Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

KALETRA 200mg/50mg
Denumire KALETRA 200mg/50mg
Descriere Kaletra este indicat în tratamentul adulţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu HIV-1, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. În mare parte, experienţa cu Kaletra a rezultat din utilizarea medicamentului în tratamentul antiretroviral la pacienţi netrataţi anterior. Datele privind experienţa la pacienţi trataţi anterior intensiv cu inhibitori de protează sunt limitate. Există puţine date despre tratamentul de recuperare la pacienţii la care tratamentul cu Kaletra nu a dat rezultate. Alegerea Kaletra pentru tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate
Denumire comuna internationala LOPINAVIRUM+RITONAVIRUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIBITORI DE PROTEAZA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 200mg/50mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. din PEID x 120 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AE06
Firma - Tara producatoare ABBOTT GMBH & CO - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata ABBOTT LABORATORIES LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre KALETRA 200mg/50mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> Anca (vizitator) : Acum câteva zile am intrat în contact cu o persoană infectata hiv, nu am ştiut că are boala respectivă...
>> dr. Oana Iordache : Trebuie sa mergeti la medicul infectionist sa anunțati contactul cu o persoana HIV pozitivă si cred ca...
>> mandache roxana (vizitator) : cit costa 200mg/50mg 120 comprimate filmate?
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
Prospect si alte informatii despre KALETRA 200mg/50mg, comprimate filmate       

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaletra 200 mg/50 mg comprimate filmate

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine lopinavir 200 mg combinat cu ritonavir 50 mg ca potenţator farmacocinetic.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Comprimate de culoare galbenă, imprimate cu sigla „Abbott” şi „KA”.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicaţii terapeutice

Kaletra este indicat în tratamentul adulţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu HIV-1, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

În mare parte, experienţa cu Kaletra a rezultat din utilizarea medicamentului în tratamentul antiretroviral la pacienţi netrataţi anterior.

Alegerea Kaletra pentru tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2     Doze şi mod de administrare

Kaletra trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Comprimatele de Kaletra trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Utilizare la adulţi şi adolescenţi: doza standard recomandată de Kaletra comprimate este de 400/100 mg (două comprimate a 200/50 mg) de două ori pe zi, administrată cu sau fără alimente. În cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră necesară pentru managementul pacientului, Kaletra comprimate se poate administra la pacienţii adulţi în doză de 800/200 mg (patru comprimate a 200/100 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente.. Utilizarea dozei o dată pe zi, comparativ cu administrarea dozei standard de două ori pe zi, trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (de exemplu mai puţin de 3 mutaţii la IP în conformitate cu rezultatele studiilor clinice, pentru descrierea completă a populaţiilor vezi pct. 5.1) şi trebuie să se ia în calcul riscul unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterea riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8). Pentru pacienţii cu tulburări de deglutiţie, este disponibilă soluţia orală. Pentru instrucţiuni privind dozele, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluţie orală.

Utilizare la copii (cu vârsta de 2 ani şi peste): doza de Kaletra comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) recomandată pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2. Pentru copiii cu o greutate mai mică de 40 kg sau cu o suprafaţă corporală între 0,5 şi 1,4 m2 şi care pot înghiţi comprimate, vă rugăm să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Kaletra 100 mg/25 mg comprimate. Pentru copiii care nu pot

înghiţi comprimate, vă rugăm citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluţie orală. Nu a fost studiată administrarea Kaletra o dată pe zi la copii.

* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) = (înălţimea (cm) X greutatea (kg) / 3600)

Copii cu vârsta sub 2 ani: Kaletra nu se recomandă pentru utilizare la copii cu vârsta sub 2 ani deoarece nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.1).

Tratament concomitent: efavirenz sau nevirapină

Tabelul următor conţine recomandări privind dozajul la copii pentru Kaletra comprimate în funcţie de suprafaţa corporală atunci când este utilizat concomitent cu efavirenz sau nevirapină.

Recomandări privind dozajul la copii în cazul utilizării concomitente cu efavirenz sau nevirapină

Suprafaţa corporală (m2)

Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de două ori pe zi

Doza recomandată poate fi obţinută folosind Kaletra comprimate cu două concentraţii disponibile: 100/25 mg şi 200/50 mg*

≥0,5 şi <0,8

200/50 mg

≥0,8 şi <1,2

300/75 mg

≥1,2 şi <1,4

400/100 mg

>1,4

500/125 mg

*Katra comprimate nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se aşteaptă să aibă relevanţă clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Kaletra nu trebuie administrată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3)

Insuficienţă renală: deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a P450. Kaletra nu trebuie administrată în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ astemizol, terfenadină, midazolam forma de administrare orală (pentru precauţii privind midazolamul administrat pe cale parenterală, vezi pct. 4.5), triazolam, cisapridă, pimozidă, amiodaronă, alcaloizi de tip ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, şi metilergonovină), lovastatină, simvastatină, sildenafil utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (pentru date privind utilizarea sildenafil la pacienţi cu tulburări de erecţie, vezi pct. 4.5) şi vardenafil.

Preparatele vegetale care conţin sunătoare (Hypericum Perforatum) nu trebuie utilizate concomitent cu lopinavir şi ritonavir din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi a efectelor clinice ale lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu afecţiuni coexistente

Insuficienţă hepatică: nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea Kaletra la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe. Kaletra este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi care pun viaţa în pericol. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare încetarea sau întreruperea tratamentului.

Boli renale: deoarece clearence-ul renal al lopinavirulului şi ritonavirululi este neglijabil, nu se aşteaptă o creştere a concentraţiei plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Hemofilie: s-a raportat accentuarea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroze, la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII. La peste jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a stabilit o relaţie de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea accentuării sângerărilor.

Creşteri ale concentraţiei lipidelor

Tratamentul cu Kaletra a determinat creşteri, uneori importante, ale concentraţiei totale de colesterol şi trigliceride. Determinarea trigliceridelor şi a colesterolului trebuie efectuată înainte de iniţierea terapiei cu Kaletra şi periodic în timpul tratamentului. O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu valori iniţiale mari şi cu antecedente de tulburări ale metabolismului lipidic. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate corespunzător din punct de vedere clinic (vezi şi pct. 4.5, pentru informaţii suplimentare despre potenţiale interacţiuni cu inhibitori de HMG-CoA reductază).

Pancreatită

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au manifestat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau terapie concomitentă cu alte medicamente care determină pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat pot prezenta riscul de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie examinaţi iar tratamentul cu Kaletra trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

Hiperglicemie

La pacienţii trataţi cu inhibitori de protează s-au raportat cazuri de apariţie a diabetului zaharat, hiperglicemiei sau agravarea diabetului zaharat preexistent. În unele dintre aceste cazuri, hiperglicemia a fost severă şi s-a asociat uneori cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au prezentat simptomatologie confuză, în unele cazuri fiind necesară terapie cu medicamente a căror utilizare s-a asociat cu apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.

Redistribuţia ţesutului adipos şi tulburări metabolice

La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie). În prezent nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente. Mecanismul este incomplet cunoscut. S-au emis ipoteze privind legătura dintre lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT). Riscul crescut de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum sunt vârsta înaintată şi cu factori legaţi de medicament cum sunt durata mai lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie luată în considerare determinarea lipemiei şi a glicemiei à jeun. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate (vezi pct. 4.8).

Sindrom de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR

La unii subiecţi sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea minoră, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi aveau afecţiuni cardiace organice accentuate şi tulburări de conducere pre-existente, sau utilizau medicamente care determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamilul sau atazanavirul), s-au raportat cazuri rare de bloc atriventricular de grad 2 sau 3. La aceşti pacienţi, Kaletra trebuie utilizată cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni cu medicamente

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a P450. Este posibil ca administrarea Kaletra să ducă la creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentoelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, pot determina amplificarea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi apariţia evenimentelor adverse (vezi pct 4.3 şi 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse.

De asemenea sunt necesare precauţii şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Kaletra concomitent cu rosuvastatina. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori PDE5: la pacienţii care utilizează Kaletra se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul tulburărilor de erecţie. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă de Kaletra cu aceste medicamente să ducă la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora care pot duce la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune artrială, sincopă, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de sildenafil recomandat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, cu Kaletra (vezi pct. 4.3).

Kaletra se prescrie cu prudenţă concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt, clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, Kaletra poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa evenimentelor adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu Kaletra; de aceea, până în prezent nu se pot exclude posibilele evenimente cardiace determinate de Kaletra (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă a Kaletra cu rifampicină. Rifampicina utilizată concomitent cu Kaletra poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea corespunzătoare la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de Kaletra, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastrointestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, în afară de cazul în care s-a hotărât că este absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Alte interacţiuni

Kaletra nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Kaletra nu reduce riscul de a transmitere a HIV la alte persoane prin contact sexual sau prin contaminare cu sânge. Trebuie continuate măsurile de precauţie adecvate. Persoanele tratate cu Kaletra pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

Nu se recomandă utilizarea Kaletra concomitent cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei unor efecte corticosteroidice sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a P450. Administrarea concomitentă de Kaletra şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinând creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice şi a frecvenţei reacţiilor adverse ale acestora. Kaletra nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3).

S-a evidenţiat că in vivo, Kaletra îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către enzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C9 şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită importanţei potenţiale a interacţiunilor şi din cauza riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct.4.3.

Toate studiile privind interacţiunile, atunci când nu s-a declarat altfel, s-au efectuat folosind Kaletra capsule care determină o expunere la lopinavir mai mică cu 20% decât Kaletra 200/50 mg, comprimate.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor.

Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente

Interacţiunile între Kaletra şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “ţ”, scădere este indicată “|”, nemodificat “W).

Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

 

Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică

Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului

Modificare valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin

Mecanism al interacţiunii

Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Kaletra

Antiretrovirale

Inhibitori nucleozidici/nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT)

Stavudină, lamivudină

Lopinavir:

Nu este necesară ajustarea dozei.

Abacavir, zidovudină

Abacavir, zidovudină: Pot să scadă concentraţiile plasmatice ca urmare a creşterii glucuronoconjugării de către Kaletra.

Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a scăderii concentraţiilor plasmatice ale abacavir şi zidovudinei

Tenofovir, 300 mg o dată pe zi

Tenofovir:

ASC: 32%

Cmax:

Cmin: ↑ 51%

Lopinavir:

Nu este necesară ajustarea

dozei.

Concentraţiile plasmatice

crescute ale tenofovir pot

exacerba reacţiile adverse

asociate administrării tenofovir,

inclusiv tulburări renale.

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi

Lopinavir:

ASC:20%

Cmax: 13%

Cmin: 42%

Atunci când se administrează concomitent cu efavirenz, doza de Kaletra trebuie să fie crescută la 500/125 mg de două ori pe zi.

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi

(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg de două ori pe zi)

Lopinavir:

(comparativ cu 400/100 mg de două ori pe zi administrat în monoterapie)

Nevirapină, 200 mg de două ori pe zi

Lopinavir:

ASC: 27%

Cmax: 19%

Cmin: 51%

Atunci când se administrează concomitent cu nevirapină, doza de Kaletra trebuie să fie crescută la 500/125 mg de două ori pe zi.

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP):Conform ghidurilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratmentul dublu cu inhibitori de protează.

Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg de două ori pe zi)

(Lopinavir/ritonvir 400/100 mg de două ori pe zi)

sau

Fosamprenavir (1400 mg de două ori pe zi)

(Lopinavir/ritonvir 533/133 mg de două ori pe zi)

Fosamprenavir: Concentraţiile plasmatice ale amprenavir scad semnificativ

Administrarea concomitentă de fosamprenavir în doze crescute (1400 mg, de două ori pe zi) cu lopinavir/ritonavir (533/133 mg de două ori pe zi), la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, comparativ cu adminstrarea dozelor standard de fosamprenavir/ritonavir, a dus la apariţia evenimentelor adverse gastro-intestinale cu o incidenţă mai mare şi la creşterea trigliceridelor fără creşterea eficacităţii virologice.

Indinavir, 600 mg de două ori pe zi

Indinavir:

ASC:

Cmin: de 3,5 ori

Cmax:

(comparativ cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi administrat în monoterapie)

Lopinavir: (comparativ cu datele deja cunscute)

Nu au fost stabilite dozele optime pentru acest tratament concomitent, în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa.

Nelfinavir

Lopinavir:

Concentraţii plasmatice

Nu au fost stabilite doze adecvate pentru acest tratament concomitent, în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa.

Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi

Saquinavir:

Nu este necesară ajustarea dozei.

Tipranavir/ritonavir (500/100 mg de două ori pe zi)

Lopinavir:

ASC: 55%

Cmin: 47%

Cmax: 70%

Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente.

 

Medicamente antiacide

Omeprazol (40 mg o dată pe zi)

Omeprazol:

Lopinavir:

Nu este necesară ajustarea dozei.

Ranitidină (150 mg doză unică)

Ranitidină:

Nu este necesară ajustarea dozei.

 

Analgezice

Fentanil

Fentanil

Creşte ricul apariţiei reacţiilor adverse (depresie respiratorie, sedare) datorită concentraţiilor plamatice crescute ca urmare a inhibării CYP3A4 de către Kaletra.

Se recomandă monitorizare atentă a reacţiilor adverse (în special a depresiei respiratorii, dar, şi a sedării) atunci când fentanil se administrează concomitent cu Kaletra.

 

Antiaritmice

 

Digoxină

Digoxină:

Pot să crească concentraţiile plasmatice ca urmare a inhibării glicoproteinei-P de către Kaletra. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei poate diminua în timp, datorită dezvoltării inducţiei Pgp.

Se recomandă precauţie şi monitorizarea concentraţiei plasmatice de digoxină, dacă este posibil, în cazul administrării concomitente de Kaletra cu digoxină. Este necesară prudenţă deosebită atunci când se prescrie Kaletra pacienţilor trataţi cu digoxină, deoarece efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra Pgp se aşteaptă să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Iniţierea tratamentului cu digoxină la pacienţi trataţi deja Kaletra este posibil să conducă la creşteri mai mici decât se aşteaptă ale concentraţiilor plasmatice de digoxină.

Bepridil, lidocaină forma cu administrare sistemică şi chinidină

Bepridil, lidocaină forma cu administrare sistemică, chinidină: Concentraţiile plasmatice pot să crească atunci când sunt administrate concomitent cu Kaletra.

Se impune precauţie şi atunci când este posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a medicamentului.

 

Antibiotice

Claritromicină

Claritromicină:

Se aşteaptă creşteri moderate ale ASC a claritromicinei ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr <30 ml/min) trebuie luată în considerare reducerea dozei de claritromicină (vezi pct. 4.4). Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent claritromicină şi Kaletra la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

Medicamente antineoplazice

Mai ales inhibitori ai tirozin kinazei, aşa cum sunt dasatinib şi nilotinib, Vincristină, vinblastină

Mai ales inhibitori ai tirozin kinazei, aşa cum sunt dasatinib şi nilotinib, de asemenea, vincristină şi vinblastină: Creşte ricul apariţiei reacţiilor adverse datorită concentraţiilor plamatice crescute ca urmare a inhibării CYP3A4 de către Kaletra

Monitorizare atentă a toleranţei la aceste medicamente antineoplazice.

Anticoagulante

Warfarină

Warfarină:

Concentraţiile plasmatice ale warfarinei pot fi influenţate în cazul administrării concomitente cu Kaletra ca urmare a inducţiei CYP2C9

Se recomandă monitorizarea INR (raport internaţional standardizat).

Anticonvulsivante

Fenitoină

Fenitoină:

Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei la starea de echilibru au scăzut ca urmare a inducţiei CYP2C9 şi CYP2C19 de către Kaletra.

Lopinavir:

Concentraţiile plasmatice scad ca urmare a inducţiei CYP3A de către fenitoină.

Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent fenitoină cu Kaletra.

Concentraţia fenitoinei trebuie monitorizată atunci când se administrează concomitent cu lopinavir/ritonavir.

Trebuie avută în vedere creşterea dozei de Kaletra atunci când se administrează concomitent cu fenitoină. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Carbamazepină şi fenobarbital

Carbamazepină: Concentraţiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

Lopinavir:

Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inducţiei CYP3A de către carbamazepină şi fenobarbital.

Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent carbamazepină sau fenobarbital cu Kaletra.

Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi ale fenobarabital trebuie monitorizate atunci când acestea sunt administrate concomitent cu lopinavir/ritonavir.

Trebuie avută în vedere creşterea dozei de Kaletra atunci când se administrează concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Antidepresive şi anxiolitice

Trazodonă doză unică

(Ritonavir, 200 mg de două ori pe zi)

Trazodonă: ASC: ↑ de 2,4 ori

S-au observat reacţii adverse cum sunt greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă în cazul administrării concomitente de trazodonă şi ritonavir.

Nu se cunoaşte dacă combinaţia lopinavir/ritonavir determină o creştere similară a expunerii la trazodonă. Administrarea concomitentă trebuie făcută cu precauţie şi trebuie luată în considerarea utilizarea unei doze mai mici de trazodonă.

Antifungice

Ketoconazol şi itraconazol

Ketoconazol, itraconazol: Concetraţiile serice pot să crească în urma ihibării CYP3A de către Kaletra.

Nu se recomandă doze mari de ketoconazol şi itraconazol (>200 mg pe zi).

Voriconazol

Voriconazol:

Concentraţiile plasmatice pot să scadă

Administrarea concomitentă de voriconazol cu doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi), atât cât conţine şi Kaletra, trebuie evitată, în afară cazurilor în care o evaluare a raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.

Antimicobacteriene

Rifabutină 150 mg o dată pe zi

Rifabutină (substanţa activă şi metabolitul său activ 25-O-dezacetil):

ASC: ↑ de 5,7 ori

Cmax: ↑ de 3,5 ori

Pe baza acestor date, se recomandă o reducere a dozei de rifabutină cu 75% (adică 150 mg la două zile sau de 3 ori pe săptămână) atunci când se administrează concomitent cu Kaletra. Ulterior, poate fi necesară scăderea dozei

Rifampicină

Lopinavir:

S-au observat scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir ca urmare a inducţiei CYP3A de către rifampicină.

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu rifampicină, deoarece poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot să reducă semnificativ efectul terapeutic al lopinavir. Ajustarea dozei de Kaletra la 400 mg/400 mg (de exemplu Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) de două ori pe zi a permis compensarea efectului inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4. Totuşi, această ajustare a dozei poate fi asociată cu o creştere a ALT/AST şi cu o creştere a tulburărilor gastro-intestinale. De aceea, această administrare concomitentă trebuie evitată, în afară de cazul în care s-a hotărât că este absolut necesară. Dacă s-a hotărât că această administrare concomitentă nu poate fi evitată, o doză mai mare de Kaletra, de 400 mg/400 mg de două ori pe zi, poate fi administrată concomitent cu rifampicina cu monitorizarea atentă a siguranţei şi a efectului terapeutic ale medicamentului. Doza de Kaletra trebuie crescută treptat numai după iniţierea tratamentului cu rifampicină (vezi pct. 4.4).

Bezodiazepine

Midazolam

Midazolam forma de administrare orală: ASC: ↑ de 13 ori

Midazolam forma injectabilă: ASC: ↑ de 4 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

Kaletra nu trebuie utilizat concomitent cu forma orală de midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de Kaletra cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Dacă se administrează Kaletra concomitent cu midazolam forma injectabilă, această administrare trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau secţii similare care asigură monitorizare clinică şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam mai ales dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

Blocante ale canalelor de calciu

Felodipină, nifedipină şi nicarpidină

Felodipină, nifedipină şi nicarpidină:

Concentraţiile plasmatice pot să crească în urma inhibării CYP3A de către Kaletra.

Se recomandă monitorizarea clinică atât a efectelor terapeutice cât şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu Kaletra.

Corticosteroizi

Dexametazonă

Lopinavir:

Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inducţiei CYP3A de către dexametazonă.

Se recomandă monitorizarea clinică a eficacităţii antivirale atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu Kaletra.

Propionat de fluticazonă, 50 μ intranazal de patru ori pe zi

(100 mg ritonavir de două ori pe zi)

Propionat de fluticazonă: Concentraţiile plasmatice: Concentraţiile cortizolului: 86%

Efecte de intensitate mai mare se aşteaptă în cazul administrării pe cale inhalatorie a propionatului de fluticazonă. S-au raportat efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către citocromul P450 3A, de exemplu budesonidă. În consecinţă, nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu aceşti glucocorticoizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de glucocorticoid împreună cu o monitorizare atentă a efectelor locale şi sistemice, fie utilizarea unui glucocorticoid care nu este metabolizat de către CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării glucocorticoizilor, este posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp

Medicamente pentru tratamentul tulburărilor de erecţie, inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)

Tadalafil

Tadalafil:

ASC: ↑ de 2 ori

Ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

Trebuie avută grijă deosebită atunci când se prescrie sildenafil sau tadalafil pacienţilor cărora li se administrează Kaletra, impunându-se monitorizare atentă a reacţiilor adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.4). Atunci când se administrează concomitent cu Kaletra, dozele de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg în 48 ore, iar dozele de tadalafil nu trebuie să depăşească 10 mg la fiecare 72 ore. Este contraindicată administrarea concomitentă de Kaletra cu sildenafil utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Sildenafil

Sildenafil:

ASC: ↑ de 11 ori

Ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

Vardenafil

Vardenafil:

ASC: ↑ de 49 ori

Ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra

Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu Kaletra (vezi pct. 4.3).

Produse din palnte medicinale

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Lopinavir:

Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inhibării CYP3A de către preparatele din plante medicinale care conţin sunătoare.

Preparatele din plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie asociate cu lopinavir şi ritonavir. Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, administrarea acesteia trebuie întreruptă şi, dacă este posibil, se verifică încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice de lopinavir şi ritonavir pot să crească după întreruperea administrării preparatelor cu sunătoare. Este posibil ca doza de Kaletra să necesite ajustare. Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după oprirea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin urmare, administrarea Kaletra poate să înceapă în condiţii de siguranţă la 2 săptămâni după întreruperea administrării preparatelor cu sunătoare

Imunosupresoare

Ciclosporină, sirolimus (rapamicină) şi tacrolimus

Ciclosporină, sirolimus (rapamicină), tacrolimus: Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

Se recomandă monitorizarea cu frecvenţă mai mare a concentraţiilor terapeutice, până când concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente se stabilizează.

Medicamente hipolipemiante

Lovastatină şi simvastatină

Lovastatină, simvastatină: Creştere marcată a concentraţiilor plasmatice ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

Deoarece concentraţiile plasmatice crescute ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază pot determina miopatie, inclusiv rabdomioliză, asocierea acestor medicamente cu Kaletra este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină

Atorvastatină:

ASC: ↑ de 5,9 ori

Cmax: ↑ de 4,7 ori

Ca urmare a inhibării CYP3A de către Kaletra.

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu atorvastatină. Dacă utilizarea atorvastatinei este absolut necesară, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă cu monitorizare atentă a siguranţei (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatină, 20 mg o dată pe zi.

Rosuvastatină:

ASC: ↑ de 2 ori

Cmax: ↑ de 5 ori

Deşi rosuvastatina este metabolizată puţin de CYP3A4, s-a observat totuşi o creştere a concentraţiilor plasmatice a acesteia. Mecanismul acestei interacţiuni se poate datora inhibării proteinelor de transport.

Este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei de rosuvastatină atunci când Kaletra se administrează concomitent (vezi pct. 4.4).

Fluvastatină sau pravastatină

Fluvastatină, pravastatină: Nu se aşteaptă interacţiuni relevante clinic. Pravastatina nu este metabolizată de CYP450. Fluvastatina este parţial metabolizată de CYP2C9.

Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă fluvastatină sau pravastatină.

 

Opioide

 

Buprenorfină, 16 mg o dată pe zi

Buprenorfină: ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

Metadonă

Metadonă: ↓

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale metadonei.

Contraceptive orale

Etinilestradiol

Etinilestradiol:

În cazul administrării concomitente de Kaletra cu contraceptive care conţin etinilestradiol (indiferent de forma de prezentare a contraceptivului, de exemplu cel cu administrare orală sau sub formă de plasture), trebuie utilizate metode suplimentare de contracepţie.

Medicamente care ajută la renunţarea la fumat

Bupropionă

 

Bupropionă şi metabolitul său activ, hidroxibupropionă: ASC şi Cmax ~50%

Acest efect poate fi ca urmare a inducţiei metabolizării bupropionei

Dacă este absolut necesară administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavirului cu bupropionă, aceasta trebuie făcută cu monitorizare clinică atentă în ceea ce priveşte eficacitatea bupropionei, fără depăşirea dozei recomandate, în ciuda efectului inductor observat

Alte medicamente

Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se aşteaptă interacţiuni semnificative clinic între Kaletra şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol

4.6     Sarcină şi alăptare

Nu există date privind utilizarea Kaletra la gravide. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Kaletra nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.

În studiile la şobolan s-a evidenţiat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele matern uman. Femeile infectate cu HIV nu trebuie să-şi alăpteze în nici un caz copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu Kaletra (vezi pct. 4.8).

4.8     Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa Kaletra a fost studiată la peste 2600 pacienţi în studii clinice de fază II-IV, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, Kaletra a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

În cursul studiilor clinice, cele mai frecvente reacţii adverse care au avut legătură cu Kaletra au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Diaree, greaţă şi vărsături pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.

Este important de reţinut că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au manifestat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu Kaletra s-au raportat rareori creşteri ale intervalului PR (vezi pct 4.4: sbpct. pancreatită şi creşteri ale concentraţiei lipidelor).

b. Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în utilizarea după punerea pe piaţă, la adulţi şi copii:

Siguranţa Kaletra a fost studiată în studii clinice de fază II-IV la peste 2600 pacienţi, dintre aceştia peste 700 au primit o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, Kaletra a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii fiecăruia.

Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de sistemele şi organele afectate. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100).

Evenimentele notate ca având frecvenţa “Necunoscută” au fost identificate în utilizarea după punerea pe piaţă.

Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente Frecvente

Infecţii ale căilor respiratorii superioare

Infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente

Anemie, leucopenie, neutropenie, limfadenopatie

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Mai puţin frecvente

Hipersensibilitate inclusiv urticarie şi angioedem

Sindrom de reconstituire imunitară

Tulburări endocrine

Mai puţin frecvente

Hipogonadism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

Mai puţin frecvente

Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scădere în greutate, scădere a apetitului alimentar

Creştere în greutate, creştere a apetitului alimentar

Tulburări psihice

Frecvente

Mai puţin frecvente

Anxietate

Coşmaruri, scădere a libidoului

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Mai puţin frecvente

Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, insomnie

Accident vascular cerebral, convulsii, disgeuzie, ageuzie, tremor

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente

Tulburări de vedere

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente

Tinitus, vertij

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente

Ateroscleroză manifestată prin infarct miocardic, ca de exemplu, bloc atrioventricular, insuficienţă tricuspidiană

Tulburări vasculare

Frecvente

Mai puţin frecvente

Hipertensiune arterială Tromboză venoasă profundă

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Frecvente

Mai puţin frecvente

Diaree, greaţă

Pancreatită1 , vărsături, boală de reflux gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri abdominale (regiunea superioară şi inferioară), distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi, flatulenţă

Hemoragie gastrointestinală, inclusiv ulcer gastric şi intestinal, duodenită, gastrită şi rectoragii, stomatită şi ulceraţii bucale, incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Mai puţin frecvente

Necunoscută

Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi GGT

Steatoză hepatică, hepatomegalie, colangită, hiperbilirubinemie

Icter

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente

Mai puţin frecvente

Necunoscută

Lipodistrofie dobândită, inclusiv lipoatrofie facială, erupţie cutanată inclusiv erupţie cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie cutanată inclusiv eczemă şi dermatită seboreică, transpiraţii nocturne, prurit

Alopecie, capilarită, vasculită

Sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv

Frecvente

Mai puţin frecvente

Mialgie, durere musculară şi osoasă inclusiv artralgie şi durere de spate, afecţiuni musculare cum sunt slăbiciune musculară şi spasme muculare

Rabdomioliză, osteonecroză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente

Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită, hematurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente

Tulburări de erecţie, tulburări ale menstruaţiei-amenoree, menoragie

 1Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

c. Descrierea reacţiilor adverse menţionate

S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi prin P450 3A, de exemplu budezonid (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale CPK, mialgii, miozită şi, rareori, rabdomioliză.

La unii pacienţi infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertofia sânilor şi acumulare de ţesut adipos la nivel cervical posterior (“ceafă de bizon”).

Tratamentul antiretroviral combinat s-a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).

d. Copii şi adolescenţi

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel întâlnit la adulţi (vezi Tabelul la pct. b).

4.9 Supradozaj

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul după doză repetată cu Kaletra.

Semnele clinice adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Kaletra. Tratamentul supradozajului cu Kaletra constă în măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea de vărsături sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece Kaletra se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de protează, codul ATC: J05AE06.

Mecanism de acţiune: Lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Kaletra. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature, neinfectante.

Modificări ale electrocardiogramei: Într-un studiu randomizat încrucişat controlat activ (moxifloxacină) şi placebo la 39 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de peste 12 ore, intervalul QTcF. Valoarea maximă a diferenţa maxime medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care s-au administrat 800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea QT. La starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv, de 3 ori mai mari faţă de cele observate la lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire modestă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,6 ms la 24,4 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul maxim PR a fost de 286 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Activitate antivirală in vitro: activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva a cinci tulpini de laborator de HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva HIV–1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului a fost de

6,5 nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.

Rezistenţă

Selectarea rezistenţei in vitro:

S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir. In vitro, s-au efectuat treceri seriate ale HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate de tratamentul cu Kaletra. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În ansamblu, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitate scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.

Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu ARV:

În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior cu ARV care nu au avut rezistenţă semnificativă la inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor clinice.

Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu IP:

În 2 studii de Fază II şi unul de Fază III, selecţia rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la Kaletra şi care a demonstrat rezistenţă crescută in vitro între faza iniţială şi recădere (definit ca apariţie a noi mutaţii sau schimbare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai des întâlnită la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au fost cel mai des întâlnite. Au fost observate de asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 - 43 ori, comparativ cu virusul sălbatic).

Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112 tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori de protează. Următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Toate cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, ele au prezentat o medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptabilităţii la lopinavir la pacienţii care au primit tratament cu Kaletra.şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Kaletra.

Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.

Activitatea antivirală a Kaletra la pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori de protează: La 56 pacienţi, care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral la tratamentul cu Kaletra, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE50 ale lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale au fost de 0,6-96 ori mai mari decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu Kaletra, efavirenz şi INRT, s-au observat ≤400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73% (11/15), şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir <10 ori, între 10 - 40 ori şi >40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la Kaletra sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze Kaletra.

Rezistenţă încrucişată: Activitatea inhibitorilor de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu Kaletra la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează: În 3 studii de Fază II şi unul de Fază III cu Kaletra, efectuate la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir. Valoarea medie a CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini iniţiale şi de recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere fiecare a menţinut (dacă a fost rezistenţă încrucişată iniţială) şi dezvoltat rezistenţă încrucişată importantă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost notată o scădere redusă a activităţii amprenavirului, cu o creştere medie a CI50 de la 3,7 la 8 ori pentru tulpinile virale iniţiale şi respectiv tulpinile de recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la tipranavir cu o creştere medie a CI50 a tulpinior iniţiale şi de recădere, de 1,9 şi respectiv 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivis.

Rezultate clinice

Efectele Kaletra (în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul CD4+celule T) s-au investigat în studii controlate cu Kaletra pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.

Utilizare la adulţi

Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior

Studiul M98-863, a fost un studiu randomizat, dublu-orb s-a efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, la care s-a administrat Kaletra (400/100 mg de două ori pe zi) comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. Valoarea medie a numărului iniţial de CD4+celule T a fost de 259 celule/mm3 (interval: între 2 şi 949 celule/mm3) şi ARN HIV-1 mediu iniţial din plasmă a fost 4,9 log10 copii/ml (interval: între 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).

Tabel 1

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

ARN HIV <400 copii/ml*

75%

63%

ARN HIV <50 copii/ml*f

67%

52%

Creştere medie faţă de numărului iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

207

195

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

† p<0.001

O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului pe perioada dintre săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia, tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită ca fiind prezenţa mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) din subiecţi. Rezistenţa la lopinavir, definită ca fiind prezenţa oricărei mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată la 0/51 (0%) subiecţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.

De asemenea, răspunsul virulogic susţinut la Kaletra (în asociere cu inhibitorii nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică amploare de fază II (M97-720), efectuat timp de 360 săptămâni de tratament. În acest studiu au fost trataţi iniţial o sută de pacienţi (din care 51 pacienţi au primit 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi au primit fie 200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămâna 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi în studiul deschis Kaletra şi au primit o doză de 400/100 mg de două ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39 %) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16 %) care au întrerupt studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a condus la deces. 61 pacienţi au terminat studiul (35 pacienţi au primit doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul studiului).

Tabel 2

Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720

 

Kaletra (N=100)

ARN HIV <400 copii/ml

61%

ARN HIV <50 copii/ml

59%

Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

501

Pe durata celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.

Pacienţi cu tratament antiretroviral anterior

M97-765 este un studiu dublu orb, randomizat, care evaluează efectul Kaletra la două niveluri de dozare (400/100 mg şi 400/200 mg, ambele administrate de două ori pe zi) plus nevirapină (200 mg de două ori pe zi) şi a doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază efectuat la 70 pacienţi trataţi anterior cu un singur inhibitor de protează şi care nu au fost trataţi anterior t cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Numărul iniţial de celule CD4 a fost de 349 celule/mm3 (interval: între 72 şi 807 celule/mm3) şi ARN HIV-1 mediu iniţial din plasmă a fost de 4,0 log10 copii/ml (interval: între 2,9 şi 5,8 log10 copii/ml). Tabel 3

Rezultate în săptămâna 24: Studiul M97-765

 

Kaletra 400/100 mg (N=36)

ARN HIV <400 copii/ml (ITT)*

75%

ARN HIV <50 copii/ml (ITT)*

58%

Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

174

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

Studiul M98-957, este un studiu deschis, randomizat, care evaluează efectul tratamentului cu Kaletra la două niveluri de dozare (400/100 mg şi 533/133 mg, ambele de două ori pe zi) plus efivarenz (600 mg o dată pe zi) şi al inhibitorilor nucleozidici de revers transcriptază efectuat la 57 pacienţi trataţi anterior cu mai mulţi inhibitori de protează şi netrataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Între săptămânile 24 şi 48, pacienţii randomizaţi la o doză de 400/100 mg au fost trecuţi la o doză de 533/133 mg. Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 220 celule/mm3 (interval: între 13 şi 1030 celule/mm3).

Tabel 4

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-957

 

Kaletra 400/100 mg (N=57)

ARN HIV <400 copii/ml*

65%

Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

94

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

Utilizare la copii

M98-940 a fost un studiu deschis în care s-a folosit forma farmaceutică lichidă de Kaletra la 100 copii netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu antiretrovirale. Toţi pacienţii nu au fost trataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Pacienţii au fost randomizaţi, fie pentru 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie pentru 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-a administrat INRT. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază. Siguranţa, eficacitatea şi profilele farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice au fost evaluate după 3 săptămâni de tratament la fiecare subiect. Ulterior, toţi pacienţii au continuat cu doza de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval 6 luni-12 ani), 14 pacienţi având vârsta sub 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 838 celule/mm³ şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,7 log10 copii/ml.

Tabel 5

Rezultate în săptămâna 48: Studiu M98-940

 

Pacienţi netrataţi anterior cu ARV

(N=44)

Pacienţi trataţi anterior cu ARV

(N=56)

ARN HIV <400 copies/ml

84%

75%

Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

404

284

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Lopinavirul este în principal metabolizat complet de către CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Pe parcursul studiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, administrarea Kaletra 400/100 mg de două ori zilnic a realizat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15-20 ori mai mare decât cele realizate de ritonavir. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici decât 7% din cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE50 antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Rezultă că activitatea antivirală a Kaletra se datorează lopinavirului.

Absorbţie: administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime de lopinavir (Cmax) de 12,3±5,4 μg/ml. Concentraţia

plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1±5,7 ug/ml. ASC a lopinavirului în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2±60,5 ug»h/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în asociaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.

Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală: Administrarea unei doze unice de 400/100 mg Kaletra comprimate cu un prânz bogat în grăsimi (872 kcal, 56% provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea à jeun nu s-a asociat cu modificări semnificative ale Cmax şi ale ASCinf. De aceea, comprimatele de Kaletra pot fi administrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit că medicamentul Kaletra comprimate are o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu Kaletra capsule moi.

Distribuţie: la starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne constantă în intervalul concentraţiilor realizate de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi cât şi pentru cei infectaţi cu HIV .

Metabolizare: experimente in vitro cu microzomi hepatici umani arată că lopinavirul este metabolizat în principal prin oxidare. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor potent al CYP3A inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Un studiu cu lopinavir 14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după administrarea unei doze unice de 400/100 mg Kaletra s-a datorat substanţei active. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi ai lopinavirului produşi prin oxidare. Perechile epimerice 4-oxo şi 4-hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a dovedit că induce enzime metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului. În timpul administrării repetate concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile - 2 săptămâni.

Eliminare: după o doză de 400/100 mg 14C lopinavir /ritonavir, aproximativ 10,4±2,3% şi 82,6±2,5% din cantitatea de lopinavir 14C poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir nemodificat. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent după administrare orală (CL/F) este de 6-7 l/oră.

Doza o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica Kaletra, doza administrată o dată pe zi, la pacienţii infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. S-a administrat Kaletra 800/200 mg în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de Kaletra 800/200 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni fără restricţii de alimente (n=16) au avut ca rezultat la 6 ore după admnistrare, o medie±DS a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a lopinavir de 14,8±3,5 ug/ml. Media valorilor minime a concentraţei la starea de echilibru înainte de doza administrată dimineaţa a fost de 5,5±5,4 ug/ml. ASC a lopinavir în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie 206,5±89,7 ug»h /ml.

Comparativ cu tratamentul de două ori pe zi, tratamentul o dată pe zi se asociază cu scăderea valorilor Cmin/Cmax cu aproximativ 50%.

Populaţii speciale

Copii:

Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. Farmacocinateca dozelor de Kaletra soluţie orală de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi şi de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi a fost studiată la un total de 53 copii, cu vârstele cuprinse între 6 luni şi 12 ani. ASC medie la starea de echilibru pentru lopinavir, Cmax, şi Cmin au fost de 72,6±31,1 μg x oră/ml, 8,2±2,9 μg/ml şi 3,4±2,1 μg/ml, respectiv după doza de Kaletra soluţie orală de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fară nevirapină (n=12) şi au fost de 85,8±36,9 μg x oră/ml, 10,0±3,3 μg/ml şi 3,6±3,5 μg/ml, respectiv după doza de Kaletra de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină (n=12).

Regimul de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapina şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănatoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină.

Nu a fost studiată administrarea Kaletra o dată pe zi la copii.

Sex, rasă şi vârstă:

Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat nici o diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.

Insuficienţă renală:

Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se aşteaptă o scădere a clearance-lui total.

Insuficienţă hepatică:

Parametrii farmacocinetici în starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată comparativ cu pacienţii infectaţi cu HIV cu funcţie hepatică normală în condiţiile administrării de doze multiple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiei lopinavirului total cu aproximativ 30%, fără relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat tumefiere celulară cu degenerare focală. Dacă expunerea care determină aceste modificări era comparabilă sau sub expunerea clinică la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan şi câine. La şobolan scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării TSH rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu şi la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu şi la alte specii, s-a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare, dar nu la câine, trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace (HERG) au fost inhibate cu 30% la cea mai mare concentraţie de lopinavir testată, corespunzător unei expuneri la lopinavir totale de 7 ori şi de 15 ori concentraţiile plasmatice libere realizate la om în cazul dozei maxime terapeutice recomandate. În contrast, concentraţii plasmatice similare de lopinavir/ritonavir nu a determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje canine. O concentraţie mai mică a lopinavir/ritonavir nu produce un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. De aceea este de aşteptat ca nivele cardiace de lopinavir să nu fie semnificativ mai mari decât nivelele plasmatice.

La câine, s-au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburările electrolitice.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitatea (pierderea sarcinii, viabilitate redusă a fătului, scăderea greutăţii fătului, frecvenţa crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitatea în dezvoltarea postnatală (scăderea ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât expunerea terapeutică la om.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o relevanţă mică la om.

Studiile de carcinogenitate la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: Copovidonă Laurat de sorbitan Siliciu coloidal anhidru Fumarat stearil de sodiu

Film:

Hipromeloză

Dioxid de titan

Macrogol 400 (Propilenglicol 400)

Hidroxipropilceluloză

Talc

Siliciu coloidal anhidru

Macrogol 3350 (Propilenglicol 3350)

Oxid galben de fer (E172)

Polisorbat 80

6.2     Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

3 ani

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate, închise cu capace din propilenă. Fiecare flacon conţine 120 comprimate.

Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:

-         1 flacon a 120 comprimate

-         3 flacoane a câte 120 comprimate (360 comprimate)

Blistere din folie de PVC/fluoropolimer. Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:

-         1 cutie cu 10 blistere. Fiecare blister conţine 12 comprimate filmate (120 comprimate).

-         3 cutii fiecare conţinând 5 blistere. Fiecare blister conţine 8 comprimate filmate (40 comprimate). Fiecare ambalaj conţine 3 cutii (120 comprimate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DETINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abbott Laboratories Limited

Abbott House

Vanwall Business Park

Vanwall Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4XE

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/172/004 EU/1/01/172/005 EU/1/01/172/007 EU/1/01/172/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 martie 2001

Data ultimei reînoiri a reautorizări: 20 martie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Virusul HIV foloseşte celulele mieloide pentru a se propaga (studiu) O familie de celule ale sistemului imunitar, celulele mieloide, joacă rolul de "cal troian" şi ajută la propagarea rapidă în organism a virusului HIV, potrivit unui studiu publicat joi în revista "Retrovirology" de un grup de oameni de ştiinţă de la Institutul de Cercetări în domeniul SIDA IrsiCaixa...
SIDA: Antiretroviralele reduc riscul de infecţie în rândul homosexualilor Combinaţia dintre două medicamente antiretrovirale cu administrare orală reduce cu până la 44% riscul de infecţie cu virusul HIV, virus ce provoacă SIDA, în rândul bărbaţilor homosexuali, conform rezultatelor unui studiu clinic desfăşurat în şase ţări şi publicat marţi în SUA, transmite AFP.
SIDA: Virusul HIV se transmite în medie cu o frecvenţă de 1/900 de contacte sexuale neprotejate O persoană heterosexuală infectată cu HIV va transmite acest virus unui partener sexual cu o frecvenţă medie de 1/900 de acte sexuale neprotejate, conform unui nou studiu realizat în Africa, transmite LiveScience.com.
Mecanismul prin care se răspândeşte virusul HIV în corp a fost descoperit de cercetători catalani Cercetătorii grupului IrsiCaixa au descoperit molecula virusului HIV care este responsabilă de apariţia SIDA în organism, anunţă Europa Press. Potrivit cercetătorilor catalani, descoperirea va permite apariţia unor noi tipuri de medicamente destinate limitării răspândirii virusului, care să ducă ulterior...
Numărul infecţiilor cu HIV, în scădere /raport/ Numărul de noi infectări cu virusul HIV continuă să se afle în recul, potrivit ultimului raport anual al organizaţiei ONUSIDA, publicat marţi la Geneva. Raportul mai constată însă că doar 35% dintre cei infectaţi din ţările în curs de dezvoltare au acces la tratamente antiretrovirale, informează AFP...
Virusul HIV progresează în Europa, însă cazurile de SIDA sunt în scădere /raport/ Virusul SIDA /HIV/ a continuat să progreseze în Europa în 2010, dar tratamentele fac să scadă numărul de cazuri unde boala se declanşează efectiv, potrivit unui raport comun al Centrului European de Control şi Prevenţie a Bolilor /ECDC/ şi Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii /OMS/, publicat miercuri şi...