Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

VIRACEPT(R) 625 mg
Denumire VIRACEPT(R) 625 mg
Descriere VIRACEPT este indicat în tratamentul antiretroviral asociat al adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de 3 ani şi peste, infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV - 1). Pentru pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de proteaze (IP), alegerea nelfinavirului trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi pe antecedentele de tratament.
Denumire comuna internationala NELFINAVIRUM
Actiune terapeutica ANTIINFECTIOASE DE UZ SISTEMIC
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 625 mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. din PEID x 120 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AE04
Firma - Tara producatoare F. HOFFMANN LA ROCHE AG. - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata ROCHE REGISTRATION LTD. - U.K.

Ai un comentariu sau o intrebare despre VIRACEPT 625 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> VIRACEPT 250 mg Comprimate filmate, 250mg >> VIRACEPT 250 mg Comprimate, 250mg >> VIRACEPT 50 mg/g Pulbere pentru solutie orala, 50mg/g
Prospect si alte informatii despre VIRACEPT(R) 625 mg, comprimate filmate       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Flaconul conţine pulbere orală 144 g. Fiecare gram de pulbere orală conţine mesilat de nelfinavir corespunzător la nelfinavir 50 mg.

Excipienţi:

- Conţine palmitat de zaharoză: 10,0 mg per gram de pulbere orală. 10,0 mg palmitat de zaharoză, care este un ester, corespund teoretic unui maxim de 5,9 mg de zahăr complet hidrolizat.

- Conţine aspartam (E951): 20,0 mg aspartam per gram de pulbere orală.

- Conţine potasiu: 50,0 mg potasiu fosfat dibazic corespunzător la 22,5 mg de potasiu per gram de pulbere orală.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere orală.

Pulbere amorfă albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

VIRACEPT este indicat în tratamentul antiretroviral asociat al adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de 3 ani şi peste, infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV - 1).

Pentru pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de proteaze (IP), alegerea nelfinavirului trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi pe antecedentele de tratament.

Vezi pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu VIRACEPT trebuie început de un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

VIRACEPT trebuie înghiţit întotdeauna cu alimente (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu vârsta peste 13 ani: La adulţi şi copii mai mari este recomandat VIRACEPT 250 mg comprimate (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru VIRACEPT 250 mg comprimate). Doza recomandată de VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală este de 1250 mg de două ori pe zi (BID) sau 750 mg de trei ori pe zi (TID), pentru pacienţii care nu pot lua comprimate. Toţi pacienţii cu vârsta peste 13 ani trebuie să ia fie 5 linguriţe dozatoare albastre de 5 grame de două ori pe zi, fie 3 linguriţe dozatoare albastre de 5 grame de trei ori pe zi. Eficacitatea regimului de administrare BID (de două ori pe zi) a fost evaluată comparativ cu cea a regimului de administrare TID (de trei ori pe zi), în primul rând la pacienţii netrataţi anterior cu IP (vezi pct. 5.1 ).

Pacienţi cu vârsta între 3 şi 13 ani: La copii, doza iniţială recomandată este de 50 - 55 mg/kg BID sau, dacă este utilizat regimul de administrare TID, 25 - 30 mg/kg pe doză. La copiii care pot înghiţi comprimate, VIRACEPT comprimate poate fi administrat în locul pulberii orale (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru VIRACEPT comprimate).

Doza recomandată de VIRACEPT pulbere orală pentru administrare BID la copiii cu vârsta între 3 şi 13 ani, utilizând asocierea de linguriţe dozatoare de 1 gram şi de 5 grame este prezentată în tabelul următor. Medicul care prescrie medicamentul trebuie să instruiască pacientul cum să utilizeze mânerului celei de-a doua linguriţe dozatoare pentru a îndepărta excesul de pulbere şi a obţine o linguriţă dozatoare rasă.

Doza care trebuie administrată de două ori pe zi la copiii cu vârsta între 3 şi 13 ani

Doza care trebuie administrată de două ori pe zi la copiii cu vârsta între 3 şi 13 ani

Greutatea corporală a pacientului

Linguriţa Linguriţa

dozatoare dozatoare

albastră albă

5 grame 1 gram

Total grame de pulbere pe doză

7,5 până la 8,5 kg

1 plus 3

8 g

8,5 până la 10,5 kg

2 -

10 g

10,5 până la 12 kg

2 plus 2

12 g

12 până la 14 kg

2 plus 4

14 g

14 până la 16 kg

3 plus 1

16 g

16 până la 18 kg

3 plus 3

18 g

18 până la 22 kg

4 plus 1

21 g

peste 22 kg

5 -

25 g

Doza recomandată de VIRACEPT pulbere orală pentru a fi administrată TID copiilor cu vârsta între 3 şi 13 ani, utilizând asocierea de linguriţe dozatoare de 1 gram şi 5 grame, este prezentată în tabelul următor. Medicul care prescrie medicamentul trebuie să instruiască pacientul cum să utilizeze mânerul celei de-a doua linguriţe dozatoare pentru a îndepărta excesul de pulbere în plus şi a obţine o linguriţă dozatoare rasă.

Doza care trebuie administrată de trei ori pe zi la copiii cu vârsta între 3 şi 13 ani

Greutatea corporală a pacientului

Linguriţa Linguriţa

dozatoare dozatoare

albastră albă

5 grame 1 gram

Total grame de pulbere pe doză

7,5 până la 8,5 kg

- 4

4 g

8,5 până la 10,5 kg

1 -

5 g

10,5 până la 12 kg

1 plus 1

6 g

12 până la 14 kg

1 plus 2

7 g

14 până la 16 kg

1 plus 3

8 g

16 până la 18 kg

1 plus 4

9 g

18 până la 23 kg

2 plus -

10 g

peste 23 kg

3 -

15 g

Pulberea orală poate fi amestecată cu apă, lapte, lapte praf, lapte praf cu soia, lapte de soia, suplimente nutritive sau budinci. Se recomandă utilizarea în decurs de 6 ore a VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală după amestecarea sa cu aceste băuturi şi alimente. Mediile de dozare care nu sunt recomandate datorită gustului includ orice aliment sau suc acid (de exemplu suc de portocale, suc de mere sau sos de mere). Nu trebuie adăugată apă în flacoanele de VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală.

Insuficienţă renală şi hepatică: nu există date specifice pentru pacienţii cu insuficienţă renală şi, de aceea, nu pot fi făcute recomandări specifice de dozaj. Nelfinavirul este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Nu există suficiente date obţinute de la pacienţii cu insuficienţă hepatică, de aceea nu pot fi făcute recomandări specifice de dozaj (vezi pct. 5.2). Se recomandă administrarea cu precauţie a VIRACEPT la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Administrarea în asociere cu alte medicamente cu indice terapeutic mic şi care sunt substraturi ale CYP3A4 [de exemplu, terfenadina, astemizolul, cisaprida, amiodarona, chinidina, pimozida, triazolamul, midazolamul administrat oral (pentru precauţii privind administrarea parenterală a midazolam, vezi pct.4.5), derivaţii de ergot; vezi pct. 4.5].

Administrarea în asociere cu rifampicina (vezi pct. 4.5.).

Nu trebuie utilizate preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) în timpul administrării melfinavirului datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale nelfinavirului (vezi pct. 4.5).

VIRACEPT nu trebuie administrat în asociere cu omeprazol datorită scăderii expunerii la nelfinavir şi la metabolitul său activ M8. Aceasta poate determina o pierdere a răspunsului virologic şi posibilă rezistenţă la Viracept (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

Pacienţii trebuie instruiţi că VIRACEPT nu vindecă infecţia cu HIV, că este posibil să facă infecţii sau alte boli asociate bolii determinate de HIV şi că nu s-a demonstrat că VIRACEPT determină reducerea riscului de transmitere prin contact sexual sau prin contaminare cu sânge a bolii determinate de HIV.

Sindrom de reactivare imună:La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă în momentul instaurării terapiei antiretrovirale asociate (CART), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni asimptomatici sau reziduali oportunişti care să determine afecţiuni clinice grave, sau agravarea simptomelor. În mod obişnuit, astfel de reacţii au fost observate în decurs de câteva săptămâni după începerea CART. Retinita determinată de virusul citomegalic, infecţiile generalizate şi/sau focalizate cu micobacterii şi pneumonia determinată de Pneumocisis carinii sunt exemple relevante. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie început tratamentul atunci când este necesar.

Boală hepatică:Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate a administrării nelfinavirului la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative subiacente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi trataţi cu terapie antiretrovirală asociată prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse hepatice severe şi care pot pune în pericol viaţa. În cazul efectuării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatită B sau C, trebuie să se ia în considerare informaţiile relevante despre aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral asociat, iar aceştia trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă la aceşti pacienţi există semne ale agravării bolii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Nu s-a studiat utilizarea nelfinavir la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. În absenţa acestor studii, sunt necesare precauţii, deoarece pot să apară creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale nelfinavirului şi/sau ale enzimelor hepatice.

Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Insuficienţă renală: Deoarece nelfinavir este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că va fi semnificativ eliminat prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, la aceşti pacienţi, nu se recomandă precauţii speciale sau ajustări ale dozei.

Asocieri cu alte medicamente: Se recomandă administrarea cu precauţie a VIRACEPT ori de câte ori este administrat în asociere cu medicamente care sunt inductori sau inhibitori şi/sau substraturi ale CYP3A4; astfel de asocieri pot necesita ajustări ale dozelor (vezi, de asemenea, pct. 4.3, 4.5 şi 4.8).

Inhibitoarele HMG (hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductazei, simvastatina şi lovastatina sunt dependente în mare măsură de activitatea CYP3A4 şi, de aceea, nu se recomandă utilizarea VIRACEPT în asociere cu simvastatină sau lovastatinăcu, datorită riscului crescut de miopatie, inclusiv de rabdomioliză. De asemenea, trebuie manifestată precauţie în cazul utilizării în asociere a VIRACEPT cu atorvastatină, care este metabolizată într-o măsură mai mică de CYP3A4. În această situaţie, trebuie avută în vedere administrarea unei doze mai mici de atorvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se recomandă utilizarea pravastatinei sau fluvastatinei (vezi pct. 4.5).

Trebuie manifestată precauţie deosebită în cazul prescrierii sildenafilului la pacienţii trataţi cu IP, inclusiv nelfinavir. Este de aşteptat ca administrarea în asociere a inhibitorilor de protează cu sildenafil să determine o creştere substanţială a concentraţiei de sildenafil care poate determina creşterea incidenţei evenimentelor adverse asociate sildenafilului, inclusiv hipotensiune arterială, modificări vizuale şi priapism.

Inductorii potenţi ai CYP3A4 (de exemplu fenobarbitalul şi carbamazepina) pot determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale nelfinavirului. Medicii trebuie să aibă în vedere utilizarea unor alternative terapeutice în cazul în care un pacient efectuează tratament cu VIRACEPT (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Absorbţia nelfinavir poate fi redusă în situaţiile în care pH-ul gastric este crescut indiferent de cauză. Când nelfinavir este administrat în asociere cu omeprazol aceasta poate determina o pierdere a răspunsului virologic şi, de aceea, administrarea în asociere este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Se recomandă atenţie când nelfinavir este administrat în asociere cu alţi inhibitori de pompă de protoni (vezi pct. 4.5).

VIRACEPT poate determina scăderea ASC a fenitoinei; de aceea, trebuie monitorizate concentraţiile de fenitoină în timpul utilizării concomitente a acesteia cu VIRACEPT (vezi pct. 4.5).

ASC a metadonei poate fi scăzută atunci când este administrată în asociere cu VIRACEPT; de aceea, în cazul utilizării concomitente cu VIRACEPT, poate fi necesară ajustarea prin creştere a dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Contraceptive orale: Administrarea în asociere a contraceptivelor orale combinate care conţin noretindronă şi 17α - etinilestradiol cu VIRACEPT a determinat o scădere a ASC a medicamentului contraceptiv. De aceea, trebuie avută în vedere utilizarea măsurilor contraceptive alternative (vezi pct. 4.5).

Diabetul zaharat şi hiperglicemia: La pacienţii cărora li se administrează IP s-a raportat apariţia de novo a diabetului zaharat, hiperglicemiei sau exacerbarea diabetului zaharat existent. La unii dintre aceştia, hiperglicemia a fost severă, iar în unele cazuri s-a asociat, de asemenea, cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au prezentat afecţiuni medicale care au necesitat diagnostic diferenţial, dintre care unele au necesitat tratament cu medicamente a căror utilizare a fost asociată cu apariţia diabetului sau a hiperglicemiei.

Pacienţi cu hemofilie: La pacienţii cu hemofilie tip A sau B trataţi cu IP s-a raportat creşterea incidenţei sângerărilor, inclusiv a apariţiei hematoamelor cutanate şi hemartrozelor spontane. La unii pacienţi s-a administrat o doză suplimentară de factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reînceput dacă acesta fusese întrerupt. S-a presupus existenţa unei relaţii de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie avertizaţi referitor la posibilitatea de creştere a incidenţei sângerărilor.

Lipodistrofie: la pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală asociată s-a asociat cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie). Nu se cunosc în prezent consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente. Mecanismul acestor evenimente nu este pe deplin cunoscut. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza viscerală şi utilizarea IP, şi între lipoatrofie şi inhibitorii analogi nucleozidici ai reverstranscriptazei (NRTI). Un risc mai mare de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta înaintată şi cu factori legaţi de medicament cum ar fi durata mai mare a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examinarea clinică trebuie să includă evaluarea semnelor fizice ale redistribuirii ţesutului adipos. Trebuie acordată atenţie determinării lipidelor plasmatice şi glicemiei. Tulburările lipidice trebuie abordate în mod adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

Excipienţi: VIRACEPT pulbere orală conţine ca îndulcitor aspartam (E951). Aspartamul este sursă de fenilalanină şi, de aceea, poate să nu fie potrivit pentru persoanele cu fenilcetonurie.

VIRACEPT pulbere orală conţine potasiu.

VIRACEPT pulbere orală conţine şi zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Pentru informaţii suplimentare despre excipienţi, vezi pct. 2 şi 6.1.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Vă rugăm urmăriţi Tabelul 1 şi Tabelul 2 pentru interacţiunile nelfinavir cu compuşii selectaţi, Tabelul 1 pentru influenţa asupra farmacocineticii compusului administrat în asociere, Tabelul 2 pentru influenţa altor medicamente asupra farmacocineticii nelfinavirului. .

Nelfinavirul este metabolizat în primul rând de izoenzimele CYP3A şi CYP2C19 ale citocromului P450 (vezi pct.5.2). Este contraindicată administrarea sa în asociere cu următoarele medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au indice terapeutic mic (vezi pct. 4.3 şi mai jos): terfenadina, astemizolul, cisaprida, amiodarona, chinidina, derivaţii de ergot, pimozida, midazolamul oral şi triazolamul.

Trebuie manifestată precauţie în cazul administrării în asociere cu medicamente care induc CYP3A sau cu medicamente cu potenţial toxic care sunt ele însele metabolizate de CYP3A (vezi pct. 4.3 şi mai jos). Pe baza datelor obţinute in vitro, este puţin probabil ca nelfinavirul, în concentraţii cuprinse în limitele terapeutice, să inhibe alte izoforme ale citocromului P450.

Alte antiretrovirale:

Inhibitori analogi nucleozidici ai reverstranscriptazei (NRTI):

Nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic între nelfinavir şi analogii nucleozidici (mai precis asocierea dintre zidovudină şi lamivudină, stavudină şi asocierea dintre stavudină şi didanozină). În prezent, nu există nici o dovadă de eficacita inadecvată a zidovudinei la nivelul SNC care să poată fi asociată cu scăderea uşoară a concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei în cazul administrării asociate cu nelfinavir. Deoarece, se recomandă ca administrarea didanozinei să se facă în condiţii de repaus alimentar, VIRACEPT trebuie administrat (cu alimente) la o oră după sau cu cel puţin 2 ore înainte de administrarea didanozinei.

Alţi inhibitori de protează (IP):

Ritonavir: Nu există diferenţe semnificative între dozele mici de ritonavir (fie 100 sau 200 mg BID) privind efectele asupra ASC ale nelfinavirului şi M8. Nu s-a stabilit relevanţa clinică a acestor observaţii. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Indinavir: Nu s-a stabilit profilul de siguranţă al administrării acestei asocieri. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Saquinavir capsule moi: Pentru mai multe informaţii vezi Tabelele 1 şi 2.

Amprenavir: Nu este necesară nicio ajustare a dozelor ambelor medicamente atunci când nelfinavirul este administrat în asociere cu amprenavir. Pentru mai multe informaţii vezi Tabelele 1 şi 2.

Inhibitori analogi non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT):

Efavirenz: Nu este necesară ajustarea dozei atunci când efavirenzul este administrat cu VIRACEPT. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Delavirdină: Nu s-a stabilit profilul de siguranţă al administrării acestei asocieri medicamentoase şi, de aceea, nu se recomandă utilizarea sa. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Nevirapină: Nu este necesară ajustarea dozei atunci când nevirapina este administrată cu VIRACEPT. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Inductori ai enzimelor metabolizante: rifampicina determină scăderea ASC plasmatic al nelfinavirului cu 82 %, de aceea este contraindicată utilizarea sa concomitentă cu cea a nelfinavirului (vezi pct. 4.3). Alţi inductori potenţi ai CYP3A (de exemplu: fenobarbital, carbamazepină) pot, de asemenea, să determine scăderea concentraţiilor plasmatice ale nelfinavirului. Dacă tratamentul cu astfel de medicamente este justificat, medicii trebuie să aibă în vedere utilizarea unor alternative terapeutice atunci când pacientul utilizează VIRACEPT.

Rifabutină: Atunci când se administrează în asociere nelfinavir în doză de 750 mg TID sau 1250 mg BID şi rifabutină este necesară reducerea a dozei de rifabutină la 150 mg o dată pe zi. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Fenitoină: Administrarea în asociere a 1250 mg nelfinavir BID cu 300 mg fenitoină o dată pe zi nu a determinat modificarea concentraţiei plasmatice de nelfinavir. Cu toate acestea, valorile ASC ale fenitoinei şi ale fenitoinei libere au fost scăzute cu 29 %, respectiv cu 28 % în urma administrării asociate a nelfinavirului. Nu se recomandă ajustarea dozei de nelfinavir. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale fenitoinei în timpul administrării concomitente a nelfinavirului.

Sunătoare (Hypericum perforatum): Concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului pot fi scăzute în cazul utilizării concomitente a preparatelor din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Aceasta se datorează inducţiei de către sunătoare a enzimelor care metabolizează medicamentul şi/sau proteinelor transportoare. Preparatele din plante care conţin sunătoare nu trebuie utilizate concomitent cu VIRACEPT. Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, trebuie întreruptă utilizarea acesteia, trebuie verificată viremia şi, dacă este posibil, concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului. Concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului pot creşte după întreruperea utilizării preparatelor din plante care conţin sunătoare şi poate fi necesară ajustarea dozei de VIRACEPT. Efectul inductor al sunătorii poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai enzimelor metabolizante: administrarea concomitentă a nelfinavirului şi a unui inhibitor puternic al CYP3A, ketoconazol, a determinat o creştere cu 35 % a ASC plasmatice a nelfinavirului. Această modificare nu este considerată semnificativă clinic şi nu este necesară ajustarea dozelor atunci când ketoconazol şi VIRACEPT sunt administrate concomitent. Pe baza profilelor metabolice nu se aşteaptă apariţia unei interacţiuni medicamentoase semnificative clinic cu alţi inhibitori specifici ai CYP3A (de exemplu: fluconazol, itraconazol, claritromicină, eritromicină); cu toate acestea, nu poate fi exclusă această posibilitate.

În cazul administrării concomitente a nelfinavirului cu inhibitori ai CYP2C19 (de exemplu: fluconazol, fluoxetină, paroxetină, lansoprazol, imipramină, amitriptilină şi diazepam) se poate aştepta o diminuare a conversiei nelfinavirului în metabolitul său major activ, M8, (terţ-butil-hidroxi-nelfinavir), cu o creştere concomitentă a concentraţiilor plasmatice ale nelfinavirului (vezi pct.5.2). Datele limitate obţinute în cadrul studiilor clinice de la pacienţii cărora li se administrează unul sau mai multe dintre aceste medicamente în asociere cu nelfinavir, au evidenţiat că nu este aşteptat un efect semnificativ clinic asupra siguranţei şi eficacităţii administrării. Cu toate acestea, nu poate fi exclus un asemenea efect.

Omeprazol: Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg de două ori pe zi) şi Viracept (1250 mg de două ori pe zi) pe 19 voluntari sănătoşi pentru 4 zile, a rezultat în scăderea mediei ASC a nelfinavir cu 36 %, mediei Cmax cu 37 %, şi mediei Cmin cu 39 %. Au fost observate reduceri în media ASC a metabolitului M8 cu 92 %, mediei Cmax cu 89 %, şi mediei Cmin cu 75 %. De aceea, omeprazol nu trebuie administrat concomitent cu VIRACEPT (vezi pct. 4.3).

Absorbţia nelfinavir poate fi redusă în condiţiile în care pH-ul gastric este crescut, de aceea administrarea concomitentă a VIRACEPT cu inhibitori de pompă de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.4), cu excepţie pentru omeprazol care este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Inhibitorii HMG-CoA reductazei care sunt într-o mare măsură dependenţi de metabolizarea prin CYP3A4, cum ar fi lovastatina şi simvastatina, sunt de aşteptat să prezinte o creştere importantă a concentraţiilor lor plasmatice în cazul administrării concomitente cu VIRACEPT. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Deoarece, creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei poate determina miopatie, inclusiv rabdomioliză, nu se recomandă asocierea acestor medicamente cu VIRACEPT. Atorvastatina este mai puţin dependentă de CYP3A4 pentru metabolizare. În cazul administrării acesteia în asociere cu VIRACEPT, trebuie utilizată doza cea mai mică posibil de atorvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A4 şi nu sunt de aşteptat să apară interacţiuni cu IP. Dacă este indicat tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomandă utilizarea pravastatinei sau fluvastatinei.

Metadonă: Administrarea concomitentă a 1250 mg nelfinavir BID cu 80 +/- 21 mg metadonă o dată pe zi la pacienţii HIV negativi aflaţi în tratament de întreţinere cu metadonă a determinat o scădere cu 47 % a ASC a metadonei. În acest studiu, nici unul dintre subiecţi nu a prezentat simptome ale sindromului de întrerupere; cu toate acestea, datorită modificărilor parametrilor farmacocinetici, este de aşteptat ca unii pacienţi cărora li s-a administrat această asociere medicamentoasă să poată prezenta simptome ale sindromului de întrerupere şi să poată necesita o creştere a dozei de metadonă.

Alte interacţiuni posibile (vezi, de asemenea, pct. 4.3): Nelfinavirul determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale terfenadinei; de aceea, VIRACEPT nu trebuie administrat concomitent cu terfenadina, datorită potenţialului de apariţie a aritmiilor cardiace grave şi/sau care pun în pericol viaţa. Deoarece este posibilă apariţia unor interacţiuni similare în cazul utilizării astemizolulului şi cisapridei, VIRACEPT nu trebuie administrat concomitent cu aceste medicamente. Midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4. Administrarea concomitentă cu VIRACEPT poate determina o creştere accentuată în concentraţia acestei benzodiazepine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune a medicamentului, privind administrarea concomitentă a VIRACEPT cu benzodiazepine. Pe baza datelor pentru alţi inhibitori CYP3A4, concentraţiile plasmatice de midazolam se aşteaptă a fi semnificativ mai mari când midazolamul este administrat oral. De aceea, VIRACEPT nu trebuie administrat concomitent cu midazolam oral (vezi pct. 4.3), în timp ce administrarea concomitentă a VIRACEPT cu midazolam parenteral trebuie făcută cu atenţie. Datele privind administrarea concomitentă a midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori în concentraţiile plasmatice ale midazolam. Dacă VIRACEPT este administrat în asociere cu midazolam parenteral, aceasta trebuie să se facă într-o unitate de terapie intensivă (ATI) sau una cu dotări similare care să asigure o atentă monitorizare clinică şi o abordare medicală corespunzătoare în cazul deprimării respiratorii şi/sau sedării prelungite. Ajustarea dozei pentru midazolam trebuie luată în considerare, în special dacă este administrată mai mult decât o singură doză de midazolam.

În mod similar, este contraindicată administrarea concomitentă a nelfinavirului cu oricare dintre următoarele: amiodaronă, chinidină, pimozidă şi derivaţi de ergot. În cazul utilizării altor medicamente care sunt substraturi ale CYP3A (de exemplu: blocante ale canalelor de calciu, inclusiv bepridil, imunosupresoare, inclusiv tacrolimus şi ciclosporină, şi sildenafil), concentraţiile plasmatice ale acestora pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu VIRACEPT; de aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru observarea manifestărilor de toxicitate asociate utilizării unor astfel de medicamente.

Contraceptive orale: administrarea a 750 mg nelfinavir TID şi a unui contraceptiv oral combinat care conţine 0,4 mg noretindronă şi 35 μg 17 α - etinilestradiol, timp de 7 zile, a determinat o scădere cu 47 % a ASC a etinilestradiolului şi o scădere cu 18 % a ASC de noretindronă. Trebuie avută în vedere utilizarea unor metode contraceptive alternative.

Tabel 1: Interacţiuni cu alte medicamente: Modificări ale parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor administrate concomitent cu nelfinavir

Doza medicamentului administrat concomitent

Doza de nelfinavir

Modificările parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor administrate concomitent %

Doza medicamentului administrat concomitent

Doza de nelfinavir

Modificările parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor administrate concomitent %

ASC

Cmax

Cmin

Altul/ Comentariu

Alţi inhibitori de protează (IP)

Ritonavir 500 mg doză unică

750 mg TID X 6 doze

Indinavir 800 mg doză unică

750 mg TID X 7 zile

↑ 51 %

Cmin la 8 ore

↑ 500 %

Siguranţa asocierii indinavir + nelfinavir nu a fost stabilită.

Saquinavir capsule moi 1200 mg doză unică

750 mg TID X 4 zile

↑ 392 %

Amprenavir 800 mg TID

750 mg TID

↑ 189 %

Nu necesită ajustarea dozei pentru niciun medicament

Inhibitori analogi non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg QD

750 mg TID

Nu necesită ajustarea dozei

Delavirdină 400 mg TID

750 mg TID

↓ 31 %

Siguranţa asocierii nestabilită; asociere nerecomandată.

Nevirapină

Vezi text

Inductori ai enzimelor metabolizante

Rifabutină 300 mg QD

750 mg TID

↑ 207 %

Scădera dozei de rifabutină la 150 mg QD este necesară când nelfinavir 750 mg TID sau 1250 mg BID se administrează concomitant cu rifabutina.

Rifabutină 150 mg QD

750 mg TID

↑ 83 %

Inhibitorii HMG-CoA reductazei

Simvastatină 20 mg QD

1250 mg BID

↑ 506 %

Vezi text la inhibitorii HMG-CoA reductazei. Asocierea de simvastatină şi nelfinavir nu este recomandată. Când este utilizat cu nelfinavir, se va administra cea mai mică doză de atorvastatin. Dacă este indicat tratamentul inhibitorilor HMG-CoA reductazei în asociere cu nelfinavir, se recomandă asocierea cu pravastatină sau fluvastatină.

Atorvastatină

10 mg QD

1250 mg BID

↑ 74 %

↑ Indică creştere, ↓ indică scădere, ↔ indică modificări minime (< 10 %).

Tabel 2: Interacţiuni cu alte medicamente: Modificări ale parametrilor farmacocinetici ai nelfinavir în cazul asocierii cu alt medicament

Doza medicamentului administrat în asociere

Doza de nelfinavir

Modificările parametrilor farmacocinetici ai nelfinavirului %

Doza medicamentului administrat în asociere

Doza de nelfinavir

Modificările parametrilor farmacocinetici ai nelfinavirului %

ASC

Altul/Comentariu

Alt inhibitor de protează (IP)

Ritonavir 500 mg BID X 3 doze

Doză unică 750 mg

↑ 152 %

Timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare

↑ 156 %

Ritonavir 100 or 200 mg BID

1250 mg BID

(administrare de dimineaţă)

↑ 20 %

ASC a metabolitului M8*

↑ 74 %

Vezi Pct. 5.2 pentru formarea şi metabolizarea ulterioară a M8. Relevanţa clinică a acestor descoperiri nu a fost stabilită.

Ritonavir 100 sau 200 mg BID

1250 mg BID

(administrare de seară)

↑ 39 %

ASC a metabolitului M8*

↑ 86 %

Vezi Pct. 5.2 pentru formarea şi metabolizarea ulterioară a M8. Relevanţa clinică a acestor descoperiri nu a fost stabilită.

Indinavir 800 mg la 8 ore X 7 zile

750 mg doză unică

↑ 83 %

Timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare

↑ 22 %

Siguranţa asocierii nu a fost stabilită

Saquinavir 1200 mg TID

750 mg doză unică

↑ 30 %

Amprenavir 800 mg TID

750 mg TID

Nu necesită ajustarea dozei pentru niciun medicament

Inhibitori analogi non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg QD

750 mg TID

↓ 20 %

Nu necesită ajustarea dozei

Delavirdină 400 mg TID

750 mg TID

↑ 107 %

Siguranţa asocierii nestabilită; asociere nerecomandată.

Nevirapină

Vezi text

Inductori ai enzimelor metabolizante

Rifabutină 300 mg QD

750 mg TID

↓ 32 %

Scădera dozei de rifabutină la 150 mg QD este necesară când nelfinavir 750 mg TID sau 1250 mg BID se administrează concomitent cu rifabutină.

Rifabutină 150 mg QD

750 mg TID

↓ 23 %

Rifabutină 150 mg QD

1250 mg BID

↑ Indică creştere, ↓ indică scădere, ↔ indică modificări minime (< 10 %)

4.6 Sarcina şi alăptarea

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale nu s-au observat reacţii adverse la şobolan legate de tratament în cazul administrării dozelor care determină o expunere sistemică comparabilă cu cea observată în cazul administrării dozelor clinice. Experienţa clinică referitoare la administrarea la femeile gravide este limitată. VIRACEPT trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul aşteptat justifică riscul probabil asupra fătului.

Se recomandă ca în nici un caz femeile infectate cu HIV să nu alăpteze sugarii pentru a se evita transmiterea HIV. Studiile efectuate la şobolanii care alăptează au arătat că nelfinavirul se excretă în laptele matern. La om, nu sunt disponibile date referitoare la excreţia nelfinavirului în laptele matern. Mamele trebuie instruite să întrerupă alăptarea dacă efectuează tratament cu VIRACEPT.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

VIRACEPT nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Profilul de siguranţă al VIRACEPT 250 mg comprimate a fost investigat în studii clinice controlate, efectuate la peste 1300 pacienţi. La majoritatea pacienţilor din aceste studii s-au administrat fie doze de 750 mg TID în monoterapie sau în asociere cu analogi nucleozidici, fie doze de 1250 mg BID în asociere cu analogi nucleozidici. Cel mai frecvent au fost raportate următoarele evenimente adverse cu cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate cu nelfinavir (adică, reacţii adverse): diaree, greaţă şi erupţie cutanată tranzitorie. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse din studiile clinice cu nelfinavir

Reacţiile adverse din studiile clinice sunt enumerate în Tabelul 3. De asemenea, lista include modificări marcate ale rezultatelor testelor de laborator care au fost observate la nelfinavir (la 48 săptămâni).

Tabel 3: Incidenţa reacţiilor adverse şi modificărilor marcate ale rezultatelor testelor de laborator din studiile clinice de fază II şi fază III. (Foarte frecvente (≥ 10 %); frecvente (≥ 1 % şi < 10 %))

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa Reacţiilor

Reacţii adverse

Grad 3&4

Toate gradele

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Diaree

Frecvente

Greaţă, meteorism abdominal,

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie

Investigaţii de laborator

Frecvente

Creşterea concentraţiei plasmatice a ALT, creşterea concentraţiei plasmatice AST, neutropenie, creşterea concentraţiei plasmatice a creatinin fosfokinazei, scăderea numărului neutrofilelor

Copii şi nou-născuţi:

Un număr total de aproximativ 400 pacienţi au fost trataţi cu nelfinavir în studiile clinice privind tratamentul în pediatrie (Studiile clinice 524, 556, PACTG 377/725 şi PENTA-7), pentru o perioadă de până la 96 de săptămâni. Profilul reacţiilor adverse observat în timpul studiilor clinice pediatrice a fost similar celui din studiile clinice pentru adulţi. Diareea a fost cel mai frecvent eveniment advers raportat la copii. Neutropenia/leucopenia a fost cea mai frecventă modificare anormală a parametrilor de laborator observată. În timpul acestor studii clinice mai puţin de 13% din numărul total de pacienţi au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse.

Experienţa dobândită după punerea pe piaţă a nelfinavir

Reacţiile adverse grave şi non-grave din rapoartele spontane din perioada de după obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă (unde nelfinavir a fost administrat ca singurul inhibitor de protează sau în asociere cu altă terapie antiretrovirală), care nu au fost menţionate anterior la pct. 4.8, pentru care nu se poate exclude o relaţie de cauzalitate cu nelfinavir, sunt prezentate mai jos. Deoarece aceste date provin din sistemul de raportare spontană, frecvenţa reacţiilor adverse este neconfirmată.

Tulburări ale sistemului imunitar:

Mai puţin frecvente (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): reacţii de hipersensibilitate, incluzând bronhospasm, febră, prurit, edem facial şi erupţie cutanată tranzitorie (maculopapulară sau buloasă).

Tulburări metabolice si de nutriţie:

Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): debut de novo al diabetului zaharat sau agravarea diabetului zaharat existent;

Mai puţin frecvente - rare (≥ 0,01 % - ≤ 1 %): tratamentul antiretroviral combinat a fost însoţit de redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV, inclusiv de pierderea ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, de hipertrofia mamară şi de acumularea dorso-cervicală de ţesut adipos (ceafă de bivol).

Tulburări vasculare:

Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): incidenţă crescută a sângerărilor spontane la pacienţii cu hemofilie.

Tulburări gastro-intestinale:

Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): meteorism abdominal,

Mai puţin frecvente (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): vărsături, pancreatită/creşterea amilazemiei.

Tulburări hepatobiliare:

Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): hepatită, valori anormale ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice şi icter, atunci când nelfinavirul este utilizat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Foarte rare (≤ 0,01 %), incluzând raportări izolate: Eritem polimorf.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, mialgie, miozită şi rabdomioliză, în cazul administrării IP, mai ales în asociere cu analogi nucleozidici.

Copii şi adolescenţi

În cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii adverse suplimentare, acestea fiind enumerate mai jos. Deoarece aceste date provin din sistemul de raportări spontane, frecvenţa reacţiilor adverse este necunoscută: hipertrigliceridemie, anemie, creşterea acidului lactic sanguin şi pneumonie.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Administrarea tratamentului antiretroviral combinat a fost însoţită de anomalii metabolice, cum ar fi hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu imunodeficienţă severă în momentul începerii administrării tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali . Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

La om, experienţa referitoare la supradozajul acut cu VIRACEPT este limitată. Nu există antidot specific pentru supradozajul cu nelfinavir. Dacă este indicat, eliminarea nelfinavirului neabsorbit trebuie realizată prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru a facilita îndepărtarea nelfinavirului neabsorbit se poate utiliza şi administrarea de cărbune activat. Deoarece nelfinavirul se leagă într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie îndepărtat în mod semnificativ din sânge prin dializă.

Teoretic, supradozajul cu nelfinavir se poate asocia cu prelungirea intervalului QT pe ECG (vezi, de asemenea, pct. 5.3). Este justificată monitorizarea pacienţilor cu supradozaj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acţiune directă, codul ATC: J05AE04.

Mecanism de acţiune: proteaza HIV este o enzimă necesară clivajului proteolitic al precursorilor poliproteinei virale în proteine individuale decelate în cazul infecţiei cu HIV. Clivajul acestor poliproteine virale este esenţial pentru maturarea formei infecţioase a virusului. Nelfinavirul se leagă reversibil de situsul activ al proteazei HIV şi previne clivajul poliproteinelor rezultând formarea de particule virale imature neinfecţioase.

Activitate antivirală in vitro: activitatea antivirală in vitro a nelfinavirului a fost demonstrată atât în cazul infecţiilor cu HIV acute cât şi în cele cronice, pe liniile de celule limfoblastoide, limfocite din sângele periferic şi monocite/macrofage. S-a dovedit că nelfinavirul este activ împotriva unui spectru larg de tulpini de laborator şi izolate clinice ale tulpinilor ROD ale HIV - 1 şi HIV – 2 . CE95 (concentraţia eficace 95 %) a nelfinavirului este cuprinsă între 7 şi 111 nM (cu valoarea medie de 58 nM). S-a demonstrat efectul aditiv până la sinergic al nelfinavirului împotriva HIV în asociere cu inhibitori de revers transcriptază,zidovudină (ZDV), lamivudină (3TC), didanozină (ddI), zalcitabină (ddC) şi stavudină (d4T), fără citotoxicitate crescută.

Rezistenţă: in vitro, s-au selectat izolate ale HIV cu susceptibilitate redusă la nelfinavir. Izolatele HIV obţinute de la pacienţii selectaţi trataţi cu nelfinavir în monoterapie sau în asociere cu inhibitori ai reverstranscriptazei au fost monitorizate pentru observarea modificărilor fenotipice (n = 19) şi genotipice (n = 195, dintre care 157 au putut fi evaluate) în cadrul studiilor clinice efectuate timp de 2 până la 82 de săptămâni. S-au detectat una sau mai multe mutaţii ale proteazei HIV la aminoacizii din poziţiile 30, 35, 36, 46, 71, 77 şi 88, la > 10 % dintre pacienţii ale căror izolate au putut fi evaluate. Din cei 19 pacienţi pentru care s-au efectuat atât analizele fenotipice cât şi genotipice pe izolatele clinice, 9 pacienţi au prezentat izolate cu o susceptibilitate in vitro redusă (de 5 până la 93 de ori) la nelfinavir. Izolatele obţinute de la toţi cei 9 pacienţi au prezentat una sau mai multe mutaţii ale genei proteazei virale. Locul cel mai frecvent al mutaţiei a părut să fie aminoacidul din poziţia 30.

Incidenţa totală a mutaţiei D30N la nivelul proteazei virale a izolate care au putut fi evaluate (n = 157) obţinute de la pacienţii care utilizează nelfinavir în monoterapie sau nelfinavir în asociere cu zidovudină şi lamivudină sau stavudină a fost 54,8 %. Incidenţa totală a altor mutaţii asociate cu rezistenţa primară la IP a fost 9,6 % în cazul substituţiei L90M, în timp ce nu s-au observat substituţii ale aminoacizilor din poziţiile 48, 82 şi 84.

Rezistenţă încrucişată: Izolatele HIV obţinute de la 5 pacienţi trataţi cu nelfinavir au prezentat o scădere a sensibilităţii in vitro la nelfinavir de 5 până la 93 de ori, comparativ cu cu izolatele iniţiale echivalente, dar nu au prezentat o scădere concordantă a sensibilităţii in vitro la indinavir, ritonavir, saquinavir sau amprenavir,. Dimpotrivă, după tratamentul cu ritonavir, 6 din 7 izolate clinic cu sensibilitate in vitro scăzută la ritonavir (de 8 până la 113 ori), comparativ cu valorile iniţiale, au prezentat, de asemenea, o susceptibilitate in vitro redusă la nelfinavir (de 5 până la 40 ori). O izolată HIV obţinută de la un pacient care efectua tratament cu saquinavir a prezentat o sensibilitate scăzută la saquinavir (de 7 ori), dar nu a prezentat o scădere concordantă a sensibilităţii la nelfinavir. Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate la nelfinavir şi inhibitorii de revers transcriptază, deoarece sunt implicate enzime ţintă diferite. Izolatele clinice (n = 5) cu sensibilitate scăzută la zidovudină, lamivudină sau nevirapină rămân total sensibile in vitro la nelfinavir.

Date de farmacodinamie clinică: s-a dovedit că tratamentul cu nelfinavir în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale determină reducerea încărcăturii virale şi creşterea numărului de celule CD4 la pacienţii HIV - 1 seropozitivi. Scăderea ARN - ului HIV observată în cazul tratamentului cu nelfinavir în monoterapie a fost mai puţin pronunţată şi de durată mai scurtă. Efectele nelfinavirului (în monotrapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra markerilor biologici de activitate a bolii, numărul de celule CD4 şi ARN-ul viral, au fost evaluate în câteva studii în care s-au înrolat pacienţi infectaţi cu HIV - 1.

S-a evaluat comparativ eficacitatea regimului de administrare BID faţă de cel de administrare TID a VIRACEPT 250 mg comprimate, mai ales la pacienţii netrataţi anterior cu IP. Într-un studiu clinic randomizat, deschis, s-a comparat supresia ARN-ului HIV determinată de tratamentul cu nelfinavir în doză de 1250 mg BID comparativ cu cea determinată de tratamentul cu nelfinavir în doză de 750 mg TID, la pacienţii netrataţi anterior cu IP, care au fost trataţi de asemenea cu stavudină (30 - 40 mg BID) şi lamivudină (150 mg BID).

Proporţia pacienţilor cu valori ale ARN-ului HIV sub limita inferioară de cuantificare (LOQ)(teste sensibile şi foarte sensibile) în săptămâna 48

Test

Analiză

Viracept BID (%)

Viracept TID (%)

IÎ 95%

Sensibil

Date observate

135/164 (82 %)

146/169 (86 %)

(-12, +4)

LOCF

145/200 (73 %)

161/206 (78 %)

(-14, +3)

ITT (NC=F)

135/200 (68 %)

146/206 (71 %)

(-12, +6)

Foarte sensibile

Date observate

114/164 (70 %)

125/169 (74 %)

(-14, +5)

LOCF

121/200 (61 %)

136/206 (66 %)

(-15, +4)

ITT (NC=F)

114/200 (57 %)

125/206 (61 %)

(-13, +6)

LOCF= Last observation carried forward (Ultima observaţie efectuată înainte de următoarea doză)

ITT= Intention to treat (Intenţie de tratament)

NC=F : non-completers = failures (retrageri din cadrul studiului=eşec terapeutic)

Regimul de administrare BID a determinat, semnificativ statistic, concentraţii plasmatice maxime ale nelfinavirului mai mari decât regimul de administrare TID. S-au observat diferenţe mici, nesemnificative statistic, ale altor parametri farmacocinetici însă fără să tindă a favoriza un regim de administrare sau altul. Deşi, studiul 542 nu a evidenţiat diferenţe semnificative statistic între cele două regimuri de administrare, în ceea ce priveşte eficacitatea la un grup de pacienţi dintre care cei mai mulţi nu au fost trataţi anterior cu antiretrovirale, nu se cunoaşte semnificaţia acestor rezultate în cazul pacienţilor care au fost trataţi anterior cu antiretrovirale.

Într-un studiu în care s-au înrolat 297 pacienţi HIV - 1 seropozitivi trataţi cu zidovudină şi lamivudină în asociere cu nelfinavir (2 doze diferite) sau doar cu zidovudină şi lamivudină, valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4 a fost de 288 celule/mm3 iar valoarea medie iniţială a concentraţiei plasmatice a ARN-ului HIV a fost de 5,21 log 10 copii/ml (160,394 copii/ml). În săptămâna 24, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a ARN-ului HIV, determinată utilizând testul PCR (< 400 copii/ml), a fost de 2,33 log 10 la pacienţii cărora li se administrează tratament asociat cu nelfinavir în doză de 750 mg TID, comparativ cu 1,34 log 10 la pacienţii cărora li se administrează doar zidovudină şi lamivudină. La 24 săptămâni, procentul pacienţilor la care valorile concentraţiilor plasmatice ale ARN-ului HIV au scăzut sub limita de detecţie a testului (< 400 copii/ml) a fost de 81 % şi de 8 % pentru grupul tratat cu nelfinavir în doză de 750 mg TID în asociere cu zidovudină şi lamivudină, respectiv cel tratat doar cu zidovudină şi lamivudină. În săptămâna 24, numărul mediu al celulelor CD4 a crescut cu 150 celule/mm3 şi cu 95 celule/mm3 pentru grupul tratat cu nelfinavir în doză de 750 mg TID în asociere cu zidovudină şi lamivudină, respectiv cel tratat doar cu zidovudină şi lamivudină. La 48 săptămâni, rezultatele obţinute la aproximativ 75 % dintre pacienţii trataţi cu nelfinavir în doză de 750 mg TID în asociere cu zidovudină şi lamivudină au rămas sub limita de detecţie a testului (< 400 copii/ml); în cadrul acestui grup, creşterea medie a numărului de celule CD4 pentru acest grup a fost de 198 celule/mm3 la 48 săptămâni.

Nu s-au remarcat diferenţe importante referitoare la siguranţa şi tolerabilitatea administrării medicamentului între grupurile cu regimuri de administrare BID şi TID, aceeaşi proporţie de pacienţi din cadrul ambelor braţe ale studiului prezentând evenimente adverse de diferite intensităţi, indiferent de tipul relaţiei cu medicamentele utilizate în studiu.

Concentraţiile plasmatice ale anumitor inhibitori ai proteazei HIV - 1, metabolizaţi în principal de CYP 3A4, pot fi crescute prin administrarea în asociere de doze mici de ritonavir, care este un inhibitor al acestei căi de metabolizare. Schemele de tratament cu anumiţi inhibitori ai proteazei, care fac obiectul acestei interacţiuni, necesită administrarea în asociere de doze mici de ritonavir (,,doze de potenţare”), cu scopul de a creşte concentraţiile plasmatice şi de a optimiza eficacitatea antivirală. Concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului, care este metabolizat predominant de CYP2C19 şi doar parţial de CYP3A4, nu sunt crescute în mare măsură în urma administrării în asociere a ritonavirului şi, prin urmare, administrarea în asociere a nelfinavirului cu doze scăzute de ritonavir nu pare a fi benefică. În două studii s-a comparat siguranţa şi eficacitatea administrării nelfinavirului (efect nepotenţat) cu cea a administrării inhibitorilor de proteaze potenţaţi cu ritonavir, asociaţi fiecare cu alte medicamente antiretrovirale.

Studiul M98 - 863 este un studiu randomizat, dublu-orb, în care s-au înrolat 653 pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu antiretrovirale, în care se compară administrarea de lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID n = 326) cu cea de nelfinavir (750 mg TID n = 327), fiecare în asociere cu lamivudină (150 mg de două ori pe zi) şi stavudină (40 mg de două ori pe zi). Mediana valorii iniţiale a concentraţiei plasmatice de ARN HIV - 1 a fost de 4.98 log10 copii/ml pentru grupul căruia i s-a administrat nelfinavir şi, respectiv, de 5.01 log10 copii/ml pentru grupul căruia i s-a administrat lopinavir/ritonavir. Mediana numărului iniţial de celule CD4+ a fost de 232 celule/mm3 pentru ambele grupuri. În săptămâna 48, 63 % dintre pacienţii trataţi cu nelfinavir şi 75 % dintre pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir au prezentat concentraţii plasmatice ale ARN HIV - 1 < 400 copii/ ml, în timp ce 52 % dintre pacienţii trataţi cu nelfinavir şi 67 % dintre pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir au prezentat concentraţii plasmatice ale ARN HIV - 1 < 50 copii/ml (intenţie de tratament, retrageri = eşec terapeutic). În săptămâna 48, creşterea medie a numărului de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială, a fost de 195 celule/mm3 pentru grupul căruia i s-a administrat nelfinavir şi de, respectiv, 207 celule/mm3 pentru grupul căruia i s-a administrat lopinavir/ritonavir. Pe parcursul celor 48 de săptămâni de tratament, o proporţie semnificativ statistic mai mare de pacienţi din cadrul braţului de tratament cu lopinavir/ritonavir au prezentat concentraţii plasmatice ale ARN HIV - 1 < 50 copii/ml comparativ cu cele observate în cadrul braţului de tratament cu nelfinavir.

Studiul APV30002 este un studiu randomizat, deschis, în care s-au înrolat 649 pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu antiretrovirale, cu boală HIV avansată, în care se compară administrarea de fosamprenavir/ritonavir (1400/200 mg QD n = 322) cu cea de nelfinavir (1250 mg BID n = 327), fiecare în asociere cu lamivudină (150 mg de două ori pe zi) şi abacavir (300 mg de două ori pe zi). ). Mediana valorii iniţiale a concentraţiei plasmatice a ARN HIV - 1 a fost de 4,8 log10 copii/ml pentru ambele grupuri de tratament. Medianele numărului iniţial de celule CD4+ au fost de 177 şi 166 x 106 celule/l pentru grupul căruia i s-a administrat nelfinavir şi, respectiv, pentru cel căruia i s-a administrat fosamprenavir/ritonavir. În săptămâna 48, s-a fost demonstrat o non-inferioritatea, 68 % dintre pacienţii din cadrul grupului tratat cu nelfinavir şi 69 % dintre pacienţii din cadrul grupului tratat cu fosamprenavir/ritonavir având concentraţii plasmatice ale ARN HIV - 1 < 400 copii/ml, în timp ce 53 % dintre pacienţii din cadrul grupului tratat cu nelfinavir şi 55 % dintre pacienţii grupului tratat cu fosamprenavir/ritonavir au prezentat concentraţii plasmatice ale ARN HIV - 1 < 50 copii/ml (intenţie de tratament, reacutizarea bolii/întreruperea tratamentului = eşec terapeutic). Creşterea medie a numărului de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială, pe parcursul a 48 săptămâni, a fost de 207 celule/mm3 pentru grupul căruia i s-a administrat nelfinavir şi, respectiv, de 203 celule/mm3 pentru grupul căruia i s-a administrat fosamprenavir/ritonavir. Incidenţa eşecului terapeutic virologic a fost mai mare în cadrul grupului tratat cu nelfinavir (17 %) decât în cadrul grupului tratat cu fosamprenavir/ritonavir (7 %). Apariţia rezistenţei la NRTI în urma efectuării tratamentului, a fost semnificativ mai puţin frecventă în cadrul grupului tratat cu fosamprenavir/ritonavir decât în cadrul celui tratat cu nelfinavir (13 % faţă de 57 % ; p<0.001).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-au evaluat proprietăţile farmacocinetice ale nelfinavirului la voluntari sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV. Nu s-au observat diferenţe substanţiale între rezultatele obţinute la voluntarii sănătoşi şi cele obţinute la pacienţii infectaţi cu HIV.

Absorbţie: după administrarea orală a dozei unice sau a dozelor multiple de 500 până la 750 mg (două până la trei comprimate de 250 mg) cu alimente, concentraţiile plasmatice maxime ale nelfinavirului au fost obţinute, de obicei, după 2 până la 4 ore.

După administrarea dozelor multiple de 750 mg la intervale de 8 ore timp de 28 zile (starea de echilibru), concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) au prezentat valori medii de 3–4 μg/ml iar concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză (concentraţiile minime) au fost de 1–3 μg/ml. După administrarea dozei unice de nelfinavir s-a observat o creştere a concentraţiei plasmatice mai mare decât cea proporţională cu doza; cu toate acestea, fenomenul nu a fost observat după administrarea dozelor multiple.

Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la pacienţi HIV - pozitivi s-a comparat administrarea dozelor multiple de 1250 mg de două ori pe zi (BID) cu cea a dozelor multiple de 750 mg de trei ori pe zi (TID) timp de 28 zile. La pacienţii trataţi cu VIRACEPT BID (n = 10) s-a obţinut o valoare a Cmax a nelfinavirului de 4,0 ± 0,8 μg/ml iar cea a concentraţiilor minime obţinute dimineaţa şi seara de 2,2 ± 1,3 μg/ml şi, respectiv, de 0,7 ± 0,4 μg/ml. La pacienţii trataţi cu VIRACEPT TID (n = 11) s-a obţinut o valoare a Cmax a nelfinavirului de 3,0 ± 1,6 μg/ml iar cea a concentraţiilor minime obţinute dimineaţa şi seara de 1,4 ± 0,6 μg/ml şi, respectiv, de 1,0 ± 0,5 μg/ml. Diferenţele dintre concentraţiile minime obţinute dimineaţa şi după-amiaza sau seara în cazul utilizării regimurilor de administrare TID şi BID au fost, de asemenea, observate la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat doze la intervale exacte de 8 sau 12 ore.

Profilul farmacocinetic al nelfinavirului a fost similar în timpul administrării BID şi TID. La pacienţi, ASC0 - 24 în cazul administrării dozei de 1250 mg BID a fost 52,8 + 15,7 µg•h/ml (n = 10) iar în cazul administrării dozei de 750 mg TID a fost 43,6 + 17,8 µg•h/ml (n = 11). Expunerile la medicament înainte de următoarea doză rămân cel puţin de douăzeci de ori mai mari decât valoarea media din IÎ95 pe parcursul intervalului dintre administrări, pentru ambele regimuri de administrare utilizate. Nu s-a stabilit relevanţa clinică a stabilirii unei relaţii între măsurătorile in vitro, potenţa medicamentului şi evoluţia clinică. S-a observat o creştere mai mare decât cea proporţională cu doza a concentraţiilor plasmatice ale nelfinavirului după administrarea dozei unice; cu toate acestea, fenomenul nu a fost observat după administrarea dozelor multiple.

Nu s-a determinat biodisponibilitatea absolută a VIRACEPT.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei gastro-intestinale: concentraţiile plasmatice maxime şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp au fost în mod consecvent de 2 până la de 3 ori mai mari în condiţiile administrării cu alimente comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Creşterea concentraţiilor plasmatice în cazul administrării cu alimente au fost independente de conţinutul lipidic al alimentelor. S-a studiat efectul conţinutului alimentelor asupra expunerii la nelfinavir într-un studiu în care s-au utilizat comprimate filmate a câte 250 mg. Cmax şi ASC la starea de echilibru au fost cu 15 % şi, respectiv, cu 20 % mai mari în condiţiile administrării după prânzuri alcătuite din alimente cu valoare calorică de 800 kcal/50 % lipide, în comparaţie cu cele obţinute în condiţiile administrării după un prânz uşor (350 kcal/33 % lipide), sugerând că alimentele au efect mai mic asupra expunerii la nelfinavir în timpul administrării dozelor multiple decât s-ar fi anticipat pe baza datele obţinute din studiile de administrare a dozei unice.

Distribuţia: atât la animale cât şi la om, volumele de distribuţie estimate (2 - 7 l/kg) au fost mai mari cantitatea totală de apă din organism, ceea ce sugerează o distribuţie tisulară extinsă a nelfinavirului. Deşi nu s-au efectuat studii la om, studiile de administrare a dozei unice de 50 mg/kg 14C - nelfinavir la şobolani au evidenţiat că, în creier, concentraţiile au fost mai mici decât cele din alte ţesuturi, dar au depăşit CE95 in vitro pentru activitatea antivirală. În plasmă, nelfinavirul este legat în proporţie foarte mare de proteine (≥ 98 %).

Metabolizare: nelfinavirul nemetabolizat determină 82-86 % din radioactivitatea plasmatică totală după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 750 mg 14C - nelfinavir. In vitro, mai multe izoforme ale citocromului P450 inclusiv CYP3A, CYP2C19/C9 şi CYP2D6 sunt responsabile de metabolizarea nelfinavirului. În plasmă au fost decelat un metabolit oxidativ major şi mai mulţi metaboliţi oxidativi minori.

Metabolitul oxidativ major, M8 (terţ-butil hidroxi nelfinavir) are activitate antivirală in vitro egală cu cea a medicamentului nemodificat iar formarea sa este catalizată de polimorfa citocromială CYP2C19. Degradarea ulterioară a M8 pare a fi catalizată de CYP3A4. La subiecţii cu activitate normală a CYP2C19, concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 25 % din concentraţia totală plasmatică a substanţelor derivate din nelfinavir. Este de aşteptat ca în cazul activităţii metabolizante scăzute a CYP2C19 sau la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5), concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului să fie crescute, în timp ce concentraţiile de terţ-butil hidroxi nelfinavir să fie neglijabile sau nemăsurabile. Datele clinice limitate sugerează că pacienţii cu concentraţii plasmatice foarte scăzute sau nemăsurabile ale metabolitului şi cu concentraţii plasmatice crescute ale nelfinavirului nu prezintă un răspuns virologic redus sau un profil de siguranţă diferit în cazul comparării acestora cu întreaga populaţie din cadrul studiului.

Eliminarea: clearance-ul oral estimat după administrarea dozelor unice (24 - 33 l/h) şi a dozelor multiple (26 - 61 l/h) indică faptul că nelfinavir prezintă biodisponibilitate hepatică medie până la mare. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal a fost, tipic, de 3,5 până la 5 ore. Cea mai mare parte (87 %) dintr-o doză orală de 750 mg conţinând 14C - nelfinavir a fost regasită în materiile fecale; radioactivitatea totală a materiilor fecale a fost alcătuită din nelfinavir (22 %) şi numeroşi metaboliţi oxidativi (78 %). Doar 1-2 % din doză a fost regăsită în urină, din care nelfinavirul nemodificat a fost componentul major.

Profilul farmacocinetic în situaţii clinice speciale:

Profilul farmacocinetic la copii şi vârstnici: la copiii cu vârsta între 2 şi 13 ani, clearance-ul nelfinavirului administrat oral este de aproximativ 2 până la de 3 ori mai mare decât la adulţi, cu o mare variabilitate interindividuală. Administrarea VIRACEPT pulbere orală sau comprimate cu alimente, în doză de aproximativ 25 - 30 mg/kg TID determină obţinerea unor concentraţii plasmatice la starea de echilibru similare cu ale adulţilor cărora li se administrează 750 mg TID.

Într-un studiu deschis prospectiv s-au investigată profilurile farmacocinetice în cazul regimurilor de administrare BID şi TID a VIRACEPT la 18 copii infectaţi cu HIV, cu vârsta între 2-14 ani. Copiii cu greutatea mai mică de 25 kg au fost trataţi cu 30-37 mg/kg nelfinavir TID sau cu 45-55 mg/kg nelfinavir BID. Copiii cu greutatea mai mare de 25 de kg au fost trataţi cu 750 mg nelfinavir TID sau 1250 mg nelfinavir BID. Cmin, Cmax şi ASC0-24 au fost în toate cazurile semnificativ mai mari în cazul utilizării regimului de administrare BID comparativ cu cele în care s-a utilizat regimul de administrare TID. În plus, în cazul administrării de două ori pe zi, la 14 din 18 (78 %) şi la 11 din 18 (61 %) s-au atins valori ale Cmin de 1–3 µg/ml şi ale Cmax de 3–4 µg/ml, în timp ce în cazul administrării de trei ori pe zi doar la 4 din 18 (22 %) şi la 7 din 18 (39 %) s-au atins aceste valori.

Nu există date disponibile referitoare administrarea medicamentului la vârstnici.

Profilul farmacocinetic la pacienţi cu insuficienţă hepatică:

La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii sănătoşi s-a studiat profilul farmacocinetic al nelfinavirului după administrarea dozei unice de 750 mg. S-a observat o creştere cu 49 %-69 % a ASC a nelfinavirului în cadrul grupurilor de pacienţi cu insuficienţă hepatică decompensată (clasele A - C Child-Turcotte) comparativ cu grupul voluntarilor sănătoşi. Pe baza rezultatelor acestui studiu nu pot fi făcute recomandări specifice de administrare pentru nelfinavir.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În timpul studiilor in vitro, canalele cardiace de potasiu umane clonate (hERG) au fost inhibate de de nelfinavir în concentraţii crescute şi de metabolitul său activ M8. Canalele de potasiu hERG au fost inhibate în proporţie de 20 % în cazul unor concentraţii de nelfinavir şi M8 care sunt de aproximativ patru până la cinci ori şi, respectiv, şaptezeci ori, peste media concentraţiilor plasmatice ale formelor libere ale substanţelor la om. Prin contrast, nu s-au observat efecte care să sugereze prelungirea intervalului QT pe ECG în cazul administrării dozelor similare la câine sau pe ţesut cardiac izolat. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date obţinute in vitro. Cu toate acestea, pe baza datelor despre medicamentele cunoscute că determină prelungirea intervalului QT, blocarea a peste 20 % din canalele de potasiu hERG poate fi relevantă clinic. De aceea trebuie avut în vedere potenţialul de prelungire a intervalului QT în cazurile de supradozaj.

Toxicitate acută şi cronică: s-au efectuat studii de toxicitate acută şi cronică în cazul administrării orale la şoareci (500 mg/kg şi zi), şobolani (până la 1 000 mg/kg şi zi) şi la maimuţe (până la 800 mg/kg şi zi). La şobolani s-au constatat creşterea în greutate a ficatului şi hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene proporţionale cu doza administrată. La maimuţe s-a constatat scăderea în greutate şi declinul stării fizice generale, împreună cu date generale de toxicitate gastro-intestinală.

Mutagenitate: studiile in vitro şi in vivo cu sau fără activare metabolică au evidenţiat că nelfinavirul nu are activitate mutagenică sau genotoxică.

Carcinogenitate: S-au efectuat la şoareci şi şobolani studii de carcinogenitate în cazul administrării orale timp de doi ani. La şoareci, administrarea a până la 1000 mg/kg şi zi nu a determinat apariţia vreunui semn de efect oncogen. La şobolani, administrarea orală a 1000 mg/ kg şi zi a determinat creşterea incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, faţă de loturile de control. Expunerile sistemice au fost de 3 - 4 ori mai mari decât cele determinate de dozele terapeutice administrate la om. Administrarea a 300 mg/kg şi zi a determinat o creştere a incidenţei a adenoamelor cu celule foliculare tiroidiene. S-a demonstrat că administrarea cronică de nelfinavir la şobolani determină efecte în concordanţă cu inducţia enzimatică, care predispune şobolanii, dar nu omul, la apariţia neoplasme tiroidiene. Greutatea acestei dovezi evidenţiază faptul că este puţin probabil ca nelfinavirul să fie carcinogen la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulberea orală conţine:

- celuloză microcristalină

- maltodextrină

- fosfat dipotasic

- crospovidonă

- hipromeloză

- aspartam (E951)

- palmitat de zaharoză

- aromatizanţi naturali şi artificiali.

6.2 Incompatibilităţi

Datorită gustului, medicamentul nu trebuie amestecat cu substanţe acide (vezi pct. 4.2).

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original. A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

VIRACEPT 50 mg /g pulbere orală este disponibil în flacoane din plastic PEÎD prevăzute cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii cu garnitură din polietilenă. Fiecare flacon conţine 144 grame pulbere orală şi este disponibil împreună cu o linguriţă dozatoare din polipropilenă de 1 gram (albă) şi o linguriţă dozatoare din polipropilenă de 5 grame (albastră).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

În cutie vă sunt puse la dispoziţie două linguriţe dozatoare, o linguriţă albă de 1 gram şi o linguriţă albastră de 5 grame.

1. Măsuraţi o linguriţă rasă de pulbere utilizând mânerul celeilalte linguriţe pentru a îndepărta excesul de pulbere.

2. amestecaţi pulberea orală cu apă, lapte, lapte praf, lapte din soia, suplimente nutritive sau budincă

3. nu amestecaţi pulberea orală cu alimente sau băuturi acide

4. pulberea orală amestecată în alimente ca cele descrise la punctul 2 se recomandă să fie utilizată într-un interval de 6 ore

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/054/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 ianuarie 1998

Data ultimei reînnoirii a autorizaţiei: 23 ianuarie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VIRACEPT 250 mg comprimate filmate.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine mesilat de nelfinavir corespunzător la nelfinavir 250 mg.

Excipienţi:

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate albastre, alungite, biconvexe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

VIRACEPT este indicat în tratamentul antiretroviral asociat al adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de 3 ani şi peste, infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV - 1).

Pentru pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de proteaze (IP), alegerea nelfinavirului trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi pe antecedentele de tratament.

Vezi pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu VIRACEPT trebuie început de un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

VIRACEPT este administrat oral şi trebuie înghiţit întotdeauna cu alimente (vezi pct. 5.2)

Pacienţii cu vârsta peste 13 ani: doza recomandată de VIRACEPT comprimate filmate este de 1250 mg (5 comprimate de 250 mg) de două ori pe zi (BID) sau 750 mg (trei comprimate de 250 mg) de trei ori pe zi (TID) administrate pe cale orală.

Eficacitatea regimului de administrare BID (de două ori pe zi) a fost evaluată comparativ cu cea a regimului de administrare TID (de trei ori pe zi), în primul rând la pacienţii netrataţi anterior cu IP (vezi pct. 5.1).

Pacienţii cu vârsta între 3 si 13 ani: la copii, doza iniţială recomandată este de 50 - 55 mg/kg, BID, sau dacă este utilizat regimul de administrare TID, doza iniţială recomandată este de 25 - 30 mg/kg pe doză. La copiii care nu pot înghiţi comprimatele se poate administra VIRACEPT pulbere orală (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru VIRACEPT pulbere orală).

Doza recomandată de VIRACEPT comprimate filmate care trebuie administrată BID la copiii cu vârsta între 3 şi 13 ani este, după cum urmează:

Greutate corporală

kg

Numărul de comprimate filmate VIRACEPT 250 mg pe doză

18 până la < 22

4

≥ 22

5

Doza recomandată de VIRACEPT comprimate filmate care trebuie administrată TID la copiii cu vârsta între 3 şi 13 ani este, după cum urmează:

Greutate corporală

kg

Numărul de comprimate filmate VIRACEPT 250 mg pe doză

18 până la < 23

2

≥ 23

3

* vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru VIRACEPT pulbere orală pentru pacienţii cu greutatea mai mică de 18 kg.

Insuficienţă renală şi hepatică: nu există date specifice pentru pacienţii cu insuficienţă renală şi, de aceea, nu pot fi făcute recomandări specifice de dozaj. Nelfinavirul este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Nu există suficiente date obţinute de la pacienţii cu insuficienţă hepatică, de aceea nu pot fi făcute recomandări specifice de dozaj (vezi pct. 5.2). Se recomandă administrarea cu precauţie a VIRACEPT la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.

4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Administrarea în asociere cu alte medicamente cu indice terapeutic mic şi care sunt substraturi ale CYP3A4 [de exemplu, terfenadina, astemizolul, cisaprida, amiodarona, chinidina, pimozida, triazolamul, midazolamul administrat oral (pentru precauţii privind administrarea parenterală a midazolam, vezi pct.4.5), derivaţii de ergot; vezi pct. 4.5].

Administrarea în asociere cu rifampicina (vezi pct. 4.5.).

Nu trebuie utilizate preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) în timpul administrării nelfinavirului datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale nelfinavirului (vezi pct. 4.5).

VIRACEPT nu trebuie administrat în asociere cu omeprazol datorită scăderii expunerii la nelfinavir şi la metabolitul său activ M8. Aceasta poate determina o pierdere a răspunsului virologic şi posibilă rezistenţă la Viracept (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

Pacienţii trebuie instruiţi că VIRACEPT nu vindecă infecţia cu HIV, că este posibil să facă infecţii sau alte boli asociate bolii determinate de HIV şi că nu s-a demonstrat că VIRACEPT determină reducerea riscului de transmitere prin contact sexual sau prin contaminare cu sânge a bolii determinate de HIV.

Sindrom de Reactivare Imună: La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă în momentul instaurării terapiei antiretrovirale asociate (CART), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni asimptomatici sau reziduali oportunişti care să determine afecţiuni clinice grave, sau agravarea simptomelor. În mod obişnuit, astfel de reacţii au fost observate în decurs de câteva săptămâni după începerea CART. Retinita determinată de virusul citomegalic, infecţiile generalizate şi/sau focalizate cu micobacterii şi pneumonia determinată de Pneumocisis carinii sunt exemple relevante. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie început tratamentul atunci când este necesar.

Boală hepatică:Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate a administrării nelfinavirului la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative subiacente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi trataţi cu terapie antiretrovirală asociată prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse hepatice severe şi care pot pune în pericol viaţa. În cazul efectuării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatită B sau C, trebuie să se ia în considerare informaţiile relevante despre aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral asociat, iar aceştia trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă la aceşti pacienţi există semne ale agravării bolii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Nu s-a studiat utilizarea nelfinavir la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. În absenţa acestor studii, sunt necesare precauţii, deoarece pot să apară creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale nelfinavirului şi/sau ale enzimelor hepatice.

Osteonecroză:Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Insuficienţă renală: Deoarece nelfinavir este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că va fi semnificativ eliminat prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, la aceşti pacienţi, nu se recomandă precauţii speciale sau ajustări ale dozei.

Asocieri cu alte medicamente: Se recomandă administrarea cu precauţie a VIRACEPT ori de câte ori este administrat în asociere cu medicamente care sunt inductori sau inhibitori şi/sau substraturi ale CYP3A4; astfel de asocieri pot necesita ajustări ale dozelor (vezi, de asemenea, pct. 4.3, 4.5 şi 4.8).

Inhibitoarele HMG (hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductazei, simvastatina şi lovastatina sunt dependente în mare măsură de activitatea CYP3A4 şi, de aceea, nu se recomandă utilizarea VIRACEPT în asociere cu simvastatină sau lovastatinăcu, datorită riscului crescut de miopatie, inclusiv de rabdomioliză. De asemenea, trebuie manifestată precauţie în cazul utilizării în asociere a VIRACEPT cu atorvastatină, care este metabolizată într-o măsură mai mică de CYP3A4. În această situaţie, trebuie avută în vedere administrarea unei doze mai mici de atorvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se recomandă utilizarea pravastatinei sau fluvastatinei (vezi pct. 4.5).

Trebuie manifestată precauţie deosebită în cazul prescrierii sildenafilului la pacienţii trataţi cu IP, inclusiv nelfinavir. Este de aşteptat ca administrarea în asociere a inhibitorilor de protează cu sildenafil să determine o creştere substanţială a concentraţiei de sildenafil care poate determina creşterea incidenţei evenimentelor adverse asociate sildenafilului, inclusiv hipotensiune arterială, modificări vizuale şi priapism (vezi pct. 4.5).

Inductorii potenţi ai CYP3A4 (de exemplu fenobarbitalul şi carbamazepina) pot determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale nelfinavirului. Medicii trebuie să aibă în vedere utilizarea unor alternative terapeutice în cazul în care un pacient efectuează tratament cu VIRACEPT (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Absorbţia nelfinavir poate fi redusă în situaţiile în care pH-ul gastric este crescut indiferent de cauză. Când nelfinavir este administrat în asociere cu omeprazol aceasta poate determina o pierdere a răspunsului virologic şi, de aceea, administrarea în asociere este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Se recomandă atenţie când nelfinavir este administrat în asociere cu alţi inhibitori de pompă de protoni (vezi pct. 4.5).

VIRACEPT poate determina scăderea ASC a fenitoinei; de aceea, trebuie monitorizate concentraţiile de fenitoină în timpul utilizării concomitente a acesteia cu VIRACEPT (vezi pct. 4.5).

ASC a metadonei poate fi scăzută atunci când este administrată în asociere cu VIRACEPT; de aceea, în cazul utilizării concomitente cu VIRACEPT, poate fi necesară ajustarea prin creştere a dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Contraceptive orale: Administrarea în asociere a contraceptivelor orale combinate care conţin noretindronă şi 17α - etinilestradiol cu VIRACEPT a determinat o scădere a ASC a medicamentului contraceptiv; de aceea, în acest caz trebuie avută în vedere o utilizarea unei măsuri contraceptive alternative (vezi pct. 4.5).

Diabetul zaharat şi hiperglicemia: La pacienţii cărora li se administrează IP s-a raportat apariţia de novo a diabetului zaharat, hiperglicemiei sau exacerbarea diabetului zaharat existent. la unii dintre aceştia, hiperglicemia a fost severă, iar în unele cazuri s-a asociat, de asemenea, cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au prezentat afecţiuni medicale care au necesitat diagnostic diferenţial, dintre care unele au necesitat tratament cu medicamente a căror utilizare a fost asociată cu apariţia diabetului sau a hiperglicemiei.

Pacienţi cu hemofilie: La pacienţii cu hemofilie tip A sau B trataţi cu IP s-a raportat creşterea incidenţei sângerărilor, inclusiv a apariţiei hematoamelor cutanate şi hemartrozelor spontane. La unii pacienţi s-a administrat o doză suplimentară de factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reînceput dacă acesta fusese întrerupt. S-a presupus existenţa unei relaţii de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie avertizaţi referitor la posibilitatea de creştere a incidenţei sângerărilor.

Lipodistrofie: La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală asociată s-a asociat cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie). Nu se cunosc în prezent consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente. Mecanismul acestor evenimente nu este pe deplin cunoscut. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza viscerală şi utilizarea IP, şi între lipoatrofie şi inhibitorii analogi nucleozidici ai reverstranscriptazei (NRTI). Un risc mai mare de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta înaintată şi cu factori legaţi de medicament cum ar fi durata mai mare a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examinarea clinică trebuie să includă evaluarea semnelor fizice ale redistribuirii ţesutului adipos. Trebuie acordată atenţie determinării lipidelor plasmatice şi glicemiei. Tulburările lipidice trebuie abordate în mod adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Vă rugăm urmăriţi Tabelul 1 şi Tabelul 2 pentru interacţiunile nelfinavir cu compuşii selectaţi, Tabelul 1 pentru influenţa asupra farmacocineticii compusului administrat în asociere, Tabelul 2 pentru influenţa altor medicamente asupra farmacocineticii nelfinavirului. .

Nelfinavirul este metabolizat în primul rând de izoenzimele CYP3A şi CYP2C19 ale citocromului P450 (vezi pct.5.2). Este contraindicată administrarea sa în asociere cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au indice terapeutic mic(vezi pct. 4.3 şi mai jos): terfenadina, astemizolul, cisaprida, amiodarona, chinidina, derivaţii de ergot, pimozida, midazolamul oral şi triazolamul.

Trebuie manifestată precauţie în cazul administrării în asociere cu medicamente care induc CYP3A sau cu medicamente cu potenţial toxic care sunt ele însele metabolizate de CYP3A (vezi pct. 4.3 şi mai jos). Pe baza datelor obţinute in vitro, este puţin probabil ca nelfinavirul, în concentraţii cuprinse în limitele terapeutice, să inhibe alte izoforme ale citocromului P450.

Alte antiretrovirale:

Inhibitori analogi nucleozidici ai reverstranscriptazei (NRTI):

Nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic între nelfinavir şi analogii nucleozidici (mai precis asocierea dintre zidovudină şi lamivudină, stavudină şi asocierea dintre stavudină şi didanozină). În prezent, nu există nici o dovadă de eficacitate inadecvată a zidovudinei la nivelul SNC care să poată fi asociată cu scăderea uşoară a concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei în cazul administrării asociate cu nelfinavir. Deoarece, se recomandă ca administrarea didanozinei să se facă în condiţii de repaus alimentar, VIRACEPT trebuie administrat (cu alimente) la o oră după sau cu cel puţin 2 ore înainte de administrarea didanozinei.

Alţi inhibitori de proteaze (IP):

Ritonavir: Nu există diferenţe semnificative între dozele mici de ritonavir (fie 100 sau 200 mg BID) privind efectele asupra ASC ale nelfinavirului şi M8. Nu s-a stabilit relevanţa clinică a acestor observaţii. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Indinavir: Nu s-a stabilit profilul de siguranţă al administrării acestei asocieri. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Saquinavir capsule moi: Pentru mai multe informaţii vezi Tabelele 1 şi 2.

Amprenavir: Nu este necesară nicio ajustare a dozelor ambelor medicamente atunci când nelfinavirul este administrat în asociere cu amprenavir. Pentru mai multe informaţii vezi Tabelele 1 şi 2.

Inhibitori analogi non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT):

Efavirenz: Nu este necesară ajustarea dozei atunci când efavirenzul este administrat cu VIRACEPT. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Delavirdină: Nu s-a stabilit profilul de siguranţă al administrării acestei asocieri medicamentoase şi, de aceea, nu se recomandă utilizarea sa. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Nevirapină: Nu este necesară ajustarea dozei atunci când nevirapina este administrată cu VIRACEPT. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Inductori ai enzimelor metabolizante: rifampicina determină scăderea ASC plasmatic al nelfinavirului cu 82 %, de aceea este contraindicată utilizarea sa concomitentă cu cea a nelfinavirului (vezi pct. 4.3). Alţi inductori potenţi ai CYP3A (de exemplu: fenobarbital, carbamazepină) pot, de asemenea, să determine scăderea concentraţiilor plasmatice ale nelfinavirului. Dacă tratamentul cu astfel de medicamente este justificat, medicii trebuie să aibă în vedere utilizarea unor alternative terapeutice atunci când pacientul utilizează VIRACEPT.

Rifabutină: Atunci când se administrează în asociere nelfinavir în doză de 750 mg TID sau 1250 mg BID şi rifabutină este necesară reducerea a dozei de rifabutină la 150 mg o dată pe zi. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Fenitoină: Administrarea în asociere a 1250 mg nelfinavir BID cu 300 mg fenitoină o dată pe zi nu a determinat modificarea concentraţiei plasmatice de nelfinavir. Cu toate acestea, valorile ASC ale fenitoinei şi ale fenitoinei libere au fost scăzute cu 29 %, respectiv cu 28 % în urma administrării asociate a nelfinavirului. Nu se recomandă ajustarea dozei de nelfinavir. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale fenitoinei în timpul administrării concomitente a nelfinavirului.

Sunătoare (Hypericum perforatum): Concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului pot fi scăzute în cazul utilizării concomitente a preparatelor din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Aceasta se datorează inducţiei de către sunătoare a enzimelor care metabolizează medicamentul şi/sau proteinelor transportoare. Preparatele din plante care conţin sunătoare nu trebuie utilizate concomitent cu VIRACEPT. Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, trebuie întreruptă utilizarea acesteia, trebuie verificată viremia şi, dacă este posibil, concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului. Concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului pot creşte după întreruperea utilizării preparatelor din plante care conţin sunătoare şi poate fi necesară ajustarea dozei de VIRACEPT. Efectul inductor al sunătorii poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai enzimelor metabolizante: administrarea concomitentă a nelfinavirului şi a unui inhibitor puternic al CYP3A, ketoconazol, a determinat o creştere cu 35 % a ASC plasmatice a nelfinavirului. Această modificare nu este considerată semnificativă clinic şi nu este necesară ajustarea dozelor atunci când ketoconazol şi VIRACEPT sunt administrate concomitent. Pe baza profilelor metabolice nu se aşteaptă apariţia unei interacţiuni medicamentoase semnificative clinic cu alţi inhibitori specifici ai CYP3A (de exemplu: fluconazol, itraconazol, claritromicină, eritromicină); cu toate acestea, nu poate fi exclusă această posibilitate.

În cazul administrării concomitente a nelfinavirului cu inhibitori ai CYP2C19 (de exemplu: fluconazol, fluoxetină, paroxetină, lansoprazol, imipramină, amitriptilină şi diazepam) se poate aştepta o diminuare a conversiei nelfinavirului în metabolitul său major activ, M8, (terţ-butil-hidroxi-nelfinavir), cu o creştere concomitentă a concentraţiilor plasmatice ale nelfinavirului (vezi pct.5.2). Datele limitate obţinute în cadrul studiilor clinice de la pacienţii cărora li se administrează unul sau mai multe dintre aceste medicamente în asociere cu nelfinavir, au evidenţiat că nu este aşteptat un efect semnificativ clinic asupra siguranţei şi eficacităţii administrării. Cu toate acestea, nu poate fi exclus un asemenea efect.

Omeprazol: Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg de două ori pe zi) şi Viracept (1250 mg de două ori pe zi) pe 19 voluntari sănătoşi pentru 4 zile, a rezultat în scăderea mediei ASC a nelfinavir cu 36 %, mediei Cmax cu 37 %, şi mediei Cmin cu 39 %. Au fost observate reduceri în media ASC a metabolitului M8 cu 92 %, mediei Cmax cu 89 %, şi mediei Cmin cu 75 %. De aceea, omeprazol nu trebuie administrat concomitent cu VIRACEPT (vezi pct. 4.3).

Absorbţia nelfinavir poate fi redusă în condiţiile în care pH-ul gastric este crescut, de aceea administrarea concomitentă a VIRACEPT cu inhibitori de pompă de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.4), cu excepţie pentru omeprazol care este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Inhibitorii HMG-CoA reductazei care sunt într-o mare măsură dependenţi de metabolizarea prin CYP3A4, cum ar fi lovastatina şi simvastatina, sunt de aşteptat să prezinte o creştere importantă a concentraţiilor lor plasmatice în cazul administrării concomitente cu VIRACEPT. Pentru mai multe informaţii, vezi Tabelele 1 şi 2.

Deoarece, creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei poate determina miopatie, inclusiv rabdomioliză, nu se recomandă asocierea acestor medicamente cu VIRACEPT. Atorvastatina este mai puţin dependentă de CYP3A4 pentru metabolizare. În cazul administrării acesteia în asociere cu VIRACEPT, trebuie utilizată doza cea mai mică posibil de atorvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A4 şi nu sunt de aşteptat să apară interacţiuni cu IP. Dacă este indicat tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomandă utilizarea pravastatinei sau fluvastatinei.

Metadonă: Administrarea concomitentă a 1250 mg nelfinavir BID cu 80 +/- 21 mg metadonă o dată pe zi la pacienţii HIV negativi aflaţi în tratament de întreţinere cu metadonă a determinat o scădere cu 47 % a ASC a metadonei. În acest studiu, nici unul dintre subiecţi nu a prezentat simptome ale sindromului de întrerupere; cu toate acestea, datorită modificărilor parametrilor farmacocinetici, este de aşteptat ca unii pacienţi cărora li s-a administrat această asociere medicamentoasă să poată prezenta simptome ale sindromului de întrerupere şi să poată necesita o creştere a dozei de metadonă.

Alte interacţiuni posibile (vezi, de asemenea, pct. 4.3): Nelfinavirul determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale terfenadinei; de aceea, VIRACEPT nu trebuie administrat concomitent cu terfenadina, datorită potenţialului de apariţie a aritmiilor cardiace grave şi/sau care pun în pericol viaţa. Deoarece este posibilă apariţia unor interacţiuni similare în cazul utilizării astemizolulului şi cisapridei, VIRACEPT nu trebuie administrat concomitent cu aceste medicamente. Midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4. Administrarea concomitentă cu VIRACEPT poate determina o creştere accentuată în concentraţia acestei benzodiazepine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune a medicamentului, privind administrarea concomitentă a VIRACEPT cu benzodiazepine. Pe baza datelor pentru alţi inhibitori CYP3A4, concentraţiile plasmatice de midazolam se aşteaptă a fi semnificativ mai mari când midazolamul este administrat oral. De aceea, VIRACEPT nu trebuie administrat concomitent cu midazolam oral (vezi pct. 4.3), în timp ce administrarea concomitentă a VIRACEPT cu midazolam parenteral trebuie făcută cu atenţie. Datele privind administrarea concomitentă a midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori în concentraţiile plasmatice ale midazolam. Dacă VIRACEPT este administrat în asociere cu midazolam parenteral, aceasta trebuie să se facă într-o unitate de terapie intensivă (ATI) sau una cu dotări similare care să asigure o atentă monitorizare clinică şi o abordare medicală corespunzătoare în cazul deprimării respiratorii şi/sau sedării prelungite. Ajustarea dozei pentru midazolam trebuie luată în considerare, în special dacă este administrată mai mult decât o singură doză de midazolam.

În mod similar, este contraindicată administrarea concomitentă a nelfinavirului cu oricare dintre următoarele: amiodaronă, chinidină, pimozidă şi derivaţi de ergot. În cazul utilizării altor medicamente care sunt substraturi ale CYP3A (de exemplu: blocante ale canalelor de calciu, inclusiv bepridil, imunosupresoare, inclusiv tacrolimus şi ciclosporină, şi sildenafil), concentraţiile plasmatice ale acestora pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu VIRACEPT; de aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru observarea manifestărilor de toxicitate asociate utilizării unor astfel de medicamente.

Contraceptive orale: administrarea a 750 mg nelfinavir TID şi a unui contraceptiv oral combinat care conţine 0,4 mg noretindronă şi 35 μg 17 α - etinilestradiol, timp de 7 zile, a determinat o scădere cu 47 % a ASC a etinilestradiolului şi o scădere cu 18 % a ASC de noretindronă. Trebuie avută în vedere utilizarea unor metode contraceptive alternative.

Tabel 1: Interacţiuni cu alte medicamente: Modificări ale parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor administrate concomitent cu nelfinavir

Doza medicamentului administrat concomitent

Doza de nelfinavir

Modificările parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor administrate concomitent %

Doza medicamentului administrat concomitent

Doza de nelfinavir

Modificările parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor administrate concomitent %

ASC

Cmax

Cmin

Altul/ Comentariu

Alţi inhibitori de protează (IP)

Ritonavir 500 mg doză unică

750 mg TID X 6 doze

Indinavir 800 mg doză unică

750 mg TID X 7 zile

↑ 51 %

Cmin la 8 ore

↑ 500 %

Siguranţa asocierii indinavir + nelfinavir nu a fost stabilită.

Saquinavir capsule moi 1200 mg doză unică

750 mg TID X 4 zile

↑ 392 %

Amprenavir 800 mg TID

750 mg TID

↑ 189 %

Nu necesită ajustarea dozei pentru niciun medicament

Inhibitori analogi non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg QD

750 mg TID

Nu necesită ajustarea dozei

Delavirdină 400 mg TID

750 mg TID

↓ 31 %

Siguranţa asocierii nestabilită; asociere nerecomandată.

Nevirapină

Vezi text

Inductori ai enzimelor metabolizante

Rifabutină 300 mg QD

750 mg TID

↑ 207 %

Scădera dozei de rifabutină la 150 mg QD este necesară când nelfinavir 750 mg TID sau 1250 mg BID se administrează concomitant cu rifabutina.

Rifabutină 150 mg QD

750 mg TID

↑ 83 %

Inhibitorii HMG-CoA reductazei

Simvastatină 20 mg QD

1250 mg BID

↑ 506 %

Vezi text la inhibitorii HMG-CoA reductazei. Asocierea de simvastatină şi nelfinavir nu este recomandată. Când este utilizat cu nelfinavir, se va administra cea mai mică doză de atorvastatin. Dacă este indicat tratamentul inhibitorilor HMG-CoA reductazei în asociere cu nelfinavir, se recomandă asocierea cu pravastatină sau fluvastatină.

Atorvastatină

10 mg QD

1250 mg BID

↑ 74 %

↑ Indică creştere, ↓ indică scădere, ↔ indică modificări minime (< 10 %).

Tabel 2: Interacţiuni cu alte medicamente: Modificări ale parametrilor farmacocinetici ai nelfinavir în cazul asocierii cu alt medicament

Doza medicamentului administrat în asociere

Doza de nelfinavir

Modificările parametrilor farmacocinetici ai nelfinavirului %

Doza medicamentului administrat în asociere

Doza de nelfinavir

Modificările parametrilor farmacocinetici ai nelfinavirului %

ASC

Altul/Comentariu

Alt inhibitor de protează (IP)

Ritonavir 500 mg BID X 3 doze

Doză unică 750 mg

↑ 152 %

Timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare

↑ 156 %

Ritonavir 100 or 200 mg BID

1250 mg BID

(administrare de dimineaţă)

↑ 20 %

ASC a metabolitului M8*

↑ 74 %

Vezi Pct. 5.2 pentru formarea şi metabolizarea ulterioară a M8. Relevanţa clinică a acestor descoperiri nu a fost stabilită.

Ritonavir 100 sau 200 mg BID

1250 mg BID

(administrare de seară)

↑ 39 %

ASC a metabolitului M8*

↑ 86 %

Vezi Pct. 5.2 pentru formarea şi metabolizarea ulterioară a M8. Relevanţa clinică a acestor descoperiri nu a fost stabilită.

Indinavir 800 mg la 8 ore X 7 zile

750 mg doză unică

↑ 83 %

Timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare

↑ 22 %

Siguranţa asocierii nu a fost stabilită

Saquinavir 1200 mg TID

750 mg doză unică

↑ 30 %

Amprenavir 800 mg TID

750 mg TID

Nu necesită ajustarea dozei pentru niciun medicament

Inhibitori analogi non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg QD

750 mg TID

↓ 20 %

Nu necesită ajustarea dozei

Delavirdină 400 mg TID

750 mg TID

↑ 107 %

Siguranţa asocierii nestabilită; asociere nerecomandată.

Nevirapină

Vezi text

Inductori ai enzimelor metabolizante

Rifabutină 300 mg QD

750 mg TID

↓ 32 %

Scădera dozei de rifabutină la 150 mg QD este necesară când nelfinavir 750 mg TID sau 1250 mg BID se administrează concomitent cu rifabutină.

Rifabutină 150 mg QD

750 mg TID

↓ 23 %

Rifabutină 150 mg QD

1250 mg BID

↑ Indică creştere, ↓ indică scădere, ↔ indică modificări minime (< 10 %)

4.6 Sarcina şi alăptarea

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale nu s-au observat reacţii adverse la şobolan legate de tratament în cazul administrării dozelor care determină o expunere sistemică comparabilă cu cea observată în cazul administrării dozelor clinice. Experienţa clinică referitoare la administrarea la femeile gravide este limitată. VIRACEPT trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul aşteptat justifică riscul probabil asupra fătului.

Se recomandă ca în nici un caz femeile infectate cu HIV să nu alăpteze sugarii pentru a se evita transmiterea HIV. Studiile efectuate la şobolanii care alăptează au arătat că nelfinavirul se excretă în laptele matern. La om, nu sunt disponibile date referitoare la excreţia nelfinavirului în laptele matern. Mamele trebuie instruite să întrerupă alăptarea dacă efectuează tratament cu VIRACEPT.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

VIRACEPT nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Profilul de siguranţă al VIRACEPT 250 mg comprimate a fost investigat în studii clinice controlate, efectuate la peste 1300 pacienţi. La majoritatea pacienţilor din aceste studii s-au administrat fie doze de 750 mg TID în monoterapie sau în asociere cu analogi nucleozidici, fie doze de 1250 mg BID în asociere cu analogi nucleozidici. Cel mai frecvent au fost raportate următoarele evenimente adverse cu cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate cu nelfinavir (adică, reacţii adverse): diaree, greaţă şi erupţie cutanată tranzitorie. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse din studiile clinice cu nelfinavir

Reacţiile adverse din studiile clinice sunt enumerate în Tabelul 3. De asemenea, lista include modificări marcate ale rezultatelor testelor de laborator care au fost observate la nelfinavir (la 48 săptămâni).

Tabel 3: Incidenţa reacţiilor adverse şi modificărilor marcate ale rezultatelor testelor de laborator din studiile clinice de fază II şi fază III. (Foarte frecvente (≥ 10 %); frecvente (≥ 1 % şi < 10 %))

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa Reacţiilor

Reacţii adverse

Grad 3&4

Toate gradele

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Diaree

Frecvente

Greaţă, meteorism abdominal,

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie

Investigaţii de laborator

Frecvente

Creşterea concentraţiei plasmatice a ALT, creşterea concentraţiei plasmatice AST, neutropenie, creşterea concentraţiei plasmatice a creatinin fosfokinazei, scăderea numărului neutrofilelor

Copii şi nou-născuţi:

Un număr total de aproximativ 400 pacienţi au fost trataţi cu nelfinavir în studiile clinice privind tratamentul în pediatrie (Studiile clinice 524, 556, PACTG 377/725 şi PENTA-7), pentru o perioadă de până la 96 de săptămâni. Profilul reacţiilor adverse observat în timpul studiilor clinice pediatrice a fost similar celui din studiile clinice pentru adulţi. Diareea a fost cel mai frecvent eveniment advers raportat la copii. Neutropenia/leucopenia a fost cea mai frecventă modificare anormală a parametrilor de laborator observată. În timpul acestor studii clinice mai puţin de 13% din numărul total de pacienţi au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse.

Experienţa dobândită după punerea pe piaţă a nelfinavir

Reacţiile adverse grave şi non-grave din rapoartele spontane din perioada de după obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă (unde nelfinavir a fost administrat ca singurul inhibitor de protează sau în asociere cu altă terapie antiretrovirală), care nu au fost menţionate anterior la pct. 4.8, pentru care nu se poate exclude o relaţie de cauzalitate cu nelfinavir, sunt prezentate mai jos. Deoarece aceste date provin din sistemul de raportare spontană, frecvenţa reacţiilor adverse este neconfirmată.

Tulburări ale sistemului imunitar:

Mai puţin frecvente (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): reacţii de hipersensibilitate, incluzând bronhospasm, febră, prurit, edem facial şi erupţie cutanată tranzitorie (maculopapulară sau buloasă).

Tulburări metabolice si de nutriţie:

Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): debut de novo al diabetului zaharat sau agravarea diabetului zaharat existent;

Mai puţin frecvente - rare (≥ 0,01 % - ≤ 1 %): tratamentul antiretroviral combinat a fost însoţit de redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV, inclusiv de pierderea ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, de hipertrofia mamară şi de acumularea dorso-cervicală de ţesut adipos (ceafă de bivol).

Tulburări vasculare:

Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): incidenţă crescută a sângerărilor spontane la pacienţii cu hemofilie.

Tulburări gastro-intestinale:

Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): meteorism abdominal,

Mai puţin frecvente (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): vărsături, pancreatită/creşterea amilazemiei.

Tulburări hepatobiliare:

Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): hepatită, valori anormale ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice şi icter, atunci când nelfinavirul este utilizat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Foarte rare (≤ 0,01 %), incluzând raportări izolate: Eritem polimorf.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, mialgie, miozită şi rabdomioliză, în cazul administrării IP, mai ales în asociere cu analogi nucleozidici.

Copii şi adolescenţi

În cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii adverse suplimentare, acestea fiind enumerate mai jos. Deoarece aceste date provin din sistemul de raportări spontane, frecvenţa reacţiilor adverse este necunoscută: hipertrigliceridemie, anemie, creşterea acidului lactic sanguin şi pneumonie.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Administrarea tratamentului antiretroviral combinat a fost însoţită de anomalii metabolice, cum ar fi hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu imunodeficienţă severă în momentul începerii administrării tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali . Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

La om, experienţa referitoare la supradozajul acut cu VIRACEPT este limitată. Nu există antidot specific pentru supradozajul cu nelfinavir. Dacă este indicat, eliminarea nelfinavirului neabsorbit trebuie realizată prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru a facilita îndepărtarea nelfinavirului neabsorbit se poate utiliza şi administrarea de cărbune activat. Deoarece nelfinavirul se leagă într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie îndepărtat în mod semnificativ din sânge prin dializă.

Teoretic, supradozajul cu nelfinavir se poate asocia cu prelungirea intervalului QT pe ECG (vezi, de asemenea, pct. 5.3). Este justificată monitorizarea pacienţilor cu supradozaj.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acţiune directă, cod ATC: J05AE04

Mecanism de acţiune: proteaza HIV este o enzimă necesară clivajului proteolitic al precursorilor poliproteinei virale în proteine individuale decelate în cazul infecţiei cu HIV. Clivajul acestor poliproteine virale este esenţial pentru maturarea formei infecţioase a virusului. Nelfinavirul se leagă reversibil de situsul activ al proteazei HIV şi previne clivajul poliproteinelor rezultând formarea de particule virale imature neinfecţioase.

Activitate antivirală in vitro: activitatea antivirală in vitro a nelfinavirului a fost demonstrată atât în cazul infecţiilor cu HIV acute cât şi în cele cronice, pe liniile de celule limfoblastoide, limfocite din sângele periferic şi monocite/macrofage. S-a dovedit că nelfinavirul este activ împotriva unui spectru larg de tulpini de laborator şi izolate clinice ale tulpinilor ROD ale HIV - 1 şi HIV – 2 . CE95 (concentraţia eficace 95 %) a nelfinavirului este cuprinsă între 7 şi 111 nM (cu valoarea medie de 58 nM). S-a demonstrat efectul aditiv până la sinergic al nelfinavirului împotriva HIV în asociere cu inhibitori de revers transcriptază,zidovudină (ZDV), lamivudină (3TC), didanozină (ddI), zalcitabină (ddC) şi stavudină (d4T), fără citotoxicitate crescută.

Rezistenţă: in vitro, s-au selectat izolate ale HIV cu susceptibilitate redusă la nelfinavir. Izolatele HIV obţinute de la pacienţii selectaţi trataţi cu nelfinavir în monoterapie sau în asociere cu inhibitori ai reverstranscriptazei au fost monitorizate pentru observarea modificărilor fenotipice (n = 19) şi genotipice (n = 195, dintre care 157 au putut fi evaluate) în cadrul studiilor clinice efectuate timp de 2 până la 82 de săptămâni. S-au detectat una sau mai multe mutaţii ale proteazei HIV la aminoacizii din poziţiile 30, 35, 36, 46, 71, 77 şi 88, la > 10 % dintre pacienţii ale căror izolate au putut fi evaluate. Din cei 19 pacienţi pentru care s-au efectuat atât analizele fenotipice cât şi genotipice pe izolatele clinice, 9 pacienţi au prezentat izolate cu o susceptibilitate in vitro redusă (de 5 până la 93 de ori) la nelfinavir. Izolatele obţinute de la toţi cei 9 pacienţi au prezentat una sau mai multe mutaţii ale genei proteazei virale. Locul cel mai frecvent al mutaţiei a părut să fie aminoacidul din poziţia 30.

Incidenţa totală a mutaţiei D30N la nivelul proteazei virale a izolate care au putut fi evaluate (n = 157) obţinute de la pacienţii care utilizează nelfinavir în monoterapie sau nelfinavir în asociere cu zidovudină şi lamivudină sau stavudină a fost 54,8 %. Incidenţa totală a altor mutaţii asociate cu rezistenţa primară la IP a fost 9,6 % în cazul substituţiei L90M, în timp ce nu s-au observat substituţii ale aminoacizilor din poziţiile 48, 82 şi 84.

Rezistenţă încrucişată: Izolatele HIV obţinute de la 5 pacienţi trataţi cu nelfinavir au prezentat o scădere a sensibilităţii in vitro la nelfinavir de 5 până la 93 de ori, comparativ cu cu izolatele iniţiale echivalente, dar nu au prezentat o scădere concordantă a sensibilităţii in vitro la indinavir, ritonavir, saquinavir sau amprenavir,. Dimpotrivă, după tratamentul cu ritonavir, 6 din 7 izolate clinic cu sensibilitate in vitro scăzută la ritonavir (de 8 până la 113 ori), comparativ cu valorile iniţiale, au prezentat, de asemenea, o susceptibilitate in vitro redusă la nelfinavir (de 5 până la 40 ori). O izolată HIV obţinută de la un pacient care efectua tratament cu saquinavir a prezentat o sensibilitate scăzută la saquinavir (de 7 ori), dar nu a prezentat o scădere concordantă a sensibilităţii la nelfinavir. Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate la nelfinavir şi inhibitorii de revers transcriptază, deoarece sunt implicate enzime ţintă diferite. Izolatele clinice (n = 5) cu sensibilitate scăzută la zidovudină, lamivudină sau nevirapină rămân total sensibile in vitro la nelfinavir.

Date de farmacodinamie clinică: s-a dovedit că tratamentul cu nelfinavir în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale determină reducerea încărcăturii virale şi creşterea numărului de celule CD4 la pacienţii HIV - 1 seropozitivi. Scăderea ARN - ului HIV observată în cazul tratamentului cu nelfinavir în monoterapie a fost mai puţin pronunţată şi de durată mai scurtă. Efectele nelfinavirului (în monotrapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra markerilor biologici de activitate a bolii, numărul de celule CD4 şi ARN-ul viral, au fost evaluate în câteva studii în care s-au înrolat pacienţi infectaţi cu HIV - 1.

S-a evaluat comparativ eficacitatea regimului de administrare BID faţă de cel de administrare TID a VIRACEPT 250 mg comprimate, mai ales la pacienţii netrataţi anterior cu IP. Într-un studiu clinic randomizat, deschis, s-a comparat supresia ARN-ului HIV determinată de tratamentul cu nelfinavir în doză de 1250 mg BID comparativ cu cea determinată de tratamentul cu nelfinavir în doză de 750 mg TID, la pacienţii netrataţi anterior cu IP, care au fost trataţi de asemenea cu stavudină (30 - 40 mg BID) şi lamivudină (150 mg BID).

Proporţia pacienţilor cu valori ale ARN-ului HIV sub limita inferioară de cuantificare (LOQ)(teste sensibile şi foarte sensibile) în săptămâna 48

Test

Analiză

Viracept BID (%)

Viracept TID (%)

IÎ 95%

Sensibil

Date observate

135/164 (82 %)

146/169 (86 %)

(-12, +4)

LOCF

145/200 (73 %)

161/206 (78 %)

(-14, +3)

ITT (NC=F)

135/200 (68 %)

146/206 (71 %)

(-12, +6)

Foarte sensibile

Date observate

114/164 (70 %)

125/169 (74 %)

(-14, +5)

LOCF

121/200 (61 %)

136/206 (66 %)

(-15, +4)

ITT (NC=F)

114/200 (57 %)

125/206 (61 %)

(-13, +6)

LOCF= Last observation carried forward (Ultima observaţie efectuată înainte de următoarea doză)

ITT= Intention to treat (Intenţie de tratament)

NC=F : non-completers = failures (retrageri din cadrul studiului=eşec terapeutic)

Regimul de administrare BID a determinat, semnificativ statistic, concentraţii plasmatice maxime ale nelfinavirului mai mari decât regimul de administrare TID. S-au observat diferenţe mici, nesemnificative statistic, ale altor parametri farmacocinetici însă fără să tindă a favoriza un regim de administrare sau altul. Deşi, studiul 542 nu a evidenţiat diferenţe semnificative statistic între cele două regimuri de administrare, în ceea ce priveşte eficacitatea la un grup de pacienţi dintre care cei mai mulţi nu au fost trataţi anterior cu antiretrovirale, nu se cunoaşte semnificaţia acestor rezultate în cazul pacienţilor care au fost trataţi anterior cu antiretrovirale.

Într-un studiu în care s-au înrolat 297 pacienţi HIV - 1 seropozitivi trataţi cu zidovudină şi lamivudină în asociere cu nelfinavir (2 doze diferite) sau doar cu zidovudină şi lamivudină, valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4 a fost de 288 celule/ mm3 iar valoarea medie iniţială a concentraţiei plasmatice a ARN-ului HIV a fost de 5,21 log 10 copii/ml (160,394 copii/ml). În săptămâna 24, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a ARN-ului HIV, determinată utilizând testul PCR (< 400 copii/ ml), a fost de 2,33 log 10 la pacienţii cărora li se administrează tratament asociat cu nelfinavir în doză de 750 mg TID, comparativ cu 1,34 log 10 la pacienţii cărora li se administrează doar zidovudină şi lamivudină. La 24 săptămâni, procentul pacienţilor la care valorile concentraţiilor plasmatice ale ARN-ului HIV au scăzut sub limita de detecţie a testului (< 400 copii/ ml) a fost de 81 % şi de 8 % pentru grupul tratat cu nelfinavir în doză de 750 mg TID în asociere cu zidovudină şi lamivudină, respectiv cel tratat doar cu zidovudină şi lamivudină. În săptămâna 24, numărul mediu al celulelor CD4 a crescut cu 150 celule/ mm3 şi cu 95 celule/ mm3 pentru grupul tratat cu nelfinavir în doză de 750 mg TID în asociere cu zidovudină şi lamivudină, respectiv cel tratat doar cu zidovudină şi lamivudină. La 48 săptămâni, rezultatele obţinute la aproximativ 75 % dintre pacienţii trataţi cu nelfinavir în doză de 750 mg TID în asociere cu zidovudină şi lamivudină au rămas sub limita de detecţie a testului (< 400 copii/ ml); în cadrul acestui grup, creşterea medie a numărului de celule CD4 pentru acest grup a fost de 198 celule/mm3 la 48 săptămâni.

Nu s-au remarcat diferenţe importante referitoare la siguranţa şi tolerabilitatea administrării medicamentului între grupurile cu regimuri de administrare BID şi TID, aceeaşi proporţie de pacienţi din cadrul ambelor braţe ale studiului prezentând evenimente adverse de diferite intensităţi, indiferent de tipul relaţiei cu medicamentele utilizate în studiu.

Concentraţiile plasmatice ale anumitor inhibitori ai proteazei HIV - 1, metabolizaţi în principal de CYP 3A4, pot fi crescute prin administrarea în asociere de doze mici de ritonavir, care este un inhibitor al acestei căi de metabolizare. Schemele de tratament cu anumiţi inhibitori ai proteazei, care fac obiectul acestei interacţiuni, necesită administrarea în asociere de doze mici de ritonavir (,,doze de potenţare”), cu scopul de a creşte concentraţiile plasmatice şi de a optimiza eficacitatea antivirală. Concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului, care este metabolizat predominant de CYP2C19 şi doar parţial de CYP3A4, nu sunt crescute în mare măsură în urma administrării în asociere a ritonavirului şi, prin urmare, administrarea în asociere a nelfinavirului cu doze scăzute de ritonavir nu pare a fi benefică. În două studii s-a comparat siguranţa şi eficacitatea administrării nelfinavirului (efect nepotenţat) cu cea a administrării inhibitorilor de proteaze potenţaţi cu ritonavir, asociaţi fiecare cu alte medicamente antiretrovirale.

Studiul M98 - 863 este un studiu randomizat, dublu-orb, în care s-au înrolat 653 pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu antiretrovirale, în care se compară administrarea de lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID n = 326) cu cea de nelfinavir (750 mg TID n = 327), fiecare în asociere cu lamivudină (150 mg de două ori pe zi) şi stavudină (40 mg de două ori pe zi). Mediana valorii iniţiale a concentraţiei plasmatice de ARN HIV - 1 a fost de 4.98 log10 copii/ml pentru grupul căruia i s-a administrat nelfinavir şi, respectiv, de 5.01 log10 copii/ml pentru grupul căruia i s-a administrat lopinavir/ritonavir. Mediana numărului iniţial de celule CD4+ a fost de 232 celule/mm3 pentru ambele grupuri. În săptămâna 48, 63 % dintre pacienţii trataţi cu nelfinavir şi 75 % dintre pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir au prezentat concentraţii plasmatice ale ARN HIV - 1 < 400 copii/ml, în timp ce 52 % dintre pacienţii trataţi cu nelfinavir şi 67 % dintre pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir au prezentat concentraţii plasmatice ale ARN HIV - 1 < 50 copii/ml (intenţie de tratament, retrageri = eşec terapeutic). În săptămâna 48, creşterea medie a numărului de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială, a fost de 195 celule/mm3 pentru grupul căruia i s-a administrat nelfinavir şi de, respectiv, 207 celule/mm3 pentru grupul căruia i s-a administrat lopinavir/ritonavir. Pe parcursul celor 48 de săptămâni de tratament, o proporţie semnificativ statistic mai mare de pacienţi din cadrul braţului de tratament cu lopinavir/ritonavir au prezentat concentraţii plasmatice ale ARN HIV - 1 < 50 copii/ml comparativ cu cele observate în cadrul braţului de tratament cu nelfinavir.

Studiul APV30002 este un studiu randomizat, deschis, în care s-au înrolat 649 pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu antiretrovirale, cu boală HIV avansată, în care se compară administrarea de fosamprenavir/ritonavir (1400/200 mg QD n = 322) cu cea de nelfinavir (1250 mg BID n = 327), fiecare în asociere cu lamivudină (150 mg de două ori pe zi) şi abacavir (300 mg de două ori pe zi). ). Mediana valorii iniţiale a concentraţiei plasmatice a ARN HIV - 1 a fost de 4,8 log10 copii/ml pentru ambele grupuri de tratament. Medianele numărului iniţial de celule CD4+ au fost de 177 şi 166 x 106 celule/l pentru grupul căruia i s-a administrat nelfinavir şi, respectiv, pentru cel căruia i s-a administrat fosamprenavir/ritonavir. În săptămâna 48, s-a fost demonstrat o non-inferioritatea, 68 % dintre pacienţii din cadrul grupului tratat cu nelfinavir şi 69 % dintre pacienţii din cadrul grupului tratat cu fosamprenavir/ritonavir având concentraţii plasmatice ale ARN HIV - 1 < 400 copii/ml, în timp ce 53 % dintre pacienţii din cadrul grupului tratat cu nelfinavir şi 55 % dintre pacienţii grupului tratat cu fosamprenavir/ritonavir au prezentat concentraţii plasmatice ale ARN HIV - 1 < 50 copii/ml (intenţie de tratament, reacutizarea bolii/întreruperea tratamentului = eşec terapeutic). Creşterea medie a numărului de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială, pe parcursul a 48 săptămâni, a fost de 207 celule/mm3 pentru grupul căruia i s-a administrat nelfinavir şi, respectiv, de 203 celule/mm3 pentru grupul căruia i s-a administrat fosamprenavir/ritonavir. Incidenţa eşecului terapeutic virologic a fost mai mare în cadrul grupului tratat cu nelfinavir (17 %) decât în cadrul grupului tratat cu fosamprenavir/ritonavir (7 %). Apariţia rezistenţei la NRTI în urma efectuării tratamentului, a fost semnificativ mai puţin frecventă în cadrul grupului tratat cu fosamprenavir/ritonavir decât în cadrul celui tratat cu nelfinavir (13 % faţă de 57 % ; p<0.001).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-au evaluat proprietăţile farmacocinetice ale nelfinavirului la voluntari sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV. Nu s-au observat diferenţe substanţiale între rezultatele obţinute la voluntarii sănătoşi şi cele obţinute la pacienţii infectaţi cu HIV.

Absorbţie: după administrarea orală a dozei unice sau a dozelor multiple de 500 până la 750 mg (două până la trei comprimate de 250 mg) cu alimente, concentraţiile plasmatice maxime ale nelfinavirului au fost obţinute, de obicei, după 2 până la 4 ore.

După administrarea dozelor multiple de 750 mg la intervale de 8 ore timp de 28 zile (starea de echilibru), concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) au prezentat valori medii de 3–4 μg/ml iar concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză (concentraţiile minime) au fost de 1–3 μg/ml. După administrarea dozei unice de nelfinavir s-a observat o creştere a concentraţiei plasmatice mai mare decât cea proporţională cu doza; cu toate acestea, fenomenul nu a fost observat după administrarea dozelor multiple.

Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la pacienţi HIV - pozitivi s-a comparat administrarea dozelor multiple de 1250 mg de două ori pe zi (BID) cu cea a dozelor multiple de 750 mg de trei ori pe zi (TID) timp de 28 zile. La pacienţii trataţi cu VIRACEPT BID (n = 10) s-a obţinut o valoare a Cmax a nelfinavirului de 4,0 ± 0,8 μg/ml iar cea a concentraţiilor minime obţinute dimineaţa şi seara de 2,2 ± 1,3 μg/ml şi, respectiv, de 0,7 ± 0,4 μg/ml. La pacienţii trataţi cu VIRACEPT TID (n = 11) s-a obţinut o valoare a Cmax a nelfinavirului de 3,0 ± 1,6 μg/ml iar cea a concentraţiilor minime obţinute dimineaţa şi seara de 1,4 ± 0,6 μg/ml şi, respectiv, de 1,0 ± 0,5 μg/ml. Diferenţele dintre concentraţiile minime obţinute dimineaţa şi după-amiaza sau seara în cazul utilizării regimurilor de administrare TID şi BID au fost, de asemenea, observate la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat doze la intervale exacte de 8 sau 12 ore.

Profilul farmacocinetic al nelfinavirului a fost similar în timpul administrării BID şi TID. La pacienţi, ASC0 - 24 în cazul administrării dozei de 1250 mg BID a fost 52,8 + 15,7 µg şi oră/ml (n = 10) iar în cazul administrării dozei de 750 mg TID a fost 43,6 + 17,8 µg şi oră/ml (n = 11). Expunerile la medicament înainte de următoarea doză rămân cel puţin de douăzeci de ori mai mari decât valoarea media din IÎ95 pe parcursul intervalului dintre administrări, pentru ambele regimuri de administrare utilizate. Nu s-a stabilit relevanţa clinică a stabilirii unei relaţii între măsurătorile in vitro, potenţa medicamentului şi evoluţia clinică. S-a observat o creştere mai mare decât cea proporţională cu doza a concentraţiilor plasmatice ale nelfinavirului după administrarea dozei unice; cu toate acestea, fenomenul nu a fost observat după administrarea dozelor multiple.

Nu s-a determinat biodisponibilitatea absolută a VIRACEPT.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei gastro-intestinale: concentraţiile plasmatice maxime şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp au fost în mod consecvent de 2 până la de 3 ori mai mari în condiţiile administrării cu alimente comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Creşterea concentraţiilor plasmatice în cazul administrării cu alimente au fost independente de conţinutul lipidic al alimentelor. S-a studiat efectul conţinutului alimentelor asupra expunerii la nelfinavir într-un studiu în care s-au utilizat comprimate filmate a câte 250 mg. Cmax şi ASC la starea de echilibru au fost cu 15 % şi, respectiv, cu 20 % mai mari în condiţiile administrării după prânzuri alcătuite din alimente cu valoare calorică de 800 kcal/50 % lipide, în comparaţie cu cele obţinute în condiţiile administrării după un prânz uşor (350 kcal/33 % lipide), sugerând că alimentele au efect mai mic asupra expunerii la nelfinavir în timpul administrării dozelor multiple decât s-ar fi anticipat pe baza datele obţinute din studiile de administrare a dozei unice.

Distribuţia: atât la animale cât şi la om, volumele de distribuţie estimate (2 - 7 l/kg) au fost mai mari cantitatea totală de apă din organism, ceea ce sugerează o distribuţie tisulară extinsă a nelfinavirului. Deşi nu s-au efectuat studii la om, studiile de administrare a dozei unice de 50 mg/kg 14C - nelfinavir la şobolani au evidenţiat că, în creier, concentraţiile au fost mai mici decât cele din alte ţesuturi, dar au depăşit CE95 in vitro pentru activitatea antivirală. În plasmă, nelfinavirul este legat în proporţie foarte mare de proteine (≥ 98 %).

Metabolizare: nelfinavirul nemetabolizat determină 82-86 % din radioactivitatea plasmatică totală după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 750 mg 14C - nelfinavir. In vitro, mai multe izoforme ale citocromului P450 inclusiv CYP3A, CYP2C19/C9 şi CYP2D6 sunt responsabile de metabolizarea nelfinavirului. În plasmă au fost decelat un metabolit oxidativ major şi mai mulţi metaboliţi oxidativi minori.

Metabolitul oxidativ major, M8 (terţ-butil hidroxi nelfinavir) are activitate antivirală in vitro egală cu cea a medicamentului nemodificat iar formarea sa este catalizată de polimorfa citocromială CYP2C19. Degradarea ulterioară a M8 pare a fi catalizată de CYP3A4. La subiecţii cu activitate normală a CYP2C19, concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 25 % din concentraţia totală plasmatică a substanţelor derivate din nelfinavir. Este de aşteptat ca în cazul activităţii metabolizante scăzute a CYP2C19 sau la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5), concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului să fie crescute, în timp ce concentraţiile de terţ-butil hidroxi nelfinavir să fie neglijabile sau nemăsurabile. Datele clinice limitate sugerează că pacienţii cu concentraţii plasmatice foarte scăzute sau nemăsurabile ale metabolitului şi cu concentraţii plasmatice crescute ale nelfinavirului nu prezintă un răspuns virologic redus sau un profil de siguranţă diferit în cazul comparării acestora cu întreaga populaţie din cadrul studiului.

Eliminarea: clearance-ul oral estimat după administrarea dozelor unice (24 - 33 l/h) şi a dozelor multiple (26 - 61 l/h) indică faptul că nelfinavir prezintă biodisponibilitate hepatică medie până la mare. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal a fost, tipic, de 3,5 până la 5 ore. Cea mai mare parte (87 %) dintr-o doză orală de 750 mg conţinând 14C - nelfinavir a fost regasită în materiile fecale; radioactivitatea totală a materiilor fecale a fost alcătuită din nelfinavir (22 %) şi numeroşi metaboliţi oxidativi (78 %). Doar 1-2 % din doză a fost regăsită în urină, din care nelfinavirul nemodificat a fost componentul major.

Profilul farmacocinetic în situaţii clinice speciale:

Profilul farmacocinetic la copii şi vârstnici: la copiii cu vârsta între 2 şi 13 ani, clearance-ul nelfinavirului administrat oral este de aproximativ 2 până la de 3 ori mai mare decât la adulţi, cu o mare variabilitate interindividuală. Administrarea VIRACEPT pulbere orală sau comprimate cu alimente, în doză de aproximativ 25 - 30 mg/kg TID determină obţinerea unor concentraţii plasmatice la starea de echilibru similare cu ale adulţilor cărora li se administrează 750 mg TID.

Într-un studiu deschis prospectiv s-au investigată profilurile farmacocinetice în cazul regimurilor de administrare BID şi TID a VIRACEPT la 18 copii infectaţi cu HIV, cu vârsta între 2-14 ani. Copiii cu greutatea mai mică de 25 kg au fost trataţi cu 30-37 mg/kg nelfinavir TID sau cu 45-55 mg/kg nelfinavir BID. Copiii cu greutatea mai mare de 25 de kg au fost trataţi cu 750 mg nelfinavir TID sau 1250 mg nelfinavir BID.

Cmin, Cmax şi ASC0-24 au fost în toate cazurile semnificativ mai mari în cazul utilizării regimului de administrare BID comparativ cu cele în care s-a utilizat regimul de administrare TID. În plus, în cazul administrării de două ori pe zi, la 14 din 18 (78 %) şi la 11 din 18 (61 %) s-au atins valori ale Cmin de 1–3 µg/ml şi ale Cmax de 3–4 µg/ml, în timp ce în cazul administrării de trei ori pe zi doar la 4 din 18 (22 %) şi la 7 din 18 (39 %) s-au atins aceste valori.

Nu există date disponibile referitoare administrarea medicamentului la vârstnici.

Profilul farmacocinetic la pacienţi cu insuficienţă hepatică:

La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii sănătoşi s-a studiat profilul farmacocinetic al nelfinavirului după administrarea dozei unice de 750 mg. S-a observat o creştere cu 49 %-69 % a ASC a nelfinavirului în cadrul grupurilor de pacienţi cu insuficienţă hepatică decompensată (clasele A - C Child-Turcotte) comparativ cu grupul voluntarilor sănătoşi. Pe baza rezultatelor acestui studiu nu pot fi făcute recomandări specifice de administrare pentru nelfinavir.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În timpul studiilor in vitro, canalele cardiace de potasiu umane clonate (hERG) au fost inhibate de de nelfinavir în concentraţii crescute şi de metabolitul său activ M8. Canalele de potasiu hERG au fost inhibate în proporţie de 20 % în cazul unor concentraţii de nelfinavir şi M8 care sunt de aproximativ patru până la cinci ori şi, respectiv, şaptezeci ori, peste media concentraţiilor plasmatice ale formelor libere ale substanţelor la om. Prin contrast, nu s-au observat efecte care să sugereze prelungirea intervalului QT pe ECG în cazul administrării dozelor similare la câine sau pe ţesut cardiac izolat. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date obţinute in vitro. Cu toate acestea, pe baza datelor despre medicamentele cunoscute că determină prelungirea intervalului QT, blocarea a peste 20 % din canalele de potasiu hERG poate fi relevantă clinic. De aceea trebuie avut în vedere potenţialul de prelungire a intervalului QT în cazurile de supradozaj.

Toxicitate acută şi cronică: s-au efectuat studii de toxicitate acută şi cronică în cazul administrării orale la şoareci (500 mg/kg şi zi), şobolani (până la 1 000 mg/kg şi zi) şi la maimuţe (până la 800 mg/kg şi zi). La şobolani s-au constatat creşterea în greutate a ficatului şi hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene proporţionale cu doza administrată. La maimuţe s-a constatat scăderea în greutate şi declinul stării fizice generale, împreună cu date generale de toxicitate gastro-intestinală.

Mutagenitate: studiile in vitro şi in vivo cu sau fără activare metabolică au evidenţiat că nelfinavirul nu are activitate mutagenică sau genotoxică.

Carcinogenitate: S-au efectuat la şoareci şi şobolani studii de carcinogenitate în cazul administrării orale timp de doi ani. La şoareci, administrarea a până la 1000 mg/kg şi zi nu a determinat apariţia vreunui semn de efect oncogen. La şobolani, administrarea orală a 1000 mg/ kg şi zi a determinat creşterea incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, faţă de loturile de control. Expunerile sistemice au fost de 3 - 4 ori mai mari decât cele determinate de dozele terapeutice administrate la om. Administrarea a 300 mg/kg şi zi a determinat o creştere a incidenţei a adenoamelor cu celule foliculare tiroidiene. S-a demonstrat că administrarea cronică de nelfinavir la şobolani determină efecte în concordanţă cu inducţia enzimatică, care predispune şobolanii, dar nu omul, la apariţia neoplasme tiroidiene. Greutatea acestei dovezi evidenţiază faptul că este puţin probabil ca nelfinavirul să fie carcinogen la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fiecare comprimat conţine următorii excipienţi:

Nucleul comprimatului:

Silicat de calciu,

Crospovidonă,

Stearat de magneziu,

Carmin indigo (E132) sub formă de pulbere.

Filmul comprimatului:

Hipromeloză

Triacetat de glicerol

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original. A nu se păstra la temperaturi peste 30oC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

VIRACEPT comprimate filmate este disponibil în flacoane din plastic PEÎD care conţin 270 sau 300 comprimate, prevăzute cu sistem de închidere din PEÎD securizat pentru copii şi garnitură din polietilenă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/054/004 - EU/1/197/054/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 ianuarie 1998

Data ultimei reînnoirii a autorizaţiei: 23 ianuarie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

VIRACEPT 250 mg comprimate filmate.

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa producǎtorului responsabil pentru eliberarea seriei respective

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Condiţii sau restricţii privind furnizarea şi utilizarea impuse deţinătorului autorizaţiei

De punere pe piaţă

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, 4.2).

Condiţii sau restricţii cu privire la siguranţa şi eficacitatea utilizării medicamentului

Nu este cazul.

Alte condiţii

Planul de management al riscurilor

DAPP se obligă să desfăşoare studiile şi activităţile suplimentare de farmacovigilenţă prezentate detaliat în Planul de farmacovigilenţă, stabilit în versiunea 1 din data de 30 iulie 2007 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR convenite de CHMP.

Conform Directivei CHMP privind Sistemele de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, trebuie depus un PMR actualizat în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

Suplimentar, un PMR actualizat trebuie depus

• Când sunt obţinute noi informaţii care pot afecta Specificaţia actuală privind siguranţa, Planul de farmacovigilenţă sau activităţile de reducere a riscului.

• În interval de 60 zile de la atingerea unui obiectiv important (farmacovigilenţă sau reducerea riscului).

• La cererea EMEA.

RPAS: Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va continua să depună la intervale de 6 luni RPAS-uri.

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE

AMBALAJUL PRIMAR

Textul de pe cutia de carton/Textul de pe eticheta de flacon

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Viracept 50 mg/g pulbere orală

Nelfinavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Flaconul conţine pulbere orală 144 g. Fiecare gram de pulbere orală conţine mesilat de nelfinavir corespunzător la nelfinavir 50 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

De asemenea, conţine îndulcitorul aspartam (E951), palmitat de zaharoză, potasiu, arome naturale şi artificiale şi alţi excipienţi. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

144 g pulbere orală

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală

A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

A nu se reconstitui în flacon

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30oC

A se păstra în ambalajul original

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/054/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

viracept 50 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE

AMBALAJUL PRIMAR

Textul de pe cutia de carton/Textul de pe eticheta de flacon

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Viracept 250 mg comprimate filmate

Nelfinavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine nelfinavir 250 mg ca bază liberă sub formă de mesilat de nelfinavir 292, 25 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

De asemenea, conţine colorantul carmin indigo (E132) şi alţi excipienţi.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

270 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală

A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30oC

A se păstra în ambalajul original

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/054/004

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

viracept 250 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR

Textul de pe cutia de carton/Textul de pe eticheta de flacon

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Viracept 250 mg comprimate filmate

Nelfinavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine nelfinavir 250 mg ca bază liberă sub formă de mesilat de nelfinavir 292, 25 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

De asemenea, conţine colorantul carmin indigo (E132) şi alţi excipienţi

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

300 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală

A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30oC

A se păstra în ambalajul original

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/054/005

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

viracept 250 mg

B. PROSPECT

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală

Nelfinavir

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionaţă în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este VIRACEPT şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să luaţi VIRACEPT

3. Cum să luaţi VIRACEPT

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează VIRACEPT

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE VIRACEPT ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

VIRACEPT este un medicament antiviral. Face parte dintr-o clasă de medicamente numite inhibitori de proteaze. Este activ împotriva Virusului Imunodeficienţei Umane (HIV) ajutând la reducerea numărului de particule HIV din sânge.

Medicul dumneavoastră v-a prescris VIRACEPT deoarece aveţi infecţie cu HIV. Infecţia cu HIV este o boală care se răspândeşte prin contactul cu sângele care conţine particule HIV sau prin contact sexual cu o persoană infectată.

VIRACEPT trebuie luat în asociere cu alte medicamente care sunt active împotriva HIV. Aceste medicamente, inclusiv VIRACEPT sunt numite agenţi antiretrovirali. S-a demonstrat că aceste asocieri au determinat reducerea numărului de particule HIV din sânge şi creşterea numărului de celule CD4 circulante (tipul de celule albe, al căror număr este redus în mod special de HIV, determinând un risc crescut de apariţie a multor tipuri de infecţii).

2. ÎNAINTE SA LUAŢI VIRACEPT

Nu luaţi VIRACEPT:

- dacă sunteţi alergic la nelfinavir sau la oricare dintre celelalte componente.

- dacă luaţi medicamente care conţin oricare substanţă din următoarele: terfenadină, astemizol, cisapridă, amiodaronă, chinidină, pimozidă, triazolam şi midazolam oral (administrat pe gură) (utilizat pentru a vă ajuta să dormiţi şi/sau a vă ameliora anxietatea), derivaţi de ergot (utilizaţi uneori pentru a trata migrena), rifampicină, omeprazol sau preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi VIRACEPT:

Trebuie să ştiţi că VIRACEPT nu vindecă infecţia cu HIV şi că puteţi continua să faceţi infecţii sau alte afecţiuni asociate bolii HIV. De aceea, trebuie să rămâneţi sub supraveghere medicală atâta timp cât luaţi VIRACEPT.

Nu s-a dovedit că tratamentul cu VIRACEPT reduce riscul transmiterii HIV la alte persoane prin contact sexual sau prin contaminare cu sânge.

La pacienţii cărora li se administrează tratament antiretroviral asociat poate să apară redistribuirea, acumularea sau diminuarea ţesutului gras. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă observaţi modificări ale ţesutului gras din organism.

La unii pacienţi cu infecţie cu HIV avansată şi antecedente de infecţii cu germeni oportunişti, pot să apară semne şi simptome ale inflamaţiei din infecţiile anterioare la puţin timp după începerea tratamentului anti-HIV. Se consideră că aceste simptome sunt datorate unei îmbunătăţiri a răspunsului imun al organismului, care dă posibilitatea organismului să lupte împotriva infecţiilor care erau prezente, dar fără simptome evidente. Dacă observaţi orice simptom al infecţiei, vă rugăm să-i spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

Afecţiuni osoase:

Unii dintre pacienţii care au primit terapie combinată antiretrovirală pot prezenta o afecţiune osoasă numită osteonecroză (moartea ţesutului osos provocată de pierderea vascularizaţiei la nivelul osului). Durata terapiei combinate antiretrovirale, folosirea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, dureri articulare (în special a şoldului, a genunchiului şi a umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă observaţi apariţia oricărui simptom din cele menţionate, vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi diabet zaharat, deoarece, rareori, la pacienţii cărora li se administrau inhibitori de protează s-a raportat agravarea diabetului zaharat existent (vezi, de asemenea, pct. 4 din acest prospect).

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi hemofilie, deoarece, rareori, s-a raportat o creştere a frecvenţei sângerărilor în timpul administrării acestui tratament sau a altui inhibitor de proteaze (vezi, de asemenea, pct. 4 din acest prospect).

Pacienţi cu boală renală:

Nu sunt disponibile date suficiente referitoare la administrarea VIRACEPT la pacienţii cu aceste afecţiuni. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi o boală renală.

Pacienţi cu boală hepatică:

Vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi antecedente de boală hepatică. Pacienţii cu hepatită cronică B şi C şi care sunt trataţi cu agenţi antiretrovirali prezintă un risc crescut de apariţie a reacţii adverse hepatice severe şi care pot pune în pericol viaţa şi pot necesita efectuarea testelor sanguine pentru controlul funcţiei hepatice.

Utilizarea altor medicamente:

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Pacienţii care iau VIRACEPT nu trebuie să ia produse vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), pentru că aceasta ar putea duce la pierderea efectului terapeutic şi la apariţia rezistenţei. Alte medicamente care nu trebuie luate cu VIRACEPT includ rifampicină (utilizată pentru tratamentul infecţiilor bacteriene), terfenadina sau astemizolul (utilizate în mod obişnuit pentru tratamentul simptomelor alergice), cisaprida (utilizată pentru tratamentul senzaţiei de arsuri la stomac sau problemelor aparatului digestiv), amiodarona sau chinidina (utilizate pentru tratamentul ritmului neregulat al inimii), triazolamul sau midazolamul oral (utilizate pentru ameliorarea anxietăţii şi/sau a tulburărilor somnului), omeprazol (utilizat în tratamentul ulcerelor gastrointestinale), derivaţii de ergot (utilizaţi pentru tratamentul migrenei) şi pimozida (pentru tratamentul problemelor psihiatrice).

VIRACEPT poate fi luat în asociere cu anumite medicamente utilizate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiei cu HIV, dar asocierea cu unele dintre acestea şi, de asemenea, cu câteva alte medicamente trebuie făcută cu precauţie. Acest lucru se datorează faptului că acţiunile VIRACEPT sau a altor medicamente pot fi afectate dacă ele sunt luate împreună.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi următoarele medicamente. În unele cazuri, utilizarea lor cu VIRACEPT nu este, de obicei, recomandată. În alte cazuri, poate fi necesară monitorizarea mai frecventă şi/sau modificarea dozelor acestor medicamente sau a dozei de VIRACEPT:

ritonavir, indinavir, saquinavir şi delavirdină (utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV),

rifabutină (utilizat pentru tratamentul infecţiilor bacteriene),

contraceptive orale (pot să nu prevină sarcina atunci când sunt luate cu VIRACEPT, de aceea trebuie utilizate alte metode contraceptive),

blocante ale canalelor de calciu inclusiv bepridil (pentru tratamentul afecţiunilor cardiace),

imunosupresoare inclusiv tacrolimus şi ciclosporină,

sildenafil (pentru tratamentul impotenţei la bărbat),

statine (utilizate pentru scăderea concentraţiilor lipidelor din sânge),

fenobarbital, fenitoină sau carbamazepină (utilizate pentru tratamentul epilepsiei),

metadonă (utilizată pentru tratamentul dependenţei de opiacee),

lansoprazol şi alte medicamente care scad aciditatea gastrică,

agenţi sedativi (de ex. midazolam administrat injectabil).

Nu sunt de aşteptat să apară interacţiuni severe cu următoarele medicamente, dar posibilitatea de apariţie a acestora nu poate fi exclusă: amprenavir, efavirenz şi nevirapină (utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV); ketoconazol, itraconazol şi fluconazol (utilizate pentru tratamentul infecţiilor fungice); eritromicină şi claritromicină (utilizate pentru tratamentul infecţiilor bacteriene); fluoxetină, paroxetină, imipramină şi amitriptilină (utilizate pentru tratamentul depresiei), diazepam (utilizat pentru ameliorarea anxietăţii şi/sau a tulburărilor de somn).

Folosirea VIRACEPT cu alimente şi băuturi:

Pentru a obţine întregul beneficiu al tratamentului cu VIRACEPT, pulberea VIRACEPT trebuie înghiţită odată cu alimentele.

VIRACEPT poate fi amestecat cu apă, lapte, lapte praf, lapte praf cu soia, lapte din soia, suplimente nutritive sau budincă. Se recomandă ca VIRACEPT pulbere orală amestecat în aceste alimente să fie utilizat într-un interval de 6 ore. VIRACEPT nu trebuie amestecat cu suc de portocale, suc de mere, sos de mere sau alte băuturi sau alimente acide, datorită gustului. Nu adăugaţi apă în flacoanele de VIRACEPT pulbere orală.

Sarcina şi alăptarea:

Cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua orice medicament. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Acest medicament poate fi luat în timpul sarcinii numai după ce aţi discutat cu medicul dumneavoastră.

Nu trebuie să alăptaţi în timp ce luaţi VIRACEPT.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor:

VIRACEPT nu are sau are un efect foarte slab asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale VIRACEPT:

VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală conţine ca îndulcitor aspartam. Aspartamul este o sursă de fenilalanină şi, de aceea, poate să nu fie potrivit pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ LUAŢI VIRACEPT

Luaţi întotdeauna VIRACEPT exact aşa cum v-a recomandat medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Dozele uzuale sunt descrise mai jos. Vă rugăm să respectaţi aceste instrucţiuni de utilizare, deoarece în caz contrar nu veţi beneficia pe deplin de administrarea VIRACEPT.

În cutie vă sunt sunt puse la dispoziţie două linguriţe dozatoare, o linguriţă albă de 1 gram şi o linguriţă albastră de 5 grame. Trebuie să măsuraţi o linguriţă rasă de pulbere utilizând mânerul celeilalte linguriţe pentru a îndepărta excesul de pulbere (vezi figura de mai jos).

Pentru acei pacienţi care nu pot lua comprimate:

Pentru adulţi şi copii peste 13 ani, doza recomandată de VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală poate fi luată fie de două ori pe zi (BID), fie de trei ori pe zi (TID), în următorul mod de administrare:

Doza care trebuie administrată la adulţi şi copii peste 13 ani

Regimul de administrare

Linguriţa Linguriţa

dozatoare dozatoare

albastră albă

5 grame 1 gram

Total grame de pulbere pe doză

De două ori pe zi

sau

5 plus 0

25

De trei ori pe zi

3 plus 0

15

Pentru copii între 3 şi 13 ani, doza recomandată de VIRACEPT pulbere orală este fie de 50 - 55 mg/kg dacă se administrează de două ori pe zi (BID), fie de 25 - 30mg/kg dacă se administrează de trei ori pe zi (TID).

În următorul tabel sunt prezentate dozele care trebuie administrate la copii, dacă se administrează VIRACEPT de două ori pe zi (BID).

Doza care trebuie administrată de două ori pe zi la copiii cu vârsta între 3 şi 13 ani

Doza care trebuie administrată de două ori pe zi la copiii cu vârsta între 3 şi 13 ani

Greutatea corporală a pacientului

Linguriţa Linguriţa

dozatoare dozatoare

albastră albă

5 grame 1 gram

Total grame de pulbere pe doză

7,5 până la 8,5 kg

1 plus 3

8 g

8,5 până la 10,5 kg

2 -

10 g

10,5 până la 12 kg

2 plus 2

12 g

12 până la 14 kg

2 plus 4

14 g

14 până la 16 kg

3 plus 1

16 g

16 până la 18 kg

3 plus 3

18 g

18 până la 22 kg

4 plus 1

21 g

peste 22 kg

5 -

25 g

În următorul tabel sunt prezentate dozele care trebuie administrate la copii, dacă se administrează VIRACEPT de trei ori pe zi (TID).

Doza care trebuie administrată de trei ori pe zi la copiii cu vârsta între 3 şi 13 ani

Greutatea corporală a pacientului

Linguriţa Linguriţa

dozatoare dozatoare

albastră albă

5 grame 1 gram

Total grame de pulbere pe doză

7,5 până la 8,5 kg

- 4

4 g

8,5 până la 10,5 kg

1 -

5 g

10,5 până la 12 kg

1 plus 1

6 g

12 până la 14 kg

1 plus 2

7 g

14 până la 16 kg

1 plus 3

8 g

16 până la 18 kg

1 plus 4

9 g

18 până la 23 kg

2 plus -

10 g

peste 23 kg

3 -

15 g

Pulberea VIRACEPT trebuie înghiţită odată cu alimentele:

VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală poate fi amestecată cu apă, lapte, lapte praf, lapte praf cu soia, lapte de soia, suplimente nutritive sau budincă. Se recomandă ca VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală amestecat în aceste alimente să fie utilizat într-un interval de 6 ore. VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală nu trebuie amestecat cu suc de portocale, suc de mere, sos de mere sau alte băuturi sau alimente acide datorită gustului. Nu adăugaţi apă în flacoanele de VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală.

Comprimatele VIRACEPT 250 mg sunt în general recomandate pentru adulţi şi copii mai mari. Comprimatele VIRACEPT pot fi administrate în loc de pulbere orală la copiii mai mici, care pot înghiţi comprimate. Vezi Prospectul, pentru VIRACEPT comprimate.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din VIRACEPT:

Dacă aţi constatat că aţi luat mai mult VIRACEPT decât ar fi trebuit, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Dacă nu reuşiţi să vă adresaţi medicului dumneavoastră, mergeţi la camera de gardă a celui mai apropiat spital, luând pulberea VIRACEPT cu dumneavoastră. Printre alte simptome, dozele foarte mari de VIRACEPT pot determina tulburări ale ritmului cardiac.

Dacă uitaţi să luaţi VIRACEPT:

Luaţi doza următoare imediat ce v-aţi amintit şi apoi continuaţi ca mai înainte. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa dozele individuale uitate.

Dacă încetaţi să luaţi VIRACEPT:

Continuaţi să luaţi acest medicament până când medicul dumneavoastră vă spune altfel.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, VIRACEPT poate avea reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să vă informaţi medicul sau farmacistul. De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi orice simptom sever sau neobişnuit sau dacă orice reacţie adversă pe care credeţi că o aveţi se înrăutăţeşte sau persistă.

În studiile clinice efectuate cu VIRACEPT 250 mg comprimate, administrate fie în doză de 1250 mg de două ori pe zi, fie în doză de 750 mg de trei ori pe zi, reacţia adversă raportată cel mai frecvent (apărută la mai mult de 1 din 10 pacienţi) a fost diareea. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la mai puţin de 1 din 10 până la 1 din 100 pacienţi), de intensitate moderată sau severă au fost:

- diaree,

- balonarea,

- stare de rău,

- erupţii pe piele,

- scăderea numărului unui anumit fel de celule albe sanguine care luptă împotriva infecţiilor (neutrofile),

- rezultate anormale ale testelor sanguine care determină cum funcţionează ficatul şi

- rezultate anormale ale testelor sanguine care determină cum funcţionează ţesutul muscular.

Mai jos sunt descrise alte reacţii adverse care au apărut în cazul utilizării VIRACEPT:

Mai puţin frecvente (la mai mult de una dintr-o mie, dar la mai puţin de una dintr-o sută de persoane):

Reacţii alergice inclusiv respiraţie dificilă, febră, senzaţie de mâncărime, umflarea feţei şi erupţii pe piele care pot forma uneori băşici, stare de rău, inflamaţia pancreasului. Uneori nu apar simptome ale acesteia şi tulburarea este observată doar după efectuarea testelor sanguine.

Rare (la mai mult de una din zece mii, dar la mai puţin de una dintr-o mie de persoane):

Inflamaţia ficatului, uneori însoţită de icter (îngălbenirea pielii şi a ochilor), umflarea abdomenului.

La pacienţii care primesc inhibitori de protează s-au raportat diabet zaharat nou apărut, valori crescute ale glicemiei sau agravarea diabetului zaharat existent. În unele din aceste cazuri creşterea glicemiei a fost severă iar în unele cazuri s-a asociat chiar cu cetoacidoză (modificări ale concentraţiilor din sânge ale unor metaboliţi). Mulţi dintre aceşti pacienţi aveau afecţiuni medicale asociate, dintre care unele necesitau tratament cu medicamente a căror utilizare s-a asociat cu apariţia diabetului zaharat sau cu valori crescute ale glicemiei.

La pacienţii cu hemofilie de tip A şi B (pacienţi care au tulburări de coagulare a sângelui) s-au raportat cazuri rare de creştere a frecvenţei sângerărilor în timp ce luau acest tratament sau alţi inhibitori de proteaze. Dacă vi se întâmplă acest lucru, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

La unii pacienţi tratamentul asociat cu inhibitori de proteaze poate determina modificări ale formei corpului datorită schimbărilor distribuţiei ţesutului gras. Acestea pot include diminuarea ţesutului gras de la nivelul picioarelor, braţelor şi feţei, creşterea ţesutului gras de la nivelul abdomenului (burţii) şi organelor interne, creşterea dimensiunilor sânilor şi depozite de grăsime la nivelul cefei (,,ceafă de bivol”). Nu se cunosc până în prezent cauza şi efectele pe termen lung asupra stării de sănătate ale acestui fenomen. Tratamentul antiretroviral asociat poate, de asemenea, să determine creşterea concentraţiilor de acid lactic şi glucoză din sânge, hiperlipemie (concentraţie crescută a grăsimilor din sânge) şi rezistenţă la insulină.

Rareori s-au raportat dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în mod particular în cazul tratamentului antiretroviral asociat care include inhibitori de protează şi analogi nucleozidici. În cazuri rare, aceste probleme musculare au fost grave, determinând degenerare musculară (rabdomioliză).

Aproximativ 400 copii şi nou-născuţi (cu vârstă de la 0 la 13 ani) au fost trataţi cu VIRACEPT în studii clinice. Reacţiile adverse observate la copii şi nou-născuţi sunt similare cu cele observate la adulţi. Diareea este cel mai frecvent eveniment advers raportat la copii. Reacţiile adverse au determinat numai în cazuri rare oprirea administrării de VIRACEPT.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ VIRACEPT

A nu se lăsa la îndemâna sau la vederea copiilor.

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe etichetă sau pe cutie.

A nu se păstra la temperaturi peste 30oC.

A se păstra în ambalajul original.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine VIRACEPT

Fiecare gram de pulbere orală conţine mesilat de nelfinavir care corespunde la nelfinavir 50 mg.

Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, maltodextrină, fosfat dipotasic, crospovidonă, hipromeloză, aspartam (E951), palmitat de zaharoză şi aromatizanţi naturali şi artificiali.

Informaţii importante despre unele componente:

Conţine o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru pacienţii cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine potasiu, mai puţin de 1 mmol

(39 mg) per doză, adică practic ‘nu conţine potasiu’.

Acest fapt este de luat în considerare de pacienţii cu scăderea funcţiei renale sau pacienţi cu dietă cu controlul potasiului ingerat.

Cum arată VIRACEPT şi conţinutul cutiei:

VIRACEPT 50 mg /g pulbere orală este disponibil în flacoane din plastic PEÎD prevăzute cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii, cu garnitură din polietilenă. Fiecare flacon conţine pulbere orală 144 grame şi este disponibil împreună cu o linguriţă dozatoare din polipropilenă (albă) a 1 gram şi o linguriţă dozatoare din polipropilenă (albastră) a 5 grame.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

Producătorul:

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Malta

(See United Kingdom)

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): /. Există, de asemenea, link-uri cu alte website-uri despre boli rare şi tratamente. http://www.emea.europa.eu

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

VIRACEPT 250 mg comprimate filmate

Nelfinavir

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionaţă în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este VIRACEPT şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să luaţi VIRACEPT

3. Cum să luaţi VIRACEPT

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează VIRACEPT

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE VIRACEPT ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

VIRACEPT este un medicament antiviral. Face parte dintr-o clasă de medicamente numite inhibitori de proteaze. Este activ împotriva Virusului Imunodeficienţei Umane (HIV) ajutând la reducerea numărului de particule HIV din sânge.

Medicul dumneavoastră v-a prescris VIRACEPT deoarece aveţi infecţie cu HIV. Infecţia cu HIV este o boală care se răspândeşte prin contactul cu sângele care conţine particule HIV sau prin contact sexual cu o persoană infectată.

VIRACEPT trebuie luat în asociere cu alte medicamente care sunt active împotriva HIV. Aceste medicamente, inclusiv VIRACEPT sunt numite agenţi antiretrovirali. S-a demonstrat că aceste asocieri au determinat reducerea numărului de particule HIV din sânge şi creşterea numărului de celule CD4 circulante (tipul de celule albe, al căror număr este redus în mod special de HIV, determinând un risc crescut de apariţie a multor tipuri de infecţii).

2. ÎNAINTE SA LUAŢI VIRACEPT

Nu luaţi VIRACEPT:

- dacă sunteţi alergic la nelfinavir sau la oricare dintre celelalte componente.

- dacă luaţi medicamente care conţin oricare substanţă din următoarele: terfenadină, astemizol, cisapridă, amiodaronă, chinidină, pimozidă, triazolam şi midazolam oral (administrat pe gură) (utilizat pentru a vă ajuta să dormiţi şi/sau a vă ameliora anxietatea), derivaţi de ergot (utilizaţi uneori pentru a trata migrena), rifampicină, omeprazol sau preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi VIRACEPT:

Trebuie să ştiţi că VIRACEPT nu vindecă infecţia cu HIV şi că puteţi continua să faceţi infecţii sau alte afecţiuni asociate bolii HIV. De aceea, trebuie să rămâneţi sub supraveghere medicală atâta timp cât luaţi VIRACEPT.

Nu s-a dovedit că tratamentul cu VIRACEPT reduce riscul transmiterii HIV la alte persoane prin contact sexual sau prin contaminare cu sânge.

La pacienţii cărora li se administrează tratament antiretroviral asociat poate să apară redistribuirea, acumularea sau diminuarea ţesutului gras. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă observaţi modificări ale ţesutului gras din organism.

La unii pacienţi cu infecţie cu HIV avansată şi antecedente de infecţii cu germeni oportunişti, pot să apară semne şi simptome ale inflamaţiei din infecţiile anterioare la puţin timp după începerea tratamentului anti-HIV. Se consideră că aceste simptome sunt datorate unei îmbunătăţiri a răspunsului imun al organismului, care dă posibilitatea organismului să lupte împotriva infecţiilor care erau prezente, dar fără simptome evidente. Dacă observaţi orice simptom al infecţiei, vă rugăm să-i spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

Afecţiuni osoase:

Unii dintre pacienţii care au primit terapie combinată antiretrovirală pot prezenta o afecţiune osoasă numită osteonecroză (moartea ţesutului osos provocată de pierderea vascularizaţiei la nivelul osului). Durata terapiei combinate antiretrovirale, folosirea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, dureri articulare (în special a şoldului, a genunchiului şi a umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă observaţi apariţia oricărui simptom din cele menţionate, vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi diabet zaharat, deoarece, rareori, la pacienţii cărora li se administrau inhibitori de protează s-a raportat agravarea diabetului zaharat existent (vezi, de asemenea, pct. 4 din acest prospect).

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi hemofilie, deoarece, rareori, s-a raportat o creştere a frecvenţei sângerărilor în timpul administrării acestui tratament sau a altui inhibitor de proteaze (vezi, de asemenea, pct. 4 din acest prospect).

Pacienţi cu boală renală:

Nu sunt disponibile date suficiente referitoare la administrarea VIRACEPT la pacienţii cu aceste afecţiuni. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi o boală renală.

Pacienţi cu boală hepatică:

Vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi antecedente de boală hepatică. Pacienţii cu hepatită cronică B şi C şi care sunt trataţi cu agenţi antiretrovirali prezintă un risc crescut de apariţie a reacţii adverse hepatice severe şi care pot pune in pericol viaţa şi pot necesita efectuarea testelor sanguine pentru controlul funcţiei hepatice.

Utilizarea altor medicamente:

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Pacienţii care iau VIRACEPT nu trebuie să ia produse vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), pentru că aceasta ar putea duce la pierderea efectului terapeutic şi la apariţia rezistenţei. Alte medicamente care nu trebuie luate cu VIRACEPT includ rifampicină (utilizată pentru tratamentul infecţiilor bacteriene), terfenadina sau astemizolul (utilizate în mod obişnuit pentru tratamentul simptomelor alergice), cisaprida (utilizată pentru tratamentul senzaţiei de arsuri la stomac sau problemelor aparatului digestiv), amiodarona sau chinidina (utilizate pentru tratamentul ritmului neregulat al inimii), triazolamul sau midazolamul oral (utilizate pentru ameliorarea anxietăţii şi/sau a tulburărilor somnului), derivaţii de ergot (utilizaţi pentru tratamentul migrenei) şi pimozida (pentru tratamentul problemelor psihiatrice).

VIRACEPT poate fi luat în asociere cu anumite medicamente utilizate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiei cu HIV, dar asocierea cu unele dintre acestea şi, de asemenea, cu câteva alte medicamente trebuie făcută cu precauţie. Acest lucru se datorează faptului că acţiunile VIRACEPT sau a altor medicamente pot fi afectate dacă ele sunt luate împreună.

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi următoarele medicamente. În unele cazuri, utilizarea lor cu VIRACEPT nu este, de obicei, recomandată. În alte cazuri, poate fi necesară monitorizarea mai frecventă şi/sau modificarea dozelor acestor medicamente sau a dozei de VIRACEPT:

ritonavir, indinavir, saquinavir şi delavirdină (utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV),

rifabutină (utilizat pentru tratamentul infecţiilor bacteriene),

contraceptive orale (pot să nu prevină sarcina atunci când sunt luate cu VIRACEPT, de aceea trebuie utilizaţi alte metode contraceptive),

blocante ale canalelor de calciu inclusiv bepridil (pentru tratamentul afecţiunilor cardiace),

imunosupresoare inclusiv tacrolimus şi ciclosporină,

sildenafil (pentru tratamentul impotenţei la bărbat),

statine (utilizate pentru scăderea concentraţiilor lipidelor din sânge),

fenobarbital, fenitoină sau carbamazepină (utilizate pentru tratamentul epilepsiei),

metadonă (utilizată pentru tratamentul dependenţei de opiacee),

lansoprazol şi alte medicamente care care scad aciditatea gastrică,

agenţi sedativi (de ex. midazolam administrat injectabil)..

Nu sunt de aşteptat să apară interacţiuni severe cu următoarele medicamente, dar posibilitatea de apariţie a acestora nu poate fi exclusă: amprenavir, efavirenz şi nevirapină (utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV); ketoconazol, itraconazol şi fluconazol (utilizate pentru tratamentul infecţiilor fungice); eritromicină şi claritromicină (utilizate pentru tratamentul infecţiilor bacteriene); fluoxetină, paroxetină, imipramină şi amitriptilină (utilizate pentru tratamentul depresiei), diazepam (utilizat pentru ameliorarea anxietăţii şi/sau a tulburărilor de somn).

Folosirea VIRACEPT cu alimente şi băuturi:

Pentru a obţine întregul beneficiu al tratamentului cu VIRACEPT, comprimatele trebuie înghiţite odată cu alimentele.

Sarcina şi alăptarea:

Cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua orice medicament. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Acest medicament poate fi luat în timpul sarcinii numai după ce aţi discutat cu medicul dumneavoastră.

Nu trebuie să alăptaţi în timp ce luaţi VIRACEPT.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor:

VIRACEPT nu are sau are un efect foarte slab asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

3. CUM SĂ LUATI VIRACEPT

Luaţi întotdeauna VIRACEPT exact aşa cum v-a recomandat medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Dozele uzuale sunt descrise mai jos. Vă rugăm să respectaţi aceste instrucţiuni de utilizare, deoarece în caz contrar nu veţi beneficia pe deplin de administrarea VIRACEPT.

Comprimatele filmate VIRACEPT trebuie înghiţite. Comprimatele filmate VIRACEPT trebuie înghiţite întregi, cu alimente.

Pentru adulţi şi copii peste 13 ani, doza recomandată de VIRACEPT 250 mg comprimate filmate este de 1250 mg, se administrează cinci comprimate de 250 mg de două ori pe zi (BID) sau 750 mg, se administrează trei comprimate de 250 mg de trei ori pe zi (TID).

Pentru copii între 3 şi 13 ani, doza recomandată este fie de 50 - 55 mg/kg dacă VIRACEPT se administrează de două ori pe zi (BID), fie de 25 - 30mg/kg, dacă VIRACEPT se administrează de trei ori pe zi (TID), după cum urmează:

Dacă se administrează VIRACEPT comprimate filmate de două ori pe zi

Greutate corporală (kg)

Număr de comprimate filmate administrate de două ori pe zi*

18 până la < 22

4

≥ 22

5

Dacă se administrează VIRACEPT comprimate filmate de trei ori pe zi

Greutate corporală (kg)

Număr de comprimate filmate administrate de trei ori pe zi*

18 pana la < 23

2

≥ 23

3

*vezi Prospectul pentru pacient pentru VIRACEPT pulbere orală pentru pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 18 kg.

La adulţii sau copiii care nu pot înghiţi comprimate, se poate administra VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală (vezi prospectul pentru pacient pentru VIRACEPT 50 mg/g pulbere orală).

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din VIRACEPT:

Dacă aţi constatat că aţi luat mai mult VIRACEPT decât ar fi trebuit, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Dacă nu reuşiţi să vă adresaţi medicului dumneavoastră, mergeţi la camera de gardă a celui mai apropiat spital, luând pulberea VIRACEPT cu dumneavoastră. Printre alte simptome, dozele foarte mari de VIRACEPT pot determina tulburări ale ritmului cardiac.

Dacă uitaţi să luaţi VIRACEPT:

Luaţi doza următoare imediat ce v-aţi amintit şi apoi continuaţi ca mai înainte. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa dozele individuale uitate.

Dacă încetaţi să luaţi VIRACEPT:

Continuaţi să luaţi acest medicament până când medicul dumneavoastră vă spune altfel.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, VIRACEPT poate avea reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să vă informaţi medicul sau farmacistul. De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi orice simptom sever sau neobişnuit sau dacă orice reacţie adversă pe care credeţi că o aveţi se înrăutăţeşte sau persistă.

În studiile clinice efectuate cu VIRACEPT 250 mg comprimate, administrate fie în doză de 1250 mg de două ori pe zi, fie în doză de 750 mg de trei ori pe zi, reacţia adversă raportată cel mai frecvent (apărută la mai mult de 1 din 10 pacienţi) a fost diareea. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la mai puţin de 1 din 10 până la 1 din 100 pacienţi), de intensitate moderată sau severă au fost:

- diaree,

- balonarea,

- stare de rău,

- erupţii pe piele,

- scăderea numărului unui anumit fel de celule albe sanguine care luptă împotriva infecţiilor (neutrofile),

- rezultate anormale ale testelor sanguine care determină cum funcţionează ficatul şi

- rezultate anormale ale testelor sanguine care determină cum funcţionează ţesutul muscular.

Mai jos sunt descrise alte reacţii adverse care au apărut în cazul utilizării VIRACEPT:

Mai puţin frecvente (la mai mult de una dintr-o mie, dar la mai puţin de una dintr-o sută de persoane):

Reacţii alergice inclusiv respiraţie dificilă, febră, senzaţie de mâncărime, umflarea feţei şi erupţii pe piele care pot forma uneori băşici, stare de rău, inflamaţia pancreasului. Uneori nu apar simptome ale acesteia şi tulburarea este observată doar după efectuarea testelor sanguine.

Rare (la mai mult de una din zece mii, dar la mai puţin de una dintr-o mie de persoane):

Inflamaţia ficatului, uneori însoţită de icter (îngălbenirea pielii şi a ochilor), umflarea abdomenului.

La pacienţii care primesc inhibitori de protează s-au raportat diabet zaharat nou apărut, valori crescute ale glicemiei sau agravarea diabetului zaharat existent. În unele din aceste cazuri creşterea glicemiei a fost severă iar în unele cazuri s-a asociat chiar cu cetoacidoză (modificări ale concentraţiilor din sânge ale unor metaboliţi). Mulţi dintre aceşti pacienţi aveau afecţiuni medicale asociate, dintre care unele necesitau tratament cu medicamente a căror utilizare s-a asociat cu apariţia diabetului zaharat sau cu valori crescute ale glicemiei.

La pacienţii cu hemofilie de tip A şi B (pacienţi care au tulburări de coagulare a sângelui) s-au raportat cazuri rare de creştere a frecvenţei sângerărilor în timp ce luau acest tratament sau alţi inhibitori de proteaze. Dacă vi se întâmplă acest lucru, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

La unii pacienţi tratamentul asociat cu inhibitori de proteaze poate determina modificări ale formei corpului datorită schimbărilor distribuţiei ţesutului gras. Acestea pot include diminuarea ţesutului gras de la nivelul picioarelor, braţelor şi feţei, creşterea ţesutului gras de la nivelul abdomenului (burţii) şi organelor interne, creşterea dimensiunilor sânilor şi depozite de grăsime la nivelul cefei (,,ceafă de bivol”). Nu se cunosc până în prezent cauza şi efectele pe termen lung asupra stării de sănătate ale acestui fenomen. Tratamentul antiretroviral asociat poate, de asemenea, să determine creşterea concentraţiilor de acid lactic şi glucoză din sânge, hiperlipemie (concentraţie crescută a grăsimilor din sânge) şi rezistenţă la insulină.

Rareori s-au raportat dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în mod particular în cazul tratamentului antiretroviral asociat care include inhibitori de protează şi analogi nucleozidici. În cazuri rare, aceste probleme musculare au fost grave, determinând degenerare musculară (rabdomioliză).

Aproximativ 400 copii şi nou-născuţi (cu vârstă de la 0 la 13 ani) au fost trataţi cu VIRACEPT în studii clinice. Reacţiile adverse observate la copii şi nou-născuţi sunt similare cu cele observate la adulţi. Diareea este cel mai frecvent eveniment advers raportat la copii. Reacţiile adverse au determinat numai în cazuri rare oprirea administrării de VIRACEPT.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ VIRACEPT

A nu se lăsa la îndemâna sau la vederea copiilor.

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe etichetă sau pe cutia de carton.

A nu se păstra la temperaturi peste 30oC.

A se păstra în ambalajul original.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine VIRACEPT

Substanţa activă este nelfinavir. VIRACEPT 250 mg comprimate filmate conţine mesilat de nelfinavir 292, 25 mg corespunzător la nelfinavir 250 mg.

Celelalte componente sunt silicat de calciu, crospovidonă, stearat de magneziu, carmin indigo (E132) sub formă de pulbere, hipromeloză şi triacetat de glicerol.

Cum arată VIRACEPT şi conţinutul cutiei:

VIRACEPT comprimate filmate este disponibil în flacoane din plastic PEÎD care conţin 270 sau 300 comprimate, prevăzute cu sistem de închidere din PEÎD securizat pentru copii şi garnitură din polietilenă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

Producătorul:

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Malta

(See United Kingdom)

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): /. Există, de asemenea, linkuri cu alte website-uri despre boli rare şi tratamente. http://www.emea.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.