Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

VELCADE 3,5 mg
Denumire VELCADE 3,5 mg
Descriere VELCADE este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi care au fost deja supuşi unui transplant de măduvă osoasă sau nu au indicaţie de transplant de măduvă.
Denumire comuna internationala BORTEZOMIBUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE ALTE ANTINEOPLAZICE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Pulbere pentru solutie injectabila
Concentratia 3,5mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. x 10ml x 3,5 mg pulb. pt. sol. inj., introdus intr-un blister transparent
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L01XX32
Firma - Tara producatoare JANSSEN PHARMACEUTICA NV - BELGIA
Autorizatie de punere pe piata JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV - BELGIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre VELCADE 3,5 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> cumpar velcade (vizitator) : CUMPAR VELCADE URGENT 0731148900 0731******
>> Adi : dar chiar asa cauti sa cumperi tu toate pastilele? cum te cheama? nicoleta sau mihaela sau cristi? faci...
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
>> VELCADE 1mg Pulbere pentru solutie injectabila, 1mg
Prospect si alte informatii despre VELCADE 3,5 mg, pulbere pentru solutie injectabila       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester boronic de manitol).

După reconstituire, 1 ml soluţie injectabilă conţine bortezomib 1 mg.

Excipienţi
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie injectabilă.

Pulbere sub formă de aglomerat de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

VELCADE în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de măduvă osoasă.

VELCADE este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi care au fost deja supuşi unui transplant de măduvă osoasă sau nu au indicaţie de transplant de măduvă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în utilizarea medicamentelor chimioterapice.

Doze în monoterapie Doza iniţială recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11), urmată de o perioadă de pauză de 10 zile (zilele 12 – 21). Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între dozele consecutive de VELCADE trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Se recomandă ca la pacienţii cu un răspuns terapeutic complet confirmat să se administreze 2 cicluri terapeutice suplimentare de VELCADE după confirmarea răspunsului. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu VELCADE.

Până în prezent, sunt disponibile date limitate privind repetarea tratamentului cu VELCADE.

Ajustări ale dozajului în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie

Tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct. 4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu VELCADE poate fi reiniţiat cu o doză redusă cu 25% (de la 1,3 mg/m2, redusă la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, redusă la 0,7 mg/m2).

Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu VELCADE, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului depăşeşte clar riscul.

Durere neuropaticăşi/sau neuropatie periferică

Pacienţii cu durere neuropaticăşi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib se tratează după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă preexistentă pot fi trataţi cu VELCADE numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib

 

Severitatea neuropatiei

Modificarea dozei

Gradul 1 (parestezii, senzaţie de slăbiciune şi/sau pierderea reflexelor) fără dureri sau pierderea funcţiei

Niciuna

Gradul 1 cu dureri sau gradul 2 (interferă cu funcţia, dar nu cu activităţile cotidiene)

Scăderea dozei de VELCADE la 1,0 mg/m2

Gradul 2 cu dureri sau gradul 3 (interferă cu activităţile cotidiene)

Întreruperea tratamentului cu VELCADE până la remiterea simptomelor de toxicitate. Când efectele toxice s-au remis, se reiniţiază tratamentul cu VELCADE, se scade doza la 0,7 mg/m2 şi se schimbă ritmul de administrare la o dată pe săptămână

Gradul 4 (neuropatie senzorială care generează handicap sau neuropatie motorie care are risc letal ori duce la paralizie şi/sau neuropatie vegetativă severă)

Se întrerupe tratamentul cu VELCADE

 

* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul cu VELCADE cu o doză redusă de 0,7 mg/m2 per injecţie în cursul primului ciclu de tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau reducerea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2 în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 2, pct. 4.4 şi 5.2).

Tabelul 2: Modificarea dozei de iniţiere recomandate de VELCADE la pacienţii cu insuficienţă hepatică

 

Gradul insuficienţei hepatice*

Valorile bilirubinei

Valorile TGO (ASAT)

Modificarea dozei de iniţiere

Uşoară

≤1,0x LSNV

> LSNV

Niciuna

> 1,0x−1,5x LSNV

Oricare

Niciuna

Moderată

> 1,5x−3x LSNV

Oricare

Reduceţi doza de VELCADE la 0,7 mg/m2 în primul ciclu de tratament. Luaţi în considerare creşterea dozei la 1,0 mg/m2 sau reducerea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2 în următoarele cicluri terapeutice în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

Severă

> 3x LSVN

Oricare

 

Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;
ASAT = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale
*Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei (Cl Cr)>20 ml/min şi 1,73 m²] farmacocinetica bortezomib nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu sunt supuşi dializei(Cl Cr<20 ml/min şi 1,73 m²,). Deoarece dializa poate reduce concentraţia de bortezomib, VELCADE trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea VELCADE nu au fost încă stabilite la copii cu vârsta sub 18 ani (vezi pct.

5.1 şi 5.2).

Doze în terapia asociată VELCADE (bortezomib) este administrat în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală pe parcursul a nouă cicluri de tratament cu durata de 6 săptămâni, după cum este prezentat în Tabelul 3. În cadrul Ciclurilor 1-4, VELCADE este administrat de două ori pe săptămână (zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32). În cadrul Ciclurilor 5-9, VELCADE este administrat o dată pe săptămână (zilele 1, 8, 22 şi 29). Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu.

Tabelul 3: Doze recomandate pentru VELCADE, când este utilizat în asociere cu melfalan şi prednison la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior

VELCADE o dată pe săptămână (Ciclurile 1-4)

 

Săptămâna

 

1

 

2

3

4

5

6

Vc (1,3 mg/m2)

Ziua 1

--

Ziua 4

Ziua 8 Ziua 11

perioadă de pauză

Ziua 22 Ziua 25

Ziua 29 Ziua 32

perioadă de pauză

M (9 mg/m2)

Ziua

Ziua Ziua

Ziua

-

perioa-dă

 

-

perioa-dă

P (60 mg/m2)

1

2 3

4

 

de pauză

 

 

de pauză

 

VELCADE o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)

 

Săptămâna

 

1

 

2

3

4

5

6

Vc (1,3 mg/m2)

Ziua 1

--

Ziua 4

Ziua 8

perioadă de pauză

Ziua 22

Ziua 29

perioadă de pauză

M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

Ziua 1

Ziua 2 Ziua 3

Ziua 4

 

perioa-dă de pauză

 

-

perioa-dă de pauză

 

Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison

Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată.

Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:

Numărul de trombocite trebuie să fie ≥70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥1,0 x 109/l

Efectele toxice non-hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea iniţială

Tabelul 4: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare:

Toxicitate

Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu

Dacă în ciclul anterior se observă neutropenie sau trombocitopenie prelungită de Grad 4 sau trombocitopenie cu hemoragie

Dacă numărul de trombocite ≤30 × 109/l sau NAN ≤0,75 x 109/l într-o zi în care se administrează VELCADE (alta decât Ziua 1)

Dacă nu sunt administrate mai multe doze de VELCADE dintr-un ciclu (≥ 3 doze în timpul administrării de două ori pe săptămână sau ≥ 2 doze în timpul administrării o dată pe săptămână)

Toxicităţi non-hematologice de Gradul ≥ 3

Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului

În următorul ciclu trebuie avută în vedere scăderea dozei de melfalan cu 25%.

Terapia cu VELCADE trebuie întreruptă

Doza de VELCADE trebuie redusă cu un nivel (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2)

Tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt până când simptomele toxicităţii s-au remis la Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, VELCADE poate fi reiniţiat cu o reducere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropaticăşi/sau neuropatie periferică asociate cu VELCADE, se menţine şi/sau se modifică VELCADE după cum este prezentat în Tabelul 1.

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Mod de administrare
Soluţia reconstituită se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu o soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la bortezomib, bor sau la oricare dintre excipienţi. Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toxicitate gastro-intestinală

Efectele toxice gastro-intestinale, inclusiv greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente în timpul tratamentului cu VELCADE. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct. 4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie monitorizaţi atent.

Toxicitate hematologică

Tratamentul cu VELCADE se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie şi anemie). Cel mai frecvent efect toxic hematologic este trombocitopenia tranzitorie. Trombocitele au atins valoarea minimă în ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu VELCADE. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă, nici în studiul de Fază II cu extensie. Numărul mediu de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială. La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite <75000/μl, 90% din 21 pacienţi au prezentat în timpul studiului număr de trombocite ≤25000/μl, inclusiv 14% cu <10000/μl; spre deosebire, la pacienţii cu un număr iniţial de trombocite >75000/μl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤25 x 109/l. Numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de VELCADE. Tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este <25000/μl sau în asociere cu melfalan şi prednison în cazul în care numărul de trombocite este ≤30000/μl şi după remisiune se reiniţiază cu o doză scăzută (vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severăşi a factorilor de risc pentru hemoragie.

De aceea, hemograma completă, inclusiv numărătoarea trombocitelor, trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu VELCADE.

Neuropatie periferică

Tratamentul cu VELCADE se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant senzitivă,. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune. Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi pot necesita modificarea dozei sau a schemei de administrare a VELCADE (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii. Ameliorarea sau remiterea neuropatiei periferice s-a raportat la 51% dintre pacienţii cu neuropatie periferică de grad ≥2 într-un studiu clinic de fază III, la pacienţii cu mielom multiplu care au primit monoterapie, şi, respectiv, la 71% dintre pacienţii cu neuropatie periferică de grad 3 sau 4 sau neuropatie periferică care determină întreruperea tratamentului în studiile clinice de fază II.

La unele reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială posturalăşi constipaţia severă cu ileus poate exista în plus faţă de neuropatia perifericăşi o contribuţie a neuropatiei vegetative. Informaţiile despre neuropatia vegetativăşi contribuţia acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.

Convulsii

La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsii. Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.

Hipotensiune arterială

Tratamentul cu VELCADE se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii la care apare hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu VELCADE nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu VELCADE. La majoritatea pacienţilor a fost necesar tratament pentru hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea in bolus a medicamentului VELCADE. Nu se cunoaşte mecanismul acestui eveniment, deşi o componentă poate fi datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu bortezomibul sau bortezomibul poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopăşi la care se administrează medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.

Sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR)

Au fost raportate cazuri de SLPR la pacienţii cărora li s-a adminstrat VELCADE. SLPR este o boală neurologică rară, cu evoluţie rapidă, reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, orbire şi alte tulburări neurologice şi oculare. Imagistica cerebrală, de preferinţă RMN (rezonanţă magnetică nucleară), este utilizată pentru a confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SLPR, întrerupeţi tratamentul cu VELCADE. Siguranţa reînceperii terapiei cu VELCADE la pacienţii care au avut anterior SLPR nu este cunoscută.

Insuficienţă cardiacă

În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia unei fracţii de ejecţie a ventriculului stâng reduse. Întrun studiu comparativ, randomizat, de fază III, în monoterapie, incidenţa insuficienţei cardiace congestive în grupul tratat cu VELCADE a fost similară cu cea din grupul tratat cu dexametazonă. Retenţia de lichide poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent.

Investigaţii ECG

În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.

Tulburări pulmonare

La pacienţii trataţi cu VELCADE s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscută precum pneumonie, pneumonie infiltrativă, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă efectuarea unei radiografii toracice înainte de tratament pentru a determina dacă sunt necesare măsuri diagnostice suplimentare şi pentru a servi ca referinţă pentru eventuale modificări pulmonare post tratament.

În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu VELCADE trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.

Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m2 şi zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicinăşi VELCADE, pentru leucemie mieloidă acută cu recădere, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului, şi studiul a fost încheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.

Insuficienţă renală

Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze reduse de VELCADE şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Reacţii hepatice

S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu medicaţii multiple concomitent şi care aveau boli asociate grave. Alte reacţii hepatice raportate includ creşteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).

Sindromul de liză tumorală

Deoarece bortezomibul este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele plasmatice maligne şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.

Administrarea concomitentă de anumite medicamente

Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu substraturi pentru CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

La pacienţii la care se administrează oral medicamente pentru scăderea glicemiei este necesară confirmarea unei funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).

Reacţii potenţiale mediate prin complexe imune

S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile in vitro demonstrează că bortezomibul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să afecteze distribuţia generală a bortezomibului.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4, a arătat o creştere medie a ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea, pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori potenţi ai CYP3A4(de exemplu ketoconazol, ritonavir).

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19, nu s-a evidenţiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele de la 17 pacienţi.

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent de CYP3A4, a arătat o medie a ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductor potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.

În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor mai slab al CYP3A4, nu s-a evidenţiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele de la 7 pacienţi.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului combinaţiei melfalanprednison asupra bortezomib a demonstrat o creştere de 17% a mediei ASC pentru bortezomib, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente administrate oral care scad glicemia s-au raportat mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la care se administrează VELCADE pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de antidiabetice orale.

4.6 Fertiltatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Potenţialul teratogen al bortezomibului nu a fost studiat complet.

În studiile non-clinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltării embrionului /fătului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a determina efectele bortezomib asupra naşterii şi a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). VELCADE nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu VELCADE.

Contracepţia la femei şi bărbaţi Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la VELCADE în timpul sarcinii. În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace. Dacă VELCADE se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt.

Alăptarea La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se excretă în laptele matern. Din cauza potenţialului medicamentului VELCADE de a determina reacţii adverse grave la sugarii alimentaţi la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu VELCADE.

Fertilitatea
Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea VELCADE (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

VELCADE poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. VELCADE poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent cu sincopă, frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată. În consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când folosesc utilaje sau conduc vehicule (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu VELCADE sunt greaţa, diareea, constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferică (inclusiv senzitivă), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia. Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu VELCADE includ insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR), afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia autonomă.

În 5 studii clinice necomparative de fază II şi a unui studiu clinic comparativ de fază III (VELCADE comparativ cu dexametazonă), la 663 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau cu recăderi, dintre care la 331 pacienţi s-a administrat VELCADE în monoterapie, s-au raportat următoarele reacţii adverse menţionate în Tabelul 5 considerate de către investigatori a avea cel puţin o relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu VELCADE. Baza de date pentru siguranţa medicamentului cuprinde informaţii de la pacienţi cu mielom multiplu sau leucemie limfocitară cu celule B (CLL). În plus, acest tabel conţine reacţii adverse din rapoartele de după punerea pe piaţă* având estimată categoria de frecvenţă din datele de siguranţă de la 2017 de pacienţi din studiile clinice (inclusiv pacienţi din 6 studii descrise mai sus). Aceşti pacienţi provin din studii clinice cu VELCADE în doză de 1,3 mg/m2 ca medicament chimioterapeutic în monoterapie sau în asociere cu dexametazonă pentru mielom multiplu (1995 de pacienţi) sau pentru leucemie limfocitară cronică cu celule B (22 de pacienţi), studii sponsorizate de companie. Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos după o clasificare pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 5: Reacţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu refractar/recidivant

 

Infecţii şi infestări Foarte frecvente: herpes zoster (inclusiv forma diseminată). Frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex. Mai puţin frecvente: şoc septic*, septicemie, meningoencefalită herpetică*, bacteriemie, pneumonie pneumococică, bronhopneumonie, infecţii ale tractului respirator superior şi inferior, infecţii de cateter, infecţii pleurale, infecţii cu Haemophilus, infecţii cu citomegalovirus, gripă, mononucleoză infecţioasă, varicelă, infecţii ale tractului urinar, gastroenterită, infecţii candidozice, infecţii micotice, nevralgie postherpetică, candidoză orală, blefarită, infecţii.

Tumori beningne şi maligne (inclusiv chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente: sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.4).

Tulburări hematologice şi limfatice (vezi pct. 4.4) Foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie. Frecvente: leucopenie, limfopenie. Mai puţin frecvente: pancitopenie, neutropenie febrilă, anemie hemolitică, purpură trombocitopenică, limfadenopatie.

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: angioedem*, hipersensibilitate, hipersensibilitate mediată prin complexe imune, reacţii potenţial mediate prin complexe imune cum ar fi reacţie tip boala serului, poliartrită cu erupţie cutanată şi glomerulonefrită proliferativă (vezi pct. 4.4)

Tulburări endocrine Mai puţin frecvente: secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (ADH).

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: scăderea apetitului alimentar. Frecvente: deshidratare, hiperglicemie, hipokaliemie. Mai puţin frecvente: hipercalcemie, hiperkaliemie, hiperuricemie, hiponatremie, hipernatremie, hipocalcemie, hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipoglicemie, creşterea apetitului alimentar, caşexie, deficit de vitamină B12.

 

Tulburări psihice Frecvente: confuzie, depresie, insomnie, anxietate. Mai puţin frecvente: agitaţie, delir, halucinaţii, nelinişte, instabilitate emoţională, modificări ale stării mentale, tulburări de somn, iritabilitate, visuri anormale. Tulburări ale sistemului nervos (vezi pct. 4.4. şi 4.7) Foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică (vezi pct. 4.4), parestezii, cefalee. Frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor. Mai puţin frecvente: encefalopatie*, sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă* (vezi pct. 4.4), paraplegie, hemoragie intracraniană, hemoragie subarahnoidiană, convulsii (vezi pct. 4.4), neuropatie motorie periferică, sincopă, pareză, tulburări de atenţie, hiperactivitate, ageuzie, somnolenţă, migrenă, tulburări cognitive, mişcări spasmodice, ameţeli posturale, sciatică, mononeuropatie, tulburări de vorbire, sindromul picioarelor neliniştite. Rare: neuropatie autonomă*

Tulburări oculare Frecvente: vedere înceţoşată (vezi pct. 4.7), dureri oculare. Mai puţin frecvente: hemoragii oculare, tulburări de vedere, xeroftalmie, conjunctivită, secreţii oculare, fotofobie, iritaţii oculare, creşterea secreţiei lacrimale, hiperemie conjunctivală, tumefacţii oculare. Rare: herpes zoster oftalmic*

Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente: vertij. Mai puţin frecvente: surditate, tinitus, hipoacuzie, afectarea auzului.

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: tamponadă cardiacă*, stop cardiopulmonar*, stop cardiac, şoc cardiogen, infarct miocardic, angină pectorală, angină instabilă, dezvoltarea sau exacerbarea insuficienţei cardiace congestive (vezi pct. 4.4), insuficienţă cardiacă, hipokinezie ventriculară, edem pulmonar şi edem pulmonar acut, bloc sinusal, bloc atrioventricular complet, tahicardie sinusală, tahicardie supraventriculară, aritmii, fibrilaţie atrială, palpitaţii. Rare: reinstalarea fracţiei scăzute de ejecţie ventriculare stângi, pericardită*, aritmie ventriculară*, tahicardie ventriculară*

Tulburări vasculare Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică şi posturală, hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4), flebită, hematoame, hipertensiune arterială. Mai puţin frecvente: hemoragie cerebrală, vasculită, accident cerebrovascular, hipertensiune pulmonară, peteşii, echimoze, purpură, modificări de culoare la nivelul venelor, turgescenţă venoasă, hemoragii la nivelul plăgilor, congestia feţei, bufeuri.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: dispnee. Frecvente: dispnee de efort, epistaxis, tuse, rinoree. Mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie*, pneumonită*, embolism pulmonar*, hipertensiune pulmonară*, pneumonie interstiţială*, pneumopatie infiltrativă difuză acută*, hemoragie alveolară pulmonară*, stop respirator, hipoxie, congestie pulmonară, efuziuni pleurale, astm bronşic, alcaloză respiratorie, tahipnee, wheezing, congestie nazală, răguşeală, rinită, hiperventilaţie, ortopnee, dureri toracice, dureri sinusale, dureri în gât, tuse productivă. Rare: sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA)*, embolie periferică*

 

Tulburări gastro-intestinale (vezi pct. 4.4) Foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie. Frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie. Mai puţin frecvente: colită ischemică*, pancreatită acută, ileus paralitic, colită asociată administrării de antibiotice, colită, hematemeză, diaree hemoragică, hemoragii gastro-intestinale, hemoragii rectale, enterită, disfagie, disconfort abdominal, eructaţii, tulburări de motilitate gastrointestinală, dureri la nivelul cavităţii bucale, senzaţie de greaţă/de vărsături, tulburări ale tranzitului intestinal, dureri splenice, esofagită, gastrită, boală de reflux gastro-esofagian, dureri gastrointestinale, sângerări gingivale, dureri gingivale, hernie hiatală, sindrom de colon iritabil, peteşii ale mucoasei bucale, hipersecreţie salivară, limbă saburală, modificări de culoare ale limbii, fecalom.

Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4). Mai puţin frecvente: hepatită, hemoragii hepatice, hipoproteinemie, hiperbilirubinemie. Rare: insuficienţă hepatică*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: erupţii cutanate. Frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, xerodermie, eczemă. Mai puţin frecvente: sindrom Stevens-Johnson*, necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate eritematoase, reacţii de fotosensibilizare, contuzii, prurit generalizat, erupţii cutanate maculare, erupţii cutanate papuloase, psoriazis, erupţii cutanate generalizate, edeme palpebrale, edem facial, dermatite, alopecie, boli ale unghiilor, modificări de culoare ale tegumentelor, dermatită atopică, textură anormală a părului, erupţii cutanate la căldură, transpiraţii nocturne, escare de decubit, ihtioză, noduli cutanaţi. Rare: dermatoză acută neutrofilică febrilă (sindromul Sweet)*, erupţie cutanată vasculitică (inclusiv vasculită leucocitoclastică)*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: mialgie. Frecvente: slăbiciune musculară, dureri musculo-scheletice, dureri la nivelul membrelor, crampe musculare, artralgie, dureri osoase, dorsalgie, edeme periferice. Mai puţin frecvente: spasme musculare, rupturi musculare sau senzaţie de greutate, rigiditate musculară, tumefierea articulaţiilor, rigiditatea articulaţiilor, dureri fesiere, edeme, dureri la nivelul articulaţiei temporo-mandibulare.

Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: insuficienţă renală, disurie. Mai puţin frecvente: insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, oligurie, colică renală, hematurie, proteinurie, retenţie de urină, micţiuni frecvente, dificultăţi la micţiune, lombalgii, incontinenţă urinară, micţiuni imperioase.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: durere testiculară, disfuncţie erectilă.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: fatigabilitate (vezi pct. 4.7), febră. Frecvente: astenie, slăbiciune, letargie, rigiditate musculară, stare generală de rău, sindrom pseudogripal, edeme periferice, dureri toracice, durere, edem. Mai puţin frecvente: cădere din picioare, hemoragii la nivelul mucoaselor, inflamarea mucoaselor, nevralgie, flebită la locul injectării, extravazare inflamatorie, sensibilitate, eritem la locul injectării, senzaţie de frig, senzaţie de presiune la nivelul pieptului, disconfort toracic, durere inghinală, senzaţie de constricţie toracică.

 

Investigaţii diagnostice

Frecvente: scădere ponderală, lactat dehidrogenază sanguină crescută.
Mai puţin frecvente: alanil aminotransferază crescută, aspartat aminotransferază crescută, bilirubinemie crescută, fosfataza alcalină sanguină crescută, creatininemie crescută, uree sanguină crescută, gama glutamil transferază crescută, amilazemie crescută, teste funcţionale hepatice anormale, număr crescut de eritrocite, număr scăzut de leucocite, scăderea bicarbonatului sanguin, frecvenţa cardiacă neregulată, proteina C-reactivă crescută, fosfatemia scăzută, creştere ponderală.

Leziuni şi intoxicaţii

Mai puţin frecvente: complicaţii legate de cateter, dureri post-administrare, hemoragii postadministrare, arsuri.

* din surse după punerea pe piaţă

Rezumatul datelor de siguranţă la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior:

Tabelul 6 de mai jos prezintă datele de siguranţă de la 340 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, cărora li s-a administrat VELCADE (1,3 mg/m2) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2) într-un studiu clinic, prospectiv, de fază III.

În general, profilul de siguranţă al pacienţilor trataţi cu VELCADE în monoterapie a fost similar cu cel observat la pacienţii trataţi cu VELCADE în asociere cu melfalan şi prednison.

Tabelul 6: Reacţii adverse legate de tratament raportate la ≥ 10% din pacienţii trataţi cu VELCADE în asociere cu melfalan şi prednison

-------------- Vc+M+P ---------------------------- M+P ---------------

Profilaxia antivirală trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi cu VELCADE. Într-un studiu clinic

 

(n=340)

 

(n=337)

Clasificarea conform MedDRA pe

Total

Grad de toxicitate, n

Total

Grad de toxicitate, n

aparate, sisteme şi organe

 

(%)

 

(%)

Termen Preferat

n (%)

3 ≥ 4

n (%)

3 ≥ 4

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

Herpes Zoster

39 (11)

11 (3) 0

9 (3)

4 (1) 0

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

Trombocitopenie

164 (48)

60 (18) 57 (17)

140 (42)

48 (14) 39 (12)

Neutropenie

160 (47)

101 (30) 33 (10)

143 (42)

77 (23) 42 (12)

Anemie

109 (32)

41 (12) 4 (1)

156 (46)

61 (18) 18 (5)

Leucopenie

108 (32)

64 (19) 8 (2)

93 (28)

53 (16) 11 (3)

Limfopenie

78 (23)

46 (14) 17 (5)

51 (15)

26 (8) 7 (2)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

 

 

Anorexie

64 (19)

6 (2) 0

19 (6)

0 0

Tulburări psihice

 

 

 

 

Insomnie

35 (10)

1 (<1) 0

21 (6)

0 0

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

Neuropatie periferică

156 (46)

42 (12) 2 (1)

4 (1)

0 0

Nevralgie

117 (34)

27 (8) 2 (1)

1 (<1)

0 0

Parestezie

42 (12)

6 (2) 0

4 (1)

0 0

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Greaţă

134 (39)

10 (3) 0

70 (21)

1 (<1) 0

Diaree

119 (35)

19 (6) 2 (1)

20 (6)

1 (<1) 0

Vărsături

87 (26)

13 (4) 0

41 (12)

2 (1) 0

Constipaţie

77 (23)

2 (1) 0

14 (4)

0 0

Dureri la nivelul abdomenului

34 (10)

1 (<1) 0

20 (6)

0 0

superior

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

Erupţii cutanate tranzitorii

38 (11)

2 (1) 0

7 (2)

0 0

Tulburări generale şi la nivelul

 

 

 

 

locului de administrare

 

 

 

 

Oboseală

85 (25)

19 (6) 2 (1)

48 (14)

4 (1) 0

Astenie

54 (16)

18 (5) 0

23 (7)

3 (1) 0

Febră

53 (16)

4 (1) 0

19 (6)

1 (<1) 1 (<1)

Reactivarea virusului Herpes zoster

 

 

 

 

 

de fază III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu Vc+M+P comparativ cu M+P (14% comparativ cu 4%). Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu Vc+M+P. Incidenţa virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 17% pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie antivirală.

4.9 Supradozaj

La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.

Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui supradozaj, semnele vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată de susţinere a presiunii sanguine (precum lichide, substanţe presoare şi/sau agenţi inotropi) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice. Cod ATC: L01XX32.

Mecanismul de acţiune Bortezomibul este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-proteazomală are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteolizăţintităşi afectează multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final moartea celulei canceroase.

Bortezomibul prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 μM, bortezomib nu inhibă nici unul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomibul disociază de pe proteazom cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin bortezomib este reversibilă.

Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele canceroase în câteva feluri, incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza, interacţiunile celulă-celulăşi metastazarea. În mielom, bortezomibul afectează capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.

Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomibul este citotoxic pentru o varietate de tipuri de celule canceroase şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele proapoptozice ale inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomibul determină reducerea creşterii tumorale in vivo în multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.

Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi pe modele animale sugerează că acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au fost obseervate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi care au fost trataţi cu bortezomib.

Eficacitatea clinică la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior: Un studiu (VISTA) clinic prospectiv, de fază III, randomizat (1:1), internaţional, deschis, care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă VELCADE (1,3 mg/m2) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat maximum 9 cicluri (aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau toxicităţii majore. Valorile iniţiale demografice şi caracteristicile pacienţilor sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7: Rezumatul caracteristicilor iniţiale ale pacienţilor şi ale bolii, în studiul clinic VISTA

Vc+M+P M+P Caracteristicile Pacienţilor n=344 n=338

Vârsta mediană, exprimată în ani (interval) 71,0 (57, 90) 71,0 (48, 91) Sex: masculin/feminin 51% / 49% 49% / 51% Rasă: caucasiană/asiatică/neagră/alta 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0% Indice Karnofsky ≤70 35% 33% Hemoglobină <100 g/l 37% 36% Numărul de trombocite <75 x 109/l <1% 1% Caracteristicile bolii Tipul de mielom (%): IgG/IgA/cu lanţ uşor 64% / 24% / 8% 62% / 26% / 8% Mediana β2-microglobulinei (mg/l) 4,2 4,3 Mediana albuminei (g/l) 33,0 33,0 Clearance-ul creatininei ≤30 mL/min [n (%)] 20 (6%) 16 (5%)

În momentul analizei interimare pre-specificate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a fost îndeplinit şi pacienţilor din braţul M+P li s-a propus tratament Vc+M+P. O actualizare a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare mediană a duratei de urmărire de 36,7 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu Vc+M+P (RR=0,65; p=0,00084), în ciuda utilizării ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de VELCADE. În vreme de valoarea mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu M+P a fost estimată acum la 43,1 luni, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu Vc+M+P nu a fost atinsă. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 8:

Tabelul 8: Rezultate actualizate ale eficacităţii după analiza interimară preplanificată în studiul VISTA

 

Criteriul final de eficacitate

Vc+M+P n=344

 

M+P n=338

Timp până la progresia bolii – Evenimente n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Medianăa (IÎ 95%)

20,7 lu (17,6, 24,7)

 

15,0 lu (14,1, 17,9)

Rată de riscb (IÎ 95%)

0,54 (0,42, 0,70)

 

Valoare pc

0,000002

 

Supravieţuire fără progresia bolii Evenimente n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Medianăa (IÎ 95%)

18,3 lu (16,6, 21,7)

 

14,0 lu (11,1, 15,0)

Rată de riscb (IÎ 95%)

0,61 (0,49, 0,76)

 

Valoare pc

0,00001

 

Supravieţuirea generală Evenimente (decese) n (%)

109 (32)

 

148 (44)

Mediană (IÎ 95%)

NA (46,2 NA)

 

43,1 lu (34,8 NA)

Rată de riscb (IÎ 95%)

0,65 (0,51, 0,84)

 

Valoare pc

0,00084

 

Rata de răspuns populaţiee n=668

n=337

 

n=331

RCf n (%)

102 (30)

 

12 (4)

RPf n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nRC n (%)

5 (1)

 

0

RC + RPf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

 

Criteriul final de eficacitate

Vc+M+P n=344

 

M+P n=338

Valoare pc

<10-10

 

Scăderea proteinei plasmatice M populaţieg n=667

n=336

 

n=331

>=90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Timpul până la primul răspuns RC + RP

 

 

Mediană

1,4 lu

 

4,2 lu

Durata medianăa a răspunsului

 

 

RCf

24,0 lu

 

12,8 lu

RC + RPf

19,9 lu

 

13,1 lu

Timpul până la următorul tratament Evenimente n (%)

73 (21)

 

127 (38)

Medianăa (IÎ 95%)

NE (26,1, NE)

 

20,8 lu (18,3, 28,5)

Rată de riscb (IÎ 95%)

0,52 (0,39, 0,70)

 

Valoare pc

0,000009

 

 

aEstimare Kaplan-Meier.

b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de stratificare: ß2-microglobulină, albuminăşi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un avantaj pentru VMP Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2microglobulină, albuminăşi regiune geografică

d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel adaptat pentru factori de stratificare

ePopulaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţial

fCriteriu EBMT

gToţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor

* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 36,7 luni NE: nu s-a estimat NA: nu s-a atins lu: luni

Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant Siguranţa şi eficacitatea VELCADE s-au evaluat în 2 studii clinice cu doza recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ cu dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la terapie sau în faza de recădere, la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la 202 pacienţi cu mielom multiplu refractar la terapie sau în faza de recădere, la care s-au administrat anterior cel puţin 2 linii de tratament şi la care tratamentul cel mai recent era în curs de desfăşurare (vezi Tabelele 9, 10 şi 11).

Tabelul 9: Regimurile de dozaj în studiile de fază II şi III

 

Faza

Schema de tratament

Doza

Regimul

II

Vc: zilele 1, 4, 8, 11 (pauză zilele 12-21)

1,3 mg/m2 (intravenos în bolus)

8 cicluri la fiecare 3 săptămâni (extensie**)

III

Vc* a) zilele 1,4,8,11 (pauză zilele 12-21) b) zilele 1, 8, 15, 22

1,3 mg/m2 (intravenos în bolus)

a) 8 cicluri la fiecare 3 săptămâni, apoi b) 3 cicluri la fiecare 5 săptămâni

III

Dex: a) zilele 1-4, 9-12, 17-20 b) zilele 1-4

40 mg (oral)

a) 4 cicluri la fiecare 5 săptămâni b) 5 cicluri la fiecare 4 săptămâni

II

Adaugă Dex***

20 mg (oral) (zilele 1,2,4,5,8,9,11,12)

Cicluri a 3 săptămâni

 

* a) este tratamentul iniţial, a) şi b) reprezintă un ciclu întreg de tratament ** O extensie a studiului a permis pacienţilor care beneficiau de tratament să continue administrarea de VELCADE

*** Dacă după 2 sau 4 cicluri de terapie cu VELCADE, pacienţii prezentau boală progresivă, respectiv stabilă, ei puteau să utilizeze dexametazonă

Tabelul 10: Caracteristicile pacienţilor în studiile de fază II şi III

 

 

Vc fază II

Vc fază III

Dex fază III

Număr pacienţi, analiză ITT

202

333

336

Bărbaţi %

60

56

60

Vârstă medie, ani (extreme)

59 (34-84)

61 (33-84)

61 (27-86)

Rasa caucaziană

81 %

90 %

88 %

Indice Karnofsky >80%

80 %

87%

84 %

Trombocite <75000/μl

21 %

6 %

4 %

Hemoglobină <100 g/l

44 %

32 %

28 %

Media clearance-ului la creatinină, ml/min (extreme)

74 (14-221)

73,3 (15,6-170,7)

73,3 (15,3-261,1)

Mielom cu IgG

60 %

60 %

59%

Mielom cu IgA

24 %

23 %

24%

Mielom cu lanţ uşor de imunoglobulină

14 %

12 %

13 %

Durata medie de la stabilirea diagnosticului (ani)

4,0

3,5

3,1

Anomalii ale cromozomului 13

15%

25,7%

25,0%

Mediana β2 microglobulină (mg/l)

3,5

3,7

3,6

Mediana numărului de linii anterioare de tratament* (extreme)

6 (2-15)

2 (1-7)

2 (1-8)

1 linie anterioară de tratament >1 linie anterioară de tratament

0

n=132 (40%) n=186 (60%)

n= 119 (35%) n= 194 (65%)

 

* Inclusiv corticosteroizi, medicamente alchilante, antracicline, talidomidăşi transplanturi de celule stem

Tabelul 11: Expunerea pacienţilor la tratamentul cu VELCADE în studiile de fază II şi III

 

 

Vc fază II

Vc fază III

Dex fază III

Cel puţin 1 doză administrată

n = 202

n = 331

n = 332

4 cicluri complete de terapie a) toate ciclurile iniţiale (număr) b) ciclu întreg de tratament (număr) c) extensie *

62% 27% (8 cicluri) NA n = 63 pacienţi (mediana 7 cicluri) sau mediana totală 14 cicluri (interval 7-32)

69% 29 % (8 cicluri) 9% (11 cicluri) NA

36% (4 cicluri) 5% (9 cicluri) NA

 

* Pacienţii nu au putut continua tratamentul după finalizarea a 8 cicluri, în caz de beneficiu terapeutic NA = nu se aplică

În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu VELCADE a condus la o alungire semnificativă a timpului de progresie a bolii, o supravieţuire prelungită semnificativ şi o rată de răspuns semnificativ mai mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 12), la toţi pacienţii precum şi la pacienţii la care s-a administrat anterior o linie de tratament. Ca rezultat al analizei interimare preplanificate, braţul de terapie cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la dexametazonă li s-a administrat VELCADE, indiferent de statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce, durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii refractari la ultima linie anterioară de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament, supravieţuirea totală a fost semnificativ prelungităşi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în braţul la care s-a administrat VELCADE.

Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni pentru VELCADE, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale β2-microglobulinei, toţi parametrii de eficacitate (timpul de progresie a bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s-a administrat VELCADE.

În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme <1 şi 36+ luni). Această supravieţuire a fost mai mare decât mediana de supravieţuire de şase-la-nouă luni anticipată de investigatorii clinicieni consultanţi pentru o populaţie similară de pacienţi. Prin analiza multivariabilă, rata răspunsului a fost independentă de tipul mielomului, statutul de performanţă, statutul deleţiei cromozomului 13 sau de numărul sau tipul tratamentelor anterioare. Pacienţii la care s-au administrat anterior 2 sau 3 regimuri terapeutice au prezentat o rată de răspuns de 32% (10/32) şi pacienţii la care s-au administrat mai mult de 7 regimuri terapeutice au prezentat o rată de răspuns de 31% (21/67).

 

Tabelul 12: Rezumatul consecinţelor bolii din studiile de fază II şi III

 

Fază III

Fază III

Fază III

Fază II

 

Toţi pacienţii

1 linie anterioară de tratament

>1 linie anterioară de tratament

2 linii anterioare de tratament

Evenimente în funcţie de timp

Vc n=333a

Dex n=336a

Vc n=132a

Dex n=119a

Vc n=200a

Dex n=217a

Vc n=202a

TTP, zile[IÎ 95%]

189b [148, 211]

106b [86, 128]

212d [188, 267]

169d [105, 191]

148b [129, 192]

87b [84, 107]

210 [154, 281]

1 an de supravieţuire, % [IÎ 95%]

80d [74,85]

66d [59,72]

89d [82,95]

72d [62,83]

73 [64,82]

62 [53,71]

60

Cel mai bun răspuns (%)

Vc n=315c

Dex n=312c

Vc n=128

Dex n=110

Vc n=187

Dex n=202

Vc n=193

CR

20 (6)b

2 (<1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)b

5 (2) b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR+ nCR + PR

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29(26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR + nCR+ PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Durata mediană Zile (luni)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Timpul până la răspuns CR + PR (zile)

43

43

44

46

41

27

38*

 

a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT)

b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic; p<0,0001 Populaţia care răspunde include pacienţii care au avut boală stabilită la momentul iniţial şi la care s-a administrat cel puţin odoză de medicament în studiu.

d Valoarea p din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel adaptat pentru factori de stratificare; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = nu se aplică, NE = nu s-a estimat

În studiul clinic de fază II, pacienţii la care nu s-a obţinut un răspuns optim la tratamentul cu VELCADE în monoterapie au putut utiliza doze mari de dexametazonă în asociere cu VELCADE (vezi tabelul 9). Protocolul a permis pacienţilor să utilizeze dexametazonă dacă au prezentat un răspuns sub cel optim la monoterapia cu VELCADE. Un număr total de 74 pacienţi evaluabili au utilizat dexametazonă în asociere cu VELCADE. Optsprezece procente din pacienţi au obţinut sau au prezentat un răspuns ameliorat (RM (11%) sau RP (7%)) la tratamentul asociat.

Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA) Un studiu de fază 1/2 deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea VELCADE la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular VELCADE nu a produs o exacerbare a afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de pacienţi evaluabili, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m2 pe săptămânăşi 1,3 mg/m2 de două ori pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru aceste doze grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a fost de 88,1 %.

Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu VELCADE la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Acest medicament a fost autorizat în „Condiţii Excepţionale”. Aceasta înseamnă că din raţiuni ştiinţifice nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament.

Agenţia Europeană a Medicamentului va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor serice maxime de bortezomib după prima doză au fost, de 57 şi respectiv 112 ng/ml. La următoarele administrări, mediile concentraţiilor serice maxime observate au fost cuprinse între 67 până la 106 ng/mL pentru doza de 1,0 mg/m2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.

Distribuţia Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după administrarea în doză unică sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsură în ţesuturile periferice.Într-un interval de concentraţii de bortezomib de la 0,01 μg/ml până la 1,0 μg/ml, la om, legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.

Metabolismul Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal via enzimele 3A4, 2C19 şi 1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deboronarea pentru a forma doi metaboliţi deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deboronaţi ai bortezomibului nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.

Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (T½) al bortezomibului după doze multiple a variat între 40-193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză în comparaţie cu dozele ulterioare. Mediile clearance-ului corporal total a fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de 1,0 mg/m2 , respectiv de 1,3 mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/orăşi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare, pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază I pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade variate de insuficienţă hepatică cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m2. Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, insuficienţa hepatică uşoară nu a alterat ASC a dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere mai scăzută este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 tabelul 2).

Insuficienţă renală

A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală care au fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl Cr): funcţie renală normală (Cl Cr>60ml/min şi 1,73m², n=12), insuficienţă renală uşoară (Cl Cr=40-59 ml/min şi 1,73m², n=10), insuficienţă renală moderată (Cl Cr=20-39 ml/min şi 1,73m², n=9) şi insuficienţă renală severă (Cl Cr<20 ml/min şi 1,73m², n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi dializaţi care au primit tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s-a administrat VELCADE intravenos în doză de 0,7-1,3mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la VELCADE (ASC şi C max corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), la concentraţii mici de 3,125 μg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată, bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale structurale). Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii in vitro (testul Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.

Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor de reproducere a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de 6 luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au realizat studii de dezvoltare peri-şi postnatală.

În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au inclus tractul gastro-intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree, ţesuturile hematopoietic şi limfatic rezultând citopenii în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.

Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie limitată dacă aceasta existăşi relevanţa la om nu este cunoscută.

Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze intravenoase de aproximativ două până la trei ori doza clinică recomandată în mg/m2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterialăşi moarte. La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studii la câine s-a observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E 421) Nitrogen.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Soluţia reconstituită Soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare. Dacă soluţia reconstituită nu este utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului. Totuşi, stabilitatea fizicăşi chimică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore la 25°C, păstrată în flaconul original şi/sau într-o seringă înainte de administrare, cu un maximum de 8 ore în seringă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţii de depozitare pentru soluţia reconstituită, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă de tip I cu capacitate de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi o capsă din aluminiu, cu un capac albastru royal.

Flaconul este conţinut într-un ambalaj transparent de tip blister alcătuit din compartimente şi capac.

Ambalaj ce conţine un flacon de unică folosinţă.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Precauţii generale Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, VELCADE trebuie manipulat şi preparat cu prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector pentru a preveni contactul cu pielea.

Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului VELCADE deoarece acesta nu conţine nici un conservant .

Instrucţiuni pentru reconstituire Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 3,5 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.

Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor
Numai pentru folosinţă unică.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

JANSSEN - CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30, B - 2340 Beerse Belgia

NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/04/274/001 Data primei autorizări: 26/04/2004 Data ultimei reînnoiri a autorizării: 26/04/2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http: www.ema.europa.eu

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Janssen Pharmaceutica N.V. Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul

• ALTE CONDIŢII

Planul de management al riscului

DAPP se angajază să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 6.0 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în modulul 1.8.2. al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR, stabilite de către CHMP.

În ceea ce priveşte ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă:

Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului

La cererea Agenţiei Europeene a Medicamentului

RPAS-uri

DAPP va depune RPAS o dată la 6 luni, dacă nu este stabilit altfel de către CHMP.

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să finalizeze următorul program de studii în intervalul de timp specificat; rezultatele acestuia vor reprezenta baza reevaluării anuale a raportului beneficiu/risc.

 

Domeniul

Descriere

Termen

Clinic

Ca un auxiliar la studiul populaţional de farmacocinetică din cadrul studiului clinic de fază III în curs de desfăşurare, solicitantul va supraveghea un studiu clinic de farmacocinetică la 24 pacienţi cu mielom multiplu la care se administrează bortezomib în doze de 1,0 şi 1,3 mg/m2, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, urmată de o perioadă de pauză. Scopul acestui studiu este de a investiga : • farmacocinetica bortezomibului după tratament cu doză unică şi cu doze multiple; • mecanismele subiacente modificărilor observate în parametrii farmacocinetici după doze multiple; • orice factori intrinseci plauzibili clinic care pot explica şi reduce variabilitatea; • relaţia între greutatea corporală/suprafaţa corporală/masa corporală activă şi parametri farmacocinetici, deoarece regimul de dozare are la bază BSA; • relaţia concentraţie-inhibiţie proteazomală folosind modelarea farmacocinetică/ farmacodinamică

De revizuit anual Rezumatul rezultatelor finale ale studiilor de FC de mai jos, până la 31 decembrie 2010 Studiul de insuficienţă hepatică Raportul final al studiului aşteptat la 31 decembrie 2010

 

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE, VELCADE 1 mg

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE, VELCADE 3,5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă Bortezomib

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI (LOR) ACTIVE

Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester boronic de manitol). După reconstituire, 1 ml soluţie injectabilă conţine bortezomib 1 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Manitol (E 421), nitrogen

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Pulbere pentru soluţie injectabilă. 1 flacon

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Uz intravenos.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRATLA ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

CITOTOXIC. Instrucţiuni speciale de manipulare. Numai pentru unică folosinţă.

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstrta la temperaturi peste 30°C.
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

56

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse Belgia

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/274/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII IN BRAILLE

Justificarea pentru neincluderea informaţiilor în Braille a fost acceptată

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

FLACON DIN STICLĂ, (10 ml) VELCADE 3,5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă Bortezomib Intravenoasă

2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

3,5 mg

6. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă

Bortezomib

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

Ce este VELCADE şi pentru ce se utilizează

Înainte să utilizaţi VELCADE

Cumsă utilizaţi VELCADE

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează VELCADE

Informaţii suplimentare

1. CE ESTE VELCADE ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

VELCADE conţine substanţa activă denumită bortezomib, un aşa numit ”inhibitor proteozomal”. Proteozomii au un rol important în controlarea funcţiei şi creşterii celulare. Interferând cu funcţia lor, bortezomib poate distruge celulele canceroase.

VELCADE este utilizat pentru tratamentul mielomului multiplu (un tip de cancer al măduvei osoase) la adulţi:

- în asociere cu alte medicamente care conţin melfalan şi prednison, la pacienţii cu mielom multiplu care nu a fost trataţi anterior şi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de măduvă osoasă.

- singur (monoterapie) pentru pacienţii a căror boală s-a agravat (progresiv) după ce au fost deja supuşi unui tratament anterior şi la care transplantul de măduvă osoasă nu a dat rezultate sau pentru pacienţii care nu pot fi supuşi transplantului de măduvă osoasă.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI VELCADE

Nu utilizaţi VELCADE:

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la substanţa activă sau la oricare dintre celelalte componente ale VELCADE.

- dacă aveţi unele afecţiuni pulmonare şi cardiace grave.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi VELCADE

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă oricare dintre punctele de mai jos se aplică în cazul dumneavoastră:

·        număr scăzut de globule roşii sau globule albe,

·        probleme de sângerare şi/sau un număr scăzut de trombocite,

·        diaree, constipaţie, greaţă sau vărsături,

·        antecedente de leşin, ameţeli sau confuzie.

·        probleme cu rinichii.

·        insuficienţă hepatică moderată până la severă (probleme cu ficatul).

·        antecedente de amorţeli, furnicături sau dureri la nivelul mâinilor sau picioarelor (neuropatie).

·        probleme cu inima sau cu tensiunea arterială.

·        respiraţie dificilă sau tuse.

Înainte de tratamentul cu VELCADE şi pe perioada acestuia, va trebui să faceţi în mod regulat analize ale sângelui pentru a verifica numărul de celule din sânge.

VELCADE nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi datorită experienţei limitate.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. În special, spuneţi medicului dacă folosiţi medicamente ce conţin oricare dintre următoarele substanţe active:

- ketoconazol, folosit în tratamentul infecţiilor cu ciuperci

- rifampicină, un antibiotic folosit în tratamentul infecţiilor bacteriene

- carbamazepină, fenitoină sau fenobarbital folosite în tratamentul epilepsiei

- sunătoare folosită în depresie şi în alte afecţiuni

- antidiabetice orale

Sarcina şi alăptarea

Nu trebuie să folosiţi VELCADE dacă sunteţi gravidă, decât dacă este absolut necesar.

Atât bărbaţii, cât şi femeile trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu VELCADE şi timp de 3 luni după întreruperea tratamentului. Dacă, în pofida acestor măsuri, se întâmplă să rămâneţi gravidă, informaţi imediat medicul dumneavoastră.

Nu trebuie să alăptaţi în timp ce utilizaţi VELCADE. Dacă doriţi să reîncepeţi alăptarea după terminarea tratamentului, trebuie să discutaţi acest lucru cu medicul dumneavoastră pentru a vă spune când este sigur să reîncepeţi.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

VELCADE poate determina oboseală, ameţeli, leşin sau vedere înceţoşată. Nu conduceţi şi nu folosiţi unelte sau utilaje periculoase dacă aveţi astfel de reacţii adverse; chiar dacă nu aveţi astfel de reacţii, trebuie totuşi să fiţi prudent.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI VELCADE

Medicul va determina doza de VELCADE în funcţie de înălţimea şi greutatea dumneavoastră (suprafaţa corporală). Doza iniţială uzuală este de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală. Medicul poate să schimbe doza şi numărul total de cicluri de tratament, în funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament la apariţia anumitor reacţii adverse şi a afecţiunilor dumneavoastră de bază.

Monoterapie

Atunci când VELCADE este administrat singur, un ciclu de tratament cu VELCADE constă într-un total de 4 doze. Dozele se administrează în zilele 1, 4, 8 şi 11, urmate de o pauză de 10 zile fără tratament. Astfel, durata unui ciclu de tratament este de 21 de zile (3 săptămâni).

Terapie asociată

Dacă nu aţi mai fost tratat anterior pentru mielom multiplu, veţi primi VELCADE împreună cu alte două medicamente care conţin melfalan şi prednison. În acest caz, durata unui ciclu de tratament este de 6 săptămâni.Tratamentul constă într-un total de 9 cicluri (54 săptămâni).

- În Ciclurile 1-4, VELCADE este administrat de două ori pe săptămână (zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32).

-În Ciclurile 5-9, VELCADE este administrat o dată pe săptămână (zilele 1, 8, 22 şi 29). Melfalanul şi prednisonul sunt administrate pe cale orală, şi se iau în zilele 1, 2, 3 şi 4 ale primei săptămâni din fiecare ciclu de tratament.

Cum se administrează VELCADE

Veţi face tratamentul cu VELCADE într-o unitate medicală specializată, sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor citotoxice. Pulberea de VELCADE trebuie dizolvată înainte de administrare. Acest lucru va fi făcut de un cadru medical. Soluţia astfel obţinută se injectează apoi rapid într-o venă, în decurs de 3-5 secunde.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, VELCADE poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele din aceste reacţii pot fi grave.

Tratamentul cu VELCADE poate fi asociat foarte frecvent cu o scădere a numărului de globule roşii şi albe şi a numărului de trombocite din sânge. De aceea, înainte de tratamentul cu VELCADE şi pe perioada acestuia, va trebui să faceţi în mod regulat analize ale sângelui pentru a verifica regulat numărul de celule din sânge. Se poate să aveţi o reducere a numărului de

- trombocite şi de aceea puteţi fi mai predispus la vânătăi sau sângerări, fără o leziune evidentă (de exemplu sângerări la nivelul intestinelor, stomacului, gurii sau gingiilor sau sângerări la nivelul creierului sau ficatului)

- globule roşii, care pot determina anemie cu simptome cum ar fi obosealăşi paloare

- globule albe, şi de aceea puteţi fi mai predispus la infecţii şi la simptome asemănătoare gripei.

Reacţiile adverse pot să apară cu anumite frecvenţe, care sunt definite după cum urmeză:

- Foarte frecvente: afectează mai mult de 1 utilizator din 10

- Frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 100

- Mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000

- Rare: afectează 1 până la 10 utilizatori din 10000

- Foarte rare: afectează mai puţin de 1 utilizator din 10000

- Cu frecvenţă necunoscută: frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.

Reacţii adverse foarte frecvente

·        sensibilitate, amorţeli, furnicături sau senzaţie de arsură a pielii, durere la nivelul mâinilor sau picioarelor datorită leziunilor nervoase.

·        scăderea numărului de globule roşii sau albe din sânge (vezi mai sus).

·        febră, frisoane

·        respiraţie dificilă fără efort fizic,

·        greaţă sau vărsături, pierderea apetitului

·        constipaţie cu sau fără balonare (poate fi gravă),

·        diaree; dacă aceasta se întâmplă, este important să beţi mai multă apă decât în mod obişnuit. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă prescrie un alt medicament pentru a controla diareea

·        dureri musculare

·         oboseală

·        durere de cap

·        infecţie cu Herpes Zoster (inclusiv forma diseminată)

Reacţii adverse frecvente

·        scădere bruscă a tensiunii arteriale când sunteţi în picioare, ce poate duce la leşin

·        depresie ce poate fi severă, confuzie

·        umflături/edeme în jurul ochilor sau feţei (care rar pot fi datorate unei reacţii alergice severe ) sau umflături/edeme la nivelul gleznelor, articulaţiei pumnului, braţelor sau picioarelor )

·        stare de rău general, ameţeli, delir sau senzaţie de slăbiciune.

·        modificări ale potasiului în sânge, prea mult zahăr în sânge

·        dureri în piept sau tuse cu eliminare de spută, respiraţie dificilă la efort fizic

·        diferite tipuri de roşeaţăşi/sau prurit (mâncărime), noduli cutanaţi sau piele uscată

·        înroşire a pielii sau înroşire şi durere la locul injectării

·        deshidratare

·        senzaţie de arsură în capul pieptului, balonare, emisie de gaze pe gură, greaţă, emisie de gaze sau dureri la stomac

·        leziuni ale gurii sau buzelor, dureri la nivelul gurii, gură uscată, ulceraţii la nivelul mucoasei gurii sau dureri în gât

·        scădere în greutate, pierdere a gustului

·        crampe musculare, durere osoasă, dureri la nivelul membrelor sau spatelui

·        vedere înceţoşată

·        sângerări din nas

·        dificultăţi de adormire, transpiraţii, anxietate

·        oboseală excesivă (oboseală)

Reacţii adverse mai puţin frecvente

·        palpitaţii (senzaţia de bătăi cardiace rapide sau neregulate), modificări ale ritmului cardiac, insuficienţă cardiacă, atac de cord, durere toracică, disconfort toracic sau scădere a capacităţii inimii de a depune efort

·        puteţi avea hemoragii la nivelul intestinelor sau stomacului, hemoragii în creier, hemoragii la nivelul ficatului sau sângerări la nivelul membranelor mucoase, de exemplu mucoasa gurii

·        convulsii

·        respiraţia devine superficială, dificilă sau se opreşte, respiraţie şuierătoare (wheezing), dificultăţi în respiraţie, tuse productivă cu spută aerată care poate fi colorată cu sânge sau tuse cu sânge

·        producerea unei cantităţi mai mari sau mai mici de urină (afectarea funcţiei renale), eliminare dureroasă a urinii sau prezenţa de sânge/proteine în urină.

·        colorare în galben a ochilor şi pielii (icter)

·        scădere a atenţiei, nelinişte sau agitaţie, convulsii, paralizii sau schimbări în starea dumneavoastră mintală, schimbări ale dispoziţiei psihice

·        înroşire a feţei sau rupere a capilarelor

·        pierdere a auzului, surditate sau zgomote în urechi

·        modificări ale valorilor calciului, sodiului, magneziului şi fosfaţilor în sânge, valori prea mici ale zahărului în sânge

·        dereglări hormonale afectând absorbţia sării şi a apei

·         ochi iritaţi, ochi excesiv de umezi sau de uscaţi, scurgere a unor secreţii din ochi, tulburări de vedere, infecţii ale ochiului (inclusiv herpes zoster), sângerări la nivelul ochilor sau sensibilitate la lumină

·        mărire a în volum a ganglionilor limfatici

·        rigiditate articulară sau musculară, spasme musculare sau convulsii, dureri la nivelul şezutului

·        cădere a părului

·        reacţii alergice,

·        durere la nivelul gurii, greaţă,

·        durere abdominală

·        creştere în greutate

·        reacţii severe la nivelul pielii, care poate fi sub formă de vezicule la nivelul gurii, gâtului, ochilor şi organelor genitale şi care pot pune viaţa în pericol (sindromul Stevens Johnson şi necroliza epidermică toxică).

·        sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR), o boală cerebrală severă reversibilă care include crize convulsive, presiune sangvină crescută, dureri de cap, oboseală, confuzie, orbire sau alte tulburări de vedere.

Rare

·        Inflamaţie a învelişurilor inimii.

·        Inflamaţie a vaselor de sânge care poate apărea pe piele sub forma unor mici puncte roşii sau purpurii (de regulă la nivelul picioarelor) până la pete asemănătoare vânătăilor.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ VELCADE

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe flacon şi pe cutie EXP.

Soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare. Dacă soluţia reconstituită nu este utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului. Totuşi, soluţia reconstituită este stabilă timp de 8 ore la 25°C, în flaconul original şi/sau într-o seringă, cu un maxim de 8 ore în seringă.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine VELCADE

- Substanţa activă este bortezomib. Fiecare flacon conţine 1 mg sau 3,5 mg (sub formă de ester boronic de manitol). După reconstituire, un ml soluţie injectabilă conţine 1 mg bortezomib.

- Celelalte componente (excipienţi) sunt manitol (E 421) şi nitrogen.

Cum arată VELCADE şi conţinutul ambalajului

VELCADE pulbere pentru soluţie injectabilă este o pulbere sub formă de aglomerat de culoare albă până la aproape albă.

Fiecare cutie de VELCADE 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă conţine un flacon din sticlă cu capac de culoare verde, într-un ambalaj tip blister transparent.

Fiecare cutie de VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă conţine un flacon din sticlă cu capac de culoare albastru royal, într-un ambalaj tip blister transparent.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
Turnhoutseweg 30,
B-2340 Beerse
Belgia

Producător

Janssen Pharmaceutica N.V.
Turnhoutseweg 30
B-02340 Beerse,
Belgia

Pentru orice informaţii despre acest produs, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

België/Belgique/Belgien

JANSSEN-CILAG NV/SA Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Tél/Tel + 32 14 64 94 11

България

Джонсън & Джонсън БългарияЕООД Бизнес Парк София, Младост 4, сграда 4, етаж 3 София 1766Тел.: +359 2 489 94 00

Česká republika

JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/6 CZ-15000 Praha 5- Smíchov Česká republika Tel: +420 227 012 222

Danmark

JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 Postboks 149 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137-955-0

Eesti

Janssen-Cilag Polska Sp. zo.o Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel:+372 617 7410

Ελλάδα

JANSSEN-CILAG Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000

Luxembourg/Luxemburg

JANSSEN-CILAG NV/SA Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Belgique/Belgien Tél: + 32 14 64 94 11

Magyarország

JANSSEN-CILAG Kft. H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23-513-800

Malta

A.M. Mangion Ltd. Mangion Building Triq ġdida fi triq Valletta Luqa LQA 6000 Malta TEL: 00356 2397 6000/6412

Nederland

JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Norge

JANSSEN-CILAG A.S. Drammensveien 288 N-0283 Oslo Tlf: + 47 24 12 65 00

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH Vorgartenstraße 206B AT-1020 Vienna Tel:+43 1 610 300

Polska

JANSSEN–CILAG POLSKA SP. Z O.O., WIŚNIOWY BUSINESS PARK BUILDING "F" UL. IŁŻECKA 24 02-135 WARSAW POLAND Tel.: + 48 22 237 60 00

España

JANSSEN-CILAG, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

France

JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 44 44

Ireland

JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4 EG United Kingdom Tel: +44 1 494 567 567

Ísland

JANSSEN-CILAG c/o Vistor Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Italia

JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02/2510.1

Κύπρος

ΒαρνάβαςΧατζηπαναγής Λτδ 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Tηλ: +357 22 755 214

Latvija

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Bauskas iela 58A-3 Rīga, LV 1004 Tel: +371 678 93561

Lietuva

UAB ‘Johnson & Johnson’ Geležinio Vilko g.18A LT-08104Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

Acest prospect a fost aprobat în :

Portugal

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo P-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

România

Johnson & Johnson România SRL Str.Tipografilor nr.11-15 Clădirea S-Park, Corp A2 013714 Bucureşti, România Tel: +40 21 207 18 00

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000, Ljubljana Tel. +386 1 401 18 30

Slovenská republika

Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenska 7/B SK- 824 78 Bratislava 26 Tel: +421 233 552 600

Suomi/Finland

JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FIN-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 20 753 1300

Sverige

JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel +46 8 626 50 00

United Kingdom

JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP 12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 567 Acest medicament a fost autorizat în “Condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că din raţiuni ştiinţifice nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar.

URMATOARELE INFORMAŢII SUNT DESTINATE NUMAI MEDICILOR ŞI PERSONALULUI MEDICAL

1. RECONSTITUIREA

Notă: VELCADE este un citotoxic. De aceea, se recomandă prudenţă în timpul manipulării şi preparării. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector pentru a preveni contactul cu pielea.

TEHNICA ASEPTICĂ TREBUIE STRICT RESPECTATĂ ÎN TIMPUL MANIPULĂRII MEDICAMENTULUI VELCADE, DEOARECE NU CONŢINE NICI UN CONSERVANT.

1.1. a) Pregătirea flaconului de 1 mg Adăugaţi 1,0 ml soluţie injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în flaconul care conţine pulberea de VELCADE.

b) Pregătirea flaconului de 3,5 mg

Adăugaţi 3,5 ml soluţie injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în flaconul care conţine pulberea de VELCADE.

Concentraţia soluţiei rezultate va fi de 1 mg/ml. Soluţia va fi limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Nu trebuie să verificaţi pH-ul soluţiei.

1.2 Înainte de administrare, inspectaţi vizual soluţia pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă se observă orice modificare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie aruncată.

1.3 Soluţia reconstituită nu conţine conservanţi şi trebuie utilizată imediat după preparare. Totuşi, stabilitatea fizicăşi chimică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore la 25°C, păstrată în flaconul original şi/sau într-o seringă înainte de administrare, cu un maximum de 8 ore în seringă.

Dacă soluţia reconstituită nu este utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului.

Nu este necesară protejarea medicamentului reconstituit de lumină.

2. ADMINISTRAREA

Verificaţi doza din seringă.

Administraţi soluţia reconstituită prin injectare intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat într-o venă periferică sau centrală.

Spălaţi cateterul intravenos sau periferic cu o soluţie sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %).

3. ELIMINAREA REZIDUURILOR

Un flacon este destinat unei singure utilizări, iar soluţia rămasă neutilizată trebuie aruncată. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Liderul reţelei din dosarul medicamentelor contrafăcute, arestat preventiv Robertino Stan, liderul reţelei din dosarul medicamentelor contrafăcute, a fost arestat preventiv pentru 30 de zile, au decis magistraţii de la Tribunalul Bucureşti.
Colegiul Farmaciştilor susţine sancţionarea celor implicaţi în comercializarea medicamentelor contrafăcute Colegiului Farmaciştilor din România susţine total demersul autorităţilor de identificare şi sancţionare a tuturor celor implicaţi în cazul comercializării medicamentelor contrafăcute şi solicită implicarea tuturor factorilor de decizie în găsirea de soluţii pentru evitarea unor astfel de cazuri pe viitor...
Comunicat de presă - Registrul Naţional al Donatorilor Voluntari de Celule Stem Hematopoietice Numărul potenţialilor donatori înscrişi în Registrele internaţionale ale donatorilor de celule stem hematopoietice a ajuns la 25 de milioane, oferind speranţă tuturor pacienţilor bolnavi de cancer de sânge aflaţi în căutarea unui donator
Botoşani: Asociaţia 'Salvează o inimă' demarează o campanie de strângere de fonduri pentru o fetiţă de un an cu leucemie Asociaţia "Salvează o inimă" Botoşani derulează o campanie pentru strângerea de fonduri în vederea sprijinirii unei fetiţe de un an care suferă de leucemie limfoblastică, se precizează într-un comunicat de presă remis luni AGERPRES.
Generali România şi MediHelp Internaţional oferă asigurări private de sănătate cu acoperire internaţională Generali România a încheiat un parteneriat exclusiv cu compania MediHelp Internaţional oferind asigurări private de sănătate cu acoperire internaţională, noile poliţe de sănătate facilitând asiguraţilor români accesul la peste 425.000 de clinici medicale din întreaga lume, potrivit unui comunicat al...
O formă de cancer a fost vindecată cu ajutorul virusului rujeolei (studiu) O formă de cancer la măduva osoasă a fost pentru prima dată vindecată cu ajutorul injectării unei doze masive de virus modificat al rujeolei, relatează vineri AFP citând revista Mayo Clinic Proceedings, care a publicat un studiu elaborat de cercetători din Statele Unite, unde s-a reuşit recent această...