Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

AVASTIN 25mg/ml
 
Denumire AVASTIN 25mg/ml
Descriere Avastin (bevacizumab), în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine, este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer metastazat de colon sau rect.


Avastin în asociere cu paclitaxel este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer de sân metastatic.


Avastin în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule predominant scuamoase, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.


Avastin în asociere cu interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer renal avansat şi/sau metastatic.
Denumire comuna internationala BEVACIZUMABUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE ANTICORPI MONOCLONALI
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 25mg/ml
Ambalaj Cutie x 1 flac. din sticla x 16 ml conc. pt. sol. perf.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Volum ambalaj 16 ml
Cod ATC L01XC07
Firma - Tara producatoare ROCHE PHARMA AG - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata ROCHE REGISTRATION LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre AVASTIN 25mg/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> POP SULTANA (vizitator) : Buna ziua, Am o problema. De curand (aprilie 2015) am fost diagnosticata cu Membrana neovasculara coroidiana...
>> Costel (vizitator) : Buna ziua .Am fost diagnosticat cu DMLV fac Avastin .Cate injectii trebuie sa fac ?
>> Dr. Toth Noemi : Tratamentul consultati cu medicul curant si trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta...
>> dr. Oana Iordache : Pt Costel. Trebuie sa discuatati cu medicul curant.
>> dr. Oana Iordache : Pt Sultana. Daca aveti recomandare urmati tratamentul.
Prospect si alte informatii despre AVASTIN 25mg/ml, concentrat pentru solutie perfuzabila       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Avastin 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine bevacizumab 25 mg.

Fiecare flacon conţine bevacizumab 100 mg în 4 ml, respectiv 400 mg în 16 ml, corespunzător la 1,4 până la 16,5 mg/ml, atunci când diluarea este efectuată conform recomandărilor.

Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant obţinut prin tehnologie ADN în celule ovariene de Hamster Chinezesc.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Lichid limpede până la uşor opalescent, incolor până la brun deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Avastin (bevacizumab), în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine, este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer metastazat de colon sau rect.

Avastin în asociere cu paclitaxel sau docetaxel este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer de sân metastatic. Pentru informaţii suplimentare în ceea ce priveşte status-ul HER2, vezi pct. 5.1.

Avastin în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule predominant scuamoase, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.

Avastin în asociere cu interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer renal avansat şi/sau metastatic.

4.2 Doze şi mod de administrare

Avastin trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii.

Nu se recomandă reducerea dozei în cazul apariţiei evenimentelor adverse. Dacă este indicat, tratamentul trebuie, fie întrerupt definitiv, fie temporar suspendat, după cum este descris la pct.4.4.

Cancer metastatic de colon sau rect (CmCR)

Doza recomandată de Avastin administrată sub formă de perfuzie intravenoasă este fie de 5 mg/kg sau 10 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la fiecare 2 săptămâni, fie 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală administrată o dată la fiecare 3 săptămâni.

Cancer de sân metastatic (CSm)

Doza recomandată de Avastin este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la fiecare 2 săptămâni sau 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)

Avastin se administrează în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină în până la 6 cicluri de tratament, după care se administrează Avastin în monoterapie până la progresia bolii.

Doza recomandată de Avastin este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Beneficiul clinic la pacienţii cu NSCLC a fost demonstrat atât pentru doze de 7,5 mg/kg cât şi pentru doze de 15 mg/kg. Pentru detalii vezi pct. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice, Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC).

Cancer renal avansat şi/sau metastatic (CRm)

Doza recomandată de Avastin este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la fiecare 2 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Insuficienţă renală: Siguranţa şi eficacitatea nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică: Siguranţa şi eficacitatea nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Copii şi adolescenţi:

Siguranţa şi eficacitatea bevacizumab la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu există date relevante ale utilizării bevacizumab la copii şi adolescenţi în indicaţiile aprobate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2 şi 5.3 dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Metodă de administrare

Doza iniţială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, a doua perfuzie poate fi administrată pe durata a 60 minute. Dacă perfuzia administrată pe durata a 60 minute este bine tolerată, toate perfuziile următoare pot fi administrate pe durata a 30 minute.

A nu se administra prin injecţie intravenoasă rapidă sau bolus.

Precauţii care trebuie luate înaintea manipulării sau administrării medicamentului

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Perfuziile de Avastin nu trebuie administrate sau amestecate cu soluţii de glucoză. Acest medicament nu trebuie administrat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

 Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

 Hipersensibilitate la medicamentele obţinute pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) sau la alţi anticorpi recombinanţi umani sau umanizaţi.

 Sarcină (vezi pct. 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Perforaţii gastro-intestinale (vezi pct. 4.8)

Pacienţii trataţi cu Avastin prezintă un risc crescut de apariţie a perforaţiei gastro-intestinale. Procesul inflamator intraabdominal poate fi un factor de risc pentru perforaţiile gastro-intestinale la pacienţii cu carcinom metastazat de colon sau rect şi ca urmare, tratamentul acestor pacienţi trebuie făcut cu prudenţă. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienţii la care apare perforaţie gastro-intestinală.

Fistule (vezi pct. 4.8)

În timpul tratamentului cu Avastin, pacienţii pot prezenta un risc crescut de a dezvolta fistule. Se va întrerupe definitiv tratamentul cu Avastin la pacienţii cu fistulă TE (traheoesofagiană) sau orice fistulă de grad 4. Sunt disponibile informaţii limitate privind continuarea administrării Avastin la pacienţii cu alte tipuri de fistulă. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Avastin în cazurile de fistulă internă la alt nivel decât tractul GI.

Complicaţiile privind cicatrizarea plăgilor (vezi pct. 4.8)

Avastin poate afecta în sens negativ procesul de cicatrizare a plăgilor. Tratamentul nu trebuie iniţiat timp de cel puţin 28 de zile după o intervenţie chirurgicală majoră sau până la vindecarea completă a plăgii chirurgicale. În cazul pacienţilor care au prezentat complicaţii ale cicatrizării plăgilor în timpul terapiei, tratamentul trebuie oprit până la vindecarea completă a plăgii. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul când se programează o intervenţie chirurgicală.

Hipertensiune arterială (vezi pct. 4.8)

La pacienţii trataţi cu Avastin s-a observat o incidenţă crescută a hipertensiunii arteriale. Datele de siguranţă clinică sugerează că incidenţa hipertensiunii arteriale pare a fi dependentă de doză. Înainte de iniţierea tratamentului cu Avastin, hipertensiunea arterială existentă trebuie controlată corespunzător. Nu există date despre efectul Avastin la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată la momentul iniţierii tratamentului. În general, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale în timpul tratamentului.

În cele mai multe cazuri, hipertensiunea arterială a fost controlată adecvat utilizând tratamentul antihipertensiv corespunzător situaţiei particulare a pacientului. Utilizarea diureticelor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale nu este recomandată la pacienţii care urmează o schemă terapeutică care include cisplatina. Avastin trebuie definitiv întrerupt dacă hipertensiunea arterială semnificativă clinic nu poate fi controlată adecvat cu terapie antihipertensivă, sau dacă la aceşti pacienţi apar crize hipertensive sau encefalopatie hipertensivă.

Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR) (vezi pct. 4.8)

Au fost raportate cazuri rare de pacienţi trataţi cu Avastin care au prezentat semne şi simptome asemănătoare Sindromului leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR), o boală neurologică rară, caracterizată printre altele decât următoarele semne şi simptome: convulsii, cefalee, deteriorarea status-ului mintal, tulburări de vedere sau orbire corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SLPR necesită confirmare prin imagistică cerebrală. La pacienţii care dezvoltă SLPR, se recomandă tratamentul simptomelor specifice, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale, şi întreruperea tratamentului cu Avastin. Siguranţa reiniţierii terapiei cu Avastin la pacienţii care au avut SLPR nu este cunoscută.

Proteinurie (vezi pct. 4.8)

Pacienţii cu hipertensiune arterială în antecedente pot să prezinte un risc crescut de apariţie a proteinuriei dacă sunt trataţi cu Avastin. Există dovezi care sugerează că proteinuria de grad 1 [Institutul Naţional de Cancer din S.U.A – Criteriile Comune de Toxicitate (NCI-CTC) versiunea 2.0] poate fi dependentă de doză. Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul testării urinei prin metoda dipstick-urilor, înainte de începerea tratamentului şi în timpul tratamentului. Tratamentul trebuie înterupt definitiv la pacienţii la care apare proteinurie de grad 4 (sindrom nefrotic).

Tromboembolism arterial (vezi pct. 4.8)

În cinci studii clinice randomizate, incidenţa evenimentelor tromboembolice arteriale incluzând accidente cerebrovasculare (AVC), atacuri ischemice tranzitorii (AIT) şi infarcte miocardice (IM) a fost mai mare la pacienţii trataţi cu Avastin în asociere cu chimioterapie comparativ cu cei trataţi numai cu chimioterapie.

Pacienţii cărora li se administrează Avastin în asociere cu chimioterapie, cu antecedente de evenimentele tromboembolice arteriale sau vârsta peste 65 ani, prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor tromboembolice arteriale în timpul tratamentului.Trebuie manifestată precauţie la tratarea acestor pacienţi cu Avastin.

Tratamentul trebuie definitiv întrerupt la pacienţii la care apar evenimente tromboembolice arteriale.

Tromboembolism venos (vezi pct. 4.8)

În timpul tratamentului cu Avastin, pacienţii pot prezenta riscul dezvoltării de evenimente tromboembolice venoase, incluzând embolism pulmonar. Tratamentul cu Avastin trebuie întrerupt la pacienţii cu embolism pulmonar, care pune în pericol viaţa (Gradul 4), iar pacienţii cu embolism pulmonar de Grad ≤ 3 trebuie atent monitorizaţi.

Hemoragie

Pacienţii, cărora li se administrează Avastin, prezintă un risc crescut de hemoragie, în special hemoragie asociată tumorii. Avastin trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu hemoragie de grad 3 sau 4 în timpul tratamentului cu Avastin (vezi pct. 4.8).

Pe baza rezultatelor procedurilor imagistice sau a prezenţei semnelor şi simptomelor pacienţii cu metastaze cerebrale netratate au fost excluşi în mod obişnuit din studiile clinice cu Avastin. Din acest motiv, la aceşti pacienţi, în studiile clinice randomizate, nu a fost evaluat în mod prospectiv riscul de hemoragii la nivelul SNC (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de sângerare la nivelul SNC şi tratamentul cu Avastin trebuie înterupt în cazul depistării sângerării intracraniene.

Nu există informaţii referitoare la profilul de siguranţă al Avastin la pacienţii cu diateze hemoragice congenitale, coagulopatie dobândită sau la pacienţii care primesc doza maximă de anticoagulante pentru tratamentul tromboembolismului înainte de începerea tratamentului cu Avastin, deoarece aceşti pacienţi au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, la aceşti pacienţi trebuie manifestată prudenţă înainte de începerea tratamentului. În orice caz, se pare că pacienţii care au dezvoltat tromboză venoasă în timpul tratamentului, nu au prezentat o rată crescută a hemoragiilor de grad 3 sau mai mare atunci când au fost trataţi concomitent cu o doză maximă de warfarină şi Avastin.

Hemoragie pulmonară/hemoptizie

Pacienţii cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, cărora li se administrează Avastin pot prezenta risc de hemoragie pulmonară/hemoptizie gravă, şi în unele cazuri letală. Pacienţii cu hemoragie pulmonară/hemoptizie (> 2,5 ml sânge) nu trebuie trataţi cu Avastin.

Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) (vezi pct. 4.8)

Evenimente similare ICC au fost raportate în studiile clinice. Simptomele au variat de la declinul asimptomatic al fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng până la ICC simptomatică, care necesită tratament sau spitalizare. Majoritatea pacienţilor care au dezvoltat ICC aveau cancer de sân metastatic şi au urmat anterior, tratament cu antracicline, radioterapie la nivelul peretului toracic stâng sau aveau alţi factori de risc pentru ICC, cum sunt boală coronariană pre-existentă sau terapie asociată cardiotoxică.

La pacienţii cu boală cardiovasculară semnificativă clinic sau insuficienţă cardiacă congestivă pre-existentă trebuie manifestată prudenţă în timpul tratamentului cu Avastin.

Neutropenie şi infecţii (vezi pct. 4.8)

O incidenţă crescută a neutropeniei severe, neutropeniei febrile sau a infecţiilor asociate sau nu cu neutropenie severă (inclusiv câteva decese), a fost observată la pacienţii cărora li s-au administrat regimuri de chimioterapie mielotoxică plus Avastin comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Acest lucru a fost observat mai ales în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină sau taxani în tratamentul NSCLC şi CSm.

Reacţii de hipersensibilitate/reacţii la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8)

Pacienţii pot prezenta risc de a dezvolta reacţii de hipersensibilitate/reacţii la administrarea perfuziei. Aşa cum este de aşteptat pentru orice perfuzie cu un anticorp monoclonal umanizat, se recomandă supravegherea atentă a pacientului în timpul şi după administrarea de bevacizumab. Dacă apar astfel de reacţii, perfuzia trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratament medical corespunzător. Nu se justifică o premedicaţie sistematică.

Osteonecroza maxilară (vezi pct. 4.8)

La pacienţii cu cancer trataţi cu Avastin, au fost raportate cazuri de ONM, majoritatea acestora fiind trataţi anterior sau concomitent cu bifosfonaţi administraţi intravenos, pentru care ONM reprezintă un risc identificat. Este necesară o atenţie deosebită atunci când Avastin şi bifosfonaţii sunt administraţi simultan sau secvenţial. Intervenţiile stomatologice invazive reprezintă de asemenea un factor de risc identificat. Înaintea iniţierii tratamentului cu Avastin trebuie luată în considerare o examinare dentară şi o prevenţie stomatologică adecvată. La pacienţii trataţi recent sau care sunt trataţi în prezent cu bifosfonaţi administraţi i.v., intervenţiile stomatologice invazive trebuie evitate, dacă este posibil.

Tulburări oculare

ÎIn cazul administrării intravitroase, indicaţie neprobată, au fost raportate reacţii adverse. Aceste reacţii includ endoftalmită infecţioasă, inflamaţie intraoculară ca de exemplu endoftalmită sterilă, uveită şi vitrită, dezlipirea de retină, ruptura epiteliului pigmentar retinian, creşterea tensiunii intraoculare, hemoragie intraoculară ca de exemplu hemoragia vitroasă sau hemoragia retiniană şi hemoragia conjunctivală. Unele din acestea au apărut ca reacţii adverse grave.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul medicamentelor antineoplazice asupra farmacocineticii bevacizumab

Nu a fost observată nicio interacţiune farmacocinetică relevantă clinic privind administrarea concomitentă a chimioterapiei asupra farmacocineticii Avastin, pe baza rezultatelor unei analize farmacocinetice a populaţiei. Nu este nicio semnificaţie statistică sau diferenţă relevantă clinic privind clearance-ul Avastin la pacienţii trataţi cu Avastin în monoterapie comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat Avastin în asociere cu interferon alfa-2a sau alte chimioterapice (IFL, 5 FU/LV, carboplatină/paclitaxel, capecitabină, doxorubicină sau cisplatină/gemcitabină).

Efectul bevacizumab asupra farmacocienticii altor medicamente antineoplazice

Rezultatele dintr-un studiu clinic proiectat pentru interacţiunile medicament-medicament au demonstrat că nu există un efect semnificativ al bevacizumab asupra farmacocineticii irinotecan şi asupra metabolitului său activ SN38.

Rezultatele dintr-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu cancer colorectal metastatic au demonstrat că nu există un efect semnificativ al bevacizumab asupra farmacocineticii capecitabinei şimetaboliţilor săi şi asupra farmacocineticii oxaliplatinei, aşa cum s-a determinat prin măsurarea cantităţii de platină libere şi totale. Rezultatele dintr-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu cancer renal au demonstrat că nu există un efect semnificativ al bevacizumab asupra farmacocineticii interferon alfa-2a. La pacienţii cu NSCLC non-scuamos a fost investigat efectul potenţial al bevacizumab asupra farmacocineticii cisplatinei şi gemcitabinei. Rezultatele studiilor clinice au demonstrat că nu există efecte semnificative ale bevacizumab asupra farmacocineticii cisplatinei. Datorită marii variabilităţi interindividuale şi a eşantioanelor limitate pentru analiză, rezultatele din acest studiu clinic, nu permit formularea unei concluzii ferme privind impactul bevacizumab asupra farmacocineticii gemcitabinei.

Asocierea bevacizumab şi malat de sunitinib

În două studii clinice efectuate pentru pacienţii carcinom renal metastatic, la 7 din 19 pacienţi trataţi cu bevacizumab (10 mg/kg la fiecare două săptămâni) în asociere cu malat de sunitinib(50 mg zilnic), a fost raportată anemia hemolitică microangiopatică (AHMA).

AHMA este o afecţiune hemolitică în care poate să apară fragmentarea eritrocitelor, anemia şi trombocitopenia. În plus, la o parte dintre aceşti pacienţi au fost observate hipertensiune (inclusiv crize hipertensive), creşterea creatininemiei şi simptome neurologice. Toate aceste simptome au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu bevacizumab şi malat de sunitinib (vezi Hipertensiune, Proteinurie, SLPR la pct. 4.4).

Asocierea cu terapii pe bază de săruri de platină sau taxani (vezi pct. 4.4 şi 4.8)

În special la pacienţii trataţi cu terapii pe bază de săruri de platină sau taxani pentru tratamentul NSCLC şi CSm a fost observată o creştere a ratei de apariţie a neutropeniei severe, neutropeniei febrile sau infecţiei cu sau fără neutropenie severă (incluzând unele decese).

Radioterapie

Siguranţa şi eficacitatea administrării concomitente de Avastin şi radioterapie nu fost stabilită.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului (şi până la 6 luni după) tratament.

Sarcina

Nu există date privind utilizarea Avastin la gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, incluzând malformaţii (vezi pct. 5.3). Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează placenta şi este de anticipat ca Avastin inhibă angiogeneza la făt şi ca urmare se suspectează că determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrată în timpul sarcinii. Administrarea Avastin este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă bevacizumab este excretat în laptele matern. Deoarece IgG maternă este excretată în lapte iar bevacizumab ar putea afecta creşterea şi dezvoltarea sugarilor alăptaţi (vezi pct. 5.3), femeile care alăptează trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului şi nu trebuie să alăpteze cel puţin 6 luni după ultimă doză de Avastin.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii clinice specificesau studii la animale care să evalueze efectul bevacizumab asupra fertilităţii. Cu toate acestea, studiile de toxicitate după administrare de doze repetate la animale, au arătat că, bevacizumab poate avea un efect advers asupra fertilităţii femelelor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Oricum, nu există nici o dovadă că tratamentul cu Avastin determină o creştere a evenimentelor adverse care ar putea conduce la deteriorarea capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje sau deteriorarea capacităţii mintale.

4.8 Reacţii adverse

Profilul general de siguranţă al Avastin a fost studiat în studii clinice care au inclus peste 3 500 de pacienţi cu diferite malignităţi, în principal trataţi cu Avastin în asociere cu chimioterapie.

Cele mai grave reacţii adverse au fost:

1.      Perforaţia gastro-intestinală (vezi pct. 4.4)

2.      Hemoragia, incluzând hemoragie pulmonară/hemoptizie, mai frecventă la pacienţii cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (vezi pct. 4.4)

3.      Tromboembolismul arterial (vezi pct. 4.4)

Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiile clinice la pacienţii trataţi cu Avastin au fost: hipertensiunea arterială, oboseala sau astenia, diareea şi durerea abdominală.

Analiza datelor de siguranţă clinică sugerează că apariţia hipertensiunii arteriale şi proteinuriei în timpul tratamentului cu Avastin pare să fie dependentă de doză.

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse asociate cu utilizarea Avastin în asociere cu diferite regimuri de chimioterapie pentru indicaţii terapeutice multiple. Aceste reacţii au apărut fie cu o diferenţă de cel puţin 2% comparativ cu braţul de control (reacţii de grad 3-5 NCI-CTC) sau cu o diferenţă de cel puţin 10% comparativ cu braţul de control (reacţii de grad 1-5 NCI-CTC), în cel puţin un studiu clinic major.

Reacţiile adverse prezentate în acest tabel se încadrează în următoarele categorii: foarte Frecvente (≥ 1/10) şi frecvente (≥ 1/100- < 1/10 ). Reacţiile adverse sunt adăugate la categoria corespunzătoare, în tabelul de mai jos, conform celei mai mari incidenţe, observate în oricare dintre studiile clinice majore.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Câteva reacţii adverse sunt reacţii observate frecvent pentru chimioterapie, (de exemplu, sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare pentru capecitabină şi neuropatie senzorială periferică pentru paclitaxel sau oxaliplatină); totuşi o amplificare determinată de terapia cu Avastin nu poate fi exclusă.

Tabel 1: Reacţii adverse frecvente şi foarte frecvente

 

Aparate, sisteme şi organe (ASO)

Reacţii de grad 3-5 NCI-CTC

(≥ 2% diferenţă între braţele de studiu clinic în cel puţin un studiu clinic)

Reacţii de toate gradele

(≥ 10% diferenţă între braţele de studiu clinic, în cel puţin un studiu clinic)

 

Foarte frecvente

Frecvente

Foarte frecvente

Infecţii şi infestări

 

Sepsis

Abces

Infecţii

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenie febrilă

Leucopenie

Trombocitopenie

Neutropenie

Anemie

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Deshidratare

Anorexie

 

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie senzorială periferică

Accident vascular cerebral

Sincopă

Somnolenţă

Cefalee

Disgeuzie

Cefalee

 

Tulburări oculare

 

 

Tulburări oculare

Creşterea secreţiei lacrimale

 

Tulburări cardiace

 

Insuficienţă cardiacă congestivă

Tahicardie supraventriculară

 

 

Tulburări vasculare

Hipertensiune arterială

Tromboembolism (arterial)*

Tromboză venoasă profundă

Hemoragie

Hipertensiune arterială

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Embolism pulmonar

Dispnee

Hipoxie

Epistaxis

Dispnee

Epistaxis

Rinită

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Greaţă

Vărsături

Perforaţie intestinală

Ileus

Obstrucţie intestinală

Durere abdominală

Tulburări gastro-intestinale

Stomatită

Constipaţie

Stomatită

Hemoragie rectală

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Sindromul

eritrodisesteziei

palmo-plantare

Dermatită exfoliativă

Xerodermie

Decolorarea pielii

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Slăbiciune musculară

Mialgie

Artralgie

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Proteinurie

Infecţia tractului urinar

Proteinurie

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Astenie

Fatigabilitate

Durere

Letargie

Inflamaţia mucoaselor

Pirexie

Astenie

Durere

Inflamaţia mucoaselor

 

 

*Evenimentele tromboembolice arteriale reunite includ accident cerebrovascular, infarct miocardic, atac ischemic tranzitoriu şi alte reacţii trombotice arteriale.

Datele nu sunt ajustate în funcţie de durata diferită de tratament.

Informaţii suplimentare privind anumite reacţii adverse grave

Perforaţii gastro-intestinale (vezi pct. 4.4)

Avastin a fost asociat cu cazuri severe de perforaţie gastro-intestinală.

Perforaţiile gastro-intestinale au fost raportate în studiile clinice cu o incidenţă de mai puţin de 1% la pacienţii cu cancer de sân metastatic sau cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici non scuamos, şi cu o incidenţă de până la 2% la pacienţii cu cancer colorectal metastatic. Decesul a fost raportat la aproximativ o treime din cazurile grave de perforaţii gastro-intestinale, care reprezintă 0,2-1% din totalul pacienţilor trataţi cu Avastin.

Formele acestor evenimente au variat ca tip şi severitate, situându-se de la imagini aerice în cavitatea peritoneală observate pe radiografia abdominală simplă, care s-a rezolvat fără tratament, până la perforaţie intestinală cu abces abdominal şi deces. În unele cazuri, a coexistat o inflamaţie intra-abdominală, determinată fie de boala ulceroasă gastrică, necroza tumorală, diverticulită sau de colita asociată chimioterapiei.

Fistule (vezi pct. 4.4)

Administrarea Avastin a fost asociată cu cazuri grave de fistule incluzând evenimente letale.

În studiile clinice, fistulele gastro-intestinale au fost raportate cu o incidenţă de până la 2% la pacienţii cu cancer colorectal metastatic, dar au fost raportate mai puţin frecvent şi la pacienţii cu alte tipuri de cancer. Rapoarte mai puţin frecvente (≥ 0,1% până la < 1%) pentru alte tipuri de fistule care apar în alte zone din organism decât la nivelul tractului gastro-intestinal (de exemplu fistule bronhopleurale, urogenitale şi biliare) au fost observate pentru indicaţii terapeutice variate. Cazuri de fistule au fost, raportate şi în perioada după punerea pe piaţă.

Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite în cursul tratamenului, variind de la o săptămână până la perioade mai mari de 1 an de la iniţierea tratamentului cu Avastin, majoritatea evenimentelor apărând în cursul primelor 6 luni de terapie.

Complicaţiile cicatrizării plăgilor (vezi pct. 4.4)

Deoarece Avastin poate afecta negativ procesul de cicatrizare al plăgilor, pacienţii supuşi unei operaţii chirurgicale importante în ultimele 28 zile au fost excluşi de la înrolarea în studiile clinice de fază III.

În studiile clinice pentru carcinom metastazat de colon sau de rect s-a observat că, la pacienţii care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale importante cu 28 până la 60 de zile înainte de începerea tratamentului, nu a existat un risc crescut de sângerare post-operatorie sau complicaţii ale cicatrizării plăgilor. O incidenţă crescută a sângerării post-operatorii sau a complicaţiilor cicatrizării plăgilor, apărute în decursul a 60 zile de la intevenţia chirurgicală, a fost observată la pacienţii supuşi unei operaţii chirurgicale importante în timpul tratamentului cu Avastin. Incidenţa a variat între 10% (4/40) şi 20% (3/15).

Complicaţii ale cicatrizării plăgilor de Grad 3-5 au fost observate în studiile clinice la până la 1,1% dintre pacienţii cu cancer de sân metastatic şi recidivant local, cărora li s-a administrat Avastin, comparativ cu până la 0,9% dintre pacienţii din braţul de control.

Hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4)

La pacienţii trataţi cu Avastin, s-a observat o incidenţă crescută a hipertensiunii arteriale (toate gradele) de până la 34%, comparativ cu până la 14% în braţul de control. Proporţia de pacienţi cu hipertensiune arterială de grad 3 şi 4 (care necesită medicamente anihipertensive orale) trataţi cu Avastin a variat de la 0,4% la 17,9%. Hipertensiunea arterială de grad 4 (criza hipertensivă) a apărut la până la 1,0% dintre pacienţii trataţi cu Avastin în asociere cu chimioterapie comparativ cu 0,2% dintre pacienţii trataţi numai cu acelaşi tip de chimioterapie.

Hipertensiunea arterială a fost tratată, în general, cu antihipertensive orale cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, diureticele şi blocantele canalelor de calciu şi controlată adecvat. Rareori a determinat întreruperea tratamentului sau spitalizare. Au fost raportate cazuri foarte rare de encefalopatie hipertensivă, din care, o parte au fost letale.

Riscul hipertensiunii arteriale asociate tratamentului cu Avastin nu s-a corelat cu caracteristicile iniţiale ale pacienţilor, boala existentă sau tratamentul concomitent.

Proteinuria (vezi pct. 4.4)

În studiile clinice, proteinuria a fost raportată la 0,7% până la 38% dintre pacienţii trataţi cu Avastin.

Aceasta a variat în severitate de la proteinurie clinic asimptomatică, tranzitorie, proteinurie "în urme", până la sindrom nefrotic, în marea majoritate a cazurilor fiind prezentă proteinurie de grad 1. Proteinuria de grad 3 a fost raportată la < 3% dintre pacienţii trataţi; totuşi la pacienţii trataţi pentru carcinom renal metastatic şi/sau avansat aceasta a fost raportată până la 7%. Proteinuria de grad 4 (sindrom nefrotic) a fost observată la un procent de până la 1,4% dintre pacienţii trataţi. Proteinuria observată în studiile clinice nu a fost asociată cu disfuncţia renală şi rareori a necesitat întreruperea permanentă a tratamentului. Testarea proteinuriei este recomandată înainte de iniţierea terapiei cu Avastin. În majoritatea studiilor clinice, concentraţii ale proteinelor din urină ≥ 2 g/24 ore au determinat întreruperea administrării Avastin până la atingerea unei valori < 2 g/24 ore.

Hemoragie (vezi pct. 4.4)

În studiile clinice pentru toate indicaţiile terapeutice, incidenţa generală a evenimentelor hemoragice de Grad 3-5 NCI-CTC, a variat de la 0,4% până la 5% dintre pacienţii trataţi cu Avastin, comparativ cu până la 2,9% dintre pacienţii trataţi cu chimioterapie din grupul de control.

Evenimentele hemoragice care au fost observate în studiile clinice au fost în mod predominant hemoragii asociate tumorii (vezi mai jos) sau hemoragii minore cutaneo-mucoase (de exemplu epistaxis).

Hemoragiile asociate tumorii (vezi pct. 4.4)

Hemoptizia/hemoragia pulmonară importantă sau masivă a fost observată, în principal, în studiile clinice la pacienţii cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC). Factorii de risc posibili includ tipul histologic cu celule scuamoase, tratamentul cu substanţe antireumatice/antiinflamatoare, tratamentul cu anticoagulante, radioterapie anterioară, terapie cu Avastin, antecedente de ateroscleroză anterioare iniţierii tratamentului, localizarea centrală a tumorii şi cavitaţia tumorii înainte sau în timpul terapiei. Singurele variabile care au demonstrat o corelaţie semnificativă statistic cu hemoragia au fost terapia cu Avastin şi tipul histologic cu celule scuamoase. Pacienţii cu NSCLC cu tipul histologic scuamos identificat, sau cu tip mixt cu histologie predominantă de celule scuamoase, au fost excluşi din studiile clinice ulterioare de fază III, în timp ce pacienţii cu tipul histologic al tumorii neidentificat au fost incluşi în studii.

La pacienţii cu NSCLC, excluzând tipul histologic cu celule predominant scuamoase, evenimentele de toate gradele au fost observate cu o frecvenţă de până la 9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Avastin plus chimioterapie comparativ cu 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Evenimentele de Grad 3-5 au fost observate la un procent de până la 2,3% dintre pacienţii trataţi cu Avastin plus chimioterapie comparativ cu < 1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Hemoptizia/hemoragia pulmonară importantă sau masivă poate să apară brusc şi la până la două treimi dintre cazurile grave de hemoragie pulmonară au dus la deces.

Hemoragiile gastro-intestinale, inclusiv sângerare rectală şi melenă au fost raportate la pacienţii cu cancer colorectal, şi au fost evaluate ca fiind hemoragii asociate tumorii.

Hemoragii asociate tumorii au fost, de asemenea, observate rar şi la alte tipuri şi localizări ale tumorilor, incluzând cazuri de sângerare la nivelul sistemului nervos central (SNC) la pacienţii cu metastaze la nivel SNC (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice randomizate, la pacienţii cu metastaze ale SNC netratate, la care s-a administrat bevacizumab, nu a fost evaluată prospectiv incidenţa sângerării la nivelul SNC. Într-o analiză exploratorie retrospectivă a datelor din 13 studii clinice randomizate finalizate la pacienţi cu diferite tipuri de tumori, 3 pacienţi cu metastaze cerebrale din 91 (3,3%) au prezentat sângerări ale SNC (toate gradul 4) când au fost trataţi cu bevacizumab, comparativ cu un caz (gradul 5) din 96 de pacienţi (1%) care nu au fost expuşi la bevacizumab. În două studii clinice în desfăşurare, la pacienţii cu metastaze cerebrale tratate, la momentul analizei interimare de siguranţă, a fost raportat un caz de hemoragie de gradul 2 la nivelul SNC din 83 de subiecţi trataţi cu bevacizumab (1,2%).

În toate studiile clinice, hemoragiile cutaneo-mucoase au fost observate la până la 50% dintre pacienţii trataţi cu Avastin. Cel mai frecvent eveniment raportat a fost epistaxis de grad 1 NCI-CTC care a avut o durată de mai puţin de 5 minute, s-a rezolvat fără intervenţie medicală şi nu a necesitat modificarea schemei de tratament cu Avastin. Datele clinice privind siguranţa administrării sugerează că incidenţa hemoragiei cutaneo-mucoase minore (de exemplu epistaxis) poate fi dependentă de doză.

Au existat, de asemenea, cazuri mai puţin frecvente de hemoragii cutaneo-mucoase cu alte localizări cum ar fi sângerari gingivale sau vaginale.

Tromboembolism (vezi pct. 4.4.)

Tromboembolism arterial: o creştere a incidenţei evenimentelor tromboembolice arteriale a fost observată la pacienţii trataţi cu Avastin pentru diferite indicaţii terapeutice, inclusiv accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, atacuri ischemice tranzitorii şi alte evenimente tromboembolice arteriale.

În studiile clinice, incidenţa generală a evenimentelor tromboembolice arteriale s-a situat până la 3,8% în braţele de tratament care conţin Avastin, comparativ cu până la 1,7% în braţele de control cu chimioterapie. La 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Avastin s-a raportat deces, comparativ cu 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Accidente vasculare cerebrale (inclusiv atacuri ischemice tranzitorii) au fost raportate la un procent de până la 2,3% dintre pacienţii trataţi cu Avastin în asociere cu chimioterapie comparativ cu 0,5% dintre pacienţii trataţi doar cu chimioterapie. Infarctul miocardic a fost raportat la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu Avastin în asociere cu chimioterapie comparativ cu 0,7% la pacienţii trataţi doar cu chimioterapie.

Într-un studiu clinic, AVF2192g, au fost incluşi pacienţi cu cancer colorectal metastatic care nu au fost eligibili pentru tratament cu irinotecan. În acest studiu, evenimentele tromboembolice arteriale au fost observate la 11% (11/100) dintre pacienţi comparativ cu 5,8% (6/104) în grupul de control cu chimioterapie.

Tromboembolism venos: în studiile clinice, incidenţa evenimentelor tromboembolice venoase a fost similară la pacienţii cărora li s-a administrat Avastin în asociere cu chimioterapie comparativ cu cei cărora li s-a administrat numai chimioterapie de control. Evenimentele tromboembolice venoase includ tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar şi tromboflebită.

În studiile clinice pentru indicaţii terapeutice diferite, incidenţa generală a evenimentelor tromboembolice venoase a variat de la 2,8% până la 17,3% dintre pacienţii trataţi cu Avastin comparativ cu 3,2% până la 15,6% în grupul de control.

Evenimente tromboembolice venoase cu severitate de grad 3-5 au fost raportate la până la 7,8% dintre pacienţii trataţi cu chimioterapie plus bevacizumab, comparativ cu până la 4,9% dintre pacienţii trataţi numai cu chimioterapie.

Pacienţii cu antecedente de evenimente tromboembolice venoase, pot prezenta un risc mai mare de recurenţă dacă li se administrează Avastin în asociere cu chimioterapie comparativ numai cu chimioterapia.

Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC)

În studiile clinice cu Avastin, insuficienţa cardică congestivă (ICC) a fost observată pentru toate indicaţiile terapeutice studiate până acum, dar a apărut, în principal, la pacienţii cu cancer de sân metastatic. În două studii clinice de fază III (AVF2119g şi E2100) a fost observată o creştere a incidenţei ICC de Grad 3 sau mai mare la pacienţii cu cancer de sân metastatic, trataţi cu Avastin. ICC a fost raportată la un procent de până la 3,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Avastin comparativ cu până la 0,9% în braţul de control. La o mare parte dintre aceşti pacienţi simptomele sau/şi funcţia ventriculului stâng s-au ameliorat dupa terapie medicală adecvată.

În majoritatea studiilor clinice cu Avastin, pacienţii cu ICC preexistentă, clasa II-IV NYHA (New York Heart Association) au fost excluşi, ca urmare, nu există date disponibile privind riscul ICC la acest grup de pacienţi.

Expunerea anterioară la antracicline şi/sau radioterapie anterioară la nivelul peretelui toracic pot fi factori de risc potenţiali pentru dezvoltarea ICC.

Reacţii de hipersensibilitate/reacţii la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.4 şi Experienţa după punerea pe piaţă de mai jos)

În unele studii clinice au fost raportate mai frecvent reacţii de tip anafilactic şi anafilactoid la pacienţii trataţi cu Avastin în asociere cu chimioterapie decât la cei la care se administrează doar chimioterapie. În unele studii clinice cu Avastin aceste reacţii sunt frecvente (până la 5% dintre pacienţii trataţi cu bevacizumab).

Pacienţi vârstnici

În studiile clinice randomizate, vârsta > 65 ani a pacienţilor a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a evenimentelor tromboembolice arteriale, inclusiv accidente vasculare cerebrale (AVC), accidente ischemice tranzitorii (AIT) şi infarct miocardic (IM). Alte reacţii care au apărut cu o frecvenţă mare, observate la pacienţii cu vârsta peste 65 ani,au fost leucopenie de grad 3-4 şi trombocitopenie; neutropenie de toate gradele, diaree, greaţă, cefalee şi fatigabilitate comparativ cu pacienţii cu vârsta ≤ 65 ani trataţi cu Avastin. (vezi pct 4.4 şi 4.8 la Tromboembolism).

Nu s-a observat o creştere a incidenţei altor reacţii, inclusiv perforaţie gastro-intestinală, complicaţii ale cicatrizării păgilor, hipertensiune arterială, proteinurie, insuficienţă cardiacă congestivă şi hemoragie la pacienţii vârstnici (> 65 ani) trataţi cu Avastin, comparativ cu cei cu vârsta ≤ 65 ani trataţi cu Avastin.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost stabilită siguranţa administrării Avastin la copii şi adolescenţi.

Modificări ale probelor de laborator

Scăderea numărului neutrofilelor, scăderea numărului leucocitelor şi prezenţa proteinelor în urină pot fi asociate cu tratamentul cu Avastin.

În sudiile clinice, la pacienţii cărora li s-a administrat Avastin, următoarele modificări de Grad 3 şi 4 ale probelor de laborator au apărut cu o diferenţă de cel puţin 2% comparativ cu grupurile corespunzătoare de control : hiperglicemie, scăderea valorii hemoglobinei, hiperkaliemie, hiponatremie, scăderea numărului de leucocite şi creşterea INR.

Experienţa după punerea pe piaţă

Tabel 2 Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă

 

Aparate, sisteme şi organe (ASO)

Reacţii (frecvenţa*)

Tulburări ale sistemului nervos

Encefalopatie hipertensivă (foarte rar) (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi Hipertensiunea la pct. 4.8).

Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (rar) (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Tulburări vasculare

Microangiopatie trombotică renală, manifestată clinic prin proteinurie (frecvenţă necunoscută). Pentru informaţii suplimentare privind proteinuria vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8 ).

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Perforaţie de sept nazal (frecvenţă necunoscută)

Hipertensiune pulmonară (frecvenţă necunoscută)

Disfonie (frecvent)

Tulburări gastro-intestinale

Ulcer gastrointestinal (frecvenţă necunoscută)

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţii de hipersensibilitate şi reacţii la administrarea perfuziei (frecvenţă necunoscută); cu următoarele manifestări asociate posibile: dispnee/dificultate în respiraţie, hiperemie facială/eritem/erupţie cutanată, tranzitorie, hipotensiune sau hipertensiune arterială, desaturarea în oxigen, durere toracică, rigiditate şi greaţă/vărsături (vezi, deasemenea pct. 4.4 şi Reacţii de hipersensibilitate şi reacţii la administrarea perfuziei de mai sus).

Osteonecroza maxilară

La pacienţii trataţi cu Avastin au fost raportate cazuri de osteonecroză maxilară (ONM), majoritatea dintre acestea apărând la pacienţii la care s-a identificat un risc pentru ONM, în special expunerea la bifosfonaţi administraţi i.v. şi/sau antecedente de afecţiuni dentare care au necesitat intervenţii stomatologice invazive (vezi, de asemenea pct. 4.4).

 

*dacă este specificat, frecvenţa provine din datele din studiul clinic

4.9 Supradozaj

Cea mai mare doză testată la om (20 mg/kg, intravenos la fiecare 2 săptămâni) a fost asociată cu migrenă severă la câţiva pacienţi.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticorpi monoclonali, cod ATC: L01X C07

Mecanism de acţiune

Bevacizumab se leagă de factorul de creştere endotelial vascular (FCEV), factorul cheie al vasculogenezei şi angiogenezei, şi în consecinţă, inhibă legarea FCEV de receptorii săi Flt -1 (R FCEV1) şi KDR (R FCEV2), la suprafaţa celulelor endoteliale. Neutralizarea activităţii biologice a FCEV determină regresia vascularizării tumorilor, normalizează vascularizaţia tumorală rămasă şi inhibă formarea unei noi vascularizaţii tumorale inhibând ca urmare creşterea tumorală.

Efecte farmacodinamice

Administrarea de bevacizumab sau a anticorpului parental murinic în modele de cancere xenotransplantate la şoareci fără blană, a determinat o activitate antitumorala extensivă faţă de cancerele umane, inclusiv cel de colon, sân, pancreas şi prostată. Progresia bolii în sensul metastazării a fost inhibată şi a fost redusă permeabilitatea microvasculară.

Eficacitate clinică

Cancer metastatic de colon sau rect (CmCR)

Siguranţa şi eficacitatea dozelor recomandate (5mg/kg la fiecare două săptămâni) în cancerul metastazat de colon sau rect, au fost studiate în trei studii clinice randomizate, controlate cu comparator activ în asociere cu chimioterapie de primă linie cu fluoropirimidina. Avastin a fost asociat cu doua scheme chimioterapice:

• AVF2107g: O schemă săptămânală de irinotecan/5-fluorouracil bolus/acid folinic (IFL) timp de 4 săptămâni consecutive la fiecare ciclu de 6 săptămâni (regimul Saltz).

• AVF0780g: În asociere cu 5-fluorouracil bolus/acid folinic (5-FU/FA) timp de 6 săptămâni consecutive pentru fiecare ciclu de 8 săptămâni (regim Roswell Park)

• AVF2192g: În asociere cu 5-FU bolus/FA timp de 6 săptămâni consecutive la fiecare ciclu de 8 săptămâni (regim Roswell Park) la pacienţii care nu au fost candidaţi optimi pentru tratament cu irinotecan de primă linie.

Două studii clinice suplimentare au fost efectuate pentru tratamentul de primă linie (NO16966) şi a doua linie (E3200) a cancerului de colon sau rect metastatic cu Avastin administrat în următoarele scheme terapeutice, în asociere cu FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatină) şi XELOX (Capecitabină/Oxaliplatină)

NO16966: Avastin 7,5 mg/kg greutate corporală la fiecare 3 săptămâni, în asociere cu capecitabină administrată oral şi oxaliplatină administrată intravenos (XELOX) sau Avastin 5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, în asociere cu leucovorin plus 5-fluorouracil administrat în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrat intravenos (FOLFOX-4).

E3200: Avastin 10 mg/kg greutate corporală la fiecare 2 săptămâni, în asociere cu leucovorin şi 5-fluorouracil administrat în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrată intravenos (FOLFOX-4).

AVF2107g

Acesta a fost un studiu clinic de faza III, randomizat, dublu orb, controlat cu comparator activ care a evaluat Avastin în asociere cu IFL ca primă linie de tratament pentru carcinom metastazat de colon sau rect. Opt sute treisprezece pacienti au fost randomizaţi să li se administreze IFL + placebo (Braţul 1) sau IFL + Avastin (5mg/kg la fiecare 2 săptămâni, Braţul 2). Un al treilea grup de pacienţi de 110 pacienţi au primit 5-FU bolus/FA + Avastin (Braţul 3). Înrolarea în braţul 3 a fost întreruptă, aşa cum era specificat iniţial, din momentul în care siguranţa Avastin cu regimul IFL a fost stabilită şi considerată acceptabilă.Toate tratamentele au continuat până la progresia bolii. Vârsta medie generală a fost de 59,4 ani; 56,6% dintre pacienţi aveau o valoare a status-ului de performanţă ECOG de 0, 43% dintre pacienţi o valoare de 1 şi 0,4% dintre pacienţi aveau valoarea 2. 15,5% dintre pacienţi fuseseră supuşi anterior radioterapiei şi 28,4% chimioterapiei.

Variabila de eficacitate primară a studiului a fost supravieţuirea generală. Adăugarea Avastin la IFL a determinat o creştere semnificativ statistică în supravieţuirea globală, supravieţuirea fără progresie a bolii şi rata generală de răspuns (vezi tabelul 3). Beneficiul clinic, măsurat prin supravieţuirea globală, a fost observat în toate subgrupurile de pacienţi pre-specificate, inclusiv în cele definite prin vârstă, sex, status de performanţă, localizarea tumorii primare, numărul de organe implicate şi durata bolii în stadiul metastatic.

Eficacitatea rezultatelor schemei de tratament cu Avastin în asociere cu chimioterapie IFL este prezentată în Tabelul 3.

Tabel 3 Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic AVF2107g

 

 

AVF2107g

 

Braţul 1

IFL + placebo

Braţul 2

IFL + Avastina

Numărul de pacienţi

411

402

 

Supravieţuirea globală

 

 

 

Valoarea mediană a duratei (luni)

15,6

20,3

 

Interval de încredere 95%

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

 

Risc relativb

0,660

(valoarea p = 0,00004)

 

Supravieţuirea fără progresie a bolii

 

 

 

Valoarea mediană a duratei (luni)

6,2

10,6

 

Risc relativ

0,54

(valoarea p < 0,0001)

 

Rata globală de răspuns

 

 

 

Rata (%)

34,8

44,8

 

 

valoarea p = 0,0036

 

 

a 5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni.

b Relativ la braţul de control.

Într-un grup de 110 pacienţi randomizaţi pentru înrolarea în braţul 3 (5-FU/FA + Avastin), înainte de renunţarea la acest braţ, valoarea mediană a duratei de supravieţuire globală a fost de 18,3 luni şi valoarea mediană a duratei de supravieţuire fără progresie a bolii a fost de 8,8 luni.

AVF2192g

Acesta a fost un studiu de faza II randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ care a evaluat eficacitatea şi siguranţa Avastin în asociere cu chimioterapie 5-FU/FA pentru tratamentul de primă linie a carcinomului metastazat de colon sau rect la pacienţi care nu au fost candidaţi optimi pentru tratamentul de primă linie cu irinotecan. O sută cinci pacienţi au fost randomizaţi în braţul 5-FU/FA + placebo şi 104 pacienţi în braţul 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni). Toate schemele de tratament au fost continuate până la progresia bolii. Adăugarea Avastin 5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni la 5-FU/FA a determinat o rată de răspuns obiectiv înaltă, un interval semnificativ statistic mai lung, de supravieţuire fără progresie a bolii şi o tendinţă de prelungire a supravieţuirii comparativ cu simpla chimioterapie cu 5-FU/FA.

AVF0780g

Acesta a fost un studiu clinic deschis de faza II, randomizat, controlat cu comparator activ care a investigat Avastin în asociere cu chimioterapie cu 5-FU/FA pentru tratamentul de primă linie a carcinomului metastazat de colon sau rect. Vârsta medie a fost de 64 ani. La 19% dintre pacienţi li se administrase anterior chimioterapie şi la 14% radioterapie. Şaptezeci şi unu pacienţi au fost randomizaţi pentru administrare de 5-FU bolus/FA sau 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni). Unui al treilea grup de 33 pacienţi i s-a administrat 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni). Pacienţii au fost trataţi până la progresia bolii. Obiectivele finale principale ale studiului au fost rata de răspuns obiectiv şi supravieţuirea fără progresie a bolii. Adăugarea Avastin 5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni la 5 FU/FA a determinat o rată obiectivă de răspuns mai mare, un interval mai lung de supravieţuire fără progresia bolii mai lungă şi o tendinţă de prelungire a supravieţuirii comparativ cu simpla chimioterapie cu 5-FU/FA (vezi Tabelul 4). Aceste date de eficacitate au fost în concordanţă cu rezultatele observate în studiul clinic AVF2107g.

Date de eficacitate din studiile clinice AVF0780g şi AVF2192g care au investigat Avastin în asociere cu chimioterapia cu 5-FU/FA sunt rezumate în Tabelul 4.

Tabel 4 Eficacitatea – rezultate în studiile clinice AVF0780g şi AVF2192g

 

 

AVF0780g

AVF2192g

 

5-FU/FA

5-FU/FA + Avastina

5-FU/FA + Avastinb

5-FU/FA + placebo

5-FU/FA + Avastin

Numărul de pacienţi

36

35

33

105

104

 

Supravieţuire generală

 

 

 

 

 

 

Valoarea mediană a timpului (luni)

13,6

17,7

15,2

12,9

16,6

 

Interval de încredere 95%

 

 

 

10,35 – 16,95

13,63 – 19,32

 

Riscul relativc

-

0,52

1,01

 

0,79

 

Valoarea p

 

0,073

0,978

 

0,16

 

Supravieţuire fără progresie a bolii

 

 

 

 

 

 

Valoarea mediană a timpului (luni)

5,2

9,0

7,2

5,5

9,2

 

Riscul relativ

 

0,44

0,69

 

0,5

 

Valoarea p

-

0.0049

0.217

 

0.0002

 

Rata globală de răspuns

 

 

 

 

 

 

Rata (procent)

16,7

40,0

24,2

15,2

26

 

IÎ 95%

7,0 - 33,5

24,4 - 57,8

11,7 – 42,6

9,2 – 23,9

18,1 – 35,6

 

Valoarea p

 

0,029

0,43

 

0,055

 

Durata răspunsului

 

 

 

 

 

 

Valoarea mediană a timpului (luni)

NR

9,3

5,0

6,8

9,2

 

25–75 percentile (luni)

5,5 - NR

6,1 - NR

3,8 – 7,8

5,59 – 9,17

5,88 – 13,01

 

a 5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni,

b 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni,

c Relativ la braţul de control,

NR = nu a fost atins.

 

NO16966

Acest studiu clinic a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu orb (pentru bevacizumab) care a investigat Avastin 7,5 mg/kg în asociere cu capecitabină administrată oral şi oxaliplatină i.v. (XELOX), administrat după schema terapeutică de 3 săptămâni; sau Avastin 5 mg/kg în asociere cu leucovorin şi 5-fluorouracil administrat în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrată intravenos (FOLFOX-4), administrat după schema terapeutică de 2 săptămâni. Studiul clinic a avut două părţi: o parte, iniţial deschisă, cu 2 braţe (Partea I) în care pacienţii au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri de tratament (XELOX şi FOLFOX-4) şi ulterior o parte cu 4 braţe 2 x 2 (Partea II), în care pacienţii au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri de tratament (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). În Partea a II-a a studiului repartizarea tratamentului cu Avastin a fost făcută dublu-orb.

Aproximativ 350 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în fiecare dintre cele 4 braţe ale studiului clinic din Partea a II-a.

 

Tabel 5 Scheme terapeutice în studiul clinic N016966 (CmCR)

 

 

Tratament

Doza iniţială

Mod de administrare

FOLFOX-4

sau

FOLFOX-4 + Avastin

Oxaliplatină

85 mg/m2 IV 2 h

Oxaliplatină în ziua 1

Leucovorin în ziua 1 şi 2

5-fluorouracil IV bolus/perfuzie, în ziua 1 şi 2

 

Leucovorin

200 mg/m2 IV 2 h

 

 

5-Fluorouracil

400 mg/m2 IV bolus, 600 mg/ m2 IV 22 h

 

 

Placebo sau Avastin

5 mg/kg IV 30-90 min

Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la fiecare 2 săptămâni

 

XELOX

sau

XELOX+ Avastin

Oxaliplatină

130 mg/m2 IV 2 h

Oxaliplatină în ziua 1

Capecitabină oral, de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni (urmate de 1 săptămână pauză)

 

 

 

Capecitabină

1000 mg/m2 oral, de două ori pe zi

 

 

 

 

 

 

Placebo sau Avastin

7,5 mg/kg IV 30-90 min

Ziua 1, înainte de XELOX, la 3 săptămâni

 

5-Fluorouracil: injecţie IV în bolus imediat după administrarea de leucovorin

 

 

 

Parametrul de eficacitate primar al studiului clinic a fost durata supravieţuirii fără progresie a bolii. În acest studiu clinic, au fost două obiective principale: a demonstra că asocierea XELOX nu este inferioară asocierii FOLFOX-4 şi a demonstra că Avastin în asociere cu chimioterapie, FOLFOX-4 sau XELOX, a fost superior chimioterapiei administrate singure. Ambele obiective principale au fost îndeplinite:

• În cadrul comparaţiei generale a fost demonstrată non-inferioritatea braţelor la care s-a administrat XELOX comparativ cu braţele la care s-a administrat FOLFOX-4, în termenii supravieţuirii fără progresie a bolii şi supravieţuirii generale, în populaţia per-protocol eligibilă.

• În cadrul comparaţiei generale a fost demonstrată superioritatea braţelor la care s-a administrat Avastin comparativ cu braţele la care s-a administrat numai chimioterapie, în termenii supravieţuirii fără progresie a bolii, în populaţia ITT (Tabel 6).

Analizele secundare ale SFP, pe baza evaluării răspunsului “în tratament”, au confirmat beneficiul clinic semnificativ superior pentru pacienţii trataţi cu Avastin (analizele sunt prezentate în tabelul 6) şi au fost în concordanţă cu beneficiul semnificativ statistic observat în analiza globală a datelor.

Tabel 6 Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru analiza de superioritate (populaţie ITT, Studiul clinic NO16966)

 

Criteriu final de evaluare (luni)

FOLFOX-4 sau XELOX

+ placebo

(n=701)

FOLFOX-4 sau XELOX

+ bevacizumab (n=699)

Valoarea p

Criteriu final de evaluare principal

 

 

 

Valoarea mediană a SFP**

8,0

9,4

0,0023

Risc relativ (IÎ 97,5%)a

0,83 (0,72–0,95)

 

Criterii finale de evaluare secundare

 

 

 

Valoarea mediană a SFP (în tratament)**

7,9

10,4

< 0,0001

Risc relativ (IÎ 97.5%)

0,63 (0,52-0,75)

 

Rata globală de răspuns (evaluarea investigatorului)**

49,2%,

46,5%

 

Valoarea mediană a supravieţuirii generale*

19,9

21,2

0,0769

Risc relativ (IÎ 97,5%)

0,89 (0,76-1,03)

 

 

* Analiza interimară a supravieţuirii generale la 31 ianuarie 2007

** Analiza primară, interimară la 31 ianuarie 2006

a referitor la braţul de control

În subgrupul de tratament cu FOLFOX, valoarea mediană a SFP a fost de 8.6 luni pentru placebo şi 9.4 luni pentru pacienţii cărora li se administrează bevacizumab, RR = 0.89, IÎ 97.5% = [0.73 ; 1.08]; valoarea p = 0.1871, rezultatele coresunzătoare pentru subgrupul de tratament cu XELOX fiind de 7.4 vs. 9.3 luni, RR = 0.77, IÎ 97.5% = [0.63 ; 0.94]; valoarea p = 0.0026.

Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 20.3 luni pentru placebo şi 21.2 luni pentru pacienţii cărora li se administrează bevacizumab, în subgrupul de tratament cu FOLFOX, RR=0,94, IÎ 97,5% = [0,75; 1,16]; valoarea p = 0,4937, rezultatele coresunzătoare pentru subgrupul de tratament cu XELOX fiind de 19,2 vs. 21,4 luni, RR = 0,84, IÎ 97,5% = [0,68 ; 1,04]; valoarea p = 0,0698.

ECOG E3200

Acest studiu clinic de fază III, deschis, randomizat, controlat cu comparator activ, care a investigat Avastin 10 mg/kg în asociere cu leucovorin şi 5-fluorouracil administrat în bolus şi apoi perfuzie cu 5-fluorouracil cu oxaliplatină iv (FOLFOX-4), administrat după schema terapeutică la 2 săptămâni, la pacienţii cu cancer colorectal avansat, trataţi anterior (tratament de linia a doua). În braţul cu chimioterapie, pentru asocierea FOLFOX-4, dozele utilizate şi modul de administrare, sunt aceleaşi cu cele prezentate în tabelul 5 pentru studiul clinic NO16966.

Parametrul de eficacitate primar al studiului clinic a fost supravieţuirea generală, definită ca timpul de la randomizare până la deces de orice cauză. Opt sute şi douăzeci şi nouă pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 şi 244 Avastin monoterapie). Adăugarea Avastin la FOLFOX-4 a determinat prelungirea, semnificativ statistic, a supravieţuirii. De asemenea, au fost observate îmbunătăţiri semnifactive statistic privind supravieţuirea fără progresie a bolii şi rata răspunsului obiectiv (vezi tabelul 7).

 

Tabel 7 Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic E3200

 

 

E3200

 

FOLFOX-4

FOLFOX-4 ++ Avastina

Numărul de pacienţi

292

293

Supravieţuirea generală

 

 

Valoarea mediană (luni)

10.8

13,0

Interval de încredere 95%

10,12 – 11,86

12,09 – 14,03

Risc relativb

0,751

(valoarea p = 0,0012)

Supravieţuirea fără progresie a bolii

 

 

Valoarea mediană (luni)

4,5

7,5

Risc relativ

0,518

(valoarea p < 0.0001)

Rata răspunsului obiectiv

 

 

Rata

8,6%

22,2%

 

(valoarea p < 0,0001)

a 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni

b referitor la braţul de control

 

Nu a fost observată o diferenţă semnificativă privind durata supravieţuirii globale între pacienţii cărora li s-a administrat Avastin monoterapie comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat FOLFOX-4. Supravieţuirea fără progresie a bolii şi rata răspunsului obiectiv au fost inferioare în braţul cu Avastin în monoterapie comparative cu braţul cu FOLFOX-4.

Beneficiul repetării tratamentului cu Avastin la pacienţii cu cancer colorectal metastatic la care s-a administrat Avastin în terapiile anterioare, nu a fost analizat în studiile clinice randomizate.

Cancer de sân metastatic (CSm)

ECOG E2100

Studiul clinic E2100, a fost un studiu deschis, randomizat, cu comparator activ, multicentric, care a evaluat Avastin în asociere cu paclitaxel la pacienţii cancer de sân recidivat local sau metastatic, care nu au primit anterior chimioterapie pentru recidiva locală şi boala metastatică. Pacienţii au fost repartizaţi prin randomizare cu paclitaxel monoterapie (90 mg/m2 IV timp de o oră, o dată pe săptămână, o perioadă de trei din patru săptămâni) sau în asociere cu Avastin (10 mg/kg perfuzie IV, o dată la fiecare două săptămâni). Terapia hormonală anterioară tratamentului bolii metastatice a fost permisă. Terapia adjuvantă cu taxani a fost permisă numai dacă s-a încheiat cu cel puţin 12 luni înainte de intrarea în studiul clinic. Din cei 722 pacienţi înrolaţi în studiul clinic, majoritatea au avut status negativ pentru receptorii HER2 (90%), un număr mic de pacienţi, cu status necunoscut (8%) sau status pozitiv pentru receptorii HER2, confirmat (2%), care au fost anterior în tratament sau consideraţi neeligibili pentru terapia cu trastuzumab. Mai mult, 65% dintre pacienţi au urmat tratament cu chimioterapie adjuvantă incluzând 19% pacienţi care au urmat terapie anterioară cu taxani şi 49% terapie anterioară cu antracicline. Pacienţii cu metastaze la nivelul sistemului nervos central, inclusiv cei trataţi anterior sau cu leziuni craniene rezecate au fost excluşi din studiu.

În studiul clinic E2100, pacienţii au urmat tratamentul până la progresia bolii. În situaţiile în care întreruperea precoce a chimioterapiei a fost necesară, tratamentul cu Avastin în monoterapie a fost continuat până la progresia bolii. Caracteristicile pacienţilor au fost similare în cele două braţe ale studiului clinic. Obiectivul primar al studiului a fost supravieţuirea fără progresie (SFP), pe baza evaluării investigatorilor studiului clinic, privind progresia bolii. Suplimentar, a fost realizată o analiză independentă a criteriului final principal de evaluare. Rezultatele studiului clinic sunt prezentate în Tabelul 8.

 

Tabel 8 Studiul clinic E2100 rezultatele privind eficacitatea

 

Supravieţuirea fără progresie

 

Evaluarea investigatorului*

Evaluarea IRF

 

 

Paclitaxel

(n=354)

Paclitaxel/Avastin

(n=368)

Paclitaxel

(n=354)

Paclitaxel/Avastin

(n=368)

Valoarea mediană a SFP (luni)

5,8

11,4

5,8

11,3

RR

(IÎ 95%)

0,421

(0,343 ; 0,516)

0,483

(0,385 ; 0,607)

 

valoarea p

< 0,0001

< 0,0001

 

Ratele de răspuns (pentru pacienţii cu boală cuantificabilă)

 

Evaluarea investigatorului

Evaluarea IRF

 

 

Paclitaxel

(n=273)

Paclitaxel/Avastin

(n=252)

Paclitaxel

(n=243)

Paclitaxel/Avastin

(n=229)

% pacienţi cu răspuns obiectiv

23,4

48,0

22,2

49,8

valoarea p

< 0,0001

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

·        analiză primară

 

Supravieţuirea generală

 

Paclitaxel

(n=354)

Paclitaxel/Avastin

(n=368)

Valoarea mediană a SG (luni)

24, 8

26,5

RR

(IÎ 95%)

0,869

(0,722 ; 1,046)

valoarea p

0,1374

 

Beneficiul clinic al Avastin exprimat prin SFP a fost observat la toate subgrupele studiate specificate anterior (inclusiv intervalul liber de boală, numărul localizărilor metastatice, chimioterapie adjuvantă anterioară tratamentului studiat şi status-ul receptorilor pentru estrogen(RE)).

BO17708

BO17708, a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat placebo, multicentric (de fază III) care a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării de Avastin în asociere cu docetaxel, comparativ cu docetaxel plus placebo, ca tratament de primă linie pentru pacienţii cu cancer de sân recidivat local sau metastatic cu un status negativ pentru receptorii HER2, la care nu s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala lor metastatică.

Pacienţii au fost randomizaţi în tratament în proporţie de 1:1:1 cu fiecare din:

1.      placebo + docetaxel 100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni.

2.      Avastin 7,5 mg/kg + docetaxel 100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni.

3.      Avastin 15 mg/kg + docetaxel 100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni.

Tratamentul cu docetaxel, Avastin sau placebo a fost continuat până la progresia bolii/moarte sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul cu docetaxel a fost limitat la un maximum de 9 cicluri. Atât caracteristicile pacienţilor cât şi ale bolii au fost similare în cele 3 braţe de tratament.

În cazul progresiei documentate a bolii, pacienţii din toate cele trei braţe de tratament au putut intra într-o fază de tratament post-studiu clinic, timp în care li s-a administrat în regim deschis Avastin împreună cu o gamă largă de alte linii de tratament. (Procentul de pacienţi din fiecare braţ la care s-a administrat Avastin în regim deschis a fost: placebo + doc: 42%, Avastin 7,5 + doc: 37% şi Avastin 15 + doc: 26%).

Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFP), aşa cum a fost evaluată de investigatori. Pentru criteriul de evaluare a eficacităţii au fost efectuate două comparaţii:

1.      Avastin 7,5 mg/kg + docetaxel 100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni comparativ cu placebo + docetaxel 100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni

2.      Avastin 15 mg/kg + docetaxel 100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni comparativ cu placebo + docetaxel 100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni.

Rezultatele acestui studiu clinic sunt prezentate în Tabelul 9. În ce priveşte supravieţuirea fără progresie a bolii şi rata de răspuns, acestea includ rezultate din analiza finală specificată iniţial şi rezultate dintr-o analiză exploratorie (actualizată) efectuată în acelaşi timp cu analiza finală a supravieţuirii generale (SG) specificată iniţial care a inclus o perioadă de urmărire în plus de 18 luni a pacienţilor. Rezultatele supravieţuirii generale prezentate sunt cele din analiza finală specificată iniţial pentru SG. La acest moment, aproximativ 45% dintre pacienţii cuprinşi în toate braţele de tratament au murit.

Tabel 9 Rezultatele privind eficacitatea studiului clinic BO17708

 

Supravieţuirea fără progresie a bolii

 

Docetaxel

+ Placebo q 3 săptămâni

(n=241)

Docetaxel + Avastin 7,5 mg/kg q 3 săptămâni (n=248)

Docetaxel + Avastin 15 mg/kg q 3 săptămâni (n=247)

Valoarea mediană a SFP (luni)

[analiză actualizată]

8,0

[8,2]

8,7

[9,0]

8,8

[10,1]

Risc relativ vs braţul placebo (IÎ 95%)

[analiză actualizată]

 

0,79

(0,63; 0,98)

[0,86]

[(0,72;1,04)]

0,72

(0,57; 0,90)

[0,77]

[(0,64;0,93)]

Valoarea P (log rank test) vs braţul placebo

[valoarea p exploratorie din analiza actualizată]

 

0,0318

[0,1163]

0,0099

[0,0061]

Supravieţuirea fără progresie a bolii (analiza sensibilităţii)*

 

Docetaxel

+ Placebo

q 3 săptămâni

(n=241)

Docetaxel + Avastin

7,5 mg/kg q 3 săptămâni (n=248)

Docetaxel + Avastin

15 mg/kg q 3 săptămâni (n=247)

Valoarea mediană a SFP (luni)

[analiză actualizată]

8,0

[8,1]

8,7

[9,0]

8,8

[10,0]

Risc relativ vs braţul placebo (IÎ 95%)

[analiză actualizată]

 

0,69

(0,54; 0,89)

[0,80]

[(0,65;1,00)]

0,61

(0,48; 0,78)

[0,67]

[(0,54;0,83)]

Valoarea p (log rank test) vs braţul placebo

[valoarea p exploratorie din analiza actualizată]

 

0,0035

[0,0450]

0,0001

[0,0002]

Ratele de răspuns (pentru pacienţii cu boală cuantificabilă)

 

Docetaxel

+ Placebo

q 3 săptămâni (n=207)

Docetaxel

+ Avastin 7,5 mg/kg

q 3 săptămâni (n=201)

Docetaxel + Avastin 15 mg/kg

q 3 săptămâni

(n=206)

% pacienţi cu răspuns obiectiv

[analiză actualizată]

44,4

[46,4]

55,2

[55,2]

63,1

[64,1]

valoarea p vs braţul placebo

[valoarea p exploratorie din analiza actualizată]

 

0,0295

[0,0739]

0,0001

[0,0003]

Supravieţuirea generală

Risc relativ

(IÎ 95%)

 

1,05

(0,81;1,36)

1,03

(0,79;1,33)

valoarea p

 

0,7198

0,8528

 

* Analiza stratificată care include toate evenimentele de progresie şi de moarte, cu excepţia celor unde tratamentul în afara protocolului (TFP) a fost iniţiat înainte de progresia confirmată – acei pacienţi au fost cenzuraţi la ultima evaluare a tumorii înainte de începerea TFP.

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCCL)

Siguranţa şi eficacitatea administrării Avastin, în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină, a fost investigată în studiile clinice E4599 şi BO17704, ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC). În studiul clinic E4599 a fost demonstrat un beneficiu privind supravieţuirea globală, pentru o doză de bevacizumab de 15 mg/kg, administrată o dată la 3 săptămâni. Studiul clinic BO17704 a demonstrat că ambele doze de bevacizumab, 7,5 mg/kg administrate o dată la 3 săptămâni şi 15 mg/kg administrate o dată la 3 săptămâni, cresc supravieţuirea fără progresie a bolii şi rata de răspuns.

E4599

E4599 a fost un studiu clinic deschis, randomizat, cu comparator activ, multicentric, care a evaluat tratamentul de primă linie cu Avastin la pacienţii cu NSCLC local avansat (stadiul IIIb cu revărsat pleural malign), metastatic sau recurent, altul decât cel cu tipul histologic predominant scuamos.

Pacienţii au fost repartizaţi prin randomizare pentru chimioterapie cu săruri de platină (paclitaxel 200 mg/m2 şi carboplatină ASC = 6,0, ambele administrate în perfuzie i.v.) (PC) în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni pe o perioadă de până la 6 cicluri sau PC în asociere cu Avastin în doză de 15 mg/kg perfuzie i.v. în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni. După încheierea a şase cicluri de chimioterapie carboplatină-paclitaxel sau după întreruperea prematură a chimioterapiei, la pacienţii din braţul Avastin + carboplatină-paclitaxel s-a administrat în continuare Avastin în monoterapie la fiecare 3 săptămâni, până la progresia bolii. 878 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în cele două braţe.

În timpul studiului clinic, la pacienţii cărora li s-a administrat tratamentul studiului, la 32,2% (136/422) dintre pacienţi s-a administrat Avastin de 7-12 ori şi la 21,1% (89/422) dintre pacienţi s-a administrat Avastin de 13 ori sau mai mult.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabel 10 Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic E4599

 

 

Braţul 1

Carboplatină/

Paclitaxel

Braţul 2

Carboplatină/ Paclitaxel + Avastin 15 mg/kg q 3 săptămâni

Numărul de pacienţi

444

434

Supravieţuirea generală

Valoarea mediană (luni)

10,3

12,3

Risc relativ

0,80 (p=0,003)

IÎ 95% (0,69, 0,93)

Supravieţuirea fără progresie a bolii

Valoarea mediană (luni)

4,8

6,4

Risc relativ

0,65 (p< 0,0001)

IÎ 95% (0,56, 0,76)

Rata globală de răspuns

Rata (procent)

12,9

29,0 (p< 0,0001)

 

Într-o analiză exploratorie, amplitudinea beneficiului adus de Avastin în ceea ce priveşte supravieţuirea globală a fost mai puţin pronunţată în subgrupul de pacienţi care nu au prezentat histologie de adenocarcinom.

BO17704

Studiul clinic BO17704 a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb, care a evaluat Avastin în asociere cu cisplatină şi gemcitabină versus placebo, cisplatină şi gemcitabină la pacienţii cu NSCLC local avansat (stadiul IIIb cu metastaze supraclaviculare ganglionare sau cu revărsat pleural sau pericardic malign), metastatic sau recurent non-scuamos, pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie. Criteriul principal final de evaluare a fost supravieţuirea fără progresie a bolii, criteriul secundar al studiului clinic incluzând durata supravieţuirii generale.

Pacienţii au fost repartizaţi prin randomizare pentru chimioterapie cu săruri de platină, cisplatină 80 mg/m2 perfuzie i.v. în ziua 1 şi gemcitabină 1250 mg/m2 perfuzie i.v. în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 3 săptămâni, pentru o perioadă de până la 6 cicluri (CG) cu placebo sau CG cu Avastin în doză de 7,5 mg sau 15 mg/kg perfuzie i.v. în ziua 1a fiecărui ciclu de 3 săptămâni. În braţul de tratament cu Avastin, pacienţilor li s-a administrat Avastin în monoterapie la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Rezultatele studiului clinic au arătat că 94% (277/296) dintre pacienţii eligibili au primit în continuare bevacizumab în monoterapie în ciclul 7. La un procent crescut de pacienţi (aproximativ 62%) s-a administrat o varietate de tratamente anti-canceroase nespecificate în protocol, care au putut avea un impact asupra analizei supravieţuirii globale.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11.

 

Tabel 11 Rezultate privind eficacitatea din studiul clinic BO17704

 

 

Cisplatină/Gemcitabină + placebo

Cisplatină/Gemcitabină + Avastin 7,5 mg/kg la fiecare3 săptămâni

Cisplatină/Gemcitabină+ Avastin 15 mg/kg la fiecare 3 săptămâni

Numărul de pacienţi

347

345

351

Supravieţuirea fără progresie a bolii

 

 

 

Valoare mediană (luni)

6,1

6,7

(p=0,0026)

6,5

(p=0,0301)

Risc relativ

 

0,75

[0,62;0,91]

0,82

[0,68;0,98]

Cea mai bună rată generală de răspuns a

20,1%

34,1%

(p< 0,0001)

30,4%

(p=0,0023)

 

a pacienţi cu boală cuantificabilă la intrarea în studiu

 

Supravieţuirea generală

Valoare mediană (luni)

13,1

13,6

(p=0,4203)

13,4

(p=0,7613)

Risc relativ

 

0,93 [0,78; 1,11]

1,03 [0,86, 1,23]

 

Cancer renal avansat şi/sau metastatic (CRm)

Avastin în asociere cu interferon alfa-2a în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer renal avansat şi/sau metastatic (BO17705)

Acesta a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb, proiectat pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei administrării Avastin în asociere cu interferon (IFN) alfa-2a (Roferon®) versus IFN alfa-2a în monoterapie, ca tratament de primă linie în CRm. Cei 649 pacienţi randomizaţi (641 trataţi) au avut un Status de performanţă Karnofsky (SPK) ≥ 70%, fără metastaze la nivel SNC şi o funcţie renală corespunzătoare. Pacienţii au fost nefrectomizaţi pentru carcinom renal primar. Avastin 10 mg/kg a fost administrat la fiecare 2 săptămâni până la progresia bolii. IFN alfa-2a a fost administrat o perioadă de până la 52 săptămâni sau până la progresia bolii, cu doză iniţială recomandată de 9 milioaneUI de trei ori pe săptămână, cu o reducere permisă de doză de 3 milioaneUI de trei ori pe săptămână, în 2 etape. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de ţară şi scorul Motzer şi braţele de tratament au fost bine echilibrate privind factorii de prognostic.

Criteriul principal final de evaluare a fost supravieţuirea generală, criteriul secundar al studiului clinic incluzând supravieţuirea fără progresie a bolii. Asocierea Avastin la terapia cu IFN alfa-2a a crescut semnificativ SFP şi rata de răspuns obiectiv a tumorii. Aceste rezultate au fost confirmate printr-o analiză independentă radiologică. Cu toate acestea, creşterea din criteriul principal final de evaluare a supravieţuirii generale cu 2 luni nu a fost semnificativă (RR= 0,91). La un procent ridicat de pacienţi (aproximativ 63% IFN/placebo; 55% Avastin/IFN) s-a administrat o varietate de tratamente anticanceroase nespecificate după închiderea studiului clinic, incluzând medicamente antineoplazice, care pot influenţa analiza supravieţuirii generale.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 12.

Tabel 12 Rezultate privind eficacitatea pentru studiul clinic BO17705

 

 

BO17705

 

Placebo+ IFNa

Bvb + IFNa

Numărul de pacienţi

322

327

Supravieţuirea fără progresie a bolii

 

 

Valoare mediană (luni)

5,4

10,2

Risc relativ

IÎ 95%

0,63

0,52, 0,75

(valoarea p < 0,0001)

Rata de răspuns obiectiv (%) la pacienţii cu boală cuantificabilă

N

289

306

Rata de răspuns

12,8%

31,4%

 

(valoarea p < 0,0001)

a Interferon alfa-2a 9 milioane UI 3x/săptămână

b Bevacizumab 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni

 

Supravieţuirea generală

 

 

Valoare mediană (luni)

21,3

23,3

Risc relativ

95% IÎ

0,91

0,76, 1,10

(valoarea p = 0,3360)

 

Un model de regresie Cox multiplă exploratorie, utilizând selecţia inversă, a indicat că, următorii factori de prognostic iniţiali au fost puternic asociaţi cu supravieţuirea independent de tratament: sex, numărul de leucocite, trombocite, scăderea în greutate în ultimele 6 luni înainte de intrarea în studiul clinic, numărul de locuri în care este metastază, suma celui mai lung diametru al leziunilor organelor ţintă, scorul Motzer. Ajustarea pentru aceşti factori iniţiali a determinat un risc relativ pentru tratament de 0,78 (95% IÎ [0,63;0,96], p = 0,0219), indicând o reducere cu 22% a riscului de moarte la pacienţii din braţul Avastin+ IFN alfa-2a, comparativ cu braţul IFN alfa-2a.

La nouăzeci şi şapte (97) pacienţi din braţul cu IFN alfa-2a şi la 131 pacienţi din braţul cu Avastin, a fost redusă doza de IFN alfa-2a de la 9 milioane UI la 6 sau 3 milioane UI de trei ori pe săptămână aşa cum a fost specificat anterior în protocol. Reducerea dozei de IFN alfa-2a nu a părut să afecteze eficacitatea asocierii de Avastin şi IFN alfa-2a pe baza ratei de SFP lipsită de evenimente de-a lungul timpului, aşa cum a fost demonstrat printr-o analiză a subgrupului. Cei 131 pacienţi din braţul Avastin + IFN alfa-2a la care s-au redus şi menţinut dozele de IFN alfa-2a la 6 sau 3 milioane UI în timpul studiului clinic, au prezentat în lunile 6, 12 sau 18 rate ale SFP lipsite de evenimente de 73, 52 şi respectiv 21% comparativ cu 61, 43 şi 17% pentru pacienţii din populaţia totală cărora li s-a administrat Avastin + IFN alfa-2a.

AVF2938

Acesta a fost un studiu clinic de fază II, randomizat, dublu-orb, care a comparat Avastin 10 mg/kg administrat o dată la 2 săptămâni cu aceeaşi doză de Avastin administrată în asociere cu erlotinib 150 mg zilnic, la pacienţii cu CR metastatic cu celule clare. În acest studiu clinic, un număr total de 104 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament, 53 pacienţi pentru tratamentul cu Avastin 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni plus placebo şi 51 pacienţi pentru tratament cu Avastin 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni plus erlotinib 150 mg zilnic. Analiza criteriului final principal de evaluare al studiului nu a arătat nici o diferenţă între braţul Avastin + Placebo şi braţul Avastin + Erlotinib (SFP mediană 8,5 versus 9,9 luni). Şapte pacienţi în fiecare braţ au prezentat un răspuns obiectiv. Asocierea erlotinib la bevacizumab nu a determinat o îmbunătăţire a SG (RR=1,764; p=0,1789), durata răspunsului obiectiv (6,7 vs 91 luni) sau timpul până la progresia bolii (RR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Acesta a fost un studiu clinic de fază II, randomizat, care a comparat eficacitatea şi siguranţa administrării bevacizumab versus placebo. Un număr total de 116 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu bevacizumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni (n=39), 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni; (n=37), sau placebo (n=40). O analiză interimară a arătat că există o prelungire semnificativă a timpului până la progresia bolii în grupul cu 10 mg/kg comparativ cu grupul placebo (riscul relativ, 2,55; p< 0,001). A existat o mică diferenţă, cu semnificaţie limitată, între timpul până la progresia bolii în grupul cu 3 mg/kg comparativ cu grupul placebo (riscul relativ, 1,26; p< 0,053). Patru pacienţi au prezentat răspuns obiectiv (parţial) şi la toţi aceşti pacienţi s-a administrat doza de bevacizumab de 10 mg/kg; Rata de răspuns obiectiv pentru doza de 10 mg/kg a fost de 10%.

Copii şi adolescenţi:

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu bevacizumab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în cancerul de sân,

cancerul de colon şi rect, cancerul pulmonar (cu celule mici şi fără celule mici) şi cancerul renal şi pelvian (excluzând adeno-sarcomul renal, nefroblastomatoza, sarcomul cu celule clare, nefromul mezoblastic, carcinomul medular renal şi tumora rabdoidă a rinichiului).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datele de farmacocinetică pentru bevacizumab sunt disponibile din zece studii clinice la pacienţii cu tumori solide. În toate studiile clinice, bevacizumab a fost administrat ca perfuzie intravenoasă. Viteza de administrare a perfuziei s-a bazat pe tolerabilitate, cu o durată a perfuziei iniţiale de 90 minute. Farmacocinetica bevacizumab a fost liniară, la doze variind de la 1 la 10 mg/kg.

Distribuţie

Valoarea reprezentativă pentru volumul compartimentului central (Vc) a fost de 2,73 l la femei şi, respectiv de 3,28 l la bărbaţi, valori care sunt în intervalul care a fost descris pentru IgG şi alţi anticorpi monoclonali. Valoarea reprezentativă pentru volumul compartimentului periferic (Vp) a fost de 1,69 L la femei şi, respectiv de 2,35 L la bărbaţi, când bevacizumab este administrat concomitent cu medicamente antineoplazice. După corecţia pentru greutatea corporală, bărbaţii au un Vc mai mare (+20%) faţă de femei.

Metabolizare

Analiza metabolizării bevacizumab la iepuri după o doză unică i.v. de bevacizumab125 I a arătat că profilul metabolic a fost similar cu cel anticipat pentru o moleculă nativă de IgG care nu se leagă de FCEV. Metabolizarea şi eliminarea bevacizumab este similară IgG endogene şi anume, în principal prin catabolism proteolitic în organism, incluzând celule endoteliale şi nu se bazează, în principal, pe eliminarea renală sau hepatică. Legarea IgG de receptorul FcRn determină protecţia faţă de metabolismul celular şi un timp de înjumătăţire prin eliminare lung.

Eliminare

Valoarea clearance-ului este, în medie, egală cu 0,188 l/zi la femei şi, respectiv 0,220 l/zi la bărbaţi. După corecţia pentru greutatea corporală, bărbaţii au un clearance al bevacizumab-ului mai mare (+ 17%) faţă de femei. Ţinând seama de modelul dublu compartimental, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 18 zile pentru pacienţii reprezentativi femei şi de 20 zile pentru pacienţii reprezentativi bărbaţi.

Albuminemia scăzută şi încărcarea tumorală crescută sunt în general elocvente pentru severitatea bolii. Clearance-ul bevacizumab a fost cu aproximativ 30% mai rapid la pacienţii cu valori scăzute ale albuminelor serice şi cu 7% mai rapid la subiecţii cu încărcare tumorală crescută, atunci când au fost comparaţi cu pacienţi reprezentativi cu o valoare medie a albuminemiei şi a încărcării tumorale.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Pentru a evalua efectele caracteristicilor demografice s-au analizat datele de farmacocinetică pentru anumite grupuri speciale de pacienţi. Rezultatele nu au arătat nici o diferenţă semnificativă în farmacocinetica bevacizumab în funcţie de vârstă.

Insuficienţa renală: Nu au fost realizate studii clinice care să investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece rinichii nu sunt organele principale pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab.

Insuficienţa hepatică: Nu au fost realizate studii clinice care să investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece ficatul nu este organul principal pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab.

Copii şi adolescenţi:

Farmacocinetica bevacizumab a fost studiată la un număr limitat de pacienţi pediatrici. Datele farmacocinetice obţinute sugerează că volumul de distribuţie şi clearance-ul bevacizumab, au fost comparabile cu cele ale adulţilor cu tumori solide.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studii cu durata de până la 26 săptămâni efectuate la maimuţe cynomolgus, a fost observată apariţia displaziei la nivelul cartilajelor de creştere la animalele tinere cu cartilaje deschise, la o concentraţie plasmatică medie de bevacizumab sub concentraţiile terapeutice medii umane aşteptate. La iepuri, s-a constatat că bevacizumab inhibă vindecarea rănilor la doze sub dozele clinice propuse. Efectele asupra vindecării rănilor au fost total reversibile.

Nu au fost efectuate studii pentru a evolua potenţialul carcinogen şi mutagen al bevacizumab.

Nu au fost realizate studii specifice la animale pentru a evalua efectul asupra fertilităţii. Totuşi se poate anticipa un efect advers asupra fertilităţii feminine deoarece studiile de toxicitate după doze repetate au arătat o inhibare a maturării foliculilor ovarieni şi o scădere/absenţă a corpilor luteali precum şi o scădere asociată a greutăţii uterine şi ovariene ca şi o scădere a numărului de cicluri menstruale.

Administrat la iepuri, bevacizumab s-a dovedit embriotoxic şi teratogen. Efectele observate au inclus scăderea greutăţii materne şi fetale, un număr crescut de resorbţii fetale şi o incidenţă crescută a malformaţiilor scheletale fetale şi macroscopice specifice. Efectele adverse fetale au fost observate la toate dozele testate, dintre care cea mai mică doză a determinat concentraţii plasmatice medii de aproximativ 3 ori mai mari decât la oameni care primesc 5 mg/kg la fiecare două săptămâni.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Trehaloză dihidrat

Fosfat de sodiu

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

La diluarea cu soluţii de glucoză (5%) s-a observat un profil de degradare al bevacizumab dependent de concentraţie.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

Stabilitatea chimică şi fizică după diluare în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru 48 ore la 2°C - 30° C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2-8oC, cu excepţia cazurilor când amestecurile au fost realizate în condiţii de asepsie controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutia de carton, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale produsului medicamentos diluat, vezi pct.6.3

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

4 ml soluţie într-un flacon (sticlă de tip I) cu un dop (din cauciuc butilic), care conţine 100 mg de bevacizumab.

16 ml soluţie într-un flacon (sticlă de tip I) cu un dop (din cauciuc butilic), care conţine 400 mg de bevacizumab.

Cutie cu 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Avastin trebuie preparat de către personalul medical, în condiţii aseptice, pentru asigurarea sterilităţii soluţiei preparate.

Cantitatea necesară de bevacizumab trebuie extrasă şi diluată până la volumul de administrare necesar cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Concentraţia soluţiei finale de bevacizumab trebuie menţinută în intervalul de 1,4-16,5 mg/ml.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie să fie verificate vizual înainte de utilizare, pentru decelarea oricăror particule sau modificări de culoare.

Avastin este pentru administrare unică, deoarece medicamentul nu conţine conservanţi. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Nu au fost observate incompatibilităţi ale Avastin cu pungile din clorură de polivinil sau din poliolefină sau cu trusele de perfuzare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/300/001 – flacon a 100 mg/ 4 ml

EU/1/04/300/002 – flacon a 400 mg/ 16 ml

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12 ianuarie 2005

Data ultimei reautorizări: 14 ianuarie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA): http://www.ema.europa.eu

ANEXA II

A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) substanţei(lor) biologic active

Genentech,Inc.

1 DNA Way

South San Francisco,CA 94080-4990

SUA

Genentech, Inc.

1 Antibody Way

Oceanside, CA 92056

SUA

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Grenzacherstrasse 124

CH-4070 Basel

Elveţia

Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str.1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE CONDIŢII

Planul de management al riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 7.0 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP.

Conform recomandărilor CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă

• Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

• În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)

• La cererea EMA

RPAS-uri

DAPP va continua să depună anual RPAS-urile, cu excepţia cazului în care este specificat altfel de către CHMP.

 

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Avastin 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Bevacizumab

100 mg/4 ml

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon conţine bevacizumab 100 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Trehaloză dihidrat, fosfat de sodiu, polisorbat 20, apă pentru preparate injectabile.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1 flacon a 4 ml

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare intravenoasă după diluare

A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Acest medicament nu conţine niciun conservant

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C -8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în ambalajul original.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/300/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Se eliberează pe bază de prescripţie medicală

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

{Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.}

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SI CALEA DE ADMINISTRARE

Avastin 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Bevacizumab

100 mg/4 ml

2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se administra intravenos după diluare

i.v.

3. DATA EXPIRĂRII

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

100 mg/4 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Avastin 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Bevacizumab

400 mg/16 ml

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon conţine bevacizumab 400 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Trehaloză dihidrat, fosfat sodic, polisorbat 20, apă pentru preparate injectabile.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1 flacon a 16 ml

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare intravenoasă după diluare

A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Acest medicament nu conţine niciun conservant

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C -8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în ambalajul original.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/300/002

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Se eliberează pe bază de prescripţie medicală

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

{Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.}

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Avastin 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Bevacizumab

400 mg/16 ml

2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se administra intravenos după diluare

i.v.

3. DATA EXPIRĂRII

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

400 mg/16 ml

6. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECT

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

 

Avastin 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Bevacizumab

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Avastin şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să utilizaţi Avastin

3. Cum să utilizaţi Avastin

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează Avastin

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE AVASTIN ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Substanţa activă din compoziţia Avastin este un anticorp monoclonal umanizat, numit bevacizumab. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc şi se leagă caracteristic de alte proteine specifice din organism. Bevacizumab se leagă selectiv de o proteină numită factorul de creştere a endoteliului vascular uman (FCEV), care se găseşte în interiorul pereţilor vaselor de sânge şi limfatice din organism. FCEV determină creşterea vaselor de sânge în interiorul tumorii, iar aceste vase furnizează tumorii substanţe nutritive şi oxigen. Odată ce bevacizumab s-a legat de FCEV, el îi opreşte activitatea. Bevacizumab are ca efect prevenirea extinderii tumorii prin blocarea creşterii vaselor de sânge care îi furnizează substanţe nutritive şi oxigen.

Avastin este un medicament utilizat în tratamentul cancerului avansat al intestinului gros, adică al cancerului de colon sau de rect. Avastin va fi administrat în asociere cu chimioterapie care conţine un medicament de tip fluoropirimidină.

Avastin este, de asemenea, utilizat în tratamentul cancerului de sân metastazat. Cînd se utilizează la pacienţii cu cancer de sân, va fi administrat împreună cu medicamentele chimioterapice numite paclitaxel sau docetaxel.

Avastin este, de asemenea, utilizat în tratamentul cancerului pulmonar, altul decât cel cu celule mici. Avastin va fi administrat în asociere cu chimioterapie care conţine săruri de platină.

Avastin este utilizat, de asemenea, în tratamentul cancerului de rinichi avansat. Când este utilizat la pacienţii cu cancer de rinichi, va fi administrat împreună cu un alt tip de medicament numit interferon.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI AVASTIN

Nu utilizaţi Avastin dacă:

- sunteţi alergic (hipersensibil) la bevacizumab sau la oricare dintre celelalte componente ale Avastin.

- sunteţi alergic (hipersensibil) la medicamente obţinute din celule ovariene de hamster chinezesc (COH) sau la alţi anticorpi monoclonali umani sau umanizaţi recombinanţi.

- sunteţi gravidă.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Avastin:

- dacă aveţi afecţiuni care determină inflamaţie în interiorul abdomenului (de exemplu, diverticulită, ulcer gastric, colite asociate cu chimioterapia), deoarece Avastin poate creşte riscul de perforaţie al peretelui intestinal.

- dacă urmează să fiţi supuşi unei intervenţii chirurgicale, dacă aţi avut o intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 zile sau dacă încă aveţi o rană nevindecată după o intervenţie chirurgicală, nu trebuie să vi se administreze acest medicament, deoarece Avastin poate creşte riscul de sângerare sau riscul afectării procesului de vindecare a rănii chirurgicale.

- dacă aveţi tensiune arterială crescută care nu este bine controlată cu medicamente antihipertensive, deoarece Avastin poate duce la creşterea tensiunii arteriale. Medicul dumneavoastră trebuie să fie sigur că tensiunea arterială este ţinută sub control înainte de iniţierea tratamentului cu Avastin.

- dacă aveţi tensiune arterială crescută deoarece puteţi prezenta un risc crescut de a avea proteine în urină.

- dacă aveţi vârsta peste 65 ani şi dacă în trecut aţi avut cheaguri de sânge în artere (un tip de vase de sânge), deoarece aceşti factori pot creşte riscul formării unor alte cheaguri în artere.

- dacă dumneavoastră sau cineva din familia dumneavoastră are tendinţă de a prezenta sângerări sau dacă luaţi medicamente pentru subţierea sângelui în cadrul tratamentului împotriva cheagurilor de sânge

- dacă aţi tuşit şi aţi eliminat sânge sau aţi avut orice sângerare la nivelul plămânilor.

- dacă vi s-au administrat vreodată antracicline (de exemplu doxorubicină, un tip special de chimioterapice utilizate pentru tratamentul unor tipuri de cancer) sau aţi făcut radioterapie la nivelul pieptului sau dacă aveţi o afecţiune cardiacă, deoarece Avastin poate creşte riscul instalării unei slăbiri a activităţii inimii.

- dacă aveţi durere de cap, tulburări de vedere, stare de confuzie sau convulsii cu sau fără tensiune arterială mare, trebuie să vă adresaţi medicului dumneavoastră. Acestea pot fi manifestările unei reacţii adverse neurologice rare, numită sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile.

Vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră, chiar dacă v-aţi aflat în oricare dintre aceste situaţii în trecut.

Înainte de a vi se administra Avastin sau în timp ce sunteţi tratat cu Avastin:

- dacă aveţi sau aţi avut durere la nivelul gurii, dinţilor şi/sau maxilarului, umflături sau leziuni în gură, amorţeală sau o senzaţie de greutate în maxilar sau aţi pierdut un dinte, spuneţi imediat medicului dumneavoastră şi dentistului.

- dacă aveţi nevoie de un tratament stomatologic invaziv sau veţi fi supus unei intervenţii chirurgicale dentare, informaţi-l pe dentist că sunteţi în tratament cu Avastin, mai ales dacă sunteţi de asemenea în tratament sau aţi urmat tratament cu bifosfonaţi administraţi i.v.

Se poate să fiţi sfătuit să efectuaţi un control stomatologic înainte de a începe tratamentul cu Avastin.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi urmat recent, sau urmaţi radioterapie.

Sarcina şi alăptarea

Nu trebuie să utilizaţi acest medicament dacă sunteţi gravidă. Avastin poate afecta fătul deoarece poate opri formarea de vase de sânge noi. Medicul dumneavoastră trebuie să vă sfătuiască despre utilizarea unor metode contraceptive în timpul tratamentului cu Avastin şi cel puţin 6 luni după ultima doză de Avastin.

Anunţaţi-vă imediat medicul dacă sunteţi gravidă, dacă aţi rămas gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă în viitorul apropiat.

Nu trebuie să vă alăptaţi copilul în timpul tratamentului cu Avastin şi cel puţin 6 luni după ultima doză de Avastin, deoarece acest medicament poate să influenţeze creşterea şi dezvoltarea copilului dumneavoastră.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu s-a demonstrat că Avastin afectează capacitatea de a conduce sau folosi utilaje.

3 CUM SĂ UTILIZAŢI AVASTIN

Doze şi frecvenţa administrării

Doza de Avastin necesară depinde de greutatea dumneavoastră şi de tipul de cancer care urmează a fi tratat. Doza recomandată este de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg sau 15 mg pentru fiecare kilogram. Medicul dumneavoastră va prescrie doza de Avastin potrivită. Veţi fi tratat cu Avastin o dată la fiecare 2 sau 3 săptămâni. Numărul perfuziilor care vi se vor administra depinde de modul în care răspundeţi la tratament. Administrarea acestui medicament trebuie să continue până când Avastin nu mai poate opri creşterea tumorii. Medicul va discuta aceasta cu dumneavoastră.

Mod şi cale de administrare

Avastin este un concentrat pentru soluţie perfuzabilă. În funcţie de doza care v-a fost prescrisă, o parte sau întreg conţinutul unui flacon de Avastin va fi diluat cu o soluţie de clorură de sodiu înainte de utilizare. Un medic sau o asistentă vă va administra soluţia diluată de Avastin prin perfuzie intravenoasă. Prima perfuzie vi se va administra pe durata a 90 de minute. Dacă aceasta a fost bine tolerată, a doua perfuzie poate să fie administrată pe durata a 60 de minute. Perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.

Administrarea Avastin trebuie oprită temporar

- dacă dezvoltaţi hipertensiune arterială severă care necesită tratament cu medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale,

- dacă aveţi probleme cu vindecarea rănilor după o intervenţie chirurgicală,

- dacă urmează să fiţi supuşi unei intervenţii chirurgicale.

Administrarea Avastin trebuie oprită definitiv dacă apar

- hipertensiune arterială severă care nu poate fi controlată cu medicamente pentru scăderea tensiunii arterială; sau o creştere bruscă şi severă a tensiunii arteriale,

- prezenţa proteinelor în urină, însoţită de edeme corporale,

- o perforaţie în peretele intestinului,

- o cale anormală de comunicare de tip tubular sau un pasaj între trahee şi esofag, sau între organele interne şi piele sau alte ţesuturi care, în mod normal nu sunt în legătură, şi sunt considerate de medicul dumneavoastră ca fiind severe,

- un cheag de sânge în artere,

- un cheag de sânge în venele de la nivelul plămânilor,

- orice sângerare severă.

Dacă se administrează prea mult Avastin

- puteţi dezvolta o migrenă severă. Dacă se întâmplă aceast lucru, trebuie să discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul.

Daca este omisă o doză de Avastin

- medicul dumneavoastră va decide când trebuie să vă fie administrată următoarea doză de Avastin. Trebuie să discutaţi despre aceasta cu medicul dumneavoastră.

Dacă încetaţi să luaţi Avastin:

Oprirea tratamentului dumneavoastră cu Avastin poate determina oprirea efectului asupra creşterii tumorii. Nu opriţi tratamentul decât dacă aţi discutat despre aceasta cu medicul dumneavoastră.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca orice alte medicamente, Avastin poate avea reacţii adverse, cu toate că acestea nu apar la toate persoanele.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Reacţiile adverse de mai jos au fost observate la administrarea Avastin în asociere cu chimioterapie, ceea ce nu înseamnă că aceste reacţii adverse au fost determinate strict de Avastin.

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită folosind următoarea convenţie:

- foarte frecvente (afectează mai mult de 1 utilizator din 10)

- frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 100)

- mai puţin frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000)

- rare (afectează 1 până la 10 utilizatori din 10000)

- foarte rare (afectează mai puţin de 1 utilizator din 10000)

- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii alergice

Dacă aveţi o reacţie alergică, spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau unui membru din personalul medical. Semnele pot include: dificultate în respiraţie sau durere în piept. Puteţi prezenta, deasemenea înroşirea pielii, congestia feţei sau erupţie tranzitorie pe piele, creşterea tensiunii musculare, greaţă (senzaţie de rău) sau vărsături (stare de rău).

Trebuie să cereţi ajutor imediat, dacă suferiţi de oricare dintre reacţiile adverse menţionate mai jos.

Reacţiile adverse frecvente sunt:

- perforaţia intestinului,

- sângerarea, inclusiv sângerare la nivelul plămânilor la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici,

- blocarea arterelor printr-un cheag de sânge,

- blocarea venelor de la nivelul plămânilor printr-un cheag de sânge.

Reacţiile adverse severe, care pot fi foarte frecvente includ:

- tensiune arterială crescută,

- vindecarea dificilă a rănilor după intervenţii chirurgicale,

- senzaţie de amorţeli sau furnicături la nivelul picioarelor şi mâinilor.

- scăderea numărului celulelor din sânge, incluzând globulele albe care ajută la protecţia împotriva infecţiilor (aceasta poate fi însoţită de febră), şi celulele care ajută la coagularea sângelui

- lipsă de energie sau oboseală,

- diaree, greaţă şi vărsături.

Reacţiile adverse severe, care pot fi frecvente includ:

- reacţii alergice

- scăderea numărului de globule roşii din sânge,

- sângerare asociată tumorii,

- stare de slăbiciune,

- durere abdominală,

- durere musculară,

- gură uscată în asociere cu sete şi/sau reducerea volumului sau închiderea la culoare a urinei,

- inflamaţia mucoasei bucale,

- durere, inclusiv durere de cap,

- cheaguri de sânge în venele picioarelor sau îngreunarea coagulării sângelui,

- colecţii purulente localizate,

- infecţii, şi în particular infecţii ale sângelui sau vezicii urinare,

- reducerea aportului de sânge la creier sau accident vascular cerebral,

- cheaguri de sânge în artere, care pot determina un accident vascular cerebral sau un infarct de miocard,

- instalare bruscă a somnului sau leşin,

- afecţiuni ale inimii însoţite de dificultăţi de respiraţie,

- sângerări nazale,

- accelerarea bătăilor inimii (pulsului),

- blocarea activităţii stomacului sau intestinului,

- teste de urină anormale (proteine în urină),

- scurtarea respiraţiei sau concentraţii scăzute de oxigen în sânge.

Reacţiile adverse severe, care pot fi rare includ:

- convulsii,

- dureri de cap,

- stare de confuzie,

- tulburări de vedere,

- o comunicare anormală de tip tubular între trahee şi esofag (pasajul spre stomac).

Trebuie să cereţi ajutor cât mai curând posibil, dacă suferiţi de oricare dintre reacţiile adverse menţionate mai jos

Reacţiile adverse foarte frecvente, care nu au fost severe includ:

- tensiune arterială crescută,

- durere, incluzând durere a articulaţiilor,

- stare de slăbiciune,

- constipaţie, sângerare a părţii inferioare a intestinului gros, inflamaţii ale gurii,

- pierderea poftei de mâncare,

- proteine în urină,

- sângerări nazale,

- febră,

- cefalee,

- tulburări la nivelul ochilor (inclusiv creşterea secreţiei lacrimale).

Reacţiile adverse frecvente, care nu au fost severe includ:

- scurtarea respiraţiei,

- sângerări nazale,

- secreţii nazale abundente,

- uscăciune a pielii, descuamarea şi inflamarea pielii, modificări de culoare ale pielii,

- modificări ale percepţiei gustului,

- modificari ale vocii, răguşeală.

Alte reacţii adverse raportate, mai puţin frecvente, indiferent de severitate, sunt insuficienţa cardiacă, sângerari la nivelul mucoasei bucale sau vaginale, o comunicare anormală de tip tubular între organele interne şi piele sau alte ţesuturi care, în mod normal nu sunt în legătură şi ulcere la nivelul tubului digestiv (semnele pot include durere abdominală, senzaţia de balonare, scaune cu aspect negricios sau sânge în scaun (fecale) sau vărsături cu sânge).

Foarte rar, au fost raportate cazuri de pacienţi la care a apărut perforaţia septului nazal-structură ce separă nările.

Unele reacţii adverse sunt mai frecvente la pacienţii în vârstă. Aceste reacţii adverse includ cheagurile de sânge în artere care pot conduce la un accident vascular cerebral sau infarct de miocard. În plus, pacienţii în vârstă pot avea un risc mai mare de scădere a numărului globulelor albe din sânge şi celulelor care ajută la coagularea sângelui. Alte reacţii adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii vârstnici au fost diaree, stare de rău, dureri de cap şi oboseală.

Avastin poate determina şi modificări ale testelor de laborator pe care vi le face medicul dumneavoastră. Acestea includ o scădere a numărului globulelor albe din sânge, în particular al neutrofilelor (un tip de globule albe care protejează împotriva infecţiilor) sanguine; prezenţa proteinelor în urină; scăderea potasiului din sânge, a sodiului sau fosforului (mineral) din sânge; creşterea glucozei din sânge; creşterea fosfatazei alcaline (o enzimă) sanguine; scăderea concentraţiei de hemoglobină (se găseşte în globulele roşii ale sângelui şi transportă oxigen), care poate fi severă.

Durere la nivelul gurii, dinţilor şi/sau maxilarului, umflare sau leziuni la nivelul gurii, senzaţie de amorţeală sau greutate la nivelul maxilarului sau pierderea unui dinte pot fi semnele şi simptomele distrugerii osului maxilarului (osteonecroză). Spuneţi imediat medicului dumneavoastră şi dentistului dacă prezentaţi oricare dintre acestea.

În cazul utilizării Avastin in afara indicaţiei aprobate pentru tratamentul cancerului, pot apărea următoarele reacţii adverse atunci când Avastin este injectat direct în ochi (indicaţie neaprobată):

- Infecţia sau inflamaţia globului ocular,

- Înroşirea ochiului, particule mici sau pete în câmpul vizual (flocoane vitreene), durere la nivelul ochiului,

- Vederea de flash-uri de lumină cu flocoane vitreene, progresând până la pierderea parţială a vederii,

- Creşterea tensiunii oculare,

- Sângerare în ochi.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ AVASTIN

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

A nu se utiliza după data de expirare, care este inscripţionată pe cutie sau pe eticheta flaconului, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra la frigider (2oC-8oC).

A nu se congela.

A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Soluţiile perfuzabile trebuie utilizate imediat după diluare. Nu utilizaţi Avastin dacă observaţi orice particule străine sau modificări de culoare înainte de administrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Avastin

Fiecare cutie de Avastin concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine un flacon. Acest flacon conţine fie 4 ml, fie 16 ml de concentrat lichid, steril, uşor opalescent, incolor până la slab brun. Concentratul trebuie diluat înainte de utilizare, pentru a se obţine o soluţie pentru perfuzie intravenoasă.

- Fiecare ml conţine 25 mg de bevacizumab, corespunzător la 1,4 până la 16,5 mg/ml atunci când diluarea se efectuează conform recomandărilor.

- Celelalte componente sunt: trehaloză dihidrat, fosfat de sodiu, polisorbat 20 şi apă pentru preparate injectabile.

Cum arată Avastin şi conţinutul ambalajului

Avastin este un lichid limpede, incolor până la brun deschis, aflat într-un flacon de sticlă cu dop de cauciuc. Fiecare flacon conţine bevacizumab 100 mg în 4 ml soluţie sau 400 mg în 16 ml soluţie.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Roche Registration Limited, 6Falcon Way, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Marea Britanie.

Producător

Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

 

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Malta

(See United Kingdom)

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 – 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

 

 

Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA): http://www.ema.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
O noua optiune terapeutica pentru pacientele cu cancer de col uterin in stadiu avansat Compania farmaceutica Roche anunta aprobarea in Uniunea Europeana a terapiei cu Avastin (bevacizumab) in combinatie cu chimioterapia standard (paclitaxel și cisplatin sau, în mod alternativ, paclitaxel și topotecan la pacientele cărora nu li se pot administra săruri de platină), in tratamentul pacientelor...
Medicament ce creşte durata de viaţă a pacientelor care suferă de cancer avansat de col uterin Un proiect prezentat la cea de-a 49-a reuniune anuală a Asociaţiei Americane de Oncologie Clinică (ASCO), care se desfăşoară între 2 şi 4 iunie la Chicago, demonstrează că pacientele cu cancer de col uterin în stare avansată şi recurentă tratate cu Bevacizumab (Avastin), combinat cu chimioterapie, trăiesc...
CHMP recomanda aprobarea in Uniunea Europeana pentru Avastin in cancerul ovarian recurent, rezistent la chimioterapia pe baza de platina Avastin este primul medicament biologic care a primit opinia pozitiva a CHMP pentru tratamentul pacientelor cu forma de cancer ovarian cel mai dificil de tratat
CHMP recomanda aprobarea in Uniunea Europeana pentru Avastin, in combinatie cu chimioterapia, in cancerul de col uterin in stadiu avansat Avastin in combinatie cu chimioterapia este primul tratament in cancerul de col uterin in stadiu avansat, care poate prelungi viata pacientelor cu aproape un deceniu.
SUA: Medicamentul Avastin, folosit împotriva cancerului mamar, recomandat a fi retras de pe piaţă O comisie de experţi din SUA a recomandat Agenţiei pentru Alimentaţie şi Medicamente (FDA) să retragă de pe piaţă produsul Avastin (bevacizumab), folosit în tratamentul împotriva cancerului mamar, transmite miercuri Efe.
Cancerul de sân: Experţii americani s-au pronunţat împotriva medicamentului Avastin Experţii dintr-o comisie independentă consultată de Agenţia americană pentru medicamente (FDA) s-au pronunţat miercuri în unanimitate împotriva menţinerii pe piaţă a medicamentului Avastin, produs de laboratoarele elveţiene Roche, şi destinat tratării cazurilor avansate de cancer de sân, transmite AFP...