Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

TRACLEER 125 mg
Denumire TRACLEER 125 mg
Descriere Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) pentru a ameliora capacitatea de efort şi simptomele la pacienţii aflaţi în clasa funcţională III . Eficacitatea a fost demonstrată în:
· HAP primară (idiopaticăşi familială)
· HAP secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială semnificativă
· HAP asociată unei cardipoatii congenitale cu şunt sistemico-pulmonar (stânga –dreapta) la care s-a dezvoltat sindrom Eisenmenger .
Tracleer este, de asemenea, indicat pentru reducerea numărului de ulcere digitale nou apărute la pacienţii cu scleroză sistemicăşi ulcere digitale evolutive
Denumire comuna internationala BOSENTANUM
Actiune terapeutica ALTE ANTIHIPERTENSIVE ALTE ANTIHIPERTENSIVE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 125mg
Ambalaj Cutie x 4 blist. PVC/PE/PVDC/Al x 14 compr. film.
Valabilitate ambalaj 4 ani
Cod ATC C02KX01
Firma - Tara producatoare ACTELION PHARMACEUTICALS DEUTSCHLAND GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata ACTELION REGISTRATION LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre TRACLEER 125 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> ion ionescu (vizitator) : cat costa 30 de comprimate filmate?
>> nicu (vizitator) : daca in timpul tratamentului cu bosentan consum ocazional un pahar cu vin sau o bere, este vreun risc...
>> dr. Oana Iordache : Ar fi indicat sa nu consumati.
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
Prospect si alte informatii despre TRACLEER 125 mg, comprimate filmate       

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tracleer 125 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine bosentan 125 mg (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3 FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat:

Comprimate filmate de culoare alb-portocalie, ovale, biconvexe, gravate cu ,,125” pe o parte.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) pentru a ameliora capacitatea de efort şi simptomele la pacienţii aflaţi în clasa funcţională III OMS. Eficacitatea a fost demonstrată în:

         HAP primară (idiopatică şi familială)

         HAP secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială semnificativă

         HAP asociată unei cardiopatii congenitale cu şunt sistemico-pulmonar (stânga –dreapta) la care s-a dezvoltat sindrom Eisenmenger

S-au demonstrat unele ameliorări şi la pacienţii HAP cu clasa funcţională II OMS (vezi pct. 5.1).

Tracleer este, de asemenea, indicat pentru reducerea numărului de ulcere digitale nou apărute la pacienţii cu scleroză sistemică şi ulcere digitale evolutive (vezi pct. 5.1).

4.2     Doze şi mod de administrare

Comprimatele trebuie luate pe cale orală, dimineaţa şi seara, cu sau fără alimente. Comprimatele filmate se înghit cu apă.

Hipertensiunea arterială pulmonară

Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare.

La pacienţii adulţi, tratamentul cu Tracleer trebuie început cu o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, care este crescută apoi la doza de întreţinere de 125 mg, de două ori pe zi.

La copiii cu vârste de 2 ani sau peste doza optimă de întreţinere nu a fost stabilită în cadrul unor studii controlate în mod corespunzător. Cu toate acestea , datele farmacocinetice la copii indică concentraţii plasmatice ale bosentanului mai mici, în medie, decât cele de la pacienţii adulţi, şi care nu au crescut odată cu creşterea dozei de Tracleer peste 2 mg/kg de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). Conform acestor date farmacocinetice, este improbabil ca dozele mai mari să fie mai eficace, în timp ce incidenţa mai mare a reacţiilor adverse nu poate fi exclusă în mod formal la copiii mici, în cazul creşterii dozei. Nu a fost efectuat nici un studiu clinic de comparare a dozelor de 2 mg/kg şi 4 mg/kg, de două ori pe zi, la copii, din punctul de vedere al raportului eficacitate/siguranţă.

Experienţa clinică privind utilizarea la copii cu vârsta sub 2 ani este limitată.

În cazul deteriorării clinice (de exemplu: scăderea cu cel puţin 10% a distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în ciuda tratamentului cu Tracleer timp de cel puţin 8 săptămâni (din care 4 săptămâni cu doza ţintă), trebuie avute în vedere alte tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienţi care nu prezintă nici un răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu Tracleer pot să răspundă favorabil după încă 4-8 săptămâni de tratament.

În cazul deteriorării clinice tardive în ciuda tratamentului cu Tracleer (adică după câteva luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienţi care nu răspund bine la administrarea Tracleer în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o uşoară ameliorare a capacităţii de efort după creşterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza administrată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Întreruperea tratamentului

Experienţa referitoare la întreruperea bruscă a tratamentului cu Tracleer este limitată. Nu s-au observat dovezi ale reacutizării. Cu toate acestea, pentru a se evita posibila apariţie a deteriorării clinice datorită efectului potenţial de reacutizare, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătăţirea acesteia la intervale de 3-7 zile). Se recomandă intensificarea monitorizării pacientului în perioada de întrerupere a administrării. Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu Tracleer, aceasta trebuie să se facă treptat, concomitent cu introducera unui tratament alternativ.

Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea sclerozei sistemice.

Tratamentul cu Tracleer trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi.

Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni (vezi pct. 5.1).

Răspunsul pacientului la tratament şi necesitatea continuării tratamentului trebuie re-evaluate în mod periodic. Trebuie făcută o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, luând în considerare toxicitatea hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Nu există date referitoare la siguranţă şi eficacitate pentru pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Nu există date privind farmacocinetica Tracleer la copiii mici, în cazul acestei boli.

Grupe speciale de pacienţi

Dozajul în caz de insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (adică, clasa A Child-Pugh) (vezi pct. 5.2). Administrarea Tracleer este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Dozajul în caz de insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cărora li se efectuează dializă (vezi pct. 5.2).

Dozajul la vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

4.3 Contraindicaţii

        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

        Insuficienţă hepatică moderată până la severă, , adică clasa B sau C Child-Pugh (vezi pct. 5.2)

        Valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice, adică aspartat aminotransferaza (AST) şi/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului (vezi pct. 4.4)

        Utilizarea concomitentă a ciclosporinei A (vezi pct. 4.5)

        Sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

        Administrarea la femei aflate în perioadă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu s-a stabilit profilul de eficacitate a administrării Tracleer la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară severă. Trebuie avută în vedere înlocuirea cu un tratament recomandat în cazul stadiilor severe ale bolii (de exemplu epoprostenol) dacă starea clinică se deteriorează (vezi pct. 4.2).

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării bosentanului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională I OMS.

Administrarea Tracleer trebuie începută doar dacă tensiunea arterială sistemică sistolică este mai mare de 85 mm Hg.

S-a constatat că Tracleer nu are un efect benefic în ceea ce priveşte videcarea ulcerelor digitale existente.

Funcţia hepatică

Creşterile valorilor concentraţiilor aminotransferazelor hepatice, adică aspartat şi alanin aminotransferazele (AST şi/sau ALT), asociate administrării bosentanului, sunt dependente de doza administrată. Modificările enzimelor hepatice apar în mod tipic în cursul primelor 26 săptămâni de tratament (vezi pct. 4.8). Aceste creşteri se pot atribui parţial inhibării competitive a sărurilor biliare la nivelul hepatocitelor dar alte mecanisme, care nu au fost stabilite cu certitudine, sunt probabil, de asemenea, implicate în apariţia insuficienţei hepatice. Nu sunt excluse acumularea bosentanului în hepatocite, care determină citoliză cu afectarea potenţial severă a ficatului, sau existenţa unui mecanism imun. Riscul de apariţie a insuficienţei hepatice poate fi, de asemenea, crescut când se administrează, în asociere cu bosentan, medicamente care sunt inhibitori ai pompei de export a sărurilor biliare (PESB), de exemplu: rifampicină, glibenclamidă şi ciclosporină A (vezi pct. 4.3 şi 4.5), dar datele referitoare la aceasta sunt limitate.

Valorile concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului şi ulterior, la intervale lunare. În plus, aceste valori ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creştere a dozei.

Recomandări în cazul creşterilor valorilor ALT/AST

Valorile ALT/AST

Recomandări pentru tratament şi monitorizare

 

> 3 şi ≤ 5 x LSVN

Trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, se reduce doza zilnică sau se întrerupe tratamentul (vezi pct. 4.2) şi se monitorizează valorile aminotransferazelor la intervale de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze revin la valorile determinate înainte de tratament poate fi avută în vedere continuarea sau reluarea administrării Tracleer conform condiţiilor descrise mai jos

> 5 şi ≤ 8 x LSVN

Trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, se întrerupe tratamentul şi se monitorizează valorile aminotransferazelor la intervale de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze revin la valorile determinate înainte de tratament poate fi avută în vedere reluarea administrării Tracleer conform condiţiilor descrise mai jos.

> 8 x LSVN                 

Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie avută în vedere reluarea administrării Tracleer.

În cazul asocierii simptomelor clinice de lezare hepatică, adică greaţă, vărsături, febră, durere abdominală, icter, letargie sau fatigabilitate neobişnuită, sindrom asemănător gripei (artralgii, mialgii, febră), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie avută în vedere reluarea administrării Tracleer.

Reluarea tratamentului

Reluarea tratamentului cu Tracleer trebuie avută în vedere doar dacă beneficiile potenţiale ale tratamentului cu Tracleer depăşesc riscurile potenţiale şi doar când valorile aminotransferazelor sunt în limitele valorilor determinate înainte de tratament. Valorile aminotransferazelor trebuie determinate în decurs de 3 zile după reluare, apoi din nou după alte 2 săptămâni şi apoi conform recomandărilor de mai sus.

LSVN= Limita superioară a valorilor normalului

Hemoglobinemie

Tratamentul cu bosentan s-a asociat cu scăderi ale concentraţiei hemoglobinei, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor controlate cu placebo, scăderile concentraţiei de hemoglobină asociate administrării bosentanului nu au fost progresive şi s-au stabilizat după primele 4-12 săptămâni de tratament. Se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, în fiecare lună în primele 4 luni de tratament şi apoi la intervale de 4 luni. Dacă se observă o scădere relevantă clinic a concentraţiei hemoglobinei, trebuie efectuate evaluări şi investigaţii ulterioare pentru a determina cauza acesteia şi necesitatea efectuării unui tratament specific. În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).

Femei aflate în perioada fertilă

Tratamentul cu Tracleer nu trebuie început la femeile aflate în perioada fertilă cu excepţia cazurilor în care acestea utilizează metode contraceptive sigure (vezi pct. 4.5) iar rezultatul testului de sarcină efectuat înaintea începerii tratamentului este negativ (vezi pct. 4.6).

Înainte de începerea tratamentului cu Tracleer la femeile aflate în perioada fertilă, trebuie confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacienţii şi medicii care prescriu medicamentul trebuie să ştie că, datorită posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Tracleer poate determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile) ca singură metodă de contracepţie, ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi în privinţa îndrumărilor referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă consultul cu un medic ginecolog.

Datorită faptului că, în cursul tratamentului cu Tracleer, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi de asemenea ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, în cursul tratamentului cu Tracleer se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Boală pulmonară veno-ocluzivă

S-au raportat cazuri de edem pulmonar în cazul administrării de vasodilatatoare (în primul rând prostacicline) la pacienţii cu boală pulmonară veno-ocluzivă. De aceea, în cazul apariţiei semnelor edemului pulmonar în cursul administrării Tracleer la pacienţii cu HAP, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei boli veno-ocluzive asociate. După punerea pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri rare de edem pulmonar la pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer şi la care se suspecta diagnosticul de boală pulmonară veno-ocluzivă.

Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul AC-052-301/301 [ENABLE 1 & 2]) s-a administrat tratament cu o durată medie de 1,5 ani la 1611 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICCr) severă (la 804 pacienţi s-a administrat Tracleer, iar la 807 pacienţi s-a administrat placebo). În acest studiu a existat o incidenţă crescută a numărului de spitalizări datorate ICCr în primele 4-8 săptămâni de tratament cu Tracleer, ceea ce s-ar putea să fie rezultatul retenţiei lichidiene. În acest studiu, retenţia lichidiană s-a manifestat prin creşterea rapidă în greutate, scăderea concentraţiei de hemoglobină şi creşterea incidenţei edemelor gambiere. La sfârşitul acestui studiu, nu au existat diferenţe între numărul total de spitalizări datorate insuficienţei cardiace şi nici în ceea ce priveşte mortalitatea între grupul căruia i s-a administrat Tracleer şi cel căruia i s-a administrat placebo. De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi pentru observarea semnelor de retenţie lichidiană (de exemplu: creşterea în greutate), în special dacă suferă concomitent de insuficienţă sistolică severă. Dacă aceasta apare, se recomandă începerea tratamentului cu diuretice, sau creşterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut în vedere tratamentul cu diuretice la pacienţii cu manifestări de retenţie lichidiană înaintea începerii tratamentului cu Tracleer.

Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu infecţie HIV

Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu Tracleer la pacienţii cu HAP asociată cu infecţie HIV şi care sunt trataţi cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Un studiu privind interacţiunea între bosentan şi asocierea lopinavir+ritonavir la subiecţi sănătoşi a indicat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan, cu atingerea unui nivel maxim în cursul primelor 4 zile de tratament (vezi pct. 4.5). În cazul iniţierii tratamentului cu Tracleer la pacienţi care necesită tratament cu inhibitori de protează cu acţiune amplificată cu ritonavir, tolerabilitatea pacientului la Tracleer trebuie monitorizată îndeaproape cu deosebită atenţie, la începutul fazei de iniţiere, din punct de vedere al riscului de hipotensiune arterială şi al rezultatelor testelor funcţiei hepatice. Pe termen lung nu poate fi exclusă o creştere a riscului de toxicitate hepatică şi reacţii adverse hematologice în cazul utilizării bosentanului în asociere cu medicamentele antiretrovirale. Datorită potenţialului de interacţiuni legate de efectul inductor al bosentan asupra CYP450 (vezi pct. 4.5) care poate afecta eficacitatea terapiei antiretrovirale, aceşti pacienţi trebuie, de asemenea, monitorizaţi cu atenţie referitor la infecţia cu HIV.

Pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC)

Siguranţa şi tolerabilitatea bosentanului au fost investigate în cadrul unui studiu exploratoriu, necontrolat, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la 11 pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară BPOC severe (stadiul III conform clasificării GOLD). S-a observat creşterea frecvenţei respiratorii şi scăderea saturaţiei în oxigen iar cel mai frecvent eveniment advers fiind dispneea, care a dispărut la încetarea administrării bosentanului.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente

Glibenclamidă: Tracleer nu trebuie utilizat concomitent cu glibenclamidă, datorită riscului crescut de apariţie a unor valori crescute ale concentraţiilor de aminotransferaze hepatice (vezi pct. 4.5). Trebuie utilizat un alt antidiabetic oral la pacienţii cărora li s-a recomandat tratament antidiabetic.

Fluconazol: nu este recomandată utilizarea concomitentă a Tracleer şi fluconazolului (vezi pct. 4.5). Deşi nu s-a studiat, această asociere poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasmatice de bosentan

Rifampicină: nu este recomandată administrarea în asociere a Tracleer şi rifampicinei (vei pct. 4.5).

Trebuie evitată administrarea concomitentă atât a inhibitorilor CYP3A4 cât şi a inhibitorilor CYP2C9 (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP). Datele obţinute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor al CYP2C19. De aceea, concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă Tracleer se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului concomitent cu Tracleer.

Bosentanul este metabolizat de către CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de bosentan (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat influenţa inhibitorilor CYP2C9 asupra concentraţiei bosentanului. Administrarea concomitentă necesită precauţie. Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând CYP2C9, dar, într-o oarecare măsură, şi CYP3A4, poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasamtice a bosentanului. Asocierea nu este recomandată. Din aceeaşi cauză, administrarea concomitentă atât a unui inhibitor potent al CYP3A4 (cum ar fi ketoconazolul, itraconazolul şi ritonavirul) şi a unui inhibitor al CYP2C9 (cum ar fi voriconazolul) cu Tracleer nu este recomandată.

În studiile specifice de interacţiune s-au demonstrat următoarele:

Ciclosporina A: administrarea concomitentă a Tracleer şi a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Într-adevăr, atunci când acestea sunt administrate concomitent, concentraţiile plasmatice minime iniţiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât cele obţinute în cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decât cele în cazul administrării bosentanului în monoterapie. Mecanismul acestei interacţiuni este, cel mai probabil, inhibarea de către ciclosporină a captării bosentanului în hepatocite mediată de proteinele transportoare. Concentraţiile plasmatice de ciclosporină A (substrat al CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%. Acest lucru se datorează, cel mai probabil, efectului inductor al bosentanului asupra CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus: nu s-a studiat la om administrarea asociată de tacrolimus sau sirolimus cu Tracleer dar aceasta poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrării în asociere a ciclosporinei A. Administrarea concomitentă a Tracleer poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a Tracleer şi tacrolimus sau sirolimus. Pacienţii care necesită administrarea acestei asocieri terapeutice trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea evenimentelor adverse determinate de Tracleer şi pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus.

Glibenclamidă: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de glibenclamidă (substrat CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului normoglicemiant. Concentraţiile plasmatice de bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat o incidenţă crescută a valorilor mari ale aminotransferazelor la pacienţii care efectuau tratament concomitent. Atât glibenclamida cât şi bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce poate explica valorile crescute ale concentraţiilor de aminotransferaze. În acest context, nu trebuie utilizată această asociere terapeutică (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile medicamentoase cu alţi derivaţi de sulfoniluree.

Contraceptive hormonale: administrarea concomitentă a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, cu o singură doză dintr-un contraceptiv oral care conţine 1 mg noretisteron + 35 mcg etinilestradiol, a determinat scăderea ASC a noretisteronului şi a etinilestradiolului cu 14% şi, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expunerii au fost, la unii subiecţi, chiar de 56% şi, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele hormonale, utilizate ca metodă unică, indiferent de calea de administrare (adică formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile), nu sunt considerate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4, 4.6).

Warfarină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de S-warfarină (substrat CYP2C9) cât şi de R-warfarină (substrat CYP3A4) cu 29% şi, respectiv, 38%. Experienţa clinică referitoare la administrarea concomitentă a bosentanului şi warfarinei la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară nu a evidenţiat modificări semnificative clinic ale International Normalized Ratio (INR) sau necesitatea modificării dozei de warfarină (valoare iniţială comparativ cu valoarea de la sfârşitul studiilor clinice). În plus, frecvenţa modificărilor dozei de warfarină în timpul studiilor datorită modificărilor INR sau a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienţi cărora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină şi a medicamentelor anticoagulante similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan dar se recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului şi în perioada de creştere a dozei acestuia.

Simvastatină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat CYP3A4) şi a metabolitului său activ, β-hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%. Concentraţiile plasmatice de bosentan nu au fost afectate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea valorilor concentraţiei colesterolului seric şi efectuarea modificărilor corespunzătoare ale dozelor.

Ketoconazol: administrarea asociată a Tracleer în doză de 62,5 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, şi a ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră ca fiind necesară o ajustare a dozei de Tracleer. Deşi nu s-a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, creşteri similare ale concentraţiilor plasmatice de bosentan sunt de aşteptat să apară în cazul administrării asociate şi a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazolul şi ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării asociate cu un inhibitor al CYP3A4, pacienţii care metabolizează în mai mică măsură substraturi ale CYP2C9 prezintă risc de creştere mai importantă a concentraţiilor plasmatice de bosentan, astfel încât să determine evenimente adverse cu potenţial nociv.

Rifampicină: administrarea concomitentă la 9 voluntari sănătoşi a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, şi a rifampicinei, un inhibitor potent al CYP2C9 şi CYP3A4 a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie şi de aproximativ 90%, aşa cum a fost observat într-un singur caz. Este de aşteptat apariţia ulterioară a unui efect scăzut al bosentanului în cazul administrării acestuia concomitent cu rifampicina. Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai CYP3A4, de exemplu: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină şi sunătoare, dar este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan. Nu se poate exclude o scădere semnificativă clinic a eficacităţii.

Epoprostenol: datele restrânse obţinute într-un studiu (AC-052-356, BREATHE-3) în care s-a administrat la 10 pacienţi copii asocierea dintre Tracleer şi epoprostenol evidenţiază că atât după administrarea unei doze unice cât şi a dozelor multiple, valorile Cmax şi ale ASC de bosentan au fost similare la pacienţii cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1).

Sildenafil: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari sănătoşi a determinat o scădere cu 63% a ASC de sildenafil şi o creştere cu 50% a ASC de bosentan. Se recomandă administrarea cu precauţie a acestei asocieri terapeutice.

Digoxină: administrarea concomitentă a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, a determinat scăderea ASC, Cmax şi Cmin de digoxină cu 12%, 9% şi, respectiv, 23%. Mecanismul care stă la baza acestei interacţiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puţin probabil ca această interacţiune să prezinte relevanţă clinică.

Medicamente antiretrovirale:

Lopinavir+Ritonavir (şi alţi inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir): Administrarea concomitentă a Tracleer 125 mg, de două ori pe zi, şi lopinavir+ritonavir 400+100 mg, de două ori pe zi, timp de 9,5 zile la voluntari sănătoşi a condus la obţinerea unor concentraţii minime plasmatice iniţiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decât cele măsurate după administrarea numai a Tracleer. În ziua a 9-a, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost aproximativ de 5 ori mai mari decât în cazul administrării numai a Tracleer. Această interacţiune este, cel mai probabil, determinată de inhibarea de către ritonavir a captării în hepatocite, mediată de proteinele transportoare, şi a CYP3A4, reducând astfel clearance-ul bosentanului. În cazul administrării concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alţi inhibitori de protează cu actiune amplificată de ritonavir, tolerabilitatea la Tracleer a pacientului trebuie monitorizată.

După administrarea asociată cu Tracleer timp de 9,5 zile, valorile expunerilor plasmatice la lopinavir şi ritonavir au scăzut într-o măsură nesemnificativă din punct de vedere clinic (cu aproximativ 14% şi, respectiv, 17%). Totuşi, este posibil să nu se fi atins gradul complet de inducţie de către bosentan, iar o scădere ulterioară a concentraţiilor inhibitorilor de protează nu poate fi exclusă. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a tratamentului pentru HIV. Sunt de aşteptat efecte similare în cazul utilizării altor inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir (vezi pct. 4.4).

Alte medicamente antiretrovirale:

Nu pot fi date recomandări specifice cu privire la alte medicamente antiretrovirale care sunt disponibile, datorită lipsei de date. Se insistă asupra faptului că datorită hepatotoxicităţii marcate a nevirapinei, care se poate cumula cu cea a bosentanului, această asociere nu este recomandată.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (teratogenitate, embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Nu există date fiabile referitoare la utilizarea Tracleer la femeile gravide. Riscul potenţial pentru om este încă necunoscut. Este contraindicată administrarea Tracleer în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la femei aflate în perioada fertilă

Înainte de începerea tratamentului cu Tracleer la femeile aflate în perioada fertilă, trebuie confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacienţii şi medicii care prescriu medicamentul trebuie să ştie că, datorită posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Tracleer poate determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile) ca singură metodă de contracepţie ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi în privinţa îndrumărilor referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă consultul cu un medic ginecolog. Datorită faptului că, în cursul tratamentului cu Tracleer, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi de asemenea ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu Tracleer, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Utilizarea în timpul alăptării

Nu se cunoaşte dacă bosentanul este excretat în laptele matern. Alăptarea nu se recomandă în timpul tratamentului cu Tracleer.

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Tracleer asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tracleer poate determina ameţeli, care pot influenţa capacitatea de conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8     Reacţii adverse Reacţii adverse

Constatări integrate din studiile controlate cu placebo

În opt studii controlate cu placebo, dintre care şase au fost efectuate pentru alte indicaţii terapeutice decât hipertensiunea arterială pulmonară, s-a administrat la un număr total de 677 pacienţi bosentan în doze zilnice cuprinse între 100 mg şi 2000 mg, iar la un număr de 288 pacienţi s-a administrat placebo. Durata prevăzută a tratamentului a fost cuprinsă între 2 săptămâni şi 6 luni. Reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut mai frecvent în cazul administrării bosentanului decât a placebo (apărute la ≥3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi cu o diferenţă de ≥2% decât în cazul administrării placebo) au fost cefalee (15,8% comparativ cu 12,8%), hiperemie facială (6,6% comparativ cu 1,7%), tulburări funcţionale hepatice (5,9% comparativ cu 2,1%), edeme gambiere (4,7% comparativ cu 1,4%) şi anemie (3,4% comparativ cu 1,0%), toate acestea fiind dependente de doza administrată.

Reacţiile adverse/efectele nedorite sunt grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (>1/1.000 şi >1/100); rare (> 1/10.000 şi < 1/1.000); foarte rare (< 1/10.000).

Categoriile de frecvenţă nu au relevanţă pentru alţi factori, incluzând durata variabilă a participării la studiu, afecţiunile preexistente şi caracteristicile de bază ale pacientului. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Studiile controlate cu placebo în HAP primară (idiopatică/familială) şi HAP asociată cu tulburări ale ţesutului conjunctiv

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse determinate de medicament, definite ca evenimente adverse raportate la ≥3% dintre pacienţi şi mai frecvent în cazul tratamentului cu bosentan (125 şi 250 mg de două ori pe zi) în cadrul a trei studii placebo controlate (bosentan n = 258, placebo n = 172), în HAP.

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

Infecţii şi infestări

Frecvente

Infecţii ale căilor respiratorii superioare, Rinofaringită, Infecţii ale căilor espiratorii, Sinuzită

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente

Anemie,

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente Frecvente

Cefalee1

Sincopă

Tulburări cardiace

Frecvente

Palpitaţii

Tulburări vasculare

Frecvente

Hipotensiune arterială, hiperemie facială

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente

Rezultate anormale ale testelor

 

 

funcţiei hepatice

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Artralgie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente Frecvente

Edem2, Retenţie de lichide Durere în regiunea toracică

1 Cefaleea a fost raportată la 15,1% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 14,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

2 Edemul sau retenţia de lichide au fost raportate la 11,6% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 9,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Întreruperile tratamentului datorită evenimentelor adverse, în timpul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, în care au fost administrate doze de 125 şi 250 mg de două ori pe zi, au apărut cu aceeaşi frecvenţă (5,8%) în cazul bosentan şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Studii controlate cu placebo în HAP asociată cu cardiopatii congenitale (BREATHE-5)

Profilul de siguranţă al Tracleer la aceast grup de pacienţi a fost similar cu cel observat în studiile pivot la pacienţii cu HAP. Evenimentele adverse care au apărut în proporţie mai mare la pacienţii trataţi cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 37) decât la placebo (n = 17) au constat în edeme periferice (18,9% comparativ cu 5,9%), cefalee (13,5% comparativ cu 11,8%), palpitaţii (10,8% comparativ cu 0%), ameţeli ( 8,1% comparativ cu 5,9%) şi dureri toracice (8,1% comparativ cu 0% ). Patru pacienţi au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse, doi (5,4%) din grupul care a primit bosentan şi doi (11,8%) din grupul placebo.

Studii necontrolate în HAP asociată cu infecţia HIV (BREATHE-4)

Profilul de siguranţă la acest grup de pacienţi (n=16), trataţi cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi, a fost similar cu cel observat în studiile pivot la pacienţii cu HAP. Cele mai frecvente evenimente adverse au fost edeme periferice (31%), cefalee (19% ), tulburări ale funcţiei hepatice (13%), crampe musculare ( 13%), retenţie de lichide ( 13% ) şi vărsături (13%). Modificări hematologice (anemie şi scăderea numărului de neutrofile) au fost observate la unii pacienţi (vezi pct. 4.4).

Studii necontrolate la copii (BREATHE-3; FUTURE 1)

Profilul de siguranţă la acest grup de pacienţi (BREATHE-3: n = 19, Tracleer 2 mg/kg de două ori pe zi; durata tratamentului de 12 săptămâni; FUTURE 1: n = 36, Tracleer 2 mg/kg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmată de 4 mg/kg de două ori pe zi; durata tratamentului de 12 săptămâni) a fost similar cu cel observat în studiile pivot la pacienţii adulţi cu HAP. În cadrul studiului BREATHE-3, cele mai frecvente reacţii adverse au fost hiperemie facială (21%), cefalee şi tulburări ale funcţiei hepatice (fiecare 16%). În cadrul studiului FUTURE-1, cele mai frecvente reacţii adverse au fost infecţiile (33%) şi durerea/disconfortul abdominal (19%). În cadrul studiului FUTURE-1 nu au apărut cazuri de creşteri ale valorilor enzimelor hepatice.

Studiile clinice controlate cu placebo efectuate pentru ulcerele digitale

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse determinate de medicament, definite ca evenimente adverse raportate la ≥3% dintre pacienţi şi mai frecvent în cazul tratamentului cu bosentan (125 mg de două ori pe zi) în cadrul a două studii pivot, placebo controlate (bosentan n = 175, placebo n = 133), pentru ulcere digitale.

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

Infecţii şi infestări

Frecvente

Ulcer cutanat infectat, Infecţie de tract urinar

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente

Anemie,

Scăderea hemoglobinei

Tulburări vasculare

Frecvente

Hiperemie facială

Tulburări gastrointestinale

Frecvente

Boală de reflux gastroesofagian, Durere abdominală, Constipaţie

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente

Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente

Eritem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Dureri ale extremităţilor, Dureri de spate

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Edem,

Retenţie de lichide

Modificări ale valorilor testelor de laborator

Modificări ale valorilor testelor hepatice

Administrarea bosentanului s-a asociat cu creşteri dependente de doză ale concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor, adică a aspartat şi alanin aminotransferazelor. Modificările concentraţiilor enzimelor hepatice au apărut, de regulă, în primele 26 săptămâni de tratament, evoluând, de obicei, treptat şi fiind, în principal, asimptomatice. În toate cazurile apărute în cadrul studiului clinic, acestea au revenit la valorile determinate înainte de începerea tratamentului, fără sechele, într-o perioadă de câteva zile până 9 săptămâni fie spontan, fie după scăderea dozei sau întreruperea administrării de bosentan. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri rare de ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică (vezi sfârşitul pct. 4.8).

Nu este pe deplin cunoscut mecanismul acestei reacţii adverse. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor pot să se remită spontan în cazul continuării tratamentului cu doza de întreţinere de Tracleer sau după scăderea dozei, dar poate fi necesară întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).

În opt studii controlate cu placebo integrate, dintre care şase au fost efectuate pentru alte indicaţii terapeutice decât hipertensiunea arterială pulmonară, s-au observat creşteri ale valorilor aminotransferazelor hepatice, acestea fiind de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului (LSVN) la 11,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan comparativ cu 1,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşteri ale bilirubinemiei de > 3 x LSVN s-au asociat cu creşteri ale valorilor concentraţiilor aminotransferazelor (> 3 x LSVN) la 2 din 658 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan (0,3%). Nouă din 74 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan şi care prezentau valori crescute ale aminotransferazelor hepatice (> 3 x LSVN), prezentau, de asemenea, simptome cum ar fi durerea abdominală, greaţa/vărsăturile şi febra.

În studiile efectuate la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, incidenţa valorilor crescute ale aminotransferazelor (> 3 x LSVN) a fost de 12,8% la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan (N = 257), 12,3 % la pacienţii cărora li s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi 14,3% la pacienţii cărora li s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi. S-au observat creşteri de opt ori ale valorilor aminotransferazelor la 3,7% dintre pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi la 7,1% dintre pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi.

În cadrul a două studii pe pacienţi cu ulcere digitale, incidenţa valorilor ridicate ale aminotransferazelor hepatice (> 3 × LSVN) a fost de 11,3% la pacienţii trataţi cu bosentan (N = 168)

comparativ cu 0,8% la pacienţii trataţi cu placebo (N = 129). La 2,4% dintre pacienţii cu ulcere digitale, trataţi cu bosentan, au fost observate creşteri de > 8 x LSVN.

Hemoglobinemie

Valorile medii ale scăderii hemoglobinemiei la sfârşitul studiului faţă de valoare iniţială au fost de 0,9 g/dl la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi de 0,1 g/dl la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În opt studii controlate cu placebo, s-au observat scăderi relevante clinic ale hemoglobinemiei (valori de < 11 g/dl echivalente cu scăderi de > 15% faţă de valoarea iniţială) la 5,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan comparativ cu 2,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat doze de 125 şi 250 mg de două ori pe zi, s-au observat scăderi ale hemoglobinemiei relevante clinic la 3,0% şi, respectiv, 1,3%, la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi, respectiv, la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul a două studii efectuate la pacienţi cu ulcere digitale, scăderile hemoglobinemiei relevante din punct de vedere clinic (scăderi faţă de valorile iniţiale care au condus la valori ale hemoglobinei < 10 g/dl) au fost observate la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu bosentan (N = 167), comparativ cu 3,1% la pacienţii trataţi cu placebo (N = 129).

În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).

Experienţa obţinută după punerea pe piaţă a medicamentului

Majoritatea evenimentelor adverse raportate în perioada de după punerea pe piaţă au fost similare celor observate în cadrul studiilor clinice.

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţa lor de apariţie utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (> 1/1000şi < 1/100); rare (> 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Tulburări gastro-intestinale:

Frecvente: greaţă.

Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală, diaree. Tulburări hepatobiliare:

Mai puţin frecvente: creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de aminotransferaze

asociate cu hepatită şi/sau icter.

Rare: ciroză hepatică, insuficienţă hepatică Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate care includ dermatită, prurit şi erupţii cutanate. Tulburări ale sistemului imunitar:

Rare: anafilaxie şi/sau angioedem Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: anemie sau scădere a valorii hemoglobinei, care necesită uneori transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.4)

Mai puţin frecvente: trombocitopenie

Rare: neutropenie, leucopenie

În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de ciroză hepatică neexplicată, în urma unui tratament prelungit cu Tracleer la pacienţi cu multiple comorbidităţi şi tratamente medicamentoase. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de insuficienţă hepatică. Existenţa acestor cazuri întăreşte importanţa aderării stricte la programul lunar de monitorizare a funcţiei hepatice pe durata tratamentului cu Tracleer (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

S-a administrat bosentan în doză unică de până la 2400 mg la voluntarii sănătoşi şi de până la 2000 mg/zi timp de 2 luni la pacienţii cu o altă boală decât hipertensiunea arterială pulmonară. Evenimentul advers raportat cel mai frecvent a fost cefaleea de intensitate uşoară până la moderată.

Supradozajul major poate determina hipotensiune arterială pronunţată care necesită tratament activ de susţinere cardio-vasculară. În perioada de după punerea pe piaţă, s-a raportat un caz de supradozaj cu 10.000 mg bosentan administrat la un pacient adolescent. Acesta a prezentat simptome de greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, ameţeli, transpiraţii, vedere înceţoşată. S-a recuperar complet în interval de 24 ore, cu susţinerea tensiunii arteriale. Notă: bosentan nu se elimină prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antihipertensive, codul ATC: C02KX01

Mecanism de acţiune

Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA) cât şi pentru receptoriiB (ETB) ai endotelinei. Bosentanul determină scăderea rezistenţei vasculare atât pulmonare cât şi sistemice, crescând astfel debitul cardiac fără a creşte frecvenţa cardiacă.

Neurohormonul endotelină-1 (ET-1) este unul dintre cei mai potenţi vasoconstrictori cunoscuţi şi care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea cardiacă şi este un factor proinflamator. Aceste efecte sunt mediate prin legarea endotelinei de receptorii ETA şi ETB localizaţi la nivelul celulelor vasculare endoteliale şi musculare netede. Concentraţiile tisulare şi plasmatice ale ET-1 sunt crescute în cazul câtorva tulburări cardio-vasculare şi boli ale ţesutului conjunctiv, inclusiv în cazul hipertensiunii arteriale pulmonare, sclerodermiei, insuficienţei cardiace acute şi cronice, ischemiei cardiace, hipertensiunii arteriale sistemice şi aterosclerozei, ceea ce sugerează rolul ET-1 în patogenia acestor boli. În cazul hipertensiunii arteriale pulmonare şi al insuficienţei cardiace, în absenţa antagonizării efectului endotelinei la nivelul receptorilor săi, concentraţiile crescute ale ET-1 se corelează puternic cu severitatea şi prognosticul de evoluţie al acestor boli.

Bosentanul intră în competiţie cu ET-1 şi cu alte peptide ale ET atât pentru legarea de receptorii ETA cât şi pentru cea de receptorii ETB, cu o afinitate uşor mai mare pentru receptorii ETA (Ki = 4,1-43 nanomolar) decât pentru receptorii ETB (Ki = 38-730 nanomolar). Bosentanul antagonizează specific receptorii ET şi nu se leagă de alţi receptori.

Eficacitate

Modele experimentale la animale

La modelele experimentale la animale realizate pentru hipertensiune arterială pulmonară administrarea cronică, pe cale orală, a bosentanului a determinat scăderea rezistenţei vasculare pulmonare şi regresia hipertrofiei vascularizaţiei pulmonare şi a hipertrofiei ventriculului drept. Într-un model experimental de fibroză pulmonară , bosentanul a determinat scăderea depozitării de colagen în plămâni.

Eficacitatea la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară

S-au efectuat două studii clinice, randomizate, dublu orb, multicentrice, controlate cu placebo care au cuprins 32 (Studiul AC-052-351) şi 213 (Studiul AC-052-352, BREATHE-1) pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională III sau IV OMS (hipertensiune arterială pulmonară primitivă sau hipertensiune arterială pulmonară asociată în principal sclerodermiei). După 4 săptămâni de administrare a Tracleer în doză de 62,5 mg de două ori pe zi, dozele de întreţinere utilizate în aceste studii au fost de 125 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-351 şi de 125 mg de două ori pe zi şi de 250 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-352.

Tracleer a fost asociat tratamentului curent al pacienţilor, care poate include o asociere de anticoagulante, vasodilatatoare (de exemplu: blocanţi ale canalelor de calciu), diuretice, oxigen şi digoxină dar nu epoprostenol. Comparatorul a fost placebo asociat la tratamentul curent.

Obiectivul principal al fiecărui studiu a fost modificarea a distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute după 12 săptămâni în cazul primului studiu şi după 16 săptămâni în cazul celui de-al doilea studiu. În ambele studii, tratamentul cu Tracleer a determinat creşteri semnificative a capacităţii de efort. Creşterile corectate cu placebo ale distanţei parcurse prin mers pe jos comparativ cu valoarea iniţială au fost de 76 m (p = 0,02; t-test) şi, respectiv, de 44 m (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) la îndeplinirea obiectivului principal al fiecărui studiu. Diferenţele dintre cele 2 grupuri la care s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi doza de 250 mg de două ori pe zi nu au fost semnificative statistic dar a existat o tendinţă de ameliorare a capacităţii de efort în cazul grupului la care s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi.

Ameliorarea distanţei parcurse prin mers pe jos s-a putut observa după 4 săptămâni de tratament, a fost evidentă după 8 săptămâni de tratament şi s-a menţinut timp de până la 28 săptămâni de tratament, administrat dublu orb la un subgrup de pacienţi.

Într-o analiză retrospectivă a răspunsului la tratament bazată pe modificarea distanţei parcurse prin mers, a clasei funcţionale OMS şi a dispneei la 95 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi în studii controlate cu placebo, s-a observat că în săptămâna 8, starea clinică s-a ameliorat la 66 pacienţi, a fost stabilă la 22 şi s-a agravat la 7. Dintre cei 22 pacienţi cu stare clinică stabilă în săptămâna 8, 6 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16 iar 4 au prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială. Dintre cei 7 pacienţi cu stare clinică agravată în săptămâna 8, 3 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16 iar 4 au prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială.

S-au evaluat parametrii hematologici determinaţi prin metode invazive doar în primul studiu. Tratamentul cu Tracleer a determinat o creştere semnificativă a indicelui cardiac asociată cu o scădere semnificativă a presiunii în artera pulmonară, a rezistenţei vasculare pulmonare şi a presiunii medii în atriul drept.

S-a observat o diminuare a simptomelor hipertensiunii arteriale pulmonare în cursul tratamentului cu Tracleer. Evaluarea dispneei în timpul testelor de mers a evidenţiat o ameliorare la pacienţii cărora li s-a administrat Tracleer. În studiul AC-052-352, 92% din cei 213 pacienţi au fost clasificaţi la început ca fiind în clasa funcţională III OMS, iar 8% ca fiind în clasa funcţională IV OMS. Tratamentul cu Tracleer a determinat o ameliorare a clasei funcţionale OMS la 42,4% dintre pacienţi (30,4% în cazul administrării placebo). Modificarea generală a clasei funcţionale OMS în timpul ambelor studii a fost semnificativ mai bună în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat Tracleer comparativ cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Tratamentul cu Tracleer s-a asociat cu o scădere semnificativă a vitezei de agravare a stării clinice comparativ cu placebo în săptămâna 28 (10,7% comparativ cu 37,1%; p = 0,0015).

Într-un studiu dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo (AC-052-364; EARLY), la 185 pacienţi cu HAP clasa funcţională II OMS (distanţa medie iniţială parcursă în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute – 435 metri) s-a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 93) sau placebo (n = 92) timp de 6 luni. Pacienţii înrolaţi în studiu nu primiseră anterior tratament pentru HAP (n = 156) sau urmau tratament cu o doză stabilă de sildenafil (n = 29). Criteriile finale asociate au fost modificarea RVP faţă de valoarea iniţială, în procente, şi modificarea distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute faţă de valoarea iniţială, până în luna 6, comparativ cu placebo. Tabelul de mai jos prezintă analizele specificate în prealabil în protocol.

 

RVP (dyne.sec/cm5)

Distanţa parcursă în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute (m)

 

Placebo (n =88)

Bosentan (n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Valoare iniţială (VI); medie (DS – deviaţie standard )

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Modificare faţă de VI; medie (DS – deviaţie standard)

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Efectul tratamentului

-22,6%

19

IÎ 95%

-34, -10

-4, 42

Valoarea P

< 0,0001

0,0758

Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu o reducere a incidenţei agravării clinice, definită ca un complex ce cuprinde evoluţia simptomelor, spitalizare pentru HAP şi deces, comparativ cu placebo (reducere proporţională a riscului 77%, IÎ 95% – interval de încredere 20%-94%, p = 0,0114). Efectul tratamentului a fost determinat de o îmbunătăţire a componentei evoluţia simptomelor. A existat o spitalizare legată de agravarea HAP în grupul de pacienţi trataţi cu bosentan şi 3 spitalizări în grupul placebo. În fiecare grup de tratament a existat câte un singur deces în perioada de 6 luni a studiului dublu-orb; de aceea, nu poate fi trasă nicio concluzie privind supravieţuirea.

Într-un studiu controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, prospectiv (BREATHE-5), la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională III OMS şi cardiopatie congenitală asociată cu sindrom Eisenmenger s-a administrat Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni (n=37), sau placebo (n=17). Obiectivul principal a fost să se arate că Tracleer nu înrăutăţeşte hipoxia. După 16 săptămâni, media saturaţiei de oxigen a fost crescută la grupul tratat cu cu bosentan cu 1% (IÎ 95%-0,7; 2,8%) în comparaţie cu grupul placebo, arătând că bosentan nu a agravat hipoxia. Media rezistenţei vasculare pulmonare a fost semnificativ redusă la grupul tratat cu bosentan (cu un efect predominant observat în subgrupul de pacienţi cu şunt intracardiac bidirecţional). După 16 săptămâni, valoarea medie a creşterii corectată cu placebo a distanţei parcurse la testul de mers de 6 minute a fost de 53 metrii (p = 0,0079) reflectând îmbunătăţirea capacităţii fizice.

Un studiu deschis non-comparativ (AC-052-362; BREATHE-4) a fost efectuat la 16 pacienţi cu HAP clasa funcţională III OMS asociată cu infecţie HIV. Pacienţii au fost trataţi cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni. După 16 săptămâni de tratament au existat îmbunătăţiri semnificative faţă de valoarea iniţală a capacităţii fizice: media creşterii distanţei parcurse la testul de mers de 6 minute: +91,4 metri faţă de 332,6 metri valorea medie înaintea începerii tratamentului (p< 0,001). Nu poate fi trasă o concluzie formală referitoare la efectele bosentan asupra eficacităţii medicamentelor antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii care să demonstreze efectele benefice referitoare la supravieţuire în cazul tratamentului cu Tracleer. Cu toate acestea, supravieţuirea pe termen îndelungat a fost înregistrată pentru toţi cei 235 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan în două studii pivot controlate cu placebo (AC-052-351 şi AC-052-352) şi/sau a celor două extensii ale acestora, deschise, necontrolate. Durata medie a expunerii la bosentan a fost de 1,9 ani ± 0,7 ani; [min: 0,1; max: 3,3 ani] iar pacienţii au fost monitorizaţi în medie timp de 2,0 ± 0,6 ani,. Majoritatea acestor pacienţi erau diagnosticaţi cu HPP (72%) şi se aflau în clasa funcţională III OMS (84%). În acest grup general, estimările Kaplan-Meier ale supravieţuirii au fost de 93% şi, respectiv, 84% după 1 şi, respectiv, 2 ani de la începerea tratamentului cu Tracleer. Estimările de supravieţuire au fost mai mici în cazul subgrupului cu HAP secundară sclerozei sistemice. Este posibil ca estimările să fi fost influenţate de începerea tratamentului cu epoprostenol la 43/235 pacienţi.

Studiu efectuat la copii cu hipertensiune arterială pulmonară

S-a efectuat un studiu la copii cu hipertensiune arterială pulmonară. S-a evaluat Tracleer într-un studiu deschis, necontrolat la 19 copii cu hipertensiune arterială pulmonară (AC-052-356, BREATHE-3: 10 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară primitivă şi 9 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată unor cardiopatii congenitale). Acest studiu a fost proiectat în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). Pacienţii au fost împărţiţi şi li s-au administrat doze conform a trei grupe de greutate (vezi pct. 4.2) timp de 12 săptămâni. Jumătate dintre pacienţii fiecărui grup efectua deja tratament cu epoprostenol administrat intravenos, iar doza de epoprostenol a rămas constantă pe durata studiului. Intervalul vârstelor a fost între 3-15 ani. Pacienţii se aflau în clasa funcţională II OMS (N = 15 pacienţi, 79%) sau în clasa funcţională III OMS (N = 4 pacienţi, 21%) la începutul studiului.

S-au evaluat parametrii hemodinamici la 17 pacienţi. Creşterea medie a indicelui cardiac faţă de valoarea iniţială a fost de 0,5 l/min şi m2, scăderea medie a presiunii medii în artera pulmonară a fost de 8 mm Hg iar scăderea medie a rezistentei vasculare pulmonare a fost de 389 dyn·sec·cm-5. Aceste ameliorări hemodinamice faţă de valorile iniţiale au fost similare cu sau fără administrarea asociată a epoprostenolului. Modificările parametrilor testului de efort în săptămâna 12 faţă de valorile iniţiale au fost foarte diferite şi nici una dintre ele nu a fost semnificativă.

Asociere cu epoprostenol

S-a studiat asocierea Tracleer cu epoprostenol în două studii: AC-052-355 (BREATHE-2) şi AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele efectuat cu Tracleer şi comparat cu placebo, la 33 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară severă care efectuau tratament concomitent cu epoprostenol. AC-052-356 a fost un studiu deschis, necontrolat; 10 din cei 19 copii au efectuat tratament concomintent cu Tracleer şi epoprostenol în timpul celor 12 săptămâni ale studiului. Profilul de siguranţă al administrării asocierii nu a fost diferit de cel al aşteptat în cazul administrării fiecărui medicament în monoterapie, asocierea a fost bine tolerată de către copii şi adulţi. Nu s-a demonstrat beneficiul clinic al asocierii.

Scleroza sistemică cu ulcere digitale

Au fost efectuate două studii randomizate, în regim dublu-orb, multicentrice, controlate cu placebo, la 122 (studiul AC-052-401, RAPIDS-1) şi 190 (studiul AC-052-331, RAPIDS-2) pacienţi adulţi cu scleroză sistemică şi ulcere digitale (fie ulcere digitale evolutive, fie antecedente de ulcere digitale în decursul ultimului an). În cadrul studiului AC-052-331, pacienţi trebuia să fi avut cel puţin un ulcer digital de dată recentă, iar în mod global, în cele două studii, 85% dintre pacienţi au prezentat la momentul iniţial ulcere digitale aflate în evoluţie. După 4 săptămâni de tratament cu Tracleer 62,5 mg de două ori pe zi, dozele de întreţinere studiate în ambele studii au fost de 125 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului în regim dublu-orb a fost de 16 săptămâni în studiul AC-052-401 şi de 24 de săptămâni în studiul AC-052-331.

Tratamentele de fond pentru scleroza sistemică şi ulcerele digitale au fost permise cu condiţia să fi rămas constante timp de cel puţin 1 lună înainte de începerea tratamentului şi pe perioada de regim dublu-orb a studiului.

Numărul de ulcere digitale nou apărute de la momentul iniţial al studiului până la finalul acestuia a reprezentat un obiectiv principal în ambele studii. Tratamentul cu Tracleer a condus la apariţia a mai puţine ulcere digitale pe durata tratamentului, comparativ cu placebo. În cadrul studiului AC-052-401, pe durata a 16 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, pacienţii din grupul cu bosentan au dezvoltat în medie 1,4 noi ulcere digitale, faţă de 2,7 noi ulcere digitale în grupul tratat cu placebo (p = 0,0042). În cadrul studiului AC-052-331, pe durata a 24 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, datele corespunzătoare au fost de 1,9 faţă de 2,7 noi ulcere digitale (p = 0,0351). În ambele studii, pacienţii trataţi cu bosentan au avut şanse mai mici de a dezvolta noi ulcere digitale multiple pe durata studiului şi pentru aceştia a durat mai mult timp să dezvolte fiecare nou ulcer digital succesiv, comparativ cu cei trataţi cu placebo. Efectul bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunţat la pacienţii cu ulcere digitale multiple.

În nici unul dintre studii nu a fost observat un efect al bosentanului asupra timpului până la vindecarea ulcerelor digitale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Profilul farmacocinetic al bosentanului a fost studiat în principal la voluntarii sănătoşi. Puţinele date obţinute de la pacienţi evidenţiază că expunerea la bosentan a pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară este de aproximativ 2 ori mai mare decât cea a voluntarilor sănătoşi.

La voluntarii sănătoşi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului sunt dependenţi de doza administrată şi de timp. Clearance-ul şi volumul aparent de distribuţie scad în cazul creşterii dozelor administrate intravenos şi cresc în timp. După administrare orală, expunerea sistemică este proporţională cu doza administrată, în cazul administrării dozelor de până la 500 mg. În cazul utilizării dozelor orale mai mari Cmax şi ASC cresc mai puţin proporţional cu doza administrată.

Absorbţie

La voluntarii sănătoşi biodisponibilitatea absolută a bosentanului este de arpoximativ 50% şi nu este afectată de alimente. Concentraţiile palsmatice maxime sunt obţinute în decurs de 3-5 ore.

Distribuţie

Procentul de legare a bosentanului de proteinele plasmatice, în principal de albumine, este mare (> 98%). Bosentanul nu pătrunde în eritrocite.

După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg s-a determinat un volum aparent de distribuţie (Vss) de aproximativ 18 litri.

Biotransformare şi eliminare

După administrarea intravenoasă unică a unei doze de 250 mg, clearance-ul a fost de 8,2 l/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) este de 5,4 ore.

După administrarea dozelor multiple, concentraţiile plasmatice ale bosentanului scad treptat la valori de 50%-65% din cele observate după administrarea dozei unice. Această scădere se datorează, probabil, unei autoinducţii a enzimelor hepatice implicate în metabolizarea sa. Condiţiile stării de echilibru se obţin în decurs de 3-5 zile.

După metabolizare la nivel hepatic prin intermediul izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450, bosentanul este eliminat prin excreţie biliară. Mai puţin de 3% din doza administrată pe cale orală se regăseşte în urină.

Din bosentan se formează 3 metaboliţi şi doar unul dintre aceştia este activ farmacologic. Acest metabolit este excretat în bilă sub formă nemodificată. La pacienţii adulţi, expunerea la metabolitul activ este mai mare decât cea la voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu semne ale existenţei colelitiazei, expunerea la metabolitul activ poate fi mai mare.

Bosentanul este un inductor al CYP2C9 şi CYP3A4 şi, posibil, de asemenea, al CYP2C19 şi al glicoproteinei P. In vitro, pe culturi de hepatocite, bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare.

Datele obţinute in vitro, au demonstrat că bosentanul nu are efect inhibitor semnificativ asupra izoenzimelor CYP testate (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). De aceea, nu este de aşteptat ca bosentanul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime.

Parametrii farmacocinetici în cadrul grupurilor speciale de pacienţi

Pe baza intervalelor de valori ale fiecărei variabile investigate, nu este de aşteptat ca, la adulţi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului să fie influenţaţi de sex, greutate, rasă sau vârstă într-o măsură semnificativă. Nu sunt disponibile date referitoare la parametrii farmacocinetici la copiii cu vârstă sub 2 ani.

Copii

S-au studiat parametrii farmacocinetici după administrarea pe cale orală a dozei unice sau a dozelor multiple la copii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-au administrat doze în funcţie de greutatea corporală (vezi pct. 5.1 BREATHE-3). Expunerea la bosentan a scăzut în timp în concordanţă cu proprietăţile autoinductoare cunoscute ale bosentanului. Valorile medii ale ASC (CV%) a bosentanului au fost de 3496 (49), 5428 (79) şi, respectiv, 6124 (27) ng·oră şi ml la copiii cărora li s-a administrat 31,25 mg, 62,5 mg şi, respectiv, 125 mg de două ori pe zi şi au fost mai mici decât valoarea de 8149 (47) ng·oră şi ml observată la adulţii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-a administrat 125 mg de două ori pe zi. Expunerea sistemică la starea de echilibru la copiii cu greutate cuprinsă între 10-20 kg, 20-40 kg şi, respectiv, > 40 kg a fost de 43%, 67% şi, respectiv 75% din valoarea expunerii sistemice observate la adult.

În cadrul unui al doilea studiu de farmacocinetică (FUTURE 1), 36 de copii cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani, au fost trataţi cu doze de 2 şi 4 mg/kg, de două ori pe zi, sub formă de comprimate dispersabile. Nu a fost observată o proporţionalitate relativă la doză. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale bosentanului au fost similare pentru dozele orale de 2 şi 4 mg/kg. Valoarea ASCτ a fost de 3 577 ng·h/ml pentru doza de 2 mg/kg de două ori pe zi şi de 3 371 ng·h/ml pentru doza de 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea medie la bosentan la copii a fost de aproximativ jumătate faţă de expunerea la pacienţii adulţi, în cazul dozei de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi, dar s-a remarcat o largă suprapunere cu datele constatate la adulţi. Pe baza datelor obţinute în studiile BREATHE-3 and FUTURE 1, se pare că expunerea la bosentan atinge un platou la doze mai mici în cazul copiilor decât al adulţilor iar creşterea dozelor peste 2 mg/kg de două ori pe zi, la copii, nu generează o creştere a expunerii la bosentan.

Nu sunt cunoscute consecinţele acestor observaţii în ceea ce priveşte hepatotoxicitatea. Sexul pacientului şi utilizarea concomitentă a epoprostenolului intravenos nu au un efect semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai bosentanului.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh) nu s-au observat modificări relevante ale profilului farmacocinetic. ASC a bosentanului la starea de echilibru a fost cu 9% mai mare iar ASC a metabolitului activ, Ro 48-5033, a fost cu 33% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară decât la voluntarii sănătoşi. Nu s-a studiat profilul farmacodinamic al bosentanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa B sau C Child-Pugh, iar administrarea Tracleer este contraindicată la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-30 ml/min), concentraţiile plasmatice ale bosentanului au scăzut cu aproximativ 10%. Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor bosentanului au crescut de aproximativ 2 ori la aceşti pacienţi comparativ cu cele observate la subiecţii cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există experienţă clinică specifică referitoare la profilul farmacocinetic al pacienţilor cărora li se efectuează dializă. Pe baza proprietăţilor fizico-chimice şi procentului mare de legare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca bosentanul să fie îndepărtat din circulaţie prin dializă într-o proporţie semnificativă (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani s-a evidenţiat la şoarecii masculi o incidenţă crescută asociată adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 2-4 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. La şobolani, administrarea orală de bosentan, timp de 2 ani, a determinat la şobolanii masculi o creştere mică dar semnificativă a incidenţei asociate adenoamelor şi carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 9-14 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Testele de genotoxicitate efectuate pentru bosentan au avut rezultate negative. La şobolani, au existat dovezi ale unui uşor dezechilibru hormonal tiroidian indus de către bosentan. Cu toate acestea, nu au existat dovezi conform cărora bosentanul ar afecta funcţia tiroidiană (determinări ale tiroxinei şi ale TSH-ului) la om.

Nu se cunoaşte efectul bosentanului asupra funcţiei mitocondriale.

La şobolani, s-a dovedit că bosentanul este teratogen în cazul unor concentraţii plasmatice mai mari de 1,5 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Efectele teratogene, incluzând malformaţiile de la nivelul capului, feţei şi ale principalelor vase de sânge, au fost dependente de doza administrată. Similitudinile dintre tipurile malformaţiilor observate în cazul utilizării altor antagonişti ai receptorilor ET şi la şoarecii cărora li s-au inactivat genele responsabile pentru sinteza ET indică posibilitatea ca acestea să fie un efect de clasă. Trebuie să se ia măsuri de precauţie adecvate în cazul femeilor aflate în perioadă fertilă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.6).

În studiile de fertilitate efectuate la şobolanii masculi şi femele, la concentraţii plasmatice mai mari de 21 şi, respectiv, 43 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice nu s-au observat efecte asupra numărului de spermatozoizi, asupra motilităţii şi viabilităţii acestora, sau asupra numărului de naşteri sau a fertilităţii şi nici asupra embrionului înainte de nidare sau asupra nidării.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului Amidon de porumb Amidon pregelatinizat Amidonglicolat de sodiu Povidonă

Dibehenat de gliceril Stearat de magneziu

Filmul comprimatului Hipromeloză Triacetină Talc

Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Etilceluloză

6.2     Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

4 ani

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PE/PVDC/aluminiu a câte 14 comprimate filmate. Cutii care conţin 56 sau 112 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/220/004 EU/1/02/220/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 mai 2002 Data reînnoirii autorizaţiei: 15 mai 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest produs medicamentos sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Unul din doi adulti sufera de hipertensiune Unul din doi adulti sufera de hipertensiune, afectiune care reprezinta un factor de risc major pentru accidentul vascular cerebral si pentru demente, a declarat prof. dr. Ovidiu Bajenaru, seful Clinicii de Neurologie a Spitalului Universitar, cu prilejul campaniei de depistare a hipertensiunii.
Hipertensiunea arterială poate fi prevenită printr-un stil de viaţă sănătos, recomandă medicii DSP Bihor Fiecare om trebuie să fie responsabil pentru viaţa sa, a cărui sănătate depinde, în primul rând, de gradul său de informare şi educaţie, de modul cum aplică cunoştinţele în prevenirea bolilor şi adoptarea unui stil de viaţă sănătos, au subliniat miercuri specialiştii medicali reuniţi la o masă rotundă...
Hipertensiunea arterială, o importantă problemă de sănătate publică Hipertensiunea arterială reprezintă o importantă problemă de sănătate publică, care afectează peste 40% din populaţia adultă a României, spun specialiştii.
Hipertensiunea arterială ar putea fi tratată fără pastile Stimularea rinichilor cu impulsuri electrice ar putea duce la normalizarea tensiunii arteriale, susţin oameni de ştiinţă australieni care au dezvoltat şi testat în practică noua modalitate de combatere a hipertensiunii arteriale, relatează joi portalul theheart.org.
Hipertensiunea arteriala si homeopatia Hipertensiunea arteriala poate fi generata de reducerea calibrului vaselor sanguine prin procesul de ateromatoza. Un diagnostic de certitudine privind ateromatoza nu se poate pune decat prin arteriografie .
Hipertensiunea arteriala Cum poate fi depistată hipertensiunea arterială şi care sunt cauzele apariţiei acestei boli, aflaţi de la prof. univ. dr. Mariana Dorobanţu, şef Clinica de Cardiologie, Spitalul Clinic Universitar de Urgenţă