Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

TRACLEER 62,5 mg
Denumire TRACLEER 62,5 mg
Descriere Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) pentru a ameliora capacitatea de efort şi simptomele la pacienţii aflaţi în clasa funcţională III . Eficacitatea a fost demonstrată în:
· HAP primară (idiopaticăşi familială)
· HAP secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială semnificativă
· HAP asociată unei cardipoatii congenitale cu şunt sistemico-pulmonar (stânga –dreapta) la care s-a dezvoltat sindrom Eisenmenger .
Tracleer este, de asemenea, indicat pentru reducerea numărului de ulcere digitale nou apărute la pacienţii cu scleroză sistemicăşi ulcere digitale evolutive
Denumire comuna internationala BOSENTANUM
Actiune terapeutica ALTE ANTIHIPERTENSIVE ALTE ANTIHIPERTENSIVE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 62,5mg
Ambalaj Cutie x 4 blist. PVC/PE/PVDC/Al x 14 compr. film.
Valabilitate ambalaj 4 ani
Cod ATC C02KX01
Firma - Tara producatoare ACTELION PHARMACEUTICALS DEUTSCHLAND GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata ACTELION REGISTRATION LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre TRACLEER 62,5 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> corneliaz (vizitator) : cat costa acest medicament?
>> Dr. Petre : Pretul recomandat de CNAS este de aproximativ 10.000RON - 56 comprimate. Nu cred ca il veti gasi in farmacii...
>> lupu vasilca : sint pe lista de asreptare a acestui medicament la spitalul fundeni bucuresti din luna noiembrie 2010...
>> gherghiana corina andreea (vizitator) : si este grava aceasta boala
>> dr. Oana Iordache : Despre ce boala vorbiti???
Prospect si alte informatii despre TRACLEER 62,5 mg, comprimate filmate       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tracleer 62,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine bosentan 62,5 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat:

Comprimate filmate de culoare alb-portocalie, rotunde, biconvexe, gravate cu ,,62,5” pe o parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) pentru a ameliora capacitatea de efort şi simptomele la pacienţii aflaţi în clasa funcţională III OMS. Eficacitatea a fost demonstrată în:

• HAP primară (idiopatică şi familială)
• HAP secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială semnificativă
• HAP asociată unei cardiopatii congenitale cu şunt sistemico-pulmonar (stânga –dreapta) la care s-a dezvoltat sindrom Eisenmenger .

S-au demonstrat unele ameliorări şi la pacienţii cu HAP clasa funcţională II OMS (vezi pct. 5.1).

Tracleer este, de asemenea, indicat pentru reducerea numărului de ulcere digitale nou apărute la pacienţii cu scleroză sistemică şi ulcere digitale evolutive (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Hipertensiunea arterială pulmonară.

Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Tratamentul cu Tracleer trebuie început cu o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, care este crescută apoi la doza de întreţinere de 125 mg, de două ori pe zi. Comprimatele trebuie administrate pe cale orală dimineaţa şi seara, cu sau fără alimente.

În cazul deteriorării clinice (de exemplu: scăderea cu cel puţin 10% a distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în ciuda tratamentului cu Tracleer timp de cel puţin 8 săptămâni (din care 4 săptămâni cu doza ţintă), trebuie avute în vedere alte tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienţi care nu prezintă nici un răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu Tracleer pot să răspundă favorabil după încă 4-8 săptămâni de tratament. Dacă se ia decizia de a întrerupe administrarea Tracleer, aceasta trebuie efectuată treptat în timp ce este introdus un tratament alternativ.

În cazul deteriorării clinice tardive în ciuda tratamentului cu Tracleer (adică după câteva luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienţi care nu răspund bine la administrarea Tracleer în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o uşoară ameliorare a capacităţii de efort după creşterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza administrată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea sclerozei sistemice.

Tratamentul cu Tracleer trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi. Comprimatele trebuie luate pe cale orală, dimineaţa şi seara, cu sau fără alimente.

Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni (vezi pct. 5.1).

Răspunsul pacientului la tratament şi necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluate în mod periodic. Trebuie făcută o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, luând în considerare toxicitatea hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Grupe speciale de pacienţi

Întreruperea tratamentului

Experienţa referitoare la întreruperea tratamentului cu Tracleer este limitată. Nu s-au observat dovezi ale reacutizării. Cu toate acestea, pentru a se evita posibila apariţie a deteriorării clinice grave datorită efectului potenţial de reacutizare, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătăţirea acesteia la intervale de 3-7 zile). Se recomandă intensificarea monitorizării pacientului în perioada de întrerupere a administrării.

Dozajul în caz de insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (adică, clasa A Child-Pugh) (vezi pct. 5.2). Administrarea Tracleer este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Dozajul în caz de insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cărora li se efectuează dializă (vezi pct. 5.2).

Dozajul la vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Copii

- Hipertensiunea arterială pulmonară:

Siguranţa şi eficacitatea administrării la pacienţii cu vârsta sub 12 ani nu a fost documentată în mod substanţial.

În studiul AC-052-356 (BREATHE-3) s-a utilizat următoarea schemă de dozaj:

Greutate (kg)

Doză iniţială (4 săptămâni)

Doză de întreţinere

10 ≤ x ≤ 20

31,25 mg o dată pe zi

31,25 de două ori pe zi

20 ≤ x ≤ 40

31,25 de două ori pe zi

62,5 mg de două ori pe zi

> 40

62,5 mg de două ori pe zi

125 mg de două ori pe zi

Acest studiu a fost proiectat, în primul rând, pentru evaluarea parametrilor farmacocinetici la copii. Numărul pacienţilor studiat în cadrul fiecărui grup de pacienţi nu a fost suficient pentru a se stabili schema optimă de dozaj la pacienţii cu vârstă sub 12 ani (vezi, de asemenea, pct. 5.1). Datele farmacocinetice au evidenţiat că expunerea sistemică a fost mai mică decât la adulţii cu hipertensiune pulmonară (vezi pct. 5.2) acesata putând asigura un efect sub cel considerat optim, asupra vascularizaţiei pulmonare. Cu toate acestea nu s-a stabilit profilul de siguranţă al administrării dozelor mai mari la copii.

Nu există experienţă privind utilizarea la copiii cu vârsta sub 3 ani.

- Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive:

Nu există date referitoare la siguranţă şi eficacitate pentru pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Pacienţi cu greutate scăzută

Experienţa referitoare la administrarea la pacienţii cu greutate sub 40 kg este limitată.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Insuficienţă hepatică clasa B sau C Child-Pugh, adică moderată până la severă (vezi pct. 5.2)
• Valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice, adică aspartat aminotransferaza (AST) şi/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului (vezi pct. 4.4)
• Utilizarea concomitentă a ciclosporinei A (vezi pct. 4.5)
• Sarcină
• Administrarea la femei aflate în perioadă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu s-a stabilit profilul de eficacitate a administrării Tracleer la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară severă. Trebuie avută în vedere înlocuirea cu un tratament recomandat în cazul stadiilor severe ale bolii (de exemplu epoprostenol) dacă starea clinică se deteriorează (vezi pct. 4.2).

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării bosentanului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională I OMS.

Administrarea Tracleer trebuie începută doar dacă tensiunea arterială sistemică sistolică este mai mare de 85 mm Hg.

S-a constatat că Tracleer nu are un efect benefic în ceea ce priveşte videcarea ulcerelor digitale existente.

Funcţia hepatică

Creşterile valorilor concentraţiilor aminotransferazelor hepatice, adică aspartat şi alanin aminotransferazele (AST şi/sau ALT), asociate administrării bosentanului, sunt dependente de doza administrată. Modificările enzimelor hepatice apar în mod tipic în cursul primelor 26 săptămâni de tratament (vezi pct. 4.8). Aceste creşteri se pot atribui parţial inhibării competitive a sărurilor biliare la nivelul hepatocitelor dar alte mecanisme, care nu au fost stabilite cu certitudine, sunt probabil, de asemenea, implicate în apariţia insuficienţei hepatice. Nu sunt excluse acumularea bosentanului în hepatocite, care determină citoliză cu afectarea potenţial severă a ficatului, sau existenţa unui mecanism imun. Riscul de apariţie a insuficienţei hepatice poate fi, de asemenea, crescut când se administrează, în asociere cu bosentan, medicamente care sunt inhibitori ai pompei de export a sărurilor biliare (PESB), de exemplu: rifampicină, glibenclamidă şi ciclosporină A (vezi pct. 4.3 şi 4.5), dar datele referitoare la aceasta sunt limitate.

Valorile concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului şi ulterior, la intervale lunare. În plus, aceste valori ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creştere a dozei.

Recomandări în cazul creşterilor valorilor ALT/AST

Valorile ALT/AST Recomandări pentru tratament şi monitorizare

> 3 şi ≤ 5 x LSVN Trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, se reduce doza zilnică sau se întrerupe tratamentul (vezi pct. 4.2) şi se monitorizează valorile aminotransferazelor la intervale de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze revin la valorile determinate înainte de tratament poate fi avută în vedere continuarea sau reluarea administrării Tracleer conform condiţiilor descrise mai jos.

> 5 şi ≤ 8 x LSVN Trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, se întrerupe tratamentul şi se monitorizează valorile aminotransferazelor la intervale de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze revin la valorile determinate înainte de tratament poate fi avută în vedere reluarea administrării Tracleer conform condiţiilor descrise mai jos.

> 8 x LSVN Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie avută în vedere reluarea administrării Tracleer.

În cazul asocierii simptomelor clinice de lezare hepatică, adică greaţă, vărsături, febră, durere abdominală, icter, letargie sau fatigabilitate neobişnuită, sindrom asemănător gripei (artralgii, mialgii, febră), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie avută în vedere reluarea administrării Tracleer.

Reluarea tratamentului

Reluarea tratamentului cu Tracleer trebuie avută în vedere doar dacă beneficiile potenţiale ale tratamentului cu Tracleer depăşesc riscurile potenţiale şi doar când valorile aminotransferazelor sunt în limitele valorilor determinate înainte de tratament. Valorile aminotransferazelor trebuie determinate în decurs de 3 zile după reluare, apoi din nou după alte 2 săptămâni şi apoi conform recomandărilor de mai sus.

LSVN= Limita superioară a valorilor normalului

Hemoglobinemie

Tratamentul cu bosentan s-a asociat cu scăderi ale concentraţiei hemoglobinei, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor controlate cu placebo, scăderile concentraţiei de hemoglobină asociate administrării bosentanului nu au fost progresive şi s-au stabilizat după primele 4-12 săptămâni de tratament. Se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, în fiecare lună în primele 4 luni de tratament şi apoi la intervale de 4 luni. Dacă se observă o scădere relevantă clinic a concentraţiei hemoglobinei, trebuie efectuate evaluări şi investigaţii ulterioare pentru a determina cauza acesteia şi necesitatea efectuării unui tratament specific. În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).

Utilizarea la femei aflate în perioada fertilă

Tratamentul cu Tracleer nu trebuie început la femeile aflate în perioada fertilă cu excepţia cazurilor în care acestea utilizează metode contraceptive sigure (vezi pct. 4.5) iar rezultatul testului de sarcină efectuat înaintea începerii tratamentului este negativ (vezi pct. 4.6).

Înainte de începerea tratamentului cu Tracleer la femeile aflate în perioada fertilă, trebuie confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacienţii şi medicii care prescriu medicamentul trebuie să ştie că, datorită posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Tracleer poate determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile) ca singură metodă de contracepţie, ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi în privinţa îndrumărilor referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă consultul cu un medic ginecolog.

Datorită faptului că, în cursul tratamentului cu Tracleer, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi de asemenea ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, în cursul tratamentului cu Tracleer se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Boală pulmonară veno-ocluzivă

S-au raportat cazuri de edem pulmonar în cazul administrării de vasodilatatoare (în primul rând prostacicline) la pacienţii cu boală pulmonară veno-ocluzivă. De aceea, în cazul apariţiei semnelor edemului pulmonar în cursul administrării Tracleer la pacienţii cu HAP, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei boli veno-ocluzive asociate. După punerea pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri rare de edem pulmonar la pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer şi la care se suspecta diagnosticul de boală pulmonară veno-ocluzivă.

Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul AC-052-301/301 [ENABLE 1 & 2]) s-a administrat tratament cu o durată medie de 1,5 ani la 1611 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICCr) severă (la 804 pacienţi s-a administrat Tracleer, iar la 807 pacienţi s-a administrat placebo). În acest studiu a existat o incidenţă crescută a numărului de spitalizări datorate ICCr în primele 4-8 săptămâni de tratament cu Tracleer, ceea ce s-ar putea să fie rezultatul retenţiei lichidiene. În acest studiu, retenţia lichidiană s-a manifestat prin creşterea rapidă în greutate, scăderea concentraţiei de hemoglobină şi creşterea incidenţei edemelor gambiere. La sfârşitul acestui studiu, nu au existat diferenţe între numărul total de spitalizări datorate insuficienţei cardiace şi nici în ceea ce priveşte mortalitatea între grupul căruia i s-a administrat Tracleer şi cel căruia i s-a administrat placebo. De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi pentru observarea semnelor de retenţie lichidiană (de exemplu: creşterea în greutate), în special dacă suferă concomitent de insuficienţă sistolică severă. Dacă aceasta apare, se recomandă începerea tratamentului cu diuretice, sau creşterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut în vedere tratamentul cu diuretice la pacienţii cu manifestări de retenţie lichidiană înaintea începerii tratamentului cu Tracleer.

Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu infecţie HIV

Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu Tracleer la pacienţii cu HAP asociată cu infecţie HIV şi care sunt trataţi cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Nu au fost raportate interacţiuni specifice între bosentan şi medicamentele antiretrovirale. Datorită potenţialului inductor al bosentan asupra CYP450 (vezi pct. 4.5) care poate afecta eficacitatea terapiei antiretrovirale, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie referitor la infecţia cu HIV. Un risc crescut de toxicitate la nivel hepatic şi evenimente adverse hematologice nu pot fi excluse când se administrează bosentan în asociere cu medicamente antiretrovirale.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente

Glibenclamidă: Tracleer nu trebuie utilizat concomitent cu glibenclamidă, datorită riscului crescut de apariţie a unor valori crescute ale concentraţiilor de aminotransferaze hepatice (vezi pct. 4.5). Trebuie utilizat un alt antidiabetic oral la pacienţii cărora li s-a recomandat tratament antidiabetic.

Fluconazol: nu este recomandată utilizarea concomitentă a Tracleer şi fluconazolului (vezi pct. 4.5). Deşi nu s-a studiat, această asociere poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasmatice de bosentan

Rifampicină: nu este recomandată administrarea în asociere a Tracleer şi rifampicinei (vei pct. 4.5).

Trebuie evitată administrarea concomitentă atât a inhibitorilor CYP3A4 cât şi a inhibitorilor CYP2C9 (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP). Datele obţinute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor al CYP2C19. De aceea, concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă Tracleer se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului concomitent cu Tracleer.

Bosentanul este metabolizat de către CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de bosentan (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat influenţa inhibitorilor CYP2C9 asupra concentraţiei bosentanului. Administrarea concomitentă necesită precauţie. Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând CYP2C9, dar, într-o oarecare măsură, şi CYP3A4, poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasamtice a bosentanului. Asocierea nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Din aceeaşi cauză, administrarea concomitentă atât a unui inhibitor potent al CYP3A4 (cum ar fi ketoconazolul, itraconazolul şi ritonavirul) şi a unui inhibitor al CYP2C9 (cum ar fi voriconazolul) cu Tracleer nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

În studiile specifice de interacţiune s-au demonstrat următoarele:

Contraceptive hormonale: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, cu o singură doză a unui contraceptiv care conţine 1 mg noretisteron + 35 mcg etinilestradiol, administrată pe cale orală, a determinat scăderea ASC a noretisteronului şi a etinilestradiolului cu 14% şi, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expunerii au fost, la unii subiecţi, chiar de 56% şi, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele pe bază de hormoni, utilizate ca metodă unică, indiferent de calea de administrare (adică formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile), nu se consideră metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4, 4.6).

Ciclosporină A: este contraindicată administrarea asociată a Tracleer şi a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) (vezi pct. 4.3). Într-adevăr, atunci când acestea sunt administrate în asociere, concentraţiile plasmatice minime iniţiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât cele în cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decât cele în cazul administrării bosentanului în monoterapie. Nu se cunoaşte mecanismul acestei interacţiuni. Concentraţiile plasmatice de ciclosporină A (substrat al CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%.

Tacrolimus, sirolimus: nu s-a studiat la om administrarea asociată de tacrolimus sau sirolimus cu Tracleer dar aceasta poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrării în asociere a ciclosporinei A. Administrarea concomitentă a Tracleer poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a Tracleer şi tacrolimus sau sirolimus. Pacienţii care necesită administrarea acestei asocieri terapeutice trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea evenimentelor adverse determinate de Tracleer şi pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus.

Glibenclamidă: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de glibenclamidă (substrat CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului normoglicemiant. Concentraţiile plasmatice de bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat o incidenţă crescută a valorilor mari ale aminotransferazelor la pacienţii care efectuau tratament concomitent. Atât glibenclamida cât şi bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce poate explica valorile crescute ale concentraţiilor de aminotransferaze. În acest context, nu trebuie utilizată această asociere terapeutică (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile medicamentoase cu alţi derivaţi de sulfoniluree.

Warfarină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de S-warfarină (substrat CYP2C9) cât şi de R-warfarină (substrat CYP3A4) cu 29% şi, respectiv, 38%. Experienţa clinică referitoare la administrarea concomitentă a bosentanului şi warfarinei la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară nu a evidenţiat modificări semnificative clinic ale International Normalized Ratio (INR) sau necesitatea modificării dozei de warfarină (valoare iniţială comparativ cu valoarea de la sfârşitul studiilor clinice). În plus, frecvenţa modificărilor dozei de warfarină în timpul studiilor datorită modificărilor INR sau a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienţi cărora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină şi a medicamentelor anticoagulante similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan dar se recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului şi în perioada de creştere a dozei acestuia.

Simvastatină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat CYP3A4) şi a metabolitului său activ, β-hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%. Concentraţiile plasmatice de bosentan nu au fost afectate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea valorilor concentraţiei colesterolului seric şi efectuarea modificărilor corespunzătoare ale dozelor.

Ketoconazol: administrarea asociată a Tracleer în doză de 62,5 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, şi a ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră ca fiind necesară o ajustare a dozei de Tracleer. Deşi nu s-a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, creşteri similare ale concentraţiilor plasmatice de bosentan sunt de aşteptat să apară în cazul administrării asociate şi a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazolul şi ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării asociate cu un inhibitor al CYP3A4, pacienţii care metabolizează în mai mică măsură substraturi ale CYP2C9 prezintă risc de creştere mai importantă a concentraţiilor plasmatice de bosentan, astfel încât să determine evenimente adverse cu potenţial nociv.

Digoxină: administrarea asociată a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, a determinat scăderea ASC, Cmax şi Cmin de digoxină cu 12%, 9% şi, respectiv, 23%. Mecanismul care stă la baza acestei interacţiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puţin probabil ca această interacţiune să prezinte relevanţă clinică.

Epoprostenol: datele restrânse obţinute într-un studiu (AC-052-356, BREATHE-3) în care s-a administrat la 10 pacienţi copii asocierea dintre Tracleer şi epoprostenol evidenţiază că atât după administrarea unei doze unice cât şi a dozelor multiple, valorile Cmax şi ale ASC de bosentan au fost similare la pacienţii cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1).

Rifampicină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi şi a rifampicinei, un inhibitor potent al CYP2C9 şi CYP3A4, timp de 7 zile, la 9 voluntari sănătoşi a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie şi de aproximativ 90%, aşa cum a fost observat într-un singur caz. Este de aşteptat apariţia ulterioară a unui efect scăzut al bosentanului în cazul administrării acestuia în asociere cu rifampicina. Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai CYP3A4, de exemplu: carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina şi sunătoarea, dar este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan. Nu se poate exclude o scădere semnificativă clinic a eficacităţii.

Sildenafil: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari sănătoşi a determinat o scădere cu 63% a ASC de sildenafil şi o creştere cu 50% a ASC de bosentan. Se recomandă administrarea cu precauţie a acestei asocieri terapeutice.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (teratogenitate, embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Există puţine date referitoare la utilizarea Tracleer la femeile gravide. Riscul potenţial pentru om este încă necunoscut. Este contraindicată administrarea Tracleer în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la femei aflate în perioada fertilă

Înainte de începerea tratamentului cu Tracleer la femeile aflate în perioada fertilă, trebuie confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacienţii şi medicii care prescriu medicamentul trebuie să ştie că, datorită posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Tracleer poate determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile) ca singură metodă de contracepţie ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi în privinţa îndrumărilor referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă consultul cu un medic ginecolog. Datorită faptului că, în cursul tratamentului cu Tracleer, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi de asemenea ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu Tracleer, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Utilizarea în timpul alăptării

Nu se cunoaşte dacă bosentanul este excretat în laptele matern. Alăptarea nu se recomandă în timpul tratamentului cu Tracleer.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Tracleer asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tracleer poate determina ameţeli, care pot influenţa capacitatea de conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse

Constatări integrate din studiile controlate cu placebo

În opt studii controlate cu placebo, dintre care şase au fost efectuate pentru alte indicaţii terapeutice decât hipertensiunea arterială pulmonară, s-a administrat la un număr total de 677 pacienţi bosentan în doze zilnice cuprinse între 100 mg şi 2000 mg, iar la un număr de 288 pacienţi s-a administrat placebo. Durata prevăzută a tratamentului a fost cuprinsă între 2 săptămâni şi 6 luni. Reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut mai frecvent în cazul administrării bosentanului decât a placebo (apărute la ≥3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi cu o diferenţă de ≥2% decât în cazul administrării placebo) au fost cefalee (15,8% comparativ cu 12,8%), hiperemie facială (6,6% comparativ cu 1,7%), tulburări funcţionale hepatice (5,9% comparativ cu 2,1%), edeme gambiere (4,7% comparativ cu 1,4%) şi anemie (3,4% comparativ cu 1,0%), toate acestea fiind dependente de doza administrată.

Studiile controlate cu placebo în HAP primară (idiopatică/familială) şi HAP asociată cu tulburări ale ţesutului conjunctiv

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut la ≥3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer (125 şi 250 mg de două ori pe zi) în cadrul studiilor de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru hipertensiunea arterială pulmonară şi care au apărut mai frecvent la aceşti pacienţi:

Reacţii adverse determinate de medicament care au apărut la ≥3% dintre pacienţi şi mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer (125 şi 250 mg de două ori pe zi), în cadrul studiilor controlate cu placebo efectuate pentru hipertensiunea arterială pulmonară

Aparate sisteme şi organe / Eveniment advers

Placebo

Tracleer (toţi)

N = 172

N = 258

Nr. %

Nr. %

Infecţii şi infestări

Infecţii ale căilor respiratorii superioare

11 6,4%

24 9,3%

Rinofaringită

14 8,1%

24 9,3%

Infecţii ale căilor respiratorii

5 2,9%

9 3,5%

Sinuzită

4 2,3%

9 3,5%

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie

8 3,1%

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

25 14,5%

39 15,1%

Sincopă

7 4,1%

12 4,7%

Tulburări cardiace

Palpitaţii

3 1,7%

9 3,5%

Tulburări vasculare

Hiperemie facială

5 2,9%

10 3,9%

Hipotensiune arterială

3 1,7%

10 3,9%

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Artralgie

3 1,7%

9 3,5%

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Edem periferic

13 7,6%

20 7,8%

Durere în regiunea toracică

8 4,7%

13 5,0%

Edem

4 2,3%

8 3,1%

Investigaţii diagnostice

Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice

3 1,7%

9 3,5%

Notă: s-au inclus doar EA apărute de la începutul tratamentului până în prima zi calendaristică după întreruperea acestuia. Unii pacienţi au prezentat mai mult de un EA.

În cazul utilizării dozei de întreţinere recomandate sau a unei doze duble (adică 125 mg sau 250 mg de două ori pe zi) reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut mai frecvent în cazul administrării Tracleer decât în cel al administrării placebo (apărute la ≥ 3% din pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer şi cu o diferenţă de ≥2% decât în cazul administrării placebo) au fost infecţii ale căilor respiratorii superioare, hipotensiune arterială şi anemie. Reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut la ≥1% dar la <3% dintre aceşti pacienţi şi mai frecvent la cei cărora li s-a administrat Tracleer decât la cei cărora li s-a administrat placebo (cu o diferenţă de ≥2%) au fost creşterea valorilor enzimelor hepatice (2,7% la Tracleer faţă de 0% la placebo) şi hiperemie facială (2,7 % în cazul administrării Tracleer şi 0,6% în cazul administrării placebo).

Întreruperile tratamentului datorită evenimentelor adverse, în timpul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, în care au fost administrate doze de 125 şi 250 mg de două ori pe zi, au apărut cu aceeaşi frecvenţă (5,8%) în cazul bosentan şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Studii controlate cu placebo în HAP asociată cu cardiopatii congenitale (BREATHE-5)

Profilul de siguranţă al Tracleer la aceast grup de pacienţi a fost similar cu cel observat în studiile pivot la pacienţii cu HAP. Evenimentele adverse care au apărut în proporţie mai mare la pacienţii trataţi cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 37) decât la placebo (n = 17) au constat în edeme periferice (18,9% comparativ cu 5,9%), cefalee (13,5% comparativ cu 11,8%), palpitaţii (10,8% comparativ cu 0%), ameţeli ( 8,1% comparativ cu 5,9%) şi dureri toracice (8,1% comparativ cu 0% ). Patru pacienţi au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse, doi (5,4%) din grupul care a primit bosentan şi doi (11,8%) din grupul placebo.

Studii necontrolate în HAP asociată cu infecţia HIV (BREATHE-4)

Profilul de siguranţă la acest grup de pacienţi (n=16), trataţi cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi, a fost similar cu cel observat în studiile pivot la pacienţii cu HAP. Cele mai frecvente evenimente adverse au fost edeme periferice (31%), cefalee (19% ), tulburări ale funcţiei hepatice (13%), crampe musculare ( 13%), retenţie de lichide ( 13% ) şi vărsături (13%). Modificări hematologice (anemie şi scăderea numărului de neutrofile) au fost observate la unii pacienţi (vezi pct. 4.4).

Studiile clinice controlate cu placebo efectuate pentru ulcerele digitale

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut la ≥3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer (125 mg de două ori pe zi) în cadrul a două studii pivot, controlate cu placebo, efectuate pentru ulcerele digitale, şi care au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu Tracleer:

Reacţii adverse determinate de medicament care au apărut la ≥3% dintre pacienţi şi mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer (125 mg de două ori pe zi), în cadrul studiilor controlate cu placebo efectuate pentru ulcerele digitale

Aparate sisteme şi organe / Eveniment advers

Placebo

Tracleer (toţi)

N = 133

N = 175

Nr. %

Nr. %

Infecţii şi infestări

Ulcer cutanat infectat

8 6%

15 9%

Infecţie de tract urinar

3 2%

7 4%

Tulburări vasculare

Bufeuri

2 2%

6 3%

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Dispnee

3 2%

5 3%

Tulburări gastrointestinale

Diaree

10 8%

16 9%

Boală de reflux gastrointestinal

2 2%

8 5%

Durere abdominală

1 1%

6 3%

Constipaţie

1 1%

6 3%

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Eritem

2 2%

6 3%

Dermatită

2 2%

5 3%

Tulburări musculo-scheletice

Dureri ale extremităţilor

7 5%

10 6%

Dureri de spate

4 3%

7 4%

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Edem periferic

6 5%

24 14%

Edem periferic - agravare

0 0%

5 3%

Oboseală

3 2%

5 3%

Investigaţii diagnostice

Creşterea valorilor aspartat-aminotransferazei

2 2%

11 6%

Creşterea valorilor alanin-aminotransferazei

1 1%

11 6%

Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice

0 0%

8 5%

Notă: s-au inclus doar EA apărute de la începutul tratamentului până în prima zi calendaristică după întreruperea acestuia. Este posibil ca un pacienţi să fi prezentat mai mult de un EA.

Modificări ale valorilor testelor de laborator

Modificări ale valorilor testelor hepatice

Administrarea bosentanului s-a asociat cu creşteri dependente de doză ale concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor, adică a aspartat şi alanin aminotransferazelor. Modificările concentraţiilor enzimelor hepatice au apărut, de regulă, în primele 26 săptămâni de tratament, evoluând, de obicei, treptat şi fiind, în principal, asimptomatice. În toate cazurile apărute în cadrul studiului clinic, acestea au revenit la valorile determinate înainte de începerea tratamentului, fără sechele, într-o perioadă de câteva zile până 9 săptămâni fie spontan, fie după scăderea dozei sau întreruperea administrării de bosentan.

Nu este pe deplin cunoscut mecanismul acestei reacţii adverse. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor pot să se remită spontan în cazul continuării tratamentului cu doza de întreţinere de Tracleer sau după scăderea dozei, dar poate fi necesară întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).

În opt studii controlate cu placebo integrate, dintre care şase au fost efectuate pentru alte indicaţii terapeutice decât hipertensiunea arterială pulmonară, s-au observat creşteri ale valorilor aminotransferazelor hepatice, acestea fiind de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului (LSVN) la 11,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan comparativ cu 1,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşteri ale bilirubinemiei de > 3 x LSVN s-au asociat cu creşteri ale valorilor concentraţiilor aminotransferazelor (> 3 x LSVN) la 2 din 658 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan (0,3%). Nouă din 74 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan şi care prezentau valori crescute ale aminotransferazelor hepatice (> 3 x LSVN), prezentau, de asemenea, simptome cum ar fi durerea abdominală, greaţa/vărsăturile şi febra.

În studiile efectuate la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, incidenţa valorilor crescute ale aminotransferazelor (> 3 x LSVN) a fost de 12,8% la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan (N = 257), 12,3 % la pacienţii cărora li s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi 14,3% la pacienţii cărora li s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi. S-au observat creşteri de opt ori ale valorilor aminotransferazelor la 3,7% dintre pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi la 7,1% dintre pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi.

În cadrul a două studii pe pacienţi cu ulcere digitale, incidenţa valorilor ridicate ale aminotransferazelor hepatice (> 3 × LSVN) a fost de 11,3% la pacienţii trataţi cu bosentan (N = 168) comparativ cu 0,8% la pacienţii trataţi cu placebo (N = 129). La 2,4% dintre pacienţii cu ulcere digitale, trataţi cu bosentan, au fost observate creşteri de > 8 × LSVN.

Hemoglobinemie

Valorile medii ale scăderii hemoglobinemiei la sfârşitul studiului faţă de valoare iniţială au fost de 0,9 g/dl la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi de 0,1 g/dl la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În opt studii controlate cu placebo, s-au observat scăderi relevante clinic ale hemoglobinemiei (valori de < 11 g/dl echivalente cu scăderi de > 15% faţă de valoarea iniţială) la 5,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan comparativ cu 2,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat doze de 125 şi 250 mg de două ori pe zi, s-au observat scăderi ale hemoglobinemiei relevante clinic la 3,0% şi, respectiv, 1,3%, la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi, respectiv, la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul a două studii efectuate la pacienţi cu ulcere digitale, scăderile hemoglobinei relevante din punct de vedere clinic (scăderi faţă de valorile iniţiale care au condus la valori ale hemoglobinei < 10 g/dl) au fost observate la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu bosentan (N = 167), comparativ cu 3,1% la pacienţii trataţi cu placebo (N = 129).

În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).

Experienţa obţinută după punerea pe piaţă a medicamentului

Majoritatea evenimentelor adverse raportate în perioada de după punerea pe piaţă au fost similare celor observate în cadrul studiilor clinice.

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţa lor de apariţie utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (> 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (> 1/1000, ≤ 1/100); rare (> 1/10000, ≤ 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000).

Tulburări gastro-intestinale:

Frecvente: greaţă.

Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală, diaree.

Tulburări hepatobiliare:

Mai puţin frecvente: creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze asociate cu hepatită şi/sau icter.

Rare: ciroză hepatică, insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate care includ dermatită, prurit şi erupţii cutanate.

Tulburări ale sistemului imunitar:

Rare: anafilaxie şi/sau angioedem

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: anemie sau scădere a valorii hemoglobinei, care necesită uneori transfuzie de

masă eritrocitară (vezi pct. 4.4)

Mai puţin frecvente: trombocitopenie

4.9 Supradozaj

S-a administrat bosentan în doză unică de până la 2400 mg la voluntarii sănătoşi şi de până la 2000 mg/zi timp de 2 luni la pacienţii cu o altă boală decât hipertensiunea arterială pulmonară. Evenimentul advers raportat cel mai frecvent a fost cefaleea de intensitate uşoară până la moderată.

Supradozajul major poate determina hipotensiune arterială pronunţată care necesită tratament activ de susţinere cardio-vasculară. În perioada de după punerea pe piaţă, s-a raportat un caz de supradozaj cu 10.000 mg bosentan administrat la un pacient adolescent. Acesta a prezentat simptome de greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, ameţeli, transpiraţii, vedere înceţoşată. S-a recuperar complet în interval de 24 ore, cu susţinerea tensiunii arteriale. Notă: bosentan nu se elimină prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antihipertensive, codul ATC: C02KX01

Mecanism de acţiune

Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA) cât şi pentru receptoriiB (ETB) ai endotelinei. Bosentanul determină scăderea rezistenţei vasculare atât pulmonare cât şi sistemice, crescând astfel debitul cardiac fără a creşte frecvenţa cardiacă.

Neurohormonul endotelină-1 (ET-1) este unul dintre cei mai potenţi vasoconstrictori cunoscuţi şi care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea cardiacă şi este un factor proinflamator. Aceste efecte sunt mediate prin legarea endotelinei de receptorii ETA şi ETB localizaţi la nivelul celulelor vasculare endoteliale şi musculare netede. Concentraţiile tisulare şi plasmatice ale ET-1 sunt crescute în cazul câtorva tulburări cardio-vasculare şi boli ale ţesutului conjunctiv, inclusiv în cazul hipertensiunii arteriale pulmonare, sclerodermiei, insuficienţei cardiace acute şi cronice, ischemiei cardiace, hipertensiunii arteriale sistemice şi aterosclerozei, ceea ce sugerează rolul ET-1 în patogenia acestor boli. În cazul hipertensiunii arteriale pulmonare şi al insuficienţei cardiace, în absenţa antagonizării efectului endotelinei la nivelul receptorilor săi, concentraţiile crescute ale ET-1 se corelează puternic cu severitatea şi prognosticul de evoluţie al acestor boli.

Bosentanul intră în competiţie cu ET-1 şi cu alte peptide ale ET atât pentru legarea de receptorii ETA cât şi pentru cea de receptorii ETB, cu o afinitate uşor mai mare pentru receptorii ETA (Ki = 4,1-43 nM) decât pentru receptorii ETB (Ki = 38-730 nM). Bosentanul antagonizează specific receptorii ET şi nu se leagă de alţi receptori.

Eficacitate

Modele experimentale la animale

La modelele experimentale la animale realizate pentru hipertensiune arterială pulmonară administrarea cronică, pe cale orală, a bosentanului a determinat scăderea rezistenţei vasculare pulmonare şi regresia hipertrofiei vascularizaţiei pulmonare şi a hipertrofiei ventriculului drept. Într-un model experimental de fibroză pulmonară , bosentanul a determinat scăderea depozitării de colagen în plămâni.

Eficacitatea la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară

S-au efectuat două studii clinice, randomizate, dublu orb, multicentrice, controlate cu placebo care au cuprins 32 (Studiul AC-052-351) şi 213 (Studiul AC-052-352, BREATHE-1) pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională III sau IV OMS (hipertensiune arterială pulmonară primitivă sau hipertensiune arterială pulmonară asociată în principal sclerodermiei). După 4 săptămâni de administrare a Tracleer în doză de 62,5 mg de două ori pe zi, dozele de întreţinere utilizate în aceste studii au fost de 125 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-351 şi de 125 mg de două ori pe zi şi de 250 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-352.

Tracleer a fost asociat tratamentului curent al pacienţilor, care poate include o asociere de anticoagulante, vasodilatatoare (de exemplu: blocanţi ale canalelor de calciu), diuretice, oxigen şi digoxină dar nu epoprostenol. Comparatorul a fost placebo asociat la tratamentul curent.

Obiectivul principal al fiecărui studiu a fost modificarea a distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute după 12 săptămâni în cazul primului studiu şi după 16 săptămâni în cazul celui de-al doilea studiu. În ambele studii, tratamentul cu Tracleer a determinat creşteri semnificative a capacităţii de efort. Creşterile corectate cu placebo ale distanţei parcurse prin mers pe jos comparativ cu valoarea iniţială au fost de 76 m (p = 0,02; t-test) şi, respectiv, de 44 m (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) la îndeplinirea obiectivului principal al fiecărui studiu. Diferenţele dintre cele 2 grupuri la care s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi doza de 250 mg de două ori pe zi nu au fost semnificative statistic dar a existat o tendinţă de ameliorare a capacităţii de efort în cazul grupului la care s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi.

Ameliorarea distanţei parcurse prin mers pe jos s-a putut observa după 4 săptămâni de tratament, a fost evidentă după 8 săptămâni de tratament şi s-a menţinut timp de până la 28 săptămâni de tratament, administrat dublu orb la un subgrup de pacienţi.

Într-o analiză retrospectivă a răspunsului la tratament bazată pe modificarea distanţei parcurse prin mers, a clasei funcţionale OMS şi a dispneei la 95 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi în studii controlate cu placebo, s-a observat că în săptămâna 8, starea clinică s-a ameliorat la 66 pacienţi, a fost stabilă la 22 şi s-a agravat la 7. Dintre cei 22 pacienţi cu stare clinică stabilă în săptămâna 8, 6 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16 iar 4 au prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială. Dintre cei 7 pacienţi cu stare clinică agravată în săptămâna 8, 3 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16 iar 4 au prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială.

S-au evaluat parametrii hematologici determinaţi prin metode invazive doar în primul studiu. Tratamentul cu Tracleer a determinat o creştere semnificativă a indicelui cardiac asociată cu o scădere semnificativă a presiunii în artera pulmonară, a rezistenţei vasculare pulmonare şi a presiunii medii în atriul drept.

S-a observat o diminuare a simptomelor hipertensiunii arteriale pulmonare în cursul tratamentului cu Tracleer. Evaluarea dispneei în timpul testelor de mers a evidenţiat o ameliorare la pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer. În studiul AC-052-352, 92% din cei 213 pacienţi au fost clasificaţi la început ca fiind în clasa funcţională III OMS, iar 8% ca fiind în clasa funcţională IV OMS. Tratamentul cu Tracleer a determinat o ameliorare a clasei funcţionale OMS la 42,4% dintre pacienţi (30,4% în cazul administrării placebo). Modificarea generală a clasei funcţionale OMS în timpul ambelor studii a fost semnificativ mai bună în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat Tracleer comparativ cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Tratamentul cu Tracleer s-a asociat cu o scădere semnificativă a vitezei de agravare a stării clinice comparativ cu placebo în săptămâna 28 (10,7% comparativ cu 37,1%; p = 0,0015).

Într-un studiu dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo (AC-052-364; EARLY), la 185 pacienţi cu HAP clasa funcţională II OMS (distanţa medie iniţială parcursă în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute – 435 metri) s-a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 93) sau placebo (n = 92) timp de 6 luni. Pacienţii înrolaţi în studiu nu primiseră anterior tratament pentru HAP (n = 156) sau urmau tratament cu o doză stabilă de sildenafil (n = 29). Criteriile finale principale asociate au fost modificarea RVP faţă de valoarea iniţială, în procente, şi modificarea distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute faţă de valoarea iniţială, până în luna 6, comparativ cu placebo. Tabelul de mai jos prezintă analizele specificate în prealabil în protocol.

RVP (dyne.sec/cm5)

Distanţa parcursă în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute (m)

Placebo (n =88)

Bosentan (n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Valoare iniţială (VI); medie (DS – deviaţie standard )

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Modificare faţă de VI; medie (DS – deviaţie standard)

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Efectul tratamentului

-22,6%

19

IÎ 95%

-34, -10

-4, 42

Valoarea P

< 0,0001

0,0758

Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu o reducere a incidenţei agravării clinice, definită ca un complex ce cuprinde evoluţia simptomelor, spitalizare pentru HAP şi deces, comparativ cu placebo (reducere proporţională a riscului 77%, IÎ 95% – 20%-94%, p = 0,0114). Efectul tratamentului a fost determinat de o îmbunătăţire a componentei evoluţia simptomelor. A existat o spitalizare legată de agravarea HAP în grupul de pacienţi trataţi cu bosentan şi 3 spitalizări în grupul placebo. În fiecare grup de tratament a existat câte un singur deces în perioada de 6 luni a studiului dublu-orb; de aceea, nu poate fi trasă nicio concluzie privind supravieţuirea.

Într-un studiu controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, prospectiv (BREATHE-5), la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională III OMS şi cardiopatie congenitală asociată cu sindrom Eisenmenger s-a administrat Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni (n=37), sau placebo (n=17). Obiectivul principal a fost să se arate că Tracleer nu înrăutăţeşte hipoxia. După 16 săptămâni, media saturaţiei de oxigen a fost crescută la grupul tratat cu cu bosentan cu 1% (IÎ 95%-0,7; 2,8%) în comparaţie cu grupul placebo, arătând că bosentan nu a agravat hipoxia. Media rezistenţei vasculare pulmonare a fost semnificativ redusă la grupul tratat cu bosentan (cu un efect predominant observat în subgrupul de pacienţi cu şunt intracardiac bidirecţional). După 16 săptămâni, valoarea medie a creşterii corectată cu placebo a distanţei parcurse la testul de mers de 6 minute a fost de 53 metrii (p = 0,0079) reflectând îmbunătăţirea capacităţii fizice.

Un studiu deschis non-comparativ (AC-052-362; BREATHE-4) a fost efectuat la 16 pacienţi cu HAP clasa funcţională III OMS asociată cu infecţie HIV. Pacienţii au fost trataţi cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni. După 16 săptămâni de tratament au existat îmbunătăţiri semnificative faţă de valoarea iniţală a capacităţii fizice: media creşterii distanţei parcurse la testul de mers de 6 minute: +91,4 metri faţă de 332,6 metri valorea medie înaintea începerii tratamentului (p< 0,001).Ca parte a evaluării siguranţei, efectul bosentan asupra terapiei antiretrovirale (adică reducerea concentraţiilor sistemice a medicamentelor antiretrovirale administrate concomitent cu un impact negativ posibil asupra eficacităţii terapiei antiretrovirale ) a fost evaluat prin numărul de celule CD4 şi titrul ARN HIV-1.Ca urmare a datelor limitate obţinute din studiu (număr mic de pacienţi, absenţa standardizării în ceea ce priveşte evaluarea parametrilor farmacicinetici pentru medicamentele antiretrovirale, hterogenitatea tratamentelor administrate), nu poate fi trasă o concluzie formală referitoare la efectele bosentan asupra eficacităţii medicamentelor antiretrovirale. O creştere a încărcăturii virale cu HIV a fost observată la 5 pacienţi (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date clinice ale acestui studiu după 16 săptămâni.

Nu s-au efectuat studii care să demonstreze efectele benefice referitoare la supravieţuire în cazul tratamentului cu Tracleer. Cu toate acestea, supravieţuirea pe termen îndelungat a fost înregistrată pentru toţi cei 235 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan în două studii pivot controlate cu placebo (AC-052-351 şi AC-052-352) şi/sau a celor două extensii ale acestora, deschise, necontrolate. Durata medie a expunerii la bosentan a fost de 1,9 ani ± 0,7 ani; [min: 0,1; max: 3,3 ani] iar pacienţii au fost monitorizaţi în medie timp de 2,0 ± 0,6 ani,. Majoritatea acestor pacienţi erau diagnosticaţi cu HPP (72%) şi se aflau în clasa funcţională III OMS (84%). În acest grup general, estimările Kaplan-Meier ale supravieţuirii au fost de 93% şi, respectiv, 84% după 1 şi, respectiv, 2 ani de la începerea tratamentului cu Tracleer. Estimările de supravieţuire au fost mai mici în cazul subgrupului cu HAP secundară sclerozei sistemice. Este posibil ca estimările să fi fost influenţate de începerea tratamentului cu epoprostenol la 43/235 pacienţi.

Studiu efectuat la copii cu hipertensiune arterială pulmonară

S-a efectuat un studiu la copii cu hipertensiune arterială pulmonară. S-a evaluat Tracleer într-un studiu deschis, necontrolat la 19 copii cu hipertensiune arterială pulmonară (AC-052-356, BREATHE-3: 10 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară primitivă şi 9 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată unor cardiopatii congenitale). Acest studiu a fost proiectat în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). Pacienţii au fost împărţiţi şi li s-au administrat doze conform a trei grupe de greutate (vezi pct. 4.2) timp de 12 săptămâni. Jumătate dintre pacienţii fiecărui grup efectua deja tratament cu epoprostenol administrat intravenos, iar doza de epoprostenol a rămas constantă pe durata studiului. Intervalul vârstelor a fost între 3-15 ani. Pacienţii se aflau în clasa funcţională II OMS (N = 15 pacienţi, 79%) sau în clasa funcţională III OMS (N = 4 pacienţi, 21%) la începutul studiului.

S-au evaluat parametrii hemodinamici la 17 pacienţi. Creşterea medie a indicelui cardiac faţă de valoarea iniţială a fost de 0,5 l/min şi m2, scăderea medie a presiunii medii în artera pulmonară a fost de 8 mm Hg iar scăderea medie a rezistentei vasculare pulmonare a fost de 389 dyn·sec·cm-5. Aceste ameliorări hemodinamice faţă de valorile iniţiale au fost similare cu sau fără administrarea asociată a epoprostenolului. Modificările parametrilor testului de efort în săptămâna 12 faţă de valorile iniţiale au fost foarte diferite şi nici una dintre ele nu a fost semnificativă.

Asociere cu epoprostenol

S-a studiat asocierea Tracleer cu epoprostenol în două studii: AC-052-355 (BREATHE-2) şi AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele efectuat cu Tracleer şi comparat cu placebo, la 33 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară severă care efectuau tratament concomitent cu epoprostenol. AC-052-356 a fost un studiu deschis, necontrolat; 10 din cei 19 copii au efectuat tratament concomintent cu Tracleer şi epoprostenol în timpul celor 12 săptămâni ale studiului. Profilul de siguranţă al administrării asocierii nu a fost diferit de cel al aşteptat în cazul administrării fiecărui medicament în monoterapie, asocierea a fost bine tolerată de către copii şi adulţi. Nu s-a demonstrat beneficiul clinic al asocierii.

Scleroza sistemică cu ulcere digitale

Au fost efectuate două studii randomizate, în regim dublu-orb, multicentrice, controlate cu placebo, la 122 (studiul AC-052-401, RAPIDS-1) şi 190 (studiul AC-052-331, RAPIDS-2) pacienţi adulţi cu scleroză sistemică şi ulcere digitale (fie ulcere digitale evolutive, fie antecedente de ulcere digitale în decursul ultimului an). În cadrul studiului AC-052-331, pacienţi trebuia să fi avut cel puţin un ulcer digital de dată recentă, iar în mod global, în cele două studii, 85% dintre pacienţi au prezentat la momentul iniţial ulcere digitale aflate în evoluţie. După 4 săptămâni de tratament cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi, dozele de întreţinere studiate în ambele studii au fost de 125 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului în regim dublu-orb a fost de 16 săptămâni în studiul AC-052-401 şi de 24 de săptămâni în studiul AC-052-331.

Tratamentele de fond pentru scleroza sistemică şi ulcerele digitale au fost permise cu condiţia să fi rămas constante timp de cel puţin 1 lună înainte de începerea tratamentului şi pe perioada de regim dublu-orb a studiului.

Numărul de ulcere digitale nou apărute de la momentul iniţial al studiului până la finalul acestuia a reprezentat un obiectiv principal în ambele studii. Tratamentul cu Tracleer a condus la apariţia a mai puţine ulcere digitale pe durata tratamentului, comparativ cu placebo. În cadrul studiului AC-052-401, pe durata a 16 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, pacienţii din grupul cu bosentan au dezvoltat în medie 1,4 noi ulcere digitale, faţă de 2,7 noi ulcere digitale în grupul tratat cu placebo (p = 0,0042). În cadrul studiului AC-052-331, pe durata a 24 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, datele corespunzătoare au fost de 1,9 faţă de 2,7 noi ulcere digitale (p = 0,0351). În ambele studii, pacienţii trataţi cu bosentan au avut şanse mai mici de a dezvolta noi ulcere digitale multiple pe durata studiului şi pentru aceştia a durat mai mult timp să dezvolte fiecare nou ulcer digital succesiv, comparativ cu cei trataţi cu placebo. Efectul bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunţat la pacienţii cu ulcere digitale multiple.

În nici unul dintre studii nu a fost observat un efect al bosentanului asupra timpului până la vindecarea ulcerelor digitale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Profilul farmacocinetic al bosentanului a fost studiat în principal la voluntarii sănătoşi. Puţinele date obţinute de la pacienţi evidenţiază că expunerea la bosentan a pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară este de aproximativ 2 ori mai mare decât cea a voluntarilor sănătoşi.

La voluntarii sănătoşi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului sunt dependenţi de doza administrată şi de timp. Clearance-ul şi volumul aparent de distribuţie scad în cazul creşterii dozelor administrate intravenos şi cresc în timp. După administrare orală, expunerea sistemică este proporţională cu doza administrată, în cazul administrării dozelor de până la 500 mg. În cazul utilizării dozelor orale mai mari Cmax şi ASC cresc mai puţin proporţional cu doza administrată.

Absorbţie

La voluntarii sănătoşi biodisponibilitatea absolută a bosentanului este de arpoximativ 50% şi nu este afectată de alimente. Concentraţiile palsmatice maxime sunt obţinute în decurs de 3-5 ore.

Distribuţie

Procentul de legare a bosentanului de proteinele plasmatice, în principal de albumine, este mare (> 98%). Bosentanul nu pătrunde în eritrocite.

După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg s-a determinat un volum aparent de distribuţie (Vss) de aproximativ 18 litri.

Biotransformare şi eliminare

După administrarea intravenoasă unică a unei doze de 250 mg, clearance-ul a fost de 8,2 l/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) este de 5,4 ore.

După administrarea dozelor multiple, concentraţiile plasmatice ale bosentanului scad treptat la valori de 50%-65% din cele observate după administrarea dozei unice. Această scădere se datorează, probabil, unei autoinducţii a enzimelor hepatice implicate în metabolizarea sa. Condiţiile stării de echilibru se obţin în decurs de 3-5 zile.

După metabolizare la nivel hepatic prin intermediul izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450, bosentanul este eliminat prin excreţie biliară. Mai puţin de 3% din doza administrată pe cale orală se regăseşte în urină.

Din bosentan se formează 3 metaboliţi şi doar unul dintre aceştia este activ farmacologic. Acest metabolit este excretat în bilă sub formă nemodificată. La pacienţii adulţi, expunerea la metabolitul activ este mai mare decât cea la voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu semne ale existenţei colelitiazei, expunerea la metabolitul activ poate fi mai mare.

Bosentanul este un inductor al CYP2C9 şi CYP3A4 şi, posibil, de asemenea, al CYP2C19 şi al glicoproteinei P. In vitro, pe culturi de hepatocite, bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare.

Datele obţinute in vitro, au demonstrat că bosentanul nu are efect inhibitor semnificativ asupra izoenzimelor CYP testate (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). De aceea, nu este de aşteptat ca bosentanul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime.

Parametrii farmacocinetici în cadrul grupurilor speciale de pacienţi

Pe baza intervalelor de valori ale fiecărei variabile investigate, nu este de aşteptat ca, la adulţi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului să fie influenţaţi de sex, greutate, rasă sau vârstă într-o măsură semnificativă. Nu sunt disponibile date referitoare la parametrii farmacocinetici la copiii cu vârstă sub 3 ani.

Copii

S-au studiat parametrii farmacocinetici după administrarea pe cale orală a dozei unice sau a dozelor multiple la copii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-au administrat doze în funcţie de greutatea corporală (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Expunerea la bosentan a scăzut în timp în concordanţă cu proprietăţile autoinductoare cunoscute ale bosentanului. Valorile medii ale ASC (CV%) a bosentanului au fost de 3496 (49), 5428 (79) şi, respectiv, 6124 (27) ng·oră şi ml la copiii cărora li s-a administrat 31,25 mg, 62,5 mg şi, respectiv, 125 mg de două ori pe zi şi au fost mai mici decât valoarea de 8149 (47) ng·oră şi ml observată la adulţii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-a administrat 125 mg de două ori pe zi. Expunerea sistemică la starea de echilibru la copiii cu greutate cuprinsă între 10-20 kg, 20-40 kg şi, respectiv, > 40 kg a fost de 43%, 67% şi, respectiv 75% din valoarea expunerii sistemice observate la adult. Nu se ştie cu certitudine motivul acestei diferenţe dar poate fi legat de o metabolizare hepatică şi excreţie intensificată. Nu se cunosc consecinţele acestor date referitoare la hepatotoxicitate. Sexul şi utilizarea concomitentă a epoprostenolului administrat intravenos nu au avut efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al bosentanului.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh) nu s-au observat modificări relevante ale profilului farmacocinetic. ASC a bosentanului la starea de echilibru a fost cu 9% mai mare iar ASC a metabolitului activ, Ro 48-5033, a fost cu 33% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară decât la voluntarii sănătoşi. Nu s-a studiat profilul farmacodinamic al bosentanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa B sau C Child-Pugh, iar administrarea Tracleer este contraindicată la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-30 ml/min), concentraţiile plasmatice ale bosentanului au scăzut cu aproximativ 10%. Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor bosentanului au crescut de aproximativ 2 ori la aceşti pacienţi comparativ cu cele observate la subiecţii cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există experienţă clinică specifică referitoare la profilul farmacocinetic al pacienţilor cărora li se efectuează dializă. Pe baza proprietăţilor fizico-chimice şi procentului mare de legare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca bosentanul să fie îndepărtat din circulaţie prin dializă într-o proporţie semnificativă (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani s-a evidenţiat la şoarecii masculi o incidenţă crescută asociată adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 2-4 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. La şobolani, administrarea orală de bosentan, timp de 2 ani, a determinat la şobolanii masculi o creştere mică dar semnificativă a incidenţei asociate adenoamelor şi carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 9-14 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Testele de genotoxicitate efectuate pentru bosentan au avut rezultate negative. La şobolani, au existat dovezi ale unui uşor dezechilibru hormonal tiroidian indus de către bosentan. Cu toate acestea, nu au existat dovezi conform cărora bosentanul ar afecta funcţia tiroidiană (determinări ale tiroxinei şi ale TSH-ului) la om.

Nu se cunoaşte efectul bosentanului asupra funcţiei mitocondriale.

La şobolani, s-a dovedit că bosentanul este teratogen în cazul unor concentraţii plasmatice mai mari de 1,5 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Efectele teratogene, incluzând malformaţiile de la nivelul capului, feţei şi ale principalelor vase de sânge, au fost dependente de doza administrată. Similitudinile dintre tipurile malformaţiilor observate în cazul utilizării altor antagonişti ai receptorilor ET şi la şoarecii cărora li s-au inactivat genele responsabile pentru sinteza ET indică posibilitatea ca acestea să fie un efect de clasă. Trebuie să se ia măsuri de precauţie adecvate în cazul femeilor aflate în perioadă fertilă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.6).

În studiile de fertilitate efectuate la şobolanii masculi şi femele, la concentraţii plasmatice mai mari de 21 şi, respectiv, 43 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice nu s-au observat efecte asupra numărului de spermatozoizi, asupra motilităţii şi viabilităţii acestora, sau asupra numărului de naşteri sau a fertilităţii şi nici asupra embrionului înainte de nidare sau asupra nidării.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Amidon de porumb

Amidon pregelatinizat

Amidonglicolat de sodiu

Povidonă

Dibehenat de gliceril

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Hipromeloză

Triacetină

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Etilceluloză

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PE/PVDC/aluminiu a câte 14 comprimate filmate.

62,5 mg: Cutii care conţin 14, 56 sau 112 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actelion Registration Ltd

BSI Building 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/220/001

EU/1/02/220/002

EU/1/02/220/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 mai 2002

Data reînnoirii autorizaţiei: 15 mai 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest produs medicamentos sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ .

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tracleer 125 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine bosentan 125 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3 FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat:

Comprimate filmate de culoare alb-portocalie, ovale, biconvexe, gravate cu ,,125” pe o parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) pentru a ameliora capacitatea de efort şi simptomele la pacienţii aflaţi în clasa funcţională III OMS. Eficacitatea a fost demonstrată în:

• HAP primară (idiopatică şi familială)
• HAP secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială semnificativă
• HAP asociată unei cardiopatii congenitale cu şunt sistemico-pulmonar (stânga –dreapta) la care s-a dezvoltat sindrom Eisenmenger .

S-au demonstrat unele ameliorări şi la pacienţii HAP cu clasa funcţională II OMS (vezi pct. 5.1).

Tracleer este, de asemenea, indicat pentru reducerea numărului de ulcere digitale nou apărute la pacienţii cu scleroză sistemică şi ulcere digitale evolutive (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Hipertensiunea arterială pulmonară.

Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Tratamentul cu Tracleer trebuie început cu o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, care este crescută apoi la doza de întreţinere de 125 mg, de două ori pe zi. Comprimatele trebuie administrate pe cale orală dimineaţa şi seara, cu sau fără alimente.

În cazul deteriorării clinice (de exemplu: scăderea cu cel puţin 10% a distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în ciuda tratamentului cu Tracleer timp de cel puţin 8 săptămâni (din care 4 săptămâni cu doza ţintă), trebuie avute în vedere alte tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienţi care nu prezintă nici un răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu Tracleer pot să răspundă favorabil după încă 4-8 săptămâni de tratament. Dacă se ia decizia de a întrerupe administrarea Tracleer, aceasta trebuie efectuată treptat în timp ce este introdus un tratament alternativ.

În cazul deteriorării clinice tardive în ciuda tratamentului cu Tracleer (adică după câteva luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienţi care nu răspund bine la administrarea Tracleer în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o uşoară ameliorare a capacităţii de efort după creşterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza administrată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea sclerozei sistemice.

Tratamentul cu Tracleer trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi. Comprimatele trebuie luate pe cale orală, dimineaţa şi seara, cu sau fără alimente.

Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni (vezi pct. 5.1).

Răspunsul pacientului la tratament şi necesitatea continuării tratamentului trebuie re-evaluate în mod periodic. Trebuie făcută o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, luând în considerare toxicitatea hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Grupe speciale de pacienţi

Întreruperea tratamentului

Experienţa referitoare la întreruperea tratamentului cu Tracleer este limitată. Nu s-au observat dovezi ale reacutizării. Cu toate acestea, pentru a se evita posibila apariţie a deteriorării clinice grave datorită efectului potenţial de reacutizare, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătăţirea acesteia la intervale de 3-7 zile). Se recomandă intensificarea monitorizării pacientului în perioada de întrerupere a administrării.

Dozajul în caz de insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (adică, clasa A Child-Pugh) (vezi pct. 5.2). Administrarea Tracleer este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Dozajul în caz de insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cărora li se efectuează dializă (vezi pct. 5.2).

Dozajul la vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Copii

- Hipertensiunea arterială pulmonară:

Siguranţa şi eficacitatea administrării la pacienţii cu vârsta sub 12 ani nu a fost documentată în mod substanţial.

În studiul AC-052-356 (BREATHE-3) s-a utilizat următoarea schemă de dozaj:

Greutate (kg)

Doză iniţială (4 săptămâni)

Doză de întreţinere

10 ≤ x ≤ 20

31,25 mg o dată pe zi

31,25 de două ori pe zi

20 ≤ x ≤ 40

31,25 de două ori pe zi

62,5 mg de două ori pe zi

> 40

62,5 mg de două ori pe zi

125 mg de două ori pe zi

Acest studiu a fost proiectat, în primul rând, pentru evaluarea parametrilor farmacocinetici la copii. Numărul pacienţilor studiat în cadrul fiecărui grup de pacienţi nu a fost suficient pentru a se stabili schema optimă de dozaj la pacienţii cu vârstă sub 12 ani (vezi, de asemenea, pct. 5.1). Datele farmacocinetice au evidenţiat că expunerea sistemică a fost mai mică decât la adulţii cu hipertensiune pulmonară (vezi pct. 5.2) acesata putând asigura un efect sub cel considerat optim, asupra vascularizaţiei pulmonare. Cu toate acestea nu s-a stabilit profilul de siguranţă al administrării dozelor mai mari la copii.

Nu există experienţă privind utilizarea la copiii cu vârsta sub 3 ani.

- Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive:

Nu există date referitoare la siguranţă şi eficacitate pentru pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Pacienţi cu greutate scăzută

Experienţa referitoare la administrarea la pacienţii cu greutate sub 40 kg este limitată.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Insuficienţă hepatică clasa B sau C Child-Pugh, adică moderată până la severă (vezi pct. 5.2)
• Valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice, adică aspartat aminotransferaza (AST) şi/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului (vezi pct. 4.4)
• Utilizarea concomitentă a ciclosporinei A (vezi pct. 4.5)
• Sarcină
• Administrarea la femei aflate în perioadă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu s-a stabilit profilul de eficacitate a administrării Tracleer la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară severă. Trebuie avută în vedere înlocuirea cu un tratament recomandat în cazul stadiilor severe ale bolii (de exemplu epoprostenol) dacă starea clinică se deteriorează (vezi pct. 4.2).

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării bosentanului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională I OMS.

Administrarea Tracleer trebuie începută doar dacă tensiunea arterială sistemică sistolică este mai mare de 85 mm Hg.

S-a constatat că Tracleer nu are un efect benefic în ceea ce priveşte videcarea ulcerelor digitale existente.

Funcţia hepatică

Creşterile valorilor concentraţiilor aminotransferazelor hepatice, adică aspartat şi alanin aminotransferazele (AST şi/sau ALT), asociate administrării bosentanului, sunt dependente de doza administrată. Modificările enzimelor hepatice apar în mod tipic în cursul primelor 26 săptămâni de tratament (vezi pct. 4.8). Aceste creşteri se pot atribui parţial inhibării competitive a sărurilor biliare la nivelul hepatocitelor dar alte mecanisme, care nu au fost stabilite cu certitudine, sunt probabil, de asemenea, implicate în apariţia insuficienţei hepatice. Nu sunt excluse acumularea bosentanului în hepatocite, care determină citoliză cu afectarea potenţial severă a ficatului, sau existenţa unui mecanism imun. Riscul de apariţie a insuficienţei hepatice poate fi, de asemenea, crescut când se administrează, în asociere cu bosentan, medicamente care sunt inhibitori ai pompei de export a sărurilor biliare (PESB), de exemplu: rifampicină, glibenclamidă şi ciclosporină A (vezi pct. 4.3 şi 4.5), dar datele referitoare la aceasta sunt limitate.

Valorile concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului şi ulterior, la intervale lunare. În plus, aceste valori ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creştere a dozei.

Recomandări în cazul creşterilor valorilor ALT/AST

Valorile ALT/AST Recomandări pentru tratament şi monitorizare

> 3 şi ≤ 5 x LSVN Trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, se reduce doza zilnică sau se întrerupe tratamentul (vezi pct. 4.2) şi se monitorizează valorile aminotransferazelor la intervale de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze revin la valorile determinate înainte de tratament poate fi avută în vedere continuarea sau reluarea administrării Tracleer conform condiţiilor descrise mai jos.

> 5 şi ≤ 8 x LSVN Trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, se întrerupe tratamentul şi se monitorizează valorile aminotransferazelor la intervale de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze revin la valorile determinate înainte de tratament poate fi avută în vedere reluarea administrării Tracleer conform condiţiilor descrise mai jos.

> 8 x LSVN Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie avută în vedere reluarea administrării Tracleer.

În cazul asocierii simptomelor clinice de lezare hepatică, adică greaţă, vărsături, febră, durere abdominală, icter, letargie sau fatigabilitate neobişnuită, sindrom asemănător gripei (artralgii, mialgii, febră), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie avută în vedere reluarea administrării Tracleer.

Reluarea tratamentului

Reluarea tratamentului cu Tracleer trebuie avută în vedere doar dacă beneficiile potenţiale ale tratamentului cu Tracleer depăşesc riscurile potenţiale şi doar când valorile aminotransferazelor sunt în limitele valorilor determinate înainte de tratament. Valorile aminotransferazelor trebuie determinate în decurs de 3 zile după reluare, apoi din nou după alte 2 săptămâni şi apoi conform recomandărilor de mai sus.

LSVN= Limita superioară a valorilor normalului

Hemoglobinemie

Tratamentul cu bosentan s-a asociat cu scăderi ale concentraţiei hemoglobinei, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor controlate cu placebo, scăderile concentraţiei de hemoglobină asociate administrării bosentanului nu au fost progresive şi s-au stabilizat după primele 4-12 săptămâni de tratament. Se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, în fiecare lună în primele 4 luni de tratament şi apoi la intervale de 4 luni. Dacă se observă o scădere relevantă clinic a concentraţiei hemoglobinei, trebuie efectuate evaluări şi investigaţii ulterioare pentru a determina cauza acesteia şi necesitatea efectuării unui tratament specific. În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).

Utilizarea la femei aflate în perioada fertilă

Tratamentul cu Tracleer nu trebuie început la femeile aflate în perioada fertilă cu excepţia cazurilor în care acestea utilizează metode contraceptive sigure (vezi pct. 4.5) iar rezultatul testului de sarcină efectuat înaintea începerii tratamentului este negativ (vezi pct. 4.6).

Înainte de începerea tratamentului cu Tracleer la femeile aflate în perioada fertilă, trebuie confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacienţii şi medicii care prescriu medicamentul trebuie să ştie că, datorită posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Tracleer poate determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile) ca singură metodă de contracepţie, ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi în privinţa îndrumărilor referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă consultul cu un medic ginecolog.

Datorită faptului că, în cursul tratamentului cu Tracleer, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi de asemenea ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, în cursul tratamentului cu Tracleer se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Boală pulmonară veno-ocluzivă

S-au raportat cazuri de edem pulmonar în cazul administrării de vasodilatatoare (în primul rând prostacicline) la pacienţii cu boală pulmonară veno-ocluzivă. De aceea, în cazul apariţiei semnelor edemului pulmonar în cursul administrării Tracleer la pacienţii cu HAP, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei boli veno-ocluzive asociate. După punerea pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri rare de edem pulmonar la pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer şi la care se suspecta diagnosticul de boală pulmonară veno-ocluzivă.

Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul AC-052-301/301 [ENABLE 1 & 2]) s-a administrat tratament cu o durată medie de 1,5 ani la 1611 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICCr) severă (la 804 pacienţi s-a administrat Tracleer, iar la 807 pacienţi s-a administrat placebo). În acest studiu a existat o incidenţă crescută a numărului de spitalizări datorate ICCr în primele 4-8 săptămâni de tratament cu Tracleer, ceea ce s-ar putea să fie rezultatul retenţiei lichidiene. În acest studiu, retenţia lichidiană s-a manifestat prin creşterea rapidă în greutate, scăderea concentraţiei de hemoglobină şi creşterea incidenţei edemelor gambiere. La sfârşitul acestui studiu, nu au existat diferenţe între numărul total de spitalizări datorate insuficienţei cardiace şi nici în ceea ce priveşte mortalitatea între grupul căruia i s-a administrat Tracleer şi cel căruia i s-a administrat placebo. De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi pentru observarea semnelor de retenţie lichidiană (de exemplu: creşterea în greutate), în special dacă suferă concomitent de insuficienţă sistolică severă. Dacă aceasta apare, se recomandă începerea tratamentului cu diuretice, sau creşterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut în vedere tratamentul cu diuretice la pacienţii cu manifestări de retenţie lichidiană înaintea începerii tratamentului cu Tracleer.

Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu infecţie HIV

Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu Tracleer la pacienţii cu HAP asociată cu infecţie HIV şi care sunt trataţi cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Nu au fost raportate interacţiuni specifice între bosentan şi medicamentele antiretrovirale. Datorită potenţialului inductor al bosentan asupra CYP450 (vezi pct. 4.5) care poate afecta eficacitatea terapiei antiretrovirale, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie referitor la infecţia cu HIV. Un risc crescut de toxicitate la nivel hepatic şi evenimente adverse hematologice nu pot fi excluse când se administrează bosentan în asociere cu medicamente antiretrovirale.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente

Glibenclamidă: Tracleer nu trebuie utilizat concomitent cu glibenclamidă, datorită riscului crescut de apariţie a unor valori crescute ale concentraţiilor de aminotransferaze hepatice (vezi pct. 4.5). Trebuie utilizat un alt antidiabetic oral la pacienţii cărora li s-a recomandat tratament antidiabetic.

Fluconazol: nu este recomandată utilizarea concomitentă a Tracleer şi fluconazolului (vezi pct. 4.5). Deşi nu s-a studiat, această asociere poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasmatice de bosentan

Rifampicină: nu este recomandată administrarea în asociere a Tracleer şi rifampicinei (vei pct. 4.5).

Trebuie evitată administrarea concomitentă atât a inhibitorilor CYP3A4 cât şi a inhibitorilor CYP2C9 (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP). Datele obţinute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor al CYP2C19. De aceea, concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă Tracleer se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului concomitent cu Tracleer.

Bosentanul este metabolizat de către CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de bosentan (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat influenţa inhibitorilor CYP2C9 asupra concentraţiei bosentanului. Administrarea concomitentă necesită precauţie. Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând CYP2C9, dar, într-o oarecare măsură, şi CYP3A4, poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasamtice a bosentanului. Asocierea nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Din aceeaşi cauză, administrarea concomitentă atât a unui inhibitor potent al CYP3A4 (cum ar fi ketoconazolul, itraconazolul şi ritonavirul) şi a unui inhibitor al CYP2C9 (cum ar fi voriconazolul) cu Tracleer nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

În studiile specifice de interacţiune s-au demonstrat următoarele:

Contraceptive hormonale: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, cu o singură doză a unui contraceptiv care conţine 1 mg noretisteron + 35 mcg etinilestradiol, administrată pe cale orală, a determinat scăderea ASC a noretisteronului şi a etinilestradiolului cu 14% şi, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expunerii au fost, la unii subiecţi, chiar de 56% şi, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele pe bază de hormoni, utilizate ca metodă unică, indiferent de calea de administrare (adică formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile), nu se consideră metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4, 4.6).

Ciclosporină A: este contraindicată administrarea asociată a Tracleer şi a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) (vezi pct. 4.3). Într-adevăr, atunci când acestea sunt administrate în asociere, concentraţiile plasmatice minime iniţiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât cele în cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decât cele în cazul administrării bosentanului în monoterapie. Nu se cunoaşte mecanismul acestei interacţiuni. Concentraţiile plasmatice de ciclosporină A (substrat al CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%.

Tacrolimus, sirolimus: nu s-a studiat la om administrarea asociată de tacrolimus sau sirolimus cu Tracleer dar aceasta poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrării în asociere a ciclosporinei A. Administrarea concomitentă a Tracleer poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a Tracleer şi tacrolimus sau sirolimus. Pacienţii care necesită administrarea acestei asocieri terapeutice trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea evenimentelor adverse determinate de Tracleer şi pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus.

Glibenclamidă: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de glibenclamidă (substrat CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului normoglicemiant. Concentraţiile plasmatice de bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat o incidenţă crescută a valorilor mari ale aminotransferazelor la pacienţii care efectuau tratament concomitent. Atât glibenclamida cât şi bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce poate explica valorile crescute ale concentraţiilor de aminotransferaze. În acest context, nu trebuie utilizată această asociere terapeutică (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile medicamentoase cu alţi derivaţi de sulfoniluree.

Warfarină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de S-warfarină (substrat CYP2C9) cât şi de R-warfarină (substrat CYP3A4) cu 29% şi, respectiv, 38%. Experienţa clinică referitoare la administrarea concomitentă a bosentanului şi warfarinei la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară nu a evidenţiat modificări semnificative clinic ale International Normalized Ratio (INR) sau necesitatea modificării dozei de warfarină (valoare iniţială comparativ cu valoarea de la sfârşitul studiilor clinice). În plus, frecvenţa modificărilor dozei de warfarină în timpul studiilor datorită modificărilor INR sau a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienţi cărora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină şi a medicamentelor anticoagulante similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan dar se recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului şi în perioada de creştere a dozei acestuia.

Simvastatină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat CYP3A4) şi a metabolitului său activ, β-hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%. Concentraţiile plasmatice de bosentan nu au fost afectate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea valorilor concentraţiei colesterolului seric şi efectuarea modificărilor corespunzătoare ale dozelor.

Ketoconazol: administrarea asociată a Tracleer în doză de 62,5 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, şi a ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră ca fiind necesară o ajustare a dozei de Tracleer. Deşi nu s-a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, creşteri similare ale concentraţiilor plasmatice de bosentan sunt de aşteptat să apară în cazul administrării asociate şi a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazolul şi ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării asociate cu un inhibitor al CYP3A4, pacienţii care metabolizează în mai mică măsură substraturi ale CYP2C9 prezintă risc de creştere mai importantă a concentraţiilor plasmatice de bosentan, astfel încât să determine evenimente adverse cu potenţial nociv.

Digoxină: administrarea asociată a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, a determinat scăderea ASC, Cmax şi Cmin de digoxină cu 12%, 9% şi, respectiv, 23%. Mecanismul care stă la baza acestei interacţiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puţin probabil ca această interacţiune să prezinte relevanţă clinică.

Epoprostenol: datele restrânse obţinute într-un studiu (AC-052-356, BREATHE-3) în care s-a administrat la 10 pacienţi copii asocierea dintre Tracleer şi epoprostenol evidenţiază că atât după administrarea unei doze unice cât şi a dozelor multiple, valorile Cmax şi ale ASC de bosentan au fost similare la pacienţii cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1).

Rifampicină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi şi a rifampicinei, un inhibitor potent al CYP2C9 şi CYP3A4, timp de 7 zile, la 9 voluntari sănătoşi a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie şi de aproximativ 90%, aşa cum a fost observat într-un singur caz. Este de aşteptat apariţia ulterioară a unui efect scăzut al bosentanului în cazul administrării acestuia în asociere cu rifampicina. Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai CYP3A4, de exemplu: carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina şi sunătoarea, dar este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan. Nu se poate exclude o scădere semnificativă clinic a eficacităţii.

Sildenafil: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari sănătoşi a determinat o scădere cu 63% a ASC de sildenafil şi o creştere cu 50% a ASC de bosentan. Se recomandă administrarea cu precauţie a acestei asocieri terapeutice.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (teratogenitate, embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Există puţine date referitoare la utilizarea Tracleer la femeile gravide. Riscul potenţial pentru om este încă necunoscut. Este contraindicată administrarea Tracleer în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la femei aflate în perioada fertilă

Înainte de începerea tratamentului cu Tracleer la femeile aflate în perioada fertilă, trebuie confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacienţii şi medicii care prescriu medicamentul trebuie să ştie că, datorită posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Tracleer poate determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile) ca singură metodă de contracepţie ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi în privinţa îndrumărilor referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă consultul cu un medic ginecolog. Datorită faptului că, în cursul tratamentului cu Tracleer, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi de asemenea ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu Tracleer, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Utilizarea în timpul alăptării

Nu se cunoaşte dacă bosentanul este excretat în laptele matern. Alăptarea nu se recomandă în timpul tratamentului cu Tracleer.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Tracleer asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tracleer poate determina ameţeli, care pot influenţa capacitatea de conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse

Constatări integrate din studiile controlate cu placebo

În opt studii controlate cu placebo, dintre care şase au fost efectuate pentru alte indicaţii terapeutice decât hipertensiunea arterială pulmonară, s-a administrat la un număr total de 677 pacienţi bosentan în doze zilnice cuprinse între 100 mg şi 2000 mg, iar la un număr de 288 pacienţi s-a administrat placebo. Durata prevăzută a tratamentului a fost cuprinsă între 2 săptămâni şi 6 luni. Reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut mai frecvent în cazul administrării bosentanului decât a placebo (apărute la ≥3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi cu o diferenţă de ≥2% decât în cazul administrării placebo) au fost cefalee (15,8% comparativ cu 12,8%), hiperemie facială (6,6% comparativ cu 1,7%), tulburări funcţionale hepatice (5,9% comparativ cu 2,1%), edeme gambiere (4,7% comparativ cu 1,4%) şi anemie (3,4% comparativ cu 1,0%), toate acestea fiind dependente de doza administrată.

Studiile controlate cu placebo în HAP primară (idiopatică/familială) şi HAP asociată cu tulburări ale ţesutului conjunctiv

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut la ≥3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer (125 şi 250 mg de două ori pe zi) în cadrul studiilor de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru hipertensiunea arterială pulmonară şi care au apărut mai frecvent la aceşti pacienţi:

Reacţii adverse determinate de medicament care au apărut la ≥3% dintre pacienţi şi mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer (125 şi 250 mg de două ori pe zi), în cadrul studiilor controlate cu placebo efectuate pentru hipertensiunea arterială pulmonară

Aparate sisteme şi organe / Eveniment advers

Placebo

Tracleer (toţil)

N = 172

N = 258

Nr. %

Nr. %

Infecţii şi infestări

Infecţii ale căilor respiratorii superioare

11 6,4%

24 9,3%

Rinofaringită

14 8,1%

24 9,3%

Infecţii ale căilor respiratorii

5 2,9%

9 3,5%

Sinuzită

4 2,3%

9 3,5%

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie

8 3,1%

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee

25 14,5%

39 15,1%

Sincopă

7 4,1%

12 4,7%

Tulburări cardiace

Palpitaţii

3 1,7%

9 3,5%

Tulburări vasculare

Hiperemie facială

5 2,9%

10 3,9%

Hipotensiune arterială

3 1,7%

10 3,9%

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Artralgie

3 1,7%

9 3,5%

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Edem periferic

13 7,6%

20 7,8%

Durere în regiunea toracică

8 4,7%

13 5,0%

Edem

4 2,3%

8 3,1%

Investigaţii diagnostice

Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice

3 1,7%

9 3,5%

Notă: s-au inclus doar EA apărute de la începutul tratamentului până în prima zi calendaristică după întreruperea acestuia. Unii pacienţi au prezentat mai mult de un EA.

În cazul utilizării dozei de întreţinere recomandate sau a unei doze duble (adică 125 mg sau 250 mg de două ori pe zi) reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut mai frecvent în cazul administrării Tracleer decât în cel al administrării placebo (apărute la ≥ 3% din pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer şi cu o diferenţă de ≥2% decât în cazul administrării placebo) au fost infecţii ale căilor respiratorii superioare, hipotensiune arterială şi anemie. Reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut la ≥1% dar la <3% dintre aceşti pacienţi şi mai frecvent la cei cărora li s-a administrat Tracleer decât la cei cărora li s-a administrat placebo (cu o diferenţă de ≥2%) au fost creşterea valorilor enzimelor hepatice (2,7% la Tracleer faţă de 0% la placebo) şi hiperemie facială (2,7% în cazul administrării Tracleer şi 0,6% în cazul administrării placebo).

Întreruperile tratamentului datorită evenimentelor adverse, în timpul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, în care au fost administrate doze de 125 şi 250 mg de două ori pe zi, au apărut cu aceeaşi frecvenţă (5,8%) în cazul bosentan şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Studii controlate cu placebo în HAP asociată cu cardiopatii congenitale (BREATHE-5)

Profilul de siguranţă al Tracleer la aceast grup de pacienţi a fost similar cu cel observat în studiile pivot la pacienţii cu HAP. Evenimentele adverse care au apărut în proporţie mai mare la pacienţii trataţi cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 37) decât la placebo (n = 17) au constat în edeme periferice (18,9% comparativ cu 5,9%), cefalee (13,5% comparativ cu 11,8%), palpitaţii (10,8% comparativ cu 0%), ameţeli ( 8,1% comparativ cu 5,9%) şi dureri toracice (8,1% comparativ cu 0% ). Patru pacienţi au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse, doi (5,4%) din grupul care a primit bosentan şi doi (11,8%) din grupul placebo.

Studii necontrolate în HAP asociată cu infecţia HIV (BREATHE-4)

Profilul de siguranţă la acest grup de pacienţi (n=16), trataţi cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi, a fost similar cu cel observat în studiile pivot la pacienţii cu HAP. Cele mai frecvente evenimente adverse au fost edeme periferice (31%), cefalee (19% ), tulburări ale funcţiei hepatice (13%), crampe musculare ( 13%), retenţie de lichide ( 13% ) şi vărsături (13%). Modificări hematologice (anemie şi scăderea numărului de neutrofile) au fost observate la unii pacienţi (vezi pct. 4.4).

Studiile clinice controlate cu placebo efectuate pentru ulcerele digitale

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut la ≥3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer (125 mg de două ori pe zi) în cadrul a două studii pivotale, controlate faţă de placebo, efectuate pentru ulcerele digitale, şi care au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu Tracleer:

Reacţii adverse determinate de medicament care au apărut la ≥3% dintre pacienţi şi mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer (125 mg de două ori pe zi), în cadrul studiilor controlate cu placebo efectuate pentru ulcerele digitale

Aparate sisteme şi organe / Eveniment advers

Placebo

Tracleer (toţi)

N = 133

N = 175

Nr. %

Nr. %

Infecţii şi infestări

Ulcer cutanat infectat

8 6%

15 9%

Infecţie de tract urinar

3 2%

7 4%

Tulburări vasculare

Bufeuri

2 2%

6 3%

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Dispnee

3 2%

5 3%

Tulburări gastrointestinale

Diaree

10 8%

16 9%

Boală de reflux gastrointestinal

2 2%

8 5%

Durere abdominală

1 1%

6 3%

Constipaţie

1 1%

6 3%

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Eritem

2 2%

6 3%

Dermatită

2 2%

5 3%

Tulburări musculo-scheletice

Dureri ale extremităţilor

7 5%

10 6%

Dureri de spate

4 3%

7 4%

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Edem periferic

6 5%

24 14%

Edem periferic - agravare

0 0%

5 3%

Oboseală

3 2%

5 3%

Investigaţii diagnostice

Creşterea valorilor aspartat-aminotransferazei

2 2%

11 6%

Creşterea valorilor alanin-aminotransferazei

1 1%

11 6%

Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice

0 0%

8 5%

Notă: s-au inclus doar EA apărute de la începutul tratamentului până în prima zi calendaristică după întreruperea acestuia. Este posibil ca un pacienţi să fi prezentat mai mult de un EA.

Modificări ale valorilor testelor de laborator

Modificări ale valorilor testelor hepatice

Administrarea bosentanului s-a asociat cu creşteri dependente de doză ale concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor, adică a aspartat şi alanin aminotransferazelor. Modificările concentraţiilor enzimelor hepatice au apărut, de regulă, în primele 26 săptămâni de tratament, evoluând, de obicei, treptat şi fiind, în principal, asimptomatice. În toate cazurile apărute în cadrul studiului clinic, acestea au revenit la valorile determinate înainte de începerea tratamentului, fără sechele, într-o perioadă de câteva zile până 9 săptămâni fie spontan, fie după scăderea dozei sau întreruperea administrării de bosentan.

Nu este pe deplin cunoscut mecanismul acestei reacţii adverse. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor pot să se remită spontan în cazul continuării tratamentului cu doza de întreţinere de Tracleer sau după scăderea dozei, dar poate fi necesară întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).

În opt studii controlate cu placebo integrate, dintre care şase au fost efectuate pentru alte indicaţii terapeutice decât hipertensiunea arterială pulmonară, s-au observat creşteri ale valorilor aminotransferazelor hepatice, acestea fiind de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului (LSVN) la 11,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan comparativ cu 1,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşteri ale bilirubinemiei de > 3 x LSVN s-au asociat cu creşteri ale valorilor concentraţiilor aminotransferazelor (> 3 x LSVN) la 2 din 658 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan (0,3%). Nouă din 74 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan şi care prezentau valori crescute ale aminotransferazelor hepatice (> 3 x LSVN), prezentau, de asemenea, simptome cum ar fi durerea abdominală, greaţa/vărsăturile şi febra.

În studiile efectuate la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, incidenţa valorilor crescute ale aminotransferazelor (> 3 x LSVN) a fost de 12,8% la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan (N = 257), 12,3 % la pacienţii cărora li s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi 14,3% la pacienţii cărora li s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi. S-au observat creşteri de opt ori ale valorilor aminotransferazelor la 3,7% dintre pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi la 7,1% dintre pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi.

În cadrul a două studii pe pacienţi cu ulcere digitale, incidenţa valorilor ridicate ale aminotransferazelor hepatice (> 3 × LSVN) a fost de 11,3% la pacienţii trataţi cu bosentan (N = 168) comparativ cu 0,8% la pacienţii trataţi cu placebo (N = 129). La 2,4% dintre pacienţii cu ulcere digitale, trataţi cu bosentan, au fost observate creşteri de > 8 × LSVN.

Hemoglobinemie

Valorile medii ale scăderii hemoglobinemiei la sfârşitul studiului faţă de valoare iniţială au fost de 0,9 g/dl la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi de 0,1 g/dl la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În opt studii controlate cu placebo, s-au observat scăderi relevante clinic ale hemoglobinemiei (valori de < 11 g/dl echivalente cu scăderi de > 15% faţă de valoarea iniţială) la 5,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan comparativ cu 2,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat doze de 125 şi 250 mg de două ori pe zi, s-au observat scăderi ale hemoglobinemiei relevante clinic la 3,0% şi, respectiv, 1,3%, la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi, respectiv, la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul a două studii efectuate la pacienţi cu ulcere digitale, scăderile hemoglobinemiei relevante din punct de vedere clinic (scăderi faţă de valorile iniţiale care au condus la valori ale hemoglobinei < 10 g/dl) au fost observate la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu bosentan (N = 167), comparativ cu 3,1% la pacienţii trataţi cu placebo (N = 129).

În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).

Experienţa obţinută după punerea pe piaţă a medicamentului

Majoritatea evenimentelor adverse raportate în perioada de după punerea pe piaţă au fost similare celor observate în cadrul studiilor clinice.

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţa lor de apariţie utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (> 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (> 1/1000, ≤ 1/100); rare (> 1/10000, ≤ 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000).

Tulburări gastro-intestinale:

Frecvente: greaţă.

Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală, diaree.

Tulburări hepatobiliare:

Mai puţin frecvente: creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze asociate cu hepatită şi/sau icter.

Rare: ciroză hepatică, insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate care includ dermatită, prurit şi erupţii cutanate.

Tulburări ale sistemului imunitar:

Rare: anafilaxie şi/sau angioedem

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: anemie sau scădere a valorii hemoglobinei, care necesită uneori transfuzie de

masă eritrocitară (vezi pct. 4.4)

Mai puţin frecvente: trombocitopenie

4.9 Supradozaj

S-a administrat bosentan în doză unică de până la 2400 mg la voluntarii sănătoşi şi de până la 2000 mg/zi timp de 2 luni la pacienţii cu o altă boală decât hipertensiunea arterială pulmonară. Evenimentul advers raportat cel mai frecvent a fost cefaleea de intensitate uşoară până la moderată.

Supradozajul major poate determina hipotensiune arterială pronunţată care necesită tratament activ de susţinere cardio-vasculară. În perioada de după punerea pe piaţă, s-a raportat un caz de supradozaj cu 10.000 mg bosentan administrat la un pacient adolescent. Acesta a prezentat simptome de greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, ameţeli, transpiraţii, vedere înceţoşată. S-a recuperar complet în interval de 24 ore, cu susţinerea tensiunii arteriale. Notă: bosentan nu se elimină prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antihipertensive, codul ATC: C02KX01

Mecanism de acţiune

Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA) cât şi pentru receptoriiB (ETB) ai endotelinei. Bosentanul determină scăderea rezistenţei vasculare atât pulmonare cât şi sistemice, crescând astfel debitul cardiac fără a creşte frecvenţa cardiacă.

Neurohormonul endotelină-1 (ET-1) este unul dintre cei mai potenţi vasoconstrictori cunoscuţi şi care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea cardiacă şi este un factor proinflamator. Aceste efecte sunt mediate prin legarea endotelinei de receptorii ETA şi ETB localizaţi la nivelul celulelor vasculare endoteliale şi musculare netede. Concentraţiile tisulare şi plasmatice ale ET-1 sunt crescute în cazul câtorva tulburări cardio-vasculare şi boli ale ţesutului conjunctiv, inclusiv în cazul hipertensiunii arteriale pulmonare, sclerodermiei, insuficienţei cardiace acute şi cronice, ischemiei cardiace, hipertensiunii arteriale sistemice şi aterosclerozei, ceea ce sugerează rolul ET-1 în patogenia acestor boli. În cazul hipertensiunii arteriale pulmonare şi al insuficienţei cardiace, în absenţa antagonizării efectului endotelinei la nivelul receptorilor săi, concentraţiile crescute ale ET-1 se corelează puternic cu severitatea şi prognosticul de evoluţie al acestor boli.

Bosentanul intră în competiţie cu ET-1 şi cu alte peptide ale ET atât pentru legarea de receptorii ETA cât şi pentru cea de receptorii ETB, cu o afinitate uşor mai mare pentru receptorii ETA (Ki = 4,1-43 nM) decât pentru receptorii ETB (Ki = 38-730 nM). Bosentanul antagonizează specific receptorii ET şi nu se leagă de alţi receptori.

Eficacitate

Modele experimentale la animale

La modelele experimentale la animale realizate pentru hipertensiune arterială pulmonară administrarea cronică, pe cale orală, a bosentanului a determinat scăderea rezistenţei vasculare pulmonare şi regresia hipertrofiei vascularizaţiei pulmonare şi a hipertrofiei ventriculului drept. Într-un model experimental de fibroză pulmonară , bosentanul a determinat scăderea depozitării de colagen în plămâni.

Eficacitatea la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară

S-au efectuat două studii clinice, randomizate, dublu orb, multicentrice, controlate cu placebo care au cuprins 32 (Studiul AC-052-351) şi 213 (Studiul AC-052-352, BREATHE-1) pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională III sau IV OMS (hipertensiune arterială pulmonară primitivă sau hipertensiune arterială pulmonară asociată în principal sclerodermiei). După 4 săptămâni de administrare a Tracleer în doză de 62,5 mg de două ori pe zi, dozele de întreţinere utilizate în aceste studii au fost de 125 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-351 şi de 125 mg de două ori pe zi şi de 250 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-352.

Tracleer a fost asociat tratamentului curent al pacienţilor, care poate include o asociere de anticoagulante, vasodilatatoare (de exemplu: blocanţi ale canalelor de calciu), diuretice, oxigen şi digoxină dar nu epoprostenol. Comparatorul a fost placebo asociat la tratamentul curent.

Obiectivul principal al fiecărui studiu a fost modificarea a distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute după 12 săptămâni în cazul primului studiu şi după 16 săptămâni în cazul celui de-al doilea studiu. În ambele studii, tratamentul cu Tracleer a determinat creşteri semnificative a capacităţii de efort. Creşterile corectate cu placebo ale distanţei parcurse prin mers pe jos comparativ cu valoarea iniţială au fost de 76 m (p = 0,02; t-test) şi, respectiv, de 44 m (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) la îndeplinirea obiectivului principal al fiecărui studiu. Diferenţele dintre cele 2 grupuri la care s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi doza de 250 mg de două ori pe zi nu au fost semnificative statistic dar a existat o tendinţă de ameliorare a capacităţii de efort în cazul grupului la care s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi.

Ameliorarea distanţei parcurse prin mers pe jos s-a putut observa după 4 săptămâni de tratament, a fost evidentă după 8 săptămâni de tratament şi s-a menţinut timp de până la 28 săptămâni de tratament, administrat dublu orb la un subgrup de pacienţi.

Într-o analiză retrospectivă a răspunsului la tratament bazată pe modificarea distanţei parcurse prin mers, a clasei funcţionale OMS şi a dispneei la 95 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi în studii controlate cu placebo, s-a observat că în săptămâna 8, starea clinică s-a ameliorat la 66 pacienţi, a fost stabilă la 22 şi s-a agravat la 7. Dintre cei 22 pacienţi cu stare clinică stabilă în săptămâna 8, 6 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16 iar 4 au prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială. Dintre cei 7 pacienţi cu stare clinică agravată în săptămâna 8, 3 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16 iar 4 au prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială.

S-au evaluat parametrii hematologici determinaţi prin metode invazive doar în primul studiu. Tratamentul cu Tracleer a determinat o creştere semnificativă a indicelui cardiac asociată cu o scădere semnificativă a presiunii în artera pulmonară, a rezistenţei vasculare pulmonare şi a presiunii medii în atriul drept.

S-a observat o diminuare a simptomelor hipertensiunii arteriale pulmonare în cursul tratamentului cu Tracleer. Evaluarea dispneei în timpul testelor de mers a evidenţiat o ameliorare la pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer. În studiul AC-052-352, 92% din cei 213 pacienţi au fost clasificaţi la început ca fiind în clasa funcţională III OMS, iar 8% ca fiind în clasa funcţională IV OMS. Tratamentul cu Tracleer a determinat o ameliorare a clasei funcţionale OMS la 42,4% dintre pacienţi (30,4% în cazul administrării placebo). Modificarea generală a clasei funcţionale OMS în timpul ambelor studii a fost semnificativ mai bună în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat Tracleer comparativ cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Tratamentul cu Tracleer s-a asociat cu o scădere semnificativă a vitezei de agravare a stării clinice comparativ cu placebo în săptămâna 28 (10,7% comparativ cu 37,1%; p = 0,0015).

Într-un studiu dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo (AC-052-364; EARLY), la 185 pacienţi cu HAP clasa funcţională II OMS (distanţa medie iniţială parcursă în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute – 435 metri) s-a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 93) sau placebo (n = 92) timp de 6 luni. Pacienţii înrolaţi în studiu nu primiseră anterior tratament pentru HAP (n = 156) sau urmau tratament cu o doză stabilă de sildenafil (n = 29). Criteriile finale asociate au fost modificarea RVP faţă de valoarea iniţială, în procente, şi modificarea distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute faţă de valoarea iniţială, până în luna 6, comparativ cu placebo. Tabelul de mai jos prezintă analizele specificate în prealabil în protocol.

RVP (dyne.sec/cm5)

Distanţa parcursă în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute (m)

Placebo (n =88)

Bosentan (n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Valoare iniţială (VI); medie (DS – deviaţie standard)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Modificare faţă de VI; medie (DS – deviaţie standard)

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Efectul tratamentului

-22,6%

19

IÎ 95% – nivel de încredere

-34, -10

-4, 42

Valoarea P

< 0,0001

0,0758

Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu o reducere a incidenţei agravării clinice, definită ca un complex ce cuprinde evoluţia simptomelor, spitalizare pentru HAP şi deces, comparativ cu placebo (reducere proporţională a riscului 77%, IÎ 95% – interval de încredere 20%-94%, p = 0,0114). Efectul tratamentului a fost determinat de o îmbunătăţire a componentei evoluţia simptomelor. A existat o spitalizare legată de agravarea HAP în grupul de pacienţi trataţi cu bosentan şi 3 spitalizări în grupul placebo. În fiecare grup de tratament a existat câte un singur deces în perioada de 6 luni a studiului dublu-orb; de aceea, nu poate fi trasă nicio concluzie privind supravieţuirea.

Într-un studiu controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, prospectiv (BREATHE-5), la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională III OMS şi cardiopatie congenitală asociată cu sindrom Eisenmenger s-a administrat Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni (n=37), sau placebo (n=17). Obiectivul principal a fost să se arate că Tracleer nu înrăutăţeşte hipoxia. După 16 săptămâni, media saturaţiei de oxigen a fost crescută la grupul tratat cu cu bosentan cu 1% (IÎ 95%-0,7; 2,8%) în comparaţie cu grupul placebo, arătând că bosentan nu a agravat hipoxia. Media rezistenţei vasculare pulmonare a fost semnificativ redusă la grupul tratat cu bosentan (cu un efect predominant observat în subgrupul de pacienţi cu şunt intracardiac bidirecţional). După 16 săptămâni, valoarea medie a creşterii corectată cu placebo a distanţei parcurse la testul de mers de 6 minute a fost de 53 metrii (p = 0,0079) reflectând îmbunătăţirea capacităţii fizice.

Un studiu deschis non-comparativ (AC-052-362; BREATHE-4) a fost efectuat la 16 pacienţi cu HAP clasa funcţională III OMS asociată cu infecţie HIV. Pacienţii au fost trataţi cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni. După 16 săptămâni de tratament au existat îmbunătăţiri semnificative faţă de valoarea iniţală a capacităţii fizice: media creşterii distanţei parcurse la testul de mers de 6 minute: +91,4 metri faţă de 332,6 metri valorea medie înaintea începerii tratamentului (p< 0,001).

Ca parte a evaluării siguranţei, efectul bosentan asupra terapiei antiretrovirale (adică reducerea concentraţiilor sistemice a medicamentelor antiretrovirale administrate concomitent cu un impact negativ posibil asupra eficacităţii terapiei antiretrovirale ) a fost evaluat prin numărul de celule CD4 şi titrul ARN HIV-1.

Ca urmare a datelor limitate obţinute din studiu (număr mic de pacienţi, absenţa standardizării în ceea ce priveşte evaluarea parametrilor farmacicinetici pentru medicamentele antiretrovirale, heterogenitatea tratamentelor administrate), nu poate fi trasă o concluzie formală referitoare la efectele bosentan asupra eficacităţii medicamentelor antiretrovirale. O creştere a încărcăturii virale cu HIV a fost observată la 5 pacienţi (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date clinice ale acestui studiu după 16 săptămâni.

Nu s-au efectuat studii care să demonstreze efectele benefice referitoare la supravieţuire în cazul tratamentului cu Tracleer. Cu toate acestea, supravieţuirea pe termen îndelungat a fost înregistrată pentru toţi cei 235 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan în două studii pivot controlate cu placebo (AC-052-351 şi AC-052-352) şi/sau a celor două extensii ale acestora, deschise, necontrolate. Durata medie a expunerii la bosentan a fost de 1,9 ani ± 0,7 ani; [min: 0,1; max: 3,3 ani] iar pacienţii au fost monitorizaţi în medie timp de 2,0 ± 0,6 ani,. Majoritatea acestor pacienţi erau diagnosticaţi cu HPP (72%) şi se aflau în clasa funcţională III OMS (84%). În acest grup general, estimările Kaplan-Meier ale supravieţuirii au fost de 93% şi, respectiv, 84% după 1 şi, respectiv, 2 ani de la începerea tratamentului cu Tracleer. Estimările de supravieţuire au fost mai mici în cazul subgrupului cu HAP secundară sclerozei sistemice. Este posibil ca estimările să fi fost influenţate de începerea tratamentului cu epoprostenol la 43/235 pacienţi.

Studiu efectuat la copii cu hipertensiune arterială pulmonară

S-a efectuat un studiu la copii cu hipertensiune arterială pulmonară. S-a evaluat Tracleer într-un studiu deschis, necontrolat la 19 copii cu hipertensiune arterială pulmonară (AC-052-356, BREATHE-3: 10 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară primitivă şi 9 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată unor cardiopatii congenitale). Acest studiu a fost proiectat în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). Pacienţii au fost împărţiţi şi li s-au administrat doze conform a trei grupe de greutate (vezi pct. 4.2) timp de 12 săptămâni. Jumătate dintre pacienţii fiecărui grup efectua deja tratament cu epoprostenol administrat intravenos, iar doza de epoprostenol a rămas constantă pe durata studiului. Intervalul vârstelor a fost între 3-15 ani. Pacienţii se aflau în clasa funcţională II OMS (N = 15 pacienţi, 79%) sau în clasa funcţională III OMS (N = 4 pacienţi, 21%) la începutul studiului.

S-au evaluat parametrii hemodinamici la 17 pacienţi. Creşterea medie a indicelui cardiac faţă de valoarea iniţială a fost de 0,5 l/min şi m2, scăderea medie a presiunii medii în artera pulmonară a fost de 8 mm Hg iar scăderea medie a rezistentei vasculare pulmonare a fost de 389 dyn·sec·cm-5. Aceste ameliorări hemodinamice faţă de valorile iniţiale au fost similare cu sau fără administrarea asociată a epoprostenolului. Modificările parametrilor testului de efort în săptămâna 12 faţă de valorile iniţiale au fost foarte diferite şi nici una dintre ele nu a fost semnificativă.

Asociere cu epoprostenol

S-a studiat asocierea Tracleer cu epoprostenol în două studii: AC-052-355 (BREATHE-2) şi AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele efectuat cu Tracleer şi comparat cu placebo, la 33 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară severă care efectuau tratament concomitent cu epoprostenol. AC-052-356 a fost un studiu deschis, necontrolat; 10 din cei 19 copii au efectuat tratament concomintent cu Tracleer şi epoprostenol în timpul celor 12 săptămâni ale studiului. Profilul de siguranţă al administrării asocierii nu a fost diferit de cel al aşteptat în cazul administrării fiecărui medicament în monoterapie, asocierea a fost bine tolerată de către copii şi adulţi. Nu s-a demonstrat beneficiul clinic al asocierii.

Scleroza sistemică cu ulcere digitale

Au fost efectuate două studii randomizate, în regim dublu-orb, multicentrice, controlate cu placebo, la 122 (studiul AC-052-401, RAPIDS-1) şi 190 (studiul AC-052-331, RAPIDS-2) pacienţi adulţi cu scleroză sistemică şi ulcere digitale (fie ulcere digitale evolutive, fie antecedente de ulcere digitale în decursul ultimului an). În cadrul studiului AC-052-331, pacienţi trebuia să fi avut cel puţin un ulcer digital de dată recentă, iar în mod global, în cele două studii, 85% dintre pacienţi au prezentat la momentul iniţial ulcere digitale aflate în evoluţie. După 4 săptămâni de tratament cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi, dozele de întreţinere studiate în ambele studii au fost de 125 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului în regim dublu-orb a fost de 16 săptămâni în studiul AC-052-401 şi de 24 de săptămâni în studiul AC-052-331.

Tratamentele de fond pentru scleroza sistemică şi ulcerele digitale au fost permise cu condiţia să fi rămas constante timp de cel puţin 1 lună înainte de începerea tratamentului şi pe perioada de regim dublu-orb a studiului.

Numărul de ulcere digitale nou apărute de la momentul iniţial al studiului până la finalul acestuia a reprezentat un obiectiv principal în ambele studii. Tratamentul cu Tracleer a condus la apariţia a mai puţine ulcere digitale pe durata tratamentului, comparativ cu placebo. În cadrul studiului AC-052-401, pe durata a 16 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, pacienţii din grupul cu bosentan au dezvoltat în medie 1,4 noi ulcere digitale, faţă de 2,7 noi ulcere digitale în grupul tratat cu placebo (p = 0,0042). În cadrul studiului AC-052-331, pe durata a 24 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, datele corespunzătoare au fost de 1,9 faţă de 2,7 noi ulcere digitale (p = 0,0351). În ambele studii, pacienţii trataţi cu bosentan au avut şanse mai mici de a dezvolta noi ulcere digitale multiple pe durata studiului şi pentru aceştia a durat mai mult timp să dezvolte fiecare nou ulcer digital succesiv, comparativ cu cei trataţi cu placebo. Efectul bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunţat la pacienţii cu ulcere digitale multiple.

În nici unul dintre studii nu a fost observat un efect al bosentanului asupra timpului până la vindecarea ulcerelor digitale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Profilul farmacocinetic al bosentanului a fost studiat în principal la voluntarii sănătoşi. Puţinele date obţinute de la pacienţi evidenţiază că expunerea la bosentan a pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară este de aproximativ 2 ori mai mare decât cea a voluntarilor sănătoşi.

La voluntarii sănătoşi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului sunt dependenţi de doza administrată şi de timp. Clearance-ul şi volumul aparent de distribuţie scad în cazul creşterii dozelor administrate intravenos şi cresc în timp. După administrare orală, expunerea sistemică este proporţională cu doza administrată, în cazul administrării dozelor de până la 500 mg. În cazul utilizării dozelor orale mai mari Cmax şi ASC cresc mai puţin proporţional cu doza administrată.

Absorbţie

La voluntarii sănătoşi biodisponibilitatea absolută a bosentanului este de arpoximativ 50% şi nu este afectată de alimente. Concentraţiile palsmatice maxime sunt obţinute în decurs de 3-5 ore.

Distribuţie

Procentul de legare a bosentanului de proteinele plasmatice, în principal de albumine, este mare (> 98%). Bosentanul nu pătrunde în eritrocite.

După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg s-a determinat un volum aparent de distribuţie (Vss) de aproximativ 18 litri.

Biotransformare şi eliminare

După administrarea intravenoasă unică a unei doze de 250 mg, clearance-ul a fost de 8,2 l/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) este de 5,4 ore.

După administrarea dozelor multiple, concentraţiile plasmatice ale bosentanului scad treptat la valori de 50%-65% din cele observate după administrarea dozei unice. Această scădere se datorează, probabil, unei autoinducţii a enzimelor hepatice implicate în metabolizarea sa. Condiţiile stării de echilibru se obţin în decurs de 3-5 zile.

După metabolizare la nivel hepatic prin intermediul izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450, bosentanul este eliminat prin excreţie biliară. Mai puţin de 3% din doza administrată pe cale orală se regăseşte în urină.

Din bosentan se formează 3 metaboliţi şi doar unul dintre aceştia este activ farmacologic. Acest metabolit este excretat în bilă sub formă nemodificată. La pacienţii adulţi, expunerea la metabolitul activ este mai mare decât cea la voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu semne ale existenţei colelitiazei, expunerea la metabolitul activ poate fi mai mare.

Bosentanul este un inductor al CYP2C9 şi CYP3A4 şi, posibil, de asemenea, al CYP2C19 şi al glicoproteinei P. In vitro, pe culturi de hepatocite, bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare.

Datele obţinute in vitro, au demonstrat că bosentanul nu are efect inhibitor semnificativ asupra izoenzimelor CYP testate (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). De aceea, nu este de aşteptat ca bosentanul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime.

Parametrii farmacocinetici în cadrul grupurilor speciale de pacienţi

Pe baza intervalelor de valori ale fiecărei variabile investigate, nu este de aşteptat ca, la adulţi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului să fie influenţaţi de sex, greutate, rasă sau vârstă într-o măsură semnificativă. Nu sunt disponibile date referitoare la parametrii farmacocinetici la copiii cu vârstă sub 3 ani.

Copii

S-au studiat parametrii farmacocinetici după administrarea pe cale orală a dozei unice sau a dozelor multiple la copii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-au administrat doze în funcţie de greutatea corporală (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Expunerea la bosentan a scăzut în timp în concordanţă cu proprietăţile autoinductoare cunoscute ale bosentanului. Valorile medii ale ASC (CV%) a bosentanului au fost de 3496 (49), 5428 (79) şi, respectiv, 6124 (27) ng·oră şi ml la copiii cărora li s-a administrat 31,25 mg, 62,5 mg şi, respectiv, 125 mg de două ori pe zi şi au fost mai mici decât valoarea de 8149 (47) ng·oră şi ml observată la adulţii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-a administrat 125 mg de două ori pe zi. Expunerea sistemică la starea de echilibru la copiii cu greutate cuprinsă între 10-20 kg, 20-40 kg şi, respectiv, > 40 kg a fost de 43%, 67% şi, respectiv 75% din valoarea expunerii sistemice observate la adult. Nu se ştie cu certitudine motivul acestei diferenţe dar poate fi legat de o metabolizare hepatică şi excreţie intensificată. Nu se cunosc consecinţele acestor date referitoare la hepatotoxicitate. Sexul şi utilizarea concomitentă a epoprostenolului administrat intravenos nu au avut efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al bosentanului.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh) nu s-au observat modificări relevante ale profilului farmacocinetic. ASC a bosentanului la starea de echilibru a fost cu 9% mai mare iar ASC a metabolitului activ, Ro 48-5033, a fost cu 33% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară decât la voluntarii sănătoşi. Nu s-a studiat profilul farmacodinamic al bosentanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa B sau C Child-Pugh, iar administrarea Tracleer este contraindicată la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-30 ml/min), concentraţiile plasmatice ale bosentanului au scăzut cu aproximativ 10%. Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor bosentanului au crescut de aproximativ 2 ori la aceşti pacienţi comparativ cu cele observate la subiecţii cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există experienţă clinică specifică referitoare la profilul farmacocinetic al pacienţilor cărora li se efectuează dializă. Pe baza proprietăţilor fizico-chimice şi procentului mare de legare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca bosentanul să fie îndepărtat din circulaţie prin dializă într-o proporţie semnificativă (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani s-a evidenţiat la şoarecii masculi o incidenţă crescută asociată adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 2-4 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. La şobolani, administrarea orală de bosentan, timp de 2 ani, a determinat la şobolanii masculi o creştere mică dar semnificativă a incidenţei asociate adenoamelor şi carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 9-14 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Testele de genotoxicitate efectuate pentru bosentan au avut rezultate negative. La şobolani, au existat dovezi ale unui uşor dezechilibru hormonal tiroidian indus de către bosentan. Cu toate acestea, nu au existat dovezi conform cărora bosentanul ar afecta funcţia tiroidiană (determinări ale tiroxinei şi ale TSH-ului) la om.

Nu se cunoaşte efectul bosentanului asupra funcţiei mitocondriale.

La şobolani, s-a dovedit că bosentanul este teratogen în cazul unor concentraţii plasmatice mai mari de 1,5 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Efectele teratogene, incluzând malformaţiile de la nivelul capului, feţei şi ale principalelor vase de sânge, au fost dependente de doza administrată. Similitudinile dintre tipurile malformaţiilor observate în cazul utilizării altor antagonişti ai receptorilor ET şi la şoarecii cărora li s-au inactivat genele responsabile pentru sinteza ET indică posibilitatea ca acestea să fie un efect de clasă. Trebuie să se ia măsuri de precauţie adecvate în cazul femeilor aflate în perioadă fertilă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.6).

În studiile de fertilitate efectuate la şobolanii masculi şi femele, la concentraţii plasmatice mai mari de 21 şi, respectiv, 43 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice nu s-au observat efecte asupra numărului de spermatozoizi, asupra motilităţii şi viabilităţii acestora, sau asupra numărului de naşteri sau a fertilităţii şi nici asupra embrionului înainte de nidare sau asupra nidării.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Amidon de porumb

Amidon pregelatinizat

Amidonglicolat de sodiu

Povidonă

Dibehenat de gliceril

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Hipromeloză

Triacetină

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Etilceluloză

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PE/PVDC/aluminiu a câte 14 comprimate filmate.

125 mg: Cutii care conţin 56 sau 112 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actelion Registration Ltd

BSI Building 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/220/004

EU/1/02/220/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 mai 2002

Data reînnoirii autorizaţiei: 15 mai 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest produs medicamentos sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ .

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI
B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH

Munzinger Str. 1

D-79111 Freiburg

Germania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE

DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

● CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

DAPP va cădea de acord cu autorităţile naţionale competente asupra detaliilor unui sistem de distribuţie controlat şi va implementa un asemenea program la scară naţională, pentru se a asigura că, înainte de prescriere, toţi profesioniştii din domeniul medical care intenţionează să prescrie şi/sau să distribuie Tracleer vor avea la dispoziţie o trusă a prescriptorului, care va conţine următoarele:

• Informaţii despre Tracleer
• Broşură informativă pentru pacient/Card de reamintire pentru pacient

DAPP va pune la punct un program de supraveghere pentru a colecta informaţii referitoare la datele demografice, datele de siguranţă şi rezultatele obţinute la pacienţii cărora li s-a prescris Tracleer în scopul reducerii numărului de ulcere digitale noi la pacienţii cu scleroză sistemică şi ulcere digitale evolutive. Datele care vor fi colectate vor fi puse în acord cu CHMP. Detaliile programului de supraveghere trebuie să fie convenite împreună cu autorităţile naţionale competente din fiecare Stat Membru.

Informaţiile furnizate despre Tracleer vor conţine următoarele elemente-cheie:

• Faptul că Tracleer este teratogen la animale
o Utilizarea la femeile gravide este contraindicată
o Necesitatea unor măsuri contraceptive eficace
o Existenţa unei interacţiuni cu contraceptivele hormonale
o Se recomandă efectuarea lunară de teste de sarcină la femeile cu potenţial fertil.
• Faptul că Tracleer este hepatotoxic
o Tracleer nu trebuie utilizat la pacienţii aflaţi în clasa B sau C pe scala Child Pugh, adică cu insuficienţă hepatică moderată până la severă.
o Necesitatea efectuării de teste ale funcţiei hepatice:
Înainte de iniţierea tratamentului
La intervale lunare, pe toată durata tratamentului
La două săptămâni după fiecare creştere a dozei.
o Necesitatea unei monitorizări atente şi a ajustărilor dozei în cazul în care concentraţiile cresc dincolo de 3 x limita superioară a valorilor normalului (LSVN):
>3 şi ≤ 5 x LSVN: Confirmarea concentraţiilor şi, dacă se confirmă, se reduce doza zilnică sau se opreşte tratamentul şi se monitorizează funcţia hepatică la cel puţin fiecare 2 săptămâni.
>5 şi ≤ 8 x LSVN: Confirmarea concentraţiilor şi, dacă se confirmă, se opreşte tratamentul şi se monitorizează funcţia hepatică la cel puţin fiecare 2 săptămâni.

În circumstanţele descrise mai sus, dacă valorile concentraţiilor se reîntorc la cele dinainte de începerea tratamentului, poate fi luată în considerare continuarea sau reluarea tratamentului cu Tracleer.

> 8 x LSVN sau oricare dintre cele de mai sus, asociate cu simptome clinice de afectare hepatică: Tratamentul trebuie oprit şi nu va fi luată în considerare reluarea administrării Tracleer.
• Tratamentul cu Tracleer este asociat cu o scădere a hemoglobinemieii.
o Necesitatea monitorizării parametrilor sanguini
Înainte de iniţierea tratamentului
Lunar, în primele 4 luni
Trimestrial, după aceea
• Administrarea Tracleer concomitent cu ciclosporină este contraindicată
• Faptul că baza de date privind siguranţa în utilizarea Tracleer pentru a reduce numărul de ulcere digitale noi la pacienţii cu scleroză sistemică şi ulcere digitale evolutive este limitată, iar medicii sunt încurajaţi să recruteze pacienţi pentru programul de supraveghere, pentru a mări volumul cunoştinţelor despre medicament. Programul de supraveghere trebuie să încurajeze medicii să raporteze reacţiile adverse.

Informaţiile pentru pacienţi vor conţine următoarele:

• Faptul că Tracleer este teratogen la animale
• Faptul că femeile gravide nu trebuie să ia Tracleer
• Faptul că femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze un mijloc de contracepţie eficace
• Faptul că, luate singure, contraceptivele hormonale nu sunt eficace
• Necesitatea efectuării periodice a unor teste de sarcină
• Faptul că Tracleer provoacă o scădere a hemoglobinemiei şi atrage necesitatea efectuării unor teste de sânge la intervale regulate
• Faptul că Tracleer este hepatotoxic şi impune monitorizarea periodică a funcţiei hepatice

DAPP va cădea de acord cu autoritatea naţională competentă asupra conţinutului unei „Scrisori de reamintire” către toţi medicii care prescriu Tracleer, pentru a le aminti acestora aspectele legate de Tracleer privind siguranţa în timpul sarcinii.

• ALTE CONDIŢII

Planul de management al riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile suplimentare de farmacovigilenţă detaliate în planul de farmacovigilenţă, aşa cum s-a convenit în versiunea din data de 23 mai 2008 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare depunere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR convenite de către CHMP.

Conform recomandărilor CHMP privind sistemele de management al riscului pentru medicamente de uz uman, PMR actualizat trebuie depus în acelaşi timp cu următorul raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, trebuie depus un PMR actualizat

• Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra specificaţiei de siguranţă actuale, planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului
• În termen de 60 zile de la atingerea unui reper important (farmacovigilenţă sau reducere la minimum a riscului)
• La cererea EMEA

RPAS

DAPP va depune RPAS la fiecare 6 luni, ce vor include raportări ale testelor hepatice, cu excepţia unor specificaţii diferite din partea CHMP.

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A.ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

[62,5 mg: cutii cu 14, 56 şi 112 comprimate filmate]

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tracleer 62,5 mg comprimate filmate

bosentan

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Un comprimat filmat conţine bosentan 62,5 mg (sub formă de monohidrat)

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate

56 comprimate filmate

112 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Deţinător al autorizaţiei de punere pe piaţă:

Actelion Registration Ltd

BSI Building 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/220/001

EU/1/02/220/002

EU/1/02/220/003

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

[125 mg: 56 şi 112 comprimate filmate]

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tracleer 125 mg comprimate filmate

bosentan

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Un comprimat filmat conţine bosentan 125 mg (sub formă de monohidrat)

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

56 comprimate filmate

112 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Deţinător al autorizaţiei de punere pe piaţă:

Actelion Registration Ltd

BSI Building 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/220/004

EU/1/02/220/005

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ [62,5 mg]

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tracleer 62,5 comprimate filmate

bosentan

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actelion

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot {număr}

5. ALTE INFORMAŢII

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ [125 mg ]

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tracleer 125 comprimate filmate

bosentan

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actelion

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot {număr}

5. ALTE INFORMAŢII

((Coperta 1))

Atenţionări importante pentru siguranţa pacienţilor care iau Tracleer (bosentan)

Acest card conţine informaţii importante despre Tracleer. Vă rugăm să citiţi cu atenţie acest card înainte de a începe tratamentul cu Tracleer.

Numele dumneavoastră: ________________________________

Medicul curant: _______________________________________

Dacă aveţi întrebări referitoare la Tracleer întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră.

Actelion Registation Ltd.

((Coperta 2))

Contracepţia

Utilizaţi sau luaţi în prezent contraceptive?

Da Nu

Dacă da, scrieţi aici denumirile acestora:

________________________________________

________________________________________

Luaţi cu dumneavoastră acest card la următoarea vizită pe care o faceţi la medicul dumneavoastră sau la medicul ginecolog şi acesta vă va sfătui dacă trebuie să utilizaţi metode contraceptive suplimentare sau alternative.

((Pagina 1))

Dacă sunteţi femeie aflată în perioada fertilă, citiţi cu atenţie această pagină

Sarcina

Tracleer poate fi dăunător pentru dezvoltarea fătului. De aceea, nu trebuie să luaţi Tracleer dacă sunteţi gravidă şi nu trebuie să rămâneţi gravidă în timp ce luaţi Tracleer.

Mai mult, dacă urmaţi tratament cu Tracleer pentru hipertensiune pulmonară, apariţia unei sarcini poate agrava substanţial simptomele bolii dumneavoastră. Dacă bănuiţi că este posibil să fiţi gravidă, spuneţi-i medicului dumneavoastră sau medicului ginecolog.

Contracepţia

Metodele contraceptive bazate pe hormoni – cum sunt contraceptivele orale sau pilulele anticoncepţionale, injecţiile cu hormoni, implanturile sau plasturii contraceptivi – nu sunt eficace pentru prevenirea apariţiei sarcinii la femeile care iau Tracleer. Trebuie să utilizaţi o metodă contraceptivă de tip barieră – cum este prezervativul, diafragma sau buretele vaginal – în plus faţă de oricare dintre aceste tipuri de contraceptive hormonale. Dacă aveţi întrebări, discutaţi despre acestea cu medicul dumneavoastră sau cu medicul ginecolog – completaţi detaliile de pe spatele acestui card şi luaţi cardul cu dumneavoastră la următoarea vizită pe care o faceţi la medicul dumneavoastră sau la medicul ginecolog.

Înainte de începerea tratamentului cu Tracleer şi lunar pe parcursul tratamentului trebuie să efectuaţi un test de sarcină, chiar dacă nu credeţi că sunteţi gravidă.

Data primului test lunar:

((Pagina 2))

Test de sânge pentru observarea funcţiei hepatice

La unii pacienţi care iau Tracleer s-au observat valori anormale ale testelor funcţionale hepatice. În timpul tratamentului cu Tracleer, medicul dumneavoastră va face în aşa fel încât să vi se efectueze în mod regulat teste sanguine pentru observarea modificărilor funcţiei hepatice.

Ţineţi minte că trebuie să vi se efectueze în fiecare lună teste sanguine pentru observarea funcţiei hepatice.

După o creştere a dozei se va efectua un test suplimentar după 2 săptămâni.

Data primului test lunar: _________________________________

Planificarea testelor dumneavoastră sanguine lunare pentru observarea funcţiei hepatice

Ian _________ Mai _________ Sep ________

Feb _________ Iun __________ Oct ________

Mar _________ Iul __________ Noi ________

CARD DE REAMINTIRE PENTRU PACIENT

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Tracleer 62,5 mg comprimate filmate

Bosentan

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Tracleer şi pentru ce se utilizează
2. Înainte să luaţi Tracleer
3. Cum să luaţi Tracleer
4. Teste în timpul tratamentului
5. Reacţii adverse posibile
6. Cum se păstrează Tracleer
7. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE TRACLEER ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Comprimatele Tracleer sunt indicate în tratamentul hipertensiunii pulmonare (tensiune crescută în vasele de sânge ale plămânilor). Tracleer scade tensiunea crescută prin lărgirea acestor vase. Comprimatele Tracleer aparţin unei clase de medicamente numite antagonişti ai receptorilor endotelinei.

De asemenea, comprimatele de Tracleer sunt indicate şi pentru ulcerele digitale (ulcere la nivelul degetelor), la persoanele care suferă de o boală denumită sclerodermie. Tracleer reduce numărul de ulcere nou apărute la nivelul degetelor.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI TRACLEER

Nu luaţi Tracleer…

• dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la bosentan sau la oricare dintre celelalte componente ale comprimatului
• dacă aveţi afecţiuni hepatice (întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră)
• dacă sunteţi gravidă, sau puteţi rămâne gravidă deoarece nu utilizaţi metode contraceptive eficace (contraceptivele hormonale utilizate ca metodă unică nu sunt eficace în timp ce luaţi Tracleer)
• dacă luaţi ciclosporină A (medicament utilizat după efectuarea unui transplant sau în tratamentul psoriazisului)

Testele pe care medicul dumneavoastră vi le va efectua înaintea începerii tratamentului:

• Un test sanguin pentru evaluarea funcţiei hepatice
• Un test sanguin pentru evidenţierea anemiei
• Un test pentru diagnosticarea sarcinii

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. În mod deosebit, este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi:

• contraceptive hormonale (deoarece acestea nu sunt eficace utilizate ca metodă contraceptivă unică în timp ce luaţi Tracleer). În interiorul cutiei cu Tracleer comprimate se află un card de reamintire pentru pacient, pe care trebuie să-l citiţi cu atenţie. Medicul dumneavoastră şi/sau medicul ginecolog va (vor) stabili ce metodă contraceptivă este potrivită pentru dumneavoastră.
• glibenclamidă (pentru diabet)
• ciclosporină A (un medicament utilizat după efectuarea transplanturilor şi pentru tratamentul psoriazisului), sau orice alte medicamente utilizate pentru a preveni respingerea organelor transplantate
• fluconazol (pentru tratamentul infecţiilor fungice)
• rifampicină (pentru tratamentul tuberculozei)

Folosirea Tracleer cu alimente şi băuturi

Tracleer poate fi luat cu sau fără alimente. Trebuie să înghiţiţi comprimatul cu un pahar cu apă.

Sarcina

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă în viitorul apropiat. Nu trebuie să luaţi Tracleer dacă sunteţi gravidă şi nu trebuie să rămâneţi gravidă în timp ce luaţi Tracleer, deoarece nu este exclus ca Tracleer să poată fi dăunător pentru făt.

Dacă sunteţi femeie aflată în perioada fertilă, medicul dumneavoastră sau medicul ginecolog vă va sfătui referitor la ce mijloace de contracepţie eficace să utilizaţi în timp ce luaţi Tracleer. Deoarece Tracleer poate afecta efectul contraceptivelor hormonale (de exemplu, cele cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau plasturii), această metodă, utilizată de una singură, nu este eficace. De aceea, dacă utilizaţi contraceptive hormonale, trebuie să utilizaţi şi o metodă de tip barieră (de exemplu prezervativ feminin, diafragmă, burete contraceptiv sau partenerul dumneavoastră trebuie să utilizeze de asemenea un prezervativ). În interiorul cutiei cu Tracleer comprimate se află un card de reamintire pentru pacient. Trebuie să completaţi acest card şi să-l luaţi cu dumneavoastră la următoarea vizită pe care o faceţi la medicul dumneavoastră, astfel încât acesta sau medicul ginecolog să poată decide dacă aveţi nevoie de metode contraceptive suplimentare sau alternative eficace. Se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină în timp ce luaţi Tracleer, dacă vă aflaţi la vârsta fertilă.

Alăptarea

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Se recomandă să întrerupeţi alăptarea dacă vi se prescrie Tracleer deoarece nu se ştie dacă acest medicament trece în laptele femeilor care iau Tracleer.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Dacă vă simţiţi ameţit în timp ce luaţi Tracleer, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje.

3. CUM SĂ LUAŢI TRACLEER

Luaţi întotdeauna Tracleer exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Dacă aveţi impresia că efectul Tracleer este prea puternic sau prea slab, spuneţi medicului dumneavoastră ca acesta să vă prescrie dacă este necesar modificarea dozei.

Doza uzuală

Doza uzuală este de un comprimat, de două ori pe zi (dimineaţa şi seara), înghiţit cu sau fără alimente. În primele 4 săptămâni veţi lua un comprimat de 62,5 mg de două ori pe zi, după care, de obicei, medicul dumneavoastră vă va recomanda să luaţi un comprimat de 125 mg de două ori pe zi, în funcţie de cum răspundeţi la tratamentul cu Tracleer.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Tracleer

Dacă luaţi mai multe comprimate decât vi s-a recomandat, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

Copii

Nu a fost stabilită doza optimă pentru copiii cu vârsta sub 12 ani care au hipertensiune arterială pulmonară; adresaţi-vă medicului curant.

Dacă uitaţi să luaţi Tracleer

Dacă uitaţi să luaţi Tracleer, luaţi o doză imediat ce v-aţi amintit, apoi continuaţi să luaţi comprimatele următoare la orele obişnuite. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa dozele uitate.

Dacă încetaţi să luaţi Tracleer

Întreruperea bruscă a tratamentului cu Tracleer poate determina agravarea simptomelor dumneavoastră. Nu încetaţi să luaţi Tracleer dacă medicul dumneavoastră nu v-a recomandat acest lucru. Medicul dumneavoastră vă poate spune să reduceţi doza în decurs de câteva zile înaintea încetării definitive a tratamentului.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. TESTE EFECTUATE ÎN TIMPUL TRATAMENTULUI

Teste pe care medicul dumneavoastră vi le va efectua în timpul tratamentului

La unii pacienţi care iau Tracleer s-au observat valori anormale ale testelor funcţionale hepatice şi anemie (concentraţie scăzută a hemoglobinei în sânge). În timpul tratamentului cu Tracleer, medicul dumneavoastră va face în aşa fel încât să vi se efectueze în mod regulat teste sanguine pentru observarea modificărilor funcţiei hepatice şi a valorilor hemoglobinei.

• Teste sanguine pentru observarea funcţiei hepatice

Acestea se vor efectua în fiecare lună, pe toată durata tratamentului cu Tacleer. După o creştere a dozei se va efectua un test suplimentar după 2 săptămâni.

• Teste sanguine pentru observarea anemiei

Acestea se vor efectua în fiecare lună, în primele 4 luni ale tratamentului, apoi la interval de 3 luni.

Dacă rezultatele acestora nu sunt normale, medicul dumneavoastră poate decide să vă prescrie scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu Tracleer şi efectuarea unor teste suplimentare pentru investigarea cauzei.

Pentru siguranţa dumneavoastră, este foarte important să vi se efectueze în mod regulat aceste teste sanguine, atât pentru observarea funcţiei hepatice cât şi a observării apariţiei anemiei. Vă recomandăm să notaţi pe cardul de atenţionare a pacientului data celui mai recent test efectuat şi, de asemenea, data când este programat următorul test (întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră pentru a afla această dată), pentru a vă ajuta să vă amintiţi când trebuie efectuat următorul test. Medicul dumneavoastră vă va da acest card înainte să începeţi să luaţi Tracleer.

• Teste pentru diagnosticarea sarcinii la femeile aflate în perioada fertilă

Datorită riscului ca, în timp ce luaţi Tracleer, contracepţia hormonală să nu fie eficace şi riscului ca, la pacientele cu hipertensiune pulmonară, boala să se agraveze rapid şi substanţial, se recomandă efectuarea lunară a testelor de sarcină înainte de tratamentul cu Tracleer şi în timpul acestuia.

5. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Tracleer poate cauza reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Dacă observaţi îngălbenirea pielii sau ochilor (icter), sau dacă aveţi febră, vărsaţi sau vă este greaţă, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră deoarece acestea pot fi determinate de funcţionarea anormală a ficatului.

Dacă observaţi apariţia bruscă a îngreunării respiraţiei în timpul primelor săptămâni după începerea tratamentului cu Tracleer sau după creşterea dozei de Tracleer, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră deoarece poate fi necesară schimbarea tratamentului dumneavoastră.

• Durerea de cap a fost reacţia adversă observată cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice.

De asemenea, puteţi observa apariţia uneia sau mai multor dintre următoarele reacţii adverse:

• înroşirea feţei, inflamaţia gâtului şi nărilor, umflarea picioarelor şi gleznelor sau alte semne de retenţie lichidiană, scăderea tensiunii arteriale, palpitaţii, senzaţie de arsură în capul pieptului, oboseală, senzaţie de mâncărime, greaţă, anemie (număr redus de globule roşii în sânge).

Alte reacţii adverse, mai puţin frecvente, pe cale le puteţi observa includ:

• vărsături, durere abdominală, diaree, erupţii trecătoare pe piele, reducerea numărului de trombocite din sânge.

Dacă vreuna din reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, sau semne ale unei reacţii alergice (de exemplu umflarea feţei sau a limbii, erupţie pe piele, senzaţie de mâncărime) în timp ce luaţi Tracleer, sau vă îngrijorează oricare altă reacţie adversă menţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

6. CUM SE PĂSTREAZĂ TRACLEER

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

A nu se utiliza Tracleer după data de expirare înscrisă pe cutie.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

7. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Tracleer

- Substanţa activă este bosentan.
- Celelalte componente în nucleul comprimatului sunt amidon de porumb, amidon pregelatinizat, amidonglicolat de sodiu, povidonă, dibehenat de gliceril şi stearat de magneziu. Filmul comprimatului conţine hipromeloză, triacetină, talc, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172), etilceluloză.

Cum arată Tracleer şi conţinutul ambalajului

Tracleer 62,5 mg comprimate filmate. Comprimate filmate de culoare portocaliu-albă, rotunde, marcate cu ,,62,5” pe o parte.

Cutii care conţin 14 (numai pentru 62,5 mg), 56 sau 112 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă:

Actelion Registration Ltd

BSI Building 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Marea Britanie

Producătorul responsabil pentru eliberarea seriei:

Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH

Basler Strasse 63-65

79100 Freiburg

Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai Deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

Actelion Pharmaceuticals Belgium N.V.

Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Luxembourg/Luxemburg

Actelion Pharmaceuticals Belgium N.V.

Tél/Tel: +32-(0)2 709 2160

България

Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH

Teл.: +43-(0)1 505 4527

Magyarország

Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH

Tel: +43 1 505 4527

Česká republika

Actelion Pharmaceuticals Ltd

Tel: +420 2 3413 8150

Malta

Actelion Pharmaceuticals UK Ltd

Tel: +44 845 075 0555

Danmark

Swedish Orphan A/S

Tlf: +45 3296 6869

Nederland

Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.

Tel: +31 (0)348 435950

Deutschland

Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH

Tel: +49 761 45 64 0

Norge

Swedish Orphan AS

Tlf: +47 6682 3400

Eesti

Nycomed SEFA AS

Tel: +372 6112 569

Österreich

Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH

Tel: +43 1 505 4527

Ελλάδα

Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 675 25 00

Polska

Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH

Tel: +43 1 505 4527

España

Actelion Pharmaceuticals España S.L.

Tel: +34 93 253 10 64

Portugal

Actelion Pharmaceuticals Portugal Lda.

Tel: +351 21 358 6120

France

Actelion Pharmaceuticals France SAS

Tél: +33 1 58 62 32 32

România

Geneva Romfarm Internacional

Tel: + 40 (021) 231 3561

Ireland

Actelion Pharmaceuticals UK Ltd

Tel: +353 1890 771 648

Slovenija

Medis d.o.o.

Tel: +386-(0)1 589 69 00

Ísland

Swedish Orphan A/S

Sími: +45 32 96 68 69

Slovenská republika

Actelion Pharmaceuticals Ltd

Tel: +420 2 3413 8150

Italia

Actelion Pharmaceuticals Italia S.r.l.

Tel: +39 0542 64 87 40

Suomi/Finland

Oy Swedish Orphan Ab

Puh/Tel: +358 9 85202150

Κύπρος

Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 675 25 00

Sverige

Actelion Pharmaceuticals Sverige AB

Tel: +46 8 544 982 50

Latvija

Nycomed Latvija

Tel: +371 784 0082

United Kingdom

Actelion Pharmaceuticals UK Ltd

Tel: +44 845 075 0555

Lietuva

Nycomed atstovybė

Tel: +370 5210 9070

Acest prospect a fost aprobat în :

<Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): . http://www.emea.europa.eu/

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Tracleer 125 mg comprimate filmate

Bosentan

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Tracleer şi pentru ce se utilizează
2. Înainte să luaţi Tracleer
3. Cum să luaţi Tracleer
4. Teste în timpul tratamentului
5. Reacţii adverse posibile
6. Cum se păstrează Tracleer
7. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE TRACLEER ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Comprimatele Tracleer sunt indicate în tratamentul hipertensiunii pulmonare (tensiune crescută în vasele de sânge ale plămânilor). Tracleer scade tensiunea crescută prin lărgirea acestor vase. Comprimatele Tracleer aparţin unei clase de medicamente numite antagonişti ai receptorilor endotelinei.

De asemenea, comprimatele de Tracleer sunt indicate şi pentru ulcerele digitale (ulcere la nivelul degetelor), la persoanele care suferă de o boală denumită sclerodermie. Tracleer reduce numărul de ulcere nou apărute la nivelul degetelor.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI TRACLEER

Nu luaţi Tracleer…

• dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la bosentan sau la oricare dintre celelalte componente ale comprimatului
• dacă aveţi afecţiuni hepatice (întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră)
• dacă sunteţi gravidă, sau puteţi rămâne gravidă deoarece nu utilizaţi metode contraceptive eficace (contraceptivele hormonale utilizate ca metodă unică nu sunt eficace în timp ce luaţi Tracleer)
• dacă luaţi ciclosporină A (medicament utilizat după efectuarea unui transplant sau în tratamentul psoriazisului)

Testele pe care medicul dumneavoastră vi le va efectua înaintea începerii tratamentului:

• Un test sanguin pentru evaluarea funcţiei hepatice
• Un test sanguin pentru evidenţierea anemiei
• Un test pentru diagnosticarea sarcinii

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. În mod deosebit, este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi:

• contraceptive hormonale (deoarece acestea nu sunt eficace utilizate ca metodă contraceptivă unică în timp ce luaţi Tracleer). În interiorul cutiei cu Tracleer comprimate se află un card de reamintire pentru pacient, pe care trebuie să-l citiţi cu atenţie. Medicul dumneavoastră şi/sau medicul ginecolog va (vor) stabili ce metodă contraceptivă este potrivită pentru dumneavoastră.
• glibenclamidă (pentru diabet)
• ciclosporină A (un medicament utilizat după efectuarea transplanturilor şi pentru tratamentul psoriazisului), sau orice alte medicamente utilizate pentru a preveni respingerea organelor transplantate
• fluconazol (pentru tratamentul infecţiilor fungice)
• rifampicină (pentru tratamentul tuberculozei)

Folosirea Tracleer cu alimente şi băuturi

Tracleer poate fi luat cu sau fără alimente. Trebuie să înghiţiţi comprimatul cu un pahar cu apă.

Sarcina

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă în viitorul apropiat. Nu trebuie să luaţi Tracleer dacă sunteţi gravidă şi nu trebuie să rămâneţi gravidă în timp ce luaţi Tracleer, deoarece nu este exclus ca Tracleer să poată fi dăunător pentru făt.

Dacă sunteţi femeie aflată în perioada fertilă, medicul dumneavoastră sau medicul ginecolog vă va sfătui referitor la ce mijloace de contracepţie eficace să utilizaţi în timp ce luaţi Tracleer. Deoarece Tracleer poate afecta efectul contraceptivelor hormonale (de exemplu, cele cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau plasturii), această metodă, utilizată de una singură, nu este eficace. De aceea, dacă utilizaţi contraceptive hormonale, trebuie să utilizaţi şi o metodă de tip barieră (de exemplu prezervativ feminin, diafragmă, burete contraceptiv sau partenerul dumneavoastră trebuie să utilizeze de asemenea un prezervativ). În interiorul cutiei cu Tracleer comprimate se află un card de reamintire pentru pacient. Trebuie să completaţi acest card şi să-l luaţi cu dumneavoastră la următoarea vizită pe care o faceţi la medicul dumneavoastră, astfel încât acesta sau medicul ginecolog să poată decide dacă aveţi nevoie de metode contraceptive suplimentare sau alternative eficace. Se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină în timp ce luaţi Tracleer, dacă vă aflaţi la vârsta fertilă.

Alăptarea

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Se recomandă să întrerupeţi alăptarea dacă vi se prescrie Tracleer deoarece nu se ştie dacă acest medicament trece în laptele femeilor care iau Tracleer.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Dacă vă simţiţi ameţit în timp ce luaţi Tracleer, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje.

3. CUM SĂ LUAŢI TRACLEER

Luaţi întotdeauna Tracleer exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Dacă aveţi impresia că efectul Tracleer este prea puternic sau prea slab, spuneţi medicului dumneavoastră ca acesta să vă prescrie dacă este necesar modificarea dozei.

Doza uzuală

Doza uzuală este de un comprimat, de două ori pe zi (dimineaţa şi seara), înghiţit cu sau fără alimente. În primele 4 săptămâni veţi lua un comprimat de 62,5 mg de două ori pe zi, după care, de obicei, medicul dumneavoastră vă va recomanda să luaţi un comprimat de 125 mg de două ori pe zi, în funcţie de cum răspundeţi la tratamentul cu Tracleer.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Tracleer

Dacă luaţi mai multe comprimate decât vi s-a recomandat, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

Copii

Nu a fost stabilită doza optimă pentru copiii cu vârsta sub 12 ani care au hipertensiune arterială pulmonară; adresaţi-vă medicului curant.

Dacă uitaţi să luaţi Tracleer

Dacă uitaţi să luaţi Tracleer, luaţi o doză imediat ce v-aţi amintit, apoi continuaţi să luaţi comprimatele următoare la orele obişnuite. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa dozele uitate.

Dacă încetaţi să luaţi Tracleer

Întreruperea bruscă a tratamentului cu Tracleer poate determina agravarea simptomelor dumneavoastră. Nu încetaţi să luaţi Tracleer dacă medicul dumneavoastră nu v-a recomandat acest lucru. Medicul dumneavoastră vă poate spune să reduceţi doza în decurs de câteva zile înaintea încetării definitive a tratamentului.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. TESTE EFECTUATE ÎN TIMPUL TRATAMENTULUI

Teste pe care medicul dumneavoastră vi le va efectua în timpul tratamentului

La unii pacienţi care iau Tracleer s-au observat valori anormale ale testelor funcţionale hepatice şi anemie (concentraţie scăzută a hemoglobinei în sânge). În timpul tratamentului cu Tracleer, medicul dumneavoastră va face în aşa fel încât să vi se efectueze în mod regulat teste sanguine pentru observarea modificărilor funcţiei hepatice şi a valorilor hemoglobinei.

• Teste sanguine pentru observarea funcţiei hepatice

Acestea se vor efectua în fiecare lună, pe toată durata tratamentului cu Tacleer. După o creştere a dozei se va efectua un test suplimentar după 2 săptămâni.

• Teste sanguine pentru observarea anemiei

Acestea se vor efectua în fiecare lună, în primele 4 luni ale tratamentului, apoi la interval de 3 luni.

Dacă rezultatele acestora nu sunt normale, medicul dumneavoastră poate decide să vă prescrie scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu Tracleer şi efectuarea unor teste suplimentare pentru investigarea cauzei.

Pentru siguranţa dumneavoastră, este foarte important să vi se efectueze în mod regulat aceste teste sanguine, atât pentru observarea funcţiei hepatice cât şi a observării apariţiei anemiei. Vă recomandăm să notaţi pe cardul de atenţionare a pacientului data celui mai recent test efectuat şi, de asemenea, data când este programat următorul test (întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră pentru a afla această dată), pentru a vă ajuta să vă amintiţi când trebuie efectuat următorul test. Medicul dumneavoastră vă va da acest card înainte să începeţi să luaţi Tracleer.

• Teste pentru diagnosticarea sarcinii la femeile aflate în perioada fertilă

Datorită riscului ca, în timp ce luaţi Tracleer, contracepţia hormonală să nu fie eficace şi riscului ca, la pacientele cu hipertensiune pulmonară, boala să se agraveze rapid şi substanţial, se recomandă efectuarea lunară a testelor de sarcină înainte de tratamentul cu Tracleer şi în timpul acestuia.

5. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Tracleer poate cauza reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Dacă observaţi îngălbenirea pielii sau ochilor (icter), sau dacă aveţi febră, vărsaţi sau vă este greaţă, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră deoarece acestea pot fi determinate de funcţionarea anormală a ficatului.

Dacă observaţi apariţia bruscă a îngreunării respiraţiei în timpul primelor săptămâni după începerea tratamentului cu Tracleer sau după creşterea dozei de Tracleer, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră deoarece poate fi necesară schimbarea tratamentului dumneavoastră.

• Durerea de cap a fost reacţia adversă observată cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice.

De asemenea, puteţi observa apariţia uneia sau mai multor dintre următoarele reacţii adverse:

• înroşirea feţei, inflamaţia gâtului şi nărilor, umflarea picioarelor şi gleznelor sau alte semne de retenţie lichidiană, scăderea tensiunii arteriale, palpitaţii, senzaţie de arsură în capul pieptului, oboseală, senzaţie de mâncărime, greaţă, anemie (număr redus de globule roşii în sânge).

Alte reacţii adverse, mai puţin frecvente, pe cale le puteţi observa includ:

• vărsături, durere abdominală, diaree, erupţii trecătoare pe piele, reducerea numărului de trombocite din sânge.

Dacă vreuna din reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, sau semne ale unei reacţii alergice (de exemplu umflarea feţei sau a limbii, erupţie pe piele, senzaţie de mâncărime) în timp ce luaţi Tracleer, sau vă îngrijorează oricare altă reacţie adversă menţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

6. CUM SE PĂSTREAZĂ TRACLEER

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

A nu se utiliza Tracleer după data de expirare înscrisă pe cutie.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

7. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Tracleer

- Substanţa activă este bosentan.

- Celelalte componente în nucleul comprimatului sunt amidon de porumb, amidon pregelatinizat, amidonglicolat de sodiu, povidonă, dibehenat de gliceril şi stearat de magneziu. Filmul comprimatului conţine hipromeloză, triacetină, talc, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172), etilceluloză.

Cum arată Tracleer şi conţinutul ambalajului

Tracleer 125 mg comprimate filmate. Comprimate filmate de culoare portocaliu-albă,ovale, marcate cu ,,125” pe o parte.

Cutii care conţin 56 sau 112 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă:

Actelion Registration Ltd

BSI Building 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Marea Britanie

Producătorul responsabil pentru eliberarea seriei:

Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH

Basler Strasse 63-65

79100 Freiburg

Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai Deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

Actelion Pharmaceuticals Belgium N.V.

Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Luxembourg/Luxemburg

Actelion Pharmaceuticals Belgium N.V.

Tél/Tel: +32-(0)2 709 2160

България

Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH

Teл.: +43-(0)1 505 4527

Magyarország

Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH

Tel: +43 1 505 4527

Česká republika

Actelion Pharmaceuticals Ltd

Tel: +420 2 3413 8150

Malta

Actelion Pharmaceuticals UK Ltd

Tel: +44 845 075 0555

Danmark

Swedish Orphan A/S

Tlf: +45 3296 6869

Nederland

Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.

Tel: +31 (0)348 435950

Deutschland

Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH

Tel: +49 761 45 64 0

Norge

Swedish Orphan AS

Tlf: +47 6682 3400

Eesti

Nycomed SEFA AS

Tel: +372 6112 569

Österreich

Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH

Tel: +43 1 505 4527

Ελλάδα

Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 675 25 00

Polska

Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH

Tel: +43 1 505 4527

España

Actelion Pharmaceuticals España S.L.

Tel: +34 93 253 10 64

Portugal

Actelion Pharmaceuticals Portugal Lda.

Tel: +351 21 358 6120

France

Actelion Pharmaceuticals France SAS

Tél: +33 1 58 62 32 32

România

Geneva Romfarm Internacional

Tel: + 40 (021) 231 3561

Ireland

Actelion Pharmaceuticals UK Ltd

Tel: +353 1890 771 648

Slovenija

Medis d.o.o.

Tel: +386-(0)1 589 69 00

Ísland

Swedish Orphan A/S

Sími: +45 32 96 68 69

Slovenská republika

Actelion Pharmaceuticals Ltd

Tel: +420 2 3413 8150

Italia

Actelion Pharmaceuticals Italia S.r.l.

Tel: +39 0542 64 87 40

Suomi/Finland

Oy Swedish Orphan Ab

Puh/Tel: +358 9 85202150

Κύπρος

Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 675 25 00

Sverige

Actelion Pharmaceuticals Sverige AB

Tel: +46 8 544 982 50

Latvija

Nycomed Latvija

Tel: +371 784 0082

United Kingdom

Actelion Pharmaceuticals UK Ltd

Tel: +44 845 075 0555

Lietuva

Nycomed atstovybė

Tel: +370 5210 9070

Acest prospect a fost aprobat în :

<Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): . http://www.emea.europa.eu/

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Unul din doi adulti sufera de hipertensiune Unul din doi adulti sufera de hipertensiune, afectiune care reprezinta un factor de risc major pentru accidentul vascular cerebral si pentru demente, a declarat prof. dr. Ovidiu Bajenaru, seful Clinicii de Neurologie a Spitalului Universitar, cu prilejul campaniei de depistare a hipertensiunii.
Hipertensiunea arterială poate fi prevenită printr-un stil de viaţă sănătos, recomandă medicii DSP Bihor Fiecare om trebuie să fie responsabil pentru viaţa sa, a cărui sănătate depinde, în primul rând, de gradul său de informare şi educaţie, de modul cum aplică cunoştinţele în prevenirea bolilor şi adoptarea unui stil de viaţă sănătos, au subliniat miercuri specialiştii medicali reuniţi la o masă rotundă...
Hipertensiunea arterială, o importantă problemă de sănătate publică Hipertensiunea arterială reprezintă o importantă problemă de sănătate publică, care afectează peste 40% din populaţia adultă a României, spun specialiştii.
Hipertensiunea arterială ar putea fi tratată fără pastile Stimularea rinichilor cu impulsuri electrice ar putea duce la normalizarea tensiunii arteriale, susţin oameni de ştiinţă australieni care au dezvoltat şi testat în practică noua modalitate de combatere a hipertensiunii arteriale, relatează joi portalul theheart.org.
Hipertensiunea arteriala si homeopatia Hipertensiunea arteriala poate fi generata de reducerea calibrului vaselor sanguine prin procesul de ateromatoza. Un diagnostic de certitudine privind ateromatoza nu se poate pune decat prin arteriografie .
Hipertensiunea arteriala Cum poate fi depistată hipertensiunea arterială şi care sunt cauzele apariţiei acestei boli, aflaţi de la prof. univ. dr. Mariana Dorobanţu, şef Clinica de Cardiologie, Spitalul Clinic Universitar de Urgenţă