax pentru insulină glulizin a fost de 55 de minute, iar Cmax de 82 ± 1,3 µUnităţi/ml, comparativ cu Tmax de 82 de minute şi Cmax de 46 ± 1,3 µUnităţi/ml pentru insulină umană regular. Timpul mediu de rezidenţă al insulinei glulizin a fost mai scurt (98 min) decât cel al insulinei umane regular (161 min) (vezi figura 3).

Figura 3: Profilul farmacocinetic al insulinei glulizin şi al insulinei umane regular la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 după o doză de 0,15 Unităţi/kg.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, după administrarea subcutanată a 0,2 Unităţi/kg de insulină glulizin, Cmax a fost de 91 µUnităţi/ml cu un interval interquartil cuprins între 78 până la 104 µUnităţi/ml.

În cazul în care insulina glulizin s-a administrat subcutanat în abdomen, muşchiul deltoid sau coapsă, curbele concentraţiei în funcţie de timp au fost similare, cu o absorbţie uşor mai rapidă în cazul administrării în abdomen, comparativ cu administrarea în coapsă. Absorbţia din deltoid a fost între cele două valori (vezi pct. 4.2). Biodisponibilitatea absolută (70%) a insulinei glulizin a fost aceeaşi indiferent de locul injectării şi a avut o variabilitate intraindividuală scăzută (11%CV). Administrarea de insulină glulizin în bolus intravenos a determinat o expunere sistemică mai mare atunci când a fost comparată cu injecţia subcutanată, cu Cmax de aproximativ 40 de ori mai mare.

Obezitate

Un alt studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro, efectuat la o populaţie de 80 de subiecţi fără diabet zaharat, cu indici de masă corporală aparţinând unui interval larg de valori (18–46 kg/m2), a demonstrat că absorbţia rapidă şi expunerea totală sunt, în general, păstrate, pentru valori ale indicilor de masă corporală cuprinse într-un interval larg.

Timpul până la 10% din expunerea totală la INS a fost atins mai repede cu aproximativ 5–6 min cu insulina glulizin.

Distribuţie şi eliminare

După administrarea intravenoasă, distribuţia şi eliminarea insulinei glulizin şi ale insulinei umane regular sunt asemănătoare, cu volume de distribuţie de 13 l şi, respectiv, de 22 l şi timpi de înjumătăţire plasmatică de 13 minute, respectiv 18 minute.

După administrarea subcutanată, insulina glulizin se elimină mai rapid comparativ cu insulina umană regular, cu un timp aparent de injumătăţire plasmatică de 42 de minute, comparativ cu 86 de minute. Într-o analiză transversală a studiilor cu insulină glulizin, efectuate atât la voluntari sănătoşi, cât şi la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau 2, timpul de injumătăţire aparent s-a situat într-un interval interquartil de 37 până la 75 de minute.

Insulina glulizin a demonstrat o legare de proteinele plasmatice în proporţie mică, similar insulinei umane.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi fără diabet zaharat, cu diferite stadii ale funcţiei renale (clearance al creatininei >80 ml/min, 30–50 ml/min, <30 ml/min), proprietăţile insulinei glulizin de a acţiona rapid au fost, în general, păstrate. Cu toate acestea, necesităţile de insulină pot fi reduse în cazul prezenţei insuficienţei renale.

Insuficienţă hepatică

Proprietăţile farmacocinetice nu au fost investigate la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Vârstnici

Există date farmacocinetice foarte limitate la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale insulinei glulizin la copii (7–11 ani) şi la adolescenţi (12–16 ani) cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin a fost absorbită rapid la ambele grupe de vârstă, cu Tmax şi Cmax similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.2). În cazul administrării imediat înaintea unei mese test, insulina glulizin oferă un control postprandial mai bun decât insulina umană regular, la fel ca în cazul pacienţilor adulţi (vezi pct. 5.1). Curba glicemiei (ASC0-6h) a fost de 641 mg.oră/dl în cazul insulinei glulizin şi de 801 mg.oră/dl în cazul insulinei umane regular.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non–clinice nu au relevat alte semne de toxicitate, diferite faţă de cele ale insulinei umane regular sau semnificative clinic la om, în afară de cele legate de activitatea farmacodinamică de scădere a glicemiei (hipoglicemie).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Metacrezol

Clorură de sodiu

Trometamol

Polisorbat 20

Acid clorhidric concentrat

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2     Incompatibilităţi

Administrare subcutanată

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament în afară de insulină umană NPH.

În cazul utilizării unei pompe de perfuzie de insulină, Apidra nu trebuie amestecată cu alte medicamente.

Administrare intravenoasă

S-a dovedit că Apidra este incompatibilă cu soluţia de glucoză 5 % şi soluţia Ringer şi, prin urmare, nu trebuie utilizată împreună cu aceste soluţii. Utilizarea împreună cu alte soluţii nu a fost studiată.

6.3     Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a flaconului

Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni, la temperaturi sub 25°C, la distanţă de căldură sau lumină directe. A se ţine flaconul în cutie pentru a pentru a fi protejat de lumină.

Se recomandă ca data primei utilizări din flacon să fie notată pe etichetă.

Perioada de valabilitate pentru administrarea intravenoasă

Insulina glulizin pentru utilizare intravenoasă, cu concentraţia de 1 Unitate/ml, este stabilă la temperaturi cuprinse între 15 C şi 25 C timp de 48 ore (vezi pct. 6.6).

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

Flacoanele nedeschise

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A nu se pune Apidra lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada

frigorifică.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise

Pentru condiţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

10 ml soluţie în flacon (din sticlă incoloră tip I) cu dop (din cauciuc elastomeric clorobutilic cu sigiliu din aluminiu) şi capsă detaşabilă din polipropilenă. Sunt disponibile ambalaje cu 1, 2, 4 şi 5 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Administrare subcutanată

Flacoanele de Apidra sunt destinate utilizării cu seringi pentru insulină, cu scală de unităţi corespunzătoare şi cu pompe pentru insulină (vezi pct. 4.2).

Înainte de utilizare, flaconul trebuie inspectat vizual. Trebuie utilizat numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile. Deoarece Apidra este o soluţie, nu necesită agitare înaintea utilizării.

Amestecare cu alte insuline

În cazul amestecării cu insulină umană NPH, Apidra trebuie prima extrasă în seringă. Injecţia trebuie administrată imediat după amestecare, deoarece nu există informaţii cu privire la amestecurile constituite cu mult timp înainte de injectare.

Pompa de perfuzie subcutanată continuă

Apidra poate fi utilizată pentru perfuzie subcutanată continuă de insulină (PSCI) în pompe adecvate

pentru perfuzii de insulină, cu catetere şi rezervoare corespunzătoare.

Pacienţii care folosesc PSCI vor fi instruiţi adecvat pentru folosirea sistemului de pompe. Setul de perfuzie şi rezervorul trebuie schimbate la intervale de 48 de ore, utilizând o tehnică aseptică.

Pacienţii cărora li se administrează Apidra prin PSCI trebuie să dispună de o alternativă de administrare a insulinei în cazul unor disfuncţionalităţi ale pompei.

Administrare intravenoasă

Apidra trebuie utilizată la o concentraţie de 1 Unitate/ml insulină glulizin în sisteme de perfuzie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) cu sau fără clorură de potasiu 40 mmol/l, utilizând pungi pentru perfuzie din plastic poliamidă/poliolefin coextrudat, cu o linie dedicată pentru perfuzie. Insulina glulizin pentru administrare intravenoasă, cu concentraţia de 1 Unitate/ml, este stabilă la temperatura camerei timp de 48 ore.

După diluare pentru administrare intravenoasă, soluţia trebuie să fie inspectată vizual pentru particule înainte de administrare. Trebuie utilizată numai dacă soluţia este limpede şi incoloră, dacă nu este tulbure sau cu particule solide vizibile.

S-a dovedit că Apidra este incompatibilă cu soluţia de glucoză 5 % şi soluţia Ringer şi, prin urmare, nu trebuie utilizată împreună cu aceste soluţii. Utilizarea împreună cu alte soluţii nu a fost studiată.

7.       DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/285/001-004

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 septembrie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 august 2009

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Apidra 100 Unităţi/ml soluţie injectabilă în cartuş

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină glulizin 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg).

Fiecare cartuş conţine soluţie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 Unităţi.

Insulina glulizin este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în cartuş Soluţie apoasă, incoloră, limpede

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicaţii terapeutice

Tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, care necesită tratament cu insulină.

4.2     Doze şi mod de administrare

Potenţa acestui preparat este exprimată în unităţi. Aceste unităţi sunt valabile exclusiv pentru Apidra şi nu sunt identice cu UI sau unităţile utilizate pentru a exprima potenţa altor analogi de insulină (vezi pct. 5.1).

Apidra trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau prelungită sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizată în asociere cu antidiabetice orale.

Doza de Apidra trebuie ajustată individual.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

În general, proprietăţile farmacocinetice ale insulinei glulizin nu se modifică la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, necesarul de insulină poate fi redus în prezenţa insuficienţei renale (vezi pct. 5.2)

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii privind proprietăţile farmacocinetice ale insulinei glulizin la pacienţii cu disfuncţie hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi scăzut datorită capacităţii reduse de gluconeogeneză şi reducerii metabolizării insulinei.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici cu diabet zaharat sunt disponibile date farmacocinetice limitate. Deteriorarea

funcţiei renale poate determina reducerea necesarului de insulină.

Copii şi adolescenţi

Nu există informaţii clinice suficiente cu privire la administrarea Apidra la copii cu vârsta sub 6 ani.

Administrare

Apidra trebuie administrată sub formă de injecţie subcutanată cu puţin timp (0–15 min) înainte de masă sau imediat după masă sau în perfuzie subcutanată continuă cu ajutorul pompei de perfuzie.

Apidra trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare (vezi pct. 5.2).

Este necesară prudenţă pentru a se asigura că nu s-a pătruns într-un vas de sânge. După injectare, locul injectării nu trebuie masat. Pacienţii trebuie instruiţi să folosească tehnici corecte de injectare.

Amestecare cu alte insuline

Atunci când se administrează sub formă de injecţie subcutanată, Apidra nu trebuie amestecată cu alte

medicamente, cu excepţia insulinei umane NPH.

Pentru informaţii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3     Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Hipoglicemie

4.4     Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trecerea unui pacient la un alt tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (producătorul), tipul (normală, protamină neutră Hagedorn [NPH], lentă, cu durată lungă de acţiune, etc), originea (animală, umană, analog de insulină umană) şi/sau metoda de fabricaţie pot necesita modificări ale dozei. Poate fi necesară şi ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat.

Administrarea unor doze incorecte sau întreruperea tratamentului, mai ales în cazul pacienţilor cu diabet insulino–dependent, pot determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, situaţii cu potenţial letal.

Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, acesta se poate modifica atunci când se schimbă regimul terapeutic.

Condiţiile care pot face ca simptomele precoce de avertizare a hipoglicemiei să fie diferite sau diminuate includ durata lungă a diabetului zaharat, terapia intensă cu insulină, neuropatia diabetică, medicamentele cum sunt blocantele beta–adrenergice sau după trecerea de la o insulină de origine animală la insulina umană.

De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară dacă pacienţii depun activitate fizică crescută sau îşi modifică regimul alimentar obişnuit. Exerciţiul fizic întreprins imediat după masă poate creşte riscul de hipoglicemie.

După o injecţie cu analogi cu acţiune rapidă, hipoglicemia poate să apară mai devreme decât după insulină umană solubilă.

Reacţiile de hipoglicemie sau hiperglicemie necorectate pot determina pierderi ale conştienţei, comă sau deces.

Necesarul de insulină poate fi modificat în timpul unei afecţiuni asociate sau al unor tulburări emoţionale.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pentru o doză, adică, practic, “nu conţine sodiu”.

Apidra conţine metacrezol, care poate determina reacţii alergice.

4.5     Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice. Pe baza cunoştinţelor empirice despre medicamente similare, este puţin probabil să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic.

Numeroase substanţe modifică metabolizarea glucozei şi pot necesita ajustarea dozei de insulină glulizin şi o monitorizare deosebit de atentă.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi pot creşte riscul de hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, estrogenii, progestogenii (de exemplu din contaceptivele orale), inhibitorii de protează şi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapina şi clozapina).

Blocantele beta–adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie să potenţeze, fie să diminueze efectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta–adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele reacţiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

4.6     Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea insulinei glulizin la femeile gravide.

Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat nicio diferenţă între insulina glulizin şi insulina umană în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, parturiţia sau dezvoltarea post–natală (vezi pct. 5.3).

Este necesară prudenţă atunci când medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esenţială monitorizarea atentă a glicemiei.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre–existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun pe întregul parcurs al sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă insulina glulizin se excretă în laptele uman, dar, în general, insulina nu se elimină în laptele matern şi nu se absoarbe după administrare orală.

Mamele care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului pot fi afectate datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii este posibilă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8     Reacţii adverse

Hipoglicemia, cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe, în ordinea scăderii incidenţei (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: <1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hipoglicemie

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Reacţii la locul injectării Reacţii locale de hipersensibilitate

 

Lipodistrofie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Reacţii sistemice

de

hipersensibilitate

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

În general, simptomele de hipoglicemie apar brusc. Aceastea includ transpiraţii reci, piele umedă şi palidă, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie neobişnuită de oboseală sau slăbiciune, confuzie, dificultate de concentrare, somnolenţă, senzaţie de foame excesivă, tulburări vizuale, cefalee, greaţă şi palpitaţii. Hipoglicemia poate deveni severă şi poate duce la pierderea conştienţei

şi/sau convulsii şi poate determina afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale şi chiar deces.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

În timpul tratamentului cu insulină, pot să apară reacţii locale de hipersensibilitate (eritem, edem şi prurit la locul injectării). Aceste reacţii sunt de obicei tranzitorii şi dispar pe parcursul tratamentului.

Lipodistrofia poate să apară la locul injectării ca rezultat al omiterii alternării locului de injectare din cadrul unei regiuni.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Reacţiile sistemice de hipersensibilitate pot include urticarie, constricţie toracică, dispnee, dermatită alergică şi prurit. Cazurile severe de alergie generalizată, incluzând reacţia anafilactică, pot pune viaţa în pericol.

4.9 Supradozaj

Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic.

Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin. Cu toate acestea, hipoglicemia se poate dezvolta în etape consecutive.

Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrare orală de glucoză sau produse zaharoase. De aceea, se recomandă ca pacienţii diabetici să aibă întotdeauna la ei zahăr cubic, dulciuri, biscuiţi sau suc de fructe îndulcit cu zahăr.

Episoadele severe de hipoglicemie, în care pacientul îşi pierde conştienţa, pot fi tratate cu glucagon (0,5 mg până la 1 mg) administrat intramuscular sau subcutanat de către o persoană instruită adecvat sau prin administrare intravenoasă de glucoză de către un cadru medical. De asemenea, dacă pacientul nu răspunde la tratamentul cu glucagon în primele 10 până la 15 minute, glucoza trebuie administrată intravenos.

După recăpătarea conştienţei, se recomandă administrarea orală de glucide pentru a preveni recidiva.

După injectarea de glucagon, pacientul trebuie monitorizat în spital, pentru a se depista cauza acestui episod hipoglicemic sever şi pentru prevenirea altor episoade similare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB06

Insulina glulizin este un analog recombinant de insulină umană, care este echipotent cu insulina umană regular. Insulina glulizin are debut mai rapid al acţiunii şi o durată mai scurtă de acţiune decât insulina umană regular.

Acţiunea principală a insulinei şi a analogilor de insulină, inclusiv a insulinei glulizin, este reglarea metabolizării glucozei. Insulinele scad glicemia prin stimularea captării periferice a glucozei, mai ales de către muşchii scheletici şi ţesutul adipos şi prin inhibarea glucogenezei hepatice. Insulina inhibă lipoliza în adipocite, inhibă proteoliza şi stimulează sinteza proteică.

Studiile efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu diabet zaharat au demonstrat că insulina glulizin are un debut mai rapid al acţiunii şi o durată mai scurtă de acţiune decât insulina umană regular, atunci când se administrează subcutanat. Când insulina glulizin este injectată subcutanat, activitatea de scădere a glicemiei va începe în 10 – 20 de minute. Activitatea de scădere a glicemiei a insulinei glulizin şi a insulinei umane regular sunt echipotente atunci când acestea sunt administrate pe cale intravenoasă. O unitate de insulină glulizin are aceeaşi activitate de scădere a glicemiei ca o unitate de insulină umană regular.

Relaţia de proporţionalitate cu doza

Într-un studiu efectuat la 18 subiecţi de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect de scădere a glicemiei proporţional cu doza, în intervalul de doze relevant terapeutic, cuprins între 0,075 şi 0,15 Unităţi/kg şi o creştere mai mică decât proporţională a efectului de scădere a glicemiei, pentru doza de ≥0,3 Unităţi/kg, asemănător insulinei umane.

Efectul insulinei glulizin se instalează de aproximativ două ori mai rapid decât al insulinei umane regular şi se încheie cu aproximativ 2 ore mai rapid decât al insulinei umane regular.

Un studiu de fază I efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 a evaluat profilele de scădere a glicemiei ale insulinei glulizin şi ale insulinei umane regular, administrate subcutanat în doze de 0,15 Unităţi/kg, la intervale diferite în relaţie cu o masă standard cu durata de 15 minute. Datele au demonstrat că insulina glulizin administrată cu 2 minute înainte de masă oferă acelaşi control glicemic postprandial comparativ cu insulina umană regular administrată cu 30 de minute înainte de masă. Administrată cu 2 minute înainte de masă, insulina glulizin a oferit un control postprandial mai bun decât insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de masă. Insulina glulizin administrată la 15 minute după începerea mesei oferă un control glicemic similar cu cel al insulinei umane regular administrată cu 2 minute înainte de masă (vezi figura 1).

Figura 1: Efectul mediu de scădere a glicemiei într-un interval de 6 ore la 20 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin administrată cu 2 minute înainte de începerea mesei (GLULISINE pre), comparativ cu insulina umană regular administrată cu 30 de minute înainte de începerea mesei (REGULAR 30 min) (figura 1A) şi comparativ cu insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de masă (REGULAR pre) (figura 1B). Insulina glulizin administrată la 15 minute după începerea mesei (GLULISINE post), comparativ cu insulina umană regular administrată cu 2 minute

înainte de începerea mesei (REGULAR pre) (figura 1C). Pe axa x, zero (săgeata) corespunde începerii unei mese cu durata de 15 minute.

Obezitate

Un studiu de fază I cu insulină glulizin, lispro şi insulină umană regular, efectuat la o populaţie cu obezitate, a demonstrat că insulina glulizin îşi păstrează acţiunea rapidă la această populaţie. În acest studiu, intervalul până la realizarea a 20 % din ASC totală şi ASC (0–2 ore), reprezentând activitatea precoce de scădere a glicemiei, au fost de 114 minute şi 427 mg/kg în cazul insulinei glulizin, 121 de minute şi 354 mg/kg în cazul insulinei lispro, respectiv 150 de minute şi 197 mg/kg în cazul insulinei umane regular (vezi figura 2).

Figura 2: Vitezele de perfuzare a glucozei (GIR) după injectarea subcutanată 0,3 Unităţi/kg de insulină glulizin (GLULISINE) sau insulină lispro (LISPRO) sau insulină umană regular (REGULAR) la o populaţie cu obezitate.

Un alt studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro efectuat la o populaţie de 80 de subiecţi fără diabet zaharat, cu indici de masă corporală aparţinând unui interval larg de valori (18–46 kg/m2), a demonstrat că acţiunea rapidă este în general păstrată, pentru valori ale indicilor de masă corporală (IMC) cuprinse într-un interval larg, în timp ce efectul total de scădere a glicemiei scade cu creşterea gradului de obezitate.

Media ASC GIR totală între 0 şi 1 oră a fost 102±75 mg/kg şi 158±100 mg/kg pentru 0,2, respectiv 0,4 Unităţi/kg insulină glulizin şi a fost de 83,1±72,8 mg/kg şi 112,3±70,8 mg/kg pentru 0,2, respectiv 0,4 Unităţi/kg insulină lispro.

Un studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro [IÎ 90%: 0,81, 0,95 (p=<0,01)] efectuat la 18 pacienţi obezi cu diabet zaharat tip 2 (IMC cuprins între 35 şi 40 kg/ m2), a arătat că insulina glulizin controlează efectiv variaţiile diurne, postprandiale ale glicemiei.

Studii clinice

Diabet zaharat de tip 1Adulţi

Într-un studiu clinic de fază III, cu durata de 26 de săptămâni, care compară insulina glulizin cu insulina lispro, ambele administrate subcutanat cu puţin timp (0–15 minute) înainte de masă, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 utilizând insulina glargin ca insulină bazală, controlul glicemic al insulinei glulizin a fost comparabil cu cel al insulinei lispro, aşa cum reiese din modificările hemoglobinei glicozilate (exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final. S-au remarcat valori comparabile ale glicemiei monitorizate de

către pacient. Nu a fost necesară creşterea dozei de insulină bazală în cazul utilizării insulinei glulizin, spre deosebire de insulina lispro.

Un studiu clinic de fază III, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, cărora li s-a administrat insulină glargin ca terapie bazală, demonstrează că administrarea insulinei glulizin imediat după masă oferă o eficacitate comparabilă cu administrarea insulinei glulizin imediat înainte de masă (0–15 minute) sau a insulinei regular (30–45 de minute).

La populaţia inclusă în studiu, s-a observat o scădere semnificativă a HbA1c în grupul cu administrare de insulină glulizin înainte de masă, comparativ cu grupul de administrare de insulină regular.

Diabet zaharat de tip 1Copii şi adolescenţi

Un studiu clinic de fază III cu durata de 26 de săptămâni a comparat insulina glulizin cu insulina lispro, ambele injectate subcutanat imediat înainte de masă (0–15 minute) la copii (4–5 ani: n=9; 6– 7 ani: n=32 şi 8–11 ani: n=149) şi adolescenţi (12–17 ani: n=382) cu diabet zaharat tip 1, cărora li se administrează insulină glargină sau NPH ca insulină bazală. Insulina glulizin a fost comparabilă cu insulina lispro din punct de vedere al controlului glicemic, fapt dovedit prin modificările hemoglobinei glicozilate (HbG exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la atingerea criteriului final de evaluare şi prin automonitorizarea valorilor glicemiei.

Nu există suficiente date clinice în ceea ce priveşte utilizarea Apidra la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Diabet zaharat tip 2Adulţi

S-a efectuat un studiu clinic de fază III cu durata de 26 de săptămâni, urmat de un studiu de siguranţă cu durata de 26 de săptămâni pentru a compara insulina glulizin (administrată cu 0–15 minute înainte de masă) cu insulina umană regular (administrată cu 30–45 de minute înainte de masă) ambele injectate subcutanat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 cărora li se administrează şi insulină NPH ca insulină bazală. Indexul de masă corporală (IMC) mediu al pacienţilor a fost de 34,55 kg/m2. S-a demonstrat că insulina glulizin este comparabilă cu insulina umană regular în ceea ce priveşte modificările hemoglobinei glicozilate (exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 6 luni (-0,46% pentru insulina glulizin şi -0,30% pentru insulina umană regular, p=0,0029) şi de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 12 luni (-0,23% pentru insulina glulizin şi -0,13% pentru insulina umană regular, diferenţa nefiind semnificativă). În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor (79%) au amestecat insulina cu acţiune rapidă cu insulină NPH imediat înainte de injectare, iar la 58% dintre subiecţi utilizau antidiabetice orale la randomizare şi au fost instruiţi să continue să le utilizeze, în aceeaşi doză.

Rasă şi sex

În studiile clinice controlate, efectuate la adulţi, insulina glulizin nu a demonstrat diferenţe privind

siguranţa şi eficacitatea în subgrupele analizate în funcţie de rasă şi sex.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

În cazul insulinei glulizin, înlocuirea aminoacidului asparagină din insulina umană din poziţia B3 cu lizină şi a lizinei din poziţia B29 cu acid glutamic, favorizează o absorbţie mai rapidă.

Într-un studiu efectuat la 18 subiecţi de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect proporţional cu doza pentru o expunere iniţială, maximă şi totală, la doze cuprinse între 0,075 şi 0,4 Unităţi/kg.

Absorbţie şi biodisponibilitate

Profilele farmacocinetice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu diabet zaharat (tip 1 sau 2) au demonstrat că absorbţia de insulină glulizin a fost de două ori mai rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă de aproximativ două ori mai mare, comparativ cu insulina umană regular.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, după administrarea subcutanată de 0,15 Unităţi/kg, Tmax pentru insulină glulizin a fost de 55 de minute, iar Cmax de 82 ± 1,3 µUnităţi/ml, comparativ cu Tmax de 82 de minute şi Cmax de 46 ± 1,3 µUnităţi/ml pentru insulină umană regular. Timpul mediu de rezidenţă al insulinei glulizin a fost mai scurt (98 min) decât cel al insulinei umane regular (161 min) (vezi figura 3).

Figura 3: Profilul farmacocinetic al insulinei glulizin şi al insulinei umane regular la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 după o doză de 0,15 Unităţi/kg.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, după administrarea subcutanată a 0,2 Unităţi/kg de insulină glulizin, Cmax a fost de 91 µUnităţi/ml cu un interval interquartil cuprins între 78 până la 104 µUnităţi/ml.

În cazul în care insulina glulizin s-a administrat subcutanat în abdomen, muşchiul deltoid sau coapsă, curbele concentraţiei în funcţie de timp au fost similare, cu o absorbţie uşor mai rapidă în cazul administrării în abdomen, comparativ cu administrarea în coapsă. Absorbţia din deltoid a fost între cele două valori (vezi pct. 4.2). Biodisponibilitatea absolută (70%) a insulinei glulizin a fost aceeaşi indiferent de locul injectării şi a avut o variabilitate intraindividuală scăzută (11%CV). Administrarea de insulină glulizin în bolus intravenos a determinat o expunere sistemică mai mare atunci când a fost comparată cu injecţia subcutanată, cu Cmax de aproximativ 40 de ori mai mare.

Obezitate

Un alt studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro, efectuat la o populaţie de 80 de subiecţi fără diabet zaharat, cu indici de masă corporală aparţinând unui interval larg de valori (18–46 kg/m2), a demonstrat că absorbţia rapidă şi expunerea totală sunt în general păstrate, pentru valori ale indicilor de masă corporală cuprinse într-un interval larg.

Timpul până la 10% din expunerea totală la INS a fost atins mai repede cu aproximativ 5–6 min cu insulina glulizin.

Distribuţie şi eliminare

După administrarea intravenoasă, distribuţia şi eliminarea insulinei glulizin şi ale insulinei umane regular sunt asemănătoare, cu volume de distribuţie de 13 l şi, respectiv, de 22 l şi timpi de înjumătăţire plasmatică de 13 minute, respectiv 18 minute.

După administrarea subcutanată, insulina glulizin se elimină mai rapid comparativ cu insulina umană regular, cu un timp aparent de injumătăţire plasmatică de 42 de minute, comparativ cu 86 de minute. Într-o analiză transversală a studiilor cu insulină glulizin, efectuate atât la voluntari sănătoşi, cât şi la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau 2, timpul de injumătăţire aparent s-a situat într-un interval interquartil de 37 până la 75 de minute.

Insulina glulizin a demonstrat o legare de proteinele plasmatice în proporţie mică, similar insulinei umane.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi fără diabet zaharat, cu diferite stadii ale funcţiei renale (clearance al creatininei >80 ml/min, 30–50 ml/min, <30 ml/min), proprietăţile insulinei glulizin de a acţiona rapid au fost, în general, păstrate. Cu toate acestea, necesităţile de insulină pot fi reduse în cazul prezenţei insuficienţei renale.

Insuficienţă hepatică

Proprietăţile farmacocinetice nu au fost investigate la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Vârstnici

Există date farmacocinetice foarte limitate la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale insulinei glulizin la copii (7–11 ani) şi la adolescenţi (12–16 ani) cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin a fost absorbită rapid la ambele grupe de vârstă, cu Tmax şi Cmax similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.2). În cazul administrării imediat înaintea unei mese test, insulina glulizin oferă un control postprandial mai bun decât insulina umană regular, la fel ca în cazul pacienţilor adulţi (vezi pct. 5.1). Curba glicemiei (ASC0-6h) a fost de 641 mg.oră/dl în cazul insulinei glulizin şi de 801 mg.oră/dl în cazul insulinei umane regular.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non–clinice nu au relevat alte semne de toxicitate, diferite faţă de cele ale insulinei umane regular sau semnificative clinic la om, în afară de cele legate de activitatea farmacodinamică de scădere a glicemiei (hipoglicemie).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipienţilor

Metacrezol

Clorură de sodiu

Trometamol

Polisorbat 20

Acid clorhidric concentrat

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2     Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament în afară de insulină umană NPH.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului

Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni, la temperaturi sub 25°C, la distanţă de

căldură sau lumină directe.

Stiloul injector (pen-ul) care conţine un cartuş nu trebuie păstrat la frigider.

Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie pentru a-l proteja de

lumină.

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A nu se pune Apidra lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada

frigorifică.

A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele în curs de utilizare

Pentru condiţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml soluţie în cartuş (din sticlă incoloră tip I) cu piston (din cauciuc elastomeric bromobutilic) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc elastomeric bromobutilic). Sunt disponibile ambalaje cu 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 şi 10 cartuşe.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Cartuşele se utilizează împreună cu un stilou injector (pen) de tipul dispozitivelor medicale OptiPen şi alte stilouri injectoare adecvate pentru cartuşele de Apidra şi conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului şi administrarea injecţiei cu insulină. Înainte de utilizare, se inspectează vizual cartuşul. Trebuie utilizat numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile. Înainte de inserarea cartuşului într-un stilou injector (pen) reutilizabil, cartuşul trebuie păstrat la temperatura camerei timp de 1 până la 2 ore. Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Dacă stiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă (adecvată pentru preparate de insulină de 100 Unităţi/ml) şi apoi injectată. Dacă stiloul injector (pen-ul) pentru insulină este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou stilou injector (pen) pentru insulină.

Pentru a preveni orice fel de contaminare, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Amestecare cu alte insuline

În cazul amestecării cu insulină umană NPH, Apidra trebuie prima extrasă în seringă. Injecţia trebuie administrată imediat după amestecare, deoarece nu există informaţii cu privire la amestecurile constituite cu mult timp înainte de injectare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/285/005-012

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 septembrie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 august 2009

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Apidra 100 Unităţi/ml soluţie injectabilă în cartuş

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină glulizin 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg).

Fiecare cartuş conţine soluţie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 Unităţi.

Insulina glulizin este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în cartuş pentru OptiClik Soluţie apoasă, incoloră, limpede

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicaţii terapeutice

Tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, care necesită tratament cu insulină.

4.2     Doze şi mod de administrare

Potenţa acestui preparat este exprimată în unităţi. Aceste unităţi sunt valabile exclusiv pentru Apidra şi nu sunt identice cu UI sau unităţile utilizate pentru a exprima potenţa altor analogi de insulină (vezi pct. 5.1).

Apidra trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau prelungită sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizată în asociere cu antidiabetice orale.

Doza de Apidra trebuie ajustată individual.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

În general, proprietăţile farmacocinetice ale insulinei glulizin nu se modifică la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, necesarul de insulină poate fi redus în prezenţa insuficienţei renale (vezi pct. 5.2)

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii privind proprietăţile farmacocinetice ale insulinei glulizin la pacienţii cu disfuncţie hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi scăzut datorită capacităţii reduse de gluconeogeneză şi reducerii metabolizării insulinei.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici cu diabet zaharat sunt disponibile date farmacocinetice limitate. Deteriorarea

funcţiei renale poate determina reducerea necesarului de insulină.

Copii şi adolescenţi

Nu există informaţii clinice suficiente cu privire la administrarea Apidra la copii cu vârsta sub 6 ani.

Administrare

Apidra trebuie administrată sub formă de injecţie subcutanată cu puţin timp (0–15 min) înainte de masă sau imediat după masă sau în perfuzie subcutanată continuă cu ajutorul pompei de perfuzie.

Apidra trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare (vezi pct. 5.2).

Este necesară prudenţă pentru a se asigura că nu s-a pătruns într-un vas de sânge. După injectare, locul injectării nu trebuie masat. Pacienţii trebuie instruiţi să folosească tehnici corecte de injectare.

Amestecare cu alte insuline

Atunci când se administrează sub formă de injecţie subcutanată, Apidra nu trebuie amestecată cu

niciun alt medicament în afară de insulină umană NPH.

Pentru informaţii suplimentare cu privire la manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3     Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Hipoglicemie

4.4     Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trecerea unui pacient la un alt tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (producătorul), tipul (normală, protamină neutră Hagedorn [NPH], lentă, cu durată lungă de acţiune, etc), originea (animală, umană, analog de insulină umană) şi/sau metoda de fabricaţie pot necesita modificări ale dozei. Poate fi necesară şi ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat.

Administrarea unor doze incorecte sau întreruperea tratamentului, mai ales în cazul pacienţilor cu diabet insulino–dependent, pot determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, situaţii cu potenţial letal.

Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, acesta se poate modifica atunci când se schimbă regimul terapeutic.

Condiţiile care pot face ca simptomele precoce de avertizare a hipoglicemiei să fie diferite sau diminuate includ durata lungă a diabetului zaharat, terapia intensă cu insulină, neuropatia diabetică, medicamentele cum sunt blocantele beta–adrenergice sau după trecerea de la o insulină de origine animală la insulina umană.

De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară dacă pacienţii depun activitate fizică crescută sau îşi modifică regimul alimentar obişnuit. Exerciţiul fizic întreprins imediat după masă poate creşte riscul de hipoglicemie.

După o injecţie cu analogi cu acţiune rapidă, hipoglicemia poate să apară mai devreme decât după insulină umană solubilă.

Reacţiile de hipoglicemie sau hiperglicemie necorectate pot determina pierderi ale conştienţei, comă sau deces.

Necesarul de insulină poate fi modificat în timpul unei afecţiuni asociate sau al unor tulburări emoţionale.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pentru o doză, adică, practic, “nu conţine sodiu”.

Apidra conţine metacrezol, care poate determina reacţii alergice.

4.5     Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice. Pe baza cunoştinţelor empirice despre medicamente similare, este puţin probabil să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic.

Numeroase substanţe modifică metabolizarea glucozei şi pot necesita ajustarea dozei de insulină glulizin şi o monitorizare deosebit de atentă.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi pot creşte riscul de hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, estrogenii, progestogenii (de exemplu din contaceptivele orale), inhibitorii de protează şi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapina şi clozapina).

Blocantele beta–adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie să potenţeze, fie să diminueze efectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta–adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele reacţiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

4.6     Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea insulinei glulizin la femeile gravide.

Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat nicio diferenţă între insulina glulizin şi insulina umană în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, parturiţia sau dezvoltarea post–natală (vezi pct. 5.3).

Este necesară prudenţă atunci când medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esenţială monitorizarea atentă a glicemiei.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre–existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun pe întregul parcurs al sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă insulina glulizin se excretă în laptele uman, dar, în general, insulina nu se elimină în laptele matern şi nu se absoarbe după administrare orală.

Mamele care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului pot fi afectate datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii este posibilă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8     Reacţii adverse

Hipoglicemia, cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe, în ordinea scăderii incidenţei (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: <1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hipoglicemie

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Reacţii la locul injectării Reacţii locale de hipersensibilitate

 

Lipodistrofie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Reacţii sistemice

de

hipersensibilitate

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

În general, simptomele de hipoglicemie apar brusc. Aceastea includ transpiraţii reci, piele umedă şi palidă, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie neobişnuită de oboseală sau slăbiciune, confuzie, dificultate de concentrare, somnolenţă, senzaţie de foame excesivă, tulburări vizuale, cefalee, greaţă şi palpitaţii. Hipoglicemia poate deveni severă şi poate duce la pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate determina afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale şi chiar deces.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

În timpul tratamentului cu insulină, pot să apară reacţii locale de hipersensibilitate (eritem, edem şi prurit la locul injectării). Aceste reacţii sunt de obicei tranzitorii şi dispar pe parcursul tratamentului.

Lipodistrofia poate să apară la locul injectării ca rezultat al omiterii alternării locului de injectare din cadrul unei regiuni.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Reacţiile sistemice de hipersensibilitate pot include urticarie, constricţie toracică, dispnee, dermatită alergică şi prurit. Cazurile severe de alergie generalizată, incluzând reacţia anafilactică, pot pune viaţa în pericol.

4.9 Supradozaj

Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic.

Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin. Cu toate acestea, hipoglicemia se poate dezvolta în etape consecutive.

Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrare orală de glucoză sau produse zaharoase. De aceea, se recomandă ca pacienţii diabetici să aibă întotdeauna la ei zahăr cubic, dulciuri, biscuiţi sau suc de fructe îndulcit cu zahăr.

Episoadele severe de hipoglicemie, în care pacientul îşi pierde conştienţa, pot fi tratate cu glucagon (0,5 mg până la 1 mg) administrat intramuscular sau subcutanat de către o persoană instruită adecvat sau prin administrare intravenoasă de glucoză, de către un cadru medical. De asemenea, dacă pacientul nu răspunde la tratamentul cu glucagon în primele 10 până la 15 minute, glucoza trebuie administrată intravenos.

După recăpătarea conştienţei, se recomandă administrarea orală de glucide pentru a preveni recidiva.

După injectarea de glucagon, pacientul trebuie monitorizat în spital, pentru a se depista cauza acestui episod hipoglicemic sever şi pentru prevenirea altor episoade similare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB06

Insulina glulizin este un analog recombinant de insulină umană, care este echipotent cu insulina umană regular. Insulina glulizin are debut mai rapid al acţiunii şi o durată mai scurtă de acţiune decât insulina umană regular.

Acţiunea principală a insulinei şi a analogilor de insulină, inclusiv a insulinei glulizin, este reglarea metabolizării glucozei. Insulinele scad glicemia prin stimularea captării periferice a glucozei, mai ales de către muşchii scheletici şi ţesutul adipos şi prin inhibarea glucogenezei hepatice. Insulina inhibă lipoliza în adipocite, inhibă proteoliza şi stimulează sinteza proteică.

Studiile efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu diabet zaharat au demonstrat că insulina glulizin are un debut mai rapid al acţiunii şi o durată mai scurtă de acţiune decât insulina umană regular, atunci când se administrează subcutanat. Când insulina glulizin este injectată subcutanat, activitatea de

scădere a glicemiei va începe în 10 – 20 de minute. Activitatea de scădere a glicemiei a insulinei glulizin şi a insulinei umane regular sunt echipotente atunci când acestea sunt administrate pe cale intravenoasă. O unitate de insulină glulizin are aceeaşi activitate de scădere a glicemiei ca o unitate de insulină umană regular.

Relaţia de proporţionalitate cu doza

Într-un studiu efectuat la 18 subiecţi de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect de scădere a glicemiei, proporţional cu doza, în intervalul de doze relevant terapeutic, cuprins între 0,075 şi 0,15 Unităţi/kg şi o creştere mai mică decât proporţională a efectului de scădere a glicemiei, pentru doza de ≥0,3 Unităţi/kg, asemănător insulinei umane.

Efectul insulinei glulizin se instalează de aproximativ două ori mai rapid decât al insulinei umane regular şi se încheie cu aproximativ 2 ore mai rapid decât al insulinei umane regular.

Un studiu de fază I efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 a evaluat profilele de scădere a glicemiei ale insulinei glulizin şi ale insulinei umane regular, administrate subcutanat în doze de 0,15 Unităţi/kg, la intervale diferite în relaţie cu o masă standard cu durata de 15 minute. Datele au demonstrat că insulina glulizin administrată cu 2 minute înainte de masă oferă acelaşi control glicemic postprandial comparativ cu insulina umană regular administrată cu 30 de minute înainte de masă. Administrată cu 2 minute înainte de masă, insulina glulizin a oferit un control postprandial mai bun decât insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de masă. Insulina glulizin administrată la 15 minute după începerea mesei oferă un control glicemic similar cu cel al insulinei umane regular administrată cu 2 minute înainte de masă (vezi figura 1).

Figura 1: Efectul mediu de scădere a glicemiei într-un interval de 6 ore la 20 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin administrată cu 2 minute înainte de începerea mesei (GLULISINE pre), comparativ cu insulina umană regular administrată cu 30 de minute înainte de începerea mesei (REGULAR 30 min) (figura 1A) şi comparativ cu insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de masă (REGULAR pre) (figura 1B). Insulina glulizin administrată la 15 minute după începerea mesei (GLULISINE post), comparativ cu insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de începerea mesei (REGULAR pre) (figura 1C). Pe axa x, zero (săgeata) corespunde începerii unei mese cu durata de 15 minute.

Obezitate

Un studiu de fază I cu insulină glulizin, lispro şi insulină umană regular, efectuat la o populaţie cu obezitate, a demonstrat că insulina glulizin îşi păstrează acţiunea rapidă la această populaţie. În acest studiu, intervalul până la realizarea a 20 % din ASC totală şi ASC (0–2 ore), reprezentând activitatea precoce de scădere a glicemiei, au fost de 114 minute şi 427 mg/kg în cazul insulinei glulizin, 121 de minute şi 354 mg/kg în cazul insulinei lispro, respectiv 150 de minute şi 197 mg/kg în cazul insulinei umane regular (vezi figura 2).

0           2           4           6           8          10

TIME - hour

Figura 2: Vitezele de perfuzare a glucozei (GIR) după injectarea subcutanată 0,3 Unităţi/kg de insulină glulizin (GLULISINE) sau insulină lispro (LISPRO) sau insulină umană regular (REGULAR) la o populaţie cu obezitate.

Un alt studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro efectuat la o populaţie de 80 de subiecţi fără diabet zaharat, cu indici de masă corporală aparţinând unui interval larg de valori (18–46 kg/m2), a demonstrat că acţiunea rapidă este în general păstrată, pentru valori ale indicilor de masă corporală (IMC) cuprinse într-un interval larg, în timp ce efectul total de scădere a glicemiei scade cu creşterea gradului de obezitate.

Media ASC GIR totală între 0 şi 1 oră a fost 102±75 mg/kg şi 158±100 mg/kg pentru 0,2, respectiv 0,4 Unităţi/kg insulină glulizin şi a fost de 83,1±72,8 mg/kg şi 112,3±70,8 mg/kg pentru 0,2, respectiv 0,4 Unităţi/kg insulină lispro.

Un studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro [IÎ 90%: 0,81, 0,95 (p=< 0,01)] efectuat la 18 pacienţi obezi cu diabet zaharat tip 2 (IMC cuprins între 35 şi 40 kg/ m2), a arătat că insulina glulizin controlează efectiv variaţiile diurne, postprandiale ale glicemiei.

Studii clinice

Diabet zaharat de tip 1Adulţi

Într-un studiu clinic de fază III, cu durata de 26 de săptămâni, care compară insulina glulizin cu insulina lispro, ambele administrate subcutanat cu puţin timp (0–15 minute) înainte de masă, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 utilizând insulina glargin ca insulină bazală, controlul glicemic al insulinei glulizin a fost comparabil cu cel al insulinei lispro, aşa cum reiese din modificările hemoglobinei glicozilate (exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final. S-au remarcat valori comparabile ale glicemiei monitorizate de către pacient. Nu a fost necesară creşterea dozei de insulină bazală în cazul utilizării insulinei glulizin, spre deosebire de insulina lispro.

Un studiu clinic de fază III, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, cărora li s-a administrat insulină glargin ca terapie bazală, demonstrează că administrarea insulinei glulizin imediat după masă oferă o eficacitate comparabilă cu administrarea insulinei glulizin imediat înainte de masă (0–15 minute) sau a insulinei regular (30–45 de minute).

La populaţia inclusă în studiu, s-a observat o scădere semnificativă a HbA1c în grupul cu administrare de insulină glulizin înainte de masă, comparativ cu grupul de administrare de insulină regular.

Diabet zaharat de tip 1Copii şi adolescenţi

Un studiu clinic de fază III cu durata de 26 de săptămâni a comparat insulina glulizin cu insulina lispro, ambele injectate subcutanat imediat înainte de masă (0–15 minute) la copii (4–5 ani: n=9; 6– 7 ani: n=32 şi 8–11 ani: n=149) şi adolescenţi (12–17 ani: n=382) cu diabet zaharat tip 1, cărora li se administrează insulină glargină sau NPH ca insulină bazală. Insulina glulizin a fost comparabilă cu insulina lispro din punct de vedere al controlului glicemic, fapt dovedit prin modificările hemoglobinei glicozilate (HbG exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la atingerea criteriului final de evaluare şi prin automonitorizarea valorilor glicemiei.

Nu există suficiente date clinice în ceea ce priveşte utilizarea Apidra la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Diabet zaharat tip 2Adulţi

S-a efectuat un studiu clinic de fază III cu durata de 26 de săptămâni, urmat de un studiu de siguranţă cu durata de 26 de săptămâni pentru a compara insulina glulizin (administrată cu 0–15 minute înainte de masă) cu insulina umană regular (administrată cu 30–45 de minute înainte de masă) ambele injectate subcutanat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 cărora li se administrează şi insulină NPH ca insulină bazală. Indexul de masă corporală (IMC) mediu al pacienţilor a fost de 34,55 kg/m2. S-a demonstrat că insulina glulizin este comparabilă cu insulina umană regular în ceea ce priveşte modificările hemoglobinei glicozilate (exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 6 luni (-0,46% pentru insulina glulizin şi -0,30% pentru insulina umană regular, p=0,0029) şi de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 12 luni (-0,23% pentru insulina glulizin şi -0,13% pentru insulina umană regular, diferenţa nefiind semnificativă). În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor (79%) au amestecat insulina cu acţiune rapidă cu insulină NPH imediat înainte de injectare, iar la 58% dintre subiecţi utilizau antidiabetice orale la randomizare şi au fost instruiţi să continue să le utilizeze, în aceeaşi doză.

Rasă şi sex

În studiile clinice controlate, efectuate la adulţi, insulina glulizin nu a demonstrat diferenţe privind

siguranţa şi eficacitatea în subgrupele analizate în funcţie de rasă şi sex.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

În cazul insulinei glulizin, înlocuirea aminoacidului asparagină din insulina umană din poziţia B3 cu lizină şi a lizinei din poziţia B29 cu acid glutamic, favorizează o absorbţie mai rapidă.

Într-un studiu efectuat la 18 subiecţi de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect proporţional cu doza pentru o expunere iniţială, maximă şi totală, la doze cuprinse între 0,075 şi 0,4 Unităţi/kg.

Absorbţie şi biodisponibilitate

Profilele farmacocinetice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu diabet zaharat (tip 1 sau 2) au demonstrat că absorbţia de insulină glulizin a fost de două ori mai rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă de aproximativ două ori mai mare, comparativ cu insulina umană regular.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, după administrarea subcutanată de 0,15 Unităţi/kg, Tmax pentru insulină glulizin a fost de 55 de minute, iar Cmax de 82 ± 1,3 µUnităţi/ml, comparativ cu Tmax de 82 de minute şi Cmax de 46 ± 1,3 µUnităţi/ml pentru insulină umană regular. Timpul mediu de rezidenţă al insulinei glulizin a fost mai scurt (98 min) decât cel al insulinei umane regular (161 min) (vezi figura 3).

Figura 3: Profilul farmacocinetic al insulinei glulizin şi al insulinei umane regular la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 după o doză de 0,15 Unităţi/kg.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, după administrarea subcutanată a 0,2 Unităţi/kg de insulină glulizin, Cmax a fost de 91 µUnităţi/ml cu un interval interquartil cuprins între 78 până la 104 µUnităţi/ml.

În cazul în care insulina glulizin s-a administrat subcutanat în abdomen, muşchiul deltoid sau coapsă, curbele concentraţiei în funcţie de timp au fost similare, cu o absorbţie uşor mai rapidă în cazul administrării în abdomen, comparativ cu administrarea în coapsă. Absorbţia din deltoid a fost între cele două valori (vezi pct. 4.2). Biodisponibilitatea absolută (70%) a insulinei glulizin a fost aceeaşi indiferent de locul injectării şi a avut o variabilitate intraindividuală scăzută (11%CV). Administrarea de insulină glulizin în bolus intravenos a determinat o expunere sistemică mai mare atunci când a fost comparată cu injecţia subcutanată, cu Cmax de aproximativ 40 de ori mai mare.

Obezitate

Un alt studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro, efectuat la o populaţie de 80 de subiecţi fără diabet zaharat, cu indici de masă corporală aparţinând unui interval larg de valori (18–46 kg/m2), a demonstrat că absorbţia rapidă şi expunerea totală sunt în general păstrate, pentru valori ale indicilor de masă corporală cuprinse într-un interval larg.

Timpul până la 10% din expunerea totală la INS a fost atins mai repede cu aproximativ 5–6 min cu insulina glulizin.

Distribuţie şi eliminare

După administrarea intravenoasă, distribuţia şi eliminarea insulinei glulizin şi ale insulinei umane regular sunt asemănătoare, cu volume de distribuţie de 13 l şi, respectiv, de 22 l şi timpi de înjumătăţire plasmatică de 13 minute, respectiv 18 minute.

După administrarea subcutanată, insulina glulizin se elimină mai rapid comparativ cu insulina umană regular, cu un timp aparent de injumătăţire plasmatică de 42 de minute, comparativ cu 86 de minute.

Într-o analiză transversală a studiilor cu insulină glulizin, efectuate atât la voluntari sănătoşi, cât şi la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau 2, timpul de injumătăţire aparent s-a situat într-un interval interquartil de 37 până la 75 de minute.

Insulina glulizină a demonstrat o legare de proteinele plasmatice în proporţie mică, similar insulinei umane.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi fără diabet zaharat, cu diferite stadii ale funcţiei renale (clearance al creatininei >80 ml/min, 30–50 ml/min, <30 ml/min), proprietăţile insulinei glulizin de a acţiona rapid au fost, în general, păstrate. Cu toate acestea, necesităţile de insulină pot fi reduse în cazul prezenţei insuficienţei renale.

Insuficienţă hepatică

Proprietăţile farmacocinetice nu au fost investigate la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Vârstnici

Există date farmacocinetice foarte limitate la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale insulinei glulizin la copii (7–11 ani) şi la adolescenţi (12–16 ani) cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin a fost absorbită rapid la ambele grupe de vârstă, cu Tmax şi Cmax similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.2). În cazul administrării imediat înaintea unei mese test, insulina glulizin oferă un control postprandial mai bun decât insulina umană regular, la fel ca în cazul pacienţilor adulţi (vezi pct. 5.1). Curba glicemiei (ASC0-6h) a fost de 641 mg.oră/dl în cazul insulinei glulizin şi de 801 mg.oră/dl în cazul insulinei umane regular.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non–clinice nu au relevat alte semne de toxicitate, diferite faţă de cele ale insulinei umane regular sau semnificative clinic la om, în afară de cele legate de activitatea farmacodinamică de scădere a glicemiei (hipoglicemie).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipienţilor

Metacrezol

Clorură de sodiu

Trometamol

Polisorbat 20

Acid clorhidric concentrat

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2     Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament în afară de insulină umană NPH.

6.3     Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a cartuşului

Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni, la temperaturi sub 25°C, la distanţă de căldură sau lumină directe. Stiloul injector (pen-ul) care conţine un cartuş nu trebuie păstrat la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie pentru a-l proteja de lumină.

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

Cartuşele nedeschise

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A nu se pune Apidra lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada

frigorifică.

A se ţine cartuşul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Cartuşele în curs de utilizare

Pentru condiţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml soluţie în cartuş (cartuş din sticlă incoloră tip 1) cu piston (din cauciuc elastomeric bromobutilic) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc elastomeric bromobutilic).

Cartuşul este sigilat într-un container transparent şi asamblat cu un mecanism din plastic prevăzut cu o tijă filetată la un capăt.

Sunt disponibile ambalaje cu 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 şi 10 cartuşe pentru OptiClik. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Cartuşele pentru OptiClik se utilizează numai împreună cu OptiClik şi conform recomandărilor din informaţiile furnizate de către producătorul dispozitivului medical.

Trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile producătorului de utilizare a stiloului injector (pen-ului) cu privire la încărcarea cartuşului, ataşarea acului şi administrarea injecţiei de insulină.

Dacă OptiClik este defect sau nu funcţionează corect (datorită unor defecţiuni mecanice) trebuie aruncat şi trebuie utilizat un nou OptiClik.

Înainte de a fi introdus în stiloul injector (pen), cartuşul trebuie păstrat timp de 1 până la 2 ore la temperatura camerei. Înainte de utilizare, se inspectează vizual cartuşul. Cartuşul trebuie utilizat numai dacă este intact, iar soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile.

Bulele de aer din cartuş trebuie eliminate înainte de injectare (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector). Cartuşele goale nu trebuie reumplute.

Dacă stiloul injector (pen-ul) nu funcţionează corect (vezi instrucţiunile de utilizare a stiloului injector), soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă (adecvată pentru preparate de insulină de 100 Unităţi/ml) şi apoi injectată.

Pentru a preveni orice fel de contaminare, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Amestecare cu alte insuline

În cazul amestecării cu insulină umană NPH, Apidra trebuie prima extrasă în seringă. Injecţia trebuie administrată imediat după amestecare, deoarece nu există informaţii cu privire la amestecurile constituite cu mult timp înainte de injectare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/285/021-028

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 septembrie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 august 2009

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Apidra 100 Unităţi/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină glulizin 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine soluţie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 Unităţi. Insulina glulizin este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut OptiSet Soluţie apoasă, incoloră, limpede

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicaţii terapeutice

Tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, care necesită tratament cu insulină.

4.2     Doze şi mod de administrare

Potenţa acestui preparat este exprimată în unităţi. Aceste unităţi sunt valabile exclusiv pentru Apidra şi nu sunt identice cu UI sau unităţile utilizate pentru a exprima potenţa altor analogi de insulină (vezi pct. 5.1).

Apidra trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau prelungită sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizată în asociere cu antidiabetice orale.

Doza de Apidra trebuie ajustată individual.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

În general, proprietăţile farmacocinetice ale insulinei glulizin nu se modifică la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, necesarul de insulină poate fi redus în prezenţa insuficienţei renale (vezi pct. 5.2)

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii privind proprietăţile farmacocinetice ale insulinei glulizin la pacienţii cu disfuncţie hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi scăzut datorită capacităţii reduse de gluconeogeneză şi reducerii metabolizării insulinei.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici cu diabet zaharat sunt disponibile date farmacocinetice limitate. Deteriorarea

funcţiei renale poate determina reducerea necesarului de insulină.

Copii şi adolescenţi

Nu există informaţii clinice suficiente cu privire la administrarea Apidra la copii cu vârsta sub 6 ani.

Administrare

Apidra trebuie administrată sub formă de injecţie subcutanată cu puţin timp (0–15 min) înainte de masă sau imediat după masă sau în perfuzie subcutanată continuă cu ajutorul pompei de perfuzie.

Apidra trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare (vezi pct. 5.2).

Este necesară prudenţă pentru a se asigura că nu s-a pătruns într-un vas de sânge. După injectare, locul injectării nu trebuie masat. Pacienţii trebuie instruiţi să folosească tehnici corecte de injectare.

Amestecare cu alte insuline

Atunci când se administrează sub formă de injecţie subcutanată, Apidra nu trebuie amestecată cu

niciun alt medicament în afară de insulină umană NPH.

Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect (vezi pct. 6.6).

4.3     Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Hipoglicemie

4.4     Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trecerea unui pacient la un alt tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (producătorul), tipul (normală, protamină neutră Hagedorn [NPH], lentă, cu durată lungă de acţiune, etc), originea (animală, umană, analog de insulină umană) şi/sau metoda de fabricaţie pot necesita modificări ale dozei. Poate fi necesară şi ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat.

Administrarea unor doze incorecte sau întreruperea tratamentului, mai ales în cazul pacienţilor cu diabet insulino–dependent, pot determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, situaţii cu potenţial letal.

Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, acesta se poate modifica atunci când se schimbă regimul terapeutic.

Condiţiile care pot face ca simptomele precoce de avertizare a hipoglicemiei să fie diferite sau diminuate includ durata lungă a diabetului zaharat, terapia intensă cu insulină, neuropatia diabetică, medicamentele cum sunt blocantele beta–adrenergice sau după trecerea de la o insulină de origine animală la insulina umană.

De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară dacă pacienţii depun activitate fizică crescută sau îşi modifică regimul alimentar obişnuit. Exerciţiul fizic întreprins imediat după masă poate creşte riscul de hipoglicemie.

După o injecţie cu analogi cu acţiune rapidă, hipoglicemia poate să apară mai devreme decât după insulină umană solubilă.

Reacţiile de hipoglicemie sau hiperglicemie necorectate pot determina pierderi ale conştienţei, comă sau deces.

Necesarul de insulină poate fi modificat în timpul unei afecţiuni asociate sau al unor tulburări emoţionale.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pentru o doză, adică, practic, “nu conţine sodiu”.

Apidra conţine metacrezol, care poate determina reacţii alergice.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)

Înainte de a utiliza OptiSet, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect.

OptiSet trebuie utilizat conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

4.5     Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice. Pe baza cunoştinţelor empirice despre medicamente similare, este puţin probabil să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic.

Numeroase substanţe modifică metabolizarea glucozei şi pot necesita ajustarea dozei de insulină glulizin şi o monitorizare deosebit de atentă.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi pot creşte riscul de hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, estrogenii, progestogenii (de exemplu din contaceptivele orale), inhibitorii de protează şi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapina şi clozapina).

Blocantele beta–adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie să potenţeze, fie să diminueze efectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta–adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele reacţiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

4.6     Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea insulinei glulizin la femeile gravide.

Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat nicio diferenţă între insulina glulizin şi insulina umană în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, parturiţia sau dezvoltarea post–natală (vezi pct. 5.3).

Este necesară prudenţă atunci când medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esenţială monitorizarea atentă a glicemiei.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun pe întregul parcurs al sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă insulina glulizin se excretă în laptele uman, dar, în general, insulina nu se elimină în laptele matern şi nu se absoarbe după administrare orală.

Mamele care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului pot fi afectate datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii este posibilă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8     Reacţii adverse

Hipoglicemia, cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe, în ordinea scăderii incidenţei (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: <1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hipoglicemie

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Reacţii la locul injectării Reacţii locale de hipersensibilitate

 

Lipodistrofie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Reacţii sistemice

de

hipersensibilitate

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

În general, simptomele de hipoglicemie apar brusc. Aceastea includ transpiraţii reci, piele umedă şi

palidă, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie neobişnuită de oboseală sau slăbiciune,

confuzie, dificultate de concentrare, somnolenţă, senzaţie de foame excesivă, tulburări vizuale, cefalee, greaţă şi palpitaţii. Hipoglicemia poate deveni severă şi poate duce la pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate determina afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale şi chiar deces.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

În timpul tratamentului cu insulină, pot să apară reacţii locale de hipersensibilitate (eritem, edem şi

prurit la locul injectării). Aceste reacţii sunt de obicei tranzitorii şi dispar pe parcursul tratamentului.

Lipodistrofia poate să apară la locul injectării ca rezultat al omiterii alternării locului de injectare din cadrul unei regiuni.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Reacţiile sistemice de hipersensibilitate pot include urticarie, constricţie toracică, dispnee, dermatită alergică şi prurit. Cazurile severe de alergie generalizată, incluzând reacţia anafilactică, pot pune viaţa în pericol.

4.9 Supradozaj

Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic.

Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin. Cu toate acestea, hipoglicemia se poate dezvolta în etape consecutive.

Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrare orală de glucoză sau produse zaharoase. De aceea, se recomandă ca pacienţii diabetici să aibă întotdeauna la ei zahăr cubic, dulciuri, biscuiţi sau suc de fructe îndulcit cu zahăr.

Episoadele severe de hipoglicemie, în care pacientul îşi pierde conştienţa, pot fi tratate cu glucagon (0,5 mg până la 1 mg) administrat intramuscular sau subcutanat de către o persoană instruită adecvat sau prin administrare intravenoasă de glucoză, de către un cadru medical. De asemenea, dacă pacientul nu răspunde la tratamentul cu glucagon în primele 10 până la 15 minute, glucoza trebuie administrată intravenos.

După recăpătarea conştienţei, se recomandă administrarea orală de glucide pentru a preveni recidiva.

După injectarea de glucagon, pacientul trebuie monitorizat în spital, pentru a se depista cauza acestui episod hipoglicemic sever şi pentru prevenirea altor episoade similare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB06

Insulina glulizin este un analog recombinant de insulină umană, care este echipotent cu insulina umană regular. Insulina glulizin are debut mai rapid al acţiunii şi o durată mai scurtă de acţiune decât insulina umană regular.

Acţiunea principală a insulinei şi a analogilor de insulină, inclusiv a insulinei glulizin, este reglarea metabolizării glucozei. Insulinele scad glicemia prin stimularea captării periferice a glucozei, mai ales de către muşchii scheletici şi ţesutul adipos şi prin inhibarea glucogenezei hepatice. Insulina inhibă lipoliza în adipocite, inhibă proteoliza şi stimulează sinteza proteică.

Studiile efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu diabet zaharat au demonstrat că insulina glulizin are un debut mai rapid al acţiunii şi o durată mai scurtă de acţiune decât insulina umană regular, atunci când se administrează subcutanat. Când insulina glulizin este injectată subcutanat, activitatea de scădere a glicemiei va începe în 10 – 20 de minute. Activitatea de scădere a glicemiei a insulinei glulizin şi a insulinei umane regular sunt echipotente atunci când acestea sunt administrate pe cale intravenoasă. O unitate de insulină glulizin are aceeaşi activitate de scădere a glicemiei ca o unitate de insulină umană regular.

Relaţia de proporţionalitate cu doza

Într-un studiu efectuat la 18 subiecţi de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect de scădere a glicemiei, proporţional cu doza, în intervalul de doze relevant terapeutic, cuprins între 0,075 şi 0,15 Unităţi/kg şi o creştere mai mică decât proporţională a efectului de scădere a glicemiei, pentru doza de ≥0,3 Unităţi/kg, asemănător insulinei umane.

Efectul insulinei glulizin se instalează de aproximativ două ori mai rapid decât al insulinei umane regular şi se încheie cu aproximativ 2 ore mai rapid decât al insulinei umane regular.

Un studiu de fază I efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 a evaluat profilele de scădere a glicemiei ale insulinei glulizin şi ale insulinei umane regular, administrate subcutanat în doze de 0,15 Unităţi/kg, la intervale diferite în relaţie cu o masă standard cu durata de 15 minute. Datele au demonstrat că insulina glulizin administrată cu 2 minute înainte de masă oferă acelaşi control glicemic postprandial comparativ cu insulina umană regular administrată cu 30 de minute înainte de masă. Administrată cu 2 minute înainte de masă, insulina glulizin a oferit un control postprandial mai bun decât insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de masă. Insulina glulizin administrată la 15 minute după începerea mesei oferă un control glicemic similar cu cel al insulinei umane regular administrată cu 2 minute înainte de masă (vezi figura 1).

Figura 1: Efectul mediu de scădere a glicemiei într-un interval de 6 ore la 20 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin administrată cu 2 minute înainte de începerea mesei (GLULISINE pre), comparativ cu insulina umană regular administrată cu 30 de minute înainte de începerea mesei (REGULAR 30 min) (figura 1A) şi comparativ cu insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de masă (REGULAR pre) (figura 1B). Insulina glulizin administrată la 15 minute după începerea mesei (GLULISINE post), comparativ cu insulina umană regular administrată cu 2 minute

înainte de începerea mesei (REGULAR pre) (figura 1C). Pe axa x, zero (săgeata) corespunde începerii unei mese cu durata de 15 minute.

Obezitate

Un studiu de fază I cu insulină glulizin, lispro şi insulină umană regular, efectuat la o populaţie cu obezitate, a demonstrat că insulina glulizin îşi păstrează acţiunea rapidă la această populaţie. În acest studiu, intervalul până la realizarea a 20 % din ASC totală şi ASC (0–2 ore), reprezentând activitatea precoce de scădere a glicemiei, au fost de 114 minute şi 427 mg/kg în cazul insulinei glulizin, 121 de minute şi 354 mg/kg în cazul insulinei lispro, respectiv 150 de minute şi 197 mg/kg în cazul insulinei umane regular (vezi figura 2).

Figura 2: Vitezele de perfuzare a glucozei (GIR) după injectarea subcutanată 0,3 Unităţi/kg de insulină glulizin (GLULISINE) sau insulină lispro (LISPRO) sau insulină umană regular (REGULAR) la o populaţie cu obezitate.

Un alt studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro efectuat la o populaţie de 80 de pacienţi fără diabet zaharat, cu indici de masă corporală aparţinând unui interval larg de valori (18–46 kg/m2) a demonstrat că acţiunea rapidă este în general păstrată, pentru valori ale indicilor de masă corporală (IMC) cuprinse într-un interval larg, în timp ce efectul total de scădere a glicemiei scade cu creşterea gradului de obezitate.

Media ASC GIR totală între 0 şi 1 oră a fost 102±75 mg/kg şi 158±100 mg/kg pentru 0,2, respectiv 0,4 Unităţi/kg insulină glulizin şi a fost de 83,1±72,8 mg/kg şi 112,3±70,8 mg/kg pentru 0,2, respectiv 0,4 Unităţi/kg insulină lispro.

Un studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro [IÎ 90%: 0,81, 0,95 (p=<0,01)] efectuat la 18 pacienţi obezi cu diabet zaharat tip 2 (IMC cuprins între 35 şi 40 kg/m2), a arătat că insulina glulizin controlează efectiv variaţiile diurne, postprandiale ale glicemiei.

Studii clinice

Diabet zaharat de tip 1Adulţi

Într-un studiu clinic de fază III, cu durata de 26 de săptămâni, care compară insulina glulizin cu insulina lispro, ambele administrate subcutanat cu puţin timp (0–15 minute) înainte de masă, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 utilizând insulina glargin ca insulină bazală, controlul glicemic al insulinei glulizin a fost comparabil cu cel al insulinei lispro, aşa cum reiese din modificările hemoglobinei glicozilate (exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final. S-au remarcat valori comparabile ale glicemiei monitorizate de

către pacient. Nu a fost necesară creşterea dozei de insulină bazală în cazul utilizării insulinei glulizin, spre deosebire de insulina lispro.

Un studiu clinic de fază III, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, cărora li s-a administrat insulină glargin ca terapie bazală, demonstrează că administrarea insulinei glulizin imediat după masă oferă o eficacitate comparabilă cu administrarea insulinei glulizin imediat înainte de masă (0–15 minute) sau a insulinei regular (30–45 de minute).

La populaţia inclusă în studiu, s-a observat o scădere semnificativă a HbA1c în grupul cu administrare de insulină glulizin înainte de masă, comparativ cu grupul de administrare de insulină regular.

Diabet zaharat de tip 1Copii şi adolescenţi

Un studiu clinic de fază III cu durata de 26 de săptămâni a comparat insulina glulizin cu insulina lispro, ambele injectate subcutanat imediat înainte de masă (0–15 minute) la copii (4–5 ani: n=9; 6– 7 ani: n=32 şi 8–11 ani: n=149) şi adolescenţi (12–17 ani: n=382) cu diabet zaharat tip 1, cărora li se administrează insulină glargină sau NPH ca insulină bazală. Insulina glulizin a fost comparabilă cu insulina lispro din punct de vedere al controlului glicemic, fapt dovedit prin modificările hemoglobinei glicozilate (HbG exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la atingerea criteriului final de evaluare şi prin automonitorizarea valorilor glicemiei.

Nu există suficiente date clinice în ceea ce priveşte utilizarea Apidra la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Diabet zaharat tip 2Adulţi

S-a efectuat un studiu clinic de fază III cu durata de 26 de săptămâni, urmat de un studiu de siguranţă cu durata de 26 de săptămâni pentru a compara insulina glulizin (administrată cu 0–15 minute înainte de masă) cu insulina umană regular (administrată cu 30–45 de minute înainte de masă) ambele injectate subcutanat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 cărora li se administrează şi insulină NPH ca insulină bazală. Indexul de masă corporală (IMC) mediu al pacienţilor a fost de 34,55 kg/m2. S-a demonstrat că insulina glulizin este comparabilă cu insulina umană regular în ceea ce priveşte modificările hemoglobinei glicozilate (exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 6 luni (-0,46% pentru insulina glulizin şi -0,30% pentru insulina umană regular, p=0,0029) şi de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 12 luni (-0,23% pentru insulina glulizin şi -0,13% pentru insulina umană regular, diferenţa nefiind semnificativă). În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor (79%) au amestecat insulina cu acţiune rapidă cu insulină NPH imediat înainte de injectare, iar la 58% dintre subiecţi utilizau antidiabetice orale la randomizare şi au fost instruiţi să continue să le utilizeze, în aceeaşi doză.

Rasă şi sex

În studiile clinice controlate, efectuate la adulţi, insulina glulizin nu a demonstrat diferenţe privind

siguranţa şi eficacitatea în subgrupele analizate în funcţie de rasă şi sex.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

În cazul insulinei glulizin, înlocuirea aminoacidului asparagină din insulina umană din poziţia B3 cu lizină şi a lizinei din poziţia B29 cu acid glutamic, favorizează o absorbţie mai rapidă.

Într-un studiu efectuat la 18 subiecţi de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect proporţional cu doza pentru o expunere iniţială, maximă şi totală, la doze cuprinse între 0,075 şi 0,4 Unităţi/kg.

Absorbţie şi biodisponibilitate

Profilele farmacocinetice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu diabet zaharat (tip 1 sau 2) au demonstrat că absorbţia de insulină glulizin a fost de două ori mai rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă de aproximativ două ori mai mare, comparativ cu insulina umană regular.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, după administrarea subcutanată de 0,15 Unităţi/kg, Tmax pentru insulină glulizin a fost de 55 de minute, iar Cmax de 82 ± 1,3 µUnităţi/ml, comparativ cu Tmax de 82 de minute şi Cmax de 46 ± 1,3 µUnităţi/ml pentru insulină umană regular. Timpul mediu de rezidenţă al insulinei glulizin a fost mai scurt (98 min) decât cel al insulinei umane regular (161 min) (vezi figura 3).

Figura 3: Profilul farmacocinetic al insulinei glulizin şi al insulinei umane regular la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 după o doză de 0,15 Unităţi/kg.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, după administrarea subcutanată a 0,2 Unităţi/kg de insulină glulizin, Cmax a fost de 91 µUnităţi/ml cu un interval interquartil cuprins între 78 până la 104 µUnităţi/ml.

În cazul în care insulina glulizin s-a administrat subcutanat în abdomen, muşchiul deltoid sau coapsă, curbele concentraţiei în funcţie de timp au fost similare, cu o absorbţie uşor mai rapidă în cazul administrării în abdomen, comparativ cu administrarea în coapsă. Absorbţia din deltoid a fost între cele două valori (vezi pct. 4.2). Biodisponibilitatea absolută (70%) a insulinei glulizin a fost aceeaşi indiferent de locul injectării şi a avut o variabilitate intraindividuală scăzută (11%CV). Administrarea de insulină glulizin în bolus intravenos a determinat o expunere sistemică mai mare atunci când a fost comparată cu injecţia subcutanată, cu Cmax de aproximativ 40 de ori mai mare.

Obezitate

Un alt studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro, efectuat la o populaţie de 80 de subiecţi fără diabet zaharat, cu indici de masă corporală aparţinând unui interval larg de valori (18–46 kg/m2), a demonstrat că absorbţia rapidă şi expunerea totală sunt în general păstrate, pentru valori ale indicilor de masă corporală cuprinse într-un interval larg.

Timpul până la 10% din expunerea totală la INS a fost atins mai repede cu aproximativ 5–6 min cu insulina glulizin.

Distribuţie şi eliminare

După administrarea intravenoasă, distribuţia şi eliminarea insulinei glulizin şi ale insulinei umane regular sunt asemănătoare, cu volume de distribuţie de 13 l şi, respectiv, de 22 l şi timpi de înjumătăţire plasmatică de 13 minute, respectiv 18 minute.

După administrarea subcutanată, insulina glulizin se elimină mai rapid comparativ cu insulina umană regular, cu un timp aparent de injumătăţire plasmatică de 42 de minute, comparativ cu 86 de minute. Într-o analiză transversală a studiilor cu insulină glulizin, efectuate atât la voluntari sănătoşi, cât şi la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau 2, timpul de injumătăţire aparent s-a situat într-un interval interquartil de 37 până la 75 de minute.

Insulina glulizin a demonstrat o legare de proteinele plasmatice în proporţie mică, similar insulinei umane.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi fără diabet zaharat, cu diferite stadii ale funcţiei renale (clearance al creatininei >80 ml/min, 30–50 ml/min, <30 ml/min), proprietăţile insulinei glulizin de a acţiona rapid au fost, în general, păstrate. Cu toate acestea, necesităţile de insulină pot fi reduse în cazul prezenţei insuficienţei renale.

Insuficienţă hepatică

Proprietăţile farmacocinetice nu au fost investigate la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Vârstnici

Există date farmacocinetice foarte limitate la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale insulinei glulizin la copii (7–11 ani) şi la adolescenţi (12–16 ani) cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin a fost absorbită rapid la ambele grupe de vârstă, cu Tmax şi Cmax similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.2). În cazul administrării imediat înaintea unei mese test, insulina glulizin oferă un control postprandial mai bun decât insulina umană regular, la fel ca în cazul pacienţilor adulţi (vezi pct. 5.1). Curba glicemiei (ASC0-6h) a fost de 641 mg.oră/dl în cazul insulinei glulizin şi de 801 mg.oră/dl în cazul insulinei umane regular.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non–clinice nu au relevat alte semne de toxicitate, diferite faţă de cele ale insulinei umane regular sau semnificative clinic la om, în afară de cele legate de activitatea farmacodinamică de scădere a glicemiei (hipoglicemie).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Metacrezol

Clorură de sodiu

Trometamol

Polisorbat 20

Acid clorhidric concentrat

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament în afară de insulină umană NPH.

6.3     Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului injector (pen-ului)

Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni, la temperaturi sub 25°C, la distanţă de căldură sau lumină directe. Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie pentru a-l proteja de lumină.

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A nu se pune Apidra lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada

frigorifică.

A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare

Pentru condiţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml soluţie în cartuş (din sticlă incoloră) cu piston (din cauciuc elastomeric bromobutilic) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc elastomeric bromobutilic). Cartuşul este sigilat într-un stilou injector (pen) preumplut jetabil. Sunt disponibile ambalaje cu 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 şi 10 stilouri injectoare (pen-uri).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima utilizare, stiloul injector (pen-ul) trebuie păstrat la temperatura camerei timp de 1 până la 2 ore.

Înainte de utilizare, se inspectează vizual cartuşul. Cartuşul trebuie utilizat numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi cu consistenţă asemănătoare apei. Deoarece Apidra este o soluţie, nu necesită agitare înaintea utilizării.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate adecvat.

Pentru a preveni orice fel de contaminare, fiecare stilou injector (pen) preumplut trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Amestecare cu alte insuline

În cazul amestecării cu insulină umană NPH, Apidra trebuie prima extrasă în seringă. Injecţia trebuie administrată imediat după amestecare, deoarece nu există informaţii cu privire la amestecurile constituite cu mult timp înainte de injectare.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)

Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a utiliza OptiSet.

Informaţii importante privind utilizarea OptiSet:

Întotdeauna înainte de fiecare utilizare trebuie ataşat un ac nou. Trebuie utilizate numai ace

compatibile pentru utilizare cu OptiSet.

Înainte de fiecare injecţie trebuie efectuat întotdeauna un test de siguranţă.

În cazul utilizării unui nou OptiSet, testul iniţial de siguranţă trebuie efectuat cu cele 8 unităţi

fixate de către producător.

Butonul de selectare a dozei nu poate fi răsucit decât într-o singură direcţie.

Butonul de selectare a dozei (pentru a modifica doza) nu trebuie rotit niciodată după ce butonul

injector a fost tras în afară.

Acest stilou injector (pen) este destinat exlusiv utilizării de către pacienţi. Nu trebuie dat altei

persoane.

Dacă injecţia este efectuată de către altă persoană, aceasta trebuie să ia precauţii speciale pentru

a evita rănirea accidentală cu acul şi transmiterea de infecţii.

OptiSet nu trebuie utilizat niciodată dacă este defect sau dacă pacientul nu este sigur că acesta

funcţionează corect.

Pacientul trebuie să aibă întotdeauna un OptiSet de rezervă disponibil în cazul în care OptiSet

este pierdut sau este defect.

Instrucţiuni de păstrare

Vezi la pct. 6.4 al acestui RCP instrucţiunile de păstrare a OptiSet.

Dacă OptiSet este păstrat la rece, trebuie scos cu 1 până la 2 ore înainte de injectare pentru a îi permite încălzirea. Insulina rece este mai dureroasă la injectare.

OptiSet utilizat trebuie aruncat conform cerinţelor autorităţilor locale.

Întreţinere

OptiSet trebuie protejat de praf şi murdărie.

OptiSet se poate curăţa pe exterior prin ştergere cu o cârpă umedă.

Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie udat, spălat sau lubrefiat, deoarece se poate defecta.

OptiSet este conceput să funcţioneze cu precizie şi în siguranţă. Trebuie manipulat cu grijă. Pacientul trebuie să evite situaţiile în care OptiSet poate fi deteriorat. Dacă pacientul este îngrijorat că OptiSet ar putea fi defect, el trebuie să utilizeze unul nou.

Pasul 1 Verificarea insulinei

După îndepărtarea capacului fără filet al stiloului injector (pen-ului), trebuie verificată eticheta de pe stiloul injector şi rezervorul de insulină pentru a se asigura că acestea conţin insulina corespunzătoare.

De asemenea, trebuie verificat aspectul insulinei: soluţia de insulină trebuie să fie limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi trebuie să aibă consistenţă asemănătoare apei. OptiSet nu se utilizează dacă insulina este tulbure, colorată sau are particule.

Pasul 2 Ataşarea acului

Acul trebuie ataşat cu atenţie în poziţie verticală.

Pasul 3 Efectuarea testului de siguranţă

Înainte de fiecare injectare trebuie efectuat un test de siguranţă.

În cazul unui OptiSet nou şi neutilizat, pentru primul test de siguranţă a fost fixată de către producător doza de 8 unităţi.

În cazul unui OptiSet în curs de utilizare, trebuie selectată o doză de 2 unităţi prin răsucirea înainte a butonului de selectare a dozei, până săgeata indică cifra 2. Butonul de selectare a dozei se răsuceşte într-o singură direcţie.

Butonul injector trebuie tras în afară până la maxim pentru a se încărca doza. Butonul de selectare a dozei nu trebuie răsucit niciodată după ce butonul injector a fost tras în afară.

Trebuie îndepărtate capacele fără filet, exterior şi interior, ale acului. Capacul exterior fără filet trebuie păstrat pentru eliminarea acului folosit.

În timp ce se ţine stiloul injector (pen-ul) cu acul îndreptat în sus, rezervorul de insulină trebuie lovit cu degetul astfel încât bulele de aer să se ridice către vârful acului.

Apoi trebuie apăsat până la capăt butonul injector.

Dacă apare insulină pe vârful acului înseamnă că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect. Dacă nu apare insulină pe vârful acului, trebuie repetat pasul 3 de încă două ori, până când insulina apare pe vârful acului. Dacă încă nu apare insulină, se schimbă acul, deoarece acesta poate fi înfundat, apoi se încearcă din nou. Dacă nu apare insulină după schimbarea acului, OptiSet poate fi defect. Acest OptiSet nu trebuie utilizat.

Pasul 4 Selectarea dozei

Doza poate fi fixată din 2 în 2 unităţi, de la un minimum de 2 unităţi până la un maxim de

40 de unităţi. Dacă este necesară o doză mai mare de 40 de unităţi, aceasta trebuie administrată în două

sau mai multe injecţii.

Pacientul trebuie să verifice întotdeauna dacă are suficientă insulină pentru doza sa.

Scala insulinei reziduale de pe rezervorul transparent de insulină arată cu aproximaţie câtă insulină rămâne în OptiSet. Această scală nu trebuie utilizată pentru fixarea dozei de insulină.

Dacă pistonul negru este situat la începutul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 40 de unităţi de insulină.

Dacă pistonul negru este situat la sfârşitul barei colorate, sunt disponibile aproximativ 20 de unităţi de insulină.

Butonul de selectare a dozei trebuie rotit înainte până când săgeata dozei indică doza dorită.

Pasul 5 Încărcarea dozei

Pentru încărcarea stiloului injector (pen-ului), butonul injector trebuie tras în afară până la maxim.

Pacientul trebuie să verifice întotdeauna dacă doza selectată este complet încărcată. Butonul injector poate fi tras în afară în funcţie de ce cantitate de insulină a rămas în rezervor.

Butonul injector permite verificarea dozei curente încărcate. Butonul injector trebuie ţinut în afară, în tensiune, în timpul acestei verificări. Ultima linie groasă vizibilă pe butonul injector arată cantitatea de insulină încărcată. Când butonul injector este ţinut în afară, poate fi văzut numai capătul acestei linii groase.

Pasul 6 Injectarea dozei

Pacientul trebuie informat de către personalul medical de specialitate în legătură cu tehnica de

injectare.

Acul trebuie introdus în piele.

Butonul injector trebuie apăsat până la capăt. Se aude un sunet sub formă de clic, care se opreşte atunci când butonul injector este apăsat complet. Apoi butonul se ţine apăsat 10 secunde înainte de a retrage acul din piele. Aceasta oferă siguranţa că s-a eliberat toată doza de insulină.

Pasul 7 Scoaterea şi aruncarea acului

După fiecare injectare, acul trebuie scos şi aruncat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi/sau infecţiei, precum şi a intrării aerului în rezervorul de insulină şi scurgerilor de insulină, ceea ce poate duce la doze incorecte. Acele nu trebuie reutilizate.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie acoperit cu capacul fără filet.

7.       DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/285/013-020

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 septembrie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 august 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Apidra 100 Unităţi/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină glulizin 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg). Fiecare stilou injector (pen) conţine soluţie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 Unităţi. Insulina glulizin este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut SoloStar Soluţie apoasă, incoloră, limpede

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicaţii terapeutice

Tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, care necesită tratament cu insulină.

4.2     Doze şi mod de administrare

Potenţa acestui preparat este exprimată în unităţi. Aceste unităţi sunt valabile exclusiv pentru Apidra şi nu sunt identice cu UI sau unităţile utilizate pentru a exprima potenţa altor analogi de insulină (vezi pct. 5.1).

Apidra trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau prelungită sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizată în asociere cu antidiabetice orale.

Doza de Apidra trebuie ajustată individual.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

În general, proprietăţile farmacocinetice ale insulinei glulizin nu se modifică la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, necesarul de insulină poate fi redus în prezenţa insuficienţei renale (vezi pct. 5.2)

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii privind proprietăţile farmacocinetice ale insulinei glulizin la pacienţii cu disfuncţie hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi scăzut datorită capacităţii reduse de gluconeogeneză şi reducerii metabolizării insulinei.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici cu diabet zaharat sunt disponibile date farmacocinetice limitate. Deteriorarea

funcţiei renale poate determina reducerea necesarului de insulină.

Copii şi adolescenţi

Nu există informaţii clinice suficiente cu privire la administrarea Apidra la copii cu vârsta sub 6 ani.

Administrare

Apidra trebuie administrată sub formă de injecţie subcutanată cu puţin timp (0–15 min) înainte de masă sau imediat după masă sau în perfuzie subcutanată continuă cu ajutorul pompei de perfuzie.

Apidra trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare (vezi pct. 5.2).

Este necesară prudenţă pentru a se asigura că nu s-a pătruns într-un vas de sânge. După injectare, locul injectării nu trebuie masat. Pacienţii trebuie instruiţi să folosească tehnici corecte de injectare.

Amestecare cu alte insuline

Atunci când se administrează sub formă de injecţie subcutanată, Apidra nu trebuie amestecată cu

niciun alt medicament în afară de insulină umană NPH.

Înainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect. (vezi pct. 6.6).

4.3     Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Hipoglicemie

4.4     Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trecerea unui pacient la un alt tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (producătorul), tipul (normală, protamină neutră Hagedorn [NPH], lentă, cu durată lungă de acţiune, etc), originea (animală, umană, analog de insulină umană) şi/sau metoda de fabricaţie pot necesita modificări ale dozei. Poate fi necesară şi ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat.

Administrarea unor doze incorecte sau întreruperea tratamentului, mai ales în cazul pacienţilor cu diabet insulino–dependent, pot determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, situaţii cu potenţial letal.

Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, acesta se poate modifica atunci când se schimbă regimul terapeutic.

Condiţiile care pot face ca simptomele precoce de avertizare a hipoglicemiei să fie diferite sau diminuate includ durata lungă a diabetului zaharat, terapia intensă cu insulină, neuropatia diabetică, medicamentele cum sunt blocantele beta–adrenergice sau după trecerea de la o insulină de origine animală la insulina umană.

De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară dacă pacienţii depun activitate fizică crescută sau îşi modifică regimul alimentar obişnuit. Exerciţiul fizic întreprins imediat după masă poate creşte riscul de hipoglicemie.

După o injecţie cu analogi cu acţiune rapidă, hipoglicemia poate să apară mai devreme decât după insulină umană solubilă.

Reacţiile de hipoglicemie sau hiperglicemie necorectate pot determina pierderi ale conştienţei, comă sau deces.

Necesarul de insulină poate fi modificat în timpul unei afecţiuni asociate sau al unor tulburări emoţionale.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pentru o doză, adică, practic, “nu conţine sodiu”.

Apidra conţine metacrezol, care poate determina reacţii alergice.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)

Înainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect.

SoloStar trebuie utilizat conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

4.5     Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice. Pe baza cunoştinţelor empirice despre medicamente similare, este puţin probabil să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic.

Numeroase substanţe modifică metabolizarea glucozei şi pot necesita ajustarea dozei de insulină glulizin şi o monitorizare deosebit de atentă.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi pot creşte riscul de hipoglicemie includ antidiabeticele orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antimicrobiene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, derivaţii de fenotiazină, somatropina, simpatomimeticele (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, estrogenii, progestogenii (de exemplu din contaceptivele orale), inhibitorii de protează şi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapina şi clozapina).

Blocantele beta–adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie să potenţeze, fie să diminueze efectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta–adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele reacţiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

4.6     Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea insulinei glulizin la femeile gravide.

Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat nicio diferenţă între insulina glulizin şi insulina umană în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, parturiţia sau dezvoltarea post–natală (vezi pct. 5.3).

Este necesară prudenţă atunci când medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esenţială monitorizarea atentă a glicemiei.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre–existent sau de sarcină să menţină un echilibru metabolic bun pe întregul parcurs al sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă insulina glulizin se excretă în laptele uman, dar, în general, insulina nu se elimină în laptele matern şi nu se absoarbe după administrare orală.

Mamele care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului pot fi afectate datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii este posibilă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8     Reacţii adverse

Hipoglicemia, cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe, în ordinea scăderii incidenţei (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: <1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hipoglicemie

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Reacţii la locul injectării Reacţii locale de hipersensibilitate

 

Lipodistrofie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Reacţii sistemice

de

hipersensibilitate

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

În general, simptomele de hipoglicemie apar brusc. Aceastea includ transpiraţii reci, piele umedă şi palidă, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie neobişnuită de oboseală sau slăbiciune, confuzie, dificultate de concentrare, somnolenţă, senzaţie de foame excesivă, tulburări vizuale, cefalee, greaţă şi palpitaţii. Hipoglicemia poate deveni severă şi poate duce la pierderea conştienţei

şi/sau convulsii şi poate determina afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale şi chiar deces.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

În timpul tratamentului cu insulină, pot să apară reacţii locale de hipersensibilitate (eritem, edem şi

prurit la locul injectării). Aceste reacţii sunt de obicei tranzitorii şi dispar pe parcursul tratamentului.

Lipodistrofia poate să apară la locul injectării ca rezultat al omiterii alternării locului de injectare din cadrul unei regiuni.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Reacţiile sistemice de hipersensibilitate pot include urticarie, constricţie toracică, dispnee, dermatită alergică şi prurit. Cazurile severe de alergie generalizată, incluzând reacţia anafilactică, pot pune viaţa în pericol.

4.9 Supradozaj

Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic.

Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin. Cu toate acestea, hipoglicemia se poate dezvolta în etape consecutive.

Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrare orală de glucoză sau produse zaharoase. De aceea, se recomandă ca pacienţii diabetici să aibă întotdeauna la ei zahăr cubic, dulciuri, biscuiţi sau suc de fructe îndulcit cu zahăr.

Episoadele severe de hipoglicemie, în care pacientul îşi pierde conştienţa, pot fi tratate cu glucagon (0,5 mg până la 1 mg) administrat intramuscular sau subcutanat de către o persoană instruită adecvat sau prin administrare intravenoasă de glucoză de către un cadru medical. De asemenea, dacă pacientul nu răspunde la tratamentul cu glucagon în primele 10 până la 15 minute, glucoza trebuie administrată intravenos.

După recăpătarea conştienţei, se recomandă administrarea orală de glucide pentru a preveni recidiva.

După injectarea de glucagon, pacientul trebuie monitorizat în spital, pentru a se depista cauza acestui episod hipoglicemic sever şi pentru prevenirea altor episoade similare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB06

Insulina glulizin este un analog recombinant de insulină umană, care este echipotent cu insulina umană regular. Insulina glulizin are debut mai rapid al acţiunii şi o durată mai scurtă de acţiune decât insulina umană regular.

Acţiunea principală a insulinei şi a analogilor de insulină, inclusiv a insulinei glulizin, este reglarea metabolizării glucozei. Insulinele scad glicemia prin stimularea captării periferice a glucozei, mai ales de către muşchii scheletici şi ţesutul adipos şi prin inhibarea glucogenezei hepatice. Insulina inhibă lipoliza în adipocite, inhibă proteoliza şi stimulează sinteza proteică.

Studiile efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu diabet zaharat au demonstrat că insulina glulizin are un debut mai rapid al acţiunii şi o durată mai scurtă de acţiune decât insulina umană regular, atunci când se administrează subcutanat. Când insulina glulizin este injectată subcutanat, activitatea de

scădere a glicemiei va începe în 10 – 20 de minute. Activitatea de scădere a glicemiei a insulinei glulizin şi a insulinei umane regular sunt echipotente atunci când acestea sunt administrate pe cale intravenoasă. O unitate de insulină glulizin are aceeaşi activitate de scădere a glicemiei ca o unitate de insulină umană regular.

Relaţia de proporţionalitate cu doza

Într-un studiu efectuat la 18 subiecţi de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect de scădere a glicemiei, proporţional cu doza, în intervalul de doze relevant terapeutic, cuprins între 0,075 şi 0,15 Unităţi/kg şi o creştere mai mică decât proporţională a efectului de scădere a glicemiei, pentru doza de ≥0,3 Unităţi/kg, asemănător insulinei umane.

Efectul insulinei glulizin se instalează de aproximativ două ori mai rapid decât al insulinei umane regular şi se încheie cu aproximativ 2 ore mai rapid decât al insulinei umane regular.

Un studiu de fază I efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 a evaluat profilele de scădere a glicemiei ale insulinei glulizin şi ale insulinei umane regular, administrate subcutanat în doze de 0,15 Unităţi/kg, la intervale diferite în relaţie cu o masă standard cu durata de 15 minute. Datele au demonstrat că insulina glulizin administrată cu 2 minute înainte de masă oferă acelaşi control glicemic postprandial comparativ cu insulina umană regular administrată cu 30 de minute înainte de masă. Administrată cu 2 minute înainte de masă, insulina glulizin a oferit un control postprandial mai bun decât insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de masă. Insulina glulizin administrată la 15 minute după începerea mesei oferă un control glicemic similar cu cel al insulinei umane regular administrată cu 2 minute înainte de masă (vezi figura 1).

Figura 1: Efectul mediu de scădere a glicemiei într-un interval de 6 ore la 20 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin administrată cu 2 minute înainte de începerea mesei (GLULISINE pre), comparativ cu insulina umană regular administrată cu 30 de minute înainte de începerea mesei (REGULAR 30 min) (figura 1A) şi comparativ cu insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de masă (REGULAR pre) (figura 1B). Insulina glulizin administrată la 15 minute după începerea mesei (GLULISINE post), comparativ cu insulina umană regular administrată cu 2 minute înainte de începerea mesei (REGULAR pre) (figura 1C). Pe axa x, zero (săgeata) corespunde începerii unei mese cu durata de 15 minute.

Obezitate

Un studiu de fază I cu insulină glulizin, lispro şi insulină umană regular, efectuat la o populaţie cu obezitate, a demonstrat că insulina glulizin îşi păstrează acţiunea rapidă la această populaţie. În acest studiu, intervalul până la realizarea a 20% din ASC totală şi ASC (0–2 ore), reprezentând activitatea precoce de scădere a glicemiei, au fost de 114 minute şi 427 mg/kg în cazul insulinei glulizin, 121 de minute şi 354 mg/kg în cazul insulinei lispro, respectiv 150 de minute şi 197 mg/kg în cazul insulinei umane regular (vezi figura 2).

Figura 2: Vitezele de perfuzare a glucozei (GIR) după injectarea subcutanată 0,3 Unităţi/kg de insulină glulizin (GLULISINE) sau insulină lispro (LISPRO) sau insulină umană regular (REGULAR) la o populaţie cu obezitate.

Un alt studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro efectuat la o populaţie de 80 de subiecţi fără diabet zaharat, cu indici de masă corporală aparţinând unui interval larg de valori (18–46 kg/m2), a demonstrat că acţiunea rapidă este în general păstrată, pentru valori ale indicilor de masă corporală (IMC) cuprinse într-un interval larg, în timp ce efectul total de scădere a glicemiei scade cu creşterea gradului de obezitate.

Media ASC GIR totală între 0 şi 1 oră a fost 102±75 mg/kg şi 158±100 mg/kg pentru 0,2, respectiv 0,4 Unităţi/kg insulină glulizin şi a fost de 83,1±72,8 mg/kg şi 112,3±70,8 mg/kg pentru 0,2, respectiv, 0,4 Unităţi/kg insulină lispro.

Un studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro [IÎ 90%: 0,81, 0,95 (p=<0,01)] efectuat la 18 pacienţi obezi cu diabet zaharat tip 2 (IMC cuprins între 35 şi 40 kg/m2), a arătat că insulina glulizin controlează efectiv variaţiile diurne, postprandiale ale glicemiei.

Studii clinice

Diabet zaharat de tip 1Adulţi

Într-un studiu clinic de fază III, cu durata de 26 de săptămâni, care compară insulina glulizin cu insulina lispro, ambele administrate subcutanat cu puţin timp (0–15 minute) înainte de masă, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 utilizând insulina glargin ca insulină bazală, controlul glicemic al insulinei glulizin a fost comparabil cu cel al insulinei lispro, aşa cum reiese din modificările hemoglobinei glicozilate (exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final. S-au remarcat valori comparabile ale glicemiei monitorizate de către pacient. Nu a fost necesară creşterea dozei de insulină bazală în cazul utilizării insulinei glulizin, spre deosebire de insulina lispro.

Un studiu clinic de fază III, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, cărora li s-a administrat insulină glargin ca terapie bazală, demonstrează că administrarea insulinei glulizin imediat după masă oferă o eficacitate comparabilă cu administrarea insulinei glulizin imediat înainte de masă (0–15 minute) sau a insulinei regular (30–45 de minute).

La populaţia inclusă în studiu, s-a observat o scădere semnificativă a HbA1c în grupul cu administrare de insulină glulizin înainte de masă, comparativ cu grupul de administrare de insulină regular.

Diabet zaharat de tip 1Copii şi adolescenţi

Un studiu clinic de fază III cu durata de 26 de săptămâni a comparat insulina glulizin cu insulina lispro, ambele injectate subcutanat imediat înainte de masă (0–15 minute) la copii (4–5 ani: n=9; 6– 7 ani: n=32 şi 8–11 ani: n=149) şi adolescenţi (12–17 ani: n=382) cu diabet zaharat tip 1, cărora li se administrează insulină glargină sau NPH ca insulină bazală. Insulina glulizin a fost comparabilă cu insulina lispro din punct de vedere al controlului glicemic, fapt dovedit prin modificările hemoglobinei glicozilate (HbG exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la atingerea criteriului final de evaluare şi prin automonitorizarea valorilor glicemiei.

Nu există suficiente date clinice în ceea ce priveşte utilizarea Apidra la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Diabet zaharat tip 2Adulţi

S-a efectuat un studiu clinic de fază III cu durata de 26 de săptămâni, urmat de un studiu de siguranţă cu durata de 26 de săptămâni pentru a compara insulina glulizin (administrată cu 0–15 minute înainte de masă) cu insulina umană regular (administrată cu 30–45 de minute înainte de masă) ambele injectate subcutanat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 cărora li se administrează şi insulină NPH ca insulină bazală. Indexul de masă corporală (IMC) mediu al pacienţilor a fost de 34,55 kg/m2. S-a demonstrat că insulina glulizin este comparabilă cu insulina umană regular în ceea ce priveşte modificările hemoglobinei glicozilate (exprimată sub formă de HbA1c) de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 6 luni (-0,46% pentru insulina glulizin şi -0,30% pentru insulina umană regular, p=0,0029) şi de la valoarea iniţială până la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 12 luni (-0,23% pentru insulina glulizin şi -0,13% pentru insulina umană regular, diferenţa nefiind semnificativă). În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor (79%) au amestecat insulina cu acţiune rapidă cu insulină NPH imediat înainte de injectare, iar la 58% dintre subiecţi utilizau antidiabetice orale la randomizare şi au fost instruiţi să continue să le utilizeze, în aceeaşi doză.

Rasă şi sex

În studiile clinice controlate, efectuate la adulţi, insulina glulizin nu a demonstrat diferenţe privind

siguranţa şi eficacitatea în subgrupele analizate în funcţie de rasă şi sex.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

În cazul insulinei glulizin, înlocuirea aminoacidului asparagină din insulina umană din poziţia B3 cu lizină şi a lizinei din poziţia B29 cu acid glutamic, favorizează o absorbţie mai rapidă.

Într-un studiu efectuat la 18 subiecţi de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect proporţional cu doza pentru o expunere iniţială, maximă şi totală, la doze cuprinse între 0,075 şi 0,4 Unităţi/kg.

Absorbţie şi biodisponibilitate

Profilele farmacocinetice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu diabet zaharat (tip 1 sau 2) au demonstrat că absorbţia de insulină glulizin a fost de două ori mai rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă de aproximativ două ori mai mare, comparativ cu insulina umană regular.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, după administrarea subcutanată de 0,15 Unităţi/kg, Tmax pentru insulină glulizin a fost de 55 de minute, iar Cmax de 82 ± 1,3 µUnităţi/ml, comparativ cu Tmax de 82 de minute şi Cmax de 46 ± 1,3 µUnităţi/ml pentru insulină umană regular. Timpul mediu de rezidenţă al insulinei glulizin a fost mai scurt (98 min) decât cel al insulinei umane regular (161 min) (vezi figura 3).

0123456 TI ME - hour

Figura 3: Profilul farmacocinetic al insulinei glulizin şi al insulinei umane regular la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 după o doză de 0,15 Unităţi/kg.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, după administrarea subcutanată a 0,2 Unităţi/kg de insulină glulizin, Cmax a fost de 91 µUnităţi/ml cu un interval interquartil cuprins între 78 până la 104 µUnităţi/ml.

În cazul în care insulina glulizin s-a administrat subcutanat în abdomen, muşchiul deltoid sau coapsă, curbele concentraţiei în funcţie de timp au fost similare, cu o absorbţie uşor mai rapidă în cazul administrării în abdomen, comparativ cu administrarea în coapsă. Absorbţia din deltoid a fost între cele două valori (vezi pct. 4.2). Biodisponibilitatea absolută (70%) a insulinei glulizin a fost aceeaşi indiferent de locul injectării şi a avut o variabilitate intraindividuală scăzută (11%CV). Administrarea de insulină glulizin în bolus intravenos a determinat o expunere sistemică mai mare atunci când a fost comparată cu injecţia subcutanată, cu Cmax de aproximativ 40 de ori mai mare.

Obezitate

Un alt studiu de fază I cu insulină glulizin şi insulină lispro, efectuat la o populaţie de 80 de subiecţi fără diabet zaharat, cu indici de masă corporală aparţinând unui interval larg de valori (18–46 kg/m2), a demonstrat că absorbţia rapidă şi expunerea totală sunt în general păstrate, pentru valori ale indicilor de masă corporală cuprinse într-un interval larg.

Timpul până la 10% din expunerea totală la INS a fost atins mai repede cu aproximativ 5–6 min cu insulina glulizin.

Distribuţie şi eliminare

După administrarea intravenoasă, distribuţia şi eliminarea insulinei glulizin şi ale insulinei umane regular sunt asemănătoare, cu volume de distribuţie de 13 l şi, respectiv, de 22 l şi timpi de înjumătăţire plasmatică de 13 minute, respectiv 18 minute.

După administrarea subcutanată, insulina glulizin se elimină mai rapid comparativ cu insulina umană regular, cu un timp aparent de injumătăţire plasmatică de 42 de minute, comparativ cu 86 de minute. Într-o analiză transversală a studiilor cu insulină glulizin, efectuate atât la voluntari sănătoşi, cât şi la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau 2, timpul de injumătăţire aparent s-a situat într-un interval interquartil de 37 până la 75 de minute.

Insulina glulizin a demonstrat o legare de proteinele plasmatice în proporţie mică, similar insulinei umane.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi fără diabet zaharat, cu diferite stadii ale funcţiei renale (clearance al creatininei >80 ml/min, 30–50 ml/min, <30 ml/min), proprietăţile insulinei glulizin de a acţiona rapid au fost, în general, păstrate. Cu toate acestea, necesităţile de insulină pot fi reduse în cazul prezenţei insuficienţei renale.

Insuficienţă hepatică

Proprietăţile farmacocinetice nu au fost investigate la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Vârstnici

Există date farmacocinetice foarte limitate la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale insulinei glulizin la copii (7–11 ani) şi la adolescenţi (12–16 ani) cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin a fost absorbită rapid la ambele grupe de vârstă, cu Tmax şi Cmax similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.2). În cazul administrării imediat înaintea unei mese test, insulina glulizin oferă un control postprandial mai bun decât insulina umană regular, la fel ca în cazul pacienţilor adulţi (vezi pct. 5.1). Curba glicemiei (ASC0-6h) a fost de 641 mg.oră/dl în cazul insulinei glulizin şi de 801 mg.oră/dl în cazul insulinei umane regular.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non–clinice nu au relevat alte semne de toxicitate, diferite faţă de cele ale insulinei umane regular sau semnificative clinic la om, în afară de cele legate de activitatea farmacodinamică de scădere a glicemiei (hipoglicemie).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipienţilor

Metacrezol

Clorură de sodiu

Trometamol

Polisorbat 20

Acid clorhidric concentrat

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2     Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament în afară de insulină umană NPH.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului injector (pen-ului) Medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 săptămâni, la temperaturi sub 25°C, la distanţă de căldură sau lumină directe. Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus pe stilou după fiecare injecţie pentru a-l proteja de lumină.

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela. A nu se pune Apidra lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare

din lada frigorifică.

A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare

Pentru condiţii de păstrare, vezi pct. 6.3.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml soluţie în cartuş (din sticlă incoloră) cu piston (din cauciuc elastomeric bromobutilic) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc elastomeric bromobutilic). Cartuşul este sigilat într-un stilou injector (pen) preumplut jetabil. Sunt disponibile ambalaje cu 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 şi 10 stilouri injectoare (pen-uri).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de prima utilizare, stiloul injector (pen-ul) trebuie păstrat la temperatura camerei timp de 1 până la 2 ore.

Înainte de utilizare, se inspectează vizual cartuşul. Cartuşul trebuie utilizat numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi cu consistenţă asemănătoare apei. Deoarece Apidra este o soluţie, nu necesită agitare înaintea utilizării.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate adecvat.

Pentru a preveni orice fel de contaminare, fiecare stilou injector (pen) preumplut trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Amestecare cu alte insuline

În cazul amestecării cu insulină umană NPH, Apidra trebuie prima extrasă în seringă. Injecţia trebuie administrată imediat după amestecare, deoarece nu există informaţii cu privire la amestecurile constituite cu mult timp înainte de injectare.

Manipularea stiloului injector (pen-ului)

Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect, înainte de a utiliza SoloStar.

Diagrama schematică a stiloului injector (pen-ului) Informaţii importante privind utilizarea SoloStar:

        Întotdeauna înainte de fiecare utilizare, trebuie ataşat un ac nou şi trebuie efectuat un test de siguranţă. Trebuie utilizate numai ace compatibile cu SoloStar.

        Este necesară prudenţă sporită pentru a evita rănirea accidentală cu acul şi transmiterea de infecţii.

        SoloStar nu trebuie utilizat niciodată dacă este defect sau dacă pacientul nu este sigur că acesta funcţionează corect.

        Pacientul trebuie să aibă întotdeauna un SoloStar de rezervă disponibil în cazul în care SoloStar este pierdut sau este defect.

Instrucţiuni de păstrare

Vezi pct. 6.4 din acest document pentru instrucţiuni de păstrare a SoloStar.

Dacă SoloStar este păstrat la rece, trebuie scos cu 1 până la 2 ore înainte de injectare pentru a permite încălzirea lui. Insulina rece este mai dureroasă la injectare.

SoloStar utilizat trebuie aruncat conform cerinţelor autorităţilor locale.

Întreţinere

SoloStar trebuie protejat de praf şi murdărie.

SoloStar poate fi curăţat pe exterior prin ştergere cu o cârpă umedă.

Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie udat, spălat sau lubrefiat, deoarece se poate defecta.

SoloStar este conceput să funcţioneze cu precizie şi în siguranţă. Trebuie manipulat cu grijă. Pacientul trebuie să evite situaţiile în care SoloStar poate fi deteriorat. Dacă pacientul este îngrijorat că SoloStar ar putea fi defect, el trebuie să utilizeze unul nou.

Pasul 1

Verificarea insulinei

Trebuie verificată eticheta de pe stiloul injector (pen) pentru a se asigura că acesta conţine insulina corespunzătoare. Apidra SoloStar este de culoare albastră. Are un buton injector albastru închis cu un inel la vârf. De asemenea, după îndepărtarea capacului fără filet trebuie verificat aspectul insulinei: soluţia de insulină trebuie să fie limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi trebuie să aibă consistenţă asemănătoare apei.

Pasul 2 Ataşarea acului

Trebuie utilizate numai ace care sunt compatibile pentru utilizare împreună cu SoloStar.

Pentru fiecare injecţie, trebuie întotdeauna utilizat un nou ac steril. După îndepărtarea capacului fără

filet, acul trebuie ataşat cu atenţie în poziţie verticală.

Pasul 3 Efectuarea testului de siguranţă

Înainte de fiecare injectare trebuie efectuat un test de siguranţă.

Trebuie selectată o doză de 2 unităţi.

Trebuie îndepărtate capacele fără filet, exterior şi interior, ale acului.

În timp ce se ţine stiloul injector (pen-ul) cu acul îndreptat în sus, rezervorul de insulină trebuie lovit uşor cu degetul astfel încât bulele de aer să se ridice către vârful acului.

Apoi trebuie apăsat până la capăt butonul injector.

Dacă apare insulină pe vârful acului înseamnă că stiloul injector (pen-ul) şi acul funcţionează corect. Dacă nu apare insulină pe vârful acului, trebuie repetat pasul 3 până când insulina apare pe vârful acului.

Pasul 4 Selectarea dozei

Doza poate fi fixată din unitate în unitate, de la un minimum de 1 unitate până la un maxim de

80 de unităţi. Dacă este necesară o doză mai mare de 80 de unităţi, aceasta trebuie administrată în două

sau mai multe injecţii.

În fereastra dozei trebuie să se indice „0” după testul de siguranţă. Apoi poate fi selectată doza.

Pasul 5 Injectarea dozei

Pacientul trebuie informat de către personalul medical de specialitate în legătură cu tehnica de injectare.

Acul trebuie introdus în piele.

Butonul injector trebuie apăsat până la capăt. Apoi butonul se ţine apăsat 10 secunde înainte de a

retrage acul din piele. Aceasta oferă siguranţa că s-a injectat toată doza de insulină.

Pasul 6 Scoaterea şi aruncarea acului

După fiecare injectare, acul trebuie întotdeauna scos şi aruncat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi/sau infecţiei, precum şi a intrării aerului în rezervorul de insulină şi scurgerilor de insulină. Acele nu trebuie reutilizate.

Este necesară prudenţă sporită la scoaterea şi aruncarea acului. Trebuie respectate măsurile de siguranţă recomandate pentru scoaterea şi aruncarea acelor (de exemplu tehnica de punere a capacului cu o singură mână) pentru a reduce riscul de rănire accidentală cu acul şi transmiterea bolilor infecţioase.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie acoperit cu capacul fără filet.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Germania

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/285/029-036

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 septembrie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 august 2009

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

ANEXA II

A.     PRODUCĂTORUL(II) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B.     CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

68

A. PRODUCĂTORUL(II) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI

DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului(ilor) substanţei(lor) biologic active

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, D-65926 Frankfurt Germania

Numele şi adresa producătorului(ilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, D-65926 Frankfurt Germania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

        CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală

        CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

        ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este descris în versiunea 3.0 din data de 04 februarie 2010, prezentată în modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare a insulinei glulizin, există şi este funcţional înainte de şi pe perioada punerii pe piaţă a medicamentului.

Planul de Management al Riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile suplimentare de farmacovigilenţă detaliate în Planul de Farmacovigilenţă, aşa cum este prevăzut în Planul de Management al Riscului, versiunea 1.3, datată 8 iulie 2009 (PMR) şi în orice actualizări ulterioare ale PMR agreate de CHMP.

Aşa cum este prevăzut în Ghidul CHMP pentru Planul de Management al Riscului pentru medicamente de uz uman, orice actualizare a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport Periodic Actualizat privind Siguranţa (RPAS).

În plus, un PMR actualizat trebuie depus:

        la primirea unei informaţii noi care poate avea impact asupra specificaţiei de siguranţă actuale, a Planului de Farmacovigilenţă sau a activităţilor de reducere la minimum a riscului

        în decurs de 60 de zile de la atingerea unui reper important (privind farmacovigilenţa sau reducerea la minimum a riscului)

        la solicitarea EMEA.

RPAS

Ca urmare a aprobării noii căi de administrare, ciclul RPAS pentru Apidra trebuie reluat după cum urmează:

        RPAS-uri la şase luni până la împlinirea a doi ani de experienţă în UE pentru administrarea pe cale intravenoasă

        RPAS-uri anuale pentru următorii doi ani

        Ulterior, depunere la intervale de 3 ani

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Asociaţiile de pacienţi cu diabet acuză lipsa insulinei din farmacii Asociaţiile de pacienţi cu diabet acuză lipsa insulinei din farmacii şi le transmit autorităţilor responsabile o scrisoare deschisă afirmând că peste 30% din aceste medicamente sunt exportate, se arată într-un comunicat transmis vineri AGERPRES.
Fitoterapia in diabet In mod special, in ultimii 10 ani, s-au facut cercetari stiintifice amanuntite asupra plantelor utilizate de diverse popoare pentru actiunea lor hipoglicemianta.
Controlul medical anual poate depista multe afecţiuni, inclusiv diabetul Preşedintele Societăţii Române de Nutriţie şi Boli Metabolice, prof. dr. Radu Lichiardopol, a explicat luni, în cadrul conferinţei de presă prilejuite de lansarea campaniei 'Fă PASul corect: Controlează diabetul', că persoanele care au o predispoziţie genetică spre diabet nu înseamnă că se vor îmbolnăvi...
Persoanele cu diabet pot învăţa cum să aibă o viaţă completă prin intermediul unui portal Persoanele diagnosticate cu diabet pot învăţa cum să aibă o viaţă completă prin intermediul portalului www.complete-life.ro, lansat joi de Sanofi România.
Specialiştii în diabet avertizează: Efectul reclamelor de la tv - mâncăm mai prost şi mai nesănătos Preşedintele Societăţii Române de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, prof. dr. Maria Moţa, a declarat miercuri, într-o conferinţă la Sibiu, că românii mănâncă din păcate mai mult şi mai nesănătos, sunt victimele ambalajelor frumoase şi ale reclamelor agresive de la televizor şi, în plus, dorm tot mai...
Societatea Română de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, premiată pentru Campania Naţională „Controlează-ţi Diabetul!” la Gala Medica 2014 Campania Naţională „Controlează-ţi Diabetul”, organizată ştiinţific de Societatea Română de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice – preşedinte: prof. dr. Maria Moţa, management eveniment Sănătatea Press Group, a câştigat premiul publicului pentru „Cea mai bună campanie de sănătate” oferit de Colegiul...