Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ENBREL 50 mg
Denumire ENBREL 50 mg
Descriere Indicat în: poliartrita reumatoidă; artrita psoriazică; spondilita anchilozantă; psoriazisul în plăci.
Denumire comuna internationala ETANERCEPTUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE INHIBITORI DE FACTOR DE NECROZA (TNF)TUMORALA ALFA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Pulbere si solvent pentru solutie injectabila
Concentratia 50mg
Ambalaj Cutie x 2 flac. pulb. pt. sol. inj. + 2 seringi preumplute cu solvent + 2 adaptoare pt. flac. + 4 tampoane cu alcool
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L04AB01
Firma - Tara producatoare WYETH PHARMACEUTICALS - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata WYETH EUROPA LIMITED - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre ENBREL 50 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> dr. Oana Iordache : Nu este indicat sa consumati alcool.
>> mirela : Pentru Alina.Vand enbrel 50 expirare 2014.2 penuri si o seringa, tinute in conditii speciale-conform...
>> alina : pentru mirela lasati un numar de telefon bun pentru ca sun si mi se spune ca numarul nu este valabil...
>> mihalache georgeta (vizitator) : daca il intrerup pot sa l reiau
>> dr. Oana Iordache : De ce vreti sa-l intrerupeti.
>> danut : Am nevoie urgent de o cutie Enbrel DE 50 mg in iasi ofer 1000 lei am spodilita si trebuie sa-mi continui...
>> Relu (vizitator) : ptr. Danut, pot sa te ajut Enbrel 50 mg. Tel. 0721777154.// gratuit//
>> Catalina : Cumpar tratament pentru o luna Enbrel 50 Mg(seringi sau Pen-uri).Tel:073x.xxx.xxx
>> ina : cumpar enbrel 50 mg cutie sigilata tel 021 330 40 07
>> Ioan : dar nesigilata ce are? nu poti sa o vinzi mai departe??
>> ENBREL Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 25 mg >> ENBREL 25mg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 25mg >> ENBREL 25mg Pulbere pentru solutie injectabila, 25mg >> ENBREL 25mg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 25mg >> ENBREL 25mg Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 25mg >> ENBREL 50 mg Pulbere pentru solutie injectabila, 50mg >> ENBREL 50 mg Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 50mg >> ENBREL 50 mg Pulbere pentru solutie injectabila, 50mg >> ENBREL 50mg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 50mg
Prospect si alte informatii despre ENBREL 50 mg, pulbere si solvent pentru solutie injectabila       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine etanercept 50 mg.

Etanercept este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezintă un dimer al unei proteine chimerice obţinută printr-o metodă de inginerie genetică ce constă în cuplarea domeniului de legare extracelulară al receptorului 2 uman al factorului de necroză tumorală (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Această componentă Fc conţine regiunea de articulare şi regiunile CH2 şi CH3 ale IgG1, dar nu şi regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conţine 934 de aminoacizi şi are o masă moleculară aparentă de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specifică a etanerceptului este de 1,7 x 106 unităţi/mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie injectabilă (pulbere pentru injecţie).

Pulberea este de culoare albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Poliartrita reumatoidă În asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate în stadii moderate până la severe, la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepţia cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat.

Enbrel poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleranţă la metotrexat sau în situaţiile în care nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat.

De asemenea, Enbrel este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrită reumatoidă severă, activăşi progresivă la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat.

Singur sau în asociere cu metotrexatul, Enbrel şi-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinată prin metode radiologice, şi de a îmbunătăţi funcţia fizică.

Artrita juvenilă idiopatică Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartritei extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament.

Utilizarea Enbrel la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.

Artrita psoriazică Tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii a fost inadecvat. Enbrel şi-a demonstrat capacitatea de a îmbunătăţi funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazicăşi de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaţiilor periferice, determinată prin radiografii efectuate la pacienţii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afecţiuni.

Spondilita anchilozantă Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilită anchilozantă activă severă care au prezentat un răspuns inadecvat la tratamentele convenţionale.

Psoriazisul în plăci
Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina,metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).

Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente.

4.2 Doze şi mod de administrare

Iniţierea şi supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi făcute de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea poliartritei reumatoide, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, psoriazisului în plăci sau formei de psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi. Pacienţilor cărora li se administrează Enbrel trebuie să li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.

Enbrel este disponibil în concentraţii de 10, 25 şi 50 mg.

Doze

Poliartrita reumatoidă

Doza recomandată este de 25 mg Enbrel administrată de două ori pe săptămână. În mod alternativ, administrarea a 50 mg Enbrel o dată pe săptămână s-a dovedit a fi sigurăşi eficace (vezi pct. 5.1).

Artrita psoriazicăşi spondilita anchilozantă

Doza recomandată este de 25 mg Enbrel administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg Enbrel administrată o dată pe săptămână.

Psoriazisul în plăci

Doza recomandată este de 25 mg Enbrel administrată de două ori pe săptămână sau de 50mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de50mg, o dată pe săptămână.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţa renalăşi hepatică

Ajustarea dozei nu este necesară.

Vârstnici (³ 65 ani)

Ajustarea dozei nu este necesară. Dozele şi modul de administrare sunt aceleaşi ca şi în cazul adulţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 64 de ani.

Copii şi adolescenţi

Artrita juvenilă idiopatică
Doza recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maxim de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze sau 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.

Flaconul cu concentraţia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu greutatea sub 25 de kg.

Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vârsta între 2 şi 3 ani. Cu toate acestea, datele limitateprivind siguranţa dintr-un registru de pacienţi sugerează că profilul de siguranţă la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 3 ani este similar cu cel observat la adulţi şi copii cu vârsta peste 4 ani, când li s-a administrat săptămânal o doză de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).

În general, nu este aplicabilă utilizarea Enbrel la copiii cu vârsta sub 2 ani în indicaţia artrită juvenilă idiopatică.

Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi (la pacienţi cu vârste peste 6 ani)Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână timp de cel mult 24 de săptămâni. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni.

În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână.

În general, nu este aplicabilă utilizarea Enbrel la copiii cu vârsta sub 6 ani în indicaţia psoriazis în plăci.

Mod de administrare

Enbrel se administrează prin injectare subcutanată. Enbrel pulbere pentru soluţie trebuie reconstituit înainte de administrare cu 1 ml solvent (vezi pct. 6.6).

La punctul 7 al prospectului, „Instrucţiuni pentru prepararea şi administrarea injecţiei cu Enbrel”, sunt date instrucţiuni detaliate privind prepararea şi administrarea conţinutului reconstituit al flaconului de Enbrel.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sepsis sau risc de sepsis.

Nu trebuie să fie iniţiat un tratament cu Enbrel la pacienţii cu infecţii active, inclusiv infecţiile cronice sau localizate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecţii Înaintea, în timpul şi după tratamentul cu Enbrel, pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării infecţiilor, luându-se în considerare faptul că timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaţii între 7 şi 300 ore).

În cazul utilizării Enbrel au fost raportate infecţii grave, stări de sepsis, tuberculozăşi infecţii oportuniste, incluzând infecţii fungice invazive (vezi pct. 4.8). Aceste infecţii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi şi virusuri. În unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecţii fungice şi alte infecţii oportuniste, ceea ce a condus la întârzierea administrării tratamentului adecvat şi uneori la deces. Când se evaluează pacienţii pentru riscul de apariţie a infecţiilor, trebuie luat în considerare riscul acestora pentru infecţii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie în timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizaţi îndeaproape. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecţie gravă, administrarea Enbrel trebuie să fie oprită. Siguranţa şi eficacitatea Enbrel la pacienţii cu infecţii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută atunci când iau în considerare utilizarea Enbrel la pacienţii cu istoric de infecţii recurente sau cronice, sau care prezintă stări de fond ce îi pot predispune la infecţii, cum sunt diabetul zaharat în stadiu avansat sau insuficient controlat.

Tuberculoză La pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoză activă, incluzând tuberculoză miliarăşi tuberculoză cu localizări extra-pulmonare.

Înaintea începerii tratamentului cu Enbrel, toţi pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării atât a tuberculozei active cât şi a celei inactive („latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată cu privire la antecedente personale de tuberculoză sau posibile contacte anterioare cu pacienţi cu tuberculozăşi la tratamente imunosupresoare precedente şi/sau curente. La toţi pacienţii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculinăşi radiografia toracică (se pot aplica recomandările locale). Se recomandă ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată în Cardul de avertizare a pacientului. Se aminteşte medicilor care prescriu Enbrel despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculină, în special la pacienţii care au afecţiuni grave sau sunt imunocompromişi.

Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniţiat dacă este diagnosticată tuberculoza activă. Dacă este diagnosticată tuberculoza inactivă (latentă), trebuie iniţiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, înaintea începerii tratamentului cu Enbrel şi în conformitate cu recomandările locale. În acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Enbrel.

Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome sugestive de tuberculoză (de exemplu: tuse persistentă, caşexie sau scădere ponderală, subfebrilitate) în timpul sau după tratamentul cu Enbrel.

Reactivarea hepatitei virale B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei virale B (HVB) la pacienţii purtători cronici ai virusului, cărora li se administrează antagonişti de TNF, inclusiv Enbrel. Înaintea iniţierii terapiei cu Enbrel, pacienţii cu risc de infecţie cu VHB (virus hepatitic B) trebuie evaluaţi pentru evidenţierea prezenţei infecţiei cu VHB în antecedente. Se impune atenţie când se administrează Enbrel la pacienţi identificaţi ca purtători de VHB. Dacă se administrează Enbrel la purtătorii de VHB, pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul adecvat.

Agravarea hepatitei C Au existat raportări privind agravarea hepatitei C la pacienţii cărora li se administrează Enbrel. Enbrel trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de hepatită C.

Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitentă a Enbrel şi anakinra a fost asociată cu un risc crescut de infecţii grave şi de neutropenie, în comparaţie cu tratamentul numai cu Enbrel. Această asociere terapeutică nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociată a Enbrel şi anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Tratamentul asociat cu abataceptÎn studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi Enbrel a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Reacţii alergice Reacţiile alergice asociate administrării Enbrel au fost raportate în mod frecvent. Reacţiile alergice au inclus edem angioneurotic şi urticarie; au existat cazuri de reacţii grave. În cazul apariţiei unei reacţii alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie întreruptă imediat, cu iniţierea unui tratament adecvat.

Imunosupresie Există posibilitatea ca antagoniştii de TNF, inclusiv Enbrel, să afecteze mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi malignităţilor, întrucât TNF mediază reacţia inflamatorie şi modulează răspunsurile imune celulare. În cadrul unui studiu pe 49 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, trataţi cu Enbrel, nu a apărut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilităţii întârziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulină sau de modificare a numerelor populaţiilor de celule efectoare.

Doi pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică au dezvoltat o infecţie cu varicelă însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele. În cazul pacienţilor care au suferit o expunere semnificativă la virusul varicelei trebuie să se întrerupă temporar tratamentul cu Enbrel şi trebuie avut în vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulină specifică virusului varicelo-zosterian.

La pacienţii cu imunosupresie nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Enbrel.

Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative

Malignităţi solide şi hematopoietice (cu excepţia cancerelor cutanate)

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.8).

În secţiunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagoniştilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat antagonist de TNF decât în rândul pacienţilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariţia acestor cazuri a fost rară, iar perioada de urmărire a fost mai scurtă în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti de TNF. În cazul pacienţilor cu artrită reumatoidă care prezintă o formă prelungită, cu un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, există un risc fundamental crescut de apariţie a limfoamelor şi leucemiei, ceea ce complică evaluarea riscului.

Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltării de limfoame, leucemie sau alte malignităţi hematopoietice sau solide la pacienţii trataţi cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptată o atitudine precaută atunci când se are în vedere instituirea tratamentului cu antagonişti deTNF la pacienţii cu afecţiuni maligne în antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienţii care dezvoltă o afecţiune malignă.

În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârste sub 22 ani) trataţi cu antagonişti de TNF (iniţierea tratamentului la vârste ≤ 18 ani), inclusiv Enbrel. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, asociate de obicei cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti de TNF.

Cancere cutanate Melanomul şi cancerul cutanat, altul decât melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au raportat la pacienţi cărora li s-au administrat antagonişti de TNF, incluzând Enbrel. Cu o frecvenţă foarte mică, după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toţi pacienţii, în special la cei care prezintă factori de risc pentru cancerul cutanat.

Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, în special la pacienţii cu psoriazis.

Vaccinări Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu există date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii cărora li se administrează Enbrel. În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, 184 de pacienţi au primit, de asemenea, şi un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, în săptămâna 4. În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor cu artrită psoriazică cărora li s-a administrat Enbrel au fost capabili să producă un răspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile în agregat au fost mai scăzute în mod moderat, un număr mic de pacienţi prezentând creşteri ale titrurilor de două ori comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei constatări.

Formarea de autoanticorpi
Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

Reacţii hematologiceÎn cazul pacienţilor trataţi cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică, dintre care unele cu sfârşit letal. Se recomandă o atitudine precaută în cazul pacienţilor trataţi cu Enbrel care prezintă antecedente de discrazie sanguină. Toţi pacienţii şi părinţii/aparţinătorii legali trebuie să fie avertizaţi asupra faptului că, în cazul în care pacientul dezvoltă semne şi simptome care sugerează o discrazie sanguină sau o infecţie (de exemplu febră persistentă, dureri în gât, echimoze, sângerări, paloare) în timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Acestor pacienţi trebuie să li se facă investigaţii de urgenţă, incluzând numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine; în cazul în care discrazia sanguină se confirmă, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.

Tulburări neurologice Au existat raportări rare de tulburări ale SNC prin demielinizare, la pacienţii trataţi cu Enbrel (vezi pct. 4.8). În plus, au existat raportări foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzând sindromul Guillain-Barré, polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatia demielinizantăşi neuropatia motorie multifocală). Deşi nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienţii cu scleroză multiplă, studiile clinice efectuate cu alţi antagonişti de TNF la pacienţi cu scleroză multiplă au indicat creşteri ale activităţii bolii. În cazul prescrierii Enbrel la pacienţii cu boală demielinizantă pre-existentă sau recentă, precum şi la pacienţii consideraţi ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boală demielinizantă, se recomandă o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, care să includă o evaluare neurologică.

Tratamentul asociat În cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, asocierea terapeutică de Enbrel şi metotrexat nu a furnizat rezultate neaşteptate privind siguranţa, iar profilul de siguranţă al Enbrel atunci când este administrat în asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate în studiile care au utilizat Enbrel şi metotrexat în monoterapie. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua siguranţa utilizării acestei asocieri. Nu a fost stabilită siguranţa pe termen lung a utilizării Enbrel în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB).

Nu a fost studiată utilizarea Enbrel în asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului.

Insuficienţa renalăşi hepatică Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; experienţa clinică privind aceşti pacienţi este limitată.

Insuficienţa cardiacă congestivă Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută în cazul utilizării Enbrel la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de agravare a ICC la pacienţi care utilizau Enbrel, cu sau fără prezenţa unor factori precipitanţi identificabili. Două studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel în cadrul tratamentului ICC, au fost încheiate precoce datorită lipsei de eficacitate. Deşi nu au o valoare concluzivă, datele furnizate de unul din aceste studii sugerează o posibilă tendinţă către agravarea ICC la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Enbrel.

Hepatita alcoolică Într-un studiu de fază II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacienţi spitalizaţi cărora li s-a administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderată până la severă, Enbrel nu a fost eficace şi rata mortalităţii la pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel a fost semnificativ mai mare după 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacienţi pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută când utilizează Enbrel la pacienţi care au, de asemenea, hepatită alcoolică de intensitate moderată până la severă.

Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, în care 89 de pacienţi adulţi au fost trataţi cu Enbrel în plus faţă de tratamentul standard (incluzând ciclofosfamidă sau metotrexat, şi glucocorticoizi), cu o durată mediană de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidenţa afecţiunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu Enbrel decât la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener.

Hipoglicemia la pacienţii trataţi pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie în urma iniţierii tratamentului cu Enbrel la pacienţii care primeau medicaţie anti-diabetică, necesitând o reducere a medicaţiei anti-diabetice la unii din aceşti pacienţi.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţii vârstnici (³ 65 ani)

În studiile de fază 3 referitoare la poliartrita reumatoidă, artrita psoriazicăşi spondilita anchilozantă, nu au fost observate diferenţe globale în ceea ce priveşte evenimentele adverse, evenimentele adverse grave şi infecţiile grave survenite la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai mare care au primit Enbrel, comparativ cu pacienţii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul tratării vârstnicilor şi trebuie acordată o atenţie deosebită în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor.

Copii şi adolescenţi

Vaccinări
În măsura posibilului, în cazul copiilor şi adolescenţilor se recomandă actualizarea tuturor imunizărilor, în conformitate cu schemele de imunizare aflate în vigoare, înainte de iniţierea tratamentului cu Enbrel (vezi Vaccinări, mai sus).

Boala inflamatorie intestinală (BII) şi uveită la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică (AJI)
Au fost raportate cazuri de BII şi uveită la pacienţi cu AJI aflaţi în tratament cu Enbrel (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat că pacienţii adulţi trataţi cu Enbrel şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave, în comparaţie cu pacienţii trataţi fie cu Enbrel, fie cu anakinra, în monoterapie (date istorice).

În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cărora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienţii trataţi cu Enbrel şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave (7%) şi a neutropeniei, în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Asocierea terapeutică dintre Enbrel şi anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut şi, prin urmare, nu este recomandată.

Tratamentul asociat cu abataceptÎn studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi Enbrel a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Tratamentul asociat cu sulfasalazină În cadrul unui studiu clinic la pacienţi adulţi cărora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazină, la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienţii din grupul care a primit asocierea terapeutică au prezentat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a numărului mediu de leucocite, în comparaţie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Medicii trebuie să dea dovadă de precauţie atunci când iau în considerare terapia asociată cu sulfasalazină.

Non-interacţiuni
În cadrul studiilor clinice nu au fost observate interacţiuni în cazul administrării Enbrel împreună cu glucocorticoizi, salicilaţi (cu excepţia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),analgezice sau metotrexat. Pentru indicaţii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.

În cadrul studiilor cu metotrexat,digoxină sau warfarină, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, între medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri de contracepţie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu Enbrel şi în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului.

Sarcina Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat niciun efect dăunător asupra fetusului sau şobolanului nou-născut, datorat etanerceptului. Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. În aceste condiţii, Enbrel nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea Nu se cunoaşte dacă etanerceptul este excretat în laptele uman. În urma administrării subcutanate la femelele de şobolan care alăptau, etanerceptul a fost excretat în lapte şi a fost detectat în serul puilor alăptaţi. Întrucât imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate în laptele uman, trebuie decis dacă să se întrerupă alăptarea sau să se întrerupă tratamentul cu Enbrel luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri-şi postnatală a etanerceptului, precum şi efectele acestuia asupra fertilităţii şi performanţei reproductive generale.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt reacţiile la locul de injectare (cum ar fi durerea, tumefierea, pruritul, eritemul şi sângerările la locul injectării), infecţii (cum ar fi infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, infecţii ale vezicii urinare şi infecţii cutanate), reacţii alergice, apariţia autoanticorpilor, pruritul şi febra.

De asemenea, au fost raportate reacţii adverse severe în timpul tratamentului cu Enbrel. Antagoniştii TNF, cum este Enbrel, afectează sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de apărare ale organismului împotriva infecţiei şi a cancerului. Infecţiile severe afectează mai puţin de 1 din 100 pacienţi trataţi cu Enbrel. Au fost raportate inclusiv infecţii fatale sau care pot pune viaţa în pericol şi septicemie. De asemenea, în timpul utilizării Enbrel au fost raportate diferite malignităţi, printre care cancerul de sân, de plămân, cutanat şi ganglionar (limfom).

Reacţii adverse severe hematologice, neurologice şi autoimmune au fost, de asemenea, raportate. Acestea includ şi cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică. Reacţii de demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar şi, respectiv, foarte rar în timpul tratamentului cu Enbrel. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afecţiuni asociate cu lupusul şi de vasculită.

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse Lista de reacţii adverse prezentată mai jos se bazează pe experienţa acumulată în cadrul studiilor clinice efectuate la adulţi şi a experienţei ulterioare punerii pe piaţă.

În cadrul grupării pe organe, aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenţelor de apariţie (numărul de pacienţi la care se aşteaptă să apară respectiva reacţie adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări:

Foarte frecvente: Infecţii (incluzând infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, cistită,

infecţii cutanate)* Mai puţin frecvente: Infecţii grave (incluzând pneumonie, celulită, artrită septică, sepsis)* Rare: Tuberculoză, infecţii oportuniste (incluzând infecţii invazive fungice, protozoarice, bacteriene şi micobacteriene atipice)*

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi):

Mai puţin frecvente: Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)

Rare: Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă necunoscută: Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)

Tulburări hematologice şi limfatice:

Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Rare: Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*
Foarte rare: Anemie aplastică*

Tulburări ale sistemului imunitar:

Frecvente: Reacţii alergice (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat), formarea de autoanticorpi*

Mai puţin frecvente: Vasculită sistemică (incluzând vasculită cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi)

Rare: Reacţii alergice/anafilactice grave (incluzând edem angioneurotic, bronhospasm), sarcoidoză

Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom de activare macrofagică*

Tulburări ale sistemului nervos:

Rare: Convulsii Reacţii de demielinizare ale SNC care sugerează scleroza multiplă sau stări de demielinizare locală cum sunt nevrita opticăşi mielita transversă (vezi pct. 4.4)

Foarte rare: Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré, polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatie demielinizantăşi neuropatie motorie multifocală (vezi pct. 4.4)

Tulburări oculare:

Mai puţin frecvente: Uveită

Tulburări cardiace:

Rare: Agravări ale insuficienţei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Mai puţin frecvente: Boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonităşi fibroză pulmonară)*

Tulburări hepatobiliare:

Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatită autoimună

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Frecvente: Prurit

Mai puţin frecvente: Edem angioneurotic, urticarie, erupţii cutanate, erupţii cutanate psoriaziforme, psoriazis (incluzând psoriazisul incipient sau agravat şi cel pustular, în principal palmar şi plantar)

Rare: Vasculită cutanată (incluzând vasculită leucocitoclastică), sindromul Stevens-Johnson, eritem poliform

Foarte rare: Necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente: Reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, echimoze, eritem, prurit,

durere, tumefiere)* Frecvente: Febră

* Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative

Au fost observate o sută douăzeci şi nouă (129) de noi malignităţi de diferite tipuri, la 4114 pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi în cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ de până la 6 ani, inclusiv 231 de pacienţi trataţi cu Enbrel în asociere cu metotrexat în cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă. Ratele şi incidenţele de apariţie în cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaţia studiată. Un număr total de 2 malignităţi a fost raportat în cadrul studiilor clinice cu durata aproximativă de 2 ani, care au inclus 240 de pacienţi cu artrită psoriazică trataţi cu Enbrel. În cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioadă mai mare de 2 ani, la 351 de pacienţi cu spondilită anchilozantă, au fost raportate 6 malignităţi la pacienţii trataţi cu Enbrel. La un grup de 2711 pacienţi cu psoriazis în plăci trataţi cu Enbrel în cadrul studiilor dublu-orb şi deschise cu durata de până la 2,5 ani au fost raportate 30 malignităţi şi 43 cancere cutanate, altele decât melanomul.

La un grup de 7416 pacienţi trataţi cu Enbrel, incluşi în studii privind poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilita anchilozantăşi psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate, de asemenea, diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.4).

Reacţii la locul de injectare

Pacienţii cu boli reumatice trataţi cu Enbrel au prezentat o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor apărute la locul de injectare, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (36% faţă de 9%). Reacţiile la locul de injectare au apărut, de obicei, în prima lună. Durata lor medie aproximativă a fost de 3 până la 5 zile. În grupurile de tratament cu Enbrel, în majoritatea cazurilor de reacţii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienţilor care au primit totuşi un tratament acesta a constat în preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau în antihistaminiceorale. În plus, unii pacienţi au dezvoltat o revenire a reacţiilor la locul de injectare caracterizată printr-o reacţie a pielii la locul ultimei injecţii, împreună cu apariţia simultană de reacţii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacţii au fost, în general, tranzitorii, şi nu au revenit pe durata tratamentului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţi cu psoriazis în plăci, aproximativ 13,6% dintre pacienţii trataţi cu Enbrel au dezvoltat reacţii la locul de injectare, faţă de 3,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 săptămâni de tratament.

Infecţii grave

În studiile controlate cu placebo nu a fost observată nicio creştere a incidenţei infecţiilor grave (letale, care ameninţă supravieţuirea sau care necesită spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoasă). Infecţiile grave au apărut la 6,3% din pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizări), bacteriemie, bronşită, bursită, celulită, colecistită, diaree, diverticulită, endocardită (suspectată), gastroenterită, hepatită B, herpes zoster, ulcer de gambă, infecţii bucale, osteomielită, otită, peritonită, pneumonie, pielonefrită, sepsis, artrită septică, sinuzită, infecţii cutanate, ulcere cutanate, infecţii ale tractului urinar, vasculităşi infectarea plăgilor. În cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă, în care pacienţii au fost trataţi fie cu Enbrel în monoterapie, fie cu metotrexat în monoterapie, fie cu Enbrel în asociere cu metotrexat, ratele de apariţie a infecţiilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totuşi, nu poate fi exclusă perspectiva ca asocierea dintre Enbrel şi metotrexat să fie asociată cu o creştere a ratei infecţiilor.

Nu au fost constatate diferenţe în ceea ce priveşte ratele de apariţie a infecţiilor între pacienţii trataţi cu Enbrel şi cei cărora li s-a administrat placebo pentru psoriazis în plăci în cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de până la 24 de săptămâni. Infecţiile grave apărute la pacienţii trataţi cu Enbrel au inclus celulită, gastroenterită, pneumonie, colecistită, osteomielită, gastrită, apendicită, fasciită streptococică, miozită, şoc septic, diverticulităşi abcese. În cadrul studiilor efectuate în regim dubluorb şi în regim deschis la pacienţi cu artrită psoriazică, un pacient a raportat o infecţie gravă (pneumonie).

În cursul utilizării Enbrel au fost raportate infecţii grave şi letale; agenţii patogeni raportaţi au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri şi fungi. Unele din aceste infecţii au intervenit în primele câteva săptămâni după iniţierea tratamentului cu Enbrel, la pacienţii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă, antecedente de infecţii active sau cronice), în plus faţă de poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Enbrel ar putea creşte rata mortalităţii la pacienţii cu stare de sepsis instalată.

Infecţiile oportuniste au fost raportate în asociere cu Enbrel, incluzând infecţii invazive fungice, protozoarice, bacteriene (incluzând Listeria şi Legionella) şi infecţii micobacteriene atipice. Într-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvenţa generală a infecţiilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subiecţi cărora li s-a administrat Enbrel. Rata de expunere ajustată a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacienţi-ani. În experienţa după punerea medicamentului pe piaţă, aproximativ jumătate dintre toate raportările de caz privind infecţiile oportuniste la nivel mondial au fost infecţii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecţii fungice invazive au fost cu Pneumocystis şi Aspergillus. Infecţiile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumătate din cazurile letale la pacienţii care au prezentat infecţii oportuniste. Majoritatea raportărilor cu evoluţie letală au fost la pacienţi cu pneumonie cu Pneumocystis, infecţii fungice sistemice nespecificate şi aspergiloză (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

La pacienţii adulţi au fost efectuate teste ale mostrelor de ser în scopul detectării autoanticorpilor, în momente diferite. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacienţi care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru AAN (³1:40) a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu Enbrel (11%) decât în rândul pacienţilor trataţi cu placebo (5%). Procentul pacienţilor care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atât la dozarea radioimunologică (15% dintre pacienţii trataţi cu Enbrel faţă de 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo), cât şi la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienţii trataţi cu Enbrel faţă de niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). Proporţia pacienţilor trataţi cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipină a fost la fel de mare ca şi în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluţiei bolilor autoimune nu este cunoscut.

Au fost raportate cazuri rare de pacienţi, incluzând pacienţi cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat alţi autoanticorpi în asociaţie cu un sindrom lupoid sau cu erupţii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic şi rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.

Pancitopenia şi anemia aplastică

Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică, dintre care unele au avut sfârşit letal (vezi pct. 4.4).

Bolile pulmonare interstiţiale

Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonităşi fibroză pulmonară), dintre care unele au avut sfârşit letal.

Tratamentul asociat cu anakinra

În cadrul studiilor în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel şi anakinra, s-a observat o rată de apariţie a infecţiilor grave mai mare decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacienţi (3/139) au dezvoltat neutropenie (numărul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat în condiţii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulită, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Copii şi adolescenţi

Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică În general, evenimentele adverse apărute la pacienţii copii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare, din punct de vedere al frecvenţei de apariţie şi tipului de reacţie, cu cele observate la pacienţii adulţi. Diferenţele faţă de pacienţii adulţi, împreună cu alte aspecte particulare, sunt discutate în paragrafele de mai jos.

Tipurile de infecţii observate în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 2 şi 18 ani, au fost, în general, uşoare până la moderate şi concordante cu cele observate în mod obişnuit la populaţia de pacienţi copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele (vezi şi pct. 4.4), apendicită, gastroenterită, depresie/tulburări de personalitate, ulcer cutanat, esofagită/gastrită, şoc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum şi infecţii ale ţesuturilor moi şi infecţii ale plăgilor post-operatorii.

În cadrul unui studiu la copii cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecţie pe durata tratamentului cu Enbrel, în 3 luni de studiu (prima parte, în regim deschis), iar frecvenţa şi gravitatea infecţiilor a fost similară la cei 58 pacienţi care au încheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament în regim deschis. Tipurile şi proporţia evenimentelor adverse întâlnite la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu Enbrel la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, majoritatea fiind uşoare. Au fost raportate câteva reacţii adverse, mai frecvent în rândul celor 69 pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică cărora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, decât în rândul celor 349 pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă. Acestea includ cefalee (19% dintre pacienţi, 1,7 evenimente per pacient-an), greaţă (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominală (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) şi vărsături (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).

În cadrul studiilor clinice privind artrita juvenilă idiopatică s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagică.

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de boală inflamatorie intestinalăşi uveită la pacienţi cu AJI aflaţi în tratament cu Enbrel, incluzând un număr foarte mic de cazuri cu reacţie pozitivă la readministrare (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci În cadrul unui studiu cu durata de 48 de săptămâni, la 211 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci, reacţiile adverse raportate au fost similare cu cele observate în studiile anterioare la adulţi cu psoriazis în plăci.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu poliartrită reumatoidă nu s-a impus necesitatea limitării dozajului din cauza toxicităţii. Cel mai înalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o încărcare intravenoasă de 32 mg/m2 urmată de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de două ori pe săptămână. Un pacient cu poliartrită reumatoidăşi-a auto-administrat din greşeală o doză subcutanată de 62 mg de Enbrel, de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, fără să înregistreze reacţii adverse. Nu există antidot cunoscut pentru Enbrel.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB01

Factorul de necroză tumorală (TNF) reprezintă o citokină dominantă în cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regăsesc, de asemenea, în membrana sinovialăşi în plăcile psoriazice ale pacienţilor cu artrită psoriazică, precum şi în serul şi în ţesutul sinovial al pacienţilor cu spondilită anchilozantă. În cazul psoriazisului în plăci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluzând celulele T conduce la o creştere a valorilor TNF în leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente în pielea neafectată. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legării TNF pe receptorii săi de pe suprafaţa celulelor, inhibând în acest fel activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leagă pe două tipuri distincte de receptori de pe suprafaţa celulară: receptorul factorului de necroză tumorală de 55-kilodaltoni (p55) şi cel de 75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori există în mod natural, atât în forma legată de membrană, cât şi în forma solubilă. Se consideră că tipul solubil de TNFR reglează activitatea biologică a TNF.

TNF şi limfotoxina se găsesc în principal sub formă de homotrimeri, activitatea lor biologică fiind dependentă de legarea încrucişată cu TNFR de pe suprafaţa celulară. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posedă o afinitate pentru TNF mai mare decât a receptorilor monomerici şi reprezintă inhibitori competitivi ai legării TNF pe receptorii săi celulari cu un grad de potenţă semnificativ mai mare. În plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune în construcţia unui receptor dimeric este de natură să confere un timp de înjumătăţire serică mai lung.

Mecanism de acţiune O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidăşi spondilita anchilozantă, precum şi din patologia cutanată care intervine în psoriazisul în plăci, este mediată de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reţea cinetică controlată de TNF. Se consideră că mecanismul de acţiune al etanerceptului constă în inhibarea competitivă a legării TNF la TNFR de pe suprafaţa celulelor, inhibând astfel răspunsurile celulare mediate de TNF şi conducând la inactivitatea biologică a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula răspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos în cascada funcţională (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a căror acţiune este indusă sau reglată de TNF.

Eficacitatea şi siguranţa clinică Această secţiune prezintă date obţinute în cadrul a patru studii randomizate şi controlate, efectuate la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, un studiu la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, un studiu la pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă, patru studii la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci, trei studii asupra artritei juvenile idiopatice şi un studiu la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci.

Pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă

Eficacitatea Enbrel a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă la care s-a înregistrat un eşec terapeutic cu cel puţin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate în procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizând criteriile de răspuns ale American College of Rheumatology (ACR). Răspunsurile ACR 20 şi 50 au fost mai mari în cazul pacienţilor trataţi cu Enbrel, la 3 şi la 6 luni, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% şi 59%, placebo 23% şi 11% respectiv la 3 şi 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% şi 40%, placebo 8% şi 5% respectiv la 3 şi 6 luni; p<0,01 Enbrel faţă de placebo în toate momentele de referinţă, atât pentru răspunsul ACR 20 cât şi pentru ACR 50).

Aproximativ 15% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel au obţinut un răspuns ACR 70 la 3 şi 6 luni, faţă de mai puţin de 5% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor cărora li s-a administrat Enbrel, răspunsurile clinice au apărut, în general, în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, ele fiind obţinute aproape întotdeauna în decurs de 3 luni. A fost observată o relaţie doză-răspuns; rezultatele obţinute cu doza de 10 mg au fost intermediare între cele obţinute cu placebo şi cele obţinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obţinut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum şi la alte măsurători ale activităţii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse în criteriile de răspuns ACR, precum redoarea matinală. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sănătăţii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sănătatea mentală, starea generală de sănătate şi subdomeniile stării de sănătate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au înregistrat rezultate îmbunătăţite la pacienţii trataţi cu Enbrel, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, la 3 şi 6 luni.

După întreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, în general, în decurs de o lună. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel după o întrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obţinerea unor răspunsuri de aceeaşi amploare ca cele înregistrate la pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel fără întrerupere. În cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate în regim deschis, au fost observate răspunsuri stabile şi durabile timp de până la 48 de luni la pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel fără întrerupere; nu există experienţă cu tratamente pe o durată mai lungă.

Compararea eficacităţii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui studiu randomizat, controlat faţă de medicaţie activă, cu evaluări radiografice în regim orb, la 632 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă (durată <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de două ori pe săptămână timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe săptămână până la un maximum de 20 mg pe săptămână în primele 8 săptămâni ale studiului, apoi au fost menţinute timp de cel mult 24 de luni. În cazul dozei de 25 mg de Enbrel, îmbunătăţirile clinice, inclusiv începutul acţiunii în decurs de 2 săptămâni, au fost similare cu cele constatate în studiile clinice anterioare, ele fiind menţinute pe întreaga durată până la 24 de luni. La momentul iniţial pacienţii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 până la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la îmbunătăţiri substanţiale la 12 luni, când aproximativ 44% dintre pacienţi au obţinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a menţinut în cel de-al doilea an de studiu.

În acest studiu, distrucţia structurală articulară a fost evaluată prin metode radiografice şi exprimată sub forma modificărilor scorului total Sharp (TSS) şi componentelor sale, scorului de eroziune şi scorului de îngustare a spaţiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mâinilor/zonelor carpiene şi picioarelor a fost făcută la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut un efect mai scăzut, în mod consistent, asupra distrucţiei structurale decât cea de 25 mg. Doza de 25 mg Enbrel a fost semnificativ superioară metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atât la 12, cât şi la 24 de luni. Diferenţele apărute în TSS şi JSN între metotrexat şi doza de 25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate în figura de mai jos.

Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat faţă de medicaţie activă, au fost comparate eficacitatea clinică, siguranţa de utilizare şi evoluţia PR înregistrată prin mijloace radiologice la pacienţii trataţi numai cu Enbrel (25 mg de două ori pe săptămână), numai cu metotrexat (7,5 până la 20 mgpe săptămână, valoarea mediană a dozei fiind de 20 mg) şi cu o asociere de tratamente cu Enbrel şi metotrexat instituite în mod concomitent, la 682 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă cu vechime de 6 luni până la 20 de ani (valoarea mediană de 5 ani), care au prezentat un răspuns nesatisfăcător la cel puţin un medicament antireumatic modificator al evoluţiei bolii (MARMB), altul decât metotrexatul.

Pacienţii din grupul tratat cu Enbrel în asociere cu metotrexat au prezentat răspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 şi îmbunătăţiri ale scorurilor SAB şi HAQ semnificativ mai mari, atât la 24 de săptămâni cât şi la 52 desăptămâni, faţă de pacienţii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu Enbrel şi metotrexat, faţă de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

Rezultatele privind eficacitatea clinică după 12 luni: Comparaţia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel în asociere cu Metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani

Enbrel +
Obiectiv final Metotrexat Enbrel Metotrexat
(n = 228) (n = 223) (n =231)

Răspunsuri ACRa ACR 20

58,8%

65,5%

74,5% †,f

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †,f

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †,f

SAB

 

 

 

Scorul la momentul iniţialb

5,5

5,7

5,5

Scorul în săptămâna 52b

3,0

3,0

2,3†,f

Remisiec

14%

18%

37%†,f

HAQ

 

 

 

La momentul iniţial În săptămâna 52

1,7 1,1

1,7 1,0

1,8 0,8†,f

a: Pacienţii care nu au încheiat o perioadă de 12 luni de participare la studiu au fost consideraţi ca non-respondenţi.

b: Valori medii ale SAB.

c: Remisia este definită ca o valoare a SAB <1,6.


Compararea valorilor p, luate două câte două: † = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat
vs. metotrexat şi
f = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.

Progresia radiografică la 12 luni a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu Enbrel decât în grupul tratat cu metotrexat, în timp ce asocierea terapeutică a celor două a fost semnificativ superioară fiecăreia dintre cele două monoterapii în ceea ce priveşte încetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

Progresia radiografică: Comparaţia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel în asociere cu Metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

Compararea valorilor p, luate două câte două: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs. metotrexat, † = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat şi f = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.

Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu Enbrel şi metotrexat, faţă de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel faţă de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

În cadrul unei analize în care toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost consideraţi ca înregistrând o agravare a bolii, procentul de pacienţi la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS ≤ 0,5) la 24 de luni a fost mai mare în grupul tratat cu Enbrel în asociere cu metotrexat decât în grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat în monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferenţa dintre grupul tratat cu Enbrel în monoterapie şi grupul tratat cu metotrexat în monoterapie a fost, de asemenea, semnificativă (p<0,05). În rândul pacienţilor care au încheiat perioada completă, de 24 de luni de tratament, în cadrul studiului, proporţia celor care nu au înregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.

Siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (două injecţii s.c. de câte 25 mg), administrată o dată pe săptămână, au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacienţi cu PR activă. În acest studiu, la 53 de pacienţi s-a administrat placebo, 214 pacienţi au fost trataţi cu Enbrel în doză de 50 mg o dată pe săptămânăşi 153 de pacienţi au fost trataţi cu Enbrel în doză de 25 mg de două ori pe săptămână. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale cele două regimuri de tratament cu Enbrel au fost comparabile, în săptămâna 8, din punct de vedere al efectelor şi cel al semnelor şi simptomelor PR; datele obţinute în săptămâna 16 nu au indicat o situaţie de comparabilitate (non-inferioritate) între cele două regimuri terapeutice. S-a constatat că o singură injecţie de 50 mg/ml cu Enbrel prezintă bioechivalenţă cu două injecţii simultane de 25 mg/ml.

Pacienţi adulţi cu artrită psoriazică

Eficacitatea Enbrel a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacienţi cu artrită psoriazică. Pacienţii aveau vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani şi sufereau de artrită psoriazică activă (³ 3 articulaţii tumefiate şi ³ 3 articulaţii sensibile), în cel puţin una din următoarele forme: (1) interesare distală interfalangiană (DIF); (2) artrită poliarticulară (absenţa nodulilor reumatoizi şi prezenţa psoriazisului); (3) artrită mutilantă; (4) artrită psoriazică asimetrică; sau (5) anchiloză spondiliformă. Pacienţii prezentau, de asemenea, psoriazis în plăci, cu o leziune-ţintă minimă de ³ 2 cm în diametru. Pacienţii au fost trataţi anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), şi corticosteroizi (24%). Pacienţii aflaţi pe tratament cu metotrexat (administrat în mod stabil timp de ³ 2 luni) şi-au putut continua tratamentul cu o doză stabilă de £ 25 mgpe săptămână de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni. La sfârşitul studiului dublu-orb, pacienţii au putut intra într-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durată totală de până la 2 ani.

Răspunsurile clinice au fost exprimate sub formă de procente din pacienţii care au obţinut răspunsurile ACR 20, 50, şi 70, precum şi procente de îmbunătăţire în ceea ce priveşte criteriile de răspuns în artrita psoriazică (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos.

Răspunsurile pacienţilor cu artrită psoriazică în cadrul unui studiu controlat cu placebo

Procentaj de pacienţi

Placebo

Enbrela

Răspuns în artrita psoriazică

n = 104

n = 101

ACR 20

 

 

Luna 3

15

59b

Luna 6

13

50b

ACR 50

 

 

Luna 3

4

38b

Luna 6

4

37b

ACR 70

 

 

Luna 3

0

11b

Luna 6

1

9c

CRAP

 

 

Luna 3

31

72b

Luna 6

23

70b

a: 25 mg Enbrel s.c., de două ori pe săptămână

b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo

c: p < 0,01, Enbrel vs. Placebo

În rândul pacienţilor cu artrită psoriazică aflaţi pe tratament cu Enbrel răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Enbrel s-a dovedit superior faţă de placebo, în mod semnificativ, la toate criteriile de măsurare a activităţii bolii (p < 0,001), iar răspunsurile obţinute cu sau fără tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieţii la pacienţii cu artrită psoriazică a fost evaluată la fiecare moment de referinţă, utilizând indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ îmbunătăţit, în toate momentele de referinţă, la pacienţii trataţi cu Enbrel în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001).

Modificările radiografice au fost evaluate în studiul privind artrita psoriazică. S-au efectuat radiografii ale mâinilor şi zonelor carpiene la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) după 12 luni este prezentat în tabelul de mai jos. Într-o analiză în care s-a considerat că toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienţilor fără progresie (modificarea TSS ≤ 0,5) după 12 luni a fost mai mare în grupul la care s-a administrat Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p ≤ 0,001). Efectul Enbrel asupra progresiei radiografice a fost menţinut la pacienţii care au continuat tratamentul în timpul celui de-al doilea an. S-a observat încetinirea distrugerii articulare periferice la pacienţii cu implicare poliarticulară simetrică.

Modificarea medie anuală (ES) de la valoarea iniţială în scorul total Sharp

Placebo Etanercept Timp (n = 104) (n = 101) Luna 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a ES = eroare standard.

a. p = 0,0001.

Tratamentul cu Enbrel a produs o îmbunătăţire a funcţiei fizice în timpul perioadei în regim dublu-orb şi acest efect benefic s-a menţinut în timpul expunerii pe termen lung, de până la 2 ani.

Există dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienţii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante şi artritei psoriazice mutilante, datorită numărului mic de pacienţi studiaţi.

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită psoriazică la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dată pe săptămână. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singură doză pe săptămână la această populaţie de pacienţi se bazează pe datele furnizate de studiile la pacienţii cu spondilită anchilozantă.

Pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă

Eficacitatea Enbrel în tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluată în cadrul a 3 studii randomizate în regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrată de două ori săptămână, cu placebo. Numărul total de pacienţi înrolaţi a fost de 401, dintre care 203 au fost trataţi cu Enbrel. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a înrolat pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani, care aveau spondilită anchilozantă activă, definită pe scala vizuală analogică (SVA) prin scoruri ³ 30 pentru media duratei şi intensităţii redorii matinale, plus scoruri SVA ³ 30 pentru cel puţin 2 din următorii 3 parametri: evaluarea globală a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturnă de spate şi durerea totală de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcţional Bath pentru spondilita anchilozantă (BASFI). Pacienţii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi şi-au putut continua aceste tratamente, în doze stabile. Pacienţii cu anchiloză completă a coloanei vertebrale nu au fost incluşi în studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni, la 138 de pacienţi.

Măsura principală a eficacităţii (ASAS 20) a fost o îmbunătăţire de ³20% la cel puţin 3 din cele 4 domenii de evaluare în spondilita anchilozantă (ASAS) (evaluarea globală a pacientului, durerea de spate, BASFI şi inflamaţia), împreună cu absenţa deteriorării pe domeniul rămas. Răspunsurile ASAS 50 şi 70 au utilizat aceleaşi criterii, cu o îmbunătăţire de 50%, respectiv 70%.

În comparaţie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la îmbunătăţiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 şi ASAS 70, începând de la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului.

Răspunsurile pacienţilor cu spondilită anchilozantă în cadrul unui studiu controlat cu placebo

 

Procentaj de pacienţi

Răspuns în spondilita anchilozantă

Placebo N = 139

Enbrel N = 138

ASAS 20

 

 

2 săptămâni

22

46a

3 luni

27

60a

6 luni

23

58a

ASAS 50

 

 

2 săptămâni

7

24a

3 luni

13

45a

6 luni

10

42a

ASAS 70:

 

 

2 săptămâni

2

12b

3 luni

7

29b

6 luni

5

28b

a: p<0,001, Enbrel vs. Placebo

b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo

În rândul pacienţilor cu spondilită anchilozantă aflaţi pe tratament cu Enbrel, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Răspunsurile au fost similare în cazul pacienţilor care au primit şi al celor care nu au primit, în momentul iniţial, tratamente asociate.

Rezultate similare au fost obţinute în urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.

Într-un al patrulea studiu a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (două injecţii s.c. de câte 25 mg) administrată o dată pe săptămână, în comparaţie cu doza de 25 mg de Enbrel administrată de două ori pe săptămână în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacienţi cu spondilită anchilozantă. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dată pe săptămânăşi 25 mg de două ori pe săptămână au fost similare.

Pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci

Recomandările de utilizare terapeutică ale Enbrel la pacienţi sunt date la pct. 4.1. Acei pacienţi din populaţia-ţintă care „au înregistrat un eşec de tratament” sunt definiţi printr-un răspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puţin decât bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, în condiţiile în care au primit un tratament în doză adecvată pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea răspunsului cu cel puţin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, după disponibilităţi.

Nu a fost evaluată eficacitatea Enbrel faţă de alte tratamente sistemice la pacienţii cu psoriazis în stadii moderate până la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) în cadrul unor studii care să compare direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. În schimb, a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea Enbrel în cadrul a patru studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate în toate cele patru studii a constat în proporţia de pacienţi din fiecare grup de tratament care au obţinut PASI 75 (adică o îmbunătăţire de cel puţin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanată afectată de psoriazis şi indicele de severitate -faţă de momentul iniţial), după 12 săptămâni.

Primul studiu a fost un studiu de fază 2 la pacienţi cu psoriazis în plăci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa ³ 10% din suprafaţa corporalăşi care aveau vârste ³ 18 ani. O sută doisprezece (112) pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi o doză de 25 mg de Enbrel (n=57) sau placebo (n=55), de două ori pe săptămână timp de 24 de săptămâni.

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacienţi cu psoriazis în plăci utilizând aceleaşi criterii de includere ca şi primul studiu, dar cu adăugarea, la selecţie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis şi a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat în doze de 25 mg o dată pe săptămână, 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 săptămâni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienţilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii din grupul tratat cu placebo au început tratamentul, în regim orb, cu Enbrel (25 mg de două ori pe săptămână); pacienţii din grupurile cu tratament activ şi-au continuat tratamentul până în săptămâna 24, la doza care le-a fost atribuită iniţial prin randomizare.

Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacienţi, având aceleaşi criterii de includere ca şi cel de-al doilea studiu. Pacienţii incluşi în acest studiu au primit o doză de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi toţi pacienţii au primit un tratament în regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de două ori pe săptămână, pentru încă 24 de săptămâni.

Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacienţi, având criterii de includere similare cu studiile al doilea şi al treilea. Pacienţilor incluşi în acest studiu li s-a administrat o doză de 50 mg de Enbrel sau placebo, o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-a administrat un tratament în regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dată pe săptămână, pentru încă 12 săptămâni.

În primul studiu, în grupul tratat cu Enbrel s-a înregistrat o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi cu un răspuns PASI 75 în săptămâna 12 (30%) faţă de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). După 24 de săptămâni, 56% dintre pacienţii din grupul tratat cu Enbrel au obţinut PASI 75, faţă de 5% pacienţii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obţinute în cel de-al doilea, al treilea şi al patrulea studiu sunt prezentate mai jos.

Răspunsurile pacienţilor cu psoriazis în studiile 2, 3 şi 4

 

Răspuns (%)

---------------------Studiul 2-------------

--------------Studiul 3----

----------------Studiul 4----

Placebo n = 166 săpt. 12

----------Enbrel--------25 mg de 2 ori pe săpt. 50 mg de 2 ori pe săpt. n = 162 săpt. 12 n = 162 săpt. 24a n = 164 săpt. 12 n = 164 săpt. 24a

Placebo n = 193 săpt. 12

--------Enbrel--25 mg de 2 ori pe săpt. 50 mg de 2 ori pe săpt. n = 196 săpt. 12 n = 196 săpt. 12

Placebo n = 46 săpt. 12

-------Enbrel---50 mg 1 dată pe săpt. 50 mg 1 dată pe săpt. n = 96 săpt. 12 n = 90 săpt. 24a

PASI 50

14

58* 70 74* 77

9

64* 77*

9

69* 83

PASI 75

4

34* 44 49* 59

3

34* 49*

2

38* 71

DSGA b , fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente

5

34* 39 49* 55

4

39* 57*

4

39* 64

*p £ 0,0001 comparativ cu placebo

a.Nu aufost făcute comparaţii statistice cu placebo în săptămâna 24 în studiile 2 şi 4 deoarece grupul tratat iniţial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de două ori pe săptămână, sau 50 mg, o dată pe săptămână, din săptămâna 13 până în săptămâna 24.

b. „Dermatologist Static Global Assessment”. Fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scală de la 0 la5.

În rândul pacienţilor cu psoriazis în plăci aflaţi pe tratament cu Enbrel, răspunsurile clinice semnificative în comparaţie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 24 de săptămâni de tratament.

În cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevăzut şi o perioadă de întrerupere a medicaţiei, în care pacienţii care au obţinut îmbunătăţiri ale PASI de cel puţin 50% în săptămâna 24 au întrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienţii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizaţi pentru apariţia episoadelor de rebound (PASI ³150% faţă de momentul iniţial) şi pentru stabilirea intervalului de timp până la recidivă (definită ca pierderea a cel puţin jumătate din îmbunătăţirea obţinută între momentul iniţial şi săptămâna 24). În timpul perioadei de întrerupere a medicaţiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare mediană a timpului până la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost înregistrate fenomene de rebound şi nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind să indice ca benefică reluarea tratamentului cu Enbrel la pacienţii care au răspuns iniţial la tratament.

În cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienţilor (77%), care au fost iniţial atribuiţi prin randomizare pentru doza de 50 mg de Enbrel de două ori pe săptămână, şi la care, în săptămâna 12, s-a operat o micşorare a dozei la 25 mg de două ori pe săptămână, au menţinut un răspuns PASI 75 până în săptămâna 36. La pacienţii care au primit doza de 25 mg de două ori pe săptămână pe întreaga durată a studiului, răspunsul PASI 75 a continuat să se îmbunătăţească între săptămânile 12 şi 36.

În cel de-al patrulea studiu, în grupul tratat cu Enbrel s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi cu PASI 75 în săptămâna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienţii cărora li s-au administrat 50 mg o dată pe săptămână pe parcursul studiului, eficacitatea răspunsurilor a continuat să se îmbunătăţească, o proporţie de 71% ajungând la PASI 75 în săptămâna

În studiile deschise pe termen lung (până la 34 luni) în care Enbrel a fost administrat fără întrerupere, răspunsurile clinice au fost constante şi siguranţa a fost comparabilă cu studiile pe termen scurt.

O analiză a datelor studiilor clinice nu a evidenţiat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni să selecteze cea mai adecvată opţiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului.

Anticorpi împotriva Enbrel

În serul câtorva subiecţi trataţi cu etanercept au fost detectaţi anticorpi la etanercept. Toţi aceşti anticorpi au fost non-neutralizanţi, iar prezenţa lor a fost în general tranzitorie. Nu pare să existe nicio corelaţie între dezvoltarea de anticorpi şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse.

La subiecţii trataţi cu doze aprobate de etanercept în studii clinice cu durata de până la 12 luni, frecvenţele de apariţie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecţii cu poliartrită reumatoidă, 7,5% la subiecţii cu artrită psoriazică, 2% la subiecţii cu spondilită anchilozantă, 7% la subiecţii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecţii copii şi adolescenţi cu psoriazis şi 4,8% la subiecţii cu artrită juvenilă idiopatică.

Proporţia subiecţilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept în studiile cu durată mai lungă (de până la 3,5 ani) creşte în timp, conform aşteptărilor. Cu toate acestea, datorită naturii lor tranzitorii, incidenţa anticorpilor detectaţi la fiecare punct de evaluare a fost, în mod tipic, mai mică de 7% la subiecţii cu poliartrită reumatoidăşi subiecţii cu psoriazis.

Într-un studiu de lungă durată privind psoriazisul, în care pacienţilor li s-au administrat 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 96 de săptămâni, incidenţa anticorpilor constatată la fiecare punct de evaluare a fost de până la aproximativ 9%.

Copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică Siguranţa şi eficacitatea Enbrel au fost evaluate în cadrul unui studiu efectuat în două părţi, la 69 de copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrită, pauciartrită, instalare sistemică). Au fost înrolaţi pacienţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară în stadiu moderat până la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleranţă faţă de acesta; pacienţilor le-a fost menţinut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian în doză stabilăşi/sau prednison (< 0,2 mg/kg şi zi sau 10 mg maximum). În prima parte toţi pacienţii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doză) de Enbrel pe cale subcutanată, de două ori pe săptămână. În cea de-a doua parte, pacienţii care au prezentat un răspuns clinic în ziua 90 au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, şi au fost evaluaţi pentru detectarea episoadelor de recurenţă. Răspunsurile au fost măsurate prin utilizarea ACR Pedi 30, definit ca ³ 30% îmbunătăţire în cel puţin trei din şase şi ³ 30% agravare în nu mai mult de unul din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ, acestea incluzând numărul articulaţiilor active, limitarea mişcării, evaluările globale efectuate de medic şi pacient/părinte, evaluarea funcţionalăşi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenţele bolii au fost definite ca ³ 30% agravare în trei din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi ³ 30% îmbunătăţire în cel mult unul din cele şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi minimum două articulaţii active.

În prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacienţi au prezentat un răspuns clinic şi au fost incluşi în partea a doua a studiului. În cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacienţi care au rămas pe tratamentul cu Enbrel au înregistrat o recurenţă a bolii, în comparaţie cu 20 din 26 (77%) de pacienţi cărora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la începerea celei de-a doua părţi a studiului, valoarea mediană a intervalului de timp până la recurenţa bolii a fost de ³ 116 zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel şi de 28 de zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic după 90 de zile şi au fost incluşi în partea a doua a studiului, unii dintre cei cărora li s-a administrat Enbrel au continuat să înregistreze ameliorări din luna a 3-a până în luna a 7-a, în timp ce aceia cărora li s-a administrat placebo nu au înregistrat ameliorări.

Într-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranţei, 58 pacienţi copii şi adolescenţi din studiul de mai sus (de la vârsta de 4 ani la momentul înrolării în studiu) au continuat să utilizeze Enbrel pe o perioadă de până la 10 ani. Proporţia evenimentelor adverse grave şi a infecţiilor grave nu a crescut cu expunerea pe termen lung.

Siguranţa pe termen lung a tratamentului cu Enbrel în monoterapie (n=103), Enbrel plus metotrexat (n=294) sau metotrexat în monoterapie (n=197) a fost evaluată timp de până la 3 ani, într-un registru cu 594 copii cu vârsta între 2 şi 18 ani cu artrită juvenilă idiopatică, dintre care 39 aveau vârsta între 2 şi 3 ani. În general, infecţiile au fost mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu etanercept comparativ cu metotrexat în monoterapie (3,8 faţă de 2%), iar infecţiile asociate cu utilizarea etanercept au fost de natură mai severă.

Într-un alt studiu deschis, cu un singur braţ, 60 pacienţi cu oligoartrită extinsă (15 pacienţi cu vârsta între 2 şi 4 ani, 23 pacienţi cu vârsta între 5 şi 11 ani şi 22 pacienţi cu vârsta între 12 şi 17 ani), 38 pacienţi cu artrită asociată entezitei (cu vârsta între 12 şi 17 ani) şi 29 pacienţi cu artrită psoriazică (cu vârsta între 12 şi 17 ani) au fost trataţi cu Enbrel, în doză de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg pe doză), administrat săptămânal, timp de 12 săptămâni. În fiecare din subtipurile AJI, majoritatea pacienţilor au îndeplinit criteriile ACR Pedi 30 şi au demonstrat îmbunătăţire clinică în criteriile finale secundare cum sunt numărul articulaţiilor dureroase şi evaluarea globală efectuată de medic. Profilul de siguranţă a fost consistent cu cel observat în alte studii pentru AJI.

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică în scopul evaluării efectelor tratamentului neîntrerupt cu Enbrel la pacienţii care nu au prezentat un răspuns la 3 luni de la iniţierea tratamentului cu Enbrel. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor întreruperii sau reducerii dozei recomandate de Enbrel după utilizarea sa pe termen lung la pacienţi cu AJI.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci Eficacitatea Enbrel a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci în formă moderată sau severă (definită printr-un scor sPGA ≥ 3, cu o implicare ≥ 10% din SC şi cu PASI ≥ 12). Pacienţii eligibili primiseră în trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlaţi prin tratament topic.

Pacienţilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dată pe săptămână, timp de 12 săptămâni. În săptămâna 12, numărul pacienţilor care au înregistrat răspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacităţii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra Enbrel decât în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo.

Rezultatele la 12 săptămâni la copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

Enbrel

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

0,8 mg/kg o dată pe săptămână (N = 106) 60 (57%)a79 (75%)a

Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%)

sPGA „fără leziuni aparente” sau „cu leziuni aparente minime”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment

a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

După perioada de 12 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, tuturor pacienţilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni. Răspunsurile observate în timpul perioadei de studiu în regim deschis au fost similare cu cele observate în perioada de studiu în regim dublu-orb.

În cursul unei perioade de oprire randomizată a tratamentului, au suferit o recădere a bolii (pierderea răspunsului PASI 75) un număr semnificativ mai mare dintre pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra placebo decât dintre cei care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra Enbrel. Prin continuarea tratamentului, răspunsurile au fost menţinute timp de 48 de săptămâni.

Eficienţa şi siguranţa pe termen lung a administrării Enbrel 0,8 mg/kg (până la 50 mg)o dată pe săptămână a fost evaluată într-un studiu de extensie, deschis, la 181 subiecţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci, până la 2 ani după cele 48 de săptămâni ale studiului discutat mai sus. Experienţa pe termen lung cu Enbrel a fost, în general, comparabilă cu studiul original de 48 de săptămâni şi nu a demonstrat niciun rezultat nou privind siguranţa.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbenţi şi enzime (ELISA), care pot detecta produşii de degradare reactivi la ELISA, precum şi compusul de origine.

Absorbţie

Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectării subcutanate, atingând o concentraţie maximă după aproximativ 48 de ore după administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută este de 76%. Este de aşteptat ca, în condiţiile administrării a două doze săptămânale, concentraţiile stabile să fie de aproximativ două ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. După o injecţie subcutanată unică de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraţiei serice maxime observate la voluntarii sănătoşi a fost de 1,65 ± 0,66 mg/ml, cu o valoare a ariei de sub curbă de 235 ± 96,6 mg·hr/ml.

La starea de echilibru, la pacienţii cu PR trataţi, profilele concentraţiei plasmatice medii au fost Cmax de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, şi ASC parţială de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l pentru 50 mg Enbrel administrat o dată pe săptămână (n=21) vs. 25 mg Enbrel administrat de două ori pe săptămână (n=16), respectiv. În cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, încrucişat, cu administrarea a două tratamente, efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unei singure injecţii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea a două injecţii simultane de 25 mg/ml.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu spondilită anchilozantă, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 μg·h/ml şi 474 μg·h/ml pentru 50 mg Enbrel administrat o dată pe săptămână (n= 154) şi, respectiv, 25 mg administrat de două ori pe săptămână (n = 148).

Distribuţie

Graficul concentraţiei în funcţie de timp, în cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponenţiale. Volumul de distribuţie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 10,4 l.

Eliminare

Epurarea etanerceptului din organism este lentă. Timpul de înjumătăţire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, o valoare puţin mai mică decât cea de 0,11 l/h observată la voluntarii sănătoşi. În plus, datele farmacocinetice ale Enbrel la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, la cei cu spondilită anchilozantăşi la cei cu psoriazis în plăci sunt similare.

Nu există nicio diferenţă farmacocinetică evidentă între sexe.

Linearitate

Proporţionalitatea cu dozele nu a fost evaluată în mod special, dar nu există o saturare evidentă a clearance-ului în intervalul de doze.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Cu toate că la pacienţii şi voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatată eliminarea de material radioactiv prin urină, nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă renală acută. Prezenţa insuficienţei renale nu solicită o modificare a dozelor.

Insuficienţă hepatică

Nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută. Prezenţa insuficienţei hepatice nu solicită o modificare a dozelor.

Pacienţii vârstnici

Rolul jucat de vârsta înaintată a fost studiat în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale privind concentraţiile serice ale etanerceptului. Estimările de clearance şi volum la pacienţii cu vârste cuprinse între 65 şi 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienţilor cu vârste mai mici de 65 de ani.

Copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică În cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, 69 de pacienţi (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de două ori pe săptămână timp de trei luni. Profilele concentraţiei serice au fost similare cu cele observate la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă. Copiii cu vârstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redusă a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea în funcţie de greutate), faţă de copiii cu vârste mai mari (12 ani) şi de adulţi. Simularea dozării sugerează faptul că, în timp ce copiii de vârste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraţii serice apropiate de cele de la adulţi, copiii de vârste mai mici vor prezenta concentraţii semnificativ mai mici.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci Pacienţilor copii şi adolescenţi cu psoriazis (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mgpe săptămână) etanercept o dată pe săptămână timp de până la 48 desăptămâni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraţiilor serice au variat între 1,6 şi 2,1 mcg/ml în săptămânile 12, 24 şi 48. Aceste valori medii ale concentraţiilor la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraţiilor observate la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă (tratată cu 0,4 mg/kg etanercept de două ori pe săptămână, până la doza maximă de 50 mgpe săptămână). Aceste valori medii ale concentraţiilor au fost similare cu cele constatate la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci, trataţi cu 25 mg etanercept de două ori pe săptămână.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evidenţiate limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă. Conform unui set de studii in vitro şi in vivo, Enbrel este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate şi evaluări standard ale fertilităţii şi toxicităţii post-natale cu Enbrel, datorită dezvoltării de anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la şoareci sau şobolani în urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel nu a provocat limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă la maimuţele cynomolgus, ca urmare a administrării subcutanate, de două ori pe săptămână, timp de 4 sau 26 de săptămâni consecutive, la o doză (15 mg/kg) care a generat obţinerea unor concentraţii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decât cea obţinută la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere: Manitol (E421) Zahăr Trometamol

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Stabilitatea chimicăşi fizică pe durata utilizării a fost demonstrată pentru un interval de 48 de ore după reconstituire, la 2°C – 8°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 6 ore la 2°C - 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă (4 ml, sticlă de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu şi capace detaşabile din plastic. Cutiile conţin 2, 4 sau 12 flacoane şi 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea Enbrel este reconstituit, înainte de utilizare, cu 1 ml de apă pentru preparate injectabile, apoi administrat prin injectare subcutanată. Enbrel nu conţine conservanţi antibacterieni, de aceea soluţiile preparate cu apă pentru preparate injectabile trebuie administrate cât mai curând posibil şi în decurs de 6 ore după reconstituire. Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră sau uşor gălbuie, fără elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca în flacon să rămână o anumită cantitate de spumă albă – acest lucru este normal. Nu utilizaţi Enbrel dacă întreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolvă în decurs de 10 minute. În această situaţie, reluaţi operaţiunea cu un alt flacon.

La punctul 7 al prospectului, „INSTRUCŢIUNI PENTRU PREPARAREA ŞI ADMINISTRAREA INJECŢIEI CU ENBREL”, sunt date instrucţiuni detaliate privind prepararea şi administrarea conţinutului reconstituit al flaconului de Enbrel.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/126/006 EU/1/99/126/007 EU/1/99/126/008

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Data primei autorizări: 3 februarie 2000 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 3 februarie 2010 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Poliartrita reumatoidă este una dintre cele mai frecvente boli reumatice Una dintre cele mai frecvente boli reumatice este poliartrita reumatoidă, care are o prevalenţă de aproximativ 1% , ceea ce înseamnă că în România sunt cel puţin 200.000 de cazuri, a declarat marţi, într-o conferinţă de presă organizată cu ocazia Zilei Mondiale a Artritei, dr. Cătălin Codreanu, directorul...
Despre poliartrita reumatoida Bolile articulare reprezinta jumatate din totalul bolilor cronice de dupa varsta de 65 de ani. Poliartrita reumatoida este o boala inflamatorie care afecteaza articulatiile mainilor si picioarelor, de unde rezulta tumefactii, dureri si distructie articulara. Este cea mai frecventa boala articulara...
CNAS: Cele patru noi molecule incluse în poliartrita reumatoidă pot genera costuri suplimentare Directorul Direcţiei Farmaceutice, Dispozitive şi Clawback din cadrul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate (CNAS), dr. Oana Ingrid Mocanu, a afirmat joi, la Târgu Mureş, la Conferinţa Naţională de Farmacoeconomie şi Management Sanitar (CNFMS), că cele patru noi molecule incluse în poliartrita reumatoidă...
O nouă terapie pentru poliartrita reumatoidă Poliartrita reumatoidă în România se apreciază că afectează 1% din populaţie, dar ea este subdiagnosticată, a subliniat prof. dr. Ruxandra Ionescu, preşedinta Societăţii Naţionale de Reumatologie, cu prilejul lansării unei noi alternative terapeutice.
Site pentru bolnavii cu poliartrită reumatoidă Poliartrita reumatoidă este cea mai frecventă suferinţă articulară cronică de cauză inflamatorie, afectând peste 2,9 milioane de persoane în Europa, a subliniat preşedintele Ligii Române contra Reumatismului, dr. Cătălin Codreanu, marţi într-o conferinţă de presă prilejuită de marcarea Zilei Mondiale...
Pentru a oferi speranta unui control adecvat al bolii, pacientii cu poliartrita reumatoida au nevoie de acces la tratamente noi Societatea Romana de Reumatologie atrage atentia asupra unei probleme cu care se confrunta de o lunga perioada pacientii din Romania.