Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

INVIRASE 500 mg
Denumire INVIRASE 500 mg
Descriere Invirase este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1). Invirase trebuie utilizat numai în asociere cu ritonavir şi cu alte medicamente antiretrovirale
Denumire comuna internationala SAQUINAVIRUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIBITORI DE PROTEAZA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 500mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. PEID x 120 compr. film.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC J05AE01
Firma - Tara producatoare ROCHE FARMA SA - SPANIA
Autorizatie de punere pe piata ROCHE REGISTRATION LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre INVIRASE 500 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Rezumatul caracteristicilor produsului       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

INVIRASE 500 mg comprimate filmate.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine saquinavir 500 mg sub formă de mesilat de saquinavir.

Excipient: conţine lactoză anhidră: 38,5 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimat filmat de culoare portocaliu deschis până la portocaliu cenuşiu sau maroniu, de formă ovală, cilindrică, biconvexă, inscripţionată cu „ SQV 500” pe o faţă şi “ROCHE” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Invirase este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1). Invirase trebuie utilizat numai în asociere cu ritonavir şi cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Invirase trebuie să fie iniţiat de un medic specializat în terapia infecţiei cu HIV.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani

În asociere cu ritonavir

Doza recomandată de Invirase este de 1000 mg (2 comprimate filmate x 500 mg), administrată de două ori pe zi, în asociere cu 100 mg ritonavir, administrat de două ori pe zi şi cu alte medicamente antiretrovirale. Pentru iniţierea tratamentului cu Invirase/ritonavir la pacienţi care nu au fost trataţi anterior, doza iniţială recomandată de Invirase este de 500 mg (1 comprimat filmat x 500 mg) administrată de două ori pe zi, în asociere cu 100 mg ritonavir, administrat de două ori pe zi şi cu alte medicamente antiretrovirale, primele 7 zile de tratament. După 7 zile, doza recomandată de Invirase este de 1000 mg, administrată de două ori pe zi, în asociere cu 100 mg ritonavir, administrat de două ori pe zi şi cu alte medicamente antiretrovirale. La pacienţii care trec imediat de pe un tratament cu un alt inhibitor de protează în asociere cu ritonavir sau de pe o schemă de administrare bazată pe un inhibitor non-nucleozidic al reverstranscriptazei, fără o perioadă de pauză pentru eliminarea medicamentelor, tratamentul cu Invirase trebuie totuşi iniţiat şi continuat cu doza standard recomandată de 1000 mg administrată de două ori pe zi, în asociere cu 100 mg ritonavir, administrat de două ori pe zi. Invirase comprimate filmate trebuie înghiţit întreg şi trebuie administrat în acelaşi timp cu ritonavir, în timpul mesei sau după masă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Pentru tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. Sunt necesare precauţii la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară, nu este necesară ajustarea dozei. Pentru tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată, se pare că nu este necesară ajustarea dozei, luând în considerare datele limitate. Se recomandă monitorizarea atentă a siguranţei (incluzând semne ale aritmiei cardiace) şi a răspunsului virologic datorită creşterii variabilităţii expunerii la această populaţie. Invirase/ritonavir este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică decompensată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani şi adulţi cu vârsta peste 60 ani

Experienţa administrării Invirase la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani şi adulţi cu vârsta peste 60 ani este limitată. La copii şi adolescenţi, la fel ca la adulţi, Invirase trebuie administrat numai în asociere cu ritonavir.

4.3 Contraindicaţii

Invirase este contraindicat la pacienţii cu:

·        hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

·        afecţiune hepatică decompensată (vezi pct. 4.4)

·        prelungirea intervalului QT congenitală sau dobândită diagnosticată

·        tulburări electrolitice, în special hipokaliemia necorectată

·        bradicardie relevantă clinic

·        insuficienţă cardiacă relevantă clinic cu scăderea fracţiei de ejecţie a ventricului stâng

·        antecedente de aritmie simptomatică

·        tratament concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente cu care poate interacţiona şi poate determina efecte adverse care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8):  medicamente care prelungesc intervalul QT şi/sau PR (vezi pct. 4.4 şi 4.5) ; midazolam administrat oral (vezi pct. 4.5 pentru precauţiile privind administrarea parenterală a midazolamului), triazolam (potenţial de sedare prelungită sau crescută, deprimare respiratorie) ;simvastatină, lovastatină (risc crescut de miopatie incluzând rabdomioliză) ; alcaloizii din corn de secară (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovinăşi metilergonovină) (potenţial de toxicitate acută la alcaloizii din corn de secară) rifampicină (risc de toxicitate hepatocelulară severă) (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii care trebuie cunoscute la începerea tratamentului cu Invirase: Invirase nu trebuie utilizat ca unic inhibitor de protează. Invirase trebuie administrat numai în asociere cu ritonavir (vezi pct. 4.2).

Pacienţii trebuie informaţi că saquinavirul nu vindecă infecţia cu HIV şi că se pot dezvolta în continuare infecţii sau alte boli asociate cu infecţia cu HIV avansată, inclusiv infecţii oportuniste. De asemenea, pacienţii trebuie informaţi că pot prezenta reacţii adverse datorate medicamentelor administrate simultan.

Tulburări de conducere cardiacăşi repolarizare

La voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat Invirase potenţat cu ritonavir au fost observate prelungiri ale intervalelor QT şi PR dependente de doză (vezi pct. 5.1). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de Invirase potenţat cu ritonavir cu alte medicamente care pot prelungi intervalul QT şi/sau PR (vezi pct. 4.3).

Deoarece amploarea prelungirii intervalelor QT şi PR creşte odată cu creşterea concentraţiilor de saquinavir, doza recomandată de Invirase potenţat cu ritonavir nu trebuie depăşită. Administrarea Invirase în doză de 2000 mg, o dată pe zi, potenţat cu ritonavir 100 mg, o dată pe zi, nu a fost studiată în ceea ce priveşte riscul prelungirii intervalului QT şi nu este recomandată. Alte medicamente care determină creşterea concentraţiilor plasmatice de Invirase potenţat cu ritonavir trebuie utilizate cu precauţie.

Femeile şi pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele determinate de medicament asupra intervalelor QT şi/sau PR.

Abordarea clinică:

Trebuie acordată atenţie efectuării electrocardiogramei la momentul iniţial şi în perioada de urmărire după iniţierea tratamentului, de exemplu la pacienţii care iau concomitent medicamente care pot creşte expunerea la saquinavir (vezi pct. 4.5). Dacă apar semne sau simptome care sugerează apariţia aritmiei cardiace, trebuie realizată monitorizarea continuă a ECG. Trebuie întreruptă administrarea de Invirase potenţat cu ritonavir dacă apar aritmii sau prelungirea intervalului QT sau PR.

Pacienţii la care se iniţiază tratamentul cu Invirase potenţat cu ritonavir:

- Trebuie efectuată o ECG înaintea iniţierii tratamentului: pacienţii cu o valoare a intervalului QT > 450 ms nu trebuie să utilizeze Invirase potenţat cu ritonavir.

- Pentru pacienţii cu o valoare a intervalului QT la momentul iniţial < 450 ms se recomandă efectuarea unei ECG după aproximativ 3 până la 4 zile de tratament. Pacienţii la care se observă o creştere ulterioară a intervalului QT la > 480 ms sau o prelungire în urma tratamentului cu > 20 ms trebuie să oprească administrarea Invirase potenţat cu ritonavir.

Pacienţii stabilizaţi cu Invirase potenţat cu ritonavir şi care necesită medicaţie concomitentă care poate creşte expunerea la saquinavir sau pacienţii trataţi cu medicamente care pot creşte expunerea la saquinavir şi care necesită medicaţie concomitentă cu Invirase potenţat cu ritonavir când nu există terapie alternativă, iar beneficiile depăşesc riscurile:

- Trebuie efectuată o ECG înaintea iniţierii tratamentului concomitent: pacienţii cu o valoare a intervalului QT > 450 ms nu trebuie să urmeze tratamentul concomitent (vezi pct. 4.5).

- Pacienţii cu o valoare a intervalului QT la momentul iniţial < 450 ms trebuie să efectueze o ECG după iniţierea tratamentului. Pentru pacienţii la care se observă o creştere ulterioară a intervalului QT la > 480 ms sau o prelungire în urma iniţierii tratamentului concomitent cu > 20 ms, medicul trebuie să evalueze beneficiile discontinuării fie a tratamentului cu Invirase potenţat cu ritonavir, fie a tratamentului concomitent, fie a ambelor tratamente.

Informaţii esenţiale pentru pacient:

Medicii trebuie să se asigure că pacienţii primesc toate informaţiile următoare, referitoare la tulburările de conducere cardiacăşi repolarizare:

- Pacienţii la care se iniţiază tratamentul cu Invirase potenţat cu ritonavir trebuie avertizaţi asupra riscului aritmogen asociat prelungirii intervalelor QT şi PR şi sfătuiţi să raporteze medicului orice semn sau simptom suspect al aritmiei cardiace (de exemplu palpitaţii la nivelul toracelui, sincopă, presincopă).

- Medicii trebuie să întrebe pacienţii despre orice antecedente familiale cunoscute de moarte subită în tinereţe, deoarece acestea pot sugera prelungirea congenitală a intervalului QT.

- Pacienţilor trebuie să li se explice importanţa de a nu depăşi doza recomandată.

- Fiecărui pacient (sau aparţinătorului acestuia) trebuie să i se reamintească să citească Prospectul inclus în cutia de Invirase.

Boală hepatică: Siguranţa şi eficacitatea saquinavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative preexistente, ca urmare, saquinavir/ritonavir trebuie utilizate cu precauţie la această categorie de pacienţi. Invirase/ritonavir este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică decompensată (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică de tip B sau C şi care sunt trataţi cu terapie antiretrovirală asociată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul unui tratament antiviral concomitent pentru hepatită de tip B sau C, vă rugăm săţineţi seama, de asemenea, de informaţiile relevante despre aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, incluzând hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale asociate şi aceştia trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă la aceşti pacienţi există dovada înrăutăţirii afecţiunii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Pentru tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată se pare că nu este necesară ajustarea dozei, luând în considerare datele limitate. Se recomandă monitorizarea atentă a siguranţei (incluzând semne ale aritmiei cardiace) şi a răspunsului virologic datorită creşterii variabilităţii expunerii la această populaţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).S-au raportat cazuri de exacerbare a disfuncţiilor hepatice cronice, inclusiv hipertensiune portală,la pacienţii cu hepatită virală de tip B sau de tip C, cirozăşi alte tulburări hepatice.

Insuficienţă renală: Clearance-ul renal reprezintă numai o cale minoră de eliminare, principala cale de metabolizare şi excreţie a saquinavirului fiind la nivel hepatic. Prin urmare, nu este necesară reducerea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă renală severă nu au fost studiaţi şi se impune prudenţă în cazul prescrierii saquinavir la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu diaree cronică sau malabsorbţie: Pentru pacienţii cu diaree cronică sau malabsorbţie nu este disponibilă nicio informaţie privind administrarea saquinavir în asociere cu un medicament care îi potenţează efectul; informaţia disponibilă este limitatăşi se referă la siguranţa şi eficacitatea administrării saquinavir neasociat cu un medicament care îi potenţează efectul. Nu se cunoaşte dacă pacienţii cu aceste afecţiuni pot fi trataţi cu concentraţii subterapeutice de medicament.

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani şi adulţi cu vârsta peste 60 ani: Experienţa administrării Invirase la copii cu vârsta sub 16 ani şi adulţi peste 60 ani este limitată. La copii, la fel ca la adulţi, Invirase trebuie administrat numai în asociere cu ritonavir.

Intoleranţă la lactoză: Invirase comprimate filmate 500 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Pacienţi cu hemofilie: S-au raportat sângerare crescută, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B care au fost trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate dintre cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de protează a fost continuat sau a fost reintrodus dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a menţionat existenţa unei relaţii cauzale, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. Pacienţii hemofilici trebuie prin urmare atenţionaţi despre posibilitatea sângerării crescute.

Diabet zaharat şi hiperglicemie: La pacienţii trataţi cu inhibitori de protează s-a raportat instalarea diabetului zaharat, hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat preexistent. În unele din aceste cazuri, hiperglicemia a fost severă, iar în altele s-a asociat şi cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au prezentat condiţii confundabile medical, unii necesitând tratament cu medicamente cunoscute ca putând fi asociate cu dezvoltarea diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.

Lipodistrofie: La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie). Consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt cunoscute în prezent. Mecanismul acestor evenimente este incomplet cunoscut. S-a emis ipoteza unei conexiuni între lipomatoza visceralăşi inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT). Riscul mai mare de lipodistrofie s-a asociat cu factorii individuali, cum sunt vârsta înaintatăşi cu factorii legaţi de medicament, cum sunt durata mai mare a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examinarea clinică trebuie să includă evaluarea semnelor fizice ale redistribuirii ţesutului adipos. Trebuie avută în vedere determinarea à jeun a lipidelor serice şi a glicemiei. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansatăşi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Sindrom de reactivare imună: La pacienţii infectaţi cu HIV cu imunodeficienţă severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germeni patogeni asimptomatici sau reziduali oportunişti şi să determine condiţii clinice grave sau să agraveze simptomele. În mod tipic, asemenea tip de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante au fost retinite cu citomegalovirus, infecţii focale şi/sau generalizate cu micobacterii şi pneumonie cu Pneumocystis Carinii. Trebuie evaluate orice simptome inflamatorii şi, dacă este necesar, trebuie instituit tratamentul.

Interacţiunea cu ritonavir: Doza recomandată de Invirase şi ritonavir este de 1000 mg Invirase plus 100 mg ritonavir, administrată zilnic în două prize. S-a demonstrat că dozele mai mari de ritonavir s-au asociat cu o incidenţă crescută a evenimentelor adverse. Administrarea concomitentă de saquinavir şi ritonavir a determinat reacţii adverse grave, în special cetoacidoză diabeticăşi tulburări hepatice, mai ales la pacienţii cu tulburări hepatice preexistente.

Interacţiunea cu tipranavir: Utilizarea concomitentă de saquinavir accelerat şi tipranavir, coadministrat cu doze mici de ritonavir în cadrul schemei terapeutice dublu-accelerate, determină o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de saquinavir (vezi pct. 4.5). Ca urmare, administrarea concomitentă de saquinavir accelerat şi tipranavir, coadministrat cu doze mici de ritonavir, nu este recomandată.

Interacţiunea cu inhibitorii HMG-CoA reductazei: Este necesară prudenţă dacă Invirase/ritonavir este utilizat concomitent cu atorvastatină, care este metabolizată mai puţin de către CYP3A4. În această situaţie, trebuie avută în vedere o doză redusă de atorvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomandă pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Contraceptive orale: Când contraceptivele orale pe bază de estrogeni sunt utilizate concomitent cu Invirase/ritonavir, trebuie utilizate metode contraceptive alternative sau suplimentare, deoarece concentraţia de etinilestradiol poate fi scăzută (vezi pct. 4.5).

Glucocorticoizi: Nu este recomandată utilizarea concomitentă de saquinavir asociat cu un medicament care îi potenţează efectul şi cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de efecte corticosteroide sistemice, incluzând sindromul Cushing şi supresia corticosuprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Interacţiunea cu efavirenz: S-a constatat că asocierea saquinavir şi ritonavir cu efavirenz este însoţită de un risc crescut de toxicitate hepatică; funcţia hepatică trebuie monitorizată când saquinavir şi ritonavir sunt coadministrate cu efavirenz. În studiile efectuate pe voluntari sănătoşi sau pacienţi infectaţi cu HIV nu au fost observate modificări semnificative clinic ale concentraţiilor de saquinavir sau efavirenz (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Majoritatea studiilor de interacţiune cu saquinavir au fost efectuate cu Invirase sau saquinavir capsule moi (Fortovase) neasociat cu un medicament care îi potenţează efectul. Un număr limitat de studii s-au efectuat cu Invirase şi ritonavir ca medicament asociat care îi potenţează efectul sau cu saquinavir capsule moi (Fortovase) şi ritonavir ca medicament asociat care îi potenţează efectul.

Observaţiile din studiile de interacţiune efectuate cu saquinavir fără asocierea unui medicament care îi potenţează efectul pot să nu fie reprezentative referitor la efectele observate în timpul tratamentului cu saquinavir/ritonavir. În plus, rezultatele observate cu saquinavir capsule moi pot să nu fie predictive pentru intensitatea acestor interacţiuni cu Invirase/ritonavir.

Metabolizarea saquinavirului este mediată de citocromul P450, cu izoenzima specifică CYP3A4, care realizează 90% din metabolizarea hepatică. Suplimentar, studiile in vitro au demonstrat că saquinavirul este substrat şi inhibitor al glicoproteinei P (gp-P). De aceea, medicamentele care fie utilizează această cale de metabolizare, fie modifică activitatea CYP3A4 şi/sau a gp-P (vezi “Alte interacţiuni potenţiale”) pot modifica farmacocinetica saquinavirului. Similar, saquinavirul poate, de asemenea, modifica farmacocinetica altor medicamente care sunt substraturi pentru CYP3A4 sau gp-P.

Ritonavirul poate afecta farmacocinetica altor medicamente, deoarece el este un inhibitor potent al CYP3A4 şi al gp-P. De aceea, când saquinavirul este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie acordată atenţie efectelor potenţiale ale ritonavirului asupra altor medicamente (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul Norvir).

Pe baza constatării prelungirilor intervalelor QT şi PR dependente de doză, la voluntarii sănătoşi trataţi cu Invirase/ritonavir pot apărea efecte aditive asupra prelungirii intervalelor QT şi PR (vezi pct. 4.3,

4.4 şi 5.1). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă a Invirase potenţat cu ritonavir cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT şi/sau PR. Nu este recomandată asocierea de Invirase/ritonavir cu alte medicamente care cresc expunerea la saquinavir şi aceasta trebuie evitată când sunt disponibile opţiuni de tratament alternative. Dacă administrarea concomitentă este considerată necesară deoarece beneficiul potenţial pentru pacient depăşeşte riscul, este justificată precauţia particulară (vezi pct. 4.4; pentru informaţii privind medicamentele individuale, vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Interacţiuni şi recomandări privind schema dozelor în cazul asocierii cu alte medicamente

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Antiretrovirale Inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT)

 

-Zalcitabină şi/sau Zidovudină (saquinavir/ritonavir) -Zalcitabină şi/sau Zidovudină (saquinavir nepotenţat)

- Nu s-a efectuat niciun studiu de interacţiune farmacocinetică. Interacţiunea cu zalcitabină este improbabilă datorită căilor de metabolizare şi eliminare diferite. Pentru zidovudină (200 mg la intervale de 8 ore) s-a raportat o scădere cu 25% a ASC când este asociată cu ritonavir (300 mg la intervale de 6 ore). Farmacocinetica ritonavirului a rămas neschimbată. - Saquinavir ↔ Zalcitabină ↔ Zidovudină ↔

-Nu este necesară ajustarea dozei.

Didanozină 400 mg în doză unică (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg zilnic)

ASC a saquinavirului ↓ cu 30% Cmax a saquinavirului ↓ cu 25% Cmin a saquinavirului ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Fumarat de disoproxil tenofovir 300 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

ASC a saquinavirului ↓ 1% Cmax a saquinavirului ↓ 7% Cmin a saquinavirului ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

 

-Delavirdină (saquinavir/ritonavir) -Delavirdină (saquinavir nepotenţat)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat. -ASC a saquinavirului ↑ cu 348%. Există informaţii limitate privind siguranţa utilizării acestei asocieri şi nu există date privindeficacitatea acestei asocieri. Întrun studiu preliminar restrâns, în cursul primelor câteva săptămâni de tratament asociat cu delavirdină şi saquinavir, s-au constatat creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice la 13% dintre subiecţi (6% grad 3 sau 4).

-Modificările hepatocelulare trebuie să fie monitorizate frecvent, dacă este prescrisă această asociere.

Efavirenz 600 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg zilnic, sau saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi, sau saquinavir/ritonavir 1200/100 mg zilnic)

Saquinavir ↔ Efavirenz ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

-Nevirapină (saquinavir/ritonavir) -Nevirapină (saquinavir nepotenţat)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat. -ASC a saquinavirului ↓ cu 24% ASC a nevirapinei ↔

-Nu este necesară ajustarea dozei.

Inhibitori ai proteazei HIV (IP)

 

Atazanavir 300 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg zilnic)

ASC a saquinavirului ↑ cu 60% Cmax a saquinavirului ↑ cu 42% ASC a ritonavirului ↑ cu 41% Cmax a ritonavirului ↑ cu 34% Atazanavir ↔ Nu există date clinice pentru combinaţia saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi şi atazanavir.

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

ASC a saquinavirului ↓ cu 15% Cmax a saquinavirului ↓ cu 9% Cmin a saquinavirului ↓ cu 24% (a rămas deasupra valorii prag stabilite ca ţintă pentru o terapie eficace).

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru Invirase/ritonavir.

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

-Indinavir (saquinavir/ritonavir) -Indinavir 800 mg de trei ori pe zi (saquinavir 600-1200 mg în doză unică)

-Doze mici de ritonavir cresc concentraţiile de indinavir. -ASC a saquinavirului ↑ de 4,6-7,2 Indinavir ↔ Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea utilizării acestei asocieri. Nu au fost stabilite dozele adecvate ale acestei asocieri.

Concentraţiile crescute de indinavir pot determina nefrolitiază.

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (saquinavir 1000 mg de două ori pe zi în asociere cu 2 sau 3 INRT)

Saquinavir ↔ Ritonavir ↓ (eficacitatea ca medicament potenţator al efectului nu a fost modificată). Lopinavir ↔ (pe baza comparaţiei cu datele obţinute anterior, cu lopinavir nepotenţat).

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

-Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi) -Nelfinavir 750 mg de trei ori pe zi (1200 mg saquinavir nepotenţat de trei ori pe zi)

-ASC a saquinavirului ↑ cu 13% (IÎ 90%: 27↓ - 74↑) Cmax a saquinavirului ↑ cu 9% (IÎ 90%: 27↓ - 61↑) ASC a nelfinavirului ↓ cu 6% (IÎ 90%: 28↓ - 22↑) Cmax a nelfinavirului ↓ cu 5% (IÎ 90%: 23↓ - 16↑) -ASC a saquinavirului ↑ cu 392% Cmax a saquinavirului ↑ cu 179% ASC a nelfinavirului ↑ cu 18% Cmax a nelfinavirului ↔

Asocierea nu este recomandată. -Terapia cvadruplă, care a inclus saquinavir capsule moi şi nelfinavir, în asocierea tratamentului cu doi inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei, a determinat un răspuns mai durabil (prelungirea timpului până la recăderea virală) decât terapia triplă numai cu un singur inhibitor de protează. Administrarea concomitentă de nelfinavir şi saquinavir capsule moi a determinat o creştere moderată a incidenţei diareei.

Ritonavir 100 mg de două ori pe zi (saquinavir 1000 mg de două ori pe zi)

Saquinavir ↑ Ritonavir ↔ La pacienţii infectaţi cu HIV, Invirase sau saquinavir capsule moi în asociere cu ritonavir în doze de 1000/100 mg de două ori pe zi realizează o expunere sistemică a saquinavir pentru o perioadă de peste 24 ore similară sau mai mare decât cea care a fost obţinută cu 1200 mg saquinavir capsule moi de trei ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Aceasta este asocierea terapeutică aprobată. Nu este recomandată ajustarea dozei.

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir)

Cmin a saquinavirului ↓ cu 78% la pacienţi adulţi HIV pozitivi cu tratamente anterioare multiple, la care s-a administrat terapie combinată cu inhibitori de protează cu dublă potenţare.

Administrarea concomitentă de tipranavir, administrat în asociere cu doze mici de ritonavir, cu saquinavir/ritonavir nu este recomandată. Dacă asocierea este considerată necesară este recomandată monitorizarea concentraţiilor plasmatice de saquinavir.

Inhibitor al asamblării HIV

 

Enfuvirtidă (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

Saquinavir ↔ Enfuvirtidă ↔ Nu au fost constatate interacţiuni semnificative clinic.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Antagonist CCR5 HIV

 

Maraviroc 100 mg de două ori pe zi (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

ASC12 a maraviroc ↑ cu 9,77 Cmax a maraviroc: ↑ cu 4,78 Concentraţiile de saquinavir/ritonavir nu au fost determinate, nu se aşteaptă niciun efect.

Nu este necesară ajustarea dozei de saquinavir/ritonavir. Doza de maraviroc trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi şi este necesară monitorizarea.

Alte medicamente Antagonist al receptorilor alfa-1 adrenergici

 

Alfuzosin

Se anticipează ca administrarea concomitentă de alfuzosin cu saquinavir/ritonavir să crească concentraţiile plasmatice ale alfuzosin.

Din cauza creşterii potenţiale a concentraţiei de alfuzosin care poate determina hipotensiune arterială, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir.

Antiaritmice

 

Bepridil Lidocaină (administrare sistemică) Chinidină Hidrochinidină (saquinavir/ritonavir)

Concentraţiile plasmatice ale bepridilului, lidocainei administrată pe cale sistemică, chinidinei sau hidrochinidinei pot fi crescute dacă sunt administrate concomitent cu Invirase/ritonavir.

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Amiodaronă Flecainidă Propafenonă (saquinavir/ritonavir)

Concentraţiile plasmatice ale amiodaronei, flecainidei şi propafenonei pot fi crescute dacă sunt administrate concomitent cu Invirase/ritonavir.

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3).

Dofetilidă (saquinavir/ritonavir)

Deşi nu s-au efectuat studii specifice, administrarea concomitentă a Invirase/ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate, în special pe calea CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente.

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Ibutilidă Sotalol (saquinavir/ritonavir)

 

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Anticoagulant

 

 

Warfarină (saquinavir/ritonavir)

Concentraţiile plasmatice ale warfarinei pot fi afectate.

Se recomandă monitorizarea INR (international normalised ratio).

Anticonvulsivante

 

 

-Carbamazepină Fenobarbital Fenitoină (saquinavir/ritonavir) -Carbamazepină Fenobarbital Fenitoină (saquinavir nepotenţat)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost studiată. -Aceste medicamente vor avea efect inductor enzimatic asupra CYP3A4 şi, ca urmare, pot să scadă concentraţiile plasmatice de saquinavir.

 

Antidepresive

 

 

Antidepresive triciclice (de exemplu: amitriptilină, imipramină) (saquinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir poate să crească concentraţiile plasmatice ale antidepresivelor triciclice.

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

-Nefazodonă (saquinavir/ritonavir) -Nefazodonă (saquinavir nepotenţat)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat. - Nefazodona inhibă CYP3A4. Poate creşte concentraţiile plasmatice de saquinavir.

-Asocierea nu este recomandată.

Trazodonă (ritonavir)

Concentraţiile plasmatice ale trazodonei pot creşte. Au fost observate evenimente adverse, cum sunt greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă după administrarea concomitentă de trazodonă şi ritonavir.

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Medicament antigutos

 

 

Colchicină

Se anticipează ca administrarea concomitentă de colchicină cu saquinavir/ritonavir să crească concentraţiile plasmatice ale colchicinei din cauza inhibiţiei de către inhibitorul de protează a gp-P şi/sau CYP3A4.

Din cauza creşterii potenţiale a toxicităţii asociate colchicinei (evenimente neuromusculare, incluzând rabdomioliză), administrarea concomitentă cu saquinavir/ritonavir nu este recomandată, în special în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică (vezi pct. 4.4).

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Antihistaminice

 

 

Terfenadină Astemizol (saquinavir/ritonavir)

ASC a terfenadinei ↑, asociat cu o prelungire a intervalelor QTc. Sunt posibile interacţiuni similare cu astemizol.

Terfenadina şi astemizolul sunt contraindicate în asociere cu saquinavir potenţat sau nepotenţat (vezi pct. 4.3).

Mizolastină (saquinavir/ritonavir)

 

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Antiinfecţioase

 

 

-Claritromicină (saquinavir/ritonavir) -Claritromicină 500 mg de două ori pe zi (saquinavir nepotenţat 1200 mg de trei ori pe zi)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat. -ASC a saquinavirului ↑ cu 177% Cmax a saquinavirului ↑ cu 187% ASC a claritromicinei ↑ cu 40% Cmax a claritromicinei ↑ cu 40%

-Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

-Eritromicină (saquinavir/ritonavir) -Eritromicină 250 mg de patru ori pe zi (saquinavir nepotenţat 1200 mg de trei ori pe zi)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat. -ASC a saquinavirului ↑ cu 99% Cmax a saquinavirului ↑ cu 106%

-Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4). -Nu este necesară ajustarea dozei.

-Antibiotice streptograminice (saquinavir/ritonavir) -Antibiotice streptograminice (saquinavir nepotenţat) -Halofantrină Pentamidină Sparfloxacină (saquinavir/ritonavir)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat. - Antibiotice streptograminice, cum sunt quinupristin/dalfopristin inhibă CYP3A4. Concentraţiile plasmatice ale saquinavirului pot creşte.

-Se recomandă monitorizarea toxicităţii saquinavirului. -Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Antifungice

 

 

Ketoconazol 200 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

ASC a saquinavirului ↔ Cmax a saquinavirului ↔ ASC a ritonavirului ↔ Cmax a ritonavirului ↔ ASC a ketoconazolului ↑ cu 168% (IÎ 90%: 146%-193%) Cmax a ketoconazolului ↑ cu 45% (IÎ 90%: 32%-59%)

Nu este necesară ajustarea dozei când saquinavir/ritonavir este asociat cu ≤ 200 mg ketoconazol pe zi. Nu sunt recomandate doze mari de ketoconazol (> 200 mg pe zi).

-Itraconazol (saquinavir/ritonavir) -Itraconazol (saquinavir nepotenţat)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost studiată. -Itraconazolul este un inhibitor cu potenţă moderată al CYP3A4. Este posibilă o interacţiune.

Se recomandă monitorizarea toxicităţii saquinavirului.

Fluconazol/miconazol (saquinavir/ritonavir)

Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat.

 

Antimicobacteriene

 

 

Rifampicină 600 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

Într-un studiu clinic, 11 din 17 (65%) voluntari sănătoşi au dezvoltat toxicitate hepatocelulară severă cu creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor de până la > 20 ori limita superioară a valorilor normale după 1 până la 5 zile de administrare concomitentă.

Rifampicina este contraindicată în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3).

Rifabutină 150 mg de trei ori pe zi (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

ASC0-12 a saquinavirului ↓ cu 13% (IÎ 90%: 31↓ - 9↑) Cmax a saquinavirului ↓ cu 15% (IÎ 90%: 32↓ - 7↑) ASC0-12 a ritonavirului ↔ (IÎ 90%: 10↓ - 9↑) Cmax a ritonavirului ↔ (IÎ 90%: 8↓ - 7↑) Partea activă de rifabutină* ASC0-72 ↑ cu 134% (IÎ 90%: 109%-162%) Partea activă de rifabutină* Cmax ↑ cu 130% (IÎ 90%: 98%-167%) ASC0-72 a rifabutinei ↑ cu 53% (IÎ 90%: 36%-73%) Cmax a rifabutinei ↑ cu 86% (IÎ 90%: 57%-119%) * Suma de rifabutină + metabolitul 25-O-desacetil rifabutină

Nu este necesară ajustarea dozei de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi dacă Invirase potenţat cu ritonavir este administrat în asociere cu rifabutină.

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Rifabutină 150 mg de patru ori pe zi (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

Partea activă de rifabutină* ASC0-96 ↑ cu 60% (IÎ 90%: 43%-79%) Partea activă de rifabutină* Cmax ↑ cu 111% (IÎ 90%: 75%-153%) ASC0-96 a rifabutinei ↔ (IÎ 90%: 10↓ - 13↑) Cmax a rifabutinei ↑ cu 68% (IÎ 90%: 38%-105%) * Suma de rifabutină + metabolitul 25-O-desacetil rifabutină

Doza recomandată de rifabutină este de 150 mg administrată de două ori pe săptămână, în zile prestabilite (de exemplu în zilele de luni şi joi), împreună cu doza nemodificată de Invirase/ritonavir (1000/100 mg de două ori pe zi). Se recomandă monitorizarea neutropeniei şi valorilor enzimelor hepatice. Reducerea treptată a dozei de rifabutină până la 150 mg la fiecare 4 zile poate fi justificată în cazul pacienţilor cu neutropenie severă.

Benzodiazepine

 

 

Midazolam 7,5 mg în doză unică (oral) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

ASC al midazolamului ↑ de 12,4 ori Cmax a midazolamului ↑ de 4,3 ori t1/2 al midazolamului ↑ de la 4,7 ore la 14,9 ore Nu sunt disponibile date privind utilizarea asocierii midazolam administrat intravenos cu saquinavir potenţat cu ritonavir. Studiile efectuate pentru alţi modulatori ai CYP3A şi midazolam i.v. sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiei plasmatice de midazolam.

Administrarea concomitentă de Invirase/ritonavir cu midazolam administrat oral este contraindicată (vezi pct. 4.3). Este necesară precauţie în cazul administrării concomitente de Invirase cu midazolam administrat parenteral. Dacă Invirase este administrat concomitent cu midazolam parenteral, aceasta trebuie făcută într-o secţie de terapie intensivă (ATI) sau într-un cadru similar, care poate asigura monitorizarea clinică atentă şi intervenţii medicale adecvate în cazul apariţiei deprimării respiratorii şi/sau sedării prelungite. Trebuie luate în considerare ajustări ale dozelor, în special dacă se administrează mai mult decât o singură doză de midazolam.

Alprazolam Clorazepat Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)

Concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute dacă sunt administrate concomitent cu Invirase/ritonavir.

Se impune monitorizarea atentă a pacienţilor cu privire la efectele sedative. Poate fi necesară o scădere a dozei de benzodiazepină.

Triazolam (saquinavir/ritonavir)

Concentraţiile plasmatice ale triazolamului pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu Invirase/ritonavir.

Este contraindicată administrarea concomitentă cu saquinavir/ritonavir, datorită riscului potenţial de sedare prelungită sau crescută şi de deprimare respiratorie (vezi pct. 4.3).

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Blocante ale canalelor de calciu

 

Felodipină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, nimodipină, verapamil, amlodipină, nisoldipină, isradipină (saquinavir/ritonavir)

Concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute dacă sunt administrate concomitent cu Invirase/ritonavir.

Se impune precauţie şi se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor.

Corticosteroizi

 

-Dexametazonă (saquinavir/ritonavir) -Dexametazonă (saquinavir nepotenţat)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat. -Dexametazona are efect inductor enzimatic asupra CYP3A4 şi poate să scadă concentraţiile plasmatice de saquinavir.

-A se utiliza cu precauţie. Saquinavirul poate fi mai puţin eficace la pacienţii care utilizează dexametazonă.

Propionat de fluticazonă 50 mcg de patru ori pe zi, intranazal (ritonavir 100 mg de două ori pe zi)

Propionatul de fluticazonă ↑ Cortizolul endogen ↓ cu 86% (IÎ 90%: 82%-89%) Efecte mai mari pot fi aşteptate dacă propionatul de fluticazonă este inhalat. La pacienţii care au fost trataţi cu ritonavir şi li s-a administrat prin inhalare sau intranazal propionat de fluticazonă, au fost raportate efecte corticosteroide sistemice, incluzând sindrom Cushing şi inhibare corticosuprarenaliană; de asemenea, acestea pot să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi prin intermediul izoenzimelor 3A ale citocromului P450, cum este budesonida. Nu este încă cunoscut efectul expunerii sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir.

Nu este recomandată administrarea concomitentă de saquinavir potenţat şi propionat de fluticazonă şi alţi corticosteroizi metabolizaţi prin intermediul izoenzimelor 3A ale citocromului P450, (de exemplu budesonida) cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare reducerea dozei glucocorticoidului, cu monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice sau schimbarea glucocorticoidului, cu administrarea unui glucocorticoid care să nu fie substrat pentru CYP3A4 (de exemplu: beclometazonă).În cazul întreruperii administrării glucocorticoidului, reducerea progresivă a dozei poate să se realizeze pe o perioadă mai mare de timp.

Antagonist al receptorilor endotelinei

 

Bosentan

Nu a fost studiată. Administrarea concomitentă de bosentan cu saquinavir/ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale bosentan şi poate scădea concentraţiile plasmatice ale saquinavir/ritonavir.

Poate fi necesară ajustarea dozei de bosentan. Când bosentan este administrat concomitent cu saquinavir/ritonavir, trebuie monitorizată tolerabilitatea pacientului la bosentan. De asemenea, se recomandă monitorizarea terapiei anti-HIV a pacientului.

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Medicamente care sunt substraturi pentru glicoproteina P Glicozide digitalice

 

Digoxină 0,5 mg în doză unică (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

ASC0-72 a digoxinei ↑ cu 49% Cmax a digoxinei ↑ cu 27% Concentraţiile de digoxină pot să difere de-a lungul timpului. Creşteri mari ale concentraţiilor digoxinei pot să apară la începerea administrării saquinavir/ritonavir la pacienţiii deja trataţi cu digoxină.

Se impune precauţie când Invirase/ritonavir şi digoxina se administrează în asociere. Concentraţia plasmatică a digoxinei trebuie monitorizată şi, dacă este necesar, trebuie avută în vedere scăderea dozei.

Antagonişti ai receptorilor histaminergici H2

 

-Ranitidină (saquinavir/ritonavir) -Ranitidină (saquinavir nepotenţat)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost evaluată. -ASC a saquinavirului ↑ 67%

-Creşterea nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Nu este recomandată ajustarea dozei de saquinavir.

Inhibitori de HMG-CoA reductază

 

Pravastatină Fluvastatină (saquinavir/ritonavir)

Interacţiunea nu a fost studiată. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A4. Nu pot fi excluse interacţiunile pe calea efectelor pe proteinelor transportoare.

Interacţiune necunoscută. Dacă nu există tratament alternativ, se utilizează cu monitorizare atentă.

Simvastatină Lovastatină (saquinavir/ritonavir)

Simvastatina ↑↑ Lovastatina ↑↑ Concentraţiile plasmatice sunt puternic dependente de metabolizarea prin intermediul CYP3A4.

Concentraţiile crescute ale simvastatinei şi lovastatinei au fost asociate cu rabdomioliză. Este contraindicată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină (saquinavir/ritonavir)

Atorvastatina este mai puţin dependentă de CYP3A4 pentru metabolizare.

Dacă se administrează concomitent cu Invirase/ritonavir, trebuie administrată cea mai mică doză posibilă de atorvastatină, iar pacientul trebuie atent monitorizat în vederea depistării semnelor/simptomelor de miopatie (slăbiciune musculară, durere musculară, creşterea concentraţiei plasmatice de creatin kinază).

Imunosupresive

 

Ciclosporină Tacrolimus Rapamicină (saquinavir/ritonavir)

Concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente cresc de câteva ori dacă se administrează concomitent cu Invirase/ritonavir.

Este necesară o monitorizare atentă a concentraţiei terapeutice a imunosupresivelor dacă se administrează concomitent cu Invirase/ritonavir.

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Agonist beta2-adrenergic cu durată lungă de acţiune

 

Salmeterol

Se anticipează ca administrarea concomitentă de salmeterol cu saquinavir/ritonavir să crească concentraţiile plasmatice ale salmeterolului.

Asocierea nu este recomandată deoarece poate determina creşterea riscului de reacţii adverse cardiovasculare asociate salmeterolului, incluzând prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

Analgezice opioide

 

Metadonă 60-120 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

ASC a metadonei ↓ cu 19% (IÎ 90% 9% până la 29%) Niciunul dintre pacienţi nu a prezentat simptome de abstinenţă.

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Neuroleptice

 

Pimozidă (saquinavir/ritonavir)

Concentraţiile plasmatice ale pimozidei pot fi crescute dacă se administrează concomitent cu Invirase/ritonavir.

Din cauza potenţialului de producere de aritmii cardiace care pot pune viaţa în pericol, este contraindicată asocierea Invirase/ritonavir cu pimozidă (vezi pct. 4.3).

Clozapină Haloperidol Mesoridazină Fenotiazine Sertindol Sultopridă Tioridazină Ziprasidonă (saquinavir/ritonavir)

 

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Contraceptive orale

 

Etinilestradiol (saquinavir/ritonavir)

Concentraţia plasmatică a etinilestradiolului poate fi scăzută dacă se administrează concomitent cu Invirase/ritonavir.

Dacă se administrează concomitent contraceptive orale care conţin estrogeni, trebuie utilizate măsuri contraceptive alternative sau suplimentare.

Inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5)

 

-Sildenafil (saquinavir/ritonavir) -Sildenafil 100 mg (în doză unică) (saquinavir nepotenţat 1200 mg de trei ori pe zi)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost evaluată. - Saquinavir ↔ Cmax a sildenafilului ↑ cu 140% ASC a sildenafilului ↑ cu 210% -Sildenafil este un substrat al CYP3A4.

-Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Vardenafil (saquinavir/ritonavir)

Concentraţiile plasmatice ale vardenafilului pot fi crescute dacă se administrează concomitent cu Invirase/ritonavir.

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Tadalafil (saquinavir/ritonavir)

Concentraţiile plasmatice ale tadalafilului pot fi crescute dacă se administrează concomitent cu Invirase/ritonavir.

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Inhibitorii pompei de protoni

 

Omeprazol 40 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi) Alţi inhibitori de pompă de protoni (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi)

ASC de saquinavir ↑ cu 82% (IÎ 90% 44-131%) Cmax de saquinavir ↑ cu 75% (IÎ 90% 38-123%) Ritonavir ↔ Nu există date despre administrarea concomitentă de Invirase/ritonavir şi alţi inhibitori de pompă de protoni.

Asocierea nu este recomandată. Asocierea nu este recomandată.

Alte interacţiuni

 

Alcaloizi de ergot (de exemplu: ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) (saquinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir poate creşte expunerea la alcaloizi de ergot şi, consecutiv, poate creşte potenţialul de toxicitate acută al alcaloizilor de ergot.

Este contraindicată utilizarea concomitentă a Invirase/ritonavir cu alcaloizi de ergot (vezi pct. 4.3).

-Suc de grepfrut (saquinavir/ritonavir) -Suc de grepfrut (în doză unică) (saquinavir nepotenţat)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost evaluată. - Saquinavir ↑ cu 50% (concentraţii normale de suc de grepfrut) - Saquinavir ↑ cu 100% (concentraţii duble de suc de grepfrut)

-Creşterea nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei.

-Capsule cu usturoi (saquinavir/ritonavir) -Capsule cu usturoi (doze aproximativ echivalente cu de două ori pe zi câte 4 g căţei de usturoi) (saquinavir nepotenţat 1200 mg de trei ori pe zi)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost evaluată. -ASC a saquinavirului ↓ cu 51% Cmin a saquinavirului ↓ cu 49% (la 8 ore după administrarea dozei) Cmax a saquinavirului ↓ cu 54%

-Pacienţii care sunt trataţi cu saquinavir nu trebuie să utilizeze capsule cu usturoi, datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice ale saquinavir, riscului de pierdere a răspunsului virusologic şi a posibilităţii apariţiei rezistenţei la una sau mai multe componente ale schemei antiretrovirale.

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

-Sunătoare (saquinavir/ritonavir) -Sunătoare (saquinavir nepotenţat)

- Interacţiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost evaluată. - Concentraţiile plasmatice ale saquinavirului pot fi reduse prin utilizarea concomitentă a produselor pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Acest efect se datorează inducţiei enzimelor care metabolizează medicamentul şi/sau deplasării de pe proteinele de transport de către sunătoare.

-Preparatele pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie utilizate concomitent cu Invirase. Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se opreşte administrarea acesteia, se verifică concentraţiile virale şi, dacă este posibil, concentraţiile saquinavirului. Concentraţiile saquinavirului pot creşte la oprirea administrării preparatelor cu sunătoare şi poate fi necesară ajustarea dozei de Invirase. Efectul inductor enzimatic al sunătoarei poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după oprirea tratamentului.

Alte interacţiuni potenţiale Medicamente care sunt substraturi pentru CYP3A4

 

de exemplu: dapsonă, disopiramidă, chinină, fentanil şi alfentanil (saquinavir nepotenţat)

Deşi nu s-au efectuat studii specifice, administrarea concomitentă a Invirase/ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate îndeosebi pe calea CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente.

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Medicamente gastroenterologice

 

Metoclopramidă

Nu se cunoaşte dacă medicamentele care reduc timpul de tranzit gastrointestinal ar putea determina concentraţii plasmatice mai mici de saquinavir.

 

Cisapridă (saquinavir/ritonavir)

Deşi nu s-au efectuat studii specifice, administrarea concomitentă a Invirase/ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate, în special, pe calea CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente.

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Difemanil (saquinavir/ritonavir)

 

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

 

Medicamente în funcţie de aria terapeutică (doza de Invirase utilizată în studiu)

Interacţiune

Recomandări privind administrarea în asociere

Vasodilatatoare (periferice)

 

Vincamină i.v.

 

Din cauza potenţialului de producere a unei aritmii cardiace care pune în pericol viaţa, este contraindicată administrarea în asociere cu Invirase/ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

 

Legendă: ↓ scăzut, ↑ crescut, ↔ nemodificat, ↑↑ crescut marcat

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina: Evaluarea studiilor experimentale efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionului sau fătului, asupra evoluţiei sarcinii şi dezvoltării peri-sau postnatale. Experienţa clinică la gravide este limitată: rar, la gravidele care au fost tratate cu saquinavir în asociere cu alte antiretrovirale s-au raportat malformaţii congenitale, defecte la naştere şi alte tulburări (fără o malformaţie congenitală). Cu toate acestea, până în prezent, datele disponibile sunt insuficiente şi nu identifică riscuri specifice pentru copil înainte de naştere. Saquinavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial asupra fătului (vezi pct. 5.3).

Alăptarea: Nu există date de laborator disponibile obţinute la animal sau la om asupra excreţiei saquinavir în laptele matern. Deoarece potenţialul pentru reacţii adverse ale saquinavirului asupra copiilor alăptaţi nu poate fi evaluat, alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii tratamentului cu saquinavir. Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii în nicio circumstanţă, pentru a evita transmiterea HIV.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Invirase poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu Invirase au fost raportate ameţeli, obosealăşi afectarea vederii. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Următoarele evenimente adverse cu cel puţin o relaţie posibilă cu administrarea de saquinavir potenţat de ritonavir (adică, reacţii adverse) au fost raportate cel mai frecvent;greaţă, diaree, fatigabilitate, vărsături, flatulenţă şi durere abdominală.

Pentru recomandări detaliate privind ajustarea dozei şi pentru reacţiile adverse determinate de medicament ale ritonavirului sau altor medicamente utilizate în asociere cu saquinavir, medicii trebuie să consulte şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare dintre aceste medicamente.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse din studiile clinice în care saquinavir a fost asociat cu ritonavir ca potenţator al efectului

Sunt disponibile date limitate din două studii în care a fost investigată siguranţa saquinavir capsule moi (1000 mg de două ori pe zi) în asociere cu o doză mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) timp de cel puţin 48 săptămâni, la 311 pacienţi. Reacţiile adverse de grad 3 şi 4 ca severitate care au fost considerate cel puţin posibil legate de utilizarea saquinavir capsule moi sau a căror cauzalitate sau severitate a fost necunoscută, şi care au apărut cu o frecvenţă de cel puţin 2% în aceste două studii pivot sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2. Lista cuprinde şi valorile anormale marcate ale parametrilor de laborator (gradul 1-4) care au fost observate în cazul administrării saquinavir capsule moi în asociere cu ritonavir (la 48 săptămâni).

Tabelul 2: Incidenţa reacţiilor adverse şi a valorilor anormale marcate ale parametrilor de laborator din studiile MaxCmin1 şi MaxCmin2. (Foarte frecvente (≥ 10%); frecvente (≥ 1% şi < 10%)) Sunt disponibile date limitate privind siguranţa, provenite dintr-un studiu (NV20911, n = 18) la copii cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 6 ani în care a fost evaluată siguranţa saquinavir capsule (50 mg/kg de două ori pe zi, fără a depăşi 1000 mg de două ori pe zi), utilizat în asociere cu ritonavir soluţie orală în doză mică (3 mg/kg de două ori pe zi pentru greutate corporală cuprinsă între 5 şi < 15 kg, 2,5 mg/kg de două ori pe zi pentru greutate corporală cuprinsă între 15 şi 40 kg şi 100 mg de două ori pe zi pentru greutate corporală > 40 kg).

 

Aparate şi sisteme Frecvenţa reacţiei

Reacţii adverse

Gradele 3 şi 4

Toate gradele

 

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie

Anemie

Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente

Hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Diabet zaharat

Diabet zaharat, anorexie, creştere a apetitului alimentar

Tulburări psihice Frecvente

Scădere a libidoului, tulburări ale somnului

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente

Parestezie, neuropatie periferică, ameţeli, disgeuzie, cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente

Dispnee

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Frecvente Diaree, greaţă, vărsături

Diaree, greaţă Vărsături, distensie abdominală, durere abdominală, durere la nivelul abdomenului superior, constipaţie, xerostomie, dispepsie, eructaţii, flatulenţă, uscare a buzelor, scaune moi

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Lipodistrofie indusă

Lipodistrofie indusă, alopecie, uscăciune a pielii, eczeme, lipoatrofie, prurit, erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente

Spasme musculare

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Fatigabilitate

Astenie, fatigabilitate, creşterea ţesutului adipos, stare generală de rău

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente

Creştere a alanin aminotransferazei, creştere a aspartat aminotransferazei, creştere a valorii serice a colesterolului, creştere a valorii serice a trigliceridelor, creştere a lipoproteinelor cu densitate scăzută, scădere a numărului trombocitelor

 

Aparate şi sisteme Frecvenţa reacţiei

Reacţii adverse

Gradele 3 şi 4

Toate gradele

 

Frecvente

Creşterea valorilor serice ale amilazei, creştere a valorilor serice ale bilirubinei, creştere a valorilor serice ale creatininei, scădere a hemoglobinei, scădere a numărului limfocitelor, scădere a numărului de leucocite

 

Patru pacienţi din studiu au prezentat cinci evenimente adverse considerate a avea legătură cu tratamentul din studiul clinic. Aceste evenimente au fost vărsături (3 pacienţi), durere abdominală (1 pacient) şi diaree (1 pacient). În acest studiu nu s-au observat evenimente adverse neaşteptate.

Experienţa după punerea pe piaţă cu saquinavir

Mai jos sunt prezentate pe scurt reacţiile adverse grave şi non-grave din rapoartele spontane după punerea pe piaţă (când saquinavir a fost administrat ca unic inhibitor de protează sau în asociere cu ritonavir), nemenţionate anterior la pct. 4.8, pentru care nu poate fi exclusă o relaţie cauzală cu saquinavir. Întrucât aceste date provin din sistemul de raportare spontană, frecvenţa reacţiilor adverse nu este cunoscută.

Tulburări ale sistemului imunitar: hipersensibilitate.

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

- Diabet zaharat sau hiperglicemie, asociate uneori cu cetoacidoză (vezi pct. 4.4).

- Lipodistrofie: terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu redistribuirea lipidelor (lipodistrofie) la pacienţii infectaţi cu HIV, incluzând pierderea lipidelor din ţesutul subcutanat periferic şi facial, creşterea lipidelor intraabdominale şi viscerale, hipertrofia mamarăşi acumularea dorsocervicală a ţesutului adipos (ceafă de bizon).

- Terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu anomalii metabolice, cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos: somnolenţă, convulsii

Tulburări vasculare: s-a raportat sângerare crescută, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroze, la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4)

Tulburări hepatobiliare: Hepatită

Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivelul ţesutului osos: la administrarea inhibitorilor de protează, în special în combinaţie cu analogi nucleozidici s-au raportat creşteri ale CPK, mialgie, miozităşi, rar, rabdomioliză. Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, infecţie cu HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Tulburări renale şi ale căilor urinare: insuficienţă renală.

Tulburări oculare: afectarea vederii.

La pacienţii infectaţi cu HIV cu imunodeficienţă severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) se poate produce o reacţie inflamatorie mergând până la infecţii asimptomatice sau infecţii oportuniste reziduale (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

Există o experienţă limitată despre supradozajul cu saquinavir. În timp ce supradozajul acut sau cronic de saquinavir administrat în monoterapie nu determină complicaţii majore, în asociere cu alţi inhibitori de protează au fost observate simptome şi semne de supradozaj, cum sunt slăbiciune generală, fatigabilitate, diaree, greaţă, vărsături, cădere a părului, uscare a gurii, hiponatremie, pierdere în greutate şi hipotensiune arterială ortostatică. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu saquinavir. Tratamentul supradozajului cu saquinavir trebuie să conţină măsuri de susţinere generale, care includ monitorizarea semnelor vitale şi a ECG şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, se poate avea în vedere prevenirea absorbţiei ulterioare. Deoarece saquinavir se leagă în proporţie mare de proteine, nu este sigur că dializa este benefică în eliminarea semnificativă a substanţei active.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale, codul ATC: J05A E01

Mecanism de acţiune: Proteaza HIV este o enzimă virală esenţială necesară pentru clivajul specific al genelor virale gag şi poliproteinelor gag-pol. Saquinavir inhibă selectiv proteaza HIV, de aceea previne formarea particulelor virale infecţioase mature.

Prelungirea intervalelor QT şi PR pe electrocardiogramă: efectele dozelor terapeutice de Invirase/ritonavir (1000/100 mg de două ori pe zi) şi a celor supra-terapeutice (1500/100 mg de două ori pe zi) asupra intervalului QT au fost evaluate într-un studiu clinic 4-încrucişat, dublu-orb, controlat placebo şi activ (400 mg moxifloxacină) la voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 ani (N = 59). În ziua 3 de dozare, măsurătorile ECG s-au realizat într-o perioadă mai mare de 20 ore. Ziua 3, ca moment de timp, a fost aleasă deoarece expunerea farmacocinetică a fost maximă în această zi într-un studiu clinic de farmacocinetică după doze repetate, anterior zilei 14. În ziua 3, valorile medii ale Cmax au fost de aproximativ 3 ori şi 4 ori mai mari cu doze terapeutice, respectiv supra-terapeutice faţă de valoarea medie a Cmax observată la starea de echilibru cu doze terapeutice administrate pacienţilor infectaţi cu HIV. În ziua 3, intervalul de încredere 95% superior, a diferenţei medii maxime a QTcS corectat iniţial pre-doză (studiu specific pentru intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă) dintre medicamentul activ şi braţele placebo a fost > 10 ms pentru cele două grupe de tratament cu Invirase potenţat cu ritonavir (vezi rezultatele în Tabelul 3). În timp ce doza supraterapeutică de Invirase/ritonavir pare a avea un efect mai mare asupra intervalului QT decât doza terapeutică de Invirase/ritonavir, nu este sigur dacă s-a observat efectul maxim pentru ambele doze. În braţul cu doza terapeuticăşi supra-terapeutică, 11% dintre pacienţi, respectiv 18% au avut QTcS între 450 şi 480 ms. În acest studiu nu a fost raportată nici torsada vârfurilor şi nici prelungirea intervalului QT > 500 ms (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Tabelul 3: Media maximă a ddQTcS (ms) în ziua 3 pentru doza terapeutică de Invirase/ritonavir, doza supra-terapeutică de Invirase/ritonavir şi moxifloxacină control activ la voluntarii sănătoşi

 

Tratament

Moment Post-Doză

Media ddQTcS

Eroare standard

Limita superioară a IÎ 95% al ddQTcS

Invirase/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi

12 ore

18,86

1,91

22,01

Invirase/ritonavir 1500/100 mg de două ori pe zi

20 ore

30,22

1,91

33,36

Moxifloxacină^

4 ore

12,18

1,93

15,36

 

Diferenţa derivată a QTcS corectat pre-doza iniţială, între tratamentul activ şi braţele placebo ^ 400 mg au fost administrate numai în ziua 3 Notă: QTcS în acest studiu a fost QT/RR0,319 pentru bărbaţi şi QT/RR0,337 pentru femei, care este similar cu formula de corecţie Fridericia (QTcF=QT/RR0,333).

În acest studiu, un interval PR > 200 ms a fost, de asemenea, observat la 40% şi 47% dintre pacienţii trataţi cu Invirase/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi, respectiv 1500/100 mg de două ori pe zi, în ziua 3. Un interval PR > 200 ms a fost observat la 3% dintre pacienţii din grupul de control activ (moxifloxacină) şi la 5% din braţul placebo. Modificările mediei maxime a intervalului PR comparativ cu valoarea iniţială pre-doză au fost de 25 ms şi 34 ms în cele două grupuri de tratament cu Invirase potenţat cu ritonavir, 1000/100 mg de două ori pe zi, respectiv 1500/100 mg de două ori pe zi (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Evenimente cu apariţia sincopei/presincopei au apărut cu o frecvenţă mai mare decât era de aşteptat şi au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului cu saquinavir (11 din 13). Relevanţa clinică a acestor constatări din respectivul studiu efectuat la voluntarii sănătoşi privind administrarea de Invirase/ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV nu este clară, dar doze care depăşesc 1000/100 mg de Invirase/ritonavir, de două ori pe zi, trebuie evitate.

Activitatea antivirală in vitro: Saquinavir demonstrează activitate antivirală împotriva unui panel de tulpini obţinute în laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 cu valori CE50 şi CE90 caracteristice în intervalul 1-10 nM şi respectiv 5-50 nM, fără o diferenţă aparentă între subtipul B şi non-clade B. Serul corespunzător (50% ser uman) ajustat CE50 este cuprins între 25-250 nM. Izolatele clinic de HIV-2 demonstrează valori CE50 cuprinse în intervalul 0,3-2,4 nM.

Rezistenţa

Activitatea antivirală corespunzătoare genotipului şi fenotipului iniţial:

Analizele clinice genotipice şi fenotipice care previzionează eficacitatea clinică a saquinavir potenţat cu ritonavir au rezultat din analiza retrospectivă a RESIST 1 şi 2, din două studii clinice şi analiza unei largi populaţii spitalizate de tip cohortă (Marcelin şi colaboratorii 2007).

Fenotipul saquinavir iniţial (schimbarea în sensibilitatea relativă faţă de referinţă, Analiza PhenoSense) s-a demonstrat a fi un factor predictiv al efectului virusologic. Scăderea răspunsului virusologic a fost observată prima dată când CI50 pentru izolata virală studiată a depăşit de 2,3 ori CI50 pentru tulpina sălbatică; pe de altă parte, beneficiul virusologic nu a mai fost observat când CI50 pentru izolata virală studiată depăşeşte de 12 ori CI50 pentru tulpina sălbatică.

Marcelin şi colaboratorii (2007) a identificat nouă codoni proteazici (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) care au fost asociaţi cu scăderea răspunsului virologic la saquinavir/ritonavir (1000/100 mg de două ori pe zi) la 138 pacienţi netrataţi anterior cu saquinavir. Prezenţa a 3 sau mai multe mutaţii a fost asociată cu scăderea răspunsului la saquinavir/ritonavir. Asocierea între numărul acestor mutaţii rezistenţe asociate saquinavirului şi răspunsul virologic a fost confirmat într-un studiu clinic independent (RESIST 1 şi 2) care a inclus o populaţie de pacienţi trataţi intensiv, din care 54% au primit anterior saquinavir (p = 0,0133, vezi Tabelul 4). Mutaţia G48V, identificată anterior in vitro ca o mutaţie tipică pentru saquinavir, a fost prezentă iniţial în virusul de la trei pacienţi, dintre care niciunul nu a răspuns la tratament.

Tabelul 4: Răspunsul virologic la saquinavir/ritonavir stratificat după numărul mutaţiilor de rezistenţă asociate saquinavirului, iniţial

 

Numărul de mutaţii rezistente

Marcelin şi colaboratorii (2007) Pacienţi netrataţi anterior cu SQV

RESIST 1 şi 2 Pacienţi netrataţi/trataţi anterior cu SQV

asociate Saquinavirului la momentul iniţial*

N = 138

Modificare în ARN HIV1 în plasmă faţă de momentul iniţial în Săptămânile 12-20

N = 114

Modificare în ARN HIV-1 în plasmă faţă de momentul iniţial în Săptămâna 4

0

35

-2,24

2

-2,04

1

29

-1,88

3

-1,69

2

24

-1,43

14

-1,57

3

30

-0,52

28

-1,41

4

9

-0,18

40

-0,75

5

6

-0,11

17

-0,44

6

5

-0,30

9

0,08

7

0

-

1

0,24

 

* Mutaţii din scorul de mutaţii pentru Saquinavir: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Rezultate clinice din studiile cu pacienţi netrataţi anterior şi pacienţi trataţi anterior

În studiul MaxCmin1, siguranţa şi eficacitatea administrării saquinavir capsule moi/ritonavir 1000/100 mg în două prize pe zi în asociere cu 2 INRT/inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) au fost comparate cu indinavir/ritonavir 800/100 mg în două prize pe zi în asociere cu 2 INRT/INNRT, la peste 300 pacienţi (atât netrataţi anterior, cât şi trataţi cu inhibitor de protează). Asocierea saquinavir cu ritonavir a demonstrat o activitate virologică superioară comparativ cu braţul conţinând indinavir şi ritonavir când schimbarea tratamentului repartizat a fost socotită ca eşec virologic

În studiul MaxCmin2, siguranţa şi eficacitatea administrării saquinavir capsule moi/ritonavir 1000/100 mg în două prize pe zi în asociere cu 2 INRT/INNRT au fost comparate cu lopinavir/ritonavir 400/100 mg în două prize pe zi în asociere cu 2 INRT/INNRT, la 324 subiecţi (atât netrataţi anterior, cât şi trataţi cu inhibitor de protează). Niciunul dintre pacienţii din braţul conţinând lopinavir/ritonavir nu a fost tratat cu lopinavir înainte de înrolarea în acest studiu clinic, în timp ce 16 pacienţi din braţul conţinând saquinavir/ritonavir fuseseră trataţi anterior cu saquinavir.

Tabelul 5: Caracteristicile demografice pentru subiecţii din studiile MaxCmin1 şi MaxCmin2

 

Rezultate

MaxCmin1

 

MaxCmin2

 

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

Iniţierea tratamentului alocat

148

158

161

163

n (%)Întreruperea tratamentului

(94%) 40

(99%) 64

(94%) 48

(98%) 23

alocat, n (%)

(27%)

(41%)

(30%)

(14%)

 

P=0,01

 

P=0,001

 

Eşec virologic ITT/e*#

36/148 (24%)

41/158 (26%)

53/161 (33%)

29/163 (18%)

 

P=0,76

 

P=0,002

 

Proporţia cu

97/144

106/154

90/158

106/162

VL < 50 copii/ml în săptămâna 48, ITT/e#

(67%) P >0,05‡

(69%)

(57%) P=0,12

(65%)

Proporţia cu

82/104

73/93

84/113

97/138

VL < 50 copii/ml în

(79%)

(78%)

(74%)

(70%)

săptămâna 48, În tratament

 

 

 

 

 

P>0,05‡

 

P=0,48

 

Creşterea mediană a

85

73

110

106

numărului de celule CD4 în

 

 

 

 

săptămâna 48 (celule/mm3)

 

 

 

 

 

* Pentru ambele studii: Pentru pacienţii care au intrat în studiu cu VL < 200 copii/ml, VF definit ca ≥ 200 copii/ml. MaxCmin1: Pentru pacienţii care au intrat în studiu cu VL ≥ 200 copii/ml, VF definit ca o creştere ≥ 0,5 logs şi/sau VL ≥ 50000 copii/ml în săptămâna 4, ≥ 5000 copii/ml în săptămâna 12, sau ≥ 200 copii/ml în săptămâna 24 sau după. MaxCmin2: orice creştere ≥ 0,5 log la o vizită specifică; ≤ 0,5 log reducere dacă VL ≥ 200 copii/ml în săptămâna 4; ≤ 1,0 log reducere de la valoarea iniţială dacă VL ≥ 200 copii/ml în săptămâna 12; şi valoarea VL ≥ 200 copii/ml în săptămâna 24.

# ITT/e = intenţie de tratament/expunere

date din raportul studiului clinic

date din publicaţiile MaxCmin1

Rezultate clinice din studii la copii

Farmacocinetica, siguranţa şi activitatea saquinavir au fost evaluate într-un studiu deschis, multicentric, care a inclus 18 copii cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi mai puţin de 6 ani, în care saquinavir (50 mg/kg de două ori pe zi, până la doza pentru adulţi de 1000 mg de două ori pe zi) a fost administrat în asociere cu ritonavir soluţie orală (3 mg/kg de două ori pe zi pentru greutate corporală cuprinsă între 5 şi <15 kg, 2,5 mg/kg de două ori pe zi pentru greutate corporală cuprinsă între 15 şi 40 kg şi 100 mg de două ori pe zi pentru greutate corporală >40 kg) plus ≥ 2 medicamente antiretrovirale în schema de tratament. Sugarii şi copiii au fost împărţiţi în 2 grupuri: Grupul A „Grupul cu vârstă mică”, cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi mai puţin de 2 ani (n = 5), şi Grupul B „Grupul cu vârstă mare”, cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi mai puţin de 6 ani (n = 13).

În „Grupul cu vârstă mare”, numărul pacienţilor cu o încărcătură virală < 400 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 11 din 13. Numărul pacienţilor cu o încărcătură virală < 50 copii/ml a fost de 9 din 13 pentru aceeaşi perioadă. Numărul limfocitelor CD4 (exprimat ca CD4 mediu procentual) a crescut în medie cu 2,97% în cursul aceleiaşi perioade de 48 săptămâni. Dimensiunea studiului a fost prea mică pentru a permite obţinerea unor concluzii privind beneficiul clinic.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Saquinavir este complet metabolizat de CYP3A4. Ritonavir inhibă metabolizarea saquinavir, crescând (mărind) astfel concentraţiile plasmatice de saquinavir.

Absorbţia şi biodisponibilitatea la adulţi: La pacienţii infectaţi cu HIV, Invirase în asociere cu ritonavir în doze de 1000/100 mg de două ori pe zi determină expuneri sistemice la saquinavir pe parcursul a 24 de ore similare cu sau mai mari decât cele atinse cu saquinavir capsule moi 1200 mg de trei ori pe zi (vezi Tabelul 7). Farmacocinetica saquinavir se menţine constantă pe parcursul tratamentului de lungă durată.

Tabelul 7: Valoarea medie a ASC (VC%), Cmax şi Cmin a saquinavirului la pacienţii trataţi cu doze repetate de Invirase, saquinavir capsule moi, Invirase/ritonavir şi saquinavir capsule moi/ritonavir

 

Tratament

N

ASCτ (ng•oră/ml)

ASC0-24 (ng•oră/ml)†

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

Invirase (capsule) 600 mg de trei ori pe zi

10

866 (62)

2,598

197 (75)

75 (82)

saquinavir capsule moi 1200 mg de trei ori pe zi

31

7,249 (85)

21,747

2,181 (74)

216 (84)

Invirase (comprimate) 1000 mg de două ori pe zi plus ritonavir 100 mg de două ori pe zi* (post alimentar)

22

10,320 (2,530-30,327)

20,640

1509 (355-4,101)

313 (70-1,725) ††

Invirase (comprimate) 1000 mg de două ori pe zi plus ritonavir 100 mg de două ori pe zi* (mese bogate în lipide)

22

34,926 (11,826-105,992)

69,852

5208 (1,536-14,369)

1,179 (334-5,176) ††

 

τ = intervalul dintre doze, de exemplu: 8 ore pentru administrare de trei ori pe zi şi 12 ore pentru administrare de două ori pe zi Cmin = concentraţia plasmatică observată la sfârşitul intervalului dintre doze *= rezultatele sunt medii geometrice (min-max)

derivate din schema terapeutică de două ori pe zi sau de trei ori pe zi

††Cprin valori

Biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 4% (VC 73%, între 1% şi 9%) la 8 voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 600 mg Invirase (3 x 200 mg capsule) după un mic dejun consistent. Biodisponibilitatea mică pare a se datora unei combinaţii dintre absorbţia incompletă şi metabolizarea extensivă la primul pasaj hepatic. Valoarea pH-ului gastric s-a dovedit a fi numai o componentă minoră a creşterii mari a biodisponibilităţii observate la administrarea cu alimente. La om, nu s-a determinat biodisponibilitatea absolută a saquinavir administrat concomitent cu ritonavir.

Bioechivalenţa Invirase capsule şi comprimate filmate-în asociere cu ritonavir a fost demonstrată doar în cazul administrării cu alimente.

Terapia eficace în tratamentul pacienţilor netrataţi anterior este asociată cu o Cmin de aproximativ 50 ng/ml şi o ASC0-24 de aproximativ 20000 ng•oră/ml. Terapia eficace în tratamentul pacienţilor trataţi anterior este asociată cu o Cmin de aproximativ 100 ng/ml şi o ASC0-24 de aproximativ 20000 ng•oră/ml.

Studiile in vitro au demonstrat că saquinavir este substrat al glicoproteinei P (gp-P).

Efectul alimentelor: Într-un studiu încrucişat realizat pe 22 pacienţi infectaţi cu HIV, trataţi cu Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg de două ori pe zi şi cărora li se administrează trei doze consecutive în condiţii de post alimentar, sau după o masă bogată în lipide sau o masă cu conţinut caloric ridicat (46 g lipide, 1,091 kcal), ASC0-12, Cmax şi Cprin valori pentru saquinavir administrat în condiţii de post alimentar au fost cu 70 procente mai mici faţă de valorile pentru o masă bogată în lipide. Toţi pacienţii cu excepţia unui singur caz , au atins valori ale Cprin pentru saquinavir peste limita terapeutică (100 ng/ml) în condiţii de post alimentar. Nu există diferenţe clinic semnificative privind profilul farmacocinetic al ritonavir administrat cu sau fără alimente, dar Cprin pentru ritonavir (media geometrică 245 faţă de 348 ng/ml) a fost mai scăzută în condiţii de post alimentar comparativ cu administrarea cu alimente. Invirase/ritonavir trebuie administrat în timpul mesei sau după masă.

Distribuţia la adulţi: Saquinavir se distribuie larg la nivelul ţesuturilor. La starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie după administrarea intravenoasă a unei doze de 12 mg saquinavir a fost de 700 l (VC 39%). S-a demonstrat că saquinavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 97% pentru concentraţii de până la 30 μg/ml. La doi pacienţi care au beneficiat de tratament cu Invirase în doze de 600 mg de trei ori pe zi, concentraţiile de saquinavir în lichidul cefalorahidian au fost neglijabile în comparaţie cu concentraţiile din probele corespunzătoare de plasmă.

Metabolizarea şi eliminarea la adulţi: Studiile in vitro în care s-au folosit microzomi hepatici umani au demonstrat faptul că biotransformarea saquinavir este mediată de citocromul P450 cu izoenzima specifică CYP3A4, răspunzătoare pentru mai mult de 90% din metabolizarea hepatică. Conform studiilor in vitro, saquinavir este biotransformat rapid într-o serie de compuşi inactivi mono- şi dihidroxilaţi. Într-un studiu în care s-au folosit 600 mg saquinavir marcat cu C14 (n = 8), 88% şi 1% din radioactivitatea administrată pe cale orală s-a regăsit în fecale, respectiv în urină, în cursul a 4 zile de administrare. La alţi patru subiecţi, la care s-au administrat intravenos 10,5 mg saquinavir marcat cu C14, 81% şi 3% din radioactivitatea administrată intravenos s-a regăsit în fecale, respectiv în urină, în cursul a 4 zile de administrare. În asemenea studii, 13% din saquinavirul circulant în plasmă a fost prezent ca medicament nemodificat după administrarea orală, iar restul a fost prezent sub formă de metaboliţi. După administrarea intravenoasă, 66% din saquinavirul circulant este prezent nemodificat şi restul sub formă de metaboliţi, ceea ce arată că saquinavirul este metabolizat masiv în cursul primului pasaj hepatic. Experimentele in vitro au demonstrat că metabolizarea hepatică a saquinavirului devine saturabilă la concentraţii de peste 2 μg/ml. După administrarea intravenoasă a dozelor de 6, 36 şi 72 mg, clearance-ul sistemic al saquinavirului a fost foarte mare, 1,14 l/orăşi kg (VC 12 %), puţin peste fluxul plasmatic la nivelul ficatului şi constant. Timpul mediu de persistenţă al saquinavirului a fost 7 ore (n = 8).

Grupe speciale de pacienţi

Influenţa sexului pacientului asupra parametrilor farmacocinetici după terapia cu Invirase/ritonavir. S-a constatat o diferenţă în funcţie de sex, la femei observându-se o expunere mai mare la saquinavir faţă de bărbaţi (ASC în medie cu 56% mai mare şi Cmax în medie cu 26% mai mare) într-un studiu de bioechivalenţă care a comparat comprimatele filmate de Invirase 500 mg cu Invirase 200 mg capsule amândouă în asociere cu ritonavir. În acest studiu, nu au fost dovezi că vârsta şi greutatea corporală explică diferenţa dintre sexe. Date limitate din studiile clinice controlate cu regimul de dozare aprobat nu au indicat o diferenţă majoră în profilul de eficacitate şi siguranţă între bărbaţi şi femei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii la starea de echilibru a saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg administrate de două ori pe zi, timp de 14 zile) a fost studiat la 7 pacienţi infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh scor 7-9). Studiul a inclus un grup de control constituit din 7 pacienţi infectaţi cu HIV cu funcţie hepatică normală, având aceeaşi vârstă, sex, greutate şi acelaşi consum de ţigări cu pacienţii cu insuficienţă hepatică. Valorile medii (% coeficientului de variaţie din paranteze) ale ASC0-12 şi Cmax a saquinavirului au fost de 24,3 μg•oră/ml (102%), respectiv 3,6 μg/ml (83%) pentru pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică moderată. Valorile corespunzătoare în cadrul grupului de control au fost de 28,5 μg•oră/ml (71%), respectiv 4,3 μg/ml (68%). Raportul mediilor geometrice (raportul dintre parametri farmacocinetici determinaţi la pacienţii cu insuficienţă hepaticăşi cei determinaţi la pacienţii cu funcţie hepatică normală) (interval de încredere 90%) a fost de 0,7 (0,3 până la 1,6) atât pentru ASC0-12 cât şi pentru Cmax, ceea ce sugerează o reducere cu aproximativ 30% a expunerii farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Rezultatele sunt bazate pe concentraţiile totale (fracţiunea legată de proteine şi cea liberă). Concentraţiile fracţiunii libere la starea de echilibru nu au fost evaluate. Pentru tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată, se pare că nu este necesară ajustarea dozei, luând în considerare datele limitate. Se recomandă monitorizarea atentă a siguranţei (incluzând semne ale aritmiei cardiace) şi a răspunsului virologic datorită creşterii variabilităţii expunerii la această populaţie (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Copii: Informaţii privind profilul farmacocinetic la starea de echilibru sunt disponibile de la pacienţii copii infectaţi cu HIV, incluşi în studiul NV20911. În acest studiu, 5 pacienţi au avut vârsta < 2 ani şi 13 pacienţi au avut vârsta cuprinsă între 2 şi < 6 ani şi li s-au administrat 50 mg/kg saquinavir de două ori pe zi (fără a depăşi 1000 mg de două ori pe zi), potenţat cu ritonavir în doză de 3 mg/kg pentru pacienţi cu greutate corporală cuprinsă între 5 şi < 15 kg sau 2,5 mg/kg pentru pacienţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 şi 40 kg (fără a depăşi 100 mg de două ori pe zi). Şaisprezece din 18 copii nu au putut înghiţi Invirase capsule şi medicamentele le-au fost administrate prin deschiderea capsulelor şi amestecarea conţinutului cu diferite lichide. Parametrii farmacocinetici de expunere pentru „Grupul cu vârstă mare” sunt prezentaţi în Tabelul 8 de mai jos. Rezultatele pentru „Grupul cu vârstă mică” nu sunt prezentate, datele fiind limitate din cauza mărimii mici a grupului.

Tabelul 8 Parametrii farmacocinetici ai saquinavir la starea de echilibru la pacienţii copii infectaţi cu HIV

 

 

 

Parametrii farmacocinetici medii ± DS (%Coeficienţii de variaţie, CV) ai saquinavir*

Studiu

 

Grup de vârstă (ani)

N

AUC0-12ore (ng•oră/ml)

Cmin (ng/ml)

Cmax (ng/ml)

NV20911

 

2 până la < 6 ani

13

38000 ± 18100 (48%)

1860 ± 1060 (57%)

5570 ± 2780 (50%)

 

* Toţi parametrii normalizaţi la o doză de 50 mg/kg

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acutăşi cronică: Saquinavir a fost bine tolerat în cadrul studiilor de toxicitate acutăşi cronică efectuate la şoarece, şobolan, câine şi saguin.

Mutageneză: Studiile de mutagenitate şi genotoxicitate, cu şi fără activare metabolică când este cazul, au arătat că saquinavirul nu are activitate mutagenă in vitro pe bacterii (test Ames) sau pe celule de mamifere (test V79/HPRT pe plămân de hamster chinezesc). Saquinavirul nu induce afectare cromozomială in vivo în testul micronucleilor de şoarece sau in vitro în limfocitele sângelui periferic uman şi nu induce afectare primară a ADN-ului in vitro în testul de sinteză ADN neprogramat.

Carcinogeneză: Nu există nicio evidenţă asupra activităţii carcinogene după administrarea de mesilat de saquinavir timp de 96 până la 104 săptămâni la şobolan şi la şoarece. Expunerile plasmatice (valorile ASC) la şobolani (doza maximă de 1000 mg/kg şi zi) şi la şoarece (doza maximă de 2500 mg/kg şi zi) au fost mai mici decât expunerile plasmatice aşteptate obţinute la om la doza clinică recomandată de Invirase potenţat cu ritonavir.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere: Fertilitatea şi dezvoltarea peri-şi postnatală nu au fost afectate şi nu au fost observate efecte embriotoxice/teratogene la şobolani sau iepuri la expuneri plasmatice mai mici decât cele realizate la om la doza clinică recomandată de Invirase potenţat cu ritonavir. Studiile privind distribuţia substanţei la aceste specii au demonstrat că transferul placentar al saquinavirului este mic (mai puţin de 5% din concentraţiile plasmatice materne).

Siguranţă farmacologică: Trecerea in vitro prin canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG) a fost inhibată cu 75% de 30 µM saquinavir. Saquinavir a inhibat atât curentul prin hERG, cât şi curentul prin canalul de Ca++ de tip L cu concentraţii inhibitorii CI50 de 4,7 şi respectiv de 6,3 µM. Într-un studiu de distribuţie miocardică la şobolan, a fost observată o acumulare de aproximativ 2 ori mai mare a saquinavir în inimă comparativ cu plasma, după administrarea concomitentă de saquinavir şi ritonavir. Relevanţa clinică a acestor rezultate preclinice este necunoscută; cu toate acestea, la om s-au observat tulburări de conducere cardiacăşi tulburări de repolarizare în cazul terapiei asociate cu saquinavir şi ritonavir (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Povidonă Lactoză (monohidrat) Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Talc Triacetat de glicerol Oxid galben şi roşu de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din plastic (PEÎD) care conţine 120 comprimate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/026/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 04 Octombrie 1996 Data reînnoirii autorizaţiei: 04 Octombrie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

ANEXA II

A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Germania.

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE CONDIŢII

Planul de management al riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în Planul de management al riscului (PMR) prezentat în modulul 1.8.2 al cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP.

Ca parte a Planului de management al riscului, DAPP va desfăşura un studiu clinic de fază I pentru a stabili efectul schemei de administrare modificate SQV/r (saquinavir potenţat cu ritonavir) (500/100 mg în prima săptămână, urmate de 1000/100 mg în a doua săptămână) asupra intervalului QTc, farmacocineticii şi activităţii antivirale la pacienţii infectaţi cu HIV-1. DAPP trebuie să depună raportul final al studiului până la data de 30 septembrie 2013.

Conform recomandărilor CHMP privind Sistemele de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, o versiune actualizată a PMR trebuie depusă:

- când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

- în decurs de 60 zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)

- la cererea Agenţiei Europene a Medicamentului.

RPAS-uri

DAPP trebuie să depună anual RPAS, cu excepţia cazurilor în care este altfel specificat de către CHMP.

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR

TEXT PENTRU ETICHETA FLACONULUI ŞI CUTIA DE CARTON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Invirase 500 mg comprimate filmate Saquinavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat filmat conţine saquinavir 500 mg sub formă de mesilat de saquinavir.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine, de asemenea, lactoză (monohidrat) 38,5 mg, coloranţi (dioxid de titan E 171, oxid de fer E 172) şi alte componente. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

120 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE

Administrare orală Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/026/002

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

invirase 500 mg

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Invirase 500 mg comprimate filmate

Saquinavir

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse se agravează sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1.      Ce este Invirase şi pentru ce se utilizează

2.      Înainte să luaţi Invirase

3.      Cumsă luaţi Invirase

4.      Reacţii adverse posibile

5.      Cum se păstrează Invirase

6.      Informaţii suplimentare

1. CE ESTE INVIRASE ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Invirase este un medicament antiviral. Face parte dintr-o clasă de medicamente numite inhibitori de protează. Este utilizat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV).

Invirase este folosit de către persoanele infectate cu HIV-1 şi care au vârsta de peste 16 ani. Invirase este prescris pentru utilizare în asociere cu ritonavir (Norvir) şi cu alte medicamente antiretrovirale.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI INVIRASE

Nu luaţi Invirase dacă aveţi:

·        alergie (hipersensibilitate) la saquinavir, ritonavir sau la oricare dintre celelalte componente (vezi “Informaţii importante privind unele componente ale Invirase” mai jos la acest punct şi “Ce conţine Invirase” la pct. 6)

·        orice problemă cu inima care poate fi observată pe o electrocardiogramă (ECG, înregistrarea acţiunii electrice a inimii) – este posibil să vă fi născut cu aceasta un ritm al inimii foarte lent (bradicardie)

·        inimă slăbită (insuficienţă cardiacă)

·        un istoric de bătăi neregulate ale inimii (aritmii)

·        un dezechilibru al sărurilor din sânge, în special concentraţii mici de potasiu în sânge (hipokaliemie), care nu este corectat prin tratamentul curent

·        probleme severe cu ficatul cum sunt icter, hepatită sau insuficienţă hepatică – când în abdomenul dumneavoastră se acumulează lichid, deveniţi confuz sau esofagul dumneavoastră (tubul care face legătura între gurăşi stomac) sângerează.

Nu luaţi Invirase dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a lua Invirase.

Nu luaţi Invirase dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente: Orice medicament care poate modifica bătăile inimii, cum sunt:

·        anumite medicamente pentru HIV – cum sunt atazanavir, lopinavir

·        anumite medicamente pentru inimă - amiodaronă, bepridil, disopiramidă, dofetilidă, flecainidă, hidrochinidină, ibutilidă, lidocaină, propafenonă, chinidină, sotalol

·        anumite medicamente pentru depresie - amitriptilină, imipramină, trazodonă

·        medicamente pentru alte probleme severe de sănătate mintală – cum sunt clozapină, haloperidol, mesoridazină, fenotiazine, sertindol, sultopridă, tioridazină, ziprasidonă

·        anumite medicamente pentru infecţie – cum sunt claritromicină, dapsonă, eritromicină, halofantrină, pentamidină, sparfloxacină

·        anumite medicamente puternice pentru durere (narcotice) - cum sunt alfentanil, fentanil, metadonă

·        medicamente pentru disfuncţia erectilă - sildenafil, vardenafil, tadalafil

·        anumite medicamente care pot fi utilizate pentru diferite afecţiuni: cisapridă, difemanil,

·        mizolastină, chinină, vincamină. Oricare dintre următoarele medicamente:

·        terfenadinăşi astemizol - adesea utilizate pentru simptomele alergiei

·        pimozidă - pentru probleme severe de sănătate mintală

·        alcaloizi din corn de secară - pentru crizele de migrenă

·        triazolam şi midazolam (înghiţit) - pentru a vă ajuta să dormiţi sau pentru starea de anxietate

·        rifampicină - pentru prevenţia sau tratamentul tuberculozei

·        simvastatinăşi lovastatină - pentru scăderea valorii colesterolului din sânge.

Nu luaţi Invirase dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a lua Invirase.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Invirase

Trebuie săştiţi că Invirase/ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV şi că se pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu boala HIV. De aceea, este necesar să rămâneţi sub observaţia medicului cât timp utilizaţi Invirase/ritonavir.

Nu s-a dovedit că tratamentul cu Invirase/ritonavir reduce riscul transmiterii HIV la alte persoane, prin contact sexual sau prin contaminare cu sânge. De aceea, trebuie să continuaţi să luaţi măsurile de precauţie adecvate pentru evitarea transmiterii virusului altor persoane.

În prezent, există numai informaţii limitate privind utilizarea Invirase/ritonavir la copiii cu vârsta sub 16 ani şi la adulţii cu vârsta peste 60 ani.

Ritmuri anormale ale inimii (aritmii):

Invirase vă poate modifica bătăile inimii – această situaţie poate fi gravă. Aceasta se poate produce în special dacă sunteţi femeie sau vârstnic.

Dacă luaţi orice medicament care scade valorile potasiului din sângele dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua Invirase.

Dacă prezentaţi palpitaţii sau un ritm neregulat al inimii în timpul tratamentului, trebuie să vă adresaţi imediat medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră poate dori să efectueze o ECG pentru a vă verifica bătăile inimii.

Alte afecţiuni

Exista anumite afecţiuni, pe care le puteţi avea sau pe care le-aţi avut, care impun precauţii speciale înainte sau în timpul administrării Invirase/ritonavir. De aceea, înainte de a utiliza acest medicament, trebuie să vă informaţi medicul dacă suferiţi de diabet zaharat, diaree sau dacă aveţi alergii (vezi pct. 4) sau intoleranţă la unele categorii de glucide (vezi pct. “Informaţii importante privind unele componente ale Invirase”).

Afecţiune renală: Informaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă aţi avut în trecut o afecţiune renală.

Afecţiune hepatică: Vă rugăm să-l informaţi pe medicul dumneavoastră dacă aţi avut o afecţiune hepatică. Pacienţii cu hepatită cronică de tip B şi C care sunt trataţi cu medicamente antiretrovirale prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial fatale şi pot necesita analize ale sângelui pentru controlul funcţiei hepatice.

Infecţie: La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată (SIDA) şi cu istoric de infecţii oportuniste, semnele şi simptomele de inflamaţie ale infecţiilor anterioare pot să apară la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV. Se crede că aceste simptome apar ca urmare a îmbunătăţirii răspunsului imunologic al organismului, făcându-l capabil să lupte cu infecţia care era prezentă dar nu avea simptome evidente. Dacă observaţi apariţia oricăror simptome ale infecţiei, vă rugăm să vă informaţi imediat medicul (vezi pct. 4).

Ţesut gras: La pacienţii trataţi cu terapie antiretrovirală combinată se poate produce redistribuirea, acumularea sau pierderea ţesutului gras. Dacă constataţi modificări ale ţesutului gras, adresaţi-vă medicului dumneavoastră (vezi pct. 4).

Afecţiuni osoase: Unii dintre pacienţii care iau terapie combinată antiretrovirală pot prezenta o afecţiune osoasă numită osteonecroză (moartea ţesutului osos provocată de pierderea vascularizaţiei la nivelul osului). Durata terapiei combinate antiretrovirale, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, dureri articulare (în special ale şoldului, ale genunchiului şi ale umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă observaţi apariţia oricărui simptom din cele menţionate, vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre medicamentele eliberate fără prescripţie medicală.

Invirase/ritonavir poate fi luat cu alte medicamente care sunt de obicei utilizate pentru tratarea infecţiei cu HIV.

Există unele medicamente care nu trebuie luate cu Invirase/ritonavir (vezi pct. “Nu luaţi Invirase dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente:” de mai sus). Există, de asemenea, unele medicamente care necesită reducerea dozei acelui medicament sau a dozei de Invirase sau ritonavir (vezi pct. “Medicamentele care pot interacţiona cu saquinavir sau ritonavir includ:” de mai jos). Pentru mai multe informaţii despre utilizarea Invirase/ritonavir cu alte medicamente, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Medicamentele care pot interacţiona cu saquinavir sau ritonavir includ:

·        alte medicamente anti-HIV – cum sunt nelfinavir, indinavir, nevirapină, delavirdină, efavirenz, maraviroc

·        unele medicamente care afectează sistemul imunitar – cum sunt ciclosporină, sirolimus (rapamicină), tacrolimus

·        diferiţi steroizi – cum sunt dexametazonă, etinilestradiol, fluticazonă

·        anumite medicamente pentru boli de inimă – cum sunt blocante ale canalelor de calciu, chinidină, digoxină

·        medicamente utilizate pentru scăderea colesterolului din sânge – cum sunt statinele

·        antifungice - ketoconazol, itraconazol

·        anticonvulsivante – cum sunt fenobarbital, fenitoină, carbamazepină

·        sedative – cum sunt midazolam administrat prin injectare

·        anumite antibiotice – cum sunt quinupristin/dalfopristin, rifabutină

·        medicamente pentru tratarea depresiei – cum sunt nefazodonă, antidepresive triciclice

·        medicamente anticoagulante - warfarină

·        preparate vegetale conţinând sunătoare sau capsule cu usturoi

·        unele medicamente pentru tratarea tulburărilor legate de aciditatea din stomac – cum sunt omeprazol sau alţi inhibitori de pompă de protoni

·        medicamente utilizate pentru tratarea simptomelor hiperplaziei benigne de prostată (o creştere în dimensiune a prostatei), cum este alfuzosin

·        medicamente utilizate pentru tratarea astmului bronşic sau altor boli ale plămânilor cum este boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), cum este salmeterol

·        medicamente pentru gută, cum este colchicina

·        medicamente utilizate pentru tratarea hipertensiunii din arterele plămânilor (o boală numită hipertensiune pulmonară arterială), cum este bosentan.

De aceea, nu trebuie să utilizaţi Invirase/ritonavir împreună cu alte medicamente fără acordul medicului dumneavoastră.

Dacă utilizaţi contraceptive orale pentru prevenirea sarcinii, trebuie să utilizaţi un contraceptiv suplimentar sau un mijloc de contracepţie diferit, deoarece ritonavir poate să scadă eficacitatea contraceptivelor orale.

Administrarea Invirase împreună cu alimente şi băuturi

Invirase trebuie să fie luat împreună cu ritonavir şi în timpul mesei sau după masă.

Sarcina şi alăptarea

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Informaţi medicul dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi acest lucru. Acest medicament trebuie utilizat în timpul sarcinii numai la recomandarea medicului dumneavoastră.

Nu trebuie să alăptaţi dacă sunteţi în tratament cu Invirase/ritonavir.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu s-a testat efectul Invirase asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, în timpul tratamentului cu Invirase au fost raportate ameţeli, obosealăşi afectarea vederii. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje dacă prezentaţi aceste simptome.

Informaţii importante privind unele componente ale Invirase

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză (monohidrat) 38,5 mg. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la anumite categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ LUAŢI INVIRASE

Luaţi întotdeauna Invirase/ritonavir exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Invirase se prezintă sub forma unui comprimat filmat de 500 mg sau a unei capsule de 200 mg (vezi prospectul pentru Invirase 200 mg capsule). Medicul dumneavoastră vă va prescrie Invirase în asociere cu ritonavir (Norvir) şi alte medicamente pentru tratarea infecţiei cu HIV.

Cum să luaţi

Luaţi Invirase în acelaşi timp cu capsulele ritonavir (Norvir).

Luaţi-vă comprimatele filmate Invirase în timpul mesei sau după masă.

Înghiţiţi-le întregi cu apă.

Cât de mult să luaţi

Doza standard

Luaţi două comprimate filmate de 500 mg Invirase de două ori pe zi.

Luaţi o capsulă de 100 mg ritonavir (Norvir) de două ori pe zi.

Dacă acesta este primul medicament anti-HIV pe care îl luaţi sau aceasta este prima dată când luaţi ritonavir (Norvir)

În prima săptămână, trebuie să luaţi o doză mai mică de Invirase.

Săptămâna 1:

Luaţi un comprimat filmat de 500 mg Invirase de două ori pe zi.

Luaţi o capsulă de 100 mg de ritonavir (Norvir) de două ori pe zi.

Începând cu săptămâna 2:

Continuaţi tratamentul cu doza standard.

Dacă aţi luat mai mult Invirase decât trebuie

Dacă aţi luat o doză de Invirase/ritonavir mai mare decât cea prescrisă, trebuie să vă adresaţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Dacă aţi uitat să luaţi Invirase

Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi-o imediat ce vă amintiţi, împreună cu alimente. Continuaţi apoi cu schema prescrisă. Nu modificaţi singur doza prescrisă.

Dacă încetaţi să luaţi Invirase

Continuaţi să utilizaţi acest medicament până în momentul în care medicul vă sfătuieşte altfel.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Invirase/ritonavir poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

În cadrul tratamentului infecţiei cu HIV, nu este întotdeauna posibil să se facă diferenţa între reacţiile adverse determinate de Invirase şi cele provocate de oricare alte medicamente pe care le luaţi în acelaşi timp sau de complicaţiile infecţiei. De aceea, este foarte important să vă informaţi medicul despre orice schimbare a stării dumneavoastră.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (la mai mult de zece din o sută de persoane) la utilizarea saquinavir împreună cu ritonavir au fost cele produse la nivelul tractului gastrointestinal, cu greaţă, diaree, oboseală, vărsături, flatulenţă şi dureri abdominale. De asemenea, au fost raportate foarte frecvent modificări ale parametrilor de laborator (de exemplu teste de sânge sau urină).

Alte reacţii adverse mai puţin frecvent raportate (la mai mult de unul dintr-o sută, dar la mai puţin de unul din zece persoane) care pot să apară sunt: erupţii trecătoare pe piele, mâncărime, eczeme şi piele uscată, căderea părului, uscăciunea gurii, dureri de cap, neuropatie periferică (o tulburare a nervilor de la picioare şi mâini care poate lua formă de amorţeli, furnicături, durere arzătoare), probleme de coordonare, leşin, confuzie, slăbiciune, ameţeli, depresie, anxietate, schimbări de dispoziţie, transpiraţii nocturne şi bufeuri, insomnie, tulburări ale libidoului, alterarea gustului, negi, ulcere ale mucoasei bucale, deshidratare, disconfort abdominal, indigestie, febră, durere, constipaţie, scăderea precum şi creşterea apetitului, inflamaţia tractului gastrointestinal, hemoroizi, scaune decolorate, tulburări de vedere, durere la nivelul ochilor, creşterea tensiunii, infecţii ale tractului respirator, spasme musculare, dureri la nivelul articulaţiilor, acumulare de sânge la nivelul articulaţiilor, durere la urinare şi infecţii ale tractului urinar, febrăşi tremurături, scurtarea respiraţiei şi durere în piept.

În plus, au fost raportate inflamarea ficatului, crize convulsive, reacţii alergice, somnolenţă şi funcţie renală anormală.

Medicul dumneavoastră vă va efectua în mod regulat analize ale sângelui, pentru a depista posibilele valori anormale.

La pacienţii cărora li s-a administrat acest tratament sau un alt inhibitor de protează au fost raportate cazuri de diabet zaharat sau creşterea glicemiei.

La pacienţii cu hemofilie de tip A şi B s-au raportat creşteri ale sângerărilor în timpul acestui tratament sau al tratamentului cu alţi inhibitori de protează. Dacă vi se întâmplă acest lucru, solicitaţi imediat sfatul medicului dumneavoastră.

Terapia antiretrovirală combinată poate determina modificări în forma corpului datorate modificărilor în distribuirea ţesutului gras. Acestea pot include reducerea ţesutului gras de la nivelul picioarelor, braţelor şi feţei, creşterea cantităţii de ţesut gras de la nivelul abdomenului (pântec) şi a altor organe interne, mărirea sânilor şi aglomerări de grăsime la ceafă (“ceafă de bizon”). În prezent, nu se cunosc cauza şi efectele pe termen lung ale acestor tulburări asupra sănătăţii. De asemenea, terapia antiretrovirală combinată poate să determine valori crescute ale acidului lactic şi glucozei în sânge, hiperlipidemie (creşterea valorii grăsimilor în sânge) şi rezistenţă la insulină.

Au fost raportate dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în mod particular în cazul terapiei antiretrovirale combinate ce include inhibitori de proteazăşi analogi nucleozidici. În cazuri rare, aceste tulburări musculare au fost grave (rabdomioliză).

Dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi orice simptom sever sau neobişnuit sau dacă vreuna dintre reacţiile adverse pe care presupuneţi că le aveţi se înrăutăţeşte sau persistă.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ INVIRASE

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Invirase nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Invirase

Substanţa activă este saquinavir. Un comprimat filmat de Invirase conţine saquinavir 500 mg sub formă de mesilat de saquinavir.

Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, povidonă, lactoză (monohidrat) 38,5 mg, stearat de magneziu, hipromeloză, dioxid de titan (E 171), talc, triacetat de glicerol, oxid galben de fer (E 172) şi oxid roşu de fer (E 172).

Cum arată Invirase şi conţinutul ambalajului

Invirase 500 mg comprimate filmate sunt de culoare portocaliu deschis până la portocaliu cenuşiu sau maroniu, au formă ovalăşi sunt inscripţionate cu „SQV 500” pe o faţă şi cu “ROCHE” pe cealaltă faţă. Un flacon din plastic (PEÎD) conţine 120 comprimate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie.

Fabricantul

Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Germania.

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България

РошБългария ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Česká republika

Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland

Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00

France

Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Malta

(See United Kingdom)

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche a/s c/o Icepharma hf Simi: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 – 6 7039831

Lietuva

UAB “Roche Lietuva“ Tel: +370 5 2546799

Acest prospect a fost aprobat în Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland

Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige

Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

United Kingdom

Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Terapiile antiretrovirale împotriva HIV pot trata şi Hepatita C (studiu) Un tratament antiretroviral pentru HIV poate trata şi virusul hepatitei C (HCV) la pacienţii care au simultan cele două boli, indică un studiu restrâns publicat miercuri în revista americană Science Translational Medicine, efectuat de cercetători de la Universitatea din Cincinnati şi din alte centre...
Medicamentele antiretrovirale reduc riscul de transmitere a virusului HIV în cupluri (studiu) Medicamentele antiretrovirale reduc riscul de transmitere a virusului HIV în cuplurile în care unul dintre parteneri este seropozitiv şi care fac sex fără prezervativ, susţine cel mai important studiu realizat vreodată pe acest subiect, publicat marţi în SUA .
Un copil născut cu HIV, vindecat prin administrarea unui amestec de antiretrovirale Medicii par cu un pas mai aproape de victoria finală împotriva temutului virus HIV, care provoacă SIDA, după ce o echipă medicală americană a confirmat vindecarea unui copil născut cu acest virus, prin administrarea unui cocktail de medicamente antiretroviale la scurt timp după naştere, conform publicaţiei...
OMS: Toate persoanele cu HIV trebuie să ia medicamente antiretrovirale Toate persoanele infectate cu HIV, virusul imunodeficienţei umane care provoacă SIDA, trebuie să ia medicamente antiretrovirale cât mai curând posibil după diagnosticare, recomandă Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) într-un comunicat ce extinde directivele actuale în domeniu pentru cele 194 de state...
Un tratament preventiv reduce la jumătate riscul infectării cu HIV în rândul toxicomanilor (studiu) Un tratament preventiv pe bază de antiretrovirale reduce aproape la jumătate riscul de infecţie cu HIV la persoanele care îşi injectează droguri, potrivit unui studiu publicat în ediţia electronică de joi a revistei medicale britanice The Lancet, transmite AFP.
Virusul HIV foloseşte celulele mieloide pentru a se propaga (studiu) O familie de celule ale sistemului imunitar, celulele mieloide, joacă rolul de "cal troian" şi ajută la propagarea rapidă în organism a virusului HIV, potrivit unui studiu publicat joi în revista "Retrovirology" de un grup de oameni de ştiinţă de la Institutul de Cercetări în domeniul SIDA IrsiCaixa...