REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.         DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

 SIOFOR 1000

2.   COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine clorhidrat de metformină 1000 mg.

Pentru excipienţi, vezi punctul 6.1.

3.   FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Comprimate albe, biconvexe, alungite, cu un semn care arată unde se apasă pentru a o diviza pe o parte, şi o crestătură pe partea cealaltă.

4.   DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul diabetului zaharat non-insulinodependent (de tip II) la adulţi, mai ales în cazul pacienţilor supraponderali, când nu se poate realiza un control metabolic satisfăcător numai prin dietă şi exerciţiu fizic.

Clorura de metformină poate fi utilizată ca monoterapie sau în combinaţie cu alţi agenţi antidiabetici cu administrare orală sau cu insulina.

La pacienţii supraponderali cu diabet zaharat de tip II la care nu s-au obţinut rezultate prin dietă, s-a demonstrat reducerea complicaţiilor diabetului zaharat atunci când sunt trataţi cu metformină ca primă linie terapeutică (vezi punctul 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Monoterapie şi în combinaţie cu alte medicamente antidiabetice cu administrare orală

-  Doza uzuală de început este de 500 - 850 mg de clorură de metformină administrată de 2 sau 3 ori pe zi în timpul mesei sau după masă.

După 10 sau 15 zile doza trebuie să fie reglată în funcţie de nivelul glucozei din sânge. O creştere uşoară a dozei poate îmbunătăţi toleranţa gastrointestinală.

Doza maximă recomandată de clorură de metformină este de 3 g zilnic.

-  Dacă se intenţionează trecerea de la un alt medicament antidiabetic cu administrare orală întrerupeţi administrarea celuilalt medicament şi începeţi administrarea de clorură de metformină în doza indicată mai sus.

Combinaţia cu insulină

Clorura de metformină şi insulina pot fi folosite ca tratament combinat pentru a obţine un control mai bun al glicemiei. Clorura de metformină se administrează în doza de început de 500 mg până la 850 mg clorură de metformină de 2 sau 3 ori pe zi, în timp ce dozajul insulinei se face pe baza analizei glicemiei.

Vârstnici

Datorită faptului că la pacienţii mai în vârstă e posibil ca funcţia renală este scăzută, dozajul clorurii de metformină este bazat pe funcţia renală. Este necesară analiza frecventă a funcţiei renale (vezi punctul 4.4).

Copii

În lipsa datelor, clorura de metformină nu trebuie utilizată la copii.

Instrucţiuni de folosire

Datorită formei ce permite spargerea uşoară, comprimatele filmate pot fi împărţite alternativ, ca şi celelalte comprimate, cu ambele mâini, sau plasându-le cu partea crestată mai mult în jos pe o suprafaţă plană, dură şi apăsând cu degetul mare.

4.3 Contraindicaţii

-  Hipersensibilitate la clorura de metformină sau la oricare dintre excipienţi.

-  Cetoacidoză diabetică, precomă diabetică.

-  Insuficienţă renală sau disfuncţie renală (de exemplu, nivelul de creatinină >135 µmol/l la bărbaţi şi >110 µmol/l la femei).

-  Condiţii acute cu posibilitatea alterării funcţiei renale cum ar fi:

·    deshidratarea,

·    infecţii severe,

·    şoc.

-  Administrare intravenoasă de diferiţi agenţi iodaţi (vezi punctul 4.4).

-  Afecţiuni acute sau cronice care determină hipoxia ţesuturilor cum ar fi:

·    insuficienţă cardiacă sau respiratorie,

·    infarct miocardic recent,

·    şoc.

-  Insuficienţă hepatică, intoxicare acută cu alcool, alcoolism.

-  Lactaţie.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale

Acidoză lactică

Acidoza lactică este o complicaţie metabolică rară dar gravă (mortalitate ridicată în lipsa unui tratament prompt) care poate surveni în urma acumulărilor de metformină. Cazuri cunoscute de acidoză lactică la pacienţii care urmează tratament cu metformină au survenit în primul rând la pacienţii diabetici cu insuficienţă renală severă. Incidenţa acidozei lactice poate fi şi ar trebui să fie redusă prin evaluarea de asemenea şi a altor factori de risc cum ar fi diabetul zaharat controlat insuficient, cetoză, post îndelungat, consum excesiv de băuturi alcoolice, insuficienţă hepatică şi orice altă condiţie patologică asociată hipoxiei.

Diagnostic:

Acidoza lactică este caracterizată de dispnee acidotică, dureri abdominale şi hipotermie urmată de comă. Rezultatele de laborator pentru acest diagnostic sunt nivelul scăzut al pH-lui în sânge, nivelul lactaţilor din plasmă de peste 5mmol/l, şi lipsa mare de anioni şi creşterea raportului lactaţi/piruvaţi. Dacă se suspectează acidoza, trebuie întreruptă administrarea de metformină iar pacientul trebuie internat imediat în spital (vezi punctul 4.9).

Funcţia renală

Întrucât metformina este excretată de rinichi, nivelul creatininemiei ar trebui determinat înainte de începerea tratamentului şi în mod regulat după aceea:

-  cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală,

-  cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii care au nivelul creatininemiei la limita superioară celei normale şi la pacienţii în vârstă.

Funcţia renală scăzută la pacienţii în vârstă este frecventă şi asimptomatică. Ar trebui acordată o atenţie specială în situaţii în care funcţia renală ar putea fi afectată, de exemplu când se începe tratamentul antihipertensiv sau terapia diuretică şi când se începe tratamentul cu un medicament antiinflamator nesteroidian (AINS).

Administrare de agenţi de contrast iodaţi

Întrucât administrarea intravenoasă a agenţilor de contrast iodaţi în analizele radiologice poate duce la insuficienţă renală, administrarea de metformină ar trebui să fie întreruptă înainte, sau în timpul testului şi să nu se reia decât după 48 de ore de la acesta, numai după ce funcţia renală a fost reevaluaţi şi găsită normală.

Intervenţii chirurgicale

Administrarea de clorură de metformină trebuie întreruptă cu 48 de ore înainte de intervenţiile chirurgicale cu anestezie generală, spinală sau periduală.

Tratamentul trebuie reînceput nu mai devreme de 48 de ore de la intervenţia chirurgicală sau restabilirea hrănirii pe cale orală şi numai dacă funcţia renală este normală.

Alte precauţii:

-  Toţi pacienţii trebuie să-şi continue regimul prin distribuirea regulată a consumului de hidrocarbonaţi  pe tot parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să îşi continue regimul hipocaloric.

-  Testele de laborator obişnuite pentru monitorizarea diabetului ar trebui efectuate cu regularitate.

-  Metformina singură nu va cauza niciodată hipoglicemie; dar trebuie să aveţi grijă când este utilizată în combinaţie cu insulina sau cu sulfonilureice.

4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni

NU SE RECOMANDĂ FOLOSIREA CONCOMITENTĂ

Alcool

Creşte riscul de acidoză lactică în intoxicările acute cu alcool, mai ales în caz de:

-  post sau malnutriţie

-  insuficienţă hepatică

Trebuie evitat consumul de alcool sau de produse medicinale care conţin alcool.

Agenţi de contrast iodaţi

Administrarea intravenoasă de agenţi de contrast iodaţi poate duce la insuficienţă renală, având ca rezultat acumulările de metformină şi riscul de acidoză lactică.

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de, sau în timpul testului şi

nu trebuie reluată decât la 48 de ore după acesta şi numai după ce s-a făcut o analiză a funcţiei renale si aceasta a fost găsită normală.

FOLOSIREA CONCOMITENTĂ NECESITĂ ANUMITE PRECAUŢII

Glucocorticoizii (administrare locală şi sistemică), agoniştii beta-2, şi diureticele au activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul ar trebui să fie informat şi ar trebui să i se analizeze mai frecvent glicemia, mai ales la începutul tratamentului. Dacă este necesar, dozajul antidiabeticului va trebui adaptat în timpul tratamentului cu alte medicamente şi după întreruperea sa.

Inhibitori ECA pot scădea nivelul glicemiei. Dacă este nevoie, dozajul antidiabeticului va trebui adaptat în timpul tratamentului cu celelalte medicamente şi după întreruperea sa.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Utilizarea în timpul sarcinii

Până  acum, nu se cunosc date epidemiologice relevante. Studiile pe animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionului sau a fătului, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi punctul 5.3).  

Când pacienta intenţionează să rămână însărcinată precum şi în timpul sarcinii, nu trebuie să urmeze un tratament pentru diabet pe bază de metformină ci ar trebui utilizată insulina pentru a menţine nivelul glicemiei cât mai aproape de nivelul normal pentru a micşora riscul de apariţie a malformaţiilor la făt asociate cu modificarea nivelului de glucoză din sânge.

Utilizarea în timpul alăptării

La femelele şobolan metformina este excretată în lapte. Nu sunt disponibile date asemănătoare pentru om şi ar trebui luată o decizie dacă să se întrerupă alăptarea sau administrarea de metformină, luând în consideraţie importanţa medicamentului pentru mamă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Monoterapia cu clorură de metformină nu determină hipoglicemie şi deci nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii ar trebui să fie avertizaţi asupra riscului apariţiei hipoglicemiei când metformina este utilizată în combinaţie cu alte medicamente antidiabetice (sulfonilureice, insulină, repaglinide).

4.8 Reacţii adverse

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente (>1/10): greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea apetitului.

Acestea apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi dispar imediat, în majoritatea cazurilor. Pentru a preveni aceste simptome, se recomandă ca metformina să fie luată în două sau trei doze zilnice, în timpul sau după mese. O creştere uşoară a dozei poate, de asemenea, îmbunătăţi toleranţa gastrointestinală.

Frecvente (>1/100, <1/10): gust metalic.

Afecţiuni ale pielii şi ţesuturilor subcutanate

Foarte rare (<1/10 000): eritem uşor la pacienţii hipersensibili.

Tulburări de metabolism şi nutriţie

Foarte rare (<1/10 000): s-a observat scăderea absorbţiei de vitamina B₁₂ cu scăderea nivelului său seric la pacienţii care au urmat un tratament pe termen lung cu metformină şi pare să fie, de obicei, fără importanţă clinică.

Foarte rare (<1/10 000): acidoză lactică (0,03 cazuri/1000 pacient-ani; vezi punctul 4.4).

4.9 Supradozaj

Nu s-a observat hipoglicemie la administrarea dozelor de metformină de până la 85 g, deşi acidoza lactică a apărut în astfel de cazuri. Supradozajul sau riscuri concomitente pot duce la acidoză lactică. Acidoza lactică reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. Hemodializa s-a dovedit a fi cea mai eficientă metodă de a înlătura sărurile acidului lactic şi metformina.

5.   PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale, biguanide.

Cod ATC: A10B A02

Metformina este un biguanid cu efecte antihiperglicemice, care reduce nivelul glucozei atât din plasma bazală cât şi din cea postprandială. Nu stimulează secreţia de insulină şi prin urmare nu produce hipoglicemie.

Metformina poate acţiona prin 3 mecanisme:

(1)  Reducerea producţiei hepatice de glucoză prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;

(2)           La nivelul muşchilor, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind recaptarea periferică a glucozei şi utilizarea acesteia;

(3)           Întârzierea absorbţiei de glucoză la nivel intestinal.

Metformina stimulează sinteza intracelulară a glicogenului acţionând asupra glicogen sintetazei. Metformina măreşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportatori de glucoză la nivelul membranei (GLUT).

La fiinţe umane, independent de acţiunea pe care o are asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest lucru a fost demonstrat la doze terapeutice, în studii clinice controlate pe termen mediu sau pe termen scurt: metformina reduce colesterolul total, colesterolul LDL (lipoproteine cu densitate mică) şi nivelul trigliceridelor.

Eficacitate clinică:

Un studiu prospectiv randomizat (UKPDS) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glicemiei în diabetul zaharat de tip II.

Analiza rezultatelor pacienţilor supraponderali, la care nu s-au obţinut rezultate numai prin dietă, trataţi cu metformină, au evidenţiat:

- o scădere semnificativă a riscului absolut de complicaţii determinate de diabetul zaharat în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi pe an) comparativ cu grupul

-  supus numai dietei (43,3 evenimente/1000 pacienţi pe an), p = 0,0023 şi comparativ cu grupul tratat cu sulfonilureice şi insulină în asociere (40,1 evenimente/1000 pacienţi pe an), p = 0,0034;

-  o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate prin diabet zaharat: metformină 7,5 evenimente/1000 pacienţi pe an, numai dietă 12,7 evenimente/1000 pacienţi pe an, p = 0,017;

-  o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate prin supradozaj: metformină 13,5 evenimente/1000 pacienţi pe an comparativ cu grupul supus numai dietei 20,6 evenimente/1000 pacienţi pe an (p =0,011) şi comparativ cu grupul tratat cu sulfonilureice şi insulină în asociere 18,9 evenimente/1000 pacienţi pe an, p = 0,021;

-  o scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente/1000 pacienţi pe an, numai dietă 18 evenimente/1000 pacienţi pe an, p = 0,01.

Pentru metformina folosită ca terapie secundară, în combinaţie cu sulfonilureice, nu s-au dovedit încă beneficiile cu privire la rezultatele clinice.

În diabetul de tip I, combinaţia metforminei cu insulina a fost folosită în cazul unor pacienţi selectaţi, însă nu au fost stabilite beneficiile clinice ale acestei combinaţii.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia

După o doză de metformină administrată pe cale orală, T_max este de 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută după doze de 500 mg sau 850 mg de clorură de metformină este de aproximativ 50-60 % la pacienţii sănătoşi. După o doză administrată oral, proporţia care nu a fost absorbită şi care se regăseşte în materiile fecale este de 20-30 %.  

După administrarea pe cale orală, absorbţia de metformină este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei de metformină nu este liniară.

În cazul dozelor obişnuite de metformină şi unui orar normal de administrare a dozei, concentraţiile stabile de plasmă se obţin în decurs de 24 până la 48 de ore şi sunt în general mai mici de 1 µg/ml. În testele clinice controlate, nivelul maxim de metformină din plasmă (C_max) nu depăşeşte 4 µg/ml, chiar în condiţiile dozei maxime.

Alimentele reduc extinderea şi întârzie uşor absorbţia de metformină. După administrarea unei doze de 850 mg de clorură de metformină s-a observat o scădere cu 40% a concentraţiei plasmatice maxime, o scădere cu 25% a ASC (aria de sub curba concentraţiei) şi o prelungire cu 35 de minute a timpului neccesar atingerii concentraţiei plasmatice maximă. Importanţa clinică a acestor reduceri este încă necunoscută.

Distribuţia

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina este captată în eritrocite. Concentraţia maximă sânguină este mai scăzută decât cea plasmatică şi apare aproximativ în acelaşi timp. Celulele roşii din sânge reprezintă cel mai probabil un compartiment de distribuţie secundar. Valoarea medie V_d este situată între 63-276 l.

Metabolismul

Metformina este excretată în urină nemodificată. La om nu au fost identificaţi până acum produşi metabolici.

Eliminare

Clereance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, indicând că metformina este eliminată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După o doză administrată oral, timpul de înjumătăţire plasmatică a eliminării finale se pare că este de aproximativ 6,5 ore.

Când funcţia renală este afectată, eliminarea renală scade proporţional cu creatinina şi, prin urmare, timpul de înjumătăţire plasmatică al eliminării este mai mare, ducând la creşterea nivelului de metformină în plasmă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu arată un risc special pentru om conform studiilor convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, potenţialului carcinogen şi toxicităţii asupra reproducerii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu: hipromeloză 15 mPa.s, povidonă K25, stearat de magneziu.

Film: hipromeloză 5 mPa.s,, macrogol 6000, dioxid de titan (E 171).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Nu sunt necesare condiţii speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate.

Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate.

Cutie cu 8 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate.

Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.

Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.

Cutie cu 8 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.

6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

Nu sunt necesare.

7.   DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Berlin-Chemie AG (Menarini Group)

Glienicker Weg 125, D-12489 Berlin, Germania

8.   NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR  MEDICAMENTOASE

5739/2005/01-02-03-04-05-06

9.   DATA AUTORIZARI SI A ULTIMEI REAUTORIZARI

Autorizare – Octombrie, 2005

10    DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie, 2005