suport@medipedia.ro 021.242.04.28 (Luni-Vineri: 8:00-16:30)
Unde caut?
  • Tot continutul
  • Articole
  • Dictionar
  • Forum
  • Unitati medicale

Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ARANESP 100µg/0,5ml
 
Denumire ARANESP 100µg/0,5ml
Descriere Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi. Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non–mieloide cărora li se administrează chimioterapie.
Denumire comuna internationala DARBEPOETINUM ALFA
Actiune terapeutica ALTE PREPARATE ANTIANEMICE ALTE PREPARATE ANTIANEMICE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT
Concentratia 100µg/0,5ml
Ambalaj Cutie x 1 pen preumplut x 0,5 ml sol. inj.
Valabilitate ambalaj 2 ani; utilizare in ambulator: max.: 7 zile
Volum ambalaj 0,5ml
Cod ATC B03XA02
Firma - Tara producatoare AMGEN EUROPE BV - OLANDA
Autorizatie de punere pe piata AMGEN EUROPE BV - OLANDA

Ai un comentariu sau o intrebare despre ARANESP 100µg/0,5ml ?  Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> ARANESP 10µg/0,4ml
SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 10µg/0,4ml
>> ARANESP 15µg/0,375ml
SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 15µg/0,375ml
>> ARANESP 15µg/ml
SOL. INJ. IN FLACON, 15µg/ml
>> ARANESP 20µg/0,5ml
SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 20µg/0,5ml
>> ARANESP 25µg/ml
SOL. INJ. IN FLACON, 25µg/ml
>> ARANESP 30µg/0,3ml
SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 30µg/0,3ml
>> ARANESP 40µg/0,4ml
SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 40µg/0,4ml
>> ARANESP 40µg/ml
SOL. INJ. IN FLACON, 40µg/ml
>> ARANESP 50µg/0,5ml
SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 50µg/0,5ml
>> ARANESP 60µg/0,3ml
SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 60µg/0,3ml
Prospect si alte informatii despre ARANESP 100µg/0,5ml, sol. inj. in stilou injector preumplut       

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aranesp 10 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 10 micrograme în 0,4 ml (25 μg/ml).

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHOK1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în seringă preumplută.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei din insuficienţa renală cronică la adulţi şi pacienţi pediatrici cu vârstă ≥ 11 ani.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non – mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Aranesp trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Aranesp se furnizează gata de utilizare, în seringi preumplute. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare

şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei la pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Aranesp poate fi administrat fie subcutanat, fie intravenos. Administrarea subcutanată este de preferat la pacienţii nehemodializaţi pentru a se evita puncţionarea venelor periferice. Scopul tratamentului este de a creşte hemoglobina la valori peste 11 g/dl (6,8 mmol/l). Valoarea ţintă a concentraţiei hemoglobinei de peste 11 g/dl (6,8 mmol/l) trebuie bine stabilită pentru anumiţi pacienţi. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni sau o concentraţie a hemoglobinei mai mare de 14 g/dl (8,7 mmol/l), trebuie evitate. Studiile clinice au arătat că răspunsul este variabil de la pacient la pacient. Cu toate acestea, recomandările descrise în continuare trebuie urmate iniţial atât la adulţi cât şi la copii şi apoi ajustate în funcţie de starea clinică.

Tratamentul cu Aranesp se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere:

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 μg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat o doză iniţială unică de 0,75 μg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată

(mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

3

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu 25%-50%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 14 g/dl (8,7 mmol/l), se întrerupe terapia până când aceasta va scădea sub 13 g/dl (8,1 mmol/l) şi apoi se reia tratamentul cu o doză cu

25% mai mică decât cea anterioară. Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată periodic.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Aranesp poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Aranesp pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Aranesp subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată, dacă este necesar, pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Valoarea ţintă a concentraţiei de hemoglobină peste 11 g/dl (6,8 mmol/l) trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte. Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 14 g/dl (8,7 mmol/l),

se întrerupe terapia până când va scădea sub 13 g/dl (8,1 mmol/l) şi apoi se reia tratamentul cu o doză

mai mică cu aproximativ 25% decât cea anterioară.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o

dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi doză şi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Aranesp, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Aranesp (μg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Aranesp la două săptămâni (μg/2

săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Aranesp,

hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi cu cancer

Aranesp trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie (de exemplu concentraţia hemoglobinei

11 g/dl (6,8 mmol/l).

Doza iniţială recomandată este 500 μg (6,75 μg/kg) administrată o dată la trei săptămâni. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Alternativ, se poate administra o doză săptămânală de 2,25 μg/kg.

Tratamentul cu Aranesp trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

4

Nivelul hemoglobinei nu trebuie să depăşească 13 g/dl (8,1 mmol/l) (vezi pct. 5.1).

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50%

pentru a menţine hemoglobina la acest nivel terapeutic. Dacă este necesar, poate fi scăzută doza în continuare pentru a se asigura că nivelul hemoglobinei nu depăşeşte 13 g/dl.

Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,3 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25

- 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Aranesp trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză,

toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite,

de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (PRCA), se recomandă dozarea anticorpilor antieritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (a se vedea pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Aranesp, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Aranesp şi a r-HuEPO, Aranesp trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Aranesp trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Aranesp de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100

μg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

5

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu

Aranesp. Pacienţii trebuie sfătuiţi în ce priveşte importanţa respectării tratamentului antihipertensiv şi a regimului alimentar. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate,

hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Aranesp (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl, cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Aranesp. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Aranesp, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Aranesp până când valorile se corectează.

Aranesp trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat Aranesp, au fost raportate convulsii.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea oricărui tip de tumoră malignă.

Două studii clinice controlate în care epoetinele au fost administrate la pacienţi cu cancere variate incluzând cancer al capului şi gâtului şi cancer de sân, au evidenţiat mortalitate în exces, inexplicabilă.

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea,

monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Aranesp cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Aranesp pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Aranesp nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Aranesp este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

6

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost observate efecte ale Aranesp asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Siguranţa Aranesp a fost evaluată utilizând informaţiile dintr-o bază de date de siguranţă obţinută de la aproximativ 1800 pacienţi cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat tratament timp de peste 24 luni şi de la 1200 pacienţi cu cancer cărora li s-a administrat un tratament de până la patru luni.

Generale

Au fost raportate rar, reacţii alergice, potenţial grave, la darbepoetină alfa, inclusiv dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate care au inclus 1578 de pacienţi cărora li s-a administrat

Aranesp şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO, au arătat că proporţia globală a pacienţilor care au întrerupt tratamentul, datorită reacţiilor adverse, a fost de 2% pentru Aranesp şi 4% pentru r-

HuEPO.

Reacţiile adverse atribuite tratamentului cu Aranesp includ hipertensiunea arterială şi tromboza locului de abord vascular. Cu toate acestea, în baza de date de siguranţă integrate, nici una din aceste reacţii nu a fost asociată cu valorile hemoglobinei (< 12 comparativ cu > 12 g/dl) sau rata creşterii hemoglobinei

(< 1, 1 până la < 2, 2 până la < 3 şi ≥ 3 g/dl hemoglobină pe o perioadă de 4 săptămâni).

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Aranesp a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Aranesp în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Au fost raportate cazuri foarte rare de convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală cronică care au primit

Aranesp. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină asociată cu tratamentul cu Aranesp. În cazul în care PRCA a fost diagnosticată, tratamentul trebuie întrerupt şi pacienţii nu trebuie trecuţi pe tratament cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct 4.4).

Toate celelalte reacţii adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul au fost observate cu o frecvenţă

de 1% sau mai puţin (mai puţin frecvente sau rare), majoritatea au fost uşoare până la moderate şi au

fost în concordanţă cu afecţiunile concomitente aşteptate în cadrul acestui grup de pacienţi.

Pacienţi cu cancer

În studii clinice cu Aranesp cu administrare subcutanată, incidenţa hipertensiunii arteriale şi a evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu cancer a fost comparabilă în cazul placebo, tratamentului cu r-HuEPO sau cu Aranesp. În plus, aceste reacţii adverse nu au fost asociate cu concentraţia hemoglobinei (< 13 comparativ cu > 13 g/dl) sau cu creşterea rapidă a hemoglobinei (> 2 g/dl în patru

7

săptămâni). Studiile clinice au aratat o frecvenţă mai mare a reacţiilor tromboembolice inclusiv tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar în cazul pacienţilor cu cancer cărora li se administrează Aranesp, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo.

În general, evenimentele adverse raportate în studiile clinice cu Aranesp la pacienţii cu cancer cărora li se administrau concomitent chimioterapie, au fost în concordanţă cu boala de bază şi tratamentul ei chimioterapic.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Aranesp în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Durerea la locul administrării a fost cea mai frecventă reacţie adversă raportată ca fiind asociată tratamentului cu Aranesp (< 5%). Disconfortul la locul administrării a fost, în general, uşor şi tranzitoriu.

4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Aranesp sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Aranesp trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umană este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie, etiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei.

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi,

darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

8

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal,

fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Aranesp administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie, s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Aranesp 500 μg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 μg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu,

pentru prima reducere de doză la 300 μg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 μg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptamâni, 72%

dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 μg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001).

De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de

Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer

Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. Nu există informaţii suficiente care să stabilească dacă utilizarea produselor care conţin epoetină are, în timp, reacţii adverse asupra progresiei tumorale şi asupra supravieţuirii fară progresie a bolii.

Două studii, cu nivele ţintă de hemoglobină mari, au urmărit efectul epoetinei asupra supravieţuirii

şi/sau asupra progresiei tumorale.

Într-un studiu randomizat, placebo-controlat efectuat la 939 paciente cu cancer de sân metastatic,

medicamentul studiat a fost administrat cu intenţia de a menţine nivelul de hemoglobină între 12 şi 14

g/dl. După 4 luni, decesele atribuite progresiei bolii au fost mai mari (6% comparativ cu 3%) la femeile cărora li s-a administrat epoetină alfa. Mortalitatea generală a fost semnificativ mai mare la lotul de tratament cu epoetină alfa.

Într-un alt studiu placebo controlat care a utilizat epoetină beta la 351 pacienţi cu cancer al capului şi gâtului, medicamentul studiat a fost administrat pentru a menţine nivelul de hemoglobină de 14 g/dl la femei şi 15 g/dl la bărbaţi. Supravieţuirea fără progresie locoregională a fost semnificativ mai mică la pacienţi cărora li s-a administrat epoetină beta. Rezultatele acestui studiu au fost perturbate de inegalităţile dintre grupurile de tratament, în special în ceea ce priveşte localizarea tumorilor, statutul de fumător şi heterogenitatea populaţiei studiate.

În plus, un număr de alte studii au arătat o tendinţă de ameliorare a supravieţuirii sugerând că epoetina nu are efect negativ asupra progresiei tumorale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

9

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată.

După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 μg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutan comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutane. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2%

din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Aranesp în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 μg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS

19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 μg/kg săptămânal şi 3 - 9 μg/kg o dată la două săptămâni). Parametrii farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni

(administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată

(< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu PK la pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 μg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Aranesp a determinat o creştere marcată a hemoglobinei,

hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibroză şi hipertrofie splenică şi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT .

Aranesp nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice

in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat nici un efect

tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

10

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic

Fosfat de sodiu dibazic

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Aranesp nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se ţine seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Aranesp poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringă preumplută a fost scoasă de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosită în cel mult 7 zile, fie aruncată.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu o seringă preumplută sau patru seringi preumplute cu 10 μg Aranesp soluţie injectabilă în 0,4 ml (25 μg/ml).

Seringile pot fi ambalate fie în blistere (cutie cu 1 sau 4 seringi), fie fără blistere (cutie cu 1 seringă).

Seringile sunt fabricate din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). A se vedea pct. 4.4.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Aranesp este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-o singură seringă. Orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Aranesp soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente trebuie injectate. A nu se agita. A se lăsa seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează încet pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

11

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/185/001 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/002 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/033 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001

Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

ZZ/LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu/

12

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aranesp 15 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 15 micrograme în 0,375 ml (40 μg/ml)

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHOK1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în seringă preumplută.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei din insuficienţa renală cronică la adulţi şi pacienţi pediatrici cu vârstă ≥ 11 ani.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non – mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Aranesp trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Aranesp se furnizează gata de utilizare, în seringi preumplute. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare

şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei la pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Aranesp poate fi administrat fie subcutanat, fie intravenos. Administrarea subcutanată este de preferat la pacienţii nehemodializaţi pentru a se evita puncţionarea venelor periferice. Scopul tratamentului este de a creşte hemoglobina la valori peste 11 g/dl (6,8 mmol/l). Valoarea ţintă a concentraţiei hemoglobinei de peste 11 g/dl (6,8 mmol/l) trebuie bine stabilită pentru anumiţi pacienţi. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni sau o concentraţie a hemoglobinei mai mare de 14 g/dl (8,7 mmol/l), trebuie evitate. Studiile clinice au arătat că răspunsul este variabil de la pacient la pacient. Cu toate acestea, recomandările descrise în continuare trebuie urmate iniţial atât la adulţi cât şi la copii şi apoi ajustate în funcţie de starea clinică.

Tratamentul cu Aranesp se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere:

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 μg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat o doză iniţială unică de 0,75 μg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată

(mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

13

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu 25%-50%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 14 g/dl (8,7 mmol/l), se întrerupe terapia până când aceasta va scădea sub 13 g/dl (8,1 mmol/l) şi apoi se reia tratamentul cu o doză cu

25% mai mică decât cea anterioară. Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată periodic.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Aranesp poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Aranesp pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Aranesp subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată, dacă este necesar, pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Valoarea ţintă a concentraţiei de hemoglobină peste 11 g/dl (6,8 mmol/l) trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte. Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 14 g/dl (8,7 mmol/l),

se întrerupe terapia până când va scădea sub 13 g/dl (8,1 mmol/l) şi apoi se reia tratamentul cu o doză

mai mică cu aproximativ 25% decât cea anterioară.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o

dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi doză şi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Aranesp, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Aranesp (μg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Aranesp la două săptămâni (μg/2

săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Aranesp,

hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi cu cancer

Aranesp trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie (de exemplu concentraţia hemoglobinei

11 g/dl (6,8 mmol/l).

Doza iniţială recomandată este 500 μg (6,75 μg/kg) administrată o dată la trei săptămâni. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Alternativ, se poate administra o doză săptămânală de 2,25 μg/kg.

Tratamentul cu Aranesp trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

14

Nivelul hemoglobinei nu trebuie să depăşească 13 g/dl (8,1 mmol/l) (vezi pct. 5.1).

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50%

pentru a menţine hemoglobina la acest nivel terapeutic. Dacă este necesar, poate fi scăzută doza în continuare pentru a se asigura că nivelul hemoglobinei nu depăşeşte 13 g/dl.

Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,3 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25

- 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Aranesp trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză,

toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite,

de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (PRCA), se recomandă dozarea anticorpilor antieritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (a se vedea pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Aranesp, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Aranesp şi a r-HuEPO, Aranesp trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Aranesp trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Aranesp de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100

μg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

15

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu

Aranesp. Pacienţii trebuie sfătuiţi în ce priveşte importanţa respectării tratamentului antihipertensiv şi a regimului alimentar. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate,

hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Aranesp (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl, cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Aranesp. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Aranesp, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Aranesp până când valorile se corectează.

Aranesp trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat Aranesp, au fost raportate convulsii.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea oricărui tip de tumoră malignă.

Două studii clinice controlate în care epoetinele au fost administrate la pacienţi cu cancere variate incluzând cancer al capului şi gâtului şi cancer de sân, au evidenţiat mortalitate în exces, inexplicabilă.

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea,

monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Aranesp cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Aranesp pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Aranesp nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Aranesp este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

16

Nu au fost observate efecte ale Aranesp asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Siguranţa Aranesp a fost evaluată utilizând informaţiile dintr-o bază de date de siguranţă obţinută de la aproximativ 1800 pacienţi cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat tratament timp de peste 24 luni şi de la 1200 pacienţi cu cancer cărora li s-a administrat un tratament de până la patru luni.

Generale

Au fost raportate rar, reacţii alergice, potenţial grave, la darbepoetină alfa, inclusiv dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate care au inclus 1578 de pacienţi cărora li s-a administrat

Aranesp şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO, au arătat că proporţia globală a pacienţilor care au întrerupt tratamentul, datorită reacţiilor adverse, a fost de 2% pentru Aranesp şi 4% pentru r-

HuEPO.

Reacţiile adverse atribuite tratamentului cu Aranesp includ hipertensiunea arterială şi tromboza locului de abord vascular. Cu toate acestea, în baza de date de siguranţă integrate, nici una din aceste reacţii nu a fost asociată cu valorile hemoglobinei (< 12 comparativ cu > 12 g/dl) sau rata creşterii hemoglobinei

(< 1, 1 până la < 2, 2 până la < 3 şi ≥ 3 g/dl hemoglobină pe o perioadă de 4 săptămâni).

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Aranesp a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Aranesp în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Au fost raportate cazuri foarte rare de convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală cronică care au primit

Aranesp. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină asociată cu tratamentul cu Aranesp. În cazul în care PRCA a fost diagnosticată, tratamentul trebuie întrerupt şi pacienţii nu trebuie trecuţi pe tratament cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct 4.4).

Toate celelalte reacţii adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul au fost observate cu o frecvenţă

de 1% sau mai puţin (mai puţin frecvente sau rare), majoritatea au fost uşoare până la moderate şi au

fost în concordanţă cu afecţiunile concomitente aşteptate în cadrul acestui grup de pacienţi.

Pacienţi cu cancer

În studii clinice cu Aranesp cu administrare subcutanată, incidenţa hipertensiunii arteriale şi a evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu cancer a fost comparabilă în cazul placebo, tratamentului cu r-HuEPO sau cu Aranesp. În plus, aceste reacţii adverse nu au fost asociate cu concentraţia hemoglobinei (< 13 comparativ cu > 13 g/dl) sau cu creşterea rapidă a hemoglobinei (> 2 g/dl în patru săptămâni). Studiile clinice au aratat o frecvenţă mai mare a reacţiilor tromboembolice inclusiv

17

tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar în cazul pacienţilor cu cancer cărora li se administrează Aranesp, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo.

În general, evenimentele adverse raportate în studiile clinice cu Aranesp la pacienţii cu cancer cărora li se administrau concomitent chimioterapie, au fost în concordanţă cu boala de bază şi tratamentul ei chimioterapic.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Aranesp în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Durerea la locul administrării a fost cea mai frecventă reacţie adversă raportată ca fiind asociată tratamentului cu Aranesp (< 5%). Disconfortul la locul administrării a fost, în general, uşor şi tranzitoriu.

4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Aranesp sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Aranesp trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umană este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie, etiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei.

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi,

darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

18

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal,

fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Aranesp administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie, s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Aranesp 500 μg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 μg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu,

pentru prima reducere de doză la 300 μg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 μg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptamâni, 72%

dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 μg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001).

De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de

Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer

Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. Nu există informaţii suficiente care să stabilească dacă utilizarea produselor care conţin epoetină are, în timp, reacţii adverse asupra progresiei tumorale şi asupra supravieţuirii fară progresie a bolii.

Două studii, cu nivele ţintă de hemoglobină mari, au urmărit efectul epoetinei asupra supravieţuirii

şi/sau asupra progresiei tumorale.

Într-un studiu randomizat, placebo-controlat efectuat la 939 paciente cu cancer de sân metastatic,

medicamentul studiat a fost administrat cu intenţia de a menţine nivelul de hemoglobină între 12 şi 14

g/dl. După 4 luni, decesele atribuite progresiei bolii au fost mai mari (6% comparativ cu 3%) la femeile cărora li s-a administrat epoetină alfa. Mortalitatea generală a fost semnificativ mai mare la lotul de tratament cu epoetină alfa.

Într-un alt studiu placebo controlat care a utilizat epoetină beta la 351 pacienţi cu cancer al capului şi gâtului, medicamentul studiat a fost administrat pentru a menţine nivelul de hemoglobină de 14 g/dl la femei şi 15 g/dl la bărbaţi. Supravieţuirea fără progresie locoregională a fost semnificativ mai mică la pacienţi cărora li s-a administrat epoetină beta. Rezultatele acestui studiu au fost perturbate de inegalităţile dintre grupurile de tratament, în special în ceea ce priveşte localizarea tumorilor, statutul de fumător şi heterogenitatea populaţiei studiate.

În plus, un număr de alte studii au arătat o tendinţă de ameliorare a supravieţuirii sugerând că epoetina nu are efect negativ asupra progresiei tumorale.

19

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată.

După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 μg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutan comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutane. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2%

din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Aranesp în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 μg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS

19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 μg/kg săptămânal şi 3 - 9 μg/kg o dată la două săptămâni). Parametrii farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni

(administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată

(< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu PK la pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 μg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Aranesp a determinat o creştere marcată a hemoglobinei,

hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibroză şi hipertrofie splenică şi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT .

Aranesp nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice

in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat nici un efect

tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

20

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic

Fosfat de sodiu dibazic

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Aranesp nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se ţine seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Aranesp poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringă preumplută a fost scoasă de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosită în cel mult 7 zile, fie aruncată.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu o seringă preumplută sau patru seringi preumplute cu 15 μg Aranesp soluţie injectabilă în 0,375 ml (40 μg/ml)

Seringile pot fi ambalate fie în blistere (cutie cu 1 sau 4 seringi), fie fără blistere (cutie cu 1 seringă).

Seringile sunt fabricate din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). A se vedea pct. 4.4.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Aranesp este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-o singură seringă. Orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Aranesp soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente trebuie injectate. A nu se agita. A se lăsa seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează încet pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

21

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/185/003 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/004 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/034 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001

Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

ZZ/LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu/

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aranesp 20 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 20 micrograme alfa în 0,5 ml (40 μg/ml)

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHOK1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în seringă preumplută.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei din insuficienţa renală cronică la adulţi şi pacienţi pediatrici cu vârstă ≥ 11 ani.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non – mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Aranesp trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Aranesp se furnizează gata de utilizare, în seringi preumplute. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare

şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei la pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Aranesp poate fi administrat fie subcutanat, fie intravenos. Administrarea subcutanată este de preferat la pacienţii nehemodializaţi pentru a se evita puncţionarea venelor periferice. Scopul tratamentului este de a creşte hemoglobina la valori peste 11 g/dl (6,8 mmol/l). Valoarea ţintă a concentraţiei hemoglobinei de peste 11 g/dl (6,8 mmol/l) trebuie bine stabilită pentru anumiţi pacienţi. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni sau o concentraţie a hemoglobinei mai mare de 14 g/dl (8,7 mmol/l), trebuie evitate. Studiile clinice au arătat că răspunsul este variabil de la pacient la pacient. Cu toate acestea, recomandările descrise în continuare trebuie urmate iniţial atât la adulţi cât şi la copii şi apoi ajustate în funcţie de starea clinică.

Tratamentul cu Aranesp se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere:

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 μg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat o doză iniţială unică de 0,75 μg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată

(mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

23

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu 25%-50%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 14 g/dl (8,7 mmol/l), se întrerupe terapia până când aceasta va scădea sub 13 g/dl (8,1 mmol/l) şi apoi se reia tratamentul cu o doză cu

25% mai mică decât cea anterioară. Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată periodic.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Aranesp poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Aranesp pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Aranesp subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată, dacă este necesar, pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Valoarea ţintă a concentraţiei de hemoglobină peste 11 g/dl (6,8 mmol/l) trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte. Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 14 g/dl (8,7 mmol/l),

se întrerupe terapia până când va scădea sub 13 g/dl (8,1 mmol/l) şi apoi se reia tratamentul cu o doză

mai mică cu aproximativ 25% decât cea anterioară.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o

dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi doză şi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Aranesp, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Aranesp (μg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Aranesp la două săptămâni (μg/2

săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Aranesp,

hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi cu cancer

Aranesp trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie (de exemplu concentraţia hemoglobinei

11 g/dl (6,8 mmol/l).

Doza iniţială recomandată este 500 μg (6,75 μg/kg) administrată o dată la trei săptămâni. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Alternativ, se poate administra o doză săptămânală de 2,25 μg/kg.

Tratamentul cu Aranesp trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

24

Nivelul hemoglobinei nu trebuie să depăşească 13 g/dl (8,1 mmol/l) (vezi pct. 5.1).

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50%

pentru a menţine hemoglobina la acest nivel terapeutic. Dacă este necesar, poate fi scăzută doza în continuare pentru a se asigura că nivelul hemoglobinei nu depăşeşte 13 g/dl.

Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,3 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25

- 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Aranesp trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză,

toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite,

de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (PRCA), se recomandă dozarea anticorpilor antieritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (a se vedea pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Aranesp, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Aranesp şi a r-HuEPO, Aranesp trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Aranesp trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Aranesp de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100

μg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

25

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu

Aranesp. Pacienţii trebuie sfătuiţi în ce priveşte importanţa respectării tratamentului antihipertensiv şi a regimului alimentar. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate,

hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Aranesp (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl, cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Aranesp. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Aranesp, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Aranesp până când valorile se corectează.

Aranesp trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat Aranesp, au fost raportate convulsii.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea oricărui tip de tumoră malignă.

Două studii clinice controlate în care epoetinele au fost administrate la pacienţi cu cancere variate incluzând cancer al capului şi gâtului şi cancer de sân, au evidenţiat mortalitate în exces, inexplicabilă.

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea,

monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Aranesp cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Aranesp pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Aranesp nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Aranesp este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

26

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost observate efecte ale Aranesp asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Siguranţa Aranesp a fost evaluată utilizând informaţiile dintr-o bază de date de siguranţă obţinută de la aproximativ 1800 pacienţi cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat tratament timp de peste 24 luni şi de la 1200 pacienţi cu cancer cărora li s-a administrat un tratament de până la patru luni.

Generale

Au fost raportate rar, reacţii alergice, potenţial grave, la darbepoetină alfa, inclusiv dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate care au inclus 1578 de pacienţi cărora li s-a administrat

Aranesp şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO, au arătat că proporţia globală a pacienţilor care au întrerupt tratamentul, datorită reacţiilor adverse, a fost de 2% pentru Aranesp şi 4% pentru r-

HuEPO.

Reacţiile adverse atribuite tratamentului cu Aranesp includ hipertensiunea arterială şi tromboza locului de abord vascular. Cu toate acestea, în baza de date de siguranţă integrate, nici una din aceste reacţii nu a fost asociată cu valorile hemoglobinei (< 12 comparativ cu > 12 g/dl) sau rata creşterii hemoglobinei

(< 1, 1 până la < 2, 2 până la < 3 şi ≥ 3 g/dl hemoglobină pe o perioadă de 4 săptămâni).

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Aranesp a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Aranesp în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Au fost raportate cazuri foarte rare de convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală cronică care au primit

Aranesp. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină asociată cu tratamentul cu Aranesp. În cazul în care PRCA a fost diagnosticată, tratamentul trebuie întrerupt şi pacienţii nu trebuie trecuţi pe tratament cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct 4.4).

Toate celelalte reacţii adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul au fost observate cu o frecvenţă

de 1% sau mai puţin (mai puţin frecvente sau rare), majoritatea au fost uşoare până la moderate şi au

fost în concordanţă cu afecţiunile concomitente aşteptate în cadrul acestui grup de pacienţi.

Pacienţi cu cancer

În studii clinice cu Aranesp cu administrare subcutanată, incidenţa hipertensiunii arteriale şi a evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu cancer a fost comparabilă în cazul placebo, tratamentului cu r-HuEPO sau cu Aranesp. În plus, aceste reacţii adverse nu au fost asociate cu concentraţia hemoglobinei (< 13 comparativ cu > 13 g/dl) sau cu creşterea rapidă a hemoglobinei (> 2 g/dl în patru

27

săptămâni). Studiile clinice au aratat o frecvenţă mai mare a reacţiilor tromboembolice inclusiv tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar în cazul pacienţilor cu cancer cărora li se administrează Aranesp, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo.

În general, evenimentele adverse raportate în studiile clinice cu Aranesp la pacienţii cu cancer cărora li se administrau concomitent chimioterapie, au fost în concordanţă cu boala de bază şi tratamentul ei chimioterapic.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Aranesp în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Durerea la locul administrării a fost cea mai frecventă reacţie adversă raportată ca fiind asociată tratamentului cu Aranesp (< 5%). Disconfortul la locul administrării a fost, în general, uşor şi tranzitoriu.

4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Aranesp sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Aranesp trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umană este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie, etiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei.

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi,

darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

28

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal,

fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Aranesp administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie, s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Aranesp 500 μg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 μg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu,

pentru prima reducere de doză la 300 μg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 μg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptamâni, 72%

dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 μg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001).

De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de

Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer

Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. Nu există informaţii suficiente care să stabilească dacă utilizarea produselor care conţin epoetină are, în timp, reacţii adverse asupra progresiei tumorale şi asupra supravieţuirii fară progresie a bolii.

Două studii, cu nivele ţintă de hemoglobină mari, au urmărit efectul epoetinei asupra supravieţuirii

şi/sau asupra progresiei tumorale.

Într-un studiu randomizat, placebo-controlat efectuat la 939 paciente cu cancer de sân metastatic,

medicamentul studiat a fost administrat cu intenţia de a menţine nivelul de hemoglobină între 12 şi 14

g/dl. După 4 luni, decesele atribuite progresiei bolii au fost mai mari (6% comparativ cu 3%) la femeile cărora li s-a administrat epoetină alfa. Mortalitatea generală a fost semnificativ mai mare la lotul de tratament cu epoetină alfa.

Într-un alt studiu placebo controlat care a utilizat epoetină beta la 351 pacienţi cu cancer al capului şi gâtului, medicamentul studiat a fost administrat pentru a menţine nivelul de hemoglobină de 14 g/dl la femei şi 15 g/dl la bărbaţi. Supravieţuirea fără progresie locoregională a fost semnificativ mai mică la pacienţi cărora li s-a administrat epoetină beta. Rezultatele acestui studiu au fost perturbate de inegalităţile dintre grupurile de tratament, în special în ceea ce priveşte localizarea tumorilor, statutul de fumător şi heterogenitatea populaţiei studiate.

În plus, un număr de alte studii au arătat o tendinţă de ameliorare a supravieţuirii sugerând că epoetina nu are efect negativ asupra progresiei tumorale.

29

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată.

După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 μg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutan comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutane. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2%

din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Aranesp în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 μg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS

19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 μg/kg săptămânal şi 3 - 9 μg/kg o dată la două săptămâni). Parametrii farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni

(administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată

(< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu PK la pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 μg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Aranesp a determinat o creştere marcată a hemoglobinei,

hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibroză şi hipertrofie splenică şi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT .

Aranesp nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice

in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat nici un efect

tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

30

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic

Fosfat de sodiu dibazic

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Aranesp nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se ţine seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Aranesp poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringă preumplută a fost scoasă de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosită în cel mult 7 zile, fie aruncată.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu o seringă preumplută sau patru seringi preumplute cu 20 μg Aranesp soluţie injectabilă în 0,5 ml (40 μg/ml)

Seringile pot fi ambalate fie în blistere (cutie cu 1 sau 4 seringi), fie fără blistere (cutie cu 1 seringă).

Seringile sunt fabricate din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). A se vedea pct. 4.4.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Aranesp este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-o singură seringă. Orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Aranesp soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente trebuie injectate. A nu se agita. A se lăsa seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează încet pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

31

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/185/005 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/006 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/035 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001

Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

ZZ/LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu/

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aranesp 30 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 30 micrograme în 0,3 ml (100 μg/ml)

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHOK1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în seringă preumplută.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei din insuficienţa renală cronică la adulţi şi pacienţi pediatrici cu vârstă ≥ 11 ani.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non – mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Aranesp trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Aranesp se furnizează gata de utilizare, în seringi preumplute. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare

şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei la pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Aranesp poate fi administrat fie subcutanat, fie intravenos. Administrarea subcutanată este de preferat la pacienţii nehemodializaţi pentru a se evita puncţionarea venelor periferice. Scopul tratamentului este de a creşte hemoglobina la valori peste 11 g/dl (6,8 mmol/l). Valoarea ţintă a concentraţiei hemoglobinei de peste 11 g/dl (6,8 mmol/l) trebuie bine stabilită pentru anumiţi pacienţi. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni sau o concentraţie a hemoglobinei mai mare de 14 g/dl (8,7 mmol/l), trebuie evitate. Studiile clinice au arătat că răspunsul este variabil de la pacient la pacient. Cu toate acestea, recomandările descrise în continuare trebuie urmate iniţial atât la adulţi cât şi la copii şi apoi ajustate în funcţie de starea clinică.

Tratamentul cu Aranesp se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere:

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 μg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat o doză iniţială unică de 0,75 μg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată

(mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

33

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu 25%-50%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 14 g/dl (8,7 mmol/l), se întrerupe terapia până când aceasta va scădea sub 13 g/dl (8,1 mmol/l) şi apoi se reia tratamentul cu o doză cu

25% mai mică decât cea anterioară. Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată periodic.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Aranesp poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Aranesp pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Aranesp subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată, dacă este necesar, pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Valoarea ţintă a concentraţiei de hemoglobină peste 11 g/dl (6,8 mmol/l) trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte. Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 14 g/dl (8,7 mmol/l),

se întrerupe terapia până când va scădea sub 13 g/dl (8,1 mmol/l) şi apoi se reia tratamentul cu o doză

mai mică cu aproximativ 25% decât cea anterioară.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o

dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi doză şi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Aranesp, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Aranesp (μg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Aranesp la două săptămâni (μg/2

săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Aranesp,

hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi cu cancer

Aranesp trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie (de exemplu concentraţia hemoglobinei

11 g/dl (6,8 mmol/l).

Doza iniţială recomandată este 500 μg (6,75 μg/kg) administrată o dată la trei săptămâni. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Alternativ, se poate administra o doză săptămânală de 2,25 μg/kg.

Tratamentul cu Aranesp trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

34

Nivelul hemoglobinei nu trebuie să depăşească 13 g/dl (8,1 mmol/l) (vezi pct. 5.1).

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50%

pentru a menţine hemoglobina la acest nivel terapeutic. Dacă este necesar, poate fi scăzută doza în continuare pentru a se asigura că nivelul hemoglobinei nu depăşeşte 13 g/dl.

Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,3 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25

- 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Aranesp trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză,

toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite,

de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (PRCA), se recomandă dozarea anticorpilor antieritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (a se vedea pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Aranesp, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Aranesp şi a r-HuEPO, Aranesp trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Aranesp trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Aranesp de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100

μg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

35

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu

Aranesp. Pacienţii trebuie sfătuiţi în ce priveşte importanţa respectării tratamentului antihipertensiv şi a regimului alimentar. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate,

hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Aranesp (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl, cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Aranesp. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Aranesp, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Aranesp până când valorile se corectează.

Aranesp trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat Aranesp, au fost raportate convulsii.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea oricărui tip de tumoră malignă.

Două studii clinice controlate în care epoetinele au fost administrate la pacienţi cu cancere variate incluzând cancer al capului şi gâtului şi cancer de sân, au evidenţiat mortalitate în exces, inexplicabilă.

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea,

monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Aranesp cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Aranesp pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Aranesp nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Aranesp este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

36

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost observate efecte ale Aranesp asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Siguranţa Aranesp a fost evaluată utilizând informaţiile dintr-o bază de date de siguranţă obţinută de la aproximativ 1800 pacienţi cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat tratament timp de peste 24 luni şi de la 1200 pacienţi cu cancer cărora li s-a administrat un tratament de până la patru luni.

Generale

Au fost raportate rar, reacţii alergice, potenţial grave, la darbepoetină alfa, inclusiv dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate care au inclus 1578 de pacienţi cărora li s-a administrat

Aranesp şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO, au arătat că proporţia globală a pacienţilor care au întrerupt tratamentul, datorită reacţiilor adverse, a fost de 2% pentru Aranesp şi 4% pentru r-

HuEPO.

Reacţiile adverse atribuite tratamentului cu Aranesp includ hipertensiunea arterială şi tromboza locului de abord vascular. Cu toate acestea, în baza de date de siguranţă integrate, nici una din aceste reacţii nu a fost asociată cu valorile hemoglobinei (< 12 comparativ cu > 12 g/dl) sau rata creşterii hemoglobinei

(< 1, 1 până la < 2, 2 până la < 3 şi ≥ 3 g/dl hemoglobină pe o perioadă de 4 săptămâni).

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Aranesp a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Aranesp în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Au fost raportate cazuri foarte rare de convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală cronică care au primit

Aranesp. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină asociată cu tratamentul cu Aranesp. În cazul în care PRCA a fost diagnosticată, tratamentul trebuie întrerupt şi pacienţii nu trebuie trecuţi pe tratament cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct 4.4).

Toate celelalte reacţii adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul au fost observate cu o frecvenţă

de 1% sau mai puţin (mai puţin frecvente sau rare), majoritatea au fost uşoare până la moderate şi au

fost în concordanţă cu afecţiunile concomitente aşteptate în cadrul acestui grup de pacienţi.

Pacienţi cu cancer

În studii clinice cu Aranesp cu administrare subcutanată, incidenţa hipertensiunii arteriale şi a evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu cancer a fost comparabilă în cazul placebo, tratamentului cu r-HuEPO sau cu Aranesp. În plus, aceste reacţii adverse nu au fost asociate cu concentraţia hemoglobinei (< 13 comparativ cu > 13 g/dl) sau cu creşterea rapidă a hemoglobinei (> 2 g/dl în patru

37

săptămâni). Studiile clinice au aratat o frecvenţă mai mare a reacţiilor tromboembolice inclusiv tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar în cazul pacienţilor cu cancer cărora li se administrează Aranesp, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo.

În general, evenimentele adverse raportate în studiile clinice cu Aranesp la pacienţii cu cancer cărora li se administrau concomitent chimioterapie, au fost în concordanţă cu boala de bază şi tratamentul ei chimioterapic.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Aranesp în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Durerea la locul administrării a fost cea mai frecventă reacţie adversă raportată ca fiind asociată tratamentului cu Aranesp (< 5%). Disconfortul la locul administrării a fost, în general, uşor şi tranzitoriu.

4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Aranesp sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Aranesp trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umană este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie, etiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei.

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi,

darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

38

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal,

fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Aranesp administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie, s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Aranesp 500 μg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 μg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu,

pentru prima reducere de doză la 300 μg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 μg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptamâni, 72%

dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 μg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001).

De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de

Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer

Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. Nu există informaţii suficiente care să stabilească dacă utilizarea produselor care conţin epoetină are, în timp, reacţii adverse asupra progresiei tumorale şi asupra supravieţuirii fară progresie a bolii.

Două studii, cu nivele ţintă de hemoglobină mari, au urmărit efectul epoetinei asupra supravieţuirii

şi/sau asupra progresiei tumorale.

Într-un studiu randomizat, placebo-controlat efectuat la 939 paciente cu cancer de sân metastatic,

medicamentul studiat a fost administrat cu intenţia de a menţine nivelul de hemoglobină între 12 şi 14

g/dl. După 4 luni, decesele atribuite progresiei bolii au fost mai mari (6% comparativ cu 3%) la femeile cărora li s-a administrat epoetină alfa. Mortalitatea generală a fost semnificativ mai mare la lotul de tratament cu epoetină alfa.

Într-un alt studiu placebo controlat care a utilizat epoetină beta la 351 pacienţi cu cancer al capului şi gâtului, medicamentul studiat a fost administrat pentru a menţine nivelul de hemoglobină de 14 g/dl la femei şi 15 g/dl la bărbaţi. Supravieţuirea fără progresie locoregională a fost semnificativ mai mică la pacienţi cărora li s-a administrat epoetină beta. Rezultatele acestui studiu au fost perturbate de inegalităţile dintre grupurile de tratament, în special în ceea ce priveşte localizarea tumorilor, statutul de fumător şi heterogenitatea populaţiei studiate.

În plus, un număr de alte studii au arătat o tendinţă de ameliorare a supravieţuirii sugerând că epoetina nu are efect negativ asupra progresiei tumorale.

39

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată.

După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 μg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutan comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutane. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2%

din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Aranesp în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 μg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS

19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 μg/kg săptămânal şi 3 - 9 μg/kg o dată la două săptămâni). Parametrii farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni

(administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată

(< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu PK la pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 μg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Aranesp a determinat o creştere marcată a hemoglobinei,

hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibroză şi hipertrofie splenică şi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT .

Aranesp nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice

in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat nici un efect

tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

40

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic

Fosfat de sodiu dibazic

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Aranesp nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se ţine seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Aranesp poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringă preumplută a fost scoasă de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosită în cel mult 7 zile, fie aruncată.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu o seringă preumplută sau patru seringi preumplute cu 30 μg Aranesp soluţie injectabilă în 0,3 ml (100 μg/ml)

Seringile pot fi ambalate fie în blistere (cutie cu 1 sau 4 seringi), fie fără blistere (cutie cu 1 seringă).

Seringile sunt fabricate din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). A se vedea pct. 4.4.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Aranesp este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-o singură seringă. Orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Aranesp soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente trebuie injectate. A nu se agita. A se lăsa seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează încet pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

41

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/185/007 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/008 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/036 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001

Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

ZZ/LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu/

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Copyright © 2014 Info World. Termeni si conditii.