Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

KIVEXA 600mg/300mg
Denumire KIVEXA 600mg/300mg
Descriere Kivexa este o combinaţie în doză fixă a doi analogi nucleozidici (abacavir şi lamivudină). Este indicată în cadrul terapiei antiretrovirale combinate pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi şi adolescenţi peste 12 ani. Demonstrarea beneficiului conferit de folosirea combinaţiei abacavir/lamivudină, ca schemă terapeutică cu administrare o dată pe zi, în cadrul terapiei antiretrovirale, se bazează în principal pe rezultatele unui studiu efectuat la pacienţi adulţi, în principal asimptomatici, care nu urmaseră tratament anterior
Denumire comuna internationala ABACAVIRUM+LAMIVUDINUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA ANTIVIRALE PENTRU TRATAMENTUL INFECTIEI CU HIV, COMBINATII
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 600mg/300mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. PEID cu sist. de inchidere securizat pt. copii x 30 compr. film.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC J05AR02
Firma - Tara producatoare GLAXO OPERATIONS UK LTD. - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata GLAXO GROUP LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre KIVEXA 600mg/300mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> 600/300mg comprimatefilmate (vizitator) : please tell me maximum period expected to take this tablet? or mention conditions to stop this medicine...
Prospect si alte informatii despre KIVEXA 600mg/300mg, comprimate filmate       

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kivexa 600 mg/300 mg comprimate filmate

2.       COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat contine abacavir 600 mg (sub formă de sulfat) si lamivudină 300 mg.

Excipienti

Fiecare comprimat contine sunset yellow (E 110) 1,7 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate, de culoare portocalie, sub formă de capsulă modificată, gravate cu GS FC2 pe una dintre fete.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Kivexa reprezintă o combinatie în doză fixă de doi analogi nucleozidici (abacavir si lamivudină). Este indicat în terapia antiretrovirală combinată pentru tratamentul infectiei cu virusul imunodeficientei umane (HIV) la adulti si adolescenti cu vârsta peste 12 ani.

Înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-B*5701 pentru toti pacientii infectati cu HIV, indiferent de originea rasială. Evaluarea este, de asemenea, recomandată înaintea reluării tratamentului cu abacavir, la pacientii cu depistare neefectuată a HLA-B*5701, dar cu tolerantă anterioară la abacavir (vezi “Tratamentul după întreruperea terapiei cu Kivexa”). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacientilor cunoscuti ca purtători ai alelei HLA-B*5701, exceptând cazul în care, pe baza istoricului tratamentului si testării rezistentei, nu există altă optiune terapeutică. (vezi pct. 4.4 si 4.8).

4.2     Doze si mod de administrare

Terapia trebuie recomandată de către un medic cu experientă în tratamentul infectiei cu HIV.

Doza de Kivexa recomandată la adulti si adolescenti este de un comprimat o dată pe zi.

Kivexa nu trebuie administrată la adultii si adolescentii cu greutate sub 40 kg, deoarece este un comprimat ce contine o doză fixă, care nu poate fi scăzută.

Kivexa poate fi administrat cu sau fără alimente.

Kivexa se prezintă sub formă de comprimate cu doză fixă si nu trebuie prescris la pacienti la care sunt necesare ajustări ale dozelor. Sunt disponibile preparate individuale de abacavir sau lamivudină, destinate cazurilor în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozelor uneia dintre substantele active. În aceste cazuri, medicul trebuie să citească informatiile specifice fiecărui medicament în parte.

Insuficientă renală: Nu se recomandă folosirea Kivexa la pacientii cu clearance al creatininei <50 ml/min (vezi pct. 5.2).

Insuficientă hepatică: Nu sunt disponibile date referitoare la pacientii cu insuficientă hepatică moderată; de aceea nu se recomandă folosirea Kivexa, cu exceptia cazurilor în care se consideră absolut necesar. La pacientii cu insuficientă hepatică usoară si moderată este necesară monitorizarea atentă, si, dacă este posibil, se recomandă monitorizarea concentratiilor plasmatice de abacavir (vezi pct. 4.4 si 5.2). Este contraindicată folosirea Kivexa la pacientii cu insuficientă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Vârstnici: Până în prezent, nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienti cu vârsta peste 65 ani. Se recomandă precautie la această grupă de vârstă, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum ar fi scăderea functiei renale si modificări ale parametrilor hematologici.

Copii: Kivexa nu se recomandă pentru tratamentul copiilor cu vârsta sub 12 ani, deoarece nu pot fi făcute ajustările de doză necesare.

4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipienti. Vezi INFORMATIILE DIN CHENAR DESPRE REACTIILE DE HIPERSENSIBILITATE LA ABACAVIR de la pct. 4.4 si de la pct. 4.8.

Pacientii cu insuficientă hepatică severă.

4.4 Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

La acest punct sunt incluse precautiile si atentionările speciale legate de folosirea abacavirului si a lamivudinei. Nu există precautii si atentionări suplimentare legate de folosirea Kivexa.

Reactii de hipersensibilitate (vezi si pct. 4.8)

În cadrul unui studiu clinic, 3,4% dintre subiecti cu alela HLA-B*5701 absentă, aflati sub tratament cu abacavir, au dezvoltat o reactie de hipersensibilitate.

Studiile au demonstrat că prezenta alelei HLA-B*5701 este asociată cu un risc semnificativ crescut de a dezvolta o reactie de hipersensibilitate la abacavir. Pe baza studiului prospectiv CNA106030 (PREDICT 1), depistarea alelei HLA-B*5701 înaintea începerii tratamentului si evitarea utilizării ulterioare a abacavirului în cazul pacientilor cu această alelă, a redus semnificativ incidenta reactiilor de hipersensibilitate la abacavir. În cazul populatiilor similare celor recrutate în studiul PREDICT 1, s-a estimat că 48 până la 61% dintre pacientii cu alela HLA-B*5701 vor prezenta o reactie de hipersensibilitate în cursul tratamentului cu abacavir, comparativ cu 0% până la 4% dintre pacientii care nu au alela HLA-B*5701.

Aceste rezultate sunt concordante cu cele din studiile retrospective anterioare.

În consecintă, înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-B*5701 pentru toti pacientii infectati cu HIV, indiferent de originea rasială. Evaluarea este, de asemenea, recomandată înaintea reluării tratamentului cu abacavir, la pacientii cu depistare neefectuată a HLA-B*5701, dar cu tolerantă anterioară la abacavir (vezi “Tratamentul după întreruperea terapiei cu Kivexa”). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacientilor cunoscuti ca purtători ai alelei HLA-B*5701, exceptând cazul în care, pe baza istoricului tratamentului si testării rezistentei, nu există altă optiune terapeutică. (vezi pct. 4.1).

În cazul oricărui pacient tratat cu abacavir, diagnosticul clinic al reactiei de hipersensibilitate suspectate trebuie să rămână baza luării deciziei clinice. Este de remarcat că printre pacientii suspectati de a prezenta o reactie de hipersensibilitate, o parte nu erau purtători ai HLA-B*5701. Prin urmare, chiar în absenta alelei HLA-B*5701, este important să se întrerupă definitiv tratamentul cu abacavir si să nu se mai reia niciodată administrarea abacavir în cazul în care hipersensibilitatea nu poate fi exclusă pe bază clinică, deoarece există posibilitatea aparitiei unei reactii de hipersensibilitate severe sau chiar letale.

Testarea cu plasturi cutanati a fost utilizată ca instrument de cercetare în cadrul studiului PREDICT-1, dar nu are nici o utilitate în managementul clinic al pacientilor; de aceea nu trebuie utilizată în conditii clinice.

         Descrierea clinică

Reactiile de hipersensibilitate se caracterizează prin aparitia simptomelor care indică afectare sistemică, a mai multor organe. Aproximativ toate reactiile de hipersensibilitate includ febră si/sau eruptii cutanate ca o componentă a sindromului.

Alte semne si simptome pot să includă semne si simptome respiratorii cum sunt dispnee, durere în gât, tuse si anomalii la examenul radiologic toracic (predominant infiltrate, care pot fi localizate), simptome gastro-intestinale ca greată, vărsături, diaree sau dureri abdominale si pot duce la diagnosticarea gresită a hipersensibilitătii ca boală respiratorie (pneumonie, bronsită, faringită) sau gastroenterită. Alte semne sau simptome frecvent observate ale reactiilor de hipersensibilitate pot include letargie sau stare de rău si simptome musculo - scheletice (mialgii, rareori mioliză, artralgii).

Simptomele legate de reactiile de hipersensibilitate sunt agravate de continuarea terapiei si pot pune în pericol viata. Aceste simptome dispar în mod obisnuit la întreruperea abacavirului.

         Tratamentul clinic

Simptomele reactiilor de hipersensibilitate apar de obicei în timpul primelor 6 săptămâni de la initierea tratamentului cu abacavir, însă aceste reactii pot apare oricând în timpul terapiei. Pacientii trebuie monitorizati atent, în special în timpul primelor două luni de tratament cu abacavir, prin examen clinic la intervale de două săptămâni.

Pacientii diagnosticati cu reactie de hipersensibilitate în timpul terapiei, indiferent de prezenta sau absenta alelei HLA-B*5701, TREBUIE să întrerupă imediat administrarea Kivexa.

Kivexa sau oricare alt medicament care contine abacavir (de exemplu, Ziagen sau Trizivir), NU TREBUIE NICIODATĂ readministrat la pacientii la care s-a întrerupt terapia din cauza reactiilor de hipersensibilitate. Reînceperea administrării de abacavir după o reactie de hipersensibilitate duce la reaparitia rapidă, în câteva ore, a simptomelor. Această recurentă este de obicei mai severă decât episodul initial si poate include hipotensiune arterială severă, care pune în pericol viata, si deces.

Pentru evitarea întârzierii diagnosticului si pentru a reduce la minim riscul de reactii de hipersensibilitate care pun în pericol viata, Kivexa trebuie întreruptă definitiv dacă nu se poate exclude hipersensibilitatea, chiar dacă este posibil alt diagnostic (boli respiratorii, sindrom pseudogripal, gastroenterită sau reactii la alte medicamente).

Este necesară atentie specială la pacientii care încep concomitent tratamentul cu Kivexa si cu alte medicamente despre care se cunoaste că determină toxicitate cutanată (cum ar fi inhibitorii non -nucleozidici de revers transcriptază – INNRT). Acest lucru se datorează faptului că, în prezent, este dificilă diferentierea între eruptiile cutanate induse de aceste medicamente si reactiile de hipersensibilitate legate de administrarea de abacavir.

        Tratamentul după întreruperea terapiei cu Kivexa

Indiferent de prezenta sau absenta alelei HLA-B*5701 la un pacient, dacă terapia cu Kivexa a fost întreruptă indiferent de motiv si se ia în considerare reînceperea terapiei, trebuie stabilit motivul întreruperii pentru a evalua dacă pacientul a prezentat vreun simptom de reactie de hipersensibilitate.

Dacă nu poate fi exclusă o reactie de hipersensibilitate, nu trebuie reîncepută administrarea Kivexa sau a oricărui alt medicament care contine abacavir ( de exemplu, Ziagen sau Trizivir).

Reactiile de hipersensibilitate cu debut rapid, incluzând reactiile care pun în pericol viata, au apărut după reînceperea administrării abacavirului chiar si la pacienti care au prezentat înainte de oprirea administrării abacavirului doar unul dintre simptomele esentiale de hipersensibilitate (eruptii cutanate, febră, simptome gastro-intestinale, respiratorii sau nespecifice cum ar fi letargia si starea de rău). Cel mai frecvent simptom izolat de hipersensibilitate a fost eruptia cutanată. Mai mult chiar, în cazuri foarte rare, s-au raportat reactii de hipersensibilitate la pacienti care au reînceput terapia si care nu prezentaseră până atunci simptome de reactii de hipersensibilitate (adică pacienti considerati anterior ca tolerând abacavirul). În ambele cazuri, dacă se decide reînceperea administrării abacavirului, aceasta trebuie să aibă loc într-un cadru în care se poate acorda asistentă medicală de urgentă.

Evaluarea pentru depistarea alelei HLA-B*5701 este recomandată înaintea reluării tratamentului cu abacavir la pacientii cu depistare neefectuată a HLA-B*5701, dar cu tolerantă anterioară la abacavir. Reluarea tratamentului cu abacavir, la pacientii cu alela HLA-B*5701 prezentă, nu este recomandată si trebuie luată în considerare numai în circumstante exceptionale, unde beneficiul potential depăseste riscul posibil si sub supraveghere medicală atentă.

         Informatii esentiale pentru pacienti

Cei care prescriu trebuie să asigure informarea completă a pacientilor în legătură cu următoarele date despre reactiile de hipersensibilitate:

-         Pacientii trebuie avertizati despre posibilitatea aparitiei unei reactii de hipersensibilitate la abacavir, care poate să pună în pericol viata sau să ducă la deces si despre cresterea riscului aparitiei unei reactii de hipersensibilitate dacă au prezentă alela HLA-B*5701.

Pacientii trebuie, de asemenea, informati asupra posibilitătii ca si un pacient cu alela HLA-B*5701 absentă, să poată prezenta o reactie de hipersensibilitate la abacavir. Ca urmare, ORICE pacient care dezvoltă semne sau simptome asociate cu o posibilă reactie de hipersensibilitate la abacavir TREBUIE SĂ SE ADRESEZE IMEDIAT MEDICULUI SĂU.

-         Pacientilor cu hipersensibilitate la abacavir trebuie să li se reamintească să nu mai folosească niciodată Kivexa sau alt medicament care contine abacavir (de exemplu, Ziagen sau Trizivir) indiferent de prezenta sau absenta alelei HLA-B*5701.

-         Pentru a evita reînceperea administrării de abacavir, pacientii care au prezentat o reactie de hipersensibilitate trebuie să înapoieze comprimatele de Kivexa rămase în posesia acestora, în conformitate cu reglementările locale si să ceară sfatul medicului sau farmacistului lor.

-         Pacientii care au întrerupt Kivexa indiferent de motiv si în special cei la care această întrerupere a fost determinată de reactii adverse sau de boli, trebuie sfătuiti să se adreseze medicului lor înainte de reînceperea administrării.

-         Pacientii trebuie atentionati cu privire la importanta administrării regulate a Kivexa.

-         Fiecărui pacient trebuie să i se reamintească să citească prospectul inclus în cutia de Kivexa.

-         Trebuie constientizati cât este de important să scoată din cutie Cardul de Alertare si să îl păstreze asupra lor în permanentă.

Acidoză lactică: În timpul folosirii de analogi nucleozidici, s-a raportat aparitia acidozei lactice, asociate de obicei cu hepatomegalie si cu steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactatemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greată, vărsături si dureri abdominale), stare de rău nespecifică, pierderea apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiratie rapidă si/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv slăbiciune musculară).

Acidoza lactică are mortalitate ridicată si se poate asocia cu pancreatită, insuficientă hepatică sau insuficientă renală.

Acidoza lactică apare în general după câteva sau mai multe luni de tratament.

Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt la aparitia hiperlactatemiei simptomatice si acidozei lactice/metabolice, hepatomegaliei progresive sau cresterii rapide a concentratiilor plasmatice a transaminazelor.

Se recomandă precautie la administrarea analogilor nucleozidici la orice pacient (în special în cazul femeilor obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alt factor de risc cunoscut pentru boală hepatică si steatoză hepatică (inclusiv administrarea anumitor medicamente si consumul de alcool etilic). Pacientii având infectie concomitentă cu virus hepatitic C si tratati cu alfa interferon si ribavirină pot prezenta un risc crescut.

Pacientii cu risc crescut trebuie urmăriti atent.

Lipodistrofie: terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistributia tesutului adipos (lipodistrofie) la pacientii cu infectie HIV. Consecintele pe termen lung ale acestor evenimente nu se cunosc în acest moment. Cunostintele despre mecanismul implicat sunt incomplete. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza viscerală si inhibitorii de protează (IP) si lipoatrofie si inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT). Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali precum vârsta înaintată si cu factori legati de medicament cum ar fi durata mai mare a tratamentului antriretroviral si tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să cuprindă evaluarea eventualelor semne fizice de redistributie a grăsimii. Trebuie luată în considerare determinarea à jeun a lipidelor plasmatice si a glicemiei. Tulburările metabolismului lipidic se tratează corespunzător (vezi pct. 4.8).

Pancreatită: s-a raportat aparitia pancreatitei, dar o legătură cauzală cu lamivudina si abacavirul este incertă.

Tripla terapie cu analogi nucleozidici: S-au raportat rate crescute de esec terapeutic din punct de vedere virusologic si aparitia rezistentei precoce când abacavirul si lamivudina au fost asociate cu tenofovir disoproxil fumarat, cu administrare o dată pe zi.

Boli hepatice: dacă lamivudina este folosită concomitent pentru tratamentul infectiei cu HIV si a celei cu VHB, informatii suplimentare legate de utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B pot fi găsite în RCP-ul unor medicamente, cum este Zeffix.

Siguranta si eficacitatea Kivexa nu au fost stabilite la pacientii cu tulburări hepatice subiacente semnificative. Kivexa este contraindicată la pacientii cu insuficientă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Pacientii cu hepatită cronică B sau C, tratati cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc crescut de reactii adverse hepatice severe si potential letale. În cazul folosirii concomitente a terapiei antivirale pentru hepatită B sau C, vă rugăm să cititi si informatiile despre aceste medicamente.

Dacă administrarea Kivexa este întreruptă la pacientii cu infectie concomitentă cu virus hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică atât a testelor functionale hepatice, cât si a markerilor de replicare a VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi RCP-ul unor medicamente, cum este Zeffix ).

Pacientii cu disfunctie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă cu frecventă crescută anomalii ale functiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate si trebuie monitorizati în conformitate cu recomandările standard. Dacă la acesti pacienti apar dovezi ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului.

Disfunctie mitocondrială: s-a demonstrat in vitro si in vivo că analogii nucleozidici si nucleotidici produc diferite grade de afectare mitocondrială. S-au raportat cazuri de disfunctii mitocondriale la copii HIV negativ, care au fost expusi intrauterin si/sau postnatal la analogi nucleozidici. Principalele reactii adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste reactii sunt adesea tranzitorii. S-au raportat si unele tulburări neurologice, cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent nu se cunoaste dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil, chiar si HIV negativ, care a fost expusi intrauterin la analogii nucleozidici si nucleotidici, trebuie monitorizat clinic si biologic, iar în cazul prezentei unor semne sau simptome relevante trebuie investigat complet pentru detectarea unei eventuale disfunctii mitocondriale. Aceste date nu modifică recomandările nationale actuale de folosire a medicamentelor antiretrovirale la femeile gravide pentru prevenirea transmiterii materno - fetale a HIV.

Sindromul de reactivare imună: la pacientii infectati cu HIV, cu deficientă imună severă la momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate (combination antiretroviral therapy -CART) poate apare o reactie inflamatorie la germenii patogeni asimptomatici sau oportunisti reziduali, care poate provoca afectare clinică gravă sau agravarea simptomelor. De obicei, aceste reactii se pot observa în primele săptămâni sau luni de la initierea CART. Exemple elocvente sunt retinita cu citomegalovirus, infectii localizate si/sau generalizate cu mycobacterii si pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate si, dacă este necesar, trebuie instituit tratament.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacientii cu boală HIV avansată si/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacientii trebuie îndrumati să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la miscare.

Infectii oportuniste: pacientii trebuie informati că tratamentul cu Kivexa sau alte terapii antiretrovirale nu vindecă infectia cu HIV si pot dezvolta în continuare infectii oportuniste si alte complicatii alte infectiei cu HIV. De aceea, pacientii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea strictă a medicilor cu experientă în tratarea acestor afectiuni asociate infectiei cu HIV.

Transmiterea HIV: pacientii trebuie informati că nu s-a demonstrat că terapiile antiretrovirale actuale, inclusiv Kivexa, previn riscul de transmitere a HIV la alte persoane prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Trebuie luate în continuare măsuri de precautie corespunzătoare pentru evitarea transmiterii virusului.

Infarct miocardic: studiile observationale au evidentiat o relatie între infarctul miocardic si utilizarea abacavirului. Subiectii studiului au fost în principal pacienti tratati anterior cu antiretrovirale. Datele obtinute în urma studiilor clinice au evidentiat un număr limitat de cazuri de infarct miocardic, neputându-se astfel exclude o usoară crestere a riscului. În ansamblu, datele obtinute din studii observationale si studii clinice randomizate prezintă unele neconcordante, neputând confirma sau infirma o relatie cauzală între tratamentul cu abacavir si riscul de infarct miocardic. Până în prezent nu a fost stabilit un mecanism biologic care să explice o potentială crestere a riscului. În momentul prescrierii Kivexa se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a factorilor de risc care pot fi modificati (de exemplu fumat, hipertensiune arterială, dislipidemie).

Excipienti: Kivexa contine un colorant azoic sunset yellow care poate determina reactii alergice.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Kivexa contine abacavir si lamivudină si, de aceea, orice interactiune identificată individual pentru aceste substante este importantă pentru Kivexa. În studii clinice s-a demonstrat că nu există interactiuni semnificative clinic între abacavir si lamivudină.

Abacavirul si lamivudina nu sunt metabolizate semnificativ de către enzimele citocromului P450 (cum ar fi CYP 3A4, CYP 2C9 sau CYP 2D6) si nici nu produc inhibarea sau inducerea acestui sistem enzimatic. Prin urmare, riscul de interactiuni cu inhibitori de protează antiretrovirali, analogi nonnucleozidici si alte medicamente metabolizate de către enzimele citocromului P450 este scăzut. Lista interactiunilor prezentată mai jos nu este exhaustivă, dar este reprezentativă pentru clasele de medicamente în privinta cărora este necesară precautie.

Interactiuni legate de abacavir

Inductorii enzimatici potenti, de exemplu rifampicina, fenobarbitalul si fenitoina pot determina, prin intermediul actiunii lor asupra UDP-glucuroniltransferazelor, scăderi usoare ale concentratiilor plasmatice de abacavir.

Metabolizarea abacavirului este modificată de consumul concomitent de etanol, care duce la o crestere cu aproximativ 41% a ASC a abacavirului. Aceste rezultate nu sunt considerate semnificative clinic. Abacavirul nu are nici un efect asupra metabolizării etanolului.

Retinoizi sunt metabolizati de către alcool - dehidrogenază. Este posibilă interactiunea cu abacavirul, dar aceasta nu a fost studiată.

Într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 600 mg abacavir de două ori pe zi si cu metadonă a evidentiat o reducere de 35% a Cmax de abacavir si o crestere cu o oră a Tmax , dar ASC nu a fost modificată. Modificările farmacocineticii abacavirului nu sunt considerate semnificative clinic. În acest studiu, abacavirul a produs o crestere cu 22% a clearance-ului sistemic mediu al metadonei. De aceea, nu poate fi exclusă inducerea enzimelor de metabolizare. Pacientii tratati cu abacavir si metadonă trebuie monitorizati pentru evidentierea aparitiei simptomelor de sevraj, care indică subdozaj si, ocazional, este necesară o nouă crestere treptată a dozei de metadonă.

Interactiuni legate de lamivudină

Probabilitatea interactiunilor metabolice cu lamivudina este redusă din cauza metabolizării si legării de proteinele plasmatice limitate si faptului că se elimină aproape în totalitate pe cale renală. Posibilitatea interactiunilor Kivexa cu alte medicamente administrate concomitent, trebuie avută în vedere mai ales când acestea se elimină în principal pe cale renală, prin secretie activă, în special prin intermediul sistemului de transport cationic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) se elimină doar partial pe această cale si s-a demonstrat că nu interactionează cu lamivudina. Analogii nucleozidici (de exemplu zidovudina si didanozina) nu sunt metabolizati prin acest mecanism si este putin probabil să interactioneze cu lamivudina.

Administrarea de trimetoprim/sufametoxazol 160 mg/800 mg duce la o crestere cu 40% a expunerii la lamivudină, datorită trimetoprimului. Cu toate acestea, cu exceptia cazului când pacientul prezintă insuficientă renală, nu este necesară o ajustare a dozei de lamivudină (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica trimetoprimului si a sulfametoxazolului nu este modificată. Când se recomandă administrarea concomitentă de lamivudină si cotrimoxazol, pacientii trebuie monitorizati clinic. Trebuie evitată administrarea concomitentă de Kivexa cu doze mari de cotrimoxazol pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii (PPC) si a toxoplasmozei.

Nu se recomanda administrarea concomitentă de lamivudină si ganciclovir sau foscarnet pe cale intravenoasă până când nu sunt disponibile informatii suplimentare.

4.6     Sarcina si alăptarea

Nu se recomandă folosirea Kivexa în timpul sarcinii. Siguranta abacavirului si lamivudinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită la om. Studiile cu abacavir si lamivudină la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Se recomandă ca, în nici un caz, femeile infectate cu HIV să nu îsi alăpteze sugarii pentru a evita transmiterea HIV. Lamivudina se excretă în laptele matern, unde se găseste în concentratii asemănătoare celor plasmatice. Este de asteptat ca si abacavirul să fie excretat în laptele matern, desi acest lucru nu a fost confirmat. De aceea, se recomandă ca mamele să nu îsi alăpteze bebelusii în timpul administrării Kivexa.

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Starea clinică a pacientului si profilul de reactii adverse pentru Kivexa trebuie avute în vedere când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reactii adverse

Reactiile adverse raportate după administrarea Kivexa au fost în concordantă cu profilul de sigurantă cunoscut pentru abacavir si lamivudină, administrate ca medicamente separate. Pentru multe dintre aceste reactii adverse nu este sigur dacă au sau nu legătură cu substanta activă, cu varietatea de medicamente folosite în tratamentul infectiei cu HIV sau dacă reprezintă rezultatul evolutiei unei boli subiacente.

Hipersensibilitate la abacavir (vezi si pct. 4.4)

În cadrul unui studiu clinic, 3,4% dintre subiecti cu alela HLA-B*5701 absentă aflati sub tratament cu abacavir, au dezvoltat o reactie de hipersensibilitate. În studiile clinice cu abacavir 600 mg administrat o dată pe zi, rata raportată de reactii de hipersensibilitate s-a mentinut în limitele înregistrate pentru abacavir 300 mg de două ori pe zi.

Unele reactii de hipersensibilitate au pus viata în pericol si au produs deces, în ciuda adoptării măsurilor de precautie. Aceste reactii se caracterizează prin aparitia de simptome care indică implicarea a mai multor aparate/organe.

Aproximativ toti pacientii cu reactie de hipersensibilitate prezintă febră si/sau eruptii cutanate (de obicei maculo-papulare sau urticariene) ca parte componentă a sindromului; cu toate acestea s-au observat si reactii de hipersensibilitate fără eruptii cutanate sau febră.

Semnele si simptomele reactiilor de hipersensibilitate sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma studiilor clinice, fie în timpul monitorizării post-autorizare. Cele întâlnite la cel putin 10% dintre pacientii cu reactii de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngrosate.

Cutanate                                 Eruptii cutanate (de obicei maculo-papulare sau urticariene)

Tract gastro-intestinal              Greată, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulceratii bucale

Tract respirator                       Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult,

insuficientă respiratorie

Diverse                                   Febră, letargie, stare de rău, edem, limfadenopatie, hipotensiune

arterială, conjunctivită, anafilaxie

Neurologice/psihiatrice            Cefalee, parestezii

Hematologice                          Limfopenie

Ficat/pancreas                         Cresterea valorilor testelor functionale hepatice, hepatită,

insuficientă hepatică

Musculo-scheletice                   Mialgii, rareori mioliză, artralgii, cresterea creatinfosfokinazei

Urologice                                Cresterea valorilor creatininei, insuficientă renală

La unii pacienti cu reactii de hipersensibilitate, s-a considerat initial că prezintă gastroenterită, afectiuni respiratorii (pneumonie, bronsită, faringită) sau sindrom pseudogripal. Această întârziere a diagnosticării hipersensibilitătii a dus la continuarea sau reintroducerea terapiei cu abacavir, conducând la reactii de hipersensibilitate mai severe sau chiar la deces. De aceea, diagnosticul de reactie de hipersensibilitate trebuie avut întotdeauna în vedere în cazul pacientilor care prezintă simptomele acestor boli.

Simptomele apar de obicei în primele sase săptămâni de la initierea tratamentului cu abacavir (durata medie până la debut este de 11 zile), însă aceste reactii pot apărea în orice moment al terapiei. Este necesară supraveghere medicală atentă pe parcursul primelor două luni de tratament, efectuându-se examene clinice la fiecare două săptămâni.

Este posibil ca terapia intermitentă să crească riscul de aparitie a sensibilizării si, astfel, să crească incidenta reactiilor de hipersensibilitate semnificative clinic. Prin urmare, pacientii trebuie atentionati în legătură cu importanta administrării regulate a Kivexa.

- Reînceperea administrării abacavirului, după o reactie de hipersensibilitate, duce la o revenire bruscă, în câteva ore, a simptomelor. Această recurentă a reactiei de hipersensibilitate este de obicei mai severă decât initial si poate include hipotensiune arterială, care pune în pericol viata, si deces. Indiferent de prezenta sau absenta alelei HLA-B*5701, pacientii care prezintă această reactie de hipersensibilitate trebuie să întrerupă tratamentul cu Kivexa, iar reînceperea administrării Kivexa sau a oricărui alt medicament care contine abacavir (Ziagen sau Trizivir) nu mai trebuie niciodată încercată.

Pentru evitarea întârzierilor de diagnostic si pentru minimizarea riscului de reactii de hipersensibilitate care pun în pericol viata, terapia cu abacavir trebuie întreruptă definitiv dacă nu se poate exclude hipersensibilitatea, chiar si în cazul în care este posibil alt diagnostic (boli respiratorii, sindrom pseudogripal, gastroenterită sau reactii la alt medicament).

Reactiile de hipersensibilitate cu debut rapid, incluzând reactiile care pun în pericol viata, au apărut după reînceperea administrării abacavirului chiar si la pacienti care înainte de oprirea administrării abacavirului nu au prezentat decât unul dintre simptomele esentiale de hipersensibilitate (eruptii cutanate, febră, simptome gastro-intestinale, respiratorii sau nespecifice cum ar fi letargia sau starea de rău). Cel mai frecvent simptom izolat de reactie de hipersensibilitate a fost eruptia cutanată. Mai mult chiar, în cazuri foarte rare, s-au raportat reactii de hipersensibilitate la pacienti care au reînceput terapia si care nu prezentaseră până atunci simptome ale reactiilor de hipersensibilitate. În ambele cazuri, dacă se decide reînceperea administrării abacavirului, aceasta trebuie să aibă loc într-un cadru în care se poate acorda asistentă medicală de urgentă.

Fiecare pacient trebuie avertizat despre aceste reactii de hipersensibilitate la abacavir.

Multe dintre reactiile adverse enumerate în tabelul de mai jos apar frecvent (greată, vărsături, diaree, febră, letargie, eruptii cutanate) la pacienti cu hipersensibilitate la abacavir. De aceea, pacientii care prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluati cu atentie pentru identificarea unei eventuale reactii de hipersensibilitate. Dacă s-a întrerupt administrarea Kivexa la pacienti din cauza aparitiei oricăruia dintre aceste simptome si se decide reînceperea administrării unui medicament care contine abacavir, acest lucru trebuie să aibă loc într-un cadru în care se poate acorda asistentă medicală de urgentă (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri foarte rare de eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică în situatii în care nu s-a putut exclude hipersensibilitatea la abacavir.

În astfel de cazuri, trebuie întreruptă definitiv administrarea medicamentelor care contin abacavir.

Reactiile adverse considerate cel putin posibil legate de folosirea abacavirului sau lamivudinei sunt enumerate pe aparate, sisteme, organe si în functie de frecventa absolută. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (> 1/100 si ,< 1/10), mai putin frecvente (> 1/1000 si < 1/100), rare (> 1/10000 si < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).

                                                                      

Sistem

Abacavir

Lamivudină

Tulburări hematologice si limfatice

 

Mai putin frecvente:

Neutropenie si anemie (ambele

ocazional severe),

trombocitopenie

Foarte rare: Aplazie exclusiv a

liniei eritrocitare

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: hipersensibilitate

 

Tulburări metabolice si de nutritie

Frecvente: anorexie

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee

Frecvente: Cefalee, insomnie Foarte rare: S-au raportat cazuri de neuropatie periferică (sau parestezii)

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

 

Frecvente: Tuse, simptome nazale

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: greată, vărsături,

diaree

Rare: s-a raportat pancreatită,

dar legătura cauzală cu

tratamentul cu abacavir nu este

sigură

Frecvente: Greată, vărsături,

crampe sau dureri abdominale,

diaree

Rare: Cresteri ale amilazei

plasmatice. S-au raportat cazuri

de pancreatită

Tulburări hepatobiliare

 

Mai putin frecvente: Cresteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT) Rar: hepatită

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente: eruptii cutanate (fără simptome sistemice) Foarte rare: eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson si necroliză epidermică toxică

Frecvente: Eruptii cutanate, alopecie

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

 

Frecvente: Artralgii, tulburări

musculare

Rare: Rabdomioliză

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Frecvente: febră, letargie, oboseală

Frecvente: oboseală, stare de rău, febră

După folosirea analogilor nucleozidici s-au raportat cazuri de acidoză lactică, uneori letală, de obicei asociată cu hepatomegalie severă si steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).

Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată la pacientii cu HIV cu redistributia tesutului adipos (lipodistrofie), incluzând disparitia tesutului adipos subcutanat periferic si facial, cresterea adipozitătii viscerale si intra-abdominale, hipertrofia sânilor si acumulare de grăsime dorso-cervicală (ceafă de bizon).

Terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu anomalii metabolice ca hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenta la insulină, hiperglicemia si hiperlactatemia (vezi pct. 4.4).

La pacientii infectati cu HIV cu deficientă imună severă la momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reactie inflamatorie la infectiile asimptomatice sau oportuniste reziduale (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacientii cu factori generali de risc dovediti, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecventa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în caz de supradozaj după doză unică de abacavir sau de lamivudină, cu exceptia celor enumerate ca reactii adverse.

Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie monitorizat pentru evidentierea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) si trebuie instituit tratamentul de sustinere standard conform necesitătilor. Deoarece lamivudina este dializabilă, hemodializa continuă poate fi folosită în tratamentul supradozajului, însă acest lucru nu a fost studiat. Nu se cunoaste dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau prin hemodializă.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infectiei cu HIV, combinatii, codul ATC: J05AR02

Mecanism de actiune: Abacavirul si lamivudina sunt INRT si sunt inhibitori selectivi potenti ai HIV-1 si ai HIV-2. Atât abacavirul, cât si lamivudina, sunt metabolizati secvential de către kinazele intracelulare în 5’-trifosfatii (TP) corespondenti, care reprezintă formele active. Lamivudina – TP si carbovirul – TP (forma de trifosfat activ a abacavirului) reprezintă substraturi si inhibitori competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, actiunea lor principală antivirală este realizată prin încorporarea formei monofosfat în lantul de ADN viral, ducând la oprirea formării lantului. Trifosfatii de abacavir si lamivudină au afinitate semnificativ mai mică pentru ADN polimerazele celulelor gazdă.

S-a evidentiat că lamivudina are o actiune sinergică intensă cu zidovudina, inhibând replicarea HIV în culturi celulare. S-a evidentiat că abacavirul are actiune sinergică in vitro în asociere cu amprenavirul, nevirapina si zidovudina. S-a evidentiat o actiune aditivă în asociere cu didanozina, stavudina si lamivudina.

Rezistenta in vitro: Rezistenta HIV-1 la lamivudină implică aparitia unei înlocuiri de aminoacizi din regiunea M184I sau, mai frecvent, din regiunea M184V, în apropiere de situsul activ al RT virale. Tulpinile de HIV-1 rezistente la abacavir au fost izolate in vitro si se asociază cu modificări genotipice specifice ale regiunii de codoni (codonii M184V, K65R, L74V si Y115F) a RT. Rezistenta virală la abacavir apare relativ lent in vitro necesitând mutatii multiple pentru o crestere relevantă clinic a CI50 fată de tulpinile sălbatice de virus.

Rezistenta in vivo (Pacienti care nu au urmat tratament anterior): Variantele M184V sau M184I apar la pacienti infectati cu HIV-1 tratati cu regimuri antiretrovirale care contin lamivudină.

Izolatele de la majoritatea pacientilor care au prezentat esec virusologic cu un regim

continând abacavir în studiile clinice pivot au demonstrat fie modificări nelegate de INRT fată de momentul initial (45%), fie numai selectia mutatiilor M184V sau a M184I (45%). Frecventa globală de selectare a M184V sau a M184I a fost mare (54%), dar mai putin frecventă a fost selectia L74V (5%), K65R (1%) si a Y115F (1%) (vezi Tabelul). Includerea zidovudinei în regimul de tratament a demonstrat reducerea frecventei de selectare a L74V si a K65R în prezenta abacavir (cu zidovudină: 0/40, fără zidovudină: 15/192, 8%).

Tratament

Abacavir +

Combivir1

Abacavir +

lamivudină +

INNRT

Abacavir + lamivudină +

IP (sau IP/ritonavir)

Total

Număr de subiecti

282

1094

909

2285

Număr de

esecuri virusologice

43

90

158

306

Număr de

genotipuri în

- tratament

40 (100%)

51 (100%)2

141 (100%)

232 (100%)

K65R

0

1 (2%)

2 (1%)

3 (1%)

L74V

0

9 (18%)

3 (2%)

12 (5%)

Y115F

0

2 (4%)

0

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

70 (50%)

126 (54%)

MAT3

3 (8%)

2 (4%)

4 (3%)

9 (4%)

1. Combivir este o combinatie în doză fixă de lamivudină si zidovudină

2. Include trei esecuri non-virusologice si patru esecuri virusologice neconfirmate.

3. Numărul de subiecti cu ≥1 mutatii ale analogului de timidină (MAT).

MAT pot fi selectate când analogii de timidină sunt asociati cu abacavir. Într-o meta-analiză a sase studii clinice, MAT nu s-au selectat în cazul regimurilor care contineau abacavir fără zidovudină (0/127), dar s-au selectat în cazul regimurilor continând abacavir si analogul timidinei, zidovudina (22/86, 26%).

Rezistenta in vivo (Pacientii care au urmat tratament anterior): Variantele M184V sau M184I apar la pacienti infectati cu HIV-1 tratati cu regimuri antiretrovirale care contin lamivudină si conferă un grad foarte ridicat de rezistentă la lamivudină. Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda aparitiei mutatiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată conditiei virale compromise). Semnificatia clinică a acestor observatii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate si împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat initierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, mentinerea terapiei de întretinere cu lamivudină în ciuda aparitiei mutatiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care nici un alt INRT nu este disponibil.

A fost demonstrată o reducere clinic semnificativă a sensibilitătii la abacavir în izolatele clinice ale pacientilor cu replicare virală necontrolată, care au fost tratati anterior cu, si care sunt rezistenti la alti inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci studii clinice în care ABC a fost adăugat pentru intensificarea tratamentului, din 166 de subiecti, 123 (74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut T215Y/F, 45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R si 25 (15%) au avut D67N. K65R a fost absentă, iar L74V si Y115F au fost mai putin frecvente (≤3%). Modelul regresiei logistice a valorii predictive pentru genotip (ajustat pentru valorile initiale ale HIV-1ARN [vARN] plasmatic, numărul de celule CD4+, numărul si

durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenta a 3 sau mai multe mutatii asociate rezistentei la INRT a fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4 (p=0,015) sau a 4 sau mai multe mutatii în medie în săptămâna 24 (p≤0,012). Suplimentar, complexul inserat în pozitia 69 sau mutatia Q151M, care de obicei se găseste în asociere cu mutatiile A62V, V75I, F77L si F116Y, determină o crestere a rezistentei la abacavir.

Mutatia revers transcriptazei la momentul initial

Săptămâna 4 (n = 166)

n

Valoarea

mediană a

modificării

ARN v (log10

c/ml)

Procentul pacientilor cu <400 copii/ml ARNv

Nici una

15

-0,96

40%

Numai M184V

75

-0,74

64%

O singură mutatie asociată cu INRT

82

-0,72

65%

Oricare două mutatii asociate cu INRT

22

-0,82

32%

Oricare trei mutatii asociate cu INRT

19

-0,30

5%

Patru sau mai multe mutatii asociate cu INRT

28

-0,07

11%

Rezistenta fenotipică si rezistenta încrucisată: Rezistenta fenotipică la abacavir necesită prezenta mutatiei M184V cu cel putin o altă mutatie selectivă la abacavir sau mutatia M184V cu MAT multiple. Rezistenta fenotipică încrucisată cu alti INRT asociată doar cu mutatia M184V sau M184I este limitată. Zidovudina, didanozina, stavudina si tenofovirul îsi mentin proprietătile lor antiretrovirale împotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenta M184V cu K65R determină rezistentă încrucisată între abacavir, tenofovir, didanozină si lamivudină, iar M184V cu L74V determină rezistentă încrucisată între abacavir, didanozină si lamivudină. Prezenta M184V cu Y115F determină rezistentă încrucisată între abacavir si lamivudină. Abacavirul poate fi utilizat adecvat luând în considerare algoritmii de rezistentă recomandati în prezent.

Este putin probabilă aparitia rezistentei încrucisate între abacavir sau lamivudină si alte clase de antiretrovirale de exemplu IP sau INNRT.

Experientă clinică

Pacienti netratati anterior

Folosirea combinatiei de abacavir si lamivudină, cu administrare o dată pe zi, este sustinută de rezultatele unui studiu controlat, dublu - orb, multicentric, cu durata de 48 săptămâni (CNA30021) efectuat la 770 pacienti infectati cu HIV si netratati anterior. Acestia au fost în principal pacienti infectati cu HIV, asimptomatici (CDC stadiul A). Pacientii au fost randomizati să utilizeze fie abacavir (ABC) 600 mg o dată pe zi sau 300 mg de două ori pe zi, în asociere cu lamivudină 300 mg o dată pe zi si efavirenz 600 mg o dată pe zi. Rezultatele sunt prezentate succint în tabelul de mai jos:

Răspunsul virusologic bazat pe concentratia plasmatică de ARN HIV-1 < 50 copii/ml în săptămâna 48

Populatie în intentie de tratament

Regimul de tratament

ABC o dată pe zi (n =384)

ABC de două ori pe zi (n = 386)

Răspunsul virusologic

253/384 (66%)

261/386 (68%)

Pentru ambele regimuri terapeutice s-au obtinut succese clinice similare (estimarea diferentei între tratamente: -1,7; IÎ 95% –8,4; 4,9). Pe baza acestor rezultate se poate concluziona, cu un interval de încredere de 95%, că diferenta reală nu este mai mare de 8,4% în favoarea regimului terapeutic cu administrare de două ori pe zi. Această eventuală diferentă este suficient de mică pentru a se putea concluziona că, per total, administrarea o dată pe zi a abacavirului nu este inferioară ca eficacitate administrării de două ori pe zi.

Incidenta esecului terapeutic din punct de vedere virusologic (încărcare virală > 50 copii/ml), a fost mică si, per total, similară pentru ambele loturi de tratament, cu administrare o dată sau de două ori pe zi (10% si respectiv 8%). În lotul de mici dimensiuni pentru analiza genotipică, s-a observat o tendintă de crestere a ratei mutatiilor asociate tratamentului cu INRT în regimul terapeutic cu abacavir cu administrare o dată pe zi comparativ cu administrarea de două ori pe zi. Nu s-au putut stabili concluzii definitive, deoarece datele obtinute din acest studiu sunt limitate. În prezent datele despre utilizarea de abacavir o dată pe zi, pentru perioade lungi de timp (peste 48 săptămâni) sunt limitate.

Pacienti tratati anterior

În studiul CAL 30001, 182 pacienti tratati anterior si la care s-a înregistrat esec terapeutic din punct de vedere virusologic, au fost randomizati pentru a utiliza fie Kivexa, fie abacavir 300 mg de două ori pe zi plus lamivudină 300 mg o dată pe zi, la ambele regimuri asociindu-se tenefovir si un inhibitor de protează sau un INNRT timp de 48 săptămâni. Rezultatele evidentiază non-inferioritatea grupului cu Kivexa fată de grupul cu abacavir administrat de două ori pe zi, pe baza reducerilor similare ale ARN HIV-1, măsurate ca aria de sub curba medie minus valoarea initială (ASCMMVI, -1,65 log10 copii/ml fată de -1,83 log10 copii/ml respectiv, IÎ 95% -0,13; 0,38). De asemenea, procentul de pacienti cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml (50% fată de 47%) si < 400 copii/ml (54% fată de 57%) a fost similar în cele două loturi (populatia în intentie de tratament). Cu toate acestea, având în vedere faptul că în acest studiu au fost inclusi doar pacienti cu experientă terapeutică moderată, cu diferente între încărcătura virală initială între loturi, aceste rezultate trebuie interpretate cu prudentă.

În studiul ESS30008, 260 pacienti cu supresie virusologică tratati cu terapie de primă linie continând abacavir 300 mg plus lamivudină 150 mg, ambele cu administrare de două ori pe zi si un IP sau INNRT, au fost randomizati să continue acest regim terapeutic sau să îl schimbe cu Kivexa plus un IP sau INNRT timp de 48 săptămâni. Rezultatele indică faptul că lotul cu Kivexa a avut rezultate virusologice similare (non - inferioritate) cu lotul cu abacavir plus lamivudină, pe baza procentului de subiecti cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml (90% si respectiv 85%, IÎ 95% -2,7; 13,5).

5.2 Proprietăti farmacocinetice

Comprimatele cu combinatie în doză fixă (CDF) de abacavir/lamivudină s-au dovedit a fi bioechivalente cu lamivudina si abacavirul administrate separat. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu de bioechivalentă încrucisat, cu doză unică, la 3 loturi: CDF (à jeun) comparativ cu comprimate de abacavir 2 x 300 mg plus comprimate de lamivudină 2 x 150 mg (à jeun) si cu CDF administrată concomitent cu o masă bogată în lipide, la voluntari

sănătosi (n = 30). În cazul administrării à jeun nu au existat diferente semnificative în ceea ce priveste absorbtia, măsurată cu ajutorul ariei de sub curba concentratiei plasmatice în functie de timp (ASC) si al concentratiei maxime de vârf (Cmax) pentru fiecare component în parte. De asemenea, nu s-au observat diferente semnificative legate de ingestia de alimente în ceea ce priveste administrarea CDF à jeun comparativ cu administrarea concomitent cu alimente. Aceste rezultate indică faptul că CDF pot fi administrate cu sau fără alimente. Proprietătile farmacocinetice ale lamivudinei si abacavirului sunt descrise mai jos.

Absorbtie

Abacavirul si lamivudina se absorb bine si rapid de la nivelul tractului gastro-intestinal după administrare orală. La adulti, biodisponibilitatea absolută a abacavirului si lamivudinei după administrare orală este de aproximativ 83% si respectiv 80-85%. Durata medie până la atingerea concentratiilor plasmatice maxime (tmax) este de aproximativ 1,5 ore pentru abacavir si respectiv 1,0 ore pentru lamivudină. După administrarea unei doze unice de 600 mg abacavir, Cmax medie (CV) este de 4,26 µg/ml (28%) si ASC medie (CV) este de 11,95 µg.h/ml (21%). După administrarea orală de doze multiple de 300 mg lamivudină, timp de sapte zile, Cmax medie (CV) în faza de platou este de 2,04 µg/ml (26%), iar ASC24 medie (CV) este de 8,87 µg.h/ml (21%).

Distributie

Studii cu abacavir si lamivudină administrate intravenos au arătat că volumul aparent mediu

de distributie este de 0,8 si respectiv 1,3 l/kg. Studiile privind legarea de proteinele plasmatice

in vitro indică faptul că legarea abacavirului de proteinele plasmatice umane, la concentratii

terapeutice, este mică spre moderată (~49%). Lamivudina are o farmacocinetică liniară la dozele terapeutice si, in vitro, prezintă o legare redusă de proteinele plasmatice(< 36%). Aceste date sugerează că interactiunile cu alte medicamente, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice, sunt putin probabile.

Datele sugerează că abacavirul si lamivudina traversează bariera hemato - encefalică si pătrund în lichidul cefalorahidian (LCR). Studiile cu abacavir au evidentiat un raport al ASC de la nivelul LCR fată de cel plasmatic între 30% si 44%. Valorile înregistrate ale concentratiei maxime sunt de 9 ori mai mari decât CI50 a abacavirului, de 0,08 µg/ml sau 0,26 µM, la administrarea de doze de 600 mg abacavir de două ori pe zi. Raportul mediu al concentratiilor de lamivudină la nivelul LCR fată de concentratiile plasmatice la 2-4 ore de la administrarea orală, a fost de aproximativ 12%. Nu se cunoaste în ce măsură lamivudina pătrunde la nivelul SNC si nici legătura între gradul de pătrundere si eficacitatea clinică.

Metabolizare

Abacavirul se metabolizează în principal pe cale hepatică, iar 2% din doza administrată se elimină pe cale renală sub formă neschimbată. La om, principala cale de metabolizare este reprezentată de alcool dehidrogenază si de glucuronidare, ducând la formarea de acid 5’-carboxilic si de 5’-glucuronid, care reprezintă aproximativ 66% din doza administrată. Acesti metaboliti sunt excretati în urină.

Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina se elimină în principal pe cale renală, sub forma de lamivudină netransformată. Probabilitatea interactiunii metabolice a altor medicamente cu lamivudina este mică, având în vedere metabolizarea hepatică redusă a acesteia (5-10%).

Eliminare

Valoarea medie a timpul de înjumătătire plasmatică al abacavirului este de aproximativ 1,5 ore. În urma administrării pe cale orală de doze multiple de abacavir, 300 mg de două ori pe zi, nu s-au observat acumulări semnificative de abacavir. Eliminarea abacavirului se face prin metabolizare hepatică si excretia ulterioară, în principal pe cale renală, a metabolitilor. Metabolitii urinari si abacavirul, eliminat ca atare pe cale renală, reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir administrată. Restul se elimină prin fecale.

Timpul de înjumătătire pentru lamivudină este de 5 până la 7 ore. Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/h/kg, în principal prin eliminare renală (> 70%) prin intermediul sistemului de transport organic cationic. Studii la pacienti cu afectare a functiei renale au evidentiat că eliminarea lamivudinei este influentată de disfunctia renală. Se impune reducerea dozei de lamivudină la pacientii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica intracelulară

Într-un studiu efectuat la 20 pacienti infectati cu HIV la care s-a administrat abacavir, 300 mg

de două ori pe zi, si care au utilizat doar o doză de 300 mg înainte de perioada de recoltare de

24 ore, media geometrică a timpilor de înjumătătire intracelulară prin eliminare pentru

carbovir-TP în faza de platou a fost de 20,6 ore, comparativ cu media geometrică a timpilor

de înjumătătire plasmatică pentru abacavir de 2,6 ore în acest studiu. Într-un studiu încrucisat

la 27 pacienti infectati cu HIV, expunerea intracelulară la carbovir-TP a fost mai mare în

cazul administrării abacavir în doză unică de 600 mg pe zi (ASC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 %

si Cmin + 18 %) comparativ cu administrarea abacavir în două doze a câte 300 mg pe zi. La

pacientii la care s-a administrat lamivudină 300 mg o dată pe zi, timpul de înjumătătire

intracelulară prin eliminare pentru lamivudină-TP a crescut la 16-19 ore, comparativ

cu timpul de înjumătătire plasmatică al lamivudinei de 5-7 ore. Într-un studiu încrucisat la 60

voluntari sănătosi, parametri farmacocinetici intracelulari ai lamivudinei-TP au fost similari

(ASC24,ss si Cmax24,ss) sau mai mici (Cmin– 24 %) pentru lamivudina administrată în doză unică

de 300 mg pe zi comparativ cu lamivudina administrată în două doze a câte 150 mg pe zi. Per total, aceste date sustin utilizarea lamivudinei în doză de 300 mg si a abacavirului în doză de 600 mg, o dată pe zi, în tratamentul pacientilor infectati cu HIV. În plus, eficacitatea si siguranta acestei combinatii au

fost demonstrate într-un studiu clinic pivot (CNA30021- vezi Experientă clinică).

Grupe speciale de pacienti

Insuficientă hepatică: Nu sunt disponibile date privind utilizarea Kivexa la pacientii cu insuficientă hepatică. S-au obtinut date de farmacocinetică numai pentru utilizarea separată de abacavir si lamivudină.

Abacavirul se metabolizează în principal hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la pacienti cu insuficientă hepatică usoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a administrat o doză unică de 600 mg. Rezultatele au arătat că a existat o crestere medie de 1,89 ori (1,32; 2,70) a ASC pentru abacavir si o crestere de 1,58 ori (1,22; 2,04) a timpului de înjumătătire plasmatică prin eliminare. Nu sunt posibile recomandări pentru reducerea dozei la pacientii cu insuficientă hepatică usoară având în vedere variabilitatea mare a expunerii la abacavir.

Datele obtinute de la pacienti cu insuficientă hepatică medie si severă demonstrează că farmacocinetica lamivudinei nu este influentată semnificativ de disfunctia hepatică.

Insuficientă renală: S-u obtinute date de farmacocinetică pentru abacavir si lamivudină, administrate separat. Abacavirul este metabolizat în principal pe cale hepatică si aproximativ 2% este eliminat nemodificat în urină. Farmacocinetica abacavirului la pacienti cu boală renală în stadiu terminal este similară cu cea de la pacientii cu functie renală normală. Studiile cu lamivudină au evidentiat concentratii plasmatice (ASC) crescute la pacientii cu disfunctie renală, prin scăderea clearance-ului. Este necesară reducerea dozei la pacientii cu clearance al creatininei < 50 ml/min.

Vârstnici: nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacientii cu vârsta peste 65 ani.

5.3 Date preclinice de sigurantă

Cu exceptia testului in vivo cu micronuclei la sobolan, care a fost negativ, nu sunt disponibile date privind efectele combinatiei abacavir si lamivudină la animale.

Mutagenitate si carcinogenitate

Nici abacavirul, nici lamivudina nu au avut efecte mutagene în testele bacteriene, dar, ca multi analogi nucleozidici, acestia au o astfel de actiune în testele in vitro la mamifere, cum ar fi testul pe celulele din limfomul de soarece. Acest lucru este în concordantă cu activitatea cunoscută a altor analogi nucleozidici. Rezultatele testului in vivo cu micronuclei la sobolan cu abacavir si lamivudină au fost negative.

În studiile in vivo nu s-a evidentiat activitate genotoxică pentru lamivudină în doze care determină concentratii plasmatice de până la 30-40 de ori mai mari decât concentratiile plasmatice clinice. Abacavirul are un potential scăzut de producere a leziunilor cromozomiale, atât in vitro cât si in vivo, la concentratii mari testate.

Nu s-a studiat potentialul carcinogen al combinatiei abacavir si lamivudină. În studiile de carcinogenicitate pe termen lung, cu administrare orală, efectuate la sobolan si soarece, lamivudina nu a demonstrat potential carcinogen. Studiile de carcinogenicitate cu abacavir, administrat pe cale orală la soarece si sobolan, au evidentiat o crestere a incidentei tumorilor maligne si nonmaligne. Tumorile maligne au interesat la ambele specii glandele preputului la masculi si glandele clitorisului la femele, iar la sobolan au interesat glanda tiroidă la masculi si ficatul, vezica urinară, nodulii limfatici si tesutul subcutanat la femele.

Majoritatea acestor tumori au apărut la cea mai mare doză de abacavir, cea de 330 mg/kg si zi

la soarece si de 600 mg/kg si zi la sobolan. A făcut exceptie tumora glandelor preputului, care a

apărut la o doză de 110 mg/kg la soarece. Expunerea sistemică la nivelul care nu produce

efecte la soarece si sobolan, a fost de 3 si respectiv 7 ori mai mare decât expunerea sistemică

la om, în timpul terapiei. Chiar dacă potentialul carcinogen nu este cunoscut la om, aceste

date sugerează că riscul carcinogen la om este depăsit de beneficiul clinic potential.

Toxicitate după doze repetate

În studiile toxicologice, s-a evidentiat că abacavirul creste greutatea ficatului la soarece si maimută. Semnificatia clinică nu este cunoscută. Studiile clinice nu au evidentiat că abacavirul este hepatotoxic. În plus, la om nu s-a observat autoinducerea metabolismului abacavirului sau inducerea metabolismului altor medicamente metabolizate hepatic.

După administrarea abacavirului timp de doi ani la soarece si sobolan, s-a observat aparitia

degenerării miocardice usoare. Expunerea sistemică a fost de 7 - 24 ori mai mare decât expunerea sistemică la om. Nu s-a stabilit semnificatia clinică a acestei observatii.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

În studiile la animale privind toxicitatea asupra functiei de reproducere, s-a evidentiat că lamivudina si abacavirul traversează bariera feto-placentară.

În studiile la animale, lamivudina nu a avut efecte teratogene, însă au existat indicii privind cresterea numărului de decese embrionare precoce la iepure, la nivele de expunere sistemică relativ scăzute comparativ cu expunerea umană. Nu s-a observat un efect similar la sobolan, chiar la nivele foarte mari de expunere sistemică.

Abacavirul a demonstrat toxicitate pe embrionul în dezvoltare si pe fetus la sobolan, dar nu si la iepure. Aceste rezultate au inclus greutate fetală scăzută, edem fetal si crestere a incidentei variatiilor/malformatiilor, deces precoce intrauterin si moarte fetală tardivă. Nu se pot trage concluzii privind potentialul teratogen al abacavirului pe baza acestor efecte toxice embrio-fetale.

Un studiu de fertilitate la sobolan a evidentiat că abacavirul si lamivudina nu au efecte asupra fertilitătii masculine sau feminine.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Nucleu:

stearat de magneziu celuloză microcristalină amidon glicolat de sodiu

Film:

Opadry Orange YS-1-13065-A care contine:

hipromeloză

dioxid de titan (E 171)

macrogol 400, polisorbat 80

sunset yellow aluminiu lake (E 110)

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30ºC.

6.5     Natura si continutul ambalajului

30 comprimate în blistere de culoare alb opac (PVC/PVDC/Aluminiu) si flacoane de culoare

albă (polietilenă de înaltă densitate) cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Ambalaje colective de 90 (3 cutii a câte 30) comprimate în blistere de culoare alb opac

(PVC/PVDC/Aluminiu).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinte speciale.

7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

EU/1/04/298/001-002 EU/1/04/298/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Data primei autorizări: 17 decembrie 2004 Data ultimei reînnoiri a autorizatiei:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informatii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agentiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Propagarea HIV în Elveţia, limitată de distribuirea gratuită a seringilor sterile De la apariţia primelor cazuri de Sida la începutul anilor 1980 în Elveţia, valul de îmbolnăviri nu a putut fi stopat, iar câteva sute de persoane contractează anual virusul imunodeficienţei umane (HIV) relatează joi site-ul Fondurilor Naţionale Elveţiene pentru Susţinerea Cercetării Ştiinţifice (FNS)...
Transmiterea HIV de la mamă la copil ar putea fi eliminată până în 2015 Eliminarea 'aproape totală' a transmiterii virusului imunodeficienţei umane (HIV) de la mamă la copil va fi posibilă în 2015, dacă este menţinut ritmul actual al cercetărilor medicale, au informat, luni, responsabilii Fondului global de luptă împotriva SIDA, tuberculozei şi paludismului, transmite Efe...
Ziua mondială de luptă împotriva SIDA: Originea secretă a HIV Virusul Imunodeficienţei Umane (Human Immunodeficiency Virus - HIV) şi boala provocată de acesta, Sindromul Imunodeficienţei Dobândite (SIDA - de la acronimul din limba franceză, Syndrome d'Immuno-Deficience Acquis), păreau să fi apărut din senin atunci când au fost depistate de medici, dar genetica...
OMS: Două milioane de adolescenţi trăiesc infectaţi cu HIV Peste două milioane de adolescenţi din întreaga lume trăiesc infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV) şi majoritatea acestora nu primesc un tratament adecvat, potrivit datelor difuzate luni de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), transmite EFE.
OMS: Toate persoanele cu HIV trebuie să ia medicamente antiretrovirale Toate persoanele infectate cu HIV, virusul imunodeficienţei umane care provoacă SIDA, trebuie să ia medicamente antiretrovirale cât mai curând posibil după diagnosticare, recomandă Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) într-un comunicat ce extinde directivele actuale în domeniu pentru cele 194 de state...
Susţine, Implică-te, Dăruieşte, Acceptă! “Am dreptul la o viaţă normală!” Marginalizare, stigmatizare, respingere – sunt câteva dintre atitudinile încă frecvente în societate faţă de persoanele infectate cu virusul imunodeficienţei umane dobândite, adică cu HIV. Iar când vine vorba despre angajarea lor pe piaţa muncii, situaţia este cu adevarat tristă. În România,...