Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ENBREL 50 mg
Denumire ENBREL 50 mg
Descriere Poliartrita reumatoidă
În asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate în stadii moderate până la severe, la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepţia cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Enbrel poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleranţă la metotrexat sau în situaţiile în care nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Enbrel este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrită reumatoidă severă, activăşi progresivă la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat. Singur sau în asociere cu metotrexatul, Enbrel şi-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinată prin metode radiologice, şi de a îmbunătăţi funcţia fizică.
Artrita psoriazică
Tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii a fost inadecvat. Enbrel şi-a demonstrat capacitatea de a îmbunătăţi funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazicăşi de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaţiilor periferice, determinată prin radiografii efectuate la pacienţii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afecţiuni.
Spondilita anchilozantă
Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilită anchilozantă activă severă care au prezentat un răspuns inadecvat la tratamentele convenţionale.
Psoriazisul în plăci
Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau PUVA
Denumire comuna internationala ETANERCEPTUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE INHIBITORI DE FACTOR DE NECROZA (TNF)TUMORALA ALFA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Pulbere si solvent pentru solutie injectabila
Concentratia 50mg
Ambalaj Cutie x 12 flac. pulb. pt. sol. inj. + 12 seringi preumplute cu solvent + 12 adaptoare pt. flac. + 24 tampoane cu alcool
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L04AB01
Firma - Tara producatoare WYETH PHARMACEUTICALS - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata WYETH EUROPA LIMITED - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre ENBREL 50 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> dr. Oana Iordache : Nu este indicat sa consumati alcool.
>> mirela : Pentru Alina.Vand enbrel 50 expirare 2014.2 penuri si o seringa, tinute in conditii speciale-conform...
>> alina : pentru mirela lasati un numar de telefon bun pentru ca sun si mi se spune ca numarul nu este valabil...
>> mihalache georgeta (vizitator) : daca il intrerup pot sa l reiau
>> dr. Oana Iordache : De ce vreti sa-l intrerupeti.
>> danut : Am nevoie urgent de o cutie Enbrel DE 50 mg in iasi ofer 1000 lei am spodilita si trebuie sa-mi continui...
>> Relu (vizitator) : ptr. Danut, pot sa te ajut Enbrel 50 mg. Tel. 0721777154.// gratuit//
>> Catalina : Cumpar tratament pentru o luna Enbrel 50 Mg(seringi sau Pen-uri).Tel:073x.xxx.xxx
>> ina : cumpar enbrel 50 mg cutie sigilata tel 021 330 40 07
>> Ioan : dar nesigilata ce are? nu poti sa o vinzi mai departe??
>> ENBREL Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 25 mg >> ENBREL 25mg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 25mg >> ENBREL 25mg Pulbere pentru solutie injectabila, 25mg >> ENBREL 25mg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 25mg >> ENBREL 25mg Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 25mg >> ENBREL 50 mg Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 50mg >> ENBREL 50 mg Pulbere pentru solutie injectabila, 50mg >> ENBREL 50 mg Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 50mg >> ENBREL 50 mg Pulbere pentru solutie injectabila, 50mg >> ENBREL 50mg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 50mg
Prospect si alte informatii despre ENBREL 50 mg, pulbere si solvent pentru solutie injectabila       

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine etanercept 50 mg.

Etanercept este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezintă un dimer al unei proteine chimerice obţinută printr-o metodă de inginerie genetică ce constă în cuplarea domeniului de legare extracelulară al receptorului 2 uman al factorului de necroză tumorală (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Această componentă Fc conţine regiunea de articulare şi regiunile CH2 şi CH3 ale IgG1, dar nu şi regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conţine 934 de aminoacizi şi are o masă moleculară aparentă de aproximativ 150 de kilodaltoni. Potenţa este determinată prin măsurarea capacităţii etanerceptului de a neutraliza inhibarea creşterii celulelor A375, mediată de TNFα. Activitatea specifică a etanerceptului este de 1,7 x 106 unităţi/mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie injectabilă.

Pulberea este de culoare albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Poliartrita reumatoidă

În asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate în stadii moderate până la severe, la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepţia cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat.

Enbrel poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleranţă la metotrexat sau în situaţiile în care nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat.

De asemenea, Enbrel este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrită reumatoidă severă, activăşi progresivă la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat.

Singur sau în asociere cu metotrexatul, Enbrel şi-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinată prin metode radiologice, şi de a îmbunătăţi funcţia fizică.

Artrita psoriazică

Tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii a fost inadecvat. Enbrel şi-a demonstrat capacitatea de a îmbunătăţi funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazicăşi de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaţiilor periferice, determinată prin radiografii efectuate la pacienţii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afecţiuni.

Spondilita anchilozantă

Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilită anchilozantă activă severă care au prezentat un răspuns inadecvat la tratamentele convenţionale.

Psoriazisul în plăci

Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau PUVA (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Iniţierea şi supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi făcute de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea poliartritei reumatoide sau psoriazisului.

Enbrel este disponibil în concentraţii de 25 şi 50 mg.

La punctul 7 al prospectului, „Instrucţiuni pentru prepararea şi administrarea injecţiei cu Enbrel”, sunt date instrucţiuni detaliate privind prepararea şi administrarea conţinutului reconstituit al flaconului de Enbrel.

Adulţi (18-64 ani)

Poliartrita reumatoidă

Doza recomandată este de 25 mg Enbrel administrată de două ori pe săptămână. În mod alternativ, administrarea a 50 mg Enbrel o dată pe săptămână s-a dovedit a fi sigurăşi eficace (vezi pct. 5.1).

Artrita psoriazicăşi spondilita anchilozantă

Doza recomandată este de 25 mg Enbrel administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg Enbrel administrată o dată pe săptămână.

Psoriazisul în plăci

Doza recomandată este de 25 mg Enbrel administrată de două ori pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni de tratament.

În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână.

Pacienţi vârstnici ( 65 ani)

Ajustarea dozei nu este necesară. Dozele şi modul de administrare sunt aceleaşi ca şi în cazul adulţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 64 de ani.

Insuficienţa renalăşi hepatică

Ajustarea dozei nu este necesară.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Sepsis sau risc de sepsis.

Nu trebuie să fie iniţiat un tratament cu Enbrel la pacienţii cu infecţii active, inclusiv infecţiile cronice sau localizate.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecţii

În cazul utilizării Enbrel au fost raportate stări de sepsis şi infecţii grave (fatale, care ameninţă supravieţuirea, sau care necesită spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoasă) (vezi pct. 4.8). Multe din aceste reacţii adverse severe au apărut la pacienţi cu patologie subiacentă, care, adăugându-se poliartritei lor reumatoide, i-a putut predispune la infecţii. Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie în timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizaţi îndeaproape. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecţie gravă, administrarea Enbrel trebuie să fie oprită. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută atunci când iau în considerare utilizarea Enbrel la pacienţii cu istoric de infecţii recurente sau cronice, sau care prezintă stări de fond ce îi pot predispune la infecţii, cum sunt diabetul zaharat în stadiu avansat sau insuficient controlat.

Tratamentul asociat cu Enbrel şi anakinra

Administrarea concomitentă a Enbrel şi anakinra a fost asociată cu un risc crescut de infecţii grave şi de neutropenie, în comparaţie cu tratamentul numai cu Enbrel. Această asociere terapeutică nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociată a Enbrel şi anakinra nu este recomandată (vezi pct.

4.5 şi 4.8).

Reacţii alergice

Reacţiile alergice asociate administrării Enbrel au fost raportate în mod frecvent. Reacţiile alergice au inclus edem angioneurotic şi urticarie; au existat cazuri de reacţii grave. În cazul apariţiei unei reacţii alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie întreruptă imediat, cu iniţierea unui tratament adecvat.

Imunosupresie

Există posibilitatea ca tratamentele anti-TNF, inclusiv Enbrel, să afecteze mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi malignităţilor, întrucât TNF mediază reacţia inflamatorie şi modulează răspunsurile imune celulare. În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.8). În cadrul unui studiu pe 49 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, trataţi cu Enbrel, nu a apărut nici un indiciu de diminuare a hipersensibilităţii întârziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulină sau de modificare a numerelor populaţiilor de celule efectoare.

În secţiunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagoniştilor de TNF, au fost observate mai multe cazuri de limfom în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat antagonist de TNF decât în rândul pacienţilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariţia acestor cazuri a fost rară, iar perioada de urmărire a fost mai scurtă în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. În plus, în cazul pacienţilor cu poliartrită reumatoidă care prezintă o formă prelungită, cu un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, există un risc de fond crescut de apariţie a limfoamelor, ceea ce complică evaluarea riscului. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltării de limfoame sau alte afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu un antagonist de TNF.

Doi pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică au dezvoltat o infecţie cu varicelă însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele. În cazul pacienţilor care au suferit o expunere semnificativă la virusul varicelei trebuie să se întrerupă temporar tratamentul cu Enbrel şi trebuie avut în vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulină specifică virusului varicelo-zosterian.

La pacienţii cu imunosupresie sau cu infecţii cronice nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Enbrel.

Vaccinări

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu există date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii cărora li se administrează Enbrel. În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, 184 de pacienţi au primit, de asemenea, şi un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, în săptămâna 4. În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor cu artrită psoriazică cărora li s-a administrat Enbrel au fost capabili să producă un răspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile în agregat au fost mai scăzute în mod moderat, un număr mic de pacienţi prezentând creşteri ale titrurilor de două ori comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei constatări.

Formarea de autoanticorpi

Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

Reacţii hematologice

În cazul pacienţilor trataţi cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică, dintre care unele cu sfârşit letal. Se recomandă o atitudine precaută în cazul pacienţilor trataţi cu Enbrel care prezintă antecedente de discrazie sanguină. Toţi pacienţii trebuie să fie avertizaţi asupra faptului că, în cazul în care dezvoltă semne şi simptome care sugerează o discrazie sanguină sau o infecţie (de exemplu: febră persistentă, dureri în gât, echimoze, sângerări, paloare) în timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Acestor pacienţi trebuie să li se facă investigaţii de urgenţă, incluzând numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine; în cazul în care discrazia sanguină se confirmă, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.

Tulburări ale SNC

Au existat raportări rare de tulburări ale SNC prin demielinizare, la pacienţii adulţi trataţi cu Enbrel (vezi pct. 4.8). Deşi nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienţii cu scleroză multiplă, studiile clinice efectuate cu alţi antagonişti de TNF la pacienţi cu scleroză multiplă au indicat creşteri ale activităţii bolii. În cazul prescrierii Enbrel la pacienţii cu boală demielinizantă a SNC, pre-existentă sau recentă, precum şi la pacienţii consideraţi ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boală demielinizantă, se recomandă o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, care să includă o evaluare neurologică.

Tratamentul asociat

În cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, asocierea terapeutică de Enbrel şi metotrexat nu a furnizat rezultate neaşteptate privind siguranţa, iar profilul de siguranţă al Enbrel atunci când este administrat în asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate în studiile care au utilizat Enbrel şi metotrexat în monoterapie. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua siguranţa utilizării acestei asocieri. Nu a fost stabilită siguranţa pe termen lung a utilizării Enbrel în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB).

Nu a fost studiată utilizarea Enbrel în asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapia pentru tratamentul psoriazisului.

Insuficienţa renalăşi hepatică

Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; experienţa clinică privind aceşti pacienţi este limitată.

Insuficienţa cardiacă congestivă

Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută în cazul utilizării Enbrel la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de agravare a ICC la pacienţi care utilizau Enbrel, cu sau fără prezenţa unor factori precipitanţi identificabili. Două studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel în cadrul tratamentului ICC, au fost încheiate precoce datorită lipsei de eficacitate. Deşi nu au o valoare concluzivă, datele furnizate de unul din aceste studii sugerează o posibilă tendinţă către agravarea ICC la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Enbrel.

Granulomatoza Wegener

Un studiu controlat cu placebo, în care 89 de pacienţi adulţi au fost trataţi cu Enbrel în plus faţă de tratamentul standard (incluzând ciclofosfamidă sau metotrexat, şi glucocorticoizi), cu o durată mediană de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidenţa afecţiunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu Enbrel decât la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În cadrul studiilor clinice nu au fost observate interacţiuni în cazul administrării Enbrel împreună cu glucocorticoizi, salicilaţi (cu excepţia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaţii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.

În cadrul unui studiu clinic la pacienţi adulţi care au primit doze stabilite de sulfasalazină, la care a fost asociat tratamentul cu Enbrel, pacienţii din grupul care a primit asocierea terapeutică au prezentat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a numărului mediu de celule albe sanguine, în comparaţie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.

Tratamentul concomitent cu Enbrel şi anakinra

S-a constatat că pacienţii adulţi trataţi cu Enbrel şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave, în comparaţie cu pacienţii trataţi fie cu Enbrel, fie cu anakinra, în monoterapie (date istorice).

În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cărora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienţii trataţi cu Enbrel şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave (7%) şi a neutropeniei, în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Asocierea terapeutică dintre Enbrel şi anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic sporit şi, prin urmare, nu este recomandată.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat nici un efect dăunător asupra fetusului sau şobolanului nou-născut, datorat etanerceptului. Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea perişi postnatală a etanerceptului, precum şi efectele acestuia asupra fertilităţii şi performanţei reproductive generale. În aceste condiţii, utilizarea Enbrel la femei gravide nu este recomandată, iar femeile cu potenţial fertil trebuie avizate să nu rămână gravide pe durata tratamentului cu Enbrel.

Utilizarea în timpul alăptării

Nu se cunoaşte dacă etanerceptul este excretat în laptele uman. În urma administrării subcutanate la femelele de şobolan care alăptau, etanerceptul a fost excretat în lapte şi a fost detectat în serul puilor alăptaţi. Întrucât imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate în laptele uman, trebuie decis dacă să se întrerupă alăptarea sau să se întrerupă tratamentul cu Enbrel pe durata alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse la adulţi

Enbrel a fost studiat la 2680 de pacienţi cu poliartrită reumatoidă, în cadrul unor studii desfăşurate atât în regim dublu-orb cât şi în regim deschis. Această cercetare a inclus 2 studii controlate faţă de placebo (349 de pacienţi pe Enbrel şi 152 de pacienţi pe placebo) şi 2 studii controlate faţă de medicaţie activă, un studiu controlat faţă de medicaţie activă care a comparat Enbrel cu metotrexat (415 de pacienţi pe Enbrel şi 217 de pacienţi pe metotrexat) şi un al doilea studiu controlat faţă de medicaţie activă care a comparat Enbrel (223 pacienţi), metotrexat (228 pacienţi) şi asocierea dintre Enbrel şi metotrexat (231 pacienţi).

Proporţia pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse a fost aceeaşi în grupul de tratament cu Enbrel şi cel cu placebo; în primul studiu controlat faţă de medicaţie activă, rataabandonurilor a fost semnificativ mai mare pentru metotrexat (10%) decât pentru Enbrel (5%). În cel de-al doilea studiu controlat faţă de medicaţia activă, rata de întrerupere datorată evenimentelor adverse după 2 ani de tratament a fost similară în toate cele trei grupuri de tratament, Enbrel (16%), metotrexat (21%) şi Enbrel în asociere cu metotrexat (17%). În plus, Enbrel a fost studiat la 240 de pacienţi cu artrită psoriazică, care au participat la 2 studii controlate cu placebo, desfăşurate în regim dublu-orb, şi la extensia unui studiu, desfăşurată în regim deschis. Cinci sute opt (508) pacienţi cu spondilită anchilozantă au fost trataţi cu Enbrel în cadrul a 4 studii în regim dublu-orb, controlate cu placebo. De asemenea, Enbrel a fost studiat la 1084 pacienţi cu psoriazis în plăci, pe o perioadă de până la 6 luni, în cadrul a 3 studii în regim dublu-orb, controlate cu placebo.

În cadrul studiilor clinice desfăşurate în regim dublu-orb, care au comparat Enbrel cu placebo, reacţiile apărute la locul de injectare au fost cele mai frecvente evenimente adverse apărute în rândul pacienţilor trataţi cu Enbrel. În rândul pacienţilor cu poliartrită reumatoidă incluşi în studiile controlate cu placebo, evenimentele adverse grave au apărut cu o frecvenţă de 4% la cei 349 pacienţi trataţi cu Enbrel, în comparaţie cu 5% la cei 152 de pacienţi cărora li s-a administrat placebo. În primul studiu controlat faţă de medicaţie activă, evenimentele adverse grave au apărut cu o frecvenţă de 6% la cei 415 pacienţi trataţi cu Enbrel, în comparaţie cu 8% la cei 217 pacienţi trataţi cu metotrexat. În cel de-al doilea studiu controlat faţă de medicaţie activă, rata evenimentelor adverse grave apărute după 2 ani de tratament a fost similară în toate cele trei grupuri de tratament (Enbrel 16%, metotrexat 15% şi Enbrel în asociere cu metotrexat 17%). În rândul pacienţilor cu psoriazis în plăci incluşi în studiile controlate cu placebo, frecvenţa de apariţie a evenimentelor adverse grave a fost de aproximativ 1% la cei 933 de pacienţi trataţi cu Enbrel, în comparaţie cu 1% la cei 414 pacienţi cărora li s-a administrat placebo.

Lista de reacţii adverse prezentată mai jos se bazează pe experienţa acumulată în cadrul studiilor clinice efectuate la adulţi şi a experienţei ulterioare punerii pe piaţă.

În cadrul grupării pe organe, aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenţelor de apariţie (numărul de pacienţi la care se aşteaptă să apară respectiva reacţie adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100, <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100); rare (>1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000).

Infecţii şi infestări:

Foarte frecvente: Infecţii (incluzând infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, cistită,

infecţii cutanate)* Mai puţin frecvente: Infecţii grave (incluzând pneumonie, celulită, artrită septică, sepsis)* Rare: Tuberculoză

Tulburări hematologice şi limfatice:

Mai puţin frecvente: Trombocitopenie Rare: Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie* Foarte rare: Anemie aplastică*

Tulburări ale sistemului imunitar:

Frecvente: Reacţii alergice (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat), formarea de

autoanticorpi* Rare: Reacţii alergice/anafilactice grave (incluzând edem angioneurotic, bronhospasm)

Tulburări ale sistemului nervos:

Rare: Convulsii Reacţii de demielinizare ale SNC care sugerează scleroza multiplă sau stări de demielinizare locală, cum sunt: nevrita opticăşi mielita transversă (vezi pct. 4.4)

Tulburări hepatobiliare:

Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Frecvente: Prurit Mai puţin frecvente: Edem angioneurotic, urticarie, erupţii cutanate Rare: Vasculită cutanată (incluzând vasculită leucocitoclastică)

Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osos:

Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente: Reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* Frecvente: Febră

Tulburări cardiace:

S-au raportat agravări ale insuficienţei cardiace congestive (vezi pct. 4.4).

* Vezi Informaţii suplimentare, mai jos.

Informaţii suplimentare

Evenimente adverse grave raportate în cadrul studiilor clinice

În rândul pacienţilor din studiile controlate faţă de placebo, studiile controlate faţă de medicaţie activă sau studiile deschise efectuate cu Enbrel, evenimentele adverse grave raportate au inclus malignităţile (vezi mai jos), astmul bronşic, infecţiile (vezi mai jos), insuficienţa cardiacă, infarctul miocardic, ischemia miocardică, durerile în piept, sincopa, ischemia cerebrală, hipertensiunea arterială, hipotensiunea arterială, colecistita, pancreatita, hemoragia gastro-intestinală, bursita, starea de confuzie, depresia, dispneea, procesul anormal de vindecare, insuficienţa renală, calculoza renală, tromboza venoasă profundă, embolismul pulmonar, glomerulonefrita membranoasă, polimiozita, tromboflebita, afectarea hepatică, leucopenia, pareza, parestezia, vertijul, alveolita alergică, edemul angioneurotic, sclerita, fracturile osoase, limfadenopatia, colita ulcerativă, obstrucţia intestinală, eozinofilia, hematuria şi sarcoidoza.

Malignităţi

Au fost observate o sută douăzeci şi nouă de noi malignităţi de diferite tipuri, la 4114 pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi în cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ de până la 6 ani, inclusiv 231 de pacienţi trataţi cu Enbrel în asociere cu metotrexat în cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă. Ratele şi incidenţele de apariţie în cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaţia studiată. Un număr total de 2 malignităţi a fost raportat în

cadrul studiilor clinice cu durata aproximativă de 2 ani, care au inclus 240 de pacienţi cu artrită psoriazică, trataţi cu Enbrel. În cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioadă mai mare de 2 ani, pe 351 de pacienţi cu spondilită anchilozantă, au fost raportate 6 malignităţi la pacienţii trataţi cu Enbrel. La pacienţii cu psoriazis în plăci trataţi cu Enbrel în cadrul studiilor dublu-orb şi deschise cu durata de până la 15 luni, care au inclus 1261 de pacienţi trataţi cu Enbrel, au fost raportate douăzeci şi trei de malignităţi.

La 5966 de pacienţi trataţi cu Enbrel, incluşi în studii privind poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilita anchilozantăşi psoriazisul, a fost raportat un număr total de 15 limfoame. În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate, de asemenea, diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.4).

Reacţii la locul de injectare

Pacienţii cu boli reumatice trataţi cu Enbrel au prezentat o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor apărute la locul de injectare, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (36% faţă de 9%). Reacţiile la locul de injectare au apărut, de obicei, în prima lună. Durata lor medie aproximativă a fost de 3 până la 5 zile. În grupurile de tratament cu Enbrel, în majoritatea cazurilor de reacţii la locul de injectare nu a fost administrat nici un tratament, iar pentru majoritatea pacienţilor care au primit totuşi un tratament, acesta a constat în preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau în antihistaminice orale. În plus, unii pacienţi au dezvoltat o revenire a reacţiilor la locul de injectare caracterizată printr-o reacţie a pielii la locul ultimei injecţii, împreună cu apariţia simultană de reacţii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacţii au fost, în general, tranzitorii, şi nu au revenit pe durata tratamentului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţi cu psoriazis în plăci, aproximativ 14% dintre pacienţii trataţi cu Enbrel au dezvoltat reacţii la locul de injectare, faţă de 6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 săptămâni de tratament.

Infecţii

În cadrul studiilor clinice asupra tulburărilor reumatice, infecţiile tractului respirator superior („răcelile”) şi sinuzita au reprezentat tipurile de infecţii cel mai frecvent raportate în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat Enbrel sau placebo. În cadrul studiilor clinice controlate cu placebo, incidenţa infecţiilor de tract respirator superior a fost de 17% în grupul de pacienţi cărora li s-a administrat placebo şi de 22% în grupul de pacienţi trataţi cu Enbrel. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă participanţi la studiile controlate cu placebo, a fost constatat un număr de 0,68 de evenimente per pacient-an în grupul de tratament cu placebo şi de 0,82 de evenimente per pacient-an în grupul de tratament cu Enbrel, la care s-a luat în considerare perioada mai lungă de observaţie pentru pacienţii trataţi cu Enbrel. În studiile controlate cu placebo care au evaluat Enbrel nu a fost observată nici o creştere a incidenţei infecţiilor grave (fatale, care ameninţă supravieţuirea, sau care necesită spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoasă). În rândul a 2680 de pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi cu Enbrel timp de cel mult 48 de luni, incluzând 231 de pacienţi trataţi cu Enbrel în asociere cu metotrexat în cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă, au fost observate 186 de infecţii grave. Aceste infecţii grave au inclus abcese (cu diferite localizări), bacteriemie, bronşită, bursită, celulită, colecistită, diaree, diverticulită, endocardită (suspectată), gastro-enterită, hepatită B, herpes zoster, ulcer de gambă, infecţii bucale, osteomielită, otită, peritonită, pneumonie, pielonefrită, sepsis, artrită septică, sinuzită, infecţii cutanate, ulcere cutanate, infecţii ale tractului urinar, vasculităşi infectarea plăgilor. În cadrul studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă, în care pacienţii au fost trataţi fie cu Enbrel în monoterapie, fie cu metotrexat în monoterapie, fie cu Enbrel în asociere cu metotrexat, ratele de apariţie a infecţiilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totuşi, nu poate fi exclusă perspectiva ca asocierea dintre Enbrel şi metotrexat să fie asociată cu o creştere a ratei infecţiilor.

În cadrul studiilor controlate cu placebo la pacienţi cu artrită psoriazicăşi la cei cu psoriazis în plăci, nu au fost constatate diferenţe în ceea ce priveşte ratele de apariţie a infecţiilor între pacienţii trataţi cu Enbrel şi cei cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiilor efectuate în regim dublu-orb şi în regim deschis la pacienţi cu artrită psoriazică, un pacient a raportat o infecţie gravă (pneumonie). În cadrul studiilor efectuate în regim dublu-orb şi în regim deschis la pacienţi cu psoriazis în plăci, pe o perioadă de cel mult 15 luni, infecţiile grave apărute la pacienţii trataţi cu Enbrel au inclus celulită, gastro-enterită, pneumonie, colecistită, osteomielităşi abcese.

În cursul utilizării Enbrel au fost raportate infecţii grave şi fatale; agenţii patogeni raportaţi au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri şi fungi. Unele din aceste infecţii au intervenit în primele câteva săptămâni după iniţierea tratamentului cu Enbrel, la pacienţii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă, antecedente de infecţii active sau cronice), în plus faţă de poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.4). Datele furnizate de un studiu asupra stărilor de sepsis, care nu a inclus în mod specific pacienţi cu poliartrită reumatoidă, sugerează faptul că tratamentul cu Enbrel ar putea creşte rata mortalităţii la pacienţii cu stare de sepsis instalată.

Autoanticorpi

La pacienţii adulţi, au fost efectuate teste ale mostrelor de ser în scopul detectării autoanticorpilor, în momente diferite. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacienţi care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru AAN (≥1:40) a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu Enbrel (11%) decât în rândul pacienţilor trataţi cu placebo (5%). Procentul pacienţilor care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atât la dozarea radioimunologică (15% dintre pacienţii trataţi cu Enbrel faţă de 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo), cât şi la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienţii trataţi cu Enbrel faţă de nici unul dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). Proporţia pacienţilor trataţi cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipină a fost la fel de mare ca şi în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluţiei bolilor autoimune nu este cunoscut.

Au fost raportate cazuri rare de pacienţi, incluzând pacienţi cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat alţi autoanticorpi în asociaţie cu un sindrom lupoid sau cu erupţii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic şi rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.

Pancitopenia şi anemia aplastică

Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică, dintre care unele au avut sfârşit letal (vezi pct. 4.4).

Evaluări cu ajutorul testelor de laborator

Conform rezultatelor studiilor clinice, în mod normal nu sunt necesare evaluări speciale cu ajutorul testelor de laborator, în plus faţă de o atentă supraveghere şi asistenţă medicală acordată pacientului.

Tratamentul asociat cu Enbrel şi anakinra

În cadrul studiilor în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel şi anakinra, s-a observat o rată de apariţie a infecţiilor grave mai mare decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacienţi (3/139) au dezvoltat neutropenie (numărul absolut al neutrofilelor < 1000 / mm3). Aflat în condiţii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulită, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu poliartrită reumatoidă nu s-a impus necesitatea limitării dozajului din cauza toxicităţii. Cel mai înalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o încărcare intravenoasă de 32 mg/m2 urmată de doze s.c. de 16 mg/m2, administrate de două ori pe săptămână. Un pacient cu poliartrită reumatoidăşi-a auto-administrat din greşeală o doză subcutanată de 62 mg de Enbrel, de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, fără să înregistreze reacţii adverse. Nu există antidot cunoscut pentru Enbrel.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective.

Codul ATC: L04AA11

Factorul de necroză tumorală (TNF) reprezintă o citokină dominantă în cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regăsesc, de asemenea, în membrana sinovialăşi în plăcile psoriazice ale pacienţilor cu artrită psoriazică, precum şi în serul şi în ţesutul sinovial al pacienţilor cu spondilită anchilozantă. În cazul psoriazisului în plăci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluzând celulele T conduce la o creştere a valorilor TNF în leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente în pielea neafectată. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legării TNF pe receptorii săi de pe suprafaţa celulelor, inhibând în acest fel activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina sunt citokine proinflamatorii care se leagă pe două tipuri distincte de receptori de pe suprafaţa celulară: receptorul factorului de necroză tumorală de 55-kilodaltoni (p55) şi cel de 75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori există în mod natural, atât în forma legată de membrană, cât şi în forma solubilă. Se consideră că tipul solubil de TNFR reglează activitatea biologică a TNF.

TNF şi limfotoxina se găsesc în principal sub formă de homotrimeri, activitatea lor biologică fiind dependentă de legarea încrucişată cu TNFR de pe suprafaţa celulară. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posedă o afinitate pentru TNF mai mare decât a receptorilor monomerici şi reprezintă inhibitori competitivi ai legării TNF pe receptorii săi celulari cu un grad de potenţă semnificativ mai mare. În plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune în construcţia unui receptor dimeric este de natură să confere un timp de înjumătăţire serică mai lung.

Mecanism de acţiune

O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidăşi spondilita anchilozantă, precum şi din patologia cutanată care intervine în psoriazisul în plăci este mediată de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reţea cinetică controlată de TNF. Se consideră că mecanismul de acţiune al etanerceptului constă în inhibarea competitivă a legării TNF la TNFR de pe suprafaţa celulelor, inhibând astfel răspunsurile celulare mediate de TNF şi conducând la inactivitatea biologică a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula răspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos în cascada funcţională (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a căror acţiune este indusă sau reglată de TNF.

Studii clinice

Această secţiune prezintă date obţinute în cadrul a patru studii randomizate şi controlate, efectuate la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, 1 studiu la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, 1 studiu la pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantăşi 3 studii la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci.

Pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă

Eficacitatea Enbrel a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă la care s-a înregistrat un eşec terapeutic cu cel puţin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate în procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizând criteriile de răspuns ale American College of Rheumatology (ACR).

Răspunsurile ACR 20 şi 50 au fost mai mari în cazul pacienţilor trataţi cu Enbrel, la 3 şi la 6 luni, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% şi 59%, placebo 23% şi 11% respectiv la 3 şi 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% şi 40%, placebo 8% şi 5%, respectiv la 3 şi 6 luni; p<0,01 Enbrel faţă de placebo în toate momentele de referinţă, atât pentru răspunsul ACR 20 cât şi pentru ACR 50).

Aproximativ 15% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel au obţinut un răspuns ACR 70 la 3 şi 6 luni, faţă de mai puţin de 5% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor cărora li s-a administrat Enbrel, răspunsurile clinice au apărut, în general, în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, ele fiind obţinute aproape întotdeauna în decurs de 3 luni. A fost observată o relaţie doză-răspuns; rezultatele obţinute cu doza de 10 mg au fost intermediare între cele obţinute cu placebo şi cele obţinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obţinut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum şi la alte măsurători ale activităţii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse în criteriile de răspuns ACR, precum redoarea matinală. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sănătăţii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sănătatea mentală, starea generală de sănătate şi subdomeniile stării de sănătate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au înregistrat rezultate îmbunătăţite la pacienţii trataţi cu Enbrel, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, la 3 şi 6 luni.

După întreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, în general, în decurs de o lună. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel după o întrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obţinerea unor răspunsuri de aceeaşi amploare ca cele înregistrate la pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel fără întrerupere. În cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate în regim deschis, au fost observate răspunsuri stabile şi durabile timp de până la 48 de luni la pacienţii cărora li s-a administrat Enbrel fără întrerupere; nu există experienţă cu tratamente pe o durată mai lungă.

Compararea eficacităţii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui studiu randomizat, controlat faţă de medicaţie activă, cu evaluări radiografice în regim orb, la 632 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă (durată <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de două ori pe săptămână timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe săptămână până la un maximum de 20 mg pe săptămână în primele 8 săptămâni ale studiului, apoi au fost menţinute timp de cel mult 24 de luni. În cazul dozei de 25 mg de Enbrel, îmbunătăţirile clinice, inclusiv începutul acţiunii în decurs de 2 săptămâni, au fost similare cu cele constatate în studiile clinice anterioare, ele fiind menţinute pe întreaga durată până la 24 de luni. La momentul iniţial pacienţii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 până la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la îmbunătăţiri substanţiale la 12 luni, când aproximativ 44% dintre pacienţi au obţinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a menţinut în cel de-al doilea an de studiu.

În acest studiu, distrucţia structurală articulară a fost evaluată prin metode radiografice şi exprimată sub forma modificărilor scorului total Sharp (TSS) şi componentelor sale, scorului de eroziune şi scorului de îngustare a spaţiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mâinilor/zonelor carpiene şi picioarelor a fost făcută la momentul iniţial şi după 6, 12, şi 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut un efect mai scăzut, în mod consistent, asupra distrucţiei structurale decât cea de 25 mg. Doza de 25 mg Enbrel a fost semnificativ superioară metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atât la 12 cât şi la 24 de luni. Diferenţele apărute în TSS şi JSN între metotrexat şi doza de 25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate în figura de mai jos.

 

Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat faţă de medicaţie activă au fost comparate eficacitatea clinică, siguranţa de utilizare şi evoluţia PR înregistrată prin mijloace radiologice la pacienţii trataţi numai cu Enbrel (25 mg de două ori pe săptămână), numai cu metotrexat (7,5 până la 20 mg pesăptămână, valoarea mediană a dozei fiind de 20 mg) şi cu o asociere de tratamente cu Enbrel şi metotrexat instituite în mod concomitent, la 682 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă cu vechime de 6 luni până la 20 de ani (valoarea mediană de 5 ani), care au prezentat un răspuns nesatisfăcător la cel puţin un medicament antireumatic modificator al evoluţiei bolii (MARMB), altul decât metotrexatul.

Pacienţii din grupul tratat cu Enbrel în asociere cu metotrexat au prezentat răspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 şi îmbunătăţiri ale scorurilor SAB şi HAQ semnificativ mai mari, atât la 24 de săptămâni cât şi la 52 de săptămâni, faţă de pacienţii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu Enbrel şi metotrexat, faţă de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

REZULTATELE PRIVIND EFICACITATEA CLINICĂ DUPĂ 12 LUNI: COMPARAŢIA ENBREL vs. METOTREXAT vs. ENBREL ÎN ASOCIERE CU METOTREXAT LA PACIENŢI CU PR CU VECHIME ÎNTRE 6 LUNI ŞI 20 DE ANI

Obiectiv final

Metotrexat (n = 228)

Enbrel (n = 223)

Enbrel + Metotrexat (n = 231)

Răspunsuri ACRa ACR 20 ACR 50 ACR 70

58,8%36,4%16,7%

65,5% 43,0% 22,0%

74,5% †,φ 63,2% †,φ 39,8% †,φ

SAB Scorul la momentul iniţialb Scorul în săptămâna 52b Remisiec

5,5 3,0 14%

5,7 3,0 18%

5,5 2,3†,φ 37%†,φ

HAQ La momentul iniţialÎn săptămâna 52

1,7 1,1

1,7 1,0

1,8 0,8†,φ

a: Pacienţi care nu au încheiat o perioadă de 12 luni de participare la studiu au fost consideraţi ca non-respondenţi.

b: Valori medii ale SAB.

c: Remisia este definită ca o valoare a SAB <1,6 Compararea valorilor p, luate două câte două: † = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat şi φ = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel

Progresia radiografică la 12 luni a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu Enbrel decât în grupul tratat cu metotrexat, în timp ce asocierea terapeutică a celor două a fost semnificativ superioară fiecăreia dintre cele două monoterapii în ceea ce priveşte încetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

PROGRESIA RADIOGRAFICĂ: COMPARAŢIA ENBREL VS. METOTREXAT VS. ENBREL ÎN ASOCIERE CU METOTREXAT LA PACIENŢI CU PR CU VECHIME ÎNTRE 6 LUNI ŞI 20 DE ANI

(REZULTATELE LA 12 LUNI)

Compararea valorilor p, luate două câte două: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs. metotrexat, † = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat şi φ = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel

Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu Enbrel şi metotrexat, faţă de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel faţă de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, după 24 de luni.

În cadrul unei analize în care toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost consideraţi ca înregistrând o agravare a bolii, procentul de pacienţi la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS ≤ 0,5) la 24 de luni a fost mai mare în grupul tratat cu Enbrel în asociere cu metotrexat decât în grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat în monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferenţa dintre grupul tratat cu Enbrel în monoterapie şi grupul tratat cu metotrexat în monoterapie a fost, de asemenea, semnificativă (p<0,05). În rândul pacienţilor care au încheiat perioada completă, de 24 de luni de tratament, în cadrul studiului, proporţia celor care nu au înregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.

Siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (două injecţii s.c. de câte 25 mg), administrată o dată pe săptămână, au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacienţi cu PR activă. În acest studiu, la 53 de pacienţi s-a administrat placebo, 214 pacienţi au fost trataţi cu Enbrel în doză de 50 mg o dată pe săptămânăşi 153 de pacienţi au fost trataţi cu Enbrel în doză de 25 mg de două ori pe săptămână. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale cele două regimuri de tratament cu Enbrel au fost comparabile, în săptămâna 8, din punct de vedere al efectelor şi cel al semnelor şi simptomelor PR; datele obţinute în săptămâna 16 nu au indicat o situaţie de comparabilitate (non-inferioritate) între cele două regimuri terapeutice. S-a constatat că o singură injecţie de 50 mg/ml cu Enbrel prezintă bioechivalenţă cu două injecţii simultane de 25 mg/ml.

Pacienţi adulţi cu artrită psoriazică

Eficacitatea Enbrel a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacienţi cu artrită psoriazică. Pacienţii aveau vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani şi sufereau de artrită psoriazică activă (≥ 3 articulaţii tumefiate şi ≥ 3 articulaţii sensibile), în cel puţin una din următoarele forme: (1) interesare distală interfalangiană (DIF); (2) artrită poliarticulară (absenţa nodulilor reumatoizi şi prezenţa psoriazisului); (3) artrită mutilantă; (4) artrită psoriazică asimetrică; sau (5) anchiloză spondiliformă. Pacienţii prezentau, de asemenea, psoriazis în plăci, cu o leziune-ţintă minimă de ≥ 2 cm în diametru. Pacienţii au fost trataţi anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), şi corticosteroizi (24%). Pacienţii aflaţi pe tratament cu metotrexat (administrat în mod stabil timp de ≥ 2 luni) şi-au putut continua tratamentul cu o doză stabilă de ≤ 25 mg/săptămână de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni. La sfârşitul studiului în regim dublu-orb, pacienţii au putut intra într-un studiu de extensie pe termen lung, în regim deschis, pentru o durată totală de până la 2 ani.

Răspunsurile clinice au fost exprimate sub formă de procente din pacienţii care au obţinut răspunsurile ACR 20, 50, şi 70, precum şi procente de îmbunătăţire în ceea ce priveşte criteriile de răspuns în artrita psoriazică (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos.

RĂSPUNSURILE PACIENŢILOR CU ARTRITĂ PSORIAZICĂ ÎN CADRUL STUDIULUI CONTROLAT CU PLACEBO

Procentaj de pacienţi Placebo Enbrela Răspuns în artrita psoriazică n =104 n = 101

ACR 20

Luna 3 15 59b

Luna 6 13 50b

ACR 50

Luna 3 4 38b

Luna 6 4 37b

ACR 70

Luna 3 0 11b9c

Luna 6 1

CRAP

Luna 3 31 72b

Luna 6 23 70b

a: 25 mg Enbrel s.c., de două ori pe săptămână

b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo

c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

În rândul pacienţilor cu artrită psoriazică aflaţi pe tratament cu Enbrel, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Enbrel s-a dovedit superior faţă de placebo, în mod semnificativ, la toate criteriile de măsurare a activităţii bolii (p < 0,001), iar răspunsurile obţinute cu sau fără tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieţii la pacienţii cu artrită psoriazică a fost evaluată la fiecare moment de referinţă, utilizând indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ îmbunătăţit, în toate momentele de referinţă, la pacienţii trataţi cu Enbrel în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001).

Modificările radiografice au fost evaluate în studiul privind artrita psoriazică. S-au efectuat radiografii ale mâinilor şi zonelor carpiene la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) după 12 luni este prezentat în tabelul de mai jos. Într-o analiză în care s-a considerat că toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienţilor fără progresie (modificarea TSS 0,5) după 12 luni a fost mai mare în grupul tratat cu Enbrel comparativ cu grupul controlat cu placebo (73%, respectiv 47%, p ≤ 0,001). Efectul Enbrel asupra progresiei radiografice a fost menţinut la pacienţii care au continuat tratamentul în timpul celui de-al doilea an. S-a observat încetinirea distrugerii articulare periferice la pacienţii cu implicare poliarticulară simetrică.

MODIFICAREA MEDIE ANUALĂ (ES) DE LA VALOAREA INIŢIALĂ ÎN SCORUL TOTAL SHARP

Placebo Etanercept

Timp (n = 104) (n = 101)

Luna 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a

ES = eroare standard.

a. p = 0,0001.

Tratamentul cu Enbrel a produs o îmbunătăţire a funcţiei fizice în timpul perioadei în regim dublu-orb şi acest efect benefic s-a menţinut în timpul expunerii pe termen lung, de până la 2 ani.

Există dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienţii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante şi artritei psoriazice mutilante, datorită numărului mic de pacienţi studiaţi.

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită psoriazică la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dată pe săptămână. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singură doză pe săptămână la această populaţie de pacienţi se bazează pe datele furnizate de studiile la pacienţii cu spondilită anchilozantă.

Pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă

Eficacitatea Enbrel în tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluată în cadrul a 3 studii randomizate în regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrată de două ori săptămână, cu placebo. Numărul total de pacienţi înrolaţi a fost de 401, dintre care 203 au fost trataţi cu Enbrel. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a înrolat pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani, care aveau spondilită anchilozantă activă, definită pe scala vizuală analogică (SVA) prin scoruri ≥ 30 pentru media duratei şi intensităţii redorii matinale, plus scoruri SVA ≥ 30 pentru cel puţin 2 din următorii 3 parametri: evaluarea globală a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturnă de spate şi durerea totală de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcţional Bath pentru spondilita anchilozantă (BASFI). Pacienţii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi şi-au putut continua aceste tratamente, în doze stabile. Pacienţii cu anchiloză completă a coloanei vertebrale nu au fost incluşi în studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni, la 138 de pacienţi.

Măsura principală a eficacităţii (ASAS 20) a fost o îmbunătăţire de ≥20% la cel puţin 3 din cele 4 domenii de evaluare în spondilita anchilozantă (ASAS) (evaluarea globală a pacientului, durerea de spate, BASFI şi inflamaţia), împreună cu absenţa deteriorării pe domeniul rămas. Răspunsurile ASAS 50 şi 70 au utilizat aceleaşi criterii, cu o îmbunătăţire de 50%, respectiv 70%.

În comparaţie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la îmbunătăţiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 şi ASAS 70, începând de la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului.

RĂSPUNSURILE PACIENŢILOR CU SPONDILITĂ ANCHILOZANTĂ ÎN CADRUL UNUI STUDIU CONTROLAT CU PLACEBO

 

Procentaj de pacienţi

Răspuns în spondilita anchilozantă

Placebo N = 139

Enbrel N = 138

ASAS 20

 

 

2 săptămâni

22

46a

3 luni

27

60a

6 luni

23

58a

ASAS 50

 

 

2 săptămâni

7

24a

3 luni

13

45a

6 luni

10

42a

ASAS 70:

 

 

2 săptămâni

2

12b

3 luni

7

29b

6 luni

5

28b

a: p<0,001, Enbrel vs. placebo

b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo

În rândul pacienţilor cu spondilită anchilozantă aflaţi pe tratament cu Enbrel, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Răspunsurile au fost similare în cazul pacienţilor care au primit şi al celor care nu au primit, în momentul iniţial, tratamente asociate.

Rezultate similare au fost obţinute în urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.

Într-un al patrulea studiu, a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (două injecţii

s.c. de câte 25 mg) administrată o dată pe săptămână, în comparaţie cu doza de 25 mg de Enbrel administrată de două ori pe săptămână în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacienţi cu spondilită anchilozantă. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dată pe săptămânăşi 25 mg de două ori pe săptămână au fost similare.

Pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci

Recomandările de utilizare terapeutică ale Enbrel la pacienţi sunt date la pct. 4.1. Acei pacienţi din populaţia-ţintă care „au înregistrat un eşec de tratament” sunt definiţi printr-un răspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puţin decât bine), sau prin agravarea bolii sub tratament, în condiţiile în care au primit un tratament în doză adecvată pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea răspunsului cu cel puţin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, după disponibilităţi.

Nu a fost evaluată eficacitatea Enbrel faţă de alte tratamente sistemice la pacienţii cu psoriazis în stadii moderate până la severe (responsivi la alte tratamente sistemice) în cadrul unor studii care să compare direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. În schimb, a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea Enbrel în cadrul a trei studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate în toate cele trei studii a constat în proporţia de pacienţi din fiecare grup de tratament care au obţinut PASI 75 (adică o îmbunătăţire de cel puţin 75% a Psoriasis Area and Severity Index-aria cutanată afectată de psoriazis şi indicele de severitate, faţă de momentul iniţial), după 12 săptămâni.

Primul studiu a fost un studiu de fază 2 la pacienţi cu psoriazis în plăci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa ≥ 10% din suprafaţa corporalăşi care aveau vârste ≥ 18 ani. O sută doisprezece (112) pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi o doză de 25 mg de Enbrel (n=57) sau placebo (n=55), de două ori pe săptămână timp de 24 de săptămâni.

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacienţi cu psoriazis în plăci utilizând aceleaşi criterii de includere ca şi primul studiu, dar cu adăugarea, la selecţie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis şi a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat în doze de 25 mg o dată pe săptămână, 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 săptămâni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienţilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii din grupul tratat cu placebo au început tratamentul, în regim orb, cu Enbrel (25 mg de două ori pe săptămână); pacienţii din grupurile cu tratament activ şi-au continuat tratamentul până în săptămâna 24, la doza care le-a fost atribuită iniţial prin randomizare.

Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacienţi, având aceleaşi criterii de includere ca şi cel de-al doilea studiu. Pacienţii incluşi în acest studiu au primit o doză de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi toţi pacienţii au primit un tratament în regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de două ori pe săptămână, pentru încă 24 de săptămâni.

În primul studiu, în grupul tratat cu Enbrel s-a înregistrat o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi cu un răspuns PASI 75 în săptămâna 12 (30%) faţă de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). După 24 de săptămâni, 56% dintre pacienţii din grupul tratat cu Enbrel au obţinut PASI 75, faţă de 5% pacienţii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obţinute în cel de-al doilea şi al treilea studiu sunt prezentate mai jos.

RĂSPUNSURILE PACIENŢILOR CU PSORIAZIS ÎN STUDIILE 2 ŞI 3

Răspuns

PASI 50, % PASI 75, %

DSGA b, fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente, % -------------------------Studiul 2-------------------

-------------------Enbrel---------------

25mg de 2 ori 50mg de 2 ori Placebo pe săpt. pe săpt. n = 166 n = 162 n = 162 n = 164 n = 164 săpt. 12 săpt. 12 săpt. 24a săpt. 12 săpt. 24a

14 58* 70 74* 77 4 34* 44 49* 59

5 34* 39 49* 55

------------Studiul 3----------

-------Enbrel-----

-

25 mg 50 mg

de 2 ori de 2 ori Placebo pe săpt. pe săpt. n = 193 n = 196 n = 196 săpt. 12 săpt. 12 săpt. 12

9 64* 77*

3 34* 49*

4 39* 57*

*p ≤ 0,0001 comparativ cu placebo

a. Nu au fost făcute comparaţii statistice cu placebo în săptămâna 24 în studiul 2, deoarece grupul tratat iniţial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de două ori pe săptămână, din săptămâna 13 până în

săptămâna 24.

b. „Dermatologist Static Global Assessment”. Fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scală de la 0 la 5.

În rândul pacienţilor cu psoriazis în plăci aflaţi pe tratament cu Enbrel, răspunsurile clinice semnificative în comparaţie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 24 săptămâni de tratament.

În cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevăzut şi o perioadă de întrerupere a medicaţiei, în care pacienţii care au obţinut îmbunătăţiri ale PASI de cel puţin 50% în săptămâna 24 au întrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienţii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizaţi pentru apariţia episoadelor de rebound (PASI ≥150% faţă de momentul iniţial) şi pentru stabilirea intervalului de timp până la recidivă (definită ca pierderea a cel puţin jumătate din îmbunătăţirea obţinută între momentul iniţial şi săptămâna 24). În timpul perioadei de întrerupere a medicaţiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare mediană a timpului până la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost înregistrate fenomene de rebound şi nici reacţii adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind să indice ca benefică reluarea tratamentului cu Enbrel la pacienţii care au răspuns iniţial la tratament.

În cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienţilor (77%), care au fost iniţial atribuiţi prin randomizare pentru doza de 50 mg de Enbrel de două ori pe săptămânăşi la care, în săptămâna 12, s-a operat o micşorare a dozei la 25 mg de două ori pe săptămână, au menţinut un răspuns PASI 75 până în săptămâna 36. La pacienţii care au primit doza de 25 mg de două ori pe săptămână pe întreaga durată a studiului, răspunsul PASI 75 a continuat să se îmbunătăţească între săptămânile 12 şi 36.

Anticorpi împotriva Enbrel

La 4 dintre cei 96 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă cărora li s-a administrat Enbrel în doză de 25 mg de două ori pe săptămână, timp de cel mult 3 luni, în cadrul unui studiu controlat cu placebo, au fost găsiţi anticorpi împotriva Enbrel, cu toţii non-neutralizanţi. În cadrul studiului controlat faţă de medicaţie activă, 11 (2,8%) din cei 400 de pacienţi trataţi cu etanercept au înregistrat cel puţin un răspuns pozitiv, dar nici unul din aceşti pacienţi nu au înregistrat un răspuns pozitiv la testul de neutralizare cu anticorpi. Din 98 de pacienţi cu artrită psoriazică testaţi, nici un pacient nu a dezvoltat anticorpi împotriva Enbrel la 24 de săptămâni. Din cei 480 de pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu Enbrel, au fost găsiţi anticorpi împotriva Enbrel la 5 pacienţi, non-neutralizanţi în toate cazurile. În cadrul studiilor dublu-orb asupra psoriazisului în plăci, cu durată de până la 6 luni, aproximativ 1% din cei 1084 de pacienţi au dezvoltat anticorpi împotriva Enbrel, non-neutralizanţi în toate cazurile.

Cu toate că în practică nu poate fi exclusă posibilitatea apariţiei unui efect relevant din punct de vedere clinic, nu a fost observată nici o corelaţie evidentă între dezvoltarea de anticorpi şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor ELISA, care pot detecta produşii de degradare reactivi la ELISA precum şi compusul de origine.

Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectării subcutanate, atingând o concentraţie maximă după aproximativ 48 de ore după administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută este de 76%. Este de aşteptat ca, în condiţiile administrării a două doze săptămânale, concentraţiile stabile să fie de aproximativ două ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. După o injecţie subcutanată unică de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraţiei serice maxime observate la voluntarii sănătoşi a fost de 1,65 ± 0,66 µg/ml, cu o valoare a ariei de sub curbă de 235 ± 96,6 µg•hr/ml. Proporţionalitatea cu dozele nu a fost evaluată în mod special, dar nu există o saturare evidentă a clearance-ului în intervalul de dozaj.

Graficul concentraţiei în funcţie de timp, în cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponenţiale. Volumul de distribuţie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 10,4 l. Epurarea etanerceptului din organism este lentă. Timpul de înjumătăţire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, o valoare puţin mai mică decât cea de 0,11 l/h observată la voluntarii sănătoşi. În plus, datele farmacocinetice ale Enbrel la pacienţii cu poliartrită reumatoidăşi la cei cu psoriazis în plăci sunt similare.

La starea de echilibru, la pacienţii cu PR trataţi, profilele concentraţiei serice medii, adică Cmax (2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l), şi ASC parţială (297 mgh/l vs. 316 mgh/l) s-au dovedit comparabile la pacienţii cu PR trataţi cu 50 mg de etanercept o dată pe săptămână (n=21) şi respectiv cu 25 mg de etanercept de două ori pe săptămână (n=16). În cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, încrucişat, cu administrarea a două tratamente, efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unei singure injecţii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea a două injecţii simultane de 25 mg/ml.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu spondilită anchilozantă, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 µg*h/ml şi 474 µg*h/ml pentru 50 mg Enbrel o dată pe săptămână (n= 154) şi 25 mg de două ori pe săptămână (n = 148), respectiv.

Cu toate că la pacienţii şi voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatată eliminarea de material radioactiv prin urină, nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică acută. Prezenţa insuficienţei renale sau hepatice nu solicită o modificare a dozelor. Nu există nici o diferenţă farmacocinetică evidentă între sexe.

Metotrexatul nu are nici un efect asupra parametrilor farmacocinetici ai etanerceptului. La om, nu a fost studiat efectul Enbrel asupra parametrilor farmacocinetici ai metotrexatului.

Pacienţii vârstnici

Rolul jucat de vârsta înaintată a fost studiat în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale privind concentraţiile serice ale etanerceptului. Estimările de clearance şi volum la pacienţii cu vârste cuprinse între 65 şi 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienţilor cu vârste mai mici de 65 de ani.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evidenţiate limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă. Conform unui set de studii in vitro şi in vivo, Enbrel este considerat nongenotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate şi evaluări standard ale fertilităţii şi toxicităţii post-natale, cu Enbrel, datorită dezvoltării de anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la şoareci sau şobolani, în urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel nu a provocat limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă la maimuţele cynomolgus, ca urmare a administrării subcutanate, de două ori pe săptămână, timp de 4 sau 26 de săptămâni consecutive, la o doză (15 mg/kg) care a generat obţinerea unor concentraţii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decât cea obţinută la om, prin administrarea dozei recomandate de 25 mg.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere: Manitol Zahăr Trometamol

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Se recomandă utilizarea imediat după reconstituire. Stabilitatea chimicăşi fizică în timpul perioadei de utilizare a fost demonstrată pentru un interval de 48 de ore, la 2°C – 8°C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalele de păstrare în perioada de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 6 ore la 2°C - 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă (4 ml, sticlă de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu şi capace detaşabile din plastic. Cutiile conţin 2, 4 sau 12 flacoane şi 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea

Enbrel este reconstituit, înainte de utilizare, cu 1 ml de apă pentru preparate injectabile, apoi administrat prin injectare subcutanată. Enbrel nu conţine conservanţi antibacterieni, de aceea soluţiile preparate cu apă pentru preparate injectabile trebuie administrate cât mai curând posibil şi în decurs de 6 ore după reconstituire. Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră sau uşor gălbuie, fără elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca în flacon să rămână o anumită cantitate de spumă albă – acest lucru este normal. Nu utilizaţi Enbrel dacă întreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolvă în decurs de 10 minute. Reluaţi operaţiunea cu un alt flacon.

La punctul 7 al prospectului, „Instrucţiuni pentru prepararea şi administrarea injecţiei cu Enbrel”, sunt date instrucţiuni detaliate privind prepararea şi administrarea conţinutului reconstituit al flaconului de Enbrel.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/126/006 EU/1/99/126/007 EU/1/99/126/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 3 februarie 2000 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 3 februarie 2005

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Despre poliartrita reumatoida Bolile articulare reprezinta jumatate din totalul bolilor cronice de dupa varsta de 65 de ani. Poliartrita reumatoida este o boala inflamatorie care afecteaza articulatiile mainilor si picioarelor, de unde rezulta tumefactii, dureri si distructie articulara. Este cea mai frecventa boala articulara...
Registrul Naţional al Pacienţilor cu Poliartrită Reumatoidă, câştigător la nivel european în cadrul Premiilor EuroCloud Registrul Naţional al Pacienţilor cu Poliartrită Reumatoidă (RNPPR), un proiect de referinţă pentru sectorul public de sănătate din România, a fost desemnat câştigător european în cadrul Premiilor EuroCloud, la categoria 'Best Cloud Service Public Sector'.
CNAS: Cele patru noi molecule incluse în poliartrita reumatoidă pot genera costuri suplimentare Directorul Direcţiei Farmaceutice, Dispozitive şi Clawback din cadrul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate (CNAS), dr. Oana Ingrid Mocanu, a afirmat joi, la Târgu Mureş, la Conferinţa Naţională de Farmacoeconomie şi Management Sanitar (CNFMS), că cele patru noi molecule incluse în poliartrita reumatoidă...
O nouă terapie pentru poliartrita reumatoidă Poliartrita reumatoidă în România se apreciază că afectează 1% din populaţie, dar ea este subdiagnosticată, a subliniat prof. dr. Ruxandra Ionescu, preşedinta Societăţii Naţionale de Reumatologie, cu prilejul lansării unei noi alternative terapeutice.
Site pentru bolnavii cu poliartrită reumatoidă Poliartrita reumatoidă este cea mai frecventă suferinţă articulară cronică de cauză inflamatorie, afectând peste 2,9 milioane de persoane în Europa, a subliniat preşedintele Ligii Române contra Reumatismului, dr. Cătălin Codreanu, marţi într-o conferinţă de presă prilejuită de marcarea Zilei Mondiale...
Pentru a oferi speranta unui control adecvat al bolii, pacientii cu poliartrita reumatoida au nevoie de acces la tratamente noi Societatea Romana de Reumatologie atrage atentia asupra unei probleme cu care se confrunta de o lunga perioada pacientii din Romania.