Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

NEORECORMON 10000UI/ml
 
Denumire NEORECORMON 10000UI/ml
Descriere Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţă renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi copii.
Denumire comuna internationala EPOETINUM BETA
Actiune terapeutica ALTE PREPARATE ANTIANEMICE ALTE PREPARATE ANTIANEMICE
Prescriptie S/P-RF/R
Forma farmaceutica LIOF. + SOLV. PT. SOL. INJ. IN CARTUS
Concentratia 10000UI/ml
Ambalaj Cutie x 3 cartuse
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC B03XA01
Firma - Tara producatoare ROCHE DIAGNOSTICS GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata ROCHE REGISTRATION LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre NEORECORMON 10000UI/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> NEORECORMON MULTIDOZA 100 000UI/ml Liofilizat si solvent pentru solutie injectabila, 20000UI/ml >> NEORECORMON MULTIDOZA 50 000UI/ml Liofilizat si solvent pentru solutie injectabila, 50000UI/ml >> NEORECORMON 10000UI/0,6ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 10000UI/0,6ml >> NEORECORMON 10000UI/ml LIOF. + SOLV. PT. SOL. INJ. IN CARTUS, 10000UI/ml >> NEORECORMON 1000UI/0,3ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 1000UI/0,3ml >> NEORECORMON 20000UI/0,6ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 20000UI/0,6ml >> NEORECORMON 20000UI/ml LIOF. + SOLV. PT. SOL. INJ. IN CARTUS, 20000UI/ml >> NEORECORMON 2000UI/0,3ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 2000UI/0,3ml >> NEORECORMON 30000UI/0,6ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 30000 UI/0,6ml >> NEORECORMON 3000UI/0,3ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 3000I/0,3ml
Prospect si alte informatii despre NEORECORMON 10000UI/ml, liof. + solv. pt. sol. inj. in cartus       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

NeoRecormon Multidoză 50000 UI liofilizat şi solvent pentru soluţie injectabilă (5000 UI/ml)

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Un flacon conţine 500000 unităţi internaţionale (UI), corespunzând la 415 micrograme epoetină beta*
(eritropoetină umană recombinantă). O fiolă conţine 10 ml solvent (apă pentru preparate injectabile cu alcool benzilic şi clorură de banzalconiu cu rol de conservanţi). Un ml soluţie reconstituită conţine epoetină beta 5000 UI.

* produsă pe linii de celule de Ovar de Hamster Chinezesc (OHC) prin tehnologia AND-ului recombinant.

Excipient(ţi):Fenilalanină (până la 5,0 mg/flacon) Sodiu (mai puţin de 1 mmol pe doză) Alcool benzilic (până la 40 mg pe fiola de solvent multidoză)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Liofilizat şi solvent pentru soluţie injectabilă. Liofilizat alb şi solvent limpede, incolor.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
-
Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţă renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi copii.
-
Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi cu neoplazii non-mieloide trataţi cu chimioterapice.

- Creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii planificaţi pentru program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul crescut raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (Hb 10-13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu NeoRecormon trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în indicaţiile menţionate mai sus. Deoarece în cazuri izolate s-au observat reacţii anafilactice, se recomandă ca prima doză săfie administrată sub supraveghere medicală. Preparatul multidoză poate fi utilizat la mai mulţi pacienţi. Întotdeauna trebuie respectate tehnicile de asepsie, pentru a evita riscul infecţiilor încrucişate şi trebuie utilizate seringi şi ace sterile de unicăfolosinţă, pentru fiecare administrare.Vă rugăm să vă asiguraţi că, în orice moment, este utilizat un singur flacon de NeoRecormon Multidoză (o singură soluţie reconstituită). Produsul reconstituit este o soluţie incoloră, limpede până la uşor opalescentă. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea produsului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi şi copii cu insuficienţă renală cronică: Simptomele şi sechelele anemiei pot varia cu vârsta, sexul şi starea generală a bolii; este necesară o evaluare medicală a stării clinice şi afecţiunii fiecărui pacient. NeoRecormon trebuie administrat fie subcutanat, fie intravenos pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). La pacienţii nedializaţi este preferabilă utilizarea subcutanată, pentru a se evita puncţia venelor periferice.În cazul administrării intravenoase, soluţia trebuie injectată pe o perioadă de aproximativ 2 minute, de exemplu, la pacienţii hemodializaţi prin fistulă arterio-venoasă, la sfârşitul dializei.

Datorită variabilităţii intraindividuale, se pot observa valori ocazionale individuale ale hemoglobinei pentru un pacient, peste sau sub concentraţia plasmaticăţintă a hemoglobinei. Variabilitatea hemoglobinei trebuie tratată prin ajustarea dozei, luând în considerare valoarea ţintă a hemoglobinei cuprinsă între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie evitată; ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

O creştere a hemoglobinei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pentru o perioadăde patru săptămâni trebuie evitată. Dacă aceasta apare, trebuie făcută ajustarea corespunzătoare a dozei, conform ghidurilor furnizate. Dacă rata de creştere a hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau dacă valoarea hemoglobinei creşte şi se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza trebuie redusăcu aproximativ 25%. Dacăvaloarea hemoglobinei continuă să crească, tratamentul trebuie întrerupt până când valoarea hemoglobinei începe să scadă, moment în care tratamentul trebuie reînceput cu aproximativ 25% din doza administrată anterior.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de NeoRecormon pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

În prezenţa hipertensiunii arteriale sau a bolilor cardiovasculare, cerebrovasculare sau vasculare periferice, creşterea săptămânală a valorii Hb şi valoarea ţintă a Hb trebuie evaluate individual, luând în considerare tabloul clinic.

Tratamentul cu NeoRecormon se efectuează în două etape.

1. Faza de corecţie

-
Administrarea subcutanată: Doza iniţialăeste de 3 x 20 UI/kg şi săptămână. Doza poate fi crescută la fiecare 4 săptămâni cu câte 3 x 20 UI/kg şi săptămână, dacă creşterea valorii Hb nu este adecvată (<0,25 g/dl pe săptămână). Doza săptămânală poate fi de asemenea divizată în doze zilnice.
-
Administrarea intravenoasă: Doza iniţialăeste de 3 x 40 UI/kg şi săptămână. Doza poate fi crescută după 4 săptămâni, la 80 UI/kg - de trei ori pe săptămână -şi dacă sunt necesare creşteri ulterioare, acestea vor fi cu 20 UI/kg de 3 ori pe săptămână la intervale lunare.

Pentru ambele căi de administrare, doza maximă nu trebuie să depăşească 720 UI/kg şi săptămână.

2. Faza de întreţinere Pentru a menţine o valoare a Hb între 10 şi 12 g/dl doza este iniţial redusă la jumătate din cantitatea administratăanterior. Ulterior, doza se ajustează la intervale de una - două săptămâni, individual pentru fiecare pacient (doza de întreţinere).În cazul administrării subcutanate, doza săptămânalăpoate fi injectată fie ca doză unică, fie divizată în trei sau şapte prize săptămânale. Pacienţii care sunt stabilizaţi cu schema de administrare de o dată pe săptămână, pot fi trecuţi la o administrare o dată la două săptămâni. În acest caz poate fi necesarăcreşterea dozei.

Rezultatele studiilor clinice la copii au arătat că, în general, pacienţii mai tineri necesitădoze mai mari de NeoRecormon. Cu toate acestea, trebuie urmatăschema de administrare recomandată, deoarece răspunsul individual la tratament nu poate fi prevăzut.

Tratamentul cu NeoRecormon este de obicei unul de lungă durată. Cu toate acestea, tratamentul poate fi întrerupt în orice moment, dacă acest lucru este necesar. Datele despre schema de administrare de o dată pe săptămână se bazează pe studii clinice cu o durată de tratament de 24 săptămâni.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţii cu cancer:NeoRecormon trebuie să fie administrat subcutanat pacienţilor cu anemie (de ex. concentraţia hemoglobinei ≤ 10g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomele şi sechelele anemiei pot varia cu vârsta, sexul şi starea generală a bolii; este necesară o evaluare medicală a stării clinice şi afecţiunii fiecărui pacient.

Doza săptămânală poate fi administratăsub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână.

Doza iniţială recomandatăeste de 30 000 UI pe săptămână (corespunzător la aproximativ 450UI/kg corp şi săptămână, pe baza greutăţii medii a pacientului).

Datorită variabilităţii intraindividuale, se pot observa valori ocazionale individuale ale hemoglobinei pentru un pacient, peste sau sub concentraţia plasmaticăţintă a hemoglobinei. Variabilitatea hemoglobinei trebuie tratată prin ajustarea dozei, luând în considerare valoarea ţintă a hemoglobinei cuprinsă între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie evitată; ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), administrarea dozei stabilite trebuie continuată. Dacă, valoarea hemoglobinei nu a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), trebuie luată în considerare dublarea dozei. Dacă, după8 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei nu a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt. Tratamentul trebuie continuat până la 4 săptămâni după încheierea ciclurilor de chimioterapie.

Doza maximă nu trebuie să depăşească 60 000UI pe săptămână.

Odată ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru pacient, doza trebuie redusă cu 25 până la 50% pentru a menţine hemoglobina la acest nivel. Trebuie luată în considerare ajustarea corespunzătoare a dozei.

Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie scăzută cu aproximativ 25 până la 50 %. Tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt temporar dacă valorile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reînceput cu aproximativ 25 % mai puţin decât doza anterioară dacă valorile hemoglobinei scad până la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai mult.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,3 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie redusă cu 25 până la 50%.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de NeoRecormon pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul pentru creşterea disponibilului de sânge autolog:Soluţia reconstituită se administrează intravenos timp de aproximativ 2 minute sau subcutanat. NeoRecormon se administrează de două ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni. În acele situaţii în care valorile hematocritului pacientului permit donarea de sânge, de exemplu hematocrit ≥ 33%, NeoRecormon se administrează la sfârşitul donării de sânge. Pe timpul întregii perioade de tratament, nu trebuie depăşită o valoare a hematocritului de 48%.

Doza trebuie determinată de către echipa de chirurgi, individual pentru fiecare pacient, în funcţie de cantitatea necesară de sânge pre-donat şi de rezerva endogenă de celule roşii:

  1. Cantitatea necesară de sânge pre-donat depinde de pierderea de sânge anticipată, de utilizarea procedurilor de conservare a sângelui şi de condiţia fizică a pacientului. Această cantitate trebuie să fie suficientă pentru evitarea transfuziilor de sânge autolog. Cantitatea necesară de sânge pre-donat este exprimată în unităţi, o unitate din nomogramă fiind echivalentă cu 180 ml celule roşii.
  2. Capacitatea de a dona sânge depinde predominant de volumul sanguin al pacientului şi de valoarea de bază a hematocritului. Ambele variabile determină rezerva endogenă de celule roşii, care poate fi calculată conform următoarei formule:

Rezerva endogenă de celule roşii = volumul sanguin [ml] x (hematocrit - 33) ÷ 100 Femei: volumul sanguin [ml] = 41 [ml/kg] x greutatea corporală [kg] + 1200 [ml]Bărbaţi: volumul sanguin [ml] = 44 [ml/kg] x greutatea corporală [kg] + 1600 [ml](greutatea corporală≥ 45 kg)

Indicaţia pentru tratamentul cu NeoRecormon şi doza unică, dacă există, trebuie determinate în funcţie de cantitatea necesară de sânge pre-donat şi de rezerva endogenă de celule roşii în funcţie de graficele următoare.

Pacienţi de sex feminin Pacienţi de sex masculin Cantitatea necesară de sânge pre-donat Cantitatea necesară de sânge pre-donat

Rezerva endogenă de celule roşii [ml] Rezerva endogenă de celule roşii [ml]

Doza unică astfel determinată se administrează de două ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Doza maximă nu trebuie să depăşească 1600 UI/kg pe săptămână pentru administrarea intravenoasă sau 1200 UI/kg pe săptămână în cazul administrării subcutanate.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic

În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc de trombozăvenoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolică venoasă

NeoRecormon Multidoză conţine alcool benzilic cu rol de conservant şi de aceea nu trebuie administrat la sugari sau copii cu vârsta până la trei ani.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

NeoRecormon trebuie utilizat cu prudenţă în prezenţa anemiei refractare cu exces de blaşti în transformare, epilepsiei, trombocitozei şi insuficienţei hepatice cronice. Deficitul de acid folic şi vitaminăB12 trebuie exclus, deoarece ambele scad eficacitatea medicamentului NeoRecormon.

Înainte şi în timpul tratamentului, la toţi pacienţii, trebuie evaluat status-ul fierului pentru a asigura o eritropoeză eficace şi poate fi necesară administrarea terapiei suplimentare cu fier, tratament ce va fi efectuat conform ghidurilor terapeutice.

Supraîncărcarea severă cu aluminiu, din cauza tratamentului insuficienţei renale, poate compromite eficacitatea medicamentului NeoRecormon.

Indicaţia pentru tratamentul cu NeoRecormon la pacienţii cu nefroscleroză care nu au fost încă supuşi dializei trebuie evaluată individual, deoarece nu poate fi eliminată cu certitudine posibilitatea accelerării evoluţiei insuficienţei renale.

Aplazia pură a celulelor roşii determinată de neutralizarea anticorpilor anti-eritropoetină a fost raportată în asociere cu tratamentul cu eritropoetină, inclusiv cu NeoRecormon. Aceşti anticorpi au prezentat reactivitate încrucişată la toate proteinele eritropoietinelor iar pacienţii suspectaţi sau la care s-a confirmat că au dezvoltat neutralizarea anticorpilor anti-eritropoetină nu trebuie trecuţi pe NeoRecormon (vezi pct. 4.8).

O scădere paradoxală a hemoglobinei şi dezvoltarea unei anemii severe asociate cu un număr scăzut de reticulocite trebuie să ducă la întreruperea promptă a tratamentului cu epoetinăşi la determinarea testării anticorpilor anti-eritropoietină. Cazurile au fost raportate la pacienţii cu hepatită C trataţi concomitent cu interferon, ribavirinăşi epoetine. Epoetinele nu sunt aprobate în tratamentul anemiei asociate cu hepatită C.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică poate să apară o creştere a tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale existente, în special în cazurile creşterii rapide a valorii hematocritului. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. Dacă creşterea tensiunii arteriale nu poate fi controlată cu terapie medicamentoasă, se recomandată întreruperea temporară a terapiei cu NeoRecormon. În special la începutul tratamentului, se recomandă monitorizarea periodică a tensiunii arteriale, inclusiv între şedinţele de dializă. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei, necesitând atenţie imediată din partea medicului şi îngrijire medicală intensivă. Trebuie acordată atenţie deosebită migrenei brusc apărute, cu manifestări violente, asemănătoare cefaleei, ca un posibil semnal de alarmă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale, în timpul tratamentului cu NeoRecormon, în special după administrarea intravenoasă. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite săfie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, concentraţia de menţinere a hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice a fost observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când au fost administraţi factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) pentru a atinge o concentraţie a hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative datorate administrării de epoetine, când concentraţia hemoglobinei este crescutăpeste valoarea necesară, în controlul simptomelor anemiei şi a evitării transfuziei sanguine.

Efectul asupra creşterii tumorilor Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează primar producţia de celule roşii. Receptorii de eritropoetinăpot fi exprimaţi pe suprafaţa diferitelor celule tumorale. Ca şi în cazul tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea căepoetina poate stimula creşterea tumorilor. În câteva studii clinice controlate, epoetinele nu au demonstrat îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie a tumorii la pacienţii cu anemie asociată cu cancer. În studiile clinice controlate utilizarea NeoRecormon şi a altor factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) au demonstrat:

- scurtarea timpului până la progresia tumorii la pacienţii cu cancer de cap şi gât în stadiu avansat care primesc radioterapie, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei mai mare de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

- scăderea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor datorate progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

- creşterea riscului de deces, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boală malignă activă care nu primesc nici chimioterapie nici radioterapie. FSE nu sunt indicaţi pentru a se utiliza la aceste grupe de pacienţi.

Ca urmare a celor de mai sus, în unele situaţii clinice, transfuzia de sânge trebuie să fie tratamentul preferat pentru anemie la pacienţii cu cancer. Decizia de a administra eritropoietine recombinante trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului beneficiu-risc cu participarea fiecărui pacient, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în aceastăevaluare trebuie să includă tipul tumorii şi stadiul acesteia, gradul anemiei, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţa pacientului (vezi pct. 5.1).

Pot apare creşteri ale tensiunii arteriale care pot fi tratate medicamentos. În special în faza iniţială a tratamentului, se recomandămonitorizarea tensiunii arteriale la pacienţii cu cancer.

De asemenea, la pacienţii cu cancer, numărul trombocitelor şi hemoglobinemia trebuie monitorizate periodic.

La pacienţii planificaţi pentru program de pre-donare a sângelui autolog, numărul trombocitelor poate fi crescut, cel mai adesea în intervalul valorilor normale. De accea, la aceşti pacienţi se recomandădeterminarea numărului de trombocite cel puţin o dată pe săptămână. Dacă există o creştere a numărului de trombocite mai mare de 150 x 109/l sau peste limita superioară a valorilor normalului, tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt.

Frecvent, la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăeste necesară creşterea dozei de heparină în timpul hemodializei pe tot parcursul tratamentului cu NeoRecormon, ca rezultat al creşterii hematocritului. Dacă heparinizarea nu este optimă, există posibilitatea apariţiei ocluziei sistemului de dializă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică cu risc de tromboză a şuntului, trebuie luate în considerare controlul precoce al şuntului şi profilaxia trombozei cu acid acetilsalicilic, de exemplu.

Concentraţiile plasmatice ale potasiului şi valorile fosfatemiei trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu NeoRecormon. Creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului s-a raportat la câţiva pacienţi uremici care au utilizat NeoRecormon, deşi relaţia de cauzalitate nu a fost stabilită. Dacă se observă valori crescute sau în creştere ale concentraţiei plasmatice a potasiului, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de NeoRecormon până la corectarea valorilor.

În cazul utilizării de NeoRecormon în programul de pre-donare autologă, trebuie avute în vedere instrucţiunile oficiale cu privire la principiile de donare de sânge, în special:

-
trebuie să doneze numai pacienţii cu o valoare a hematocritului ≥ 33% (hemoglobină≥ 11 g/dl [6,83 mmol/l]);
-
trebuie exercitată prudenţă deosebită la pacienţii cu greutate sub 50 kg;

- volumul extras o singură dată nu trebuie să depăşească aproximativ 12% din volumul de sânge estimat al pacientului.

Tratamentul trebuie rezervat pacienţilor la care se consideră că evitarea transfuziilor cu sânge autolog are importanţă specială, pe baza evaluării raportului risc/beneficiu pentru transfuziile autologe.

Utilizarea nerecomandată de către persoane sănătoase poate determina creşterea excesivă a valorii hematocritului. Aceasta poate fi asociată cu complicaţii cardiovasculare care pot pune viaţa în pericol.

NeoRecormon conţine ca excipient fenilalanină până la 5,0 mg /flacon. Prin urmare, aceasta trebuie avută în vedere la pacienţii cu forme severe de fenilcetonurie.

NeoRecormon multidoză în soluţie reconstituită conţine alcool benzilic care poate determina reacţii toxice şi reacţii anafilactoide la sugari sau copii cu vârsta până la trei ani.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic este “fără sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până în prezent nu indică interacţiuni ale medicamentului NeoRecormon cu alte medicamente. În studiile la animale s-a demonstrat căepoetina beta nu creşte mielotoxicitatea citostaticelor cum sunt etopozida, cisplatina, ciclofosfamida şi fluorouracilul.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru epoetina beta nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide.Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia gravidă

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

NeoRecormon nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Pe baza rezultatelor din studiile clinice efectuate la 1725 pacienţi, aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu NeoRecormon au prezentat reacţii adverse.

-Pacienţi anemici cu insuficienţă renală cronicăReacţia adversă cea mai frecvent raportată în timpul tratamentului cu NeoRecormon este creşterea tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale preexistente, în special în cazurile creşterii rapide a valorii hematocritului (vezi pct.4.4). De asemenea, la unii pacienţi cu tensiune arterialănormală sau scăzută pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu cefalee şi stări confuzive, tulburări senzitivo-motorii - cum sunt tulburări de vorbire sau de mers - pâna la convulsii tonico-clonice) (vezi pct.4.4).

Pot să apară tromboze ale şuntului, în special la pacienţii cu tendinţă la hipotensiune arterială sau ale căror fistule arteriovenoase prezintă complicaţii (de exemplu stenoze, anevrisme), vezi pct. 4.4. În majoritatea cazurilor, se observă o scădere a concentraţiei plasmatice de feritină simultan cu creşterea valorii hematocritului (vezi pct.4.4). În plus, creşteri tranzitorii ale valorilor potasemiei şi fosfatemiei au fost observate în cazuri izolate (vezi pct.4.4).

În cazuri izolate, a fost raportată apariţia anticorpilor neutralizanţi anti-eritropoetină care mediazăaplazia pură a celulelor roşii (APCR), asociată tratamentului cu NeoRecormon. În cazul diagnosticării anticorpilor neutralizanţi anti-eritropoetină care mediază APCR, tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt şi pacienţii nu trebuie trecuţi pe o altă eritropoetină (vezi pct. 4.4).

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Reacţii Adverse la Medicament Incidenţă
Tulburări vasculare Criză hipertensivă Hipertensiune arterială Mai puţin frecvente (>0,1%, <1%) Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări hematologice şi limfatice Tromboza şuntului Trombocitoză Rare (>0,01%, <0,1%) Foarte rare (<0,01%)

-Pacienţi cu cancer Cefaleea asociată tratamentului cu eritropoetinăşi hipertensiunea arterială, care poate fi tratatămedicamentos, sunt raportate frecvent (>1%, <10%) (vezi pct. 4.4).

La unii pacienţi, s-a observat o scădere a parametrilor fierului plasmatic (vezi pct.4.4).

Studiile clinice au arătat o frecvenţămai mare a evenimentelor tromboembolice la pacienţii cu cancer trataţi cu NeoRecormon comparativ cu grupurile de control fără tratament sau placebo. La pacienţii trataţi cu NeoRecormon, incidenţa este de 7 % comparativ cu 4 % în grupurile de control; aceasta nu este asociată cu creşterea mortalităţii tromboembolice comparativ cu grupurile de control.

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Reacţii Adverse la Medicament Incidenţă
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări hematologice şi limfatice Evenimente tromboembolice Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente (>1%, <10%)

-Pacienţi planificaţi pentru program de pre-donare de sânge autolog La pacienţii planificaţi pentru programul de pre-donare de sânge autolog s-a raportat o uşoară creştere a frecvenţei evenimentelor tromboembolice. Cu toate acestea, nu s-a putut stabili o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu NeoRecormon.

În studiile clinice controlate cu placebo, deficitul tranzitoriu de fier a fost mai pronunţat la pacienţii trataţi cu NeoRecormon decât la pacienţii din grupurile de control (vezi pct.4.4).

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

-Toate indicaţiileRar (≥ 1/10000 până la ≤1/1000), pot să apară reacţii cutanate cum sunt erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie sau reacţii la nivelul locului de administrare, asociate cu tratamentul cu epoetină beta. În cazuri foarte rare (≤1/10000), s-au raportat reacţii anafilactoide asociate cu tratamentul cu epoetină

beta. Cu toate acestea, în studiile clinice controlate nu s-a observat creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate.În cazuri foarte rare (≤1/10000), în special la începutul tratamentului, s-au raportat simptome asemănătoare gripei, asociate tratamentului cu epoetină beta, cum sunt febră, frisoane, cefalee, durere la nivelul membrelor, stare generală de rău şi/sau dureri osoase. Aceste reacţii au fost de intensitate uşoară până la moderată, şi s-au ameliorat după câteva ore sau zile.

4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale NeoRecormon sunt foarte largi. Nu s-au observat simptome de supradozaj chiar la concentraţii plasmatice foarte mari.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice, eritropoetină, codul ATC: B03XA01.

Epoetina beta este identicăcu eritropoetina izolată din urina pacienţilor anemici, din punct de vedere al compoziţiei în aminoacizi şi hidrocarbonaţi. Eritropoetina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Eficacitatea biologică a epoetinei beta a fost demonstrată după administrare intravenoasăşi subcutanată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi uremici, şoareci policitemici şi câini). După administrare de epoetină beta, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a Fe59.

După incubare cu epoetină beta, s-a observat in vitro, o creştere a încorporării H3-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat că epoetina beta stimuleazăspecific eritropoeza, fără afectarea leucopoezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxicepentru epoetina beta asupra măduvei osoase şi asupra celulelor cutanate umane.

După administrarea unei doze unice de epoetină beta, nu s-au observat efecte asupra comportamentului sau activităţii locomotorii la şoarece şi nici asupra funcţiei respiratorii sau a celei circulatorii la câine.

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează primar producţia de celule roşii. Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa diferitelor celule tumorale.

Rata de supravieţuire şi progresia tumorii au fost analizate în cinci mari studii clinice controlate care au inclus un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii clinice dublu-orb, controlate placebo şi unul a fost un studiu clinic deschis. Două dintre studii au înrolat pacienţi care erau trataţi cu chimioterapie. În două studii clinice, ţinta a fost concentraţia hemoglobinei >13 g/dl iar în celelalte trei studii clinice a fost de 12-14 g/dl. În studiul clinic deschis nu a fost nicio diferenţă în supravieţuirea globală între pacienţii trataţi cu eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control. În cele patru studii clinice controlate placebo, ratele riscului de supravieţuire globală au fost cuprinse între 1,25 şi 2,47 în favoarea grupelor de control. Aceste studii au arătat o creştere importantă, inexplicabilă, semnificativă statistic a mortalităţii la pacienţii care au anemie asociată cu diferite forme frecvente de cancer care au primit eritropoetină umană recombinantă comparativ cu grupele de control. Criteriul supravieţuirea globală din studiile clinice nu poate fi satisfăcător explicat prin diferenţele în incidenţa trombozei şi complicaţiilor asociate, între cei care primesc eritropoetină umanărecombinantăşi cei din grupul de control.

O meta-analiză a bazei de date a fiecărui pacient, care a inclus datele din cele 12 studii clinice controlate la pacienţi cu cancer şi anemie trataţi cu NeoRecormon (n=2301), a arătat un punct al ratei de risc globale estimat la 1,13 în favoarea grupului de control (IÎ 95 %: 0,87 - 1,46). La pacienţii cu hemoglobina iniţială≤ 10 g/dl (n=899), punctul ratei de risc estimat pentru supravieţuire a fost 0.98 (IÎ95 %: 0,68-1,40). S-a observat un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice în populaţia globală (RR 1,62, IÎ 95 %: 1,13 - 2,31).

O analiză a datelor la nivelul pacientului a fost de asemenea determinată la mai mult de 13900 de pacienţi cu cancer (cu chimio-, radio-, chimioradioterapie, sau fără tratament) care au participat în 53 de studii clinice controlate care au inclus câteva epoetine. Metaanaliza datelor supravieţuirii generale aprodus un punct al ratei de risc estimat de 1,06 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 1,00, 1,12; 53 de studii clinice şi 13933 de pacienţi) şi pentru pacienţii cu cancer care au primit chimioterapie, rata de risc a supravieţuirii generale a fost 1,04 (IÎ 95%: 0,97, 1,11; 38 de studii clinice şi 10441 de pacienţi). De asemenea, metaanaliza indică susţinut un risc relativ semnificativ crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer care primesc eritropoietină umană recombinantă (vezi pct. 4.4).

În cazuri foarte rare, în timpul tratamentului cu eritropoetină umană recombinantă (rHuEPO) au apărut anticorpi neutralizanţi anti-eritropoetinăcu sau fără aplazia pură a celulelor roşii (APCR).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Studiile farmacocinetice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu uremie arată că timpul de înjumătăţire plasmatică al epoetinei beta administrate intravenos este cuprins între 4 şi 12 ore, iar volumul de distribuţie corespunde la o dată până la de două ori volumul plasmatic. În studiile la animale s-au obţinut rezultate analoage la şobolani normali şi cu uremie.

După administrarea subcutanată de epoetină beta la pacienţi cu uremie, absorbţia prelungită determină

o concentraţie plasmatică în platou, iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o medie de 12-28 ore. Timpul de înjumătăţire plasmaticăterminal este mai mare decât cel corespunzător administrării intravenoase, cu o medie de 13 - 28 ore.

Biodisponibilitatea epotinei beta după administrare subcutanată este cuprinsă între 23 şi 42 % comparativ cu administrarea intravenoasă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Un studiu de carcinogenitate la şoarece realizat cu eritropoetină autoloagă nu a evidenţiat nici un semn de potenţial proliferativ şi carcinogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Liofilizat: Uree, Clorură de sodiu, Polisorbat 20,Dihidrogenofosfat de sodiu, Hidrogenofosfat disodic, Clorură de calciu, Glicină, L-Leucină, L-Izoleucină,

L-Treonină, Acid L-Glutamic, L-Fenilalanină.Solvent: Alcool benzilic Clorură de banzalconiu Apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6 (conţinutul fiolei cu solvent ataşate).

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani. Stabilitatea chimicăşi fizică a soluţiei reconstituite pentru utilizare a fost demonstrată pentru o lună la 2°C - 8°C. Din punct de vedere microbiologic, o dată reconstituită poate fi păstrată timp de maxim o lună la 2°C - 8°C. Păstrarea timp de alte perioade şi în condiţii diferite intră în responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C)

A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul nereconstituit de la frigider şi îl poate păstra la temperatura camerei (dar nu peste 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 5 zile. Păstrarea soluţiei reconstituite în afara frigiderului trebuie să se limiteze la timpul necesar pentru prepararea injectării.

Pentru condiţiile de păstrare ale produsului reconstituit, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Liofilizat (50000 UI) pentru soluţie injectabilă în flacon (sticlă tip I) cu dop (cauciuc teflonizat) şi 10 ml solvent în fiolă (sticlă tip I), cu un dispozitiv de reconstituire şi extragere cu un ac (21G2), şi o seringă de unică folosinţă din prolipropilenăşi polietilenă (10 ml).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

NeoRecormon Multidoză este livrat ca liofilizat pentru soluţie injectabilă în flacoane. Aceasta se dizolvă cu conţinutul solventului din fiola însoţitoare cu ajutorul unui dispozitiv de reconstituire şi extragere conform instrucţiunilor de mai jos. Nu se pot injecta decât soluţiile limpezi sau uşor opalescente, incolore şi practic fără particule vizibile. A nu se utiliza materiale din sticlă pentru injectare, a se utiliza doar matriale din plastic.

Aceasta este un preparat multidoză din care pot fi extrase doze unice pentru o perioadă de până la o lună după reconstituire. Pentru a evita riscul de contaminare a conţinutului, controlaţi intotdeauna tehnicile de asepsie (de exemplu utilizarea de seringi şi ace de unică folosinţă pentru fiecare dozăadministrată) şi urmariţi strict instrucţiunile de utilizare de mai jos. Înainte de extragerea fiecărei doze, dezinfectaţi capacul de cauciuc al dispozitivului de extragere cu alcool pentru a evita contaminarea conţinutului prin introducerea repetatăa acului.

Prepararea soluţiei de Neocormon Multidoză

(1)
Scoateţi flaconul cu pulbere din cutie. Notaţi data reconstituirii şi data de expirare pe etichetătermenul de valabilitate este de 1 lună de la reconstituire).
(2)
Îndepărtaţi capacul de plastic al flaconului.
(3)
Dezinfectaţi sigiliul de cauciuc cu alcool.
(4)
Scoateţi din blister dispozitivul pentru reconstituire şi extragere (care permite schimbul de aer steril) şi îndepărtaţi învelişul protector de pe vârf.
(5)
Ataşaţi dispozitivul la flacon până când sistemul de închidere face clic.
(6)
Atasaţi acul verde la seringa din pachet şi îndepărtaţi învelişul acului.
(7)
Ţineţi fiola OPC (One-Point-Cut) cu punctul albastru în sus. Aduceţi tot lichidul din gâtul fiolei în interiorul acesteia, prin agitare sau bătăi uşoare. Ţineţi gâtul fiolei şi rupeţi fiola, cât mai departe de dumneavoastră. Extrageţi tot solventul în seringă. Dezinfectaţi sigiliul de cauciuc al dispozitivului cu alcool.
(8)
Introduceţi acul prin sigiliu, aproximativ 1 cm şi injectaţi încet solventul în flacon. Apoi desprindeţi seringa (cu ac) de la dispozitiv.
(9)
Rotiţi uşor flaconul până la dizolvarea liofilizatului. Nu agitaţi. Verificaţi dacă soluţia este clară, incolorăşi fără particule. Acoperiţi dispozitivul cu capacul protector.
(10)
Înainte şi după reconstituire, NeoRecormon Multidoză trebuie păstrat la frigider la 2°C-8°C.

Prepararea unei singure injecţii (personal medical)

(1)
Înainte de extragerea fiecărei doze, dezinfectaţi sigiliul de cauciuc al dispozitivului cu alcool.
(2)
Ataşaţi un ac 26G la o seringă adecvată (max. 1 ml).
(3)
Îndepărtaţi învelişul acului şi introduceţi acul prin sigiliul de cauciuc al dipozitivului. Extrageţi soluţia de NeoRecormon, eliminaţi aerul din seringă în flacon şi ajustaţi cantitatea de soluţie de NeoRecormon din seringăla doza prescrisă. Apoi deconectaţi seringa (cu ac) de la dispozitiv.
(4)
Înlocuiţi acul cu unul nou (acul nou trebuie să aibă aceleaşi dimensiuni ca acele pe care le folosiţi în mod obişnuit pentru injectare).
(5)
Îndepărtaţi învelişul acului şi eliminaţi cu grijă aerul din ac, ţinând seringa vertical şi apăsând pistonul în sus.

Pentru injecţiile subcutanate, curăţaţi locul de injectare cu alcool. Formaţi un pliu cutanat prinzând tegumentul între degetul mare şi arătător. Ţineţi seringa în apropiere de ac şi introduceţi acul în pliul cutanat cu o mişcare fermăşi rapidă. Injectaţi soluţia de NeoRecormon. Retrageţi repede acul şi apăsaţi locul injectării cu un tampon steril, uscat.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Ltd. 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/031/019

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 Iulie 1997 Reînnoirea autorizaţiei 16 iulie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http:// www.emea.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

NeoRecormon Multidoză 100000 UI liofilizat şi solvent pentru soluţie injectabilă (20 000 UI/ml)

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Un flacon conţine 100 0000 unităţi internaţionale (UI), corespunzând la 830 micrograme epoetinăbeta* (eritropoetină umană recombinantă). O fiolă conţine 5 ml solvent (apă pentru preparate injectabile cu alcool benzilic şi clorură de banzalconiu cu rol de conservanţi). Un ml soluţie reconstituită conţine epoetină beta 20000 UI.

* produsă pe linii de celule de Ovar de Hamster Chinezesc (OHC) prin tehnologia AND-ului recombinant.

Excipient(ţi):Fenilalanină (până la 5.0 mg/flacon) Sodiu (mai puţin de 1 mmol pe doză) Alcool benzilic (până la 20 mg pe fiola de solvent multidoză)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Liofilizat şi solvent pentru soluţie injectabilă. Liofilizat alb şi solvent limpede, incolor.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

-
Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţă renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi copii.
-
Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi cu neoplazii non-mieloide trataţi cu chimioterapice.

- Creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii planificaţi pentru program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul crescut raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (Hb 10-13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu NeoRecormon trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în indicaţiile menţionate mai sus. Deoarece în cazuri izolate s-au observat reacţii anafilactice, se recomandă ca prima doză săfie administrată sub supraveghere medicală. Preparatul multidoză poate fi utilizat la mai mulţi pacienţi. Întotdeauna trebuie respectate tehnicile de asepsie, pentru a evita riscul infecţiilor încrucişate şi trebuie utilizate seringi şi ace sterile de unicăfolosinţă, pentru fiecare administrare.Vă rugăm să vă asiguraţi că, în orice moment, este utilizat un singur flacon de NeoRecormon Multidoză (o singură soluţie reconstituită). Produsul reconstituit este o soluţie incoloră, limpede până la uşor opalescentă. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea produsului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi şi copii cu insuficienţă renală cronică: Simptomele şi sechelele anemiei pot varia cu vârsta, sexul şi starea generală a bolii; este necesară o evaluare medicală a stării clinice şi afecţiunii fiecărui pacient. NeoRecormon trebuie administrat fie subcutanat, fie intravenos pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). La pacienţii nedializaţi este preferabilă utilizarea subcutanată, pentru a se evita puncţia venelor periferice.În cazul administrării intravenoase, soluţia trebuie injectată pe o perioadă de aproximativ 2 minute, de exemplu, la pacienţii hemodializaţi prin fistulă arterio-venoasă, la sfârşitul dializei.

Datorită variabilităţii intraindividuale, se pot observa valori ocazionale individuale ale hemoglobinei pentru un pacient, peste sau sub concentraţia plasmaticăţintă a hemoglobinei. Variabilitatea hemoglobinei trebuie tratată prin ajustarea dozei, luând în considerare valoarea ţintă a hemoglobinei cuprinsă între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie evitată; ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

O creştere a hemoglobinei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pentru o perioadăde patru săptămâni trebuie evitată. Dacă aceasta apare, trebuie făcută ajustarea corespunzătoare a dozei, conform ghidurilor furnizate. Dacă rata de creştere a hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau dacă valoarea hemoglobinei creşte şi se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza trebuie redusăcu aproximativ 25%. Dacăvaloarea hemoglobinei continuă să crească, tratamentul trebuie întrerupt până când valoarea hemoglobinei începe să scadă, moment în care tratamentul trebuie reînceput cu aproximativ 25% din doza administrată anterior.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de NeoRecormon pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

În prezenţa hipertensiunii arteriale sau a bolilor cardiovasculare, cerebrovasculare sau vasculare periferice, creşterea săptămânală a valorii Hb şi valoarea ţintă a Hb trebuie evaluate individual, luând în considerare tabloul clinic.

Tratamentul cu NeoRecormon se efectuează în două etape.

1. Faza de corecţie

-
Administrarea subcutanată: Doza iniţialăeste de 3 x 20 UI/kg şi săptămână. Doza poate fi crescută la fiecare 4 săptămâni cu câte 3 x 20 UI/kg şi săptămână, dacă creşterea valorii Hb nu este adecvată (<0,25 g/dl pe săptămână). Doza săptămânală poate fi de asemenea divizată în doze zilnice.
-
Administrarea intravenoasă: Doza iniţialăeste de 3 x 40 UI/kg şi săptămână. Doza poate fi crescută după 4 săptămâni, la 80 UI/kg - de trei ori pe săptămână -şi dacă sunt necesare creşteri ulterioare, acestea vor fi cu 20 UI/kg de 3 ori pe săptămână la intervale lunare.

Pentru ambele căi de administrare, doza maximă nu trebuie să depăşească 720 UI/kg şi săptămână.

2. Faza de întreţinere Pentru a menţine o valoare a Hb între 10 şi 12 g/dl doza este iniţial redusă la jumătate din cantitatea administratăanterior. Ulterior, doza se ajustează la intervale de una - două săptămâni, individual pentru fiecare pacient (doza de întreţinere).În cazul administrării subcutanate, doza săptămânalăpoate fi injectată fie ca doză unică, fie divizată în trei sau şapte prize săptămânale. Pacienţii care sunt stabilizaţi cu schema de administrare de o dată pe săptămână, pot fi trecuţi la o administrare o dată la două săptămâni. În acest caz poate fi necesarăcreşterea dozei.

Rezultatele studiilor clinice la copii au arătat că, în general, pacienţii mai tineri necesitădoze mai mari de NeoRecormon. Cu toate acestea, trebuie urmatăschema de administrare recomandată, deoarece răspunsul individual la tratament nu poate fi prevăzut.

Tratamentul cu NeoRecormon este de obicei unul de lungă durată. Cu toate acestea, tratamentul poate fi întrerupt în orice moment, dacă acest lucru este necesar. Datele despre schema de administrare de o dată pe săptămână se bazează pe studii clinice cu o durată de tratament de 24 săptămâni.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţii cu cancer:NeoRecormon trebuie să fie administrat subcutanat pacienţilor cu anemie (de ex. concentraţia hemoglobinei ≤ 10g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomele şi sechelele anemiei pot varia cu vârsta, sexul şi starea generală a bolii; este necesară o evaluare medicală a stării clinice şi afecţiunii fiecărui pacient.

Doza săptămânală poate fi administratăsub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână.

Doza iniţială recomandatăeste de 30 000 UI pe săptămână (corespunzător la aproximativ 450UI/kg corp şi săptămână, pe baza greutăţii medii a pacientului).

Datorită variabilităţii intraindividuale, se pot observa valori ocazionale individuale ale hemoglobinei pentru un pacient, peste sau sub concentraţia plasmaticăţintă a hemoglobinei. Variabilitatea hemoglobinei trebuie tratată prin ajustarea dozei, luând în considerare valoarea ţintă a hemoglobinei cuprinsă între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie evitată; ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), administrarea dozei stabilite trebuie continuată. Dacă, valoarea hemoglobinei nu a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), trebuie luată în considerare dublarea dozei. Dacă, după 8 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei nu a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt. Tratamentul trebuie continuat până la 4 săptămâni după încheierea ciclurilor de chimioterapie.

Doza maximă nu trebuie să depăşească 60 000UI pe săptămână.

Odată ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru pacient, doza trebuie redusă cu 25 până la 50% pentru a menţine hemoglobina la acest nivel. Trebuie luată în considerare ajustarea corespunzătoare a dozei.

Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie scăzută cu aproximativ 25 până la 50 %. Tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt temporar dacă valorile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reînceput cu aproximativ 25 % mai puţin decât doza anterioară dacă valorile hemoglobinei scad până la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai mult.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,3 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie redusă cu 25 până la 50%.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de NeoRecormon pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul pentru creşterea disponibilului de sânge autolog:Soluţia reconstituită se administrează intravenos timp de aproximativ 2 minute sau subcutanat. NeoRecormon se administrează de două ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni. În acele situaţii în care valorile hematocritului pacientului permit donarea de sânge, de exemplu hematocrit ≥ 33%, NeoRecormon se administrează la sfârşitul donării de sânge. Pe timpul întregii perioade de tratament, nu trebuie depăşită o valoare a hematocritului de 48%.

Doza trebuie determinată de către echipa de chirurgi, individual pentru fiecare pacient, în funcţie de cantitatea necesară de sânge pre-donat şi de rezerva endogenă de celule roşii:

  1. Cantitatea necesară de sânge pre-donat depinde de pierderea de sânge anticipată, de utilizarea procedurilor de conservare a sângelui şi de condiţia fizică a pacientului. Această cantitate trebuie să fie suficientă pentru evitarea transfuziilor de sânge autolog. Cantitatea necesară de sânge pre-donat este exprimată în unităţi, o unitate din nomogramă fiind echivalentă cu 180 ml celule roşii.
  2. Capacitatea de a dona sânge depinde predominant de volumul sanguin al pacientului şi de valoarea de bază a hematocritului. Ambele variabile determină rezerva endogenă de celule roşii, care poate fi calculată conform următoarei formule:

Rezerva endogenă de celule roşii = volumul sanguin [ml] x (hematocrit - 33) ÷ 100 Femei: volumul sanguin [ml] = 41 [ml/kg] x greutatea corporală [kg] + 1200 [ml]Bărbaţi: volumul sanguin [ml] = 44 [ml/kg] x greutatea corporală [kg] + 1600 [ml](greutatea corporală≥ 45 kg)

Indicaţia pentru tratamentul cu NeoRecormon şi doza unică, dacă există, trebuie determinate în funcţie de cantitatea necesară de sânge pre-donat şi de rezerva endogenă de celule roşii în funcţie de graficele următoare.

Pacienţi de sex feminin Pacienţi de sex masculin Cantitatea necesară de sânge pre-donat Cantitatea necesară de sânge pre-donat

Rezerva endogenă de celule roşii [ml] Rezerva endogenă de celule roşii [ml]

Doza unică astfel determinată se administrează de două ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Doza maximă nu trebuie să depăşească 1600 UI/kg pe săptămână pentru administrarea intravenoasă sau 1200 UI/kg pe săptămână în cazul administrării subcutanate.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic

În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc de trombozăvenoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolică venoasă

NeoRecormon Multidoză conţine alcool benzilic cu rol de conservant şi de aceea nu trebuie administrat la sugari sau copii cu vârsta până la trei ani.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

NeoRecormon trebuie utilizat cu prudenţă în prezenţa anemiei refractare cu exces de blaşti în transformare, epilepsiei, trombocitozei şi insuficienţei hepatice cronice. Deficitul de acid folic şi vitaminăB12 trebuie exclus, deoarece ambele scad eficacitatea medicamentului NeoRecormon.

Înainte şi în timpul tratamentului, la toţi pacienţii, trebuie evaluat status-ul fierului pentru a asigura o eritropoeză eficace şi poate fi necesară administrarea terapiei suplimentare cu fier, tratament ce va fi efectuat conform ghidurilor terapeutice.

Supraîncărcarea severă cu aluminiu, din cauza tratamentului insuficienţei renale, poate compromite eficacitatea medicamentului NeoRecormon.

Indicaţia pentru tratamentul cu NeoRecormon la pacienţii cu nefroscleroză care nu au fost încă supuşi dializei trebuie evaluată individual, deoarece nu poate fi eliminată cu certitudine posibilitatea accelerării evoluţiei insuficienţei renale.

Aplazia pură a celulelor roşii determinată de neutralizarea anticorpilor anti-eritropoetină a fost raportată în asociere cu tratamentul cu eritropoetină, inclusiv cu NeoRecormon. Aceşti anticorpi au prezentat reactivitate încrucişată la toate proteinele eritropoietinelor iar pacienţii suspectaţi sau la care s-a confirmat că au dezvoltat neutralizarea anticorpilor anti-eritropoetină nu trebuie trecuţi pe NeoRecormon (vezi pct. 4.8).

O scădere paradoxală a hemoglobinei şi dezvoltarea unei anemii severe asociate cu un număr scăzut de reticulocite trebuie să ducă la întreruperea promptă a tratamentului cu epoetinăşi la determinarea testării anticorpilor anti-eritropoietină. Cazurile au fost raportate la pacienţii cu hepatită C trataţi concomitent cu interferon, ribavirinăşi epoetine. Epoetinele nu sunt aprobate în tratamentul anemiei asociate cu hepatită C.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică poate să apară o creştere a tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale existente, în special în cazurile creşterii rapide a valorii hematocritului. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. Dacă creşterea tensiunii arteriale nu poate fi controlată cu terapie medicamentoasă, se recomandată întreruperea temporară a terapiei cu NeoRecormon. În special la începutul tratamentului, se recomandă monitorizarea periodică a tensiunii arteriale, inclusiv între şedinţele de dializă. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei, necesitând atenţie imediată din partea medicului şi îngrijire medicală intensivă. Trebuie acordată atenţie deosebită migrenei brusc apărute, cu manifestări violente, asemănătoare cefaleei, ca un posibil semnal de alarmă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale, în timpul tratamentului cu NeoRecormon, în special după administrarea intravenoasă. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite săfie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, concentraţia de menţinere a hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice a fost observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când au fost administraţi factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) pentru a atinge o concentraţie a hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative datorate administrării de epoetine, când concentraţia hemoglobinei este crescutăpeste valoarea necesară, în controlul simptomelor anemiei şi a evitării transfuziei sanguine.

Efectul asupra creşterii tumorilor Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează primar producţia de celule roşii. Receptorii de eritropoetinăpot fi exprimaţi pe suprafaţa diferitelor celule tumorale. Ca şi în cazul tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea căepoetina poate stimula creşterea tumorilor. În câteva studii clinice controlate, epoetinele nu au demonstrat îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie a tumorii la pacienţii cu anemie asociată cu cancer. În studiile clinice controlate utilizarea NeoRecormon şi a altor factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) au demonstrat:

- scurtarea timpului până la progresia tumorii la pacienţii cu cancer de cap şi gât în stadiu avansat care primesc radioterapie, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei mai mare de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

- scăderea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor datorate progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

- creşterea riscului de deces, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boală malignă activă care nu primesc nici chimioterapie nici radioterapie. FSE nu sunt indicaţi pentru a se utiliza la aceste grupe de pacienţi.

Ca urmare a celor de mai sus, în unele situaţii clinice, transfuzia de sânge trebuie să fie tratamentul preferat pentru anemie la pacienţii cu cancer. Decizia de a administra eritropoietine recombinante trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului beneficiu-risc cu participarea fiecărui pacient, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în aceastăevaluare trebuie să includă tipul tumorii şi stadiul acesteia, gradul anemiei, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţa pacientului (vezi pct. 5.1).

Pot apare creşteri ale tensiunii arteriale care pot fi tratate medicamentos. În special în faza iniţială a tratamentului, se recomandămonitorizarea tensiunii arteriale la pacienţii cu cancer.

De asemenea, la pacienţii cu cancer, numărul trombocitelor şi hemoglobinemia trebuie monitorizate periodic.

La pacienţii planificaţi pentru program de pre-donare a sângelui autolog, numărul trombocitelor poate fi crescut, cel mai adesea în intervalul valorilor normale. De accea, la aceşti pacienţi se recomandădeterminarea numărului de trombocite cel puţin o dată pe săptămână. Dacă există o creştere a numărului de trombocite mai mare de 150 x 109/l sau peste limita superioară a valorilor normalului, tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt.

Frecvent, la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăeste necesară creşterea dozei de heparină în timpul hemodializei pe tot parcursul tratamentului cu NeoRecormon, ca rezultat al creşterii hematocritului. Dacă heparinizarea nu este optimă, există posibilitatea apariţiei ocluziei sistemului de dializă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică cu risc de tromboză a şuntului, trebuie luate în considerare controlul precoce al şuntului şi profilaxia trombozei cu acid acetilsalicilic, de exemplu.

Concentraţiile plasmatice ale potasiului şi valorile fosfatemiei trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu NeoRecormon. Creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului s-a raportat la câţiva pacienţi uremici care au utilizat NeoRecormon, deşi relaţia de cauzalitate nu a fost stabilită. Dacă se observă valori crescute sau în creştere ale concentraţiei plasmatice a potasiului, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de NeoRecormon până la corectarea valorilor.

În cazul utilizării de NeoRecormon în programul de pre-donare autologă, trebuie avute în vedere instrucţiunile oficiale cu privire la principiile de donare de sânge, în special:

-
trebuie să doneze numai pacienţii cu o valoare a hematocritului ≥ 33% (hemoglobină≥ 11 g/dl [6,83 mmol/l]);
-
trebuie exercitată prudenţă deosebită la pacienţii cu greutate sub 50 kg;

- volumul extras o singură dată nu trebuie să depăşească aproximativ 12% din volumul de sânge estimat al pacientului.

Tratamentul trebuie rezervat pacienţilor la care se consideră că evitarea transfuziilor cu sânge autolog are importanţă specială, pe baza evaluării raportului risc/beneficiu pentru transfuziile autologe.

Utilizarea nerecomandată de către persoane sănătoase poate determina creşterea excesivă a valorii hematocritului. Aceasta poate fi asociată cu complicaţii cardiovasculare care pot pune viaţa în pericol.

NeoRecormon conţine ca excipient fenilalanină până la 5,0 mg /flacon. Prin urmare, aceasta trebuie avută în vedere la pacienţii cu forme severe de fenilcetonurie.

NeoRecormon multidoză în soluţie reconstituită conţine alcool benzilic care poate determina reacţii toxice şi reacţii anafilactoide la sugari sau copii cu vârsta până la trei ani.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic este “fără sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până în prezent nu indică interacţiuni ale medicamentului NeoRecormon cu alte medicamente. În studiile la animale s-a demonstrat căepoetina beta nu creşte mielotoxicitatea citostaticelor cum sunt etopozida, cisplatina, ciclofosfamida şi fluorouracilul.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru epoetina beta nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide.Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia gravidă

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

NeoRecormon nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Pe baza rezultatelor din studiile clinice efectuate la 1725 pacienţi, aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu NeoRecormon au prezentat reacţii adverse.

-Pacienţi anemici cu insuficienţă renală cronicăReacţia adversă cea mai frecvent raportată în timpul tratamentului cu NeoRecormon este creşterea tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale preexistente, în special în cazurile creşterii rapide a valorii hematocritului (vezi pct.4.4). De asemenea, la unii pacienţi cu tensiune arterialănormală sau scăzută pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu cefalee şi stări confuzive, tulburări senzitivo-motorii - cum sunt tulburări de vorbire sau de mers - pâna la convulsii tonico-clonice) (vezi pct.4.4).

Pot să apară tromboze ale şuntului, în special la pacienţii cu tendinţă la hipotensiune arterială sau ale căror fistule arteriovenoase prezintă complicaţii (de exemplu stenoze, anevrisme), vezi pct. 4.4. În majoritatea cazurilor, se observă o scădere a concentraţiei plasmatice de feritină simultan cu creşterea valorii hematocritului (vezi pct.4.4). În plus, creşteri tranzitorii ale valorilor potasemiei şi fosfatemiei au fost observate în cazuri izolate (vezi pct.4.4).

În cazuri izolate, a fost raportată apariţia anticorpilor neutralizanţi anti-eritropoetină care mediazăaplazia pură a celulelor roşii (APCR), asociată tratamentului cu NeoRecormon. În cazul diagnosticării anticorpilor neutralizanţi anti-eritropoetină care mediază APCR, tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt şi pacienţii nu trebuie trecuţi pe o altă eritropoetină (vezi pct. 4.4).

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Reacţii Adverse la Medicament Incidenţă
Tulburări vasculare Criză hipertensivă Hipertensiune arterială Mai puţin frecvente (>0,1%, <1%) Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări hematologice şi limfatice Tromboza şuntului Trombocitoză Rare (>0,01%, <0,1%) Foarte rare (<0,01%)

-Pacienţi cu cancer Cefaleea asociată tratamentului cu eritropoetinăşi hipertensiunea arterială, care poate fi tratatămedicamentos, sunt raportate frecvent (>1%, <10%) (vezi pct. 4.4).

La unii pacienţi, s-a observat o scădere a parametrilor fierului plasmatic (vezi pct.4.4).

Studiile clinice au arătat o frecvenţămai mare a evenimentelor tromboembolice la pacienţii cu cancer trataţi cu NeoRecormon comparativ cu grupurile de control fără tratament sau placebo. La pacienţii trataţi cu NeoRecormon, incidenţa este de 7 % comparativ cu 4 % în grupurile de control; aceasta nu este asociată cu creşterea mortalităţii tromboembolice comparativ cu grupurile de control.

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Reacţii Adverse la Medicament Incidenţă
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări hematologice şi limfatice Evenimente tromboembolice Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente (>1%, <10%)

-Pacienţi planificaţi pentru program de pre-donare de sânge autolog La pacienţii planificaţi pentru programul de pre-donare de sânge autolog s-a raportat o uşoară creştere a frecvenţei evenimentelor tromboembolice. Cu toate acestea, nu s-a putut stabili o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu NeoRecormon.

În studiile clinice controlate cu placebo, deficitul tranzitoriu de fier a fost mai pronunţat la pacienţii trataţi cu NeoRecormon decât la pacienţii din grupurile de control (vezi pct.4.4).

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

-Toate indicaţiileRar (≥ 1/10000 până la ≤1/1000), pot să apară reacţii cutanate cum sunt erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie sau reacţii la nivelul locului de administrare, asociate cu tratamentul cu epoetină beta. În cazuri foarte rare (≤1/10000), s-au raportat reacţii anafilactoide asociate cu tratamentul cu epoetină

beta. Cu toate acestea, în studiile clinice controlate nu s-a observat creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate.În cazuri foarte rare (≤1/10000), în special la începutul tratamentului, s-au raportat simptome asemănătoare gripei, asociate tratamentului cu epoetină beta, cum sunt febră, frisoane, cefalee, durere la nivelul membrelor, stare generală de rău şi/sau dureri osoase. Aceste reacţii au fost de intensitate uşoară până la moderată, şi s-au ameliorat după câteva ore sau zile.

4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale NeoRecormon sunt foarte largi. Nu s-au observat simptome de supradozaj chiar la concentraţii plasmatice foarte mari.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice, eritropoetină, codul ATC: B03XA01.

Epoetina beta este identicăcu eritropoetina izolată din urina pacienţilor anemici, din punct de vedere al compoziţiei în aminoacizi şi hidrocarbonaţi. Eritropoetina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Eficacitatea biologică a epoetinei beta a fost demonstrată după administrare intravenoasăşi subcutanată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi uremici, şoareci policitemici şi câini). După administrare de epoetină beta, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a Fe59.

După incubare cu epoetină beta, s-a observat in vitro, o creştere a încorporării H3-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat că epoetina beta stimuleazăspecific eritropoeza, fără afectarea leucopoezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxicepentru epoetina beta asupra măduvei osoase şi asupra celulelor cutanate umane.

După administrarea unei doze unice de epoetină beta, nu s-au observat efecte asupra comportamentului sau activităţii locomotorii la şoarece şi nici asupra funcţiei respiratorii sau a celei circulatorii la câine.

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează primar producţia de celule roşii. Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa diferitelor celule tumorale.

Rata de supravieţuire şi progresia tumorii au fost analizate în cinci mari studii clinice controlate care au inclus un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii clinice dublu-orb, controlate placebo şi unul a fost un studiu clinic deschis. Două dintre studii au înrolat pacienţi care erau trataţi cu chimioterapie. În două studii clinice, ţinta a fost concentraţia hemoglobinei >13 g/dl iar în celelalte trei studii clinice a fost de 12-14 g/dl. În studiul clinic deschis nu a fost nicio diferenţă în supravieţuirea globală între pacienţii trataţi cu eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control. În cele patru studii clinice controlate placebo, ratele riscului de supravieţuire globală au fost cuprinse între 1,25 şi 2,47 în favoarea grupelor de control. Aceste studii au arătat o creştere importantă, inexplicabilă, semnificativă statistic a mortalităţii la pacienţii care au anemie asociată cu diferite forme frecvente de cancer care au primit eritropoetină umană recombinantă comparativ cu grupele de control. Criteriul supravieţuirea globală din studiile clinice nu poate fi satisfăcător explicat prin diferenţele în incidenţa trombozei şi complicaţiilor asociate, între cei care primesc eritropoetină umanărecombinantăşi cei din grupul de control.

O meta-analiză a bazei de date a fiecărui pacient, care a inclus datele din cele 12 studii clinice controlate la pacienţi cu cancer şi anemie trataţi cu NeoRecormon (n=2301), a arătat un punct al ratei de risc globale estimat la 1,13 în favoarea grupului de control (IÎ 95 %: 0,87 - 1,46). La pacienţii cu hemoglobina iniţială≤ 10 g/dl (n=899), punctul ratei de risc estimat pentru supravieţuire a fost 0.98 (IÎ95 %: 0,68-1,40). S-a observat un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice în populaţia globală (RR 1,62, IÎ 95 %: 1,13 - 2,31).

O analiză a datelor la nivelul pacientului a fost de asemenea determinată la mai mult de 13900 de pacienţi cu cancer (cu chimio-, radio-, chimioradioterapie, sau fără tratament) care au participat în 53 de studii clinice controlate care au inclus câteva epoetine. Metaanaliza datelor supravieţuirii generale aprodus un punct al ratei de risc estimat de 1,06 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 1,00, 1,12; 53 de studii clinice şi 13933 de pacienţi) şi pentru pacienţii cu cancer care au primit chimioterapie, rata de risc a supravieţuirii generale a fost 1,04 (IÎ 95%: 0,97, 1,11; 38 de studii clinice şi 10441 de pacienţi). De asemenea, metaanaliza indică susţinut un risc relativ semnificativ crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer care primesc eritropoietină umană recombinantă (vezi pct. 4.4).

În cazuri foarte rare, în timpul tratamentului cu eritropoetină umană recombinantă (rHuEPO) au apărut anticorpi neutralizanţi anti-eritropoetinăcu sau fără aplazia pură a celulelor roşii (APCR).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Studiile farmacocinetice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu uremie arată că timpul de înjumătăţire plasmatică al epoetinei beta administrate intravenos este cuprins între 4 şi 12 ore, iar volumul de distribuţie corespunde la o dată până la de două ori volumul plasmatic. În studiile la animale s-au obţinut rezultate analoage la şobolani normali şi cu uremie.

După administrarea subcutanată de epoetină beta la pacienţi cu uremie, absorbţia prelungită determină

o concentraţie plasmatică în platou, iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o medie de 12-28 ore. Timpul de înjumătăţire plasmaticăterminal este mai mare decât cel corespunzător administrării intravenoase, cu o medie de 13 - 28 ore.

Biodisponibilitatea epotinei beta după administrare subcutanată este cuprinsă între 23 şi 42% comparativ cu administrarea intravenoasă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Un studiu de carcinogenitate la şoarece realizat cu eritropoetină autoloagă nu a evidenţiat nici un semn de potenţial proliferativ şi carcinogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Liofilizat: Uree, Clorură de sodiu, Polisorbat 20,Dihidrogenofosfat de sodiu, Hidrogenofosfat disodic, Clorură de calciu, Glicină, L-Leucină, L-Izoleucină,

L-Treonină, Acid L-Glutamic, L-Fenilalanină. Solvent: Alcool benzilic Clorură de banzalconiu Apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6 (conţinutul fiolei cu solvent ataşate).

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Stabilitatea chimicăşi fizică a soluţiei reconstituite pentru utilizare a fost demonstrată pentru o lună la 2°C - 8°C. Din punct de vedere microbiologic, o dată reconstituită poate fi păstrată timp de maxim o lună la 2°C - 8°C. Păstrarea timp de alte perioade şi în condiţii diferite intră în responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C)

A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul nereconstituit de la frigider şi îl poate păstra la temperatura camerei (dar nu peste 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 5 zile. Păstrarea soluţiei reconstituite în afara frigiderului trebuie să se limiteze la timpul necesar pentru prepararea injectării.

Pentru condiţiile de păstrare ale produsului medicamentos reconstituit, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Liofilizat (100 000 UI) pentru soluţie injectabilă în flacon (sticlă tip I) cu dop (cauciuc teflonizat) şi 5 ml solvent în fiolă (sticlă tip I), cu un dispozitiv de reconstituire şi extragere cu un ac (21G2), şi o seringă de unică folosinţă din prolipropilenăşi polietilenă (5 ml).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

NeoRecormon Multidoză este livrat ca liofilizat pentru soluţie injectabilă în flacoane. Aceasta se dizolvă cu conţinutul solventului din fiola însoţitoare cu ajutorul unui dispozitiv de reconstituire şi extragere conform instrucţiunilor de mai jos. Nu se pot injecta decât soluţiile limpezi sau uşor opalescente, incolore şi practic fără particule vizibile. A nu se utiliza materiale din sticlă pentru injectare, a se utiliza doar matriale din plastic.

Aceasta este un preparat multidoză din care pot fi extrase doze unice pentru o perioadă de până la o lună după reconstituire. Pentru a evita riscul de contaminare a conţinutului, controlaţi intotdeauna tehnicile de asepsie (de exemplu utilizarea de seringi şi ace de unică folosinţă pentru fiecare dozăadministrată) şi urmariţi strict instrucţiunile de utilizare de mai jos. Înainte de extragerea fiecărei doze, dezinfectaţi capacul de cauciuc al dispozitivului de extragere cu alcool pentru a evita contaminarea conţinutului prin introducerea repetatăa acului.

Prepararea soluţiei de Neocormon Multidoză

(1)
Scoateţi flaconul cu pulbere din cutie. Notaţi data reconstituirii şi data de expirare pe etichetătermenul de valabilitate este de 1 lună de la reconstituire).
(2)
Îndepărtaţi capacul de plastic al flaconului.
(3)
Dezinfectaţi sigiliul de cauciuc cu alcool.
(4)
Scoateţi din blister dispozitivul pentru reconstituire şi extragere (care permite schimbul de aer steril) şi îndepărtaţi învelişul protector de pe vârf.
(5)
Ataşaţi dispozitivul la flacon până când sistemul de închidere face clic.
(6)
Atasaţi acul verde la seringa din pachet şi îndepărtaţi învelişul acului.
(7)
Ţineţi fiola OPC (One-Point-Cut) cu punctul albastru în sus. Aduceţi tot lichidul din gâtul fiolei în interiorul acesteia, prin agitare sau bătăi uşoare. Ţineţi gâtul fiolei şi rupeţi fiola, cât mai departe de dumneavoastră. Extrageţi tot solventul în seringă. Dezinfectaţi sigiliul de cauciuc al dispozitivului cu alcool.
(8)
Introduceţi acul prin sigiliu, aproximativ 1 cm şi injectaţi încet solventul în flacon. Apoi desprindeţi seringa (cu ac) de la dispozitiv.
(9)
Rotiţi uşor flaconul până la dizolvarea liofilizatului. Nu agitaţi. Verificaţi dacă soluţia este clară, incolorăşi fără particule. Acoperiţi dispozitivul cu capacul protector.
(10)
Înainte şi după reconstituire, NeoRecormon Multidoză trebuie păstrat la frigider la 2°C-8°C.

Prepararea unei singure injecţii (personal medical)

(1)
Înainte de extragerea fiecărei doze, dezinfectaţi sigiliul de cauciuc al dispozitivului cu alcool.
(2)
Ataşaţi un ac 26G la o seringă adecvată (max. 1 ml).
(3)
Îndepărtaţi învelişul acului şi introduceţi acul prin sigiliul de cauciuc al dipozitivului. Extrageţi soluţia de NeoRecormon, eliminaţi aerul din seringă în flacon şi ajustaţi cantitatea de soluţie de NeoRecormon din seringăla doza prescrisă. Apoi deconectaţi seringa (cu ac) de la dispozitiv.
(4)
Înlocuiţi acul cu unul nou (acul nou trebuie să aibă aceleaşi dimensiuni ca acele pe care le folosiţi în mod obişnuit pentru injectare).
(5)
Îndepărtaţi învelişul acului şi eliminaţi cu grijă aerul din ac, ţinând seringa vertical şi apăsând pistonul în sus.

Pentru injecţiile subcutanate, curăţaţi locul de injectare cu alcool. Formaţi un pliu cutanat prinzând tegumentul între degetul mare şi arătător. Ţineţi seringa în apropiere de ac şi introduceţi acul în pliul cutanat cu o mişcare fermăşi rapidă. Injectaţi soluţia de NeoRecormon. Retrageţi repede acul şi apăsaţi locul injectării cu un tampon steril, uscat.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Ltd. 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/031/020

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 Iulie 1997 Reînnoirea autorizaţiei 16 iulie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http:// www.emea.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

NeoRecormon 10000 UI liofilizat şi solvent pentru soluţie injectabilă în cartuş (10000 UI/ml)

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Un cartuş conţine 10000 unităţi internationale (UI), corespunzând la 83 micrograme epoetină beta*
(eritropoetină umană recombinantă) şi 1 ml solvent (apă pentru preparate injectabile cu alcool benzilic şi clorură de benzalconiu cu rol de conservanţi). Un ml soluţie injectabilă conţine epoetină beta 10000 UI.

* produsă pe linii de celule de Ovar de Hamster Chinezesc (OHC) prin tehnologia AND-ului recombinant.

Excipient(ţi): Fenilalanină (până la 0,5 mg/cartuş) Sodiu (mai puţin de 1 mmol/cartuş) Alcool benzilic (până la 4 mg/cartuş)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Liofilizat şi solvent pentru soluţie injectabilă. Liofilizat alb şi solvent limpede, incolor.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

-
Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţă renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi copii.
-
Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi cu neoplazii non-mieloide trataţi cu chimioterapice.

- Creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii planificaţi pentru program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul crescut raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (Hb 10-13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu NeoRecormon trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în indicaţiile menţionate mai sus. Deoarece în cazuri izolate s-au observat reacţii anafilactice, se recomandă ca prima doză săfie administrată sub supraveghere medicală. Produsul reconstituit este o soluţie incoloră, limpede până la uşor opalescentă. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea produsului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Soluţia preparată se administrează subcutanat.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi şi copii cu insuficienţă renală cronică: Simptomele şi sechelele anemiei pot varia cu vârsta, sexul şi starea generală a bolii; este necesară o evaluare medicală a stării clinice şi afecţiunii fiecărui pacient. NeoRecormon trebuie administrat fie subcutanat, fie intravenos pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). La pacienţii nedializaţi este preferabilă utilizarea subcutanată, pentru a se evita puncţia venelor periferice.În cazul administrării intravenoase, soluţia trebuie injectată pe o perioadă de aproximativ 2 minute, de exemplu, la pacienţii hemodializaţi prin fistulă arterio-venoasă, la sfârşitul dializei.

Datorită variabilităţii intraindividuale, se pot observa valori ocazionale individuale ale hemoglobinei pentru un pacient, peste sau sub concentraţia plasmaticăţintă a hemoglobinei. Variabilitatea hemoglobinei trebuie tratată prin ajustarea dozei, luând în considerare valoarea ţintă a hemoglobinei cuprinsă între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie evitată; ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

O creştere a hemoglobinei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pentru o perioadăde patru săptămâni trebuie evitată. Dacă aceasta apare, trebuie făcută ajustarea corespunzătoare a dozei, conform ghidurilor furnizate. Dacă rata de creştere a hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau dacă valoarea hemoglobinei creşte şi se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza trebuie redusăcu aproximativ 25%. Dacăvaloarea hemoglobinei continuă să crească, tratamentul trebuie întrerupt până când valoarea hemoglobinei începe să scadă, moment în care tratamentul trebuie reînceput cu aproximativ 25% din doza administrată anterior.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de NeoRecormon pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

În prezenţa hipertensiunii arteriale sau a bolilor cardiovasculare, cerebrovasculare sau vasculare periferice, creşterea săptămânală a valorii Hb şi valoarea ţintă a Hb trebuie evaluate individual, luând în considerare tabloul clinic.

Tratamentul cu NeoRecormon se efectuează în două etape.

  1. Faza de corecţieDoza iniţialăeste de 3 x 20 UI/kg şi săptămână. Doza poate fi crescută la fiecare 4 săptămâni cu câte 3 x 20 UI/kg şi săptămână, dacă creşterea valorii Hb nu este adecvată (<0,25 g/dl pe săptămână). Doza săptămânală poate fi de asemenea divizată în doze zilnice. Doza maximă nu trebuie să depăşească 720 UI/kg şi săptămână.
  2. Faza de întreţinere Pentru a menţine o valoare a Hb între 10 şi 12 g/dl doza este iniţial redusă la jumătate din cantitatea administratăanterior. Ulterior, doza se ajustează la intervale de una - două săptămâni, individual pentru fiecare pacient (doza de întreţinere). Doza săptămânală poate fi injectată fie ca doză unică, fie divizată în trei sau şapte prize săptămânale. Pacienţii care sunt stabilizaţi cu schema de administrare de o dată pe săptămână, pot fi trecuţi la o administrare o dată la două săptămâni. În acest caz poate fi necesară creşterea dozei.

Rezultatele studiilor clinice la copii au arătat că, în general, pacienţii mai tineri necesitădoze mai mari de NeoRecormon. Cu toate acestea, trebuie urmatăschema de administrare recomandată, deoarece răspunsul individual la tratament nu poate fi prevăzut.

Tratamentul cu NeoRecormon este de obicei unul de lungă durată. Cu toate acestea, tratamentul poate fi întrerupt în orice moment, dacă acest lucru este necesar. Datele despre schema de administrare de o dată pe săptămână se bazează pe studii clinice cu o durată de tratament de 24 săptămâni.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţii cu cancer:NeoRecormon trebuie să fie administrat subcutanat pacienţilor cu anemie (de ex. concentraţia hemoglobinei ≤ 10g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomele şi sechelele anemiei pot varia cu vârsta, sexul şi starea generală a bolii; este necesară o evaluare medicală a stării clinice şi afecţiunii fiecărui pacient.

Doza săptămânală poate fi administratăsub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână.

Doza iniţială recomandatăeste de 30 000 UI pe săptămână (corespunzător la aproximativ 450UI/kg corp şi săptămână, pe baza greutăţii medii a pacientului).

Datorită variabilităţii intraindividuale, se pot observa valori ocazionale individuale ale hemoglobinei pentru un pacient, peste sau sub concentraţia plasmaticăţintă a hemoglobinei. Variabilitatea hemoglobinei trebuie tratată prin ajustarea dozei, luând în considerare valoarea ţintă a hemoglobinei cuprinsă între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie evitată; ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), administrarea dozei stabilite trebuie continuată. Dacă, valoarea hemoglobinei nu a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), trebuie luată în considerare dublarea dozei. Dacă, după 8 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei nu a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt. Tratamentul trebuie continuat până la 4 săptămâni după încheierea ciclurilor de chimioterapie.

Doza maximă nu trebuie să depăşească 60 000UI pe săptămână.

Odată ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru pacient, doza trebuie redusă cu 25 până la 50% pentru a menţine hemoglobina la acest nivel. Trebuie luată în considerare ajustarea corespunzătoare a dozei.

Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie scăzută cu aproximativ 25 până la 50 %. Tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt temporar dacă valorile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reînceput cu aproximativ 25 % mai puţin decât doza anterioară dacă valorile hemoglobinei scad până la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai mult.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,3 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie redusă cu 25 până la 50%.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de NeoRecormon pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul pentru creşterea disponibilului de sânge autolog:NeoRecormon se administrează de două ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni. În acele situaţii în care valorile hematocritului pacientului permit donarea de sânge, de exemplu hematocrit ≥ 33%, NeoRecormon se administrează la sfârşitul donării de sânge. Pe timpul întregii perioade de tratament, nu trebuie depăşită o valoare a hematocritului de 48%.

Doza trebuie determinată de către echipa de chirurgi, individual pentru fiecare pacient, în funcţie de cantitatea necesară de sânge pre-donat şi de rezerva endogenă de celule roşii:

  1. Cantitatea necesară de sânge pre-donat depinde de pierderea de sânge anticipată, de utilizarea procedurilor de conservare a sângelui şi de condiţia fizică a pacientului. Această cantitate trebuie să fie suficientă pentru evitarea transfuziilor de sânge autolog. Cantitatea necesară de sânge pre-donat este exprimată în unităţi, o unitate din nomogramă fiind echivalentă cu 180 ml celule roşii.
  2. Capacitatea de a dona sânge depinde predominant de volumul sanguin al pacientului şi de valoarea de bază a hematocritului. Ambele variabile determină rezerva endogenă de celule roşii, care poate fi calculată conform următoarei formule:

Rezerva endogenă de celule roşii = volumul sanguin [ml] x (hematocrit - 33) ÷ 100 Femei: volumul sanguin [ml] = 41 [ml/kg] x greutatea corporală [kg] + 1200 [ml]Bărbaţi: volumul sanguin [ml] = 44 [ml/kg] x greutatea corporală [kg] + 1600 [ml](greutatea corporală≥ 45 kg)

Indicaţia pentru tratamentul cu NeoRecormon şi doza unică, dacă există, trebuie determinate în funcţie de cantitatea necesară de sânge pre-donat şi de rezerva endogenă de celule roşii în funcţie de graficele următoare.

Pacienţi de sex feminin Pacienţi de sex masculin Cantitatea necesară de sânge pre-donat Cantitatea necesară de sânge pre-donat

Rezerva endogenă de celule roşii [ml] Rezerva endogenă de celule roşii [ml]

Doza unică astfel determinată se administrează de două ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Doza maximă nu trebuie să depăşească 1600 UI/kg pe săptămână pentru administrarea intravenoasă sau 1200 UI/kg pe săptămână în cazul administrării subcutanate.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic

În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc de trombozăvenoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolică venoasă

NeoRecormon în cartuş conţine alcool benzilic cu rol de conservant şi de aceea nu trebuie administrat la sugari sau copii cu vârsta până la trei ani.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

NeoRecormon trebuie utilizat cu prudenţă în prezenţa anemiei refractare cu exces de blaşti în transformare, epilepsiei, trombocitozei şi insuficienţei hepatice cronice. Deficitul de acid folic şi vitaminăB12 trebuie exclus, deoarece ambele scad eficacitatea medicamentului NeoRecormon.

Înainte şi în timpul tratamentului, la toţi pacienţii, trebuie evaluat status-ul fierului pentru a asigura o eritropoeză eficace şi poate fi necesară administrarea terapiei suplimentare cu fier, tratament ce va fi efectuat conform ghidurilor terapeutice.

Supraîncărcarea severă cu aluminiu, din cauza tratamentului insuficienţei renale, poate compromite eficacitatea medicamentului NeoRecormon.

Indicaţia pentru tratamentul cu NeoRecormon la pacienţii cu nefroscleroză care nu au fost încă supuşi dializei trebuie evaluată individual, deoarece nu poate fi eliminată cu certitudine posibilitatea accelerării evoluţiei insuficienţei renale.

Aplazia pură a celulelor roşii determinată de neutralizarea anticorpilor anti-eritropoetină a fost raportată în asociere cu tratamentul cu eritropoetină, inclusiv cu NeoRecormon. Aceşti anticorpi au prezentat reactivitate încrucişată la toate proteinele eritropoietinelor iar pacienţii suspectaţi sau la care s-a confirmat că au dezvoltat neutralizarea anticorpilor anti-eritropoetină nu trebuie trecuţi pe NeoRecormon (vezi pct. 4.8).

O scădere paradoxală a hemoglobinei şi dezvoltarea unei anemii severe asociate cu un număr scăzut de reticulocite trebuie să ducă la întreruperea promptă a tratamentului cu epoetinăşi la determinarea testării anticorpilor anti-eritropoietină. Cazurile au fost raportate la pacienţii cu hepatită C trataţi concomitent cu interferon, ribavirinăşi epoetine. Epoetinele nu sunt aprobate în tratamentul anemiei asociate cu hepatită C.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică poate să apară o creştere a tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale existente, în special în cazurile creşterii rapide a valorii hematocritului. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. Dacă creşterea tensiunii arteriale nu poate fi controlată cu terapie medicamentoasă, se recomandată întreruperea temporară a terapiei cu NeoRecormon. În special la începutul tratamentului, se recomandă monitorizarea periodică a tensiunii arteriale, inclusiv între şedinţele de dializă. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei, necesitând atenţie imediată din partea medicului şi îngrijire medicală intensivă. Trebuie acordată atenţie deosebită migrenei brusc apărute, cu manifestări violente, asemănătoare cefaleei, ca un posibil semnal de alarmă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale, în timpul tratamentului cu NeoRecormon, în special după administrarea intravenoasă. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite săfie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, concentraţia de menţinere a hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice a fost observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când au fost administraţi factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) pentru a atinge o concentraţie a hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative datorate administrării de epoetine, când concentraţia hemoglobinei este crescutăpeste valoarea necesară, în controlul simptomelor anemiei şi a evitării transfuziei sanguine.

Efectul asupra creşterii tumorilor Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează primar producţia de celule roşii. Receptorii de eritropoetinăpot fi exprimaţi pe suprafaţa diferitelor celule tumorale. Ca şi în cazul tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea căepoetina poate stimula creşterea tumorilor. În câteva studii clinice controlate, epoetinele nu au demonstrat îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie a tumorii la pacienţii cu anemie asociată cu cancer. În studiile clinice controlate utilizarea NeoRecormon şi a altor factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) au demonstrat:

- scurtarea timpului până la progresia tumorii la pacienţii cu cancer de cap şi gât în stadiu avansat care primesc radioterapie, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei mai mare de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

- scăderea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor datorate progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

- creşterea riscului de deces, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boală malignă activă care nu primesc nici chimioterapie nici radioterapie. FSE nu sunt indicaţi pentru a se utiliza la aceste grupe de pacienţi.

Ca urmare a celor de mai sus, în unele situaţii clinice, transfuzia de sânge trebuie să fie tratamentul preferat pentru anemie la pacienţii cu cancer. Decizia de a administra eritropoietine recombinante trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului beneficiu-risc cu participarea fiecărui pacient, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în aceastăevaluare trebuie să includă tipul tumorii şi stadiul acesteia, gradul anemiei, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţa pacientului (vezi pct. 5.1).

Pot apare creşteri ale tensiunii arteriale care pot fi tratate medicamentos. În special în faza iniţială a tratamentului, se recomandămonitorizarea tensiunii arteriale la pacienţii cu cancer.

De asemenea, la pacienţii cu cancer, numărul trombocitelor şi hemoglobinemia trebuie monitorizate periodic.

La pacienţii planificaţi pentru program de pre-donare a sângelui autolog, numărul trombocitelor poate fi crescut, cel mai adesea în intervalul valorilor normale. De accea, la aceşti pacienţi se recomandădeterminarea numărului de trombocite cel puţin o dată pe săptămână. Dacă există o creştere a numărului de trombocite mai mare de 150 x 109/l sau peste limita superioară a valorilor normalului, tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt.

Frecvent, la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăeste necesară creşterea dozei de heparină în timpul hemodializei pe tot parcursul tratamentului cu NeoRecormon, ca rezultat al creşterii hematocritului. Dacă heparinizarea nu este optimă, există posibilitatea apariţiei ocluziei sistemului de dializă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică cu risc de tromboză a şuntului, trebuie luate în considerare controlul precoce al şuntului şi profilaxia trombozei cu acid acetilsalicilic, de exemplu.

Concentraţiile plasmatice ale potasiului şi valorile fosfatemiei trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu NeoRecormon. Creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului s-a raportat la câţiva pacienţi uremici care au utilizat NeoRecormon, deşi relaţia de cauzalitate nu a fost stabilită. Dacă se observă valori crescute sau în creştere ale concentraţiei plasmatice a potasiului, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de NeoRecormon până la corectarea valorilor.

În cazul utilizării de NeoRecormon în programul de pre-donare autologă, trebuie avute în vedere instrucţiunile oficiale cu privire la principiile de donare de sânge, în special:

-
trebuie să doneze numai pacienţii cu o valoare a hematocritului ≥ 33% (hemoglobină≥ 11 g/dl [6,83 mmol/l]);
-
trebuie exercitată prudenţă deosebită la pacienţii cu greutate sub 50 kg;

- volumul extras o singură dată nu trebuie să depăşească aproximativ 12% din volumul de sânge

estimat al pacientului. Tratamentul trebuie rezervat pacienţilor la care se consideră că evitarea transfuziilor cu sânge autolog are importanţă specială, pe baza evaluării raportului risc/beneficiu pentru transfuziile autologe.

Utilizarea nerecomandată de către persoane sănătoase poate determina creşterea excesivă a valorii hematocritului. Aceasta poate fi asociată cu complicaţii cardiovasculare care pot pune viaţa în pericol.

NeoRecormon conţine ca excipient fenilalanină până la 0,5 mg /flacon. Prin urmare, aceasta trebuie avută în vedere la pacienţii cu forme severe de fenilcetonurie.

NeoRecormon în cartuş conţine până la 4 mg alcool benzilic care poate determina reacţii toxice şi reacţii anafilactoide la sugari sau copii cu vârsta până la 3 ani.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe cartuş, adică practic este “fărăsodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până în prezent nu indică interacţiuni ale medicamentului NeoRecormon cu alte medicamente. În studiile la animale s-a demonstrat căepoetina beta nu creşte mielotoxicitatea citostaticelor cum sunt etopozida, cisplatina, ciclofosfamida şi fluorouracilul.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru epoetina beta nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide.Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia gravidă

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

NeoRecormon nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Pe baza rezultatelor din studiile clinice efectuate la 1725 pacienţi, aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu NeoRecormon au prezentat reacţii adverse.

-Pacienţi anemici cu insuficienţă renală cronicăReacţia adversă cea mai frecvent raportată în timpul tratamentului cu NeoRecormon este creşterea tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale preexistente, în special în cazurile creşterii rapide a valorii hematocritului (vezi pct.4.4). De asemenea, la unii pacienţi cu tensiune arterialănormală sau scăzută pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu cefalee şi stări confuzive, tulburări senzitivo-motorii - cum sunt tulburări de vorbire sau de mers - pâna la convulsii tonico-clonice) (vezi pct.4.4).

Pot să apară tromboze ale şuntului, în special la pacienţii cu tendinţă la hipotensiune arterială sau ale căror fistule arteriovenoase prezintă complicaţii (de exemplu stenoze, anevrisme), vezi pct. 4.4. În majoritatea cazurilor, se observă o scădere a concentraţiei plasmatice de feritină simultan cu creşterea valorii hematocritului (vezi pct.4.4). În plus, creşteri tranzitorii ale valorilor potasemiei şi fosfatemiei au fost observate în cazuri izolate (vezi pct.4.4).

În cazuri izolate, a fost raportată apariţia anticorpilor neutralizanţi anti-eritropoetină care mediazăaplazia pură a celulelor roşii (APCR), asociată tratamentului cu NeoRecormon. În cazul diagnosticării anticorpilor neutralizanţi anti-eritropoetină care mediază APCR, tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt şi pacienţii nu trebuie trecuţi pe o altă eritropoetină (vezi pct. 4.4).

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Reacţii Adverse la Medicament Incidenţă
Tulburări vasculare Criză hipertensivă Hipertensiune arterială Mai puţin frecvente (>0,1%, <1%) Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări hematologice şi limfatice Tromboza şuntului Trombocitoză Rare (>0,01%, <0,1%) Foarte rare (<0,01%)

-Pacienţi cu cancer Cefaleea asociată tratamentului cu eritropoetinăşi hipertensiunea arterială, care poate fi tratatămedicamentos, sunt raportate frecvent (>1%, <10%) (vezi pct. 4.4).

La unii pacienţi, s-a observat o scădere a parametrilor fierului plasmatic (vezi pct.4.4).

Studiile clinice au arătat o frecvenţămai mare a evenimentelor tromboembolice la pacienţii cu cancer trataţi cu NeoRecormon comparativ cu grupurile de control fără tratament sau placebo. La pacienţii trataţi cu NeoRecormon, incidenţa este de 7 % comparativ cu 4 % în grupurile de control; aceasta nu este asociată cu creşterea mortalităţii tromboembolice comparativ cu grupurile de control.

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Reacţii Adverse la Medicament Incidenţă
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări hematologice şi limfatice Evenimente tromboembolice Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente (>1%, <10%)

-Pacienţi planificaţi pentru program de pre-donare de sânge autolog La pacienţii planificaţi pentru programul de pre-donare de sânge autolog s-a raportat o uşoară creştere a frecvenţei evenimentelor tromboembolice. Cu toate acestea, nu s-a putut stabili o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu NeoRecormon.

În studiile clinice controlate cu placebo, deficitul tranzitoriu de fier a fost mai pronunţat la pacienţii trataţi cu NeoRecormon decât la pacienţii din grupurile de control (vezi pct.4.4).

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

-la nivelul membrelor, stare generală de rău şi/sau dureri osoase. Aceste reacţii au fost de intensitate uşoară până la moderată, şi s-au ameliorat după câteva ore sau zile. Toate indicaţiile Rar (≥ 1/10000 până la ≤1/1000), pot să apară reacţii cutanate cum sunt erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie sau reacţii la nivelul locului de administrare, asociate cu tratamentul cu epoetină beta. În cazuri foarte rare (≤1/10000), s-au raportat reacţii anafilactoide asociate tratamentului cu epoetinăbeta. Cu toate acestea, în studiile clinice controlate nu s-a observat creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate.În cazuri foarte rare (≤1/10000), în special la începutul tratamentului, s-au raportat simptome asemănătoare gripei, asociate tratamentului cu epoetină beta, cum sunt febră, frisoane, cefalee, durere

4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale NeoRecormon sunt foarte largi. Nu s-au observat simptome de supradozaj chiar la concentraţii plasmatice foarte mari.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice, eritropoetină, codul ATC: B03XA01.

Epoetina beta este identicăcu eritropoetina izolată din urina pacienţilor anemici, din punct de vedere al compoziţiei în aminoacizi şi hidrocarbonaţi. Eritropoetina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Eficacitatea biologică a epoetinei beta a fost demonstrată după administrare intravenoasăşi subcutanată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi uremici, şoareci policitemici şi câini). După administrare de epoetină beta, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a Fe59.

După incubare cu epoetină beta, s-a observat in vitro, o creştere a încorporării H3-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat că epoetina beta stimuleazăspecific eritropoeza, fără afectarea leucopoezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice pentru epoetina beta asupra măduvei osoase şi asupra celulelor cutanate umane.

După administrarea unei doze unice de epoetină beta, nu s-au observat efecte asupra comportamentului sau activităţii locomotorii la şoarece şi nici asupra funcţiei respiratorii sau a celei circulatorii la câine.

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează primar producţia de celule roşii. Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa diferitelor celule tumorale.

Rata de supravieţuire şi progresia tumorii au fost analizate în cinci mari studii clinice controlate care au inclus un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii clinice dublu-orb, controlate placebo şi unul a fost un studiu clinic deschis. Două dintre studii au înrolat pacienţi care erau trataţi cu chimioterapie. În două studii clinice, ţinta a fost concentraţia hemoglobinei >13 g/dl iar în celelalte trei studii clinice a fost de 12-14 g/dl. În studiul clinic deschis nu a fost nicio diferenţă în supravieţuirea globală între pacienţii trataţi cu eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control. În cele patru studii clinice controlate placebo, ratele riscului de supravieţuire globală au fost cuprinse între 1,25 şi 2,47 în favoarea grupelor de control. Aceste studii au arătat o creştere importantă, inexplicabilă, semnificativă statistic a mortalităţii la pacienţii care au anemie asociată cu diferite forme frecvente de cancer care au primit eritropoetină umană recombinantă comparativ cu grupele de control. Criteriul supravieţuirea globală din studiile clinice nu poate fi satisfăcător explicat prin diferenţele în incidenţa trombozei şi complicaţiilor asociate, între cei care primesc eritropoetină umanărecombinantăşi cei din grupul de control.

O meta-analiză a bazei de date a fiecărui pacient, care a inclus datele din cele 12 studii clinice controlate la pacienţi cu cancer şi anemie trataţi cu NeoRecormon (n=2301), a arătat un punct al ratei de risc globale estimat la 1,13 în favoarea grupului de control (IÎ 95 %: 0,87 - 1,46). La pacienţii cu hemoglobina iniţială≤ 10 g/dl (n=899), punctul ratei de risc estimat pentru supravieţuire a fost 0.98

(IÎ95 %: 0,68-1,40). S-a observat un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice în populaţia globală (RR 1,62, IÎ 95 %: 1,13 - 2,31).

O analiză a datelor la nivelul pacientului a fost de asemenea determinată la mai mult de 13900 de pacienţi cu cancer (cu chimio-, radio-, chimioradioterapie, sau fără tratament) care au participat în 53 de studii clinice controlate care au inclus câteva epoetine. Metaanaliza datelor supravieţuirii generale aprodus un punct al ratei de risc estimat de 1,06 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 1,00, 1,12; 53 de studii clinice şi 13933 de pacienţi) şi pentru pacienţii cu cancer care au primit chimioterapie, rata de risc a supravieţuirii generale a fost 1,04 (IÎ 95%: 0,97, 1,11; 38 de studii clinice şi 10441 de pacienţi). De asemenea, metaanaliza indică susţinut un risc relativ semnificativ crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer care primesc eritropoietină umană recombinantă (vezi pct. 4.4).

În cazuri foarte rare, în timpul tratamentului cu eritropoetină umană recombinantă (rHuEPO) au apărut anticorpi neutralizanţi anti-eritropoetinăcu sau fără aplazia pură a celulelor roşii (APCR).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Studiile farmacocinetice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu uremie arată că timpul de înjumătăţire plasmatică al epoetinei beta administrate intravenos este cuprins între 4 şi 12 ore, iar volumul de distribuţie corespunde la o dată până la de două ori volumul plasmatic. În studiile la animale s-au obţinut rezultate analoage la şobolani normali şi cu uremie.

După administrarea subcutanată de epoetină beta la pacienţi cu uremie, absorbţia prelungită determină

o concentraţie plasmatică în platou, iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o medie de 12-28 ore. Timpul de înjumătăţire plasmaticăterminal este mai mare decât cel corespunzător administrării intravenoase, cu o medie de 13 - 28 ore.

Biodisponibilitatea epotinei beta după administrare subcutanată este cuprinsă între 23 şi 42% comparativ cu administrarea intravenoasă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Un studiu de carcinogenitate la şoarece realizat cu eritropoetină autoloagă nu a evidenţiat nici un semn de potenţial proliferativ şi carcinogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Liofilizat: Uree, Clorură de sodiu, Polisorbat 20,Dihidrogenofosfat de sodiu, Hidrogenofosfat disodic, Clorură de calciu, Glicină, L-Leucină, L-Izoleucină, L-Treonină, Acid L-Glutamic, L-Fenilalanină. Solvent:

Alcool benzilic Clorură de banzalconiu Apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

NeoRecormon în cartuş trebuie utilizat numai cu Reco-Pen-ul. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte produse medicamentoase.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani. Stabilitatea chimicăşi fizică a soluţiei reconstituite pentru utilizare a fost demonstrată pentru o lună la 2°C -8°C. Din punct de vedere microbiologic, o dată reconstituită poate fi păstrată timp de maxim o lună la 2°C -8°C. Păstrarea timp de alte perioade şi în condiţii diferite intră în responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C)

A se păstra cartuşul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate cartuşul care nu a fost încă inserat în RecoPen de la frigider şi îl poate păstra la temperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 5 zile. După inserţia cartuşului în Reco-Pen, păstrarea la frigider poate fi întreruptă doar pentru administrarea medicamentului.

Pentru condiţiile de păstrare ale produsului reconstituit, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Liofilizat (10000 IU) şi solvent (1 ml) pentru soluţie injectabilă în cartuş cu două camere pentru Reco-Pen (sticlă tip I) cu discul frontal din material cauciucat de calitate farmaceuticăşi cu capace (cauciuc teflonizat). Cutie cu 1 sau 3 cartuşe. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Această formă farmaceutică de NeoRecormon este disponibil ca un cartuş cu două camere care conţin liofilizat pentru soluţie injectabilăşi solvent. Solutia gata pentru folosire se reconstituie prin inserţia cartuşului în Reco-Pen. Înainte de aceasta, trebuie să se ataşeze un ac la Reco-Pen. Nu se pot injecta decât soluţiile limpezi sau uşor opalescente, incolore şi practic fără particule vizibile.

Vă rugăm urmăriţi instrucţiunile de utilitare care sunt livrate cu Reco-Pen.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Ltd. 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/031/021-022

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 iulie 1997 Reînnoirea autorizaţiei 16 iulie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http:// www.emea.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

NeoRecormon 20 000 UI liofilizat şi solvent pentru soluţie injectabilă în cartuş (20 000 UI/ml)

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Un cartuş conţine 20 000 unităţi internationale (UI), corespunzând la 166 micrograme epoetină beta*
(eritropoetină umană recombinantă) şi 1 ml solvent (apă pentru preparate injectabile cu alcool benzilic şi clorură de benzalconiu cu rol de conservanţi). Un ml soluţie injectabilă conţine epoetină beta 20 000 UI.

* produsă pe linii de celule de Ovar de Hamster Chinezesc (OHC) prin tehnologia AND-ului recombinant.

Excipient(ţi): Fenilalanină (până la 0.5 mg/cartuş) Sodiu (mai puţin de 1 mmol/cartuş) Alcool benzilic (până la 4 mg/cartuş)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Liofilizat şi solvent pentru soluţie injectabilă. Liofilizat alb şi solvent limpede, incolor.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

-
Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţă renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi copii.
-
Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi cu neoplazii non-mieloide trataţi cu chimioterapice.

- Creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii planificaţi pentru program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul crescut raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (Hb 10-13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu NeoRecormon trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în indicaţiile menţionate mai sus. Deoarece în cazuri izolate s-au observat reacţii anafilactice, se recomandă ca prima doză săfie administrată sub supraveghere medicală. Produsul reconstituit este o soluţie incoloră, limpede până la uşor opalescentă. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea produsului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Soluţia preparată se administrează subcutanat.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi şi copii cu insuficienţă renală cronică: Simptomele şi sechelele anemiei pot varia cu vârsta, sexul şi starea generală a bolii; este necesară o evaluare medicală a stării clinice şi afecţiunii fiecărui pacient. NeoRecormon trebuie administrat fie subcutanat, fie intravenos pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). La pacienţii nedializaţi este preferabilă utilizarea subcutanată, pentru a se evita puncţia venelor periferice.În cazul administrării intravenoase, soluţia trebuie injectată pe o perioadă de aproximativ 2 minute, de exemplu, la pacienţii hemodializaţi prin fistulă arterio-venoasă, la sfârşitul dializei.

Datorită variabilităţii intraindividuale, se pot observa valori ocazionale individuale ale hemoglobinei pentru un pacient, peste sau sub concentraţia plasmaticăţintă a hemoglobinei. Variabilitatea hemoglobinei trebuie tratată prin ajustarea dozei, luând în considerare valoarea ţintă a hemoglobinei cuprinsă între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie evitată; ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

O creştere a hemoglobinei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pentru o perioadăde patru săptămâni trebuie evitată. Dacă aceasta apare, trebuie făcută ajustarea corespunzătoare a dozei, conform ghidurilor furnizate. Dacă rata de creştere a hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau dacă valoarea hemoglobinei creşte şi se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza trebuie redusăcu aproximativ 25%. Dacăvaloarea hemoglobinei continuă să crească, tratamentul trebuie întrerupt până când valoarea hemoglobinei începe să scadă, moment în care tratamentul trebuie reînceput cu aproximativ 25% din doza administrată anterior.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de NeoRecormon pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

În prezenţa hipertensiunii arteriale sau a bolilor cardiovasculare, cerebrovasculare sau vasculare periferice, creşterea săptămânală a valorii Hb şi valoarea ţintă a Hb trebuie evaluate individual, luând în considerare tabloul clinic.

Tratamentul cu NeoRecormon se efectuează în două etape.

  1. Faza de corecţieDoza iniţialăeste de 3 x 20 UI/kg şi săptămână. Doza poate fi crescută la fiecare 4 săptămâni cu câte 3 x 20 UI/kg şi săptămână, dacă creşterea valorii Hb nu este adecvată (<0,25 g/dl pe săptămână). Doza săptămânală poate fi de asemenea divizată în doze zilnice. Doza maximă nu trebuie să depăşească 720 UI/kg şi săptămână.
  2. Faza de întreţinere Pentru a menţine o valoare a Hb între 10 şi 12 g/dl doza este iniţial redusă la jumătate din cantitatea administratăanterior. Ulterior, doza se ajustează la intervale de una - două săptămâni, individual pentru fiecare pacient (doza de întreţinere). Doza săptămânală poate fi injectată fie ca doză unică, fie divizată în trei sau şapte prize săptămânale. Pacienţii care sunt stabilizaţi cu schema de administrare de o dată pe săptămână, pot fi trecuţi la o administrare o dată la două săptămâni. În acest caz poate fi necesară creşterea dozei.

Rezultatele studiilor clinice la copii au arătat că, în general, pacienţii mai tineri necesitădoze mai mari de NeoRecormon. Cu toate acestea, trebuie urmatăschema de administrare recomandată, deoarece răspunsul individual la tratament nu poate fi prevăzut.

Tratamentul cu NeoRecormon este de obicei unul de lungă durată. Cu toate acestea, tratamentul poate fi întrerupt în orice moment, dacă acest lucru este necesar. Datele despre schema de administrare de o dată pe săptămână se bazează pe studii clinice cu o durată de tratament de 24 săptămâni.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţii cu cancer:NeoRecormon trebuie să fie administrat subcutanat pacienţilor cu anemie (de ex. concentraţia hemoglobinei ≤ 10g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomele şi sechelele anemiei pot varia cu vârsta, sexul şi starea generală a bolii; este necesară o evaluare medicală a stării clinice şi afecţiunii fiecărui pacient.

Doza săptămânală poate fi administratăsub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână.

Doza iniţială recomandatăeste de 30 000 UI pe săptămână (corespunzător la aproximativ 450UI/kg corp şi săptămână, pe baza greutăţii medii a pacientului).

Datorită variabilităţii intraindividuale, se pot observa valori ocazionale individuale ale hemoglobinei pentru un pacient, peste sau sub concentraţia plasmaticăţintă a hemoglobinei. Variabilitatea hemoglobinei trebuie tratată prin ajustarea dozei, luând în considerare valoarea ţintă a hemoglobinei cuprinsă între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie evitată; ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), administrarea dozei stabilite trebuie continuată. Dacă, valoarea hemoglobinei nu a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), trebuie luată în considerare dublarea dozei. Dacă, după8 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei nu a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l), este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt. Tratamentul trebuie continuat până la 4 săptămâni după încheierea ciclurilor de chimioterapie.

Doza maximă nu trebuie să depăşească 60 000UI pe săptămână.

Odată ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru pacient, doza trebuie redusă cu 25 până la 50% pentru a menţine hemoglobina la acest nivel. Trebuie luată în considerare ajustarea corespunzătoare a dozei.

Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie scăzută cu aproximativ 25 până la 50 %. Tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt temporar dacă valorile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reînceput cu aproximativ 25 % mai puţin decât doza anterioară dacă valorile hemoglobinei scad până la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai mult.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,3 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie redusă cu 25 până la 50%.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de NeoRecormon pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul pentru creşterea disponibilului de sânge autolog:NeoRecormon se administrează de două ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni. În acele situaţii în care valorile hematocritului pacientului permit donarea de sânge, de exemplu hematocrit ≥ 33%, NeoRecormon se administrează la sfârşitul donării de sânge. Pe timpul întregii perioade de tratament, nu trebuie depăşită o valoare a hematocritului de 48%.

Doza trebuie determinată de către echipa de chirurgi, individual pentru fiecare pacient, în funcţie de cantitatea necesară de sânge pre-donat şi de rezerva endogenă de celule roşii:

  1. Cantitatea necesară de sânge pre-donat depinde de pierderea de sânge anticipată, de utilizarea procedurilor de conservare a sângelui şi de condiţia fizică a pacientului. Această cantitate trebuie să fie suficientă pentru evitarea transfuziilor de sânge autolog. Cantitatea necesară de sânge pre-donat este exprimată în unităţi, o unitate din nomogramă fiind echivalentă cu 180 ml celule roşii.
  2. Capacitatea de a dona sânge depinde predominant de volumul sanguin al pacientului şi de valoarea de bază a hematocritului. Ambele variabile determină rezerva endogenă de celule roşii, care poate fi calculată conform următoarei formule:

Rezerva endogenă de celule roşii = volumul sanguin [ml] x (hematocrit - 33) ÷ 100 Femei: volumul sanguin [ml] = 41 [ml/kg] x greutatea corporală [kg] + 1200 [ml]Bărbaţi: volumul sanguin [ml] = 44 [ml/kg] x greutatea corporală [kg] + 1600 [ml](greutatea corporală≥ 45 kg)

Indicaţia pentru tratamentul cu NeoRecormon şi doza unică, dacă există, trebuie determinate în funcţie de cantitatea necesară de sânge pre-donat şi de rezerva endogenă de celule roşii în funcţie de graficele următoare.

Pacienţi de sex feminin Pacienţi de sex masculin Cantitatea necesară de sânge pre-donat Cantitatea necesară de sânge pre-donat

Rezerva endogenă de celule roşii [ml] Rezerva endogenă de celule roşii [ml]

Doza unică astfel determinată se administrează de două ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Doza maximă nu trebuie să depăşească 1600 UI/kg şi săptămână pentru administrarea intravenoasă sau 1200 UI/kg şi săptămână în cazul administrării subcutanate.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic

În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc de trombozăvenoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolică venoasă

NeoRecormon în cartuş conţine alcool benzilic cu rol de conservant şi de aceea nu trebuie dat la sugari sau copii cu vârsta până la trei ani.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

NeoRecormon trebuie utilizat cu prudenţă în prezenţa anemiei refractare cu exces de blaşti în transformare, epilepsiei, trombocitozei şi insuficienţei hepatice cronice. Deficitul de acid folic şi vitaminăB12 trebuie exclus, deoarece ambele scad eficacitatea medicamentului NeoRecormon.

Înainte şi în timpul tratamentului, la toţi pacienţii, trebuie evaluat status-ul fierului pentru a asigura o eritropoeză eficace şi poate fi necesară administrarea terapiei suplimentare cu fier, tratament ce va fi efectuat conform ghidurilor terapeutice.

Supraîncărcarea severă cu aluminiu, din cauza tratamentului insuficienţei renale, poate compromite eficacitatea medicamentului NeoRecormon.

Indicaţia pentru tratamentul cu NeoRecormon la pacienţii cu nefroscleroză care nu au fost încă supuşi dializei trebuie evaluată individual, deoarece nu poate fi eliminată cu certitudine posibilitatea accelerării evoluţiei insuficienţei renale.

Aplazia pură a celulelor roşii determinată de neutralizarea anticorpilor anti-eritropoetină a fost raportată în asociere cu tratamentul cu eritropoetină, inclusiv cu NeoRecormon. Aceşti anticorpi au prezentat reactivitate încrucişată la toate proteinele eritropoietinelor iar pacienţii suspectaţi sau la care s-a confirmat că au dezvoltat neutralizarea anticorpilor anti-eritropoetină nu trebuie trecuţi pe NeoRecormon (vezi pct. 4.8).

O scădere paradoxală a hemoglobinei şi dezvoltarea unei anemii severe asociate cu un număr scăzut de reticulocite trebuie să ducă la întreruperea promptă a tratamentului cu epoetinăşi la determinarea testării anticorpilor anti-eritropoietină. Cazurile au fost raportate la pacienţii cu hepatită C trataţi concomitent cu interferon, ribavirinăşi epoetine. Epoetinele nu sunt aprobate în tratamentul anemiei asociate cu hepatită C.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică poate să apară o creştere a tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale existente, în special în cazurile creşterii rapide a valorii hematocritului. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. Dacă creşterea tensiunii arteriale nu poate fi controlată cu terapie medicamentoasă, se recomandată întreruperea temporară a terapiei cu NeoRecormon. În special la începutul tratamentului, se recomandă monitorizarea periodică a tensiunii arteriale, inclusiv între şedinţele de dializă. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei, necesitând atenţie imediată din partea medicului şi îngrijire medicală intensivă. Trebuie acordată atenţie deosebită migrenei brusc apărute, cu manifestări violente, asemănătoare cefaleei, ca un posibil semnal de alarmă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale, în timpul tratamentului cu NeoRecormon, în special după administrarea intravenoasă. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite săfie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, concentraţia de menţinere a hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice a fost observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când au fost administraţi factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) pentru a atinge o concentraţie a hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative datorate administrării de epoetine, când concentraţia hemoglobinei este crescutăpeste valoarea necesară, în controlul simptomelor anemiei şi a evitării transfuziei sanguine.

Efectul asupra creşterii tumorilor Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează primar producţia de celule roşii. Receptorii de eritropoetinăpot fi exprimaţi pe suprafaţa diferitelor celule tumorale. Ca şi în cazul tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea căepoetina poate stimula creşterea tumorilor. În câteva studii clinice controlate, epoetinele nu au demonstrat îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie a tumorii la pacienţii cu anemie asociată cu cancer. În studiile clinice controlate utilizarea NeoRecormon şi a altor factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) au demonstrat:

- scurtarea timpului până la progresia tumorii la pacienţii cu cancer de cap şi gât în stadiu avansat care primesc radioterapie, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei mai mare de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

- scăderea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor datorate progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

- creşterea riscului de deces, când s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boală malignă activă care nu primesc nici chimioterapie nici radioterapie. FSE nu sunt indicaţi pentru a se utiliza la aceste grupe de pacienţi.

Ca urmare a celor de mai sus, în unele situaţii clinice, transfuzia de sânge trebuie să fie tratamentul preferat pentru anemie la pacienţii cu cancer. Decizia de a administra eritropoietine recombinante trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului beneficiu-risc cu participarea fiecărui pacient, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în aceastăevaluare trebuie să includă tipul tumorii şi stadiul acesteia, gradul anemiei, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţa pacientului (vezi pct. 5.1).

Pot apare creşteri ale tensiunii arteriale care pot fi tratate medicamentos. În special în faza iniţială a tratamentului, se recomandămonitorizarea tensiunii arteriale la pacienţii cu cancer.

De asemenea, la pacienţii cu cancer, numărul trombocitelor şi hemoglobinemia trebuie monitorizate periodic.

La pacienţii planificaţi pentru program de pre-donare a sângelui autolog, numărul trombocitelor poate fi crescut, cel mai adesea în intervalul valorilor normale. De accea, la aceşti pacienţi se recomandădeterminarea numărului de trombocite cel puţin o dată pe săptămână. Dacă există o creştere a numărului de trombocite mai mare de 150 x 109/l sau peste limita superioară a valorilor normalului, tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt.

Frecvent, la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăeste necesară creşterea dozei de heparină în timpul hemodializei pe tot parcursul tratamentului cu NeoRecormon, ca rezultat al creşterii hematocritului. Dacă heparinizarea nu este optimă, există posibilitatea apariţiei ocluziei sistemului de dializă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică cu risc de tromboză a şuntului, trebuie luate în considerare controlul precoce al şuntului şi profilaxia trombozei cu acid acetilsalicilic, de exemplu.

Concentraţiile plasmatice ale potasiului şi valorile fosfatemiei trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu NeoRecormon. Creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului s-a raportat la câţiva pacienţi uremici care au utilizat NeoRecormon, deşi relaţia de cauzalitate nu a fost stabilită. Dacă se observă valori crescute sau în creştere ale concentraţiei plasmatice a potasiului, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de NeoRecormon până la corectarea valorilor.

În cazul utilizării de NeoRecormon în programul de pre-donare autologă, trebuie avute în vedere instrucţiunile oficiale cu privire la principiile de donare de sânge, în special:

-
trebuie să doneze numai pacienţii cu o valoare a hematocritului ≥ 33% (hemoglobină≥ 11 g/dl [6,83 mmol/l]);
-
trebuie exercitată prudenţă deosebită la pacienţii cu greutate sub 50 kg;

- volumul extras o singură dată nu trebuie să depăşească aproximativ 12% din volumul de sânge

estimat al pacientului. Tratamentul trebuie rezervat pacienţilor la care se consideră că evitarea transfuziilor cu sânge autolog are importanţă specială, pe baza evaluării raportului risc/beneficiu pentru transfuziile autologe.

Utilizarea nerecomandată de către persoane sănătoase poate determina creşterea excesivă a valorii hematocritului. Aceasta poate fi asociată cu complicaţii cardiovasculare care pot pune viaţa în pericol.

NeoRecormon conţine ca excipient fenilalanină până la 0,5 mg /flacon. Prin urmare, aceasta trebuie avută în vedere la pacienţii cu forme severe de fenilcetonurie.

NeoRecormon în cartuş conţine până la 4 mg alcool benzilic care poate determina reacţii toxice şi reacţii anafilactoide la sugari sau copii cu vârsta până la 3 ani.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe cartuş, adică practic este “fărăsodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până în prezent nu indică interacţiuni ale medicamentului NeoRecormon cu alte medicamente. În studiile la animale s-a demonstrat căepoetina beta nu creşte mielotoxicitatea citostaticelor cum sunt etopozida, cisplatina, ciclofosfamida şi fluorouracilul.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru epoetina beta nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide.Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia gravidă

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

NeoRecormon nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Pe baza rezultatelor din studiile clinice efectuate la 1725 pacienţi, aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu NeoRecormon au prezentat reacţii adverse.

-Pacienţi anemici cu insuficienţă renală cronicăReacţia adversă cea mai frecvent raportată în timpul tratamentului cu NeoRecormon este creşterea tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale preexistente, în special în cazurile creşterii rapide a valorii hematocritului (vezi pct.4.4). De asemenea, la unii pacienţi cu tensiune arterialănormală sau scăzută pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu cefalee şi stări confuzive, tulburări senzitivo-motorii - cum sunt tulburări de vorbire sau de mers - pâna la convulsii tonico-clonice) (vezi pct.4.4).

Pot să apară tromboze ale şuntului, în special la pacienţii cu tendinţă la hipotensiune arterială sau ale căror fistule arteriovenoase prezintă complicaţii (de exemplu stenoze, anevrisme), vezi pct. 4.4. În majoritatea cazurilor, se observă o scădere a concentraţiei plasmatice de feritină simultan cu creşterea valorii hematocritului (vezi pct.4.4). În plus, creşteri tranzitorii ale valorilor potasemiei şi fosfatemiei au fost observate în cazuri izolate (vezi pct.4.4).

În cazuri izolate, a fost raportată apariţia anticorpilor neutralizanţi anti-eritropoetină care mediazăaplazia pură a celulelor roşii (APCR), asociată tratamentului cu NeoRecormon. În cazul diagnosticării anticorpilor neutralizanţi anti-eritropoetină care mediază APCR, tratamentul cu NeoRecormon trebuie întrerupt şi pacienţii nu trebuie trecuţi pe o altă eritropoetină (vezi pct. 4.4).

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Reacţii Adverse la Medicament Incidenţă
Tulburări vasculare Criză hipertensivă Hipertensiune arterială Mai puţin frecvente (>0,1%, <1%) Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări hematologice şi limfatice Tromboza şuntului Trombocitoză Rare (>0,01%, <0,1%) Foarte rare (<0,01%)

-Pacienţi cu cancer Cefaleea asociată tratamentului cu eritropoetinăşi hipertensiunea arterială, care poate fi tratatămedicamentos, sunt raportate frecvent (>1%, <10%) (vezi pct. 4.4).

La unii pacienţi, s-a observat o scădere a parametrilor fierului plasmatic (vezi pct.4.4).

Studiile clinice au arătat o frecvenţămai mare a evenimentelor tromboembolice la pacienţii cu cancer trataţi cu NeoRecormon comparativ cu grupurile de control fără tratament sau placebo. La pacienţii trataţi cu NeoRecormon, incidenţa este de 7 % comparativ cu 4 % în grupurile de control; aceasta nu este asociată cu creşterea mortalităţii tromboembolice comparativ cu grupurile de control.

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Reacţii Adverse la Medicament Incidenţă
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări hematologice şi limfatice Evenimente tromboembolice Frecvente (>1%, <10%)
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente (>1%, <10%)

-Pacienţi planificaţi pentru program de pre-donare de sânge autolog La pacienţii planificaţi pentru programul de pre-donare de sânge autolog s-a raportat o uşoară creştere a frecvenţei evenimentelor tromboembolice. Cu toate acestea, nu s-a putut stabili o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu NeoRecormon.

În studiile clinice controlate cu placebo, deficitul tranzitoriu de fier a fost mai pronunţat la pacienţii trataţi cu NeoRecormon decât la pacienţii din grupurile de control (vezi pct.4.4).

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice, considerate a fi asociate tratamentului cu NeoRecormon sunt prezentate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

-la nivelul membrelor, stare generală de rău şi/sau dureri osoase. Aceste reacţii au fost de intensitate uşoară până la moderată, şi s-au ameliorat după câteva ore sau zile. Toate indicaţiile Rar (≥ 1/10000 până la ≤1/1000), pot să apară reacţii cutanate cum sunt erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie sau reacţii la nivelul locului de administrare, asociate cu tratamentul cu epoetină beta. În cazuri foarte rare (≤1/10000), s-au raportat reacţii anafilactoide asociate tratamentului cu epoetinăbeta. Cu toate acestea, în studiile clinice controlate nu s-a observat creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate.În cazuri foarte rare (≤1/10000), în special la începutul tratamentului, s-au raportat simptome asemănătoare gripei, asociate tratamentului cu epoetină beta, cum sunt febră, frisoane, cefalee, durere

4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale NeoRecormon sunt foarte largi. Nu s-au observat simptome de supradozaj chiar la concentraţii plasmatice foarte mari.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice, eritropoetină, codul ATC: B03XA01.

Epoetina beta este identicăcu eritropoetina izolată din urina pacienţilor anemici, din punct de vedere al compoziţiei în aminoacizi şi hidrocarbonaţi. Eritropoetina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Eficacitatea biologică a epoetinei beta a fost demonstrată după administrare intravenoasăşi subcutanată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi uremici, şoareci policitemici şi câini). După administrare de epoetină beta, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a Fe59.

După incubare cu epoetină beta, s-a observat in vitro, o creştere a încorporării H3-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat că epoetina beta stimuleazăspecific eritropoeza, fără afectarea leucopoezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice pentru epoetina beta asupra măduvei osoase şi asupra celulelor cutanate umane.

După administrarea unei doze unice de epoetină beta, nu s-au observat efecte asupra comportamentului sau activităţii locomotorii la şoarece şi nici asupra funcţiei respiratorii sau a celei circulatorii la câine.

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează primar producţia de celule roşii. Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa diferitelor celule tumorale.

Rata de supravieţuire şi progresia tumorii au fost analizate în cinci mari studii clinice controlate care au inclus un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii clinice dublu-orb, controlate placebo şi unul a fost un studiu clinic deschis. Două dintre studii au înrolat pacienţi care erau trataţi cu chimioterapie. În două studii clinice, ţinta a fost concentraţia hemoglobinei >13 g/dl iar în celelalte trei studii clinice a fost de 12-14 g/dl. În studiul clinic deschis nu a fost nicio diferenţă în supravieţuirea globală între pacienţii trataţi cu eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control. În cele patru studii clinice controlate placebo, ratele riscului de supravieţuire globală au fost cuprinse între 1,25 şi 2,47 în favoarea grupelor de control. Aceste studii au arătat o creştere importantă, inexplicabilă, semnificativă statistic a mortalităţii la pacienţii care au anemie asociată cu diferite forme frecvente de cancer care au primit eritropoetină umană recombinantă comparativ cu grupele de control. Criteriul supravieţuirea globală din studiile clinice nu poate fi satisfăcător explicat prin diferenţele în incidenţa trombozei şi complicaţiilor asociate, între cei care primesc eritropoetină umanărecombinantăşi cei din grupul de control.

O meta-analiză a bazei de date a fiecărui pacient, care a inclus datele din cele 12 studii clinice controlate la pacienţi cu cancer şi anemie trataţi cu NeoRecormon (n=2301), a arătat un punct al ratei de risc globale estimat la 1,13 în favoarea grupului de control (IÎ 95 %: 0,87 - 1,46). La pacienţii cu hemoglobina iniţială≤ 10 g/dl (n=899), punctul ratei de risc estimat pentru supravieţuire a fost 0.98

(IÎ95 %: 0,68-1,40). S-a observat un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice în populaţia globală (RR 1,62, IÎ 95 %: 1,13 - 2,31).

O analiză a datelor la nivelul pacientului a fost de asemenea determinată la mai mult de 13900 de pacienţi cu cancer (cu chimio-, radio-, chimioradioterapie, sau fără tratament) care au participat în 53 de studii clinice controlate care au inclus câteva epoetine. Metaanaliza datelor supravieţuirii generale aprodus un punct al ratei de risc estimat de 1,06 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 1,00, 1,12; 53 de studii clinice şi 13933 de pacienţi) şi pentru pacienţii cu cancer care au primit chimioterapie, rata de risc a supravieţuirii generale a fost 1,04 (IÎ 95%: 0,97, 1,11; 38 de studii clinice şi 10441 de pacienţi). De asemenea, metaanaliza indică susţinut un risc relativ semnificativ crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer care primesc eritropoietină umană recombinantă (vezi pct. 4.4).

În cazuri foarte rare, în timpul tratamentului cu eritropoetină umană recombinantă (rHuEPO) au apărut anticorpi neutralizanţi anti-eritropoetinăcu sau fără aplazia pură a celulelor roşii (APCR).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Studiile farmacocinetice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu uremie arată că timpul de înjumătăţire plasmatică al epoetinei beta administrate intravenos este cuprins între 4 şi 12 ore, iar volumul de distribuţie corespunde la o dată până la de două ori volumul plasmatic. În studiile la animale s-au obţinut rezultate analoage la şobolani normali şi cu uremie.

După administrarea subcutanată de epoetină beta la pacienţi cu uremie, absorbţia prelungită determină

o concentraţie plasmatică în platou, iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o medie de 12-28 ore. Timpul de înjumătăţire plasmaticăterminal este mai mare decât cel corespunz

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.