Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

HUMIRA™ 40 mg
Denumire HUMIRA™ 40 mg
Descriere Humira în combinaţie cu metotrexat este indicat în:

· tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat.
· tratamentul poliartritei reumatoide active, severe şi progresive, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat.
Denumire comuna internationala ADALIMUMABUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Solutie injectabila
Concentratia 40 mg
Ambalaj Cutie x 4 blist. x 1 seringa preumpluta x 0,8 ml + 1 tampon cu alcool
Valabilitate ambalaj 18 luni
Cod ATC L04AA17
Firma - Tara producatoare ABBOTT GMBH&CO.KG - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata ABBOTT LABORATORIES LTD. - U.K.

Ai un comentariu sau o intrebare despre HUMIRA™ 40 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> Ion : FELICITARI ADMINISTRATORULUI acestui site pentru ca a luat atitudine impotriva traficanyilor de medicamente...
>> hum : Felicitari . Cumpar humira urgent ********.********@yahoo.ro
>> Salceanu : Cumpar urgent 1cutie de humira pentru tratamentul meu. S*******.********@yahoo.ro
>> CUMPAR HUMIRA (vizitator) : CUMPAR HUMIRA 0731148900 0731******
>> Vand Humira CONSTANTA : VAND HUMIRA 40mg injectabil o cutie cu doua injectii data expirarii 02.2016 Pret 2200 ron cutia este...
>> vizitator : vind humira.1cutie 2500 ron. tel.0730318002
>> george (vizitator) : vand HUMIRA -40mg injectabil o cutie cu doua injectii, expira la data de 06.2016- 2500ron
>> george (vizitator) : vand HUMIRA -40mg injectabil o cutie cu doua injectii, expira la data de 06.2016- 2500ron tel.0721727464
>> virgil : vind humira 2000ron./1 cutie cu 2 injecti. tel.0723885528.
>> Maria (vizitator) : Ce se intampla daca pacientul consuma alcool in timpul tratamentului cu humira si metotrexat?
Prospect si alte informatii despre HUMIRA™ 40 mg, solutie injectabila       

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Humira 40 mg soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab. Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Poliartrita reumatoidă Humira �n combinaţie cu metotrexat este indicat �n:

                tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată p�nă la severă, la pacienţii adulţi, atunci c�nd răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat.

                tratamentul poliartritei reumatoide active, severe şi progresive, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat.

Humira poate fi administrat �n monoterapie �n caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci c�nd tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.

S-a demonstrat că Humira reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic şi ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci c�nd este administrată �n asociere cu metotrexat.

Artrita psoriazică

Humira este indicat �n tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la pacienţii adulţi, atunci c�nd răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală este inadecvat.

Spondilita anchilozantă

Humira este indicat �n tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienţi adulţi, atunci c�nd răspunsul la tratamentul convenţional este inadecvat.

Boala Chron

Humira este indicat �n tratamenul bolii Chron active severe, la pacienţii care nu au răspuns la un tratament corespunzător şi complet cu medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare; sau la pacienţii care au intoleranţă la acest tratament sau cărora le este contraindicat. La iniţierea tratamentului, Humira trebuie utilizat concomitent cu medicamentele corticosteroidiene. Humira poate fi utilizat �n monoterapie �n cazul intoleranţei la corticosteroizi sau atunci c�nd continuarea tratamentului cu corticosteroizi nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Humira trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă �n diagnosticarea şi tratamentul poliartritei reumatoide, artritei psoriazice,spondilitei anchilozante sau a bolii Chron. Pacienţii trataţi cu Humira trebuie să primească un card special de atenţionare.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Humira dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală �n funcţie de necesităţi.

�n timpul tratamentului cu Humira, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie ajustate.

Adulţi

Poliartrita reumatoidă

Doza recomandată de Humira pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40mg adalimumab administrată o dată la două săptăm�ni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Humira.

Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Humira. �n ceea ce priveşte asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, �n afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 şi 5.1.

Atunci c�nd este utilizat �n monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la Humira, pot beneficia de creşterea dozei de adalimumab la 40mg, o dată pe săptăm�nă.

Artrita psoriazicăşi spondilita anchilozantă

Doza recomandată de Humira pentru pacienţii adulţi cu artrită psoriazicăşi spondilită anchilozantă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptăm�ni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată.

Pentru toate indicaţiile terapeutice menţionate mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, �n cursul a 12 săptăm�ni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent �n cazul unui pacient care nu răspunde la tratament �n cursul acestei perioade.

Boala Chron

La iniţierea tratamentului, doza recomandată de Humira pentru pacienţii adulţi cu boala Chron severă este de 80 mg �n săptăm�na 0 urmată de 40 mg �n săptăm�na 2. �n cazul �n care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg �n sătăm�na 0 (doza se administrează sub forma a patru injecţii �ntr-o zi sau două injecţii pe zi, două zile consecutiv), 80 mg �n săptăm�na 2, cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la iniţierea tratamentului.

După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg la două săptăm�ni sub forma injecţiei subcutanate. Altă variantă, dacă un pacient a �ntrerupt tratamentul cu Humira şi semnele şi simptomele bolii au reapărut, Humira se poate readministra. Experienţa privind readministrarea după mai mult de 8 săptăm�ni de la ultima doză este limitată. �n timpul tratamentului de �ntreţinere, medicamnetele corticosteroidiene se �ntrerup progresiv conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienţi care au avut un răspuns redus la tratament pot beneficia de o creştere a dozei de Humira la 40 mg săptăm�nal.

Unii pacienţi, care nu au răspuns la tratament p�nă �n săptăm�na 4, pot beneficia de un tratament continuu de �ntreţinere timp de 12 săptăm�ni. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au răspuns �n timpul acestei perioade de timp.

Pacienţii v�rstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Nu sunt date privind utilizarea la copii. Pacienţi cu funcţie renală/hepatică alterată Humira nu a fost studiată �n cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra

dozei.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Tuberculoză activă sau alte infecţii severe cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4). Insuficienţă cardiacă moderată p�nă la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecţii

Pacienţii trebuie monitorizaţi atent �n vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, �nainte, �n timpul şi după tratamentul cu Humira. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura p�nă la cinci luni, monitorizarea trebuie continuată pe �ntreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Humira nu trebuie iniţiat �n cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, p�nă c�nd acestea nu sunt controlate.

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Humira trebuie monitorizaţi atent. Administrarea Humira trebuie �ntreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă, p�nă c�nd aceasta este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci c�nd trebuie să se ia �n considerare recomandarea tratamentului cu Humira la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

�n timpul tratamentului cu Humira s-au raportat infecţii grave, sepsis, tuberculoză, şi alte infecţii oportuniste, incluz�nd decese.

Infecţii severe:

�n studii clinice s-a demontrat o creştere a riscului de infecţii la pacienţii care utilizează Humira şi aceasta a fost confirmată de rapoartele studiilor de după punere pe piaţă. O importanţă deosebită o au infecţiile cum sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septicăşi septicemia.

Tuberculoza:

S-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii care utilizează Humira. Trebuie notat că �n majoritatea acestor cazuri, localizarea tuberculozei era extrapulmonară, ca de exemplu forma diseminată.

�nainte de iniţierea tratamentului cu Humira, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată care să cuprindă antecedente personale privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu pacienţi cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate, adică intradermoreacţia la tuberculinăşi radiografia toracică, trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste să fie �nregistrată pe �Cardul de alertare al pacientului�. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii cu grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Humira nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3).

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, �nainte de �nceperea tratamentului cu Humira trebuie iniţiată o profilaxie antituberculoasă adecvată conform recomandărilor locale. �n această situaţie, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Humira.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă �n timpul sau după tratamentul cu Humira apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de ex. tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate).

Alte infecţii oportuniste:

Au fost raportate infecţii opotuniste importante şi grave asociate cu tratamentul cu Humira, de exemplu pneumonia cu pneumocistis carinii, histoplasmoză diseminată, listeriozăşi aspergiloză.

Trebuiesc luate �n considerare posibilitatea apariţiei infecţiilor oportuniste dacă la un pacient care primeşte Humira apar semnele specifice infecţiei trenante/simptome atipice sau deteriorarea stării generale.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii purtători cronici ai acestui virus care primesc antagonişti de TNF, inclusiv Humira. Unele cazuri au avut un rezultat letal. �naintea iniţierii tratamentului cu Humira, pacienţii cu risc de infecţie cu VHB trebuie evaluaţi din punct de vedere al prezenţei infecţiei VHB. Purtătorii VHB care necesită tratament cu Humira trebuie atent monitorizaţi �n ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB �n timpul tratamentului şi c�teva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării HVB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratmentul cu antagonişti de TNF. Administrarea Humira trebuie �ntreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat.

Evenimente neurologice

Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi Humira, au fost asociaţi �n cazuri rare cu exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici ai bolii demielinizante. Medicii care prescriu tratamentul cu Humira trebuie să fie prudenţi �n cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central, pre-existente sau cu debut recent.

Reacţii alergice

�n timpul studiilor clinice, nu au fost raportate reacţii adverse alergice grave �n cazul administrării subcutanate de Humira. �n timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu Humira au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. �n timpul supravegherii după punerea pe piaţă, reacţiile alergice grave după administrarea de Humira, inclusiv anafilaxia, au fost raportate ca fiind foarte rare. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Humira trebuie �ntreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.

Capacul de protecţie pentru acul seringii conţine cauciuc natural (latex). Acesta poate cauza reacţii alergice importante �n cazul pacienţilor alergici la latex.

Imunosupresia

�n cadrul unui studiu �n care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu Humira, nu s-au evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip �nt�rziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T şi B efectoare, de celule NK, de monocite/macrofage şi de neutrofile.

Afecţiuni maligne şi limfoproliferative

�n etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom �n cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. �n plus, există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activăşi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştiinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF.

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne �n antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu Humira după apariţia de boli maligne �n timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci c�nd se ia �n considerare iniţierea tratamentului cu Humira la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

�ntr-un studiu clinic de tatonare evalu�nd utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab au fost raportate la pacienţii trataţi cu inflixumab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate p�nă la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plăm�nului, capului sau g�tului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci c�nd se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Reacţii hematologice

Au fost raportate rare cazuri de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică �n cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. �n cazul folosirii Humira au fost raportate rareori reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (ex. trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc Humira trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (ex. febră persistentă, echimoze, s�ngerare, paloare). �ntreruperea tratamentului cu Humira trebuie luat �n considerare �n cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative.

Vaccinări

�ntr-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu artrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc Humira. Pacienţii trataţi cu Humira pot primi vaccinările curente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu.

Insuficienţă cardiacă congestivă

�ntr-un studiu clinic utiliz�nd alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit tratament cu Humira. Humira trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Humira este contraindicată �n cazul insuficienţei cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Humira trebuie �ntrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente.

Reacţii autoimune

Tratamentul cu Humira poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu Humira privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Humira dacă la un pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Humira şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

Administrarea simultană de antagonişti TNF şi de anakinra

�n cadrul studiilor clinice �n care s-au folosit simultan anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii severe fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept �n monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse �nt�lnite �n cazul administrării terapiei simultane de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea, şi �n cazul administrării concomitente de anakirna şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra.

Chirurgie

Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu Humira. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat �n considerare timpul de �njumătăţire lung al adalimumabului. �n cazul �n care un pacient necesită intervenţie chirurgicală �n timpul tratamentului cu Humira, trebuie monitorizat atent �n vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt �n tratament cu Humira.

Ocluzie intestinală

Eşecul tratmentului bolii Chron poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratment chirurgical. Datele disponibile p�nă acum arată că tratamentul cu Humira nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Humira a fost studiată at�t la pacienţi cu poliartrită reumatoidăşi artrită psoriazică cărora li se administra Humira �n monoterapie, c�t şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută (< 1%) atunci c�nd Humira a fost administrată �mpreună cu metotrexatul, comparativ cu utilizarea acesteia �n monoterapie. Administrarea Humira fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului (vezi pct. 5.1).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru Humira, nu există date clinice privind expunerea gravidelor.

�ntr-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatalăşi efectele adalimumab asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab �n timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα . Administrarea de adalimumab nu este recomandată �n timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă imperios să utilizeze mijloace contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la �ntreruperea tratamentului cu Humira.

Utilizarea �n timpul alăptării

Nu se ştie dacă adalimumab este excretat �n laptele uman sau absorbit �n circulaţia sistemică după ingerare.

Totuşi, deoarece imunoglobulinele umane sunt excretate �n lapte, femeile trebuie să evite alăptarea timp de cel puţin cinci luni de la �ntreruperea tratamentului cu Humira.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Studii clinice

Humira a fost studiat la 5293 pacienţi �n cadrul unor studii clinice placebo-controlate şi deschise. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată saucu instalare recentă, precum şi pacienţi cu artrită psoriazică, spondilită anchilozantăşi boală Chron. Datele din tabelul 1 au la bază studiile (I-IX , CLASSIC I, GAIN şi CHARM) (descrise la pct. 5.1) �n care sunt implicaţi 3271 pacienţi care au primit Humira şi 1809 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ �n perioada de control. Procentul pacienţilor care au �ntrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse �n perioada controlată dublu- orb din cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM a fost de 5,7% pentru pacienţii care au primit Humira şi 5,3% pentru grupul de control.

Evenimentele adverse raportate in cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM, at�t cele clinice c�t şi cele de laborator, considerate ca av�nd o legătură cel puţin posibilă cu administrarea de adalimumab, sunt prezentate �n funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100 la < 1/10; mai puţin frecvente ≥ 1/1000 la < 1/100) şi rare < 1/1000 �n Tabelul 1 următor. �n cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate �n ordinea descresc�ndă a severităţii.

Tabelul 1 Efecte adverse �n cadrul studiilor clinice

Sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţie adverse

Infecţii şi infestări

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

infecţii ale tractului respirator inferior (inclusiv pneumonie, bronşită), infecţii virale (inclusiv gripă, infecţii cu virusul herpetic), candidoză, infecţii bacteriene (inclusiv infecţiile tractului urinar), infecţii ale tractului respirator superior. sepsis, infecţii oportuniste (inclusiv tuberculoză, histoplasmoză), abces, infecţii articulare, infecţii ale plăgilor, infecţii cutanate (inclusiv celulită şi impetigo), infecţii micotice superficiale (inclusiv ale pielii, unghiilor şi ale piciorului). fasceită necrozantă, meningită virală, diverticulită.

Tumori maligne şi benigne (incluz�nd chisturi şi polipi)

Mai puţin frecvente

papilom cutanat

 

 

Rare

limfom, tumori solide ale organelor (inclusiv ale s�nului, ale ovarelor, ale testiculelor), carcinom cutanat cu celule scoamoase.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

limfopenie neutropenie (inclusiv agranulocitoză), leucopenie, trombocitopenie, anemie, limfadenopatie. pancitopenie, trombocitopenie idiopatică, purpură

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente Rare

lupus eritematos sistemic, angioedem, hipersensibilitate la medicament, alergie sezonieră boala serului

Tulburări endocrine

Rare

afecţiuni ale tiroidei (inclusiv guşă)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente Rare

hipopotasemie, creşterea lipidelor serice, tulburări ale apetitului (inclusiv anorexie). hipercalcemie

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente

tulburări ale dispoziţiei, anxietate (inclusiv nervozitate şi agitaţie)

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

ameţeală (inclusiv vertij), cefalee, tulburări senzoriale neurologice (inclusiv parestezie) sincopă, migrenă, tremor, tulburări ale somnului scleroză multiplă

Tulburări oculare

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

infecţie, iritaţie sau inflamaţie ale ochiului tulburări de vedere, tulburări ale senzaţiei oculare panoftalmie, irită, glaucom

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente Rare

tinitus, tulburări acustice (inclusiv durere şi bosă) pierderea auzului

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente Rare

aritmie, tahicardie, palpitaţii stop cardiac, insuficienţă coronariană, angină pectorală, exudat pericardic

Tulburări vasculare

Mai puţin

hipertensiune, hiperemie facială, hematom

 

 

frecvente Rare

ocluzii vasculare, stenoză aortică, tromboflebită, anevrism aortic

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

tuse, dureri nazofaringiene astm, dispnee, disfonie, congestie nazală edem pulmonar, edem faringian, exudat pleural, pleurezie

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

diaree, dureri abdominale, stomatită şi ulceraţii ale gurii, greaţă hemoragii rectale, gastrită, vărsături, dispepsie, flatulenţă, constipaţie stenoză intestinală, colită, enterită, esofagită

Tulburări hepatobiliare

Frecvente Rare

enzime hepatice serice crescute necroză hepatică, hepatită

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

erupţii cutanate, dermatită şi eczemă, prurit, căderea părului urticarie, psoriazis, echimoze şi accentuarea echimozelor, purpură eritem multiform, hipodermită

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv

Frecvente Rare

dureri musculo-scheletice rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente Rare

hematurie, insuficienţă renală, simptome ale vezicii urinare şi uretrale proteinurie, dureri renale

Tulburări ale aparatului genital şi s�nului

Mai puţin frecvente

tulburări ale ciclului menstrual şi ale s�ngerării uterine.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

reacţie la locul injectării (inclusiv durere, tumefacţie, roşeaţă sau prurit) pirexie,fatigabilitate (inclusiv astenie şi stare de rău), dureri la nivelul toracelui, edem, sindrom de tip gripal

Investigaţii diagnostice

Mai puţin frecvente

creşterea concentraţiei sanguine a creatinin fosfochinazei, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată, autoanticorpi

 

 

 

prezenţi

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Mai puţin frecvente

leziuni accidentale, tulburări ale vindecării

Reacţii la locul injectării

�n cele douăsprezece studii clinice placebo controlate, 16% dintre pacienţii trataţi cu Humira au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 10% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. �n general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat �ntreruperea administrării medicamentului.

Infecţii

�n cele douăsprezece studii clinice controlate, rata infecţiilor a fost de 1,49 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu Humira şi de 1,42 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate �n primul r�nd de infecţii ale tractului respirator superior, bronşităşi infecţii ale tractului urinar. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu Humira după vindecarea infecţiilor.

Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,03 per pacient-an �n cazul pacienţilor trataţi cu Humira şi de 0,03 per pacient-an de tratament �n cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.

�n studiile clinice controlate şi deschise �n care s-a folosit Humira, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au aparut rar), incluz�nd tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliarăşi localizări extra-pulmonară) şi infecţii oportuniste invazive (ex. histoplasmoză diseminată, pneumonie cu pneumocistis carini, aspergilozăşi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut �n primele opt luni după �nceperea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente.

Afecţiuni maligne şi limfoproliferative

Pe parcursul perioadelor de control din zece studii cu durata de cel puţin 12 săptăm�ni (I-IX şi CHARM) cu Humira la pacienţii cu artită reumatoidă activă moderată p�nă la severă, cu artrită psoriazică, spondilită anchilozantăşi boala Chron, s-au observat afecţiunile maligne altele dec�t limfomul şi cancerul cutanat de tip ne-melanom �n proporţie de 5,7 (3,3-10,1) per 1000 ani�pacient dintre 2887 pacienţi trataţi cu Humira (interval de siguranţă 95%), versus o proporţie de 4,1 (1,5-10,9) per 1000 ani- pacient dintre 1570 pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 5,7 luni pentru Humira şi 5,5 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip nemelanom a fost de 7,6 (4,7-12,4) per 1000 de ani -pacient dintre pacienţii trataţi cu Humira (interval de siguranţă 95%) şi de 2,0 (0,5-8,2) per 1000 ani -pacient dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scoamoase au avut o proporţie de 2,4 (1,0-5,7) per 1000 ani pacient dintre pacienţii trataţi cu Humira (interval de siguranţă 95%) şi 0 per 1000 ani�pacient dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranţă 95%) a fost de 1,0 (0,2-3,8) per 1000 ani- pacient dintre pacienţii trataţi cu Humira şi de 1,0 (0,1-7,3) per 1000 ani�pacient dintre pacienţii grupului control.

Combin�nd cele zece studii controlate (I-IX şi CHARM) şi studiile de extensie deschise �n desfăşurare cu o durată medie de aproximativ 2 ani, incluz�nd 4843 pacienţi şi peste 13000 ani-pacient de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele dec�t limfom şi cancerul cutanat de tip ne-melanom, de aproximativ 13,6 per 1000 ani-pacient. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip ne-melanom este de aproximativ 9 per 1000 ani-pacient şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,2 per 1000 ani-pacient.

�n experienţa de după punere pe piaţă, �ncep�nd cu ianuarie 2003, mai ales la pacienţii cu artrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne altele dec�t cancerul cutanat de tip ne-melanom de aproximativ 1,7 per 1000 ani-pacient. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip ne-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,4 per 1000 ani-pacient (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

�n cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată �n vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. �n cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienţii trataţi cu Humira şi la 8,1% din pacienţii care au primit placebo şi comparatorul activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive la 24 săptăm�ni. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu Humira �n toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidăşi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat �n urma �ntreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

Creşterea enzimelor hepatice

Studii clinice privind poliartrita reumatoidă: �n studiile clinice controlate privind poliartrita reumatoidă (Studiile I-IV), creşterea ALT a fost similară la pacienţii care au primit adalimumab sau placebo. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă incipentă (durata bolii mai mică de 3 ani) (Studiul V), creşterea ALT a fost mai frecventă la grupul care a primit terapie asociată (Humira/metotrexat) comparativ cu grupurile care au primit metotrexat sau Humira �n monoterapie.

Studii clinice privind artrita psoriazică: creşterea ALT a fost mai frecventă la pacienţii cu artită psoriazică (Studiile VI-VII) comparativ cu pacienţii �nrolaţi �n studiile clinice privind poliartrita reumatoidă.

�n toate studiile (I-VII), pacienţii a căror ALT era crescută au fost asimptomatici şi �n majoritate cazurilor creşterea ALT a fost tranzitorie şi s-a normalizat pe parcursul continuării tratamentului.

Studii clinice privind boala Chron: �n studiile clinice controlate, la pacienţii care au primit adalimumab şi la pacienţii care au primit placebo, creşterea ALT a fost asemănătoare.

Reacţii adverse adiţionale raportate �n studii clinice de Fază IV sau din supravegherea de după punerea pe piaţă

Reacţiile adverse adiţionale enumerate �n tabelul 2 au fost raportate după punerea pe piaţă sau din studiile clinice de fază IV:

Tabelul 2 Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă şi din studiile de fază IV

Sisteme şi organe

Reacţii adverse

Tulburări hepatobiliare

Reactivarea hepatitei B

Tulburări ale sistemului nervos

Tulburări de demielinizare (ex. nevrită optică)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Afecţiuni pulmonare interstiţiale, inclusiv fibroză pulmonară

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Vasculită cutanată

Tulburări ale sistemului imunitar

Anafilaxie

4.9 Supradozaj

�n studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupă farmacoterapeutică: medicamente imunosupresoare selective. Cod ATC: L04A A17

Mecanism de acţiune

Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF bloc�nd interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.

De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI50 de 1-2 X 10-10 M).

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu Humira, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu niveurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de Humira. Pacienţii trataţi cu Humira au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.

O scădere rapidă a nivelurilor CRP a fost, de asemenea, observată la pacienţii cu boala Chron.

Studii clinice

Poliartrita reumatoidă

Administrarea Humira a fost evaluată la peste 3000 pacienţi �n toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă mai mare de 36 luni. Eficacitatea şi siguranţa Humira �n tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate �n cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate.

�n Studiul I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu v�rsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată p�nă la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate, şi la care administrarea de metotrexat �n doze săptăm�nale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptăm�nal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg Humira sau placebo, din două �n două săptăm�ni, timp de 24 săptăm�ni.

�n Studiul II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu v�rsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată p�nă la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg Humira subcutanat au fost administrate fie din două �n două săptăm�ni, cu administrare de placebo �n săptăm�nile alternative, fie săptăm�nal, timp de 26 săptăm�ni; placebo a fost administrat săptăm�nal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală.

�n Studiul III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu v�rsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată p�nă la severă, la care administrarea săptăm�nală de metotrexat �n doze de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 12,5-25 mg săptăm�nal. �n cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. �n primul grup s-au administrat injecţii cu placebo, săptăm�nal, timp de 52 săptăm�ni. �n cel de-al doilea grup s-a administrat Humira �n doză de 20 mg, săptăm�nal, timp de 52 săptăm�ni. �n cel de-al treilea grup s-a administrat Humira �n doză de 40 mg, din două �n două săptăm�ni, cu administrare de placebo �n săptăm�nile alternative. Ulterior, pacienţii au fost �nrolaţi �ntr-o fază de extensie deschisă, �n care s-a administrat Humira �n doză de 40 mg din două �n două săptăm�ni.

Studiul IV a evaluat �n primul r�nd siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu v�rsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată p�nă la severă. Au fost admişi �n studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat �n administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazinăşi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu Humira �n doză de 40 mg sau placebo din două �n două săptăm�ni, timp de 24 săptăm�ni.

�n Studiul V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată p�nă la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului �n ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare �n cazul utilizării Humira 40 mg administrat la două săptăm�ni/terapie concomitent cu metotrexat, Humira 40 mg la două săptăm�ni administrat �n monoterapie şi metotrexat �n monoterapie, timp de 104 săptăm�ni.

Obiectivul principal final al studiilor I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% �n funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) �n săptăm�na 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 �n săptăm�na 52. Studiile III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptăm�ni şi anume �nt�rzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.

Răspunsul ACR

Procentul de pacienţi trataţi cu Humira care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent �n studiile I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două �n două săptăm�ni este prezentat �n tabelul 3.

Tabelul 3: Răspunsul ACR �n cadrul studiilor placebo controlate (Procentul de pacienţi)

a Studiul I la 24 săptăm�ni, studiul II la 26 săptăm�ni, şi studiul III la 24 şi 52 săptăm�ni b 40 mg Humira administrate din două �n două săptăm�ni c MTX = metotrexat *p < 0,01, Humira faţă de placebo �n studiile I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptăm�ni comparativ cu placebo. �n studiul III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptăm�ni. �n plus, ratele de răspuns ACR au fost menţinute la majoritatea pacienţilor monitorizaţi �n faza de extensie, deschisă a studiului, p�nă la săptăm�na 104.

�n studiul IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu Humira şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun dec�t �n cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001).

�n studiile I-IV, pacienţii trataţi cu Humira atinseseră deja at�t răspuns ACR 20, c�t şi ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptăm�ni de la iniţierea tratamentului.

�n studiul V, la săptăm�na 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu Humira şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare dec�t �n cazul folosirii metotrexat �n monoterapie şi Humira �n monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute p�nă la săptăm�na 104 (vezi tabelul 4).

Tabelul 4: Răspunsul ACR �n cadrul studiului V (Procentul de pacienţi)

Răspuns

MTX n = 257

Humira n = 274

Humira/ MTX n = 268

valuare pa

valuare p-b

valuare p-c

ACR 20

 

 

 

 

 

 

Săptăm�na 52

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

< 0,001

0,043

Săptăm�na 104

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50

 

 

 

 

 

 

Săptăm�na 52

45,9%

41,2%

61,6%

< 0,001

< 0,001

0,317

Săptăm�na 104

42,8%

36,9%

59,0%

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70

 

 

 

 

 

 

Săptăm�na 52

27,2%

25,9%

45,5%

< 0,001

< 0,001

0,656

Săptăm�na 104

28,4%

28,1%

46,6%

< 0,001

< 0,001

0,864

a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Humira/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitneyb valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Humira monoterapie şi combinaţia Humira/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Humira monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

�n săptăm�na 52, 42,9% din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu Humira şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 < 2,6) comparativ cu 20,6% din pacienţi care au primit metotrexat �n monoterapie şi 23,4% din pacienţii care au primit Humira �n monoterapie. Tratamentul concomitent cu Humira şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic �n ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată p�nă la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau Humira �n monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447).

Răspunsul radiografic

�n studiul III, �n care pacienţii trataţi cu Humira au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a scorului Sharp total modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de �ngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit Humira concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă dec�t pacienţii care au primit doar metotrexat. Datele din faza de extensie deschisă, arată că reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 104 săptăm�ni (vezi tabelul 5).

Tabelul 5: Modificări radiografice medii timp de 12 luni �n cadrul Studiului III

 

Placebo/ MTXa

HUMIRA/MTX 40 mg din două �n două săptăm�ni

Placebo/MTXHUMIRA/MTX (Intervalb de siguranţă 95%)

Valoarea p

Scor Sharp total

2,7

0,1

2,6 (1,4; 3,8)

< 0,001c

Scor de uzură

1,6

0,0

1,6 (0,9; 2,2)

< 0,001

Scor JSNd

1,0

0,1

0,9 (0,3; 1,4)

0,002

a metotrexat b intervale de siguranţă de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor �ntre metotrexat şi Humira. c Pe baza analizei scorurilor d �ngustarea spaţiului articular

�n studiul V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare �n scorul total Sharp (vezi tabelul 6).

Tabelul 6: Modificări medii radiografice �n săptăm�na 52, �n cadrul Studiului V

 

MTX n = 257 (95% interval de siguranţă)

Humira n = 274 (95% interval de siguranţă)

Humira/ MTX n = 268 (95% interval de siguranţă)

valuare pa

valuare p-b

valuare p-c

Scor Sharp total

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3 (0,5-2,1)

< 0,001

0,0020

< 0,001

Scor de eroziune

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8 (0,4-1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

Scor JSN

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5 (0-1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Humira/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitneyb valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Humira monoterapie şi combinaţia Humira/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Humira monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

După 52 şi respectiv 104 săptăm�ni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharp ≤ 0,5) a fost semnificativ mai mare �n grupul tratat concomitent cu Humira şi metotrexat (63,8% şi respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat �n monoterapie (37,4% şi respectiv 33,5%, p < 0,001) şi grupul tratat cu Humira �n monoterapie (50,7%, p < 0,002 şi respectiv 44,5%, p < 0,001).

Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară

Calitatea vieţii �n funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de disabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire � HAQ) �n toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptăm�na 52 �n studiul III. Toate dozele/schemele de administrare a Humira �n toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, �n săptăm�na 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată �n studiul III la săptăm�na 52. Rezulatatele SF36 (Short Form Health Survay- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a Humira din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componentei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptăm�ni. �n toate cele trei studii �n care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile I, III, IV ), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

�n studiului III, ameliorarea funcţiei motorii şi a calităţii vieţii a fost menţinută p�nă �n săptăm�na 104 de tratament de tip "deschis".

�n studiul V �mbunătăţirea indecelui de disabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare �n tratamentul concomitent cu Humira şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi Humira �n monoterapie, �mbunatăţire care s-a menţinut pe parcursul a 104 săptăm�ni (p < 0,001).

Artrita psoriazică

Administrarea Humira, 40 mg la două săptăm�ni, a fost studiată la pacienţi cu artrită psoriazică moderată p�nă la severă �n două studii clinice placebo-controlate, studiile VI şi VII. �n studiul VI, cu o durată de 24 săptăm�ni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, dintre aceştia aproximativ 50% primeau metotrexat. �n studiul VII, cu o durată de 12 săptăm�ni, au fost incluşi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD.

Nu sunt date suficiente privind eficacitatea Humira la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi �n studii (vezi tabelul 7).

Tabelul 7: Răspunsul ACR �n cadrul studiilor palcebo controlate privind artrita psoriazică (Procentul de pacienţi)

 

Studiul VI

 

Studiul VII

Răspuns

Placebo N = 162

Humira N = 151

Placebo N = 49

 

Humira N = 51

ACR 20 Săptăm�na 12 Săptăm�na 24

14% 15%

58% 57%

16% N/A

 

39%b N/A

ACR 50 Săptăm�na 12 Săptăm�na 24

4% 6%

36% 39%

2% N/A

 

25%a N/A

ACR 70 Săptăm�na 12 Săptăm�na 24

1% 1%

20% 23%

0% N/A

 

14%b N/A

a p < 0,001 pentru toate comparaţiile �ntre Humira şi placebo.b p < 0,05 pentru toate comparaţiile �ntre Humira şi placebo N/A nu este cazul

 

Răspunsul ACR �n studiul VI a fost similar cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat. Pacienţii trataţi cu Humira au prezentat �mbunătăţire a funcţiei motorii aşa cum s-a evaluat prin HAQ şi Short Form Health Survey (SF 36), de la iniţiere p�nă la săptăm�na 24.

Spondilita anchilozantă

�n două studii clinice dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 săptăm�ni, au fost trataţi cu Humira 40 mg din două �n două săptăm�ni, 393 pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boalăşi 37 pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioda de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp �n care pacienţii au primit tratament cu Humira 40 mg administrat subcutanat din două �n două săptăm�ni pentru �ncă 28 săptăm�ni. Subiecţii (n = 215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 �n săptăm�na 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptăm�nal de la �nceputul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior �n analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.

�ntr-un studiu mai mare (VIII) �n care au fost �nrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o �mbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu Humira comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată �n săptăm�na 2 şi s-a menţinut timp de 24 săptăm�ni (Tabel 8).

Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea �n studiul SA placebo-controlat -Studiul VIII Reducerea semnelor şi simptomelor

Răspuns

Placebo N = 107

Humira N = 208

ASASa 20

 

 

Săptăm�na 2

16%

42%***

Săptăm�na 12

21%

58%***

Săptăm�na 24

19%

51%***

ASAS 50

 

 

Săptăm�na 2

3%

16%***

Săptăm�na 12

10%

38%***

Săptăm�na 24

11%

35%***

ASAS 70

 

 

Săptăm�na 2

0%

7%**

Săptăm�na 12

5%

23%***

Săptăm�na 24

8%

24%***

BASDAIb 50

 

 

Săptăm�na 2

4%

20%***

Săptăm�na 12

16%

45%***

Săptăm�na 24

15%

42%***

***,** Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 pentru toate comparaţiile �ntre Humira şi placebo �n săptăm�nile 2,12 şi 24. a Evaluare �n spondilita anchilozantă b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

Pacienţii trataţi cu Humira au avut SF36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ �mbunătăţite �n săptăm�na 12 şi s-a menţinut �n săptăm�na 24.

Evoluţii similare (nu toate semnficative statistic) au fost observate �ntr-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (IX) la 82 pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă.

Boala Chron

Siguranţa şi eficacitate Humira au fost evaluate la peste 1400 pacienţi cu boală Chron activă moderată p�nă la severă (Index de Activitate a bolii Chron (IABC) ≥ 220 şi ≤ 450) �n studii placebo controlate dublu orb, randomizate. 478 din pacienţii �nrolaţi (32%) au fost definiţi ca av�nd o boală severă (scorul IABC > 300 şi medicamentaţie concomitentă corticosteroidianăşi/sau imunosupresoare) corespunzător populaţiei definite �n indicaţii (vezi pct. 4.1). Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulaloare şi 79% din pacienţi au primit �n continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC < 150) a fost evaluată �n două studii, CLASSIC I şi GAIN. La unul din patru grupuri de tratament din studiul CLASSIC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi fără antagnişti TNF; placebo �n săptăm�na 0 şi 2, 160 mg Humira �n săptăm�na 0 şi 80 mg �n săptăm�na 2, 80 mg �n săptăm�na 0 şi 40 mg �n săptăm�na 2 şi 40 mg �n săptăm�na 0 şi 20 mg �n săptăm�na 2. �n studiul GAIN, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg Humira �n săptăm�na 0 şi 80 mg �n săptăm�na 2 sau placebo �n săptăm�na 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la �nceput la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi �n continuare.

�n studiul CHARM a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. �n studiul CHARM, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg �n săptăm�na 0 şi 40 mg �n săptăm�na 2. �n săptăm�na 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptăm�ni, 40 mg �n fiecare săptăm�nă, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptăm�ni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥ 70) �n săptăm�na 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic �n săptăm�na 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptăm�na 8.

Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile CLASSIC I ŞI GAIN sunt prezentate �n Tabelul

9.

Tabelul 9: Inducerea Remisiei Clinice şi Răspuns

(Procentul Pacienţilor)

 

CLASSIC I: Pacienţi care nu au primit anterior infliximab

GAIN: Pacienţi care au primit anterior infliximab

 

Placebo N = 74

Humira 80/40 mg N = 75

Humira 160/80 mg N = 76

Placebo N =166

Humira 160/80 mg N = 159

Săptăm�na 4

 

 

 

 

 

Remisie clinică

12%

24%

36%*

7%

21%*

Răspuns clinic (CR-100)

24%

37%

49%**

25%

38%**

Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor Humira versus placebo

* p< 0,001

** p< 0,01

Rate de remisie asemănătoare s-au observat �n săptăm�na 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar �n grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse.

�n studiul CHARM, �n săptăm�na 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi �n analiza iniţială. Din cei cu răspuns clinic �n săptăm�na 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate �n Tabelul 10. Rezulatatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF.

(Procentul Pacienţilor)

Tabelul 10: Menţinerea Remisiei Clinice şi Răspunsul

 

Placebo

40 mg Humira la două săptăm�ni

40 mg Humira săptăm�nal

Săptăm�na 26

N= 170

N= 172

N= 157

Remisie clinică

17%

40%*

47%*

Răspuns clinic (CR-100)

27%

52%*

52%**

Pacienţi cu remisie fără steroizi timp de > = 90zilea

3% (2/66)

19% (11/58) **

15% (11/74) **

Săptăm�na 56

N = 170

N = 172

N = 157

 

Remisie clinică

12%

36%*

41%*

Răspuns clinic (CR-100)

17%

41%*

48%**

Pacienţi cu remisie fără steroizi timp de > = 90zilea

5% (3/66)

29% (17/58) **

20% (15/74) **

* p <0,001 pentru Humira versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor

** p <0,02 pentru Humira versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor a Pentru cei care au primit de la �nceput corticosteroizi

Din pacienţii care nu au răspuns �n săptăm�na 4, 43% dintre pacienţii care au primit �n continuare Humira au răspuns p�nă �n săptăm�na 12, comparativ cu 30% dintr pacienţii care au primit �n continuare placebo. Aceste rezulate arată că unii pacienţi care nu au răspuns p�nă �n săptăm�na 4 au beneficiat de continuarea tratamentului pe parcursul a 12 săptăm�ni. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptăm�ni nu a avut ca rezulatat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct.4.2).

Calitatea vieţii

�n studiile CLASSIC I şi GAIN, �mbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă �n săptăm�na 4 la pacienţii rabdomizaţi cu Humira 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, �n studiul CHARM, �n săptăm�na 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.

Imunogenicitatea

Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură �ntre prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi evenimentele adverse.

Pacienţii din studiile I, II şi III au fost testaţi repetat, �n perioada cuprinsă �ntre luna 6 şi luna 12, �n vederea depistării apariţiei anticorpilor faţă de adalimumab. �n studiile pivot, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 58/1053 (5,5%) pacienţi trataţi cu adalimumab, faţă de 2/370 (0,5%) cărora li se administra placebo. �n cazul pacienţilor cărora nu li se administrat concomitent metotrexat, incidenţa a fost de 12,4%, faţă de 0,6% atunci c�nd adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului.

La pacienţii cu artrită psoriazică, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 38/376 subiecţi (10%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 13,5% (24/178 subiecţi), comparativ cu 7% (14 din 198 subiecţi) atunci c�nd adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului.

La pacienţii cu spondilită anchilozantă au fost identificaţi anticorpii la 17/204 subiecţi (8,3%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 16/185 (8,6%), comparativ cu 1/19 (5,3%) atunci c�nd adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului.

La pacienţii cu boala Chron, anticorpii anti-adalimumab au fost identificaţi la 7/269 subiecţi trataţi cu adalimumab (2,6%).

Deoarece analiza imunogenicităţii este specifică produsului, comparaţia ratelor apariţiei anticorpilor cu cele pentru celelalte produse nu este relevantă.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii �n urma admnistrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind �ntre 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat �ntre 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (Vss) a variat �ntre 5 şi 6 litri, iar timpul de �njumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptăm�ni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat �ntre 31-96% din concentraţiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg Humira la două săptăm�ni la pacienţii cu artrită reumatoidă, (AR) media concentraţiilor �nainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 �g/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 p�nă la 9 �g/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice �nainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptăm�ni şi săptăm�nal. La pacienţii cu boala Chron, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab �naintea următoarei doze de aproximativ 5,5 �g/ml �n timpul perioadei de iniţiere la doza de �ncărcare Humira 80 mg �n săptăm�na 0 urmată de Humira 40 mg �n săptăm�na 2. La doza de �ncărcare Humira 160 mg �n săptăm�na 0 urmată de Humira 80 mg �n săptăm�na 2, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab �naintea următoarei doze de aproximativ 12 �g/ml �n timpul perioadei de iniţiere. S-a observat la pacienţii cu boală Chron care au primit o doză de �ntreţinere Humira 40 mg la două săptăm�ni, o medie a concentraţiilor �nainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 �g/ml.

Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei �n funcţie de diferenţele de greutate, sex şi v�rstă au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili. Humira nu a fost studiată la copii sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele ne-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu indică un risc special la om.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomologous cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării adalimumab. Studiile de carcinogenicitate şi evaluarea standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate �ncrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol Acid citric monohidrat Citrat de sodiu Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Clorură de sodiu Polisorbat 80 Hidroxid de sodiu Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

�n absenţa studiilor de compatibilitate, acest produs medicamentos nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2�C � 8�C). A se păstra flaconul �n ambalajul original. A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Humira 40 mg soluţie injectabilă �n flacon de unică folosinţă (sticlă de tip I), fixată cu dop din cauciuc, sistem de prindere din aluminiu şi sistem etanş de �nchidere de tip flip-off.

Cutii cu: Un blister cu 1 flacon (0,8 ml soluţie sterilă), pungă cu 1 seringă sterilă goalăşi 2 tampoane de alcool.

6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat �n conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie

1.             NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

2.             DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A RE�NNOIRII AUTORIZAŢIEI

3.             DATA REVIZUIRII TEXTULUI

EU/1/03/256/001

8 septembrie 2003

{LL/AAAA}

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Humira 40 mg soluţie injectabilă �n seringă pre-umplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă pre-umplută de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg.

Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă �n seringă preumplută.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Poliartrita reumatoidă Humira �n combinaţie cu metotrexat este indicat �n:

                tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată p�nă la severă, la pacienţii adulţi, atunci c�nd răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat.

                tratamentul poliartritei reumatoide active, severe şi progresive, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat.

Humira poate fi administrat �n monoterapie �n caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci c�nd tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.

S-a demonstrat că Humira reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic şi ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci c�nd este administrată �n asociere cu metotrexat.

Artrita psoriazică

Humira este indicată �n tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la pacienţii adulţi, atunci c�nd răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală este inadecvat.

Spondilita anchilozantă

Humira este indicat �n tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienţi adulţi, atunci c�nd răspunsul la tratamentul convenţional este inadecvat.

Boala Chron

Humira este indicat �n tratamenul bolii Chron active severe, la pacienţii care nu au răspuns la un tratament corespunzător şi complet cu medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare; sau la pacienţii care au intoleranţă la acest tratament sau cărora le este contraindicat. La iniţierea tratamentului, Humira trebuie utilizat concomitent cu medicamentele corticosteroidiene. Humira poate fi utilizat �n monoterapie �n cazul intoleranţei la corticosteroizi sau atunci c�nd continuarea tratamentului cu corticosteroizi nu este recomandat (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Humira trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă �n diagnosticarea şi tratamentul poliartritei reumatoide, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante sau a bolii Chron. Pacienţii trataţi cu Humira trebuie să primească un card special de atenţionare.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Humira dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală �n funcţie de necesităţi.

�n timpul tratamentului cu Humira, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie ajustate.

Adulţi

Poliartrita reumatoidă

Doza recomandată de Humira pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptăm�ni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Humira.

Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Humira. �n ceea ce priveşte asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, �n afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 şi 5.1.

Atunci c�nd este utilizat �n monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la Humira, pot beneficia de creşterea dozei de adalimumab la 40 mg, o dată pe săptăm�nă.

Artrita psoriazicăşi spondilita anchilozantă

Doza recomandată de Humira pentru pacienţii adulţi cu artrită psoriazicăşi spondilită anchilozantă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptăm�ni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată.

Pentru toate indicaţiile terapeutice menţionate mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, �n cursul a 12 săptăm�ni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent �n cazul unui pacient care nu răspunde la tratament �n cursul acestei perioade.

Boala Chron

La iniţierea tratamentului, doza recomandată de Humira pentru pacienţii adulţi cu boala Chron severă este de 80 mg �n săptăm�na 0 urmată de 40 mg �n săptăm�na 2. �n cazul �n care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg �n sătăm�na 0 (doza se administrează sub forma a patru injecţii �ntr-o zi sau două injecţii pe zi, două zile consecutiv), 80 mg �n săptăm�na 2, cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la iniţierea tratamentului.

După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg la două săptăm�ni sub forma injecţiei subcutanate. Altă variantă, dacă un pacient a �ntrerupt tratamentul cu Humira şi semnele şi simptomele bolii au reapărut, Humira se poate readministra. Experienţa privind readministrarea după mai mult de 8 săptăm�ni de la ultima doză este limitată. �n timpul tratamentului de �ntreţinere, medicamnetele corticosteroidiene se �ntrerup progresiv conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienţi care au avut un răspuns redus la tratament pot beneficia de o creştere a dozei de Humira

la 40 mg săptăm�nal. Unii pacienţi care nu au răspuns la tratament p�nă �n săptăm�na 4 pot beneficia de un tratament continuu de �ntreţinere timp de 12 săptăm�ni. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au răspuns �n timpul acestei perioade de timp.

Pacienţii v�rstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Nu sunt date privind utilizarea la copii. Pacienţi cu funcţie renală/hepatică alterată Humira nu a fost studiată �n cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra

dozei.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Tuberculoză activă sau alte infecţii severe cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4). Insuficienţă cardiacă moderată p�nă la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecţii

Pacienţii trebuie monitorizaţi atent �n vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, �nainte, �n timpul şi după tratamentul cu Humira. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura p�nă la cinci luni, monitorizarea trebuie continuată pe �ntreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Humira nu trebuie iniţiat �n cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, p�nă c�nd acestea nu sunt controlate.

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Humira trebuie monitorizaţi atent. Administrarea Humira trebuie �ntreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă, p�nă c�nd aceasta este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci c�nd trebuie să se ia �n considerare recomandarea tratamentului cu Humira la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

�n timpul tratamentului cu Humira s-au raportat infecţii grave, sepsis, tuberculoză, şi alte infecţii oportuniste, incluz�nd decese.

Infecţii severe:

�n studii clinice s-a demontrat o creştere a riscului de infecţii la pacienţii care utilizează Humira şi aceasta a fost confirmată de rapoartele studiilor de după punere pe piaţă. O importanţă deosebită o au infecţiile cum sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septicăşi septicemia.

Tuberculoza: S-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii care utilizează Humira. Trebuie notat că �n majoritatea acestor cazuri, localizarea tuberculozei era extrapulmonară, ca de exemplu forma diseminată.

S-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii care utilizează Humira. Trebuie notat că �n majoritatea acestor cazuri, localizarea tuberculozei era extrapulmonară, de exemplu forma diseminată.

�nainte de iniţierea tratamentului cu Humira, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată care să cuprindă antecedente personale privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu pacienţi cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate, adică intradermoreacţia la tuberculinăşi radiografia toracică, trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste să fie �nregistrată pe �Cardul de alertare al pacientului�. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii cu grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Humira nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3).

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, �nainte de �nceperea tratamentului cu Humira trebuie iniţiată o profilaxie antituberculoasă adecvată conform recomandărilor locale. �n această situaţie, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Humira.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă �n timpul sau după tratamentul cu Humira apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de ex. tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate).

Alte infecţii oportuniste:

Au fost raportate infecţii opotuniste importante şi grave asociate cu tratamentul cu Humira, de exemplu pneumonia cu pneumocistis carinii, histoplasmoză diseminată, listeriozăşi aspergiloză.

Trebuiesc luate �n considerare posibilitatea apariţiei infecţiilor oportuniste dacă la un pacient care primeşte Humira apar semnele specifice infecţiei trenante/simptome atipice sau deteriorarea stării generale.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii purtători cronici ai acestui virus care primesc antagonişti de TNF, inclusiv Humira. Unele cazuri au avut un rezultat letal. �naintea iniţierii tratamentului cu Humira, pacienţii cu risc de infecţie cu VHB trebuie evaluaţi din punct de vedere al prezenţei infecţiei VHB. Purtătorii VHB care necesită tratament cu Humira trebuie atent monitorizaţi �n ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB �n timpul tratamentului şi c�teva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării HVB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratmentul cu antagonişti de TNF. Administrarea Humira trebuie �ntreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat.

Evenimente neurologice

Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi Humira, au fost asociaţi �n cazuri rare cu exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici ai bolii demielinizante. Medicii care prescriu tratamentul cu Humira trebuie să fie prudenţi �n cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central, pre-existente sau cu debut recent.

Reacţii alergice �n timpul studiilor clinice, nu au fost raportate reacţii adverse alergice grave �n cazul administrării subcutanate de Humira. �n timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu Humira au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. �n timpul supravegherii după punerea pe piaţă, reacţiile alergice grave după administrarea de Humira, inclusiv anafilaxia, au fost raportate ca fiind foarte rare. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Humira trebuie �ntreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.

Capacul de protecţie pentru acul seringii conţine cauciuc natural (latex). Acesta poate cauza reacţii alergice importante �n cazul pacienţilor alergici la latex.

Imunosupresia

�n cadrul unui studiu �n care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu Humira, nu s-au evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip �nt�rziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T şi B efectoare, de celule NK, de monocite/macrofage şi de neutrofile.

Afecţiuni maligne şi limfoproliferative

�n etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom �n cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. �n plus, există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activăşi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştiinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF.

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne �n antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu Humira după apariţia de boli maligne �n timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci c�nd se ia �n considerare iniţierea tratamentului cu Humira la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

�ntr-un studiu clinic de tatonare evalu�nd utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab au fost raportate la pacienţii trataţi cu inflixumab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate p�nă la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plăm�nului, capului sau g�tului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci c�nd se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Reacţii hematologice

Au fost raportate rare cazuri de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică �n cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. �n cazul folosirii Humira au fost raportate rareori reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (ex. trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc Humira trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (ex. febră persistentă, echimoze, s�ngerare, paloare). �ntreruperea tratamentului cu Humira trebuie luat �n considerare �n cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative.

Vaccinări

�ntr-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu artrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc Humira. Pacienţii trataţi cu Humira pot primi vaccinările curente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu.

Insuficienţă cardiacă congestivă �ntr-un studiu clinic utiliz�nd alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit tratament cu Humira. Humira trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Humira este contraindicată �n cazul insuficienţei cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Humira trebuie �ntrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente.

Reacţii autoimune

Tratamentul cu Humira poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu Humira privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Humira dacă la un pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Humira şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

Administrarea simultană de antagonişti TNF şi de anakinra

�n cadrul studiilor clinice �n care s-au folosit simultan anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii severe fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept �n monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse �nt�lnite �n cazul administrării terapiei simultane de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea, şi �n cazul administrării concomitente de anakirna şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra.

Chirurgie

Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu Humira. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat �n considerare timpul de �njumătăţire lung al adalimumabului. �n cazul �n care un pacient necesită intervenţie chirurgicală �n timpul tratamentului cu Humira, trebuie monitorizat atent �n vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt �n tratament cu Humira.

Ocluzie intestinală

Eşecul tratmentului bolii Chron poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratment chirurgical. Datele disponibile p�nă acum arată că tratamentul cu Humira nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Humira a fost studiată at�t la pacienţi cu poliartrită reumatoidăşi artrită psoriazică cărora li se administra Humira �n monoterapie, c�t şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută (< 1%) atunci c�nd Humira a fost administrată �mpreună cu metotrexatul, comparativ cu utilizarea acesteia �n monoterapie. Administrarea Humira fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului (vezi pct. 5.1).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru Humira, nu există date clinice privind expunerea gravidelor.

�ntr-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatalăşi efectele adalimumab asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab �n timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα . Administrarea de adalimumab nu este recomandată �n timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă imperios să utilizeze mijloace contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la �ntreruperea tratamentului cu Humira.

Utilizarea �n timpul alăptării

Nu se ştie dacă adalimumab este excretat �n laptele uman sau absorbit �n circulaţia sistemică după ingerare.

Totuşi, deoarece imunoglobulinele umane sunt excretate �n lapte, femeile trebuie să evite alăptarea timp de cel puţin cinci luni de la �ntreruperea tratamentului cu Humira.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Studii clinice

Humira a fost studiat la 5293 pacienţi �n cadrul unor studii clinice placebo-controlate şi deschise. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată saucu instalare recentă, precum şi pacienţi cu artrită psoriazică, spondilită anchilozantăşi boală Chron. Datele din tabelul 1 au la bază studii (I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM) (descrise la pct. 5.1) �n care sunt implicaţi 3271 pacienţi care au primit Humira şi 4809 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ �n perioada de control. Procentul pacienţilor care au �ntrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse �n perioada controlată dublu- orb din cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM a fost de 5,7% pentru pacienţii care au primit Humira şi 5,3% pentru grupul de control.

Evenimentele adverse raportate in cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM, at�t cele clinice c�t şi cele de laborator, considerate ca av�nd o legătură cel puţin posibilă cu administrarea de adalimumab, sunt prezentate �n funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100 la <1/10; mai puţin frecvente ≥ 1/1000 la < 1/100) şi rare < 1/1000 �n Tabelul 1 următor. �n cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate �n ordinea descresc�ndă a severităţii.

Tabelul 1 Efecte adverse �n cadrul studiilor clinice

Sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţie adverse

Infecţii şi infestări

Frecvente Mai puţin frecvente

infecţii ale tractului respirator inferior (inclusiv pneumonie, bronşită infecţii virale (inclusiv gripă, infecţii cu virusul herpetic), candidoză, infecţii bacteriene (inclusiv infecţiile tractului urinar), infecţii ale tractului respirator superior sepsis, infecţii oportuniste (inclusiv tuberculoză, histoplasmoză), abces, infecţii articulare, infecţii ale plăgilor, infecţii cutanate (inclusiv celulită şi impetigo), infecţii micotice superficiale (inclusiv ale pielii, unghiilor şi ale piciorului)

 

 

Rare

fasceită necrozantă, meningită virală, diverticulită

Tumori maligne şi benigne (incluz�nd chisturi şi polipi)

Mai puţin frecvente Rare

papilom cutanat limfom, tumori solide ale organelor (inclusiv ale s�nului, ale ovarelor, ale testiculeleor), carcinom cutanat cu celule scoamoase

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

limfopenie neutropenie (inclusiv agranulocitoză), leucopenie, trombocitopenie, anemie, limfadenopatie pancitopenie, trombocitopenie idiopatică, purpură

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente Rare

lupus eritematos sistemic, angioedem, hipersensibilitate la medicament, alergie sezonieră boala serului

Tulburări endocrine

Rare

afecţiuni ale tiroidei (inclusiv guşă)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente Rare

hipopotasemie, creşterea lipidelor serice, tulburări ale apetitului (inclusiv anorexie) hipercalcemie

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente

tulburări ale dispoziţiei, anxietate (inclusiv nervozitate şi agitaţie)

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

ameţeală (inclusiv vertij), cefalee, tulburări senzoriale neurologice (inclusiv parestezie) sincopă, migrenă, tremor, tulburări ale somnului scleroză multiplă

Tulburări oculare

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

infecţie, iritaţie sau inflamaţie ale ochiului tulburări de vedere, tulburări ale senzaţiei oculare panoftalmie, irită, glaucom

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente Rare

tinitus, tulburări acustice (inclusiv durere şi bosă) pierderea auzului

 

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente Rare

aritmie, tahicardie, palpitaţii stop cardiac, insuficienţă coronariană, angină pectorală, exudat pericardic

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente Rare

hipertensiune, hiperemie facială, hematom ocluzii vasculare, stenoză aortică, tromboflebită, anevrism aortic

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

tuse, dureri nazofaringiene astm, dispnee, disfonie, congestie nazală edem pulmonar, edem faringian, exudat pleural, pleurezie

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

diaree, dureri abdominale, stomatită şi ulceraţii ale gurii, greaţă hemoragii rectale, gastrită, vărsături, dispepsie, flatulenţă, constipaţie stenoză intestinală, colită, enterită, esofagită

Tulburări hepatobiliare

Frecvente Rare

enzime hepatice serice crescute necroză hepatică, hepatită

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

erupţii cutanate, dermatită şi eczemă, prurit, căderea părului urticarie, psoriazis, echimoze şi accentuarea echimozelor, purpură eritem multiform, hipodermită

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv

Frecvente Rare

dureri musculo-scheletice rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente Rare

hematurie, insuficienţă renală, simptome ale vezicii urinare şi uretrale proteinurie, dureri renale

Tulburări ale aparatului genital şi s�nului

Mai puţin frecvente

tulburări ale ciclului menstrual şi ale s�ngerării uterine.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente Frecvente

reacţie la locul injectării (inclusiv durere, tumefacţie, roşeaţă sau prurit) pirexie, fatigabilitate (inclusiv astenie şi stare de rău)

 

 

Mai puţin frecvente

dureri la nivelul toracelui, edem, sindrom de tip gripal

Investigaţii diagnostice

Mai puţin frecvente

creşterea concentraţiei sanguine a creatinin fosfochinazei, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată, autoanticorpi prezenţi

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Mai puţin frecvente

leziuni accidentale, tulburări ale vindecării

Reacţii la locul injectării

�n cele douăsprezece studii clinice placebo controlate, 16% dintre pacienţii trataţi cu Humira au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 10% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. �n general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat �ntreruperea administrării medicamentului.

Infecţii

�n cele douăsprezece studii clinice controlate, rata infecţiilor a fost de 1,49 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu Humira şi de 1,42 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate �n primul r�nd de infecţii ale tractului respirator superior, bronşităşi infecţii ale tractului urinar. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu Humira după vindecarea infecţiilor.

Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,03 per pacient-an �n cazul pacienţilor trataţi cu Humira şi de 0,03 per pacient-an de tratament �n cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.

�n studiile clinice controlate şi deschise �n care s-a folosit Humira, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au aparut rar), incluz�nd tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliarăşi localizări extra-pulmonară) şi infecţii oportuniste invazive (ex. histoplasmoză diseminată, pneumonie cu pneumocistis carini, aspergilozăşi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut �n primele opt luni după �nceperea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente.

Afecţiuni maligne şi limfoproliferative

Pe parcursul perioadelor de control din zece studii (I-IX şi CHARM) cu Humira la pacienţii cu artită reumatoidă activă moderată p�nă la severă, cu artrită psoriazică, spondilită anchilozantăşi boală Chron, cu o durată de cel puţin 12 săptăm�ni, s-au observat afecţiunile maligne altele dec�t limfomul şi cancerul cutanat de tip ne-melanom �n proporţie de 5,7 (3,3-10,1) per 1000 ani�pacient dintre 2887 pacienţi trataţi cu Humira (interval de siguranţă 95%), versus o proporţie de 4,1 (1,5-10,9) per 1000 ani- pacient dintre 1570 pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 5,7 luni pentru Humira şi 5,5 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip ne-melanom a fost de 7,6 (4,7-12,4) per 1000 de ani -pacient dintre pacienţii trataţi cu Humira (interval de siguranţă 95%) şi de 2,0 (0,5-8,2) per 1000 ani -pacient dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scoamoase au avut o proporţie de 2,4 (1,0-5,7) per 1000 ani -pacient dintre pacienţii trataţi cu Humira (interval de siguranţă 95%) şi 0 per 1000 ani�pacient dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranţă 95%) a fost de 1,0 (0,2-3,8) per 1000 ani- pacient dintre pacienţii trataţi cu Humira şi de 1,0 (0,1-7,3) per 1000 ani�pacient dintre pacienţii grupului control.

Combin�nd cele zece studii controlate (I-IX şi CHARM)şi studiile de extensie deschise �n desfăşurare cu o durată medie de aproximativ 2ani, incluz�nd 4843 pacienţi şi peste 13000 ani-pacient de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele dec�t limfom şi cancerul cutanat de tip ne-melanom, de aproximativ 13,6 per 1000 ani-pacient. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip ne-melanom este de aproximativ 9,0 per 1000 ani-pacient şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,2 per 1000 ani-pacient.

�n experienţa de după punere pe piaţă, �ncep�nd cu ianuarie 2003, mai ales la pacienţii cu artrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne altele dec�t cancerul cutanat de tip ne-melanom de aproximativ 1,7 per 1000 ani-pacient. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip ne-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,4 per 1000 ani-pacient (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

�n cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată �n vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. �n cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienţii trataţi cu Humira şi la 8,1% din pacienţii care au primit placebo şi comparatorul activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive la 24 săptăm�ni. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu Humira �n toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidăşi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat �n urma �ntreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

Creşterea enzimelor hepatice

Studii clinice privind poliartrita reumatoidă: �n studiile clinice controlate privind poliartrita reumatoidă (Studiile I-IV), creşterea ALT a fost similară la pacienţii care au primit adalimumab sau placebo. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă incipentă (durata bolii mai mică de 3 ani) (Studiul V), creşterea ALT a fost mai frecventă la grupul care a primit terapie asociată (Humira/metotrexat) comparativ cu grupurile care au primit metotrexat sau Humira �n monoterapie.

Studii clinice privind artrita psoriazică: creşterea ALT a fost mai frecventă la pacienţii cu artită psoriazică (Studiile VI-VII) comparativ cu pacienţii �nrolaţi �n studiile clinice privind poliartrita reumatoidă.

�n toate studiile (I-VII), pacienţii a căror ALT era crescută au fost asimptomatici şi �n majoritate cazurilor creşterea ALT a fost tranzitorie şi s-a normalizat pe parcursul continuării tratamentului.

Studii clinice privind boala Chron: �n studiile clinice controlate, la pacienţii care au primit adalimumab şi la pacienţii care au primit placebo, creşterea ALT a fost asemănătoare.

Reacţii adverse adiţionale raportate �n studii clinice de Fază IV sau din supravegherea de după punerea pe piaţă

Reacţiile adverse adiţionale enumerate �n tabelul 2 au fost raportate după punerea pe piaţă sau din studiile clinice de fază IV:

Tabelul 2 Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă şi din studiile de fază IV

Sisteme şi organe

Reacţii adverse

Tulburări hepatobiliare

Reactivarea hepatitei B

Tulburări ale sistemului nervos

Tulburări de demielinizare (ex. nevrită optică)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Afecţiuni pulmonare interstiţiale, inclusiv fibroză pulmonară

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Vasculită cutanată

4.9 Supradozaj

�n studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupă farmacoterapeutică: medicamente imunosupresoare selective. Cod ATC: L04A A17

Mecanism de acţiune

Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF bloc�nd interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.

De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI50 de 1-2 X 10-10 M).

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu Humira, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu niveurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de Humira. Pacienţii trataţi cu Humira au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.

O scădere rapidă a nivelurilor CRP a fost, de asemenea, observată la pacienţii cu boala Chron.

Studii clinice

Poliartrita reumatoidă

Administrarea Humira a fost evaluată la peste 3000 pacienţi �n toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă mai mare de 36 luni. Eficacitatea şi siguranţa Humira �n tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate �n cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate.

�n Studiul I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu v�rsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată p�nă la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate, şi la care administrarea de metotrexat �n doze săptăm�nale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptăm�nal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg Humira sau placebo, din două �n două săptăm�ni, timp de 24 săptăm�ni.

�n Studiul II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu v�rsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată p�nă la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg Humira subcutanat au fost administrate fie din două �n două săptăm�ni, cu administrare de placebo �n săptăm�nile alternative, fie săptăm�nal, timp de 26 săptăm�ni; placebo a fost administrat săptăm�nal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală.

�n Studiul III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu v�rsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată p�nă la severă, la care administrarea săptăm�nală de metotrexat �n doze de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 12,5-25 mg săptăm�nal. �n cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. �n primul grup s-au administrat injecţii cu placebo, săptăm�nal, timp de 52 săptăm�ni. �n cel de-al doilea grup s-a administrat Humira �n doză de 20 mg, săptăm�nal, timp de 52 săptăm�ni. �n cel de-al treilea grup s-a administrat Humira �n doză de 40 mg, din două �n două săptăm�ni, cu administrare de placebo �n săptăm�nile alternative. Ulterior, pacienţii au fost �nrolaţi �ntr-o fază de extensie deschisă, �n care s-a administrat Humira �n doză de 40 mg din două �n două săptăm�ni.

Studiul IV a evaluat �n primul r�nd siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu v�rsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată p�nă la severă. Au fost admişi �n studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat �n administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazinăşi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu Humira �n doză de 40 mg sau placebo din două �n două săptăm�ni, timp de 24 săptăm�ni.

�n Studiul V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată p�nă la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului �n ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare �n cazul utilizării Humira 40 mg administrat la două săptăm�ni/terapie concomitent cu metotrexat, Humira 40 mg la două săptăm�ni administrat �n monoterapie şi metotrexat �n monoterapie, timp de 104 săptăm�ni.

Obiectivul principal final al studiilor I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% �n funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) �n săptăm�na 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 �n săptăm�na 52. Studiile III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptăm�ni şi anume �nt�rzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.

Răspunsul ACR

Procentul de pacienţi trataţi cu Humira care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent �n studiile I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două �n două săptăm�ni este prezentat �n tabelul 3.

Tabelul 3: Răspunsul ACR �n cadrul studiilor placebo controlate (Procentul de pacienţi)

a Studiul I la 24 săptăm�ni, studiul II la 26 săptăm�ni, şi studiul III la 24 şi 52 săptăm�ni b 40 mg Humira administrate din două �n două săptăm�ni c MTX = metotrexat *p < 0,01, Humira faţă de placebo

�n studiile I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptăm�ni comparativ cu placebo. �n studiul III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptăm�ni. �n plus, ratele de răspuns ACR au fost menţinute la majoritatea pacienţilor monitorizaţi �n faza de extensie, deschisă a studiului, p�nă la săptăm�na 104.

�n studiul IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu Humira şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun dec�t �n cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001).

�n studiile I-IV, pacienţii trataţi cu Humira atinseseră deja at�t răspuns ACR 20, c�t şi ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptăm�ni de la iniţierea tratamentului.

�n studiul V, la săptăm�na 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu Humira şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare dec�t �n cazul folosirii metotrexat �n monoterapie şi Humira �n monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute p�nă la săptăm�na 104 (vezi tabelul 4).

Tabelul 4: Răspunsul ACR �n cadrul studiului V (Procentul de pacienţi)

Răspuns

MTX n = 257

Humira n = 274

Humira/ MTX n = 268

valuare pa

valuare p-b

valuare p-c

ACR 20

 

 

 

 

 

 

Săptăm�na 52

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

< 0,001

0,043

Săptăm�na 104

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50

 

 

 

 

 

 

Săptăm�na 52

45,9%

41,2%

61,6%

< 0,001

< 0,001

0,317

Săptăm�na 104

42,8%

36,9%

59,0%

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70

 

 

 

 

 

 

Săptăm�na 52

27,2%

25,9%

45,5%

< 0,001

< 0,001

0,656

Săptăm�na 104

28,4%

28,1%

46,6%

< 0,001

< 0,001

0,864

a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Humira/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitneyb valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Humira monoterapie şi combinaţia Humira/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Humira monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

�n săptăm�na 52, 42,9% din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu Humira şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 < 2,6) comparativ cu 20,6% din pacienţi care au primit metotrexat �n monoterapie şi 23,4% din pacienţii care au primit Humira �n monoterapie. Tratamentul concomitent cu Humira şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic �n ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată p�nă la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau Humira �n monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447).

Răspunsul radiografic �n studiul III, �n care pacienţii trataţi cu Humira au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a scorului Sharp total modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de �ngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit Humira concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă dec�t pacienţii care au primit doar metotrexat. Datele din faza de extensie deschisă, arată că reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 104 săptăm�ni (vezi tabelul 5).

Tabelul 5: Modificări radiografice medii timp de 12 luni �n cadrul Studiului III

 

Placebo/ MTXa

HUMIRA/MTX 40 mg din două �n două săptăm�ni

Placebo/MTXHUMIRA/MTX (Intervalb de siguranţă 95%)

Valoarea p

Scor Sharp total

2,7

0,1

2,6 (1,4; 3,8)

< 0,001c

Scor de uzură

1,6

0,0

1,6 (0,9; 2,2)

< 0,001

Scor JSNd

1,0

0,1

0,9 (0,3; 1,4)

0,002

a metotrexat b intervale de siguranţă de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor �ntre metotrexat şi Humira. c Pe baza analizei scorurilor d �ngustarea spaţiului articular

�n studiul V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare �n scorul total Sharp (vezi tabelul 6).

Tabelul 6: Modificări medii radiografice �n săptăm�na 52, �n cadrul Studiului V

 

MTX n = 257 (95% interval de siguranţă)

Humira n = 274 (95% interval de siguranţă)

Humira/ MTX n = 268 (95% interval de siguranţă)

valuare pa

valuare p-b

valuare p-c

Scor Sharp total

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3 (0,5-2,1)

< 0,001

0,0020

< 0,001

Scor de eroziune

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8 (0,4-1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

Scor JSN

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5 (0-1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Humira/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitneyb valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Humira monoterapie şi combinaţia Humira/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Humira monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

După 52 şi respectiv 104 săptăm�ni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharp ≤ 0,5) a fost semnificativ mai mare �n grupul tratat concomitent cu Humira şi metotrexat (63,8% şi respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat �n monoterapie (37,4% şi respectiv 33,5%, p < 0,001) şi grupul tratat cu Humira �n monoterapie (50,7%, p < 0,002 şi respectiv 44,5%, p < 0,001).

Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară

Calitatea vieţii �n funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de disabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire � HAQ) �n toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptăm�na 52 �n studiul III. Toate dozele/schemele de administrare a Humira �n toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, �n săptăm�na 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată �n studiul III la săptăm�na 52. Rezulatatele SF36 (Short Form Health Survay- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a Humira din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componentei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptăm�ni. �n toate cele trei studii �n care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile I, III, IV ), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

�n studiului III, ameliorarea funcţiei motorii şi a calităţii vieţii a fost menţinută p�nă �n săptăm�na 104 de tratament de tip "deschis".

�n studiul V �mbunătăţirea indecelui de disabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare �n tratamentul concomitent cu Humira şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi Humira �n monoterapie, �mbunatăţire care s-a menţinut pe parcursul a 104 săptăm�ni (p<0,001).

Artrita psoriazică

Administrarea Humira, 40 mg la două săptăm�ni, a fost studiată la pacienţi cu artrită psoriazică moderată p�nă la severă �n două studii clinice placebo-controlate, studiile VI şi VII. �n studiul VI, cu o durată de 24 săptăm�ni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, dintre aceştia aproximativ 50% primeau metotrexat. �n studiul VII, cu o durată de 12 săptăm�ni, au fost incluşi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD.

Nu sunt date suficiente privind eficacitatea Humira la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi �n studii (vezi tabelul 7).

Tabelul 7: Răspunsul ACR �n cadrul studiilor palcebo controlate privind artrita psoriazică (Procentul de pacienţi)

 

Studiul VI

 

Studiul VII

Răspuns

Placebo N = 162

Humira N = 151

Placebo N = 49

 

Humira N = 51

ACR 20 Săptăm�na 12 Săptăm�na 24

14% 15%

58% 57%

16% N/A

 

39%b N/A

ACR 50 Săptăm�na 12 Săptăm�na 24

4% 6%

36% 39%

2% N/A

 

25%a N/A

ACR 70 Săptăm�na 12 Săptăm�na 24

1% 1%

20% 23%

0% N/A

 

14%b N/A

a p<0,001 pentru toate comparaţiile �ntre Humira şi placebo.b p<0,05 pentru toate comparaţiile �ntre Humira şi placebo N/A nu este cazul

 

Răspunsul ACR �n studiul VI a fost similar cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat. Pacienţii trataţi cu Humira au prezentat �mbunătăţire a funcţiei motorii aşa cum s-a evaluat prin HAQ şi Short Form Health Survey (SF 36), de la iniţiere p�nă la săptăm�na 24.

Spondilita anchilozantă

�n două studii clinice dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 săptăm�ni, au fost trataţi cu Humira 40 mg din două �n două săptăm�ni, 393 pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boalăşi 37 pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioda de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp �n care pacienţii au primit tratament cu Humira 40 mg administrat subcutanat din două �n două săptăm�ni pentru �ncă 28 săptăm�ni. Subiecţii (n=215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 �n săptăm�na 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptăm�nal de la �nceputul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior �n analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.

�ntr-un studiu mai mare (VIII) �n care au fost �nrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o �mbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu Humira comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată �n săptăm�na 2 şi s-a menţinut timp de 24 săptăm�ni (Tabel 8).

Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea �n studiul SA placebo-controlat -Studiul VIII Reducerea semnelor şi simptomelor

Răspuns

Placebo N = 107

Humira N = 208

ASASa 20

 

 

Săptăm�na 2

16%

42%***

Săptăm�na 12

21%

58%***

Săptăm�na 24

19%

51%***

ASAS 50

 

 

Săptăm�na 2

3%

16%***

Săptăm�na 12

10%

38%***

Săptăm�na 24

11%

35%***

ASAS 70

 

 

Săptăm�na 2

0%

7%**

Săptăm�na 12

5%

23%***

Săptăm�na 24

8%

24%***

BASDAIb 50

 

 

Săptăm�na 2

4%

20%***

Săptăm�na 12

16%

45%***

Săptăm�na 24

15%

42%***

***,** Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 pentru toate comparaţiile �ntre Humira şi placebo �n săptăm�nile 2,12 şi 24. a Evaluare �n spondilita anchilozantă b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

Pacienţii trataţi cu Humira au avut SF36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ �mbunătăţite �n săptăm�na 12 şi s-a menţinut �n săptăm�na 24.

Evoluţii similare (nu toate semnficative statistic) au fost observate �ntr-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (IX) la 82 pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă.

Boala Chron

Siguranţa şi eficacitate Humira au fost evaluate la peste 1400 pacienţi cu boală Chron activă moderată p�nă la severă (Index de Activitate a bolii Chron (IABC) ≥ 220 şi ≤ 450) �n studii placebo controlate dublu orb, randomizate. 478 din pacienţii �nrolaţi (32%) au fost definiţi ca av�nd o boală severă (scorul IABC > 300 şi medicamentaţie concomitentă corticosteroidianăşi/sau imunosupresoare) corespunzător populaţiei definite �n indicaţii (vezi pct. 4.1). Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulaloare şi 79% din pacienţi au primit �n continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC < 150) a fost evaluată �n două studii, CLASSIC I şi GAIN. La unul din patru grupuri de tratament din studiul CLASSIC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi fără antagnişti TNF; placebo �n săptăm�na 0 şi 2, 160 mg Humira �n săptăm�na 0 şi 80 mg �n săptăm�na 2, 80 mg �n săptăm�na 0 şi 40 mg �n săptăm�na 2 şi 40 mg �n săptăm�na 0 şi 20 mg �n săptăm�na 2. �n studiul GAIN, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg Humira �n săptăm�na 0 şi 80 mg �n săptăm�na 2 sau placebo �n săptăm�na 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la �nceput la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi �n continuare.

�n studiul CHARM a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. �n studiul CHARM, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg �n săptăm�na 0 şi 40 mg �n săptăm�na 2. �n săptăm�na 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptăm�ni, 40mg �n fiecare săptăm�nă, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptăm�ni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥ 70) �n săptăm�na 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic �n săptăm�na 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptăm�na 8.

Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile CLASSIC I ŞI GAIN sunt prezentate �n Tabelul

9.

Tabelul 9: Inducerea Remisiei Clinice şi Răspuns

(Procentul Pacienţilor)

 

CLASSIC I: Pacienţi care nu au primit infliximab

GAIN: Pacienţi care au primit anterior infliximab

 

Placebo N = 74

Humira 80/40 mg N = 75

Humira 160/80 mg N = 76

Placebo N = 166

Humira 160/80 mg N = 159

Săptăm�na 4

 

 

 

 

 

Remisie clinică

12%

24%

36%*

7%

21%*

Răspuns clinic (CR-100)

24%

37%

49%**

25%

38%**

Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor Humira versus placebo

* p<0,001

** p<0,01

Rate de remisie asemănătoare s-au observat �n săptăm�na 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar �n grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse.

�n studiul CHARM, �n săptăm�na 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi �n analiza iniţială.Din cei cu răspuns clinic �n săptăm�na 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate �n Tabelul 10. Rezulatatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF.

Tabelul 10: Menţinerea Remisiei Clinice şi Răspunsul

(Procentul Pacienţilor)

 

Placebo

40 mg Humira la două săptăm�ni

40 mg Humira săptăm�nal

Săptăm�na 26

N = 170

N = 172

N = 157

Remisie clinică

17%

40%*

47%*

 

Răspuns clinic (CR-100)

27%

52%*

52%**

Pacienţi cu remisie fără steroizi timp de > = 90zilea

3% (2/66)

19% (11/58) **

15% (11/74) **

Săptăm�na 56

N = 170

N = 172

N = 157

Remisie clinică

12%

36%*

41%*

Răspuns clinic (CR-100)

17%

41%*

48%**

Pacienţi cu remisie fără steroizi timp de > = 90zilea

5% (3/66)

29% (17/58) **

20% (15/74) **

* p< 0,001 pentru Humira versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor

** p< 0,02 pentru Humira versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor a Pentru cei care au primit de la �nceput corticosteroizi

Din pacienţii care nu au răspuns �n săptăm�na 4, 43% dintre pacienţii care au primit �n continuare Humira, au răspuns p�nă �n săptăm�na 12, comparativ cu 30% dintr pacienţii care au primit �n continuare placebo. Aceste rezulate arată că unii pacienţi care nu au răspuns p�nă �n săptăm�na 4 au beneficiat de continuarea tratamentului pe parcursul a 12 săptăm�ni. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptăm�ni nu a avut ca rezulatat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct.4.2).

Calitatea vieţii

�n studiile CLASSIC I şi GAIN, �mbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă �n săptăm�na 4 la pacienţii rabdomizaţi cu Humira 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, �n studiul CHARM, �n săptăm�na 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.

Imunogenicitatea

Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură �ntre prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi evenimentele adverse.

Pacienţii din studiile I, II şi III au fost testaţi repetat, �n perioada cuprinsă �ntre luna 6 şi luna 12, �n vederea depistării apariţiei anticorpilor faţă de adalimumab. �n studiile pivot, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 58/1053 (5,5%) pacienţi trataţi cu adalimumab, faţă de 2/370 (0,5%) cărora li se administra placebo. �n cazul pacienţilor cărora nu li se administrat concomitent metotrexat, incidenţa a fost de 12,4%, faţă de 0,6% atunci c�nd adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului.

La pacienţii cu artrită psoriazică, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 38/376 subiecţi (10%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 13,5% (24/178 subiecţi), comparativ cu 7% (14 din 198 subiecţi) atunci c�nd adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului.

La pacienţii cu spondilită anchilozantă au fost identificaţi anticorpii la 17/204 subiecţi (8,3%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 16/185 (8,6%), comparativ cu 1/19 (5,3%) atunci c�nd adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. Deoarece analiza imunogenicităţii este specifică produsului, comparaţia ratelor apariţiei anticorpilor cu cele pentru celelalte produse nu este relevantă.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii �n urma admnistrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind �ntre 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat �ntre 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (Vss) a variat �ntre 5 şi 6 litri, iar timpul de �njumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptăm�ni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat �ntre 31-96% din concentraţiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg Humira la două săptăm�ni, la pacienţii cu artrită reumatoidă, (AR), media concentraţiilor �nainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 �g/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 p�nă la 9 �g/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice �nainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptăm�ni şi săptăm�nal.

La pacienţii cu boala Chron, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab �naintea următoarei doze de aproximativ 5,5 �g/ml �n timpul perioadei de iniţiere la doza de �ncărcare Humira 80 mg �n săptăm�na 0 urmată de Humira 40 mg �n săptăm�na 2. La doza de �ncărcare Humira 160 mg �n săptăm�na 0 urmată de Humira 80 mg �n săptăm�na 2, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab �naintea următoarei doze de aproximativ 12 �g/ml �n timpul perioadei de iniţiere. S-a observat la pacienţii cu boală Chron care au primit o doză de �ntreţinere Humira 40 mg la două săptăm�ni, o medie a concentraţiilor �nainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 �g/ml.

Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei �n funcţie de diferenţele de greutate, sex şi v�rstă au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili. Humira nu a fost studiată la copii sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele ne-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu indică un risc special la om.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomologous cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării adalimumab. Studiile de carcinogenicitate şi evaluarea standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate �ncrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol Acid citric monohidrat Citrat de sodiu Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Clorură de sodiu Polisorbat 80 Hidroxid de sodiu Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

�n absenţa studiilor de compatibilitate, acest produs medicamentos nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2�C � 8�C). A se păstra flaconul �n ambalajul original. A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Humira 40 mg soluţie injectabilă �n seringă pre-umplută (sticlă de tip I) pentru utilizarea de către pacient:

Cutie cu:

-

un blister ce conţine o seringă pre-umplută (0,8 ml soluţie sterilă) şi un tampon cu alcool.

-

un blister ce conţine 2 seringi pre-umplute (0,8 ml soluţie sterilă) şi un tampon cu alcool.

-

un blister ce conţine 4 seringi pre-umplute (0,8 ml soluţie sterilă) şi un tampon cu alcool.

-

un blister ce conţine 6 seringi pre-umplute (0,8 ml soluţie sterilă) şi un tampon cu alcool. Este posibil să nu fie comercilizate toate dimensiunile de ambalaj.

6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat �n conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/256/002 EU/1/03/256/003 EU/1/03/256/004 EU/1/03/256/005

1.             DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A RE�NNOIRII AUTORIZAŢIEI

2.             DATA REVIZUIRII TEXTULUI

8 septembrie 2003

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Un nou tratament pentru psoriazis Bucureşti, 13 mai /Agerpres/ - Un nou tratament pentru tratarea plăcii psoriazice a fost lansat, miercuri, în România.
O INVENŢIE PE ZI: Chimioterapia Chimioterapia este tratamentul cancerului cu unul sau mai multe medicamente citotoxice antineoplazice, ca parte a unui regim standardizat. Chimioterapia poate fi administrată cu intenţii curative, cu scopul de a prelungi durata de viaţă sau pentru a alina simptomele. Este adesea folosită în combinaţie...
Boala Crohn Boala Crohn este o boală a intestinului gros, constând în îngroşarea peretelui intestinal, dezvoltarea unor ulceraţii, inflamaţii şi fistule locale, fenomene care îngreunează digestia şi duc la absorbţie deficitară.
Tratamente la Marea Moarta oferite de centrul medical Shemere din Haifa prin MedSan Tours - Bolile reumatice Marea Moarta contine un rezervor unic de saruri, care ofera un potential special pentru balneoterapia in aer liber. Pacientii care sufera de orice fel de artrita sunt supusi tratamentelor care includ bai in Marea Moarta si in bazine care contin apa din Marea Moarta sau apa termala sulfuroasa de...
Medic: Peste 10.000 de români, afectaţi de bolile inflamatorii intestinale Aproximativ 10.000 de pacienţi sunt diagnosticaţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă, dintre care peste 1.500 sunt înregistraţi în registrele naţionale, a declarat luni conf. dr. Liana Gheorghe, preşedinte executiv al Clubului Român pentru boala crohn şi Colită Ulcerativă.
Reumatologie? Reumatologia este specialitatea care se ocupa cu depistarea, diagnosticarea, tratarea si recuperarea bolnavilor cu suferinte non-chirurgicale ale aparatului locomotor. Reumatologia este o subspecialitate derivata din medicina interna.