Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

PACLITAXEL EBEWE 6mg/ml
 
Denumire PACLITAXEL EBEWE 6mg/ml
Denumire comuna internationala PACLITAXELUM
Actiune terapeutica ALCALOIZI DIN PLANTE SI ALTE PRODUSE NATURALE TAXANI
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 6mg/ml
Ambalaj Cutie x 1 flacon din sticla incolora x 25 ml conc. pt. sol. perf.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Volum ambalaj 25ml
Cod ATC L01CD01
Firma - Tara producatoare EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG KG - AUSTRIA
Autorizatie de punere pe piata EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG KG - AUSTRIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre PACLITAXEL EBEWE 6mg/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> eugeniu (vizitator) : cine poate sa ma ajute va rog frumos unde se poate de procurat acest preparat de origine Austria ori...
>> Ada (vizitator) : Care este costul acestui preparat?
>> PACLITAXEL 6 mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 6 mg/ml >> PACLITAXEL 6 mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 6mg/ml >> PACLITAXEL EBEWE 6mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 6mg/ml >> PACLITAXEL KABI 6mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 6mg/ml
Rezumatul caracteristicilor produsului       

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.7038/2006/01-02-03--04                                        Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Paclitaxel “Ebewe” 6 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg. Un flacon a 5 ml conţine paclitaxel 30 mg. Un flacon a 16,6 ml conţine paclitaxel 100 mg. Un flacon a 25 ml conţine paclitaxel 150 mg. Un flacon a 50 ml conţine paclitaxel 300 mg..

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă, practic lipsită de particule în suspensie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Carcinom ovarian: în terapia de primă linie a cancerului ovarian, paclitaxelul este indicat, în asociere cu cisplatina, pentru tratamentul pacientelor având carcinom ovarian avansat sau afecţiune reziduală (> 1 cm) după laparotomia iniţială.

În terapia de linia a doua a cancerului ovarian, paclitaxelul este indicat pentru tratamentul carcinomului ovarian cu metastaze, după insuccesul terapiei standard cu compuşi de platină.

Carcinom de sân: ca terapie adjuvantă, paclitaxelul este indicat pentru tratamentul carcinomului de sân cu afectare ganglionară după terapia cu antracicline şi ciclofosfamidă (Ac). Tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie considerat ca o alternativă la terapia extinsă cu Ac. Paclitaxelul este indicat pentru tratamentul iniţial al cancerului avansat local sau al cancerului de sân cu metastaze, fie în asociere cu antracicline la pacienţii pentru care este recomandabilă terapia cu antracicline, fie în asociere cu trastuzumab la pacienţii pentru care s-a evidenţiat un număr mare de HER-2 la un nivel 3+, determinat prin imunohistochimie, şi care nu au răspuns la terapia cu o antraciclină (vezi pct.4.4 şi 5.1).

Paclitaxelul este indicat ca monoterapie în tratamentul carcinomului de sân metastatic la pacienţi care n-au răspuns la terapia standard cu antracicline sau nu pot fi trataţi cu antracicline. Carcinom pulmonar avansat altul decât cu celule mici (cu celule „non-small“): paclitaxel este indicat în asociere cu cisplatina, pentru tratamentul carcinomului pulmonar avansat cu celule „non-small“(CPCNS) la pacienţii care nu pot fi supuşi intervenţiilor chirurgicale curative şi/sau radioterapiei.

1

Sarcom Kaposi în relaţie cu SIDA: paclitaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu sarcom Kaposi în relaţie cu SIDA (SK) a căror afecţiune nu a răspuns la tratamentul cu antracicline sub formă lipozomală.

Există date limitate care să susţină eficacitatea în această indicaţie, o prezentare a studiilor relevante este cuprinsă în pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Înainte de tratamentul cu paclitaxel tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti H2, după cum urmează:

Medicament

Doza

Administrarea înainte de paclitaxel

dexametazonă

20 mg p.o.* sau i.v.

Pentru administrare orală: aproximativ 12 ore şi 6 ore sau pentru administrare i.v.: 30 până la 60 minute.

difenhidramină**

50 mg i.v.

30 până la 60 min

cimetidină sau ranitidină

300 mg i.v. 50 mg i.v.

30 până la 60 min

* 8-20 mg pentru pacienţii cu sarcom Kaposi

** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramina

Paclitaxelul trebuie administrat printr-un filtru cu o membrană cu micropori < 0,22 um, montată în linia de perfuzie (vezi pct 6.6).

Chimioterapia de primă linie în carcinomul ovarian: cu toate că se fac studii privind alte scheme şi doze pentru tratament, se recomandă o asociere de paclitaxel cu cisplatină. În funcţie de durata perfuziei, sunt recomandate două doze de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m2 administrat intravenos în decurs de 3 ore, urmat de cisplatină în doze de 75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sau paclitaxel 135 mg/m2, sub formă de perfuzie cu durata de 24 ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, cu un interval de 3 săptămâni între cure (vezi pct. 5.1).

Chimioterapie de linia a doua în tratamentul carcinomului ovarian: doza de paclitaxel recomandată este 175 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, respectându-se un interval de 3 săptămâni între curele de chimioterapie.

Chimioterapie adjuvantă în carcinomul de sân: doza de paclitaxel recomandată este 175 mg/m2 , sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în patru cure la intervale de 3 săptămâni, după terapia cu Ac.

Chimioterapie de primă linie în carcinomul de sân: când este utilizat în asociere cu doxorubicină (50 mg/m2 ), paclitaxelul trebuie administrat la 24 ore după doxorubicină. Doza de paclitaxel recomandată este de 220 mg/m2 administrate intravenos în decurs de 3 ore, cu un interval de 3 săptămâni de pauză între cure(vezi pct 4.5 şi 5.1).

În cazul utilizării în asociere cu trastuzumab, doza de paclitaxel recomandată este de 175 mg/m2 administrat intravenos într-o perioadă de 3 ore, cu un interval de 3 săptămâni între cure (vezi pct. 5.1). Perfuzia cu paclitaxel poate începe în ziua următoare administrării primei doze de trastuzumab sau imediat după dozele următoare de trastuzumab dacă dozele anterioare de trastuzumab au fost bine tolerate.

Chimioterapie de linia a doua în carcinomul de sân: doza de paclitaxel recomandată este 175 mg/m2 , sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, cu un interval de 3 săptămâni între cure.

Tratamentul CPCNS în stadiu avansat: doza de paclitaxel recomandată este 175 mg/m2, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, urmată de cisplatină 80 mg/m2, cu un interval de 3 săptămâni între curele chimioterapice.

2

Tratamentul sarcomului Kaposi în relaţie cu SIDA: doza de paclitaxel recomandată este de 100 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la fiecare 2 săptămîni.

Dozele ulterioare de paclitaxel trebuie administrate în concordanţă cu tolerabilitatea pacientului. Paclitaxel nu trebuie administrat până ce numărul de neutrofile nu este ≥ 1500/ mm3 (≥ 1000/ mm3 pentru pacienţii cu sarcom Kaposi) şi numărul trombocitelor este ≥ 100000/ mm3 (≥75000/ mm3 pentru pacienţii cu sarcom Kaposi). Pacienţii la care a apărut neutropenie severă (numărul de neutrofile < 500/ mm3 timp de ≥ 7 zile) sau neuropatie periferică severă trebuie să primească pentru curele ulterioare doze reduse cu 20% (25% pentru pacienţii cu sarcom Kaposi) (vezi pct. 4.4.).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu sunt disponibile date adecvate pentru a recomanda modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.

4.3     Contraindicaţii

Paclitaxel este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate severă la paclitaxel sau la oricare dintre

excipienţi, în special la uleiul de ricin polioxietilat (vezi pct 4.4).

Paclitaxel este contraindicat în cursul sarcinii şi al alăptării (vezi pct. 4.6) şi nu trebuie utilizat la

pacienţii cu valoarea iniţială a neutrofilelor < 1500/ mm3 (1000/ mm3 pentru pacienţii cu sarcom

Kaposi).

De asemenea, la pacienţii cu sarcom Kaposi, paclitaxelul este contraindicat în cazul existenţei unor

infecţii concomitente, grave şi necontrolate.

4.4     Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare

Paclitaxelul trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea

chimioterapicelor antineoplazice. Având în vedere că pot să apară reacţii semnificative de

hipersensibilitate, trebuie să fie disponibile echipamente de susţinere.

Pacienţii trebuie trataţi în prealabil corespunzător cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti H2

(vezi pct 4.2).

În cazul ascocierii cu cisplatină, paclitaxelul trebuie administrat înaintea acesteia (vezi pct. 4.5).

Reacţii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială necesitând tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată au apărut la< 1% din pacienţii trataţi cu paclitaxel după administrarea de premedicaţie adecvată. Aceste reacţii sunt probabil mediate prin histamină. În cazul reacţiilor severe de hipersensibilitate, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă imediat, trebuie administrată terapie simptomatică şi administrarea de paclitaxel nu trebuie reinstituită.

Mielosupresia (neutropenia primară) determinată de paclitaxelul este un efect toxic limitant al dozei. Trebuie instituită monitorizarea numărului elementelor figurate sanguine. O nouă cură de paclitaxel trebuie instituită numai după ce numărul de neutrofile a revenit la valori ≥1500 celule/mm3(≥ 1000/ mm3 pentru pacienţii cu sarcom Kaposi), iar numărul de trombocite ≥ 100000 celule/mm3 (≥75000/ mm3 pentru pacienţii cu sarcom Kaposi).

În studiile clinice la pacienţi cu sarcom Kaposi, majoritatea pacienţilor au primit factor stimulator al coloniilor de granulocite (G-CSF).

Modificări severe de conducere la nivelul cordului au fost raportate rar în cazul administrării paclitaxelului în monoterapie. În cazul în care, în timpul perfuzării paclitaxelului, apar modificări semnificative de conducere sunt necesare instituirea tratamentului adecvat şi monitorizarea cardiacă continuă prin electrocardiogramă în timpul curelor ulterioare. În cursul administrării de Paclitaxel „Ebewe” s-a remarcat hipotensiune, hipertensiune arterială şi bradicardie; în general, pacienţii sunt asimptomatici şi nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea frecventă a semnelor vitale în special în cursul primelor ore de perfuzie cu paclitaxel. Evenimente cardiovasculare severe au fost remarcate mai frecvent la pacienţii cu CPCNS, comparativ cu cei cu carcinom de sân sau ovarian. A fost raportat un singur caz de insuficienţă cardiacă în cursul tratamentului cu paclitaxel efectuat într-un studiu clinic care a inclus pacienţi cu SIDA-SK.

3

În cazul utilizării paclitaxelului în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial al cancerului de sân metastatic, trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiilor cardiace. La iniţierea tratamentului cu paclitaxel în astfel de asocieri, trebuie să li se efectueze pacienţilor o evaluare iniţială a funcţiilor cardiace, incluzând anamneza, examenul fizic, ECG, ecocardiograma şi/sau scanarea MUGA. Funcţiile cardiace trebuie monitorizate în cursul tratamentului (de exemplu la fiecare trei luni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienţilor la care apar disfuncţii cardiace şi medicul specialist trebuie să evalueze cu atenţie dozele cumulative (mg/m2) de antracicline administrate când se decide frecvenţa evaluării funcţiilor ventriculare. Când testele evidenţiază deteriorarea funcţiilor cardiace, chiar şi asimptomatică, medicul specialist trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile terapeutice ale continuării terapiei faţă de potenţialele afectări cardiace, incluzând posibilele afectări ireversibile. Dacă tratamentul este administrat în continuare, monitorizarea funcţiilor cardiace trebuie efectuată mai frecvent (de exemplu la fiecare 1-2 cicluri). Pentru mai multe informaţii a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Herceptin sau doxorubicină.

De asemenea, este frecventă incidenţa apariţiei de neuropatii periferice, manifestarea simptomelor severe fiind rară. În cazurile severe, se recomandă reducerea cu 20% a dozelor (25% la pacienţii cu SK) pentru toate curele ulterioare de paclitaxel. La pacienţii cu CPCNS şi la cei trataţi cu paclitaxel ca terapie de primă linie pentru cancer ovarian, administrarea de paclitaxel sub formă de perfuzie cu durata de trei ore în asociere cu cisplatină a dus la o incidenţă mai mare a neurotoxicităţii severe decât în cazul administrării paclitaxelului ca monoterapie sau în asociere cu ciclofosfamidă urmată de cisplatină.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta un risc crescut de toxicitate, în special de

mielosupresie gradul lll-lV. Nu sunt disponibile date care să susţină că toxicitatea paclitaxelului este

crescută când medicamentul este administrat prin perfuzie cu durata de trei ore la pacienţi cu funcţii

hepatice afectate moderat. Când paclitaxel este administrat în perfuzii cu durată mai lungă, poate fi

remarcată o creştere a mielosupresiei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru depistarea unei mielosupresii marcate (vezi pct 4.2). Nu sunt

disponibile date adecvate privind modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până

la moderată (vezi pct 5.2)

Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu colestază iniţială severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică

severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.

Având în vedere că paclitaxel conţine etanol (396 mg/ml), trebuie luate în considerare diferite efecte

posibile incluzând pe cele asupra SNC.

Este necesară prudenţă pentru a evita administrarea de paclitaxel intraarterial, având în vedere că

studiile de toleranţa locală efectuate la animale au evidenţiat reacţii tisulare severe după administrarea

intraarterială.

Colita pseudomembranoasă a fost raportată rar, incluzând cazuri de pacienţi care nu au fost trataţi

concomitent cu antibiotice. Această reacţie trebuie avută în vedere în cadrul diagnosticului diferenţial

al cazurilor severe de diaree persistentă apărută în cursul sau la scurt interval după tratamentul cu

paclitaxel.

Paclitaxelul în asociere cu radioterapia plămânilor, indiferent de ordinea cronologică, poate contribui

la apariţia pneumonitei interstiţiale.

La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie

redusă cu 25%.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de tratamentul anterior cu cimetidină Modul de administrare al paclitaxelului recomandat ca primă linie de chimioterapie în carcinomul ovarian prevede administrarea acestuia înainte de administrarea cisplatinei. Când paclitaxelul este administrat înainte de administrarea cisplatinei, profilul de siguranţă pentru paclitaxel este concordant celui raportat în cazul utilizării în monoterapie. Când paclitaxelul este administrat după cisplatină, s-a evidenţiat la pacienţi o intensificare a mielosupresiei şi o scădere cu aproximativ 20% a clearance-ului paclitaxelului. În caz de carcinom ovarian pacienţii trataţi cu paclitaxel şi cisplatină pot să prezinte un risc crescut de insuficienţă renală, comparativ cu cei trataşi cu cisplatină în monoterapie.

4

Având în vedere că eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă în cazul administrării de paclitaxel prea aproape în timp, tratamentul iniţial cu paclitaxel al cancerului de sân metastatic, medicamentul trebuie administrat după 24 ore de la utilizarea doxorubicinei (vezi pct.5.2). Metabolizarea paclitaxelului este catalizată, în parte, de izoenzimele CYP2C8 şi 3A4 ale citocromului P450 (vezi pct.5.2). Studiile clinice au demonstrat că metabolismul paclitaxelului mediat de CYP2C8 la 6α-hidroxipaclitaxel, este o cale metabolică majoră la om. Administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4, nu inhibă eliminarea de paclitaxel la pacienţi, de aceea, amândouă medicamentele pot fi asociate fără modificarea dozelor. Alte date privind potenţiale interacţiuni între paclitaxel şi substanţe substrat/inhibitori CYP3A4 sunt limitate. De aceea sunt necesare precauţii în cazul administrării de paclitaxel concomitent cu medicamente cunoscute ca inhibitoare (de exemplu eritromicină, fluoxetină, gemfibrozil) sau inductoare (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, efavirez, nevirapină) fie ale CYP2C8 fie a CYP3A4.

Studii la pacienţii cu SK, cărora li se administrau concomitent mai multe medicamente, au sugerat că clearanceul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi ritonavirului, dar nu şi a indinavirului. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind interacţiunea cu alţi inhibitori de proteaze. În consecinţă, paclitaxelul trebuie administrat cu precauţii la pacienţii cărora li se administrează inhibitori de proteaze ca terapie concomitentă.

4.6     Sarcina şi alăptarea

S-a evidenţiat faptul că paclitaxelul este embriotoxic şi fetotoxic la iepure şi reduce fertilitatea la

şobolan.

Nu există informaţii privind utilizarea paclitaxelului la femeile gravide. Ca şi în cazul altor

medicamente citotoxice, paclitaxelul poate provoca afectarea fătului şi, de aceea, este contraindicat în

cursul sarcinii. Femeile trebuie atenţionate să evite sarcina în cursul tratamentului cu paclitaxel şi să

informeze imediat medicul dacă rămân gravide.

Nu se ştie dacă paclitaxelul se excretă în laptele uman. Paclitaxel este contraindicat în cursul alăptării.

Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu paclitaxel.

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-a demonstrat că paclitaxel ar interfera cu capacitate de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, trebuie avut în vedere că paclitaxelul conţine alcool (vezi pct. 4.4 şi 6.1).

4.8     Reacţii adverse

Dacă nu sunt alte observaţii, următoarele menţiuni se referă la baza de date privind siguranţa globală la aproximativ 800 pacienţi cu tumori solide trataţi în cursul studiilor clinice cu paclitaxel în monoterapie. Având în vedere că pacienţii cu SK constituie o populaţie foarte specifică, la sfârşitul acestei secţiuni este prezentat un capitol special privind studiile la pe 100 astfel de pacienţi. Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în general similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom de sân sau CPCNS. Nici una dintre reacţiile toxice raportate nu a fost clar influenţată de vârstă.

Reacţia toxică cea mai frecventă şi semnificativă a fost supresia măduviei hematopoietice. La aproximativ 28% din pacienţi a apărut neutropenie severă (< 500 celule/mm3), dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai la 1% dintre pacienţi a apărut neutropenie după 7 zile. Trombocitopenia a fost raportată la 11% dintre pacienţi. Trei la sută dintre pacienţi au prezentat un număr de trombocite < 50000 celule/mm3- cel puţin o dată- în timpul desfăşurării studiului. Anemia a fost remarcată la 64% dintre pacienţi, dar a fost severă (Hb <5 mmol/l) la numai 6% din pacienţi. Incidenţa şi severitatea anemiei este în relaţie cu statusul iniţial al hemoglobinei.

Neurotoxicitatea, în special neuropatia periferică, pare a fi mai frecventă şi mai severă în cazul administrării de 175 mg/m2 prin perfuzie cu durata de 3 ore (85% neurotoxicitate, 15% severă) decât de 135 mg/m2 prin perfuzie cu durata de 24 ore (25% neuropatii periferice, 3% severe), când paclitaxelul este asociat cu cisplatină. La pacienţii cu CPCNS şi la pacienţii cu cancer ovarian trataţi

5

cu paclitaxel prin perfuzie cu durata de trei ore urmată de cisplatină, există o creştere aparentă a incidenţei neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică poate să apară după prima cură şi se poate agrava în cazul creşterii expunerii la paclitaxel. Neuropatia periferică a fost cauza întreruperii tratamentului cu paclitaxel în câteva cazuri. Simptomele senzitive s-au ameliorat sau remis după câteva luni după întreruperea administrării de paclitaxel. Preexistenţa neuropatiilor produse de terapia anterioară nu contraindică terapia cu paclitaxel.

Altralgii şi mialgii au afectat 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi. O reacţie semnificativă de hipersensibilitate care pune viaţa în pericol (caracterizată prin hipotensiune arterială care a necesitat terapie, edem angioneurotic detresă respiratorie, necesitând terapie bronhodilatatoare, sau urticarie generalizată) a apărut la doi (< 1%) din pacienţi. 34% dintre pacienţi (17% din toate curele) au manifestat reacţii minore de hipersensibilitate. Aceste reacţii minore, în special sub formă de eritem şi erupţii cutanate tranzitorii, nu au necesitat tratament şi nici nu au impus contraindicarea tratamentului cu paclitaxel.

Reacţii la locul injectării pot să apară în cursul administrării intravenoase, manifestându-se sub formă de edem local, durere, eritem şi induraţii; în caz de extravazare poate să apară celulită. S-a raportat degradarea tegumentului şi/sau descuamarea acestuia, uneori în legătură cu extravazarea. De asemenea pot să apară modificări de culoare la nivelul tegumentului. A fost raportată rar reapariţia reacţiilor cutanate la locul extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea ce poate fi numită o reacţie de „reamintire”. În acest moment nu este cunoscut un tratament specific pentru cazurile de extravazare.

Tabelul de mai jos cuprinde reacţiile adverse în funcţie de severitate, asociate cu administrarea unui singur medicament-paclitaxelul- administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la pacienţi cu metastaze (aproximativ 800 de pacienţi trataţi în cursul studiilor clinice) şi aşa cum s-a raportat în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă a paclitaxelului.

Frecvenţa reacţiilor adverse listate mai jos este definită utilizându-se următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 - <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 - <1/100); rare (≥ 1/10000 - <1/1000); foarte rare (<1/10000).

Infecţii şi infestări:

Foarte frecvente: infecţii (în special infecţii urinare şi ale tractului respirator superior), cu raportări de

cazuri care pun viaţa în pericol

Mai puţin frecvente: şoc septic.

Rare*: pneumonie, peritonită, sepsis.

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anemie, trombocitopenie, leucopenie, sângerări

Rare*: neutropenie însoţită de febră (neutropenie febrilă)

Foarte rare*: leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte frecvente: reacţii minore de hipersensibilitate (în special înroşire bruscă a feţei şi erupţii

cutanate tranzitorii)

Mai puţin frecvente: reacţii semnificative de hipersensibilizare necesitând terapie (de exemplu

hipotensiune arterială, edem angioneurotic, detresă respiratorie, urticarie generalizată, frisoane, algii

lombare, algii toracice, tahicardie, algii abdominale, algii la nivelul extremităţilor, diaforeză şi

hipertensiune arterială)

Rare*: reacţii anafilactice

Foarte rare*: şoc anafilactic.

Tulburări metabolice şi de nutriţie: Foarte rare*: anorexie.

Tulburări psihice:

Foarte rare*: stare de confuzie

6

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: neurotoxicitate (în special neuropatie periferică)

Rare*: neuropatie motorie (având ca rezultat stare de slabiciune la nivel periferic)

Foarte rare*: neuropatie a sistemului nervos autonom (determinând ileus paralitic şi hipotensiune

ortostatică), crize de tip “grand mal“ , convulsii, encefalopatie, ameţeli, cefalee, ataxie.

Tulburări oculare

Foarte rare*: tulburări la nivelul nervului optic şi/sau tulburări de vedere (scotoame luminoase), în

special la pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate.

Tulburări acustice şi vestibulare

Foarte rare*: ototoxicitate, scăderea auzului, tinitus, vertigo

Tulburări cardiace:

Foarte frecvente: bradicardie

Mai puţin frecvente: cardiomiopatie, tahicardie ventriculară asimptomatică, tahicardie cu bigeminism,

bloc AV şi sincopă, infarct miocardic.

Foarte rare*: fibrilaţie atrială, tahicardie supraventriculară.

Tulburări vasculare:

Foarte frecvente: hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială, tromboze, tromboflebite

Foarte rare*: şoc

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare*: dispnee, efuziuni pleurale, pneumonie interstiţială, fibroză pulmonară, embolism pulmonar,

insuficienţă respiratorie

Foarte rare*: tuse

Tulburări gastro-intestinale:

Foarte frecvente: greaţă, vărsături, diaree, inflamaţii ale mucoaselor

Rare*: ocluzie intestinală, perforarea intestinului, colită ischemică, pancreatită

Foarte rare*: tromboză mezenterică, colită pseudomembranoasă, esofagită, constipaţie, ascită, colită

neutropenică.

Tulburări hepatobiliare:

Foarte rare*: necroză hepatică, encefalopatie hepatică (amândouă cu raportările cazurilor cu deces).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente: alopecie

Frecvente: modificări uşoare şi tranzitorii la nivelul unghiilor şi tegumentelor

Rare*: prurit, erupţii cutanate tranzitorii, eritem

Foarte rare*: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică, eritem polimorf, dermatită exfoliativă,

urticarie, onicoliză (în cursul tratamentului pacienţii trebuie să utilizeze pentru zonele expuse sisteme

de protecţie împotriva razelor solare).

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: artralgii, mialgii

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Frecvente: reacţii la locul injectării (incluzând edem localizat, algii, eritem, induraţii, în caz de extravazare poate să apară celulită, fibroză tegumentară şi necroză la nivelul tegumentelor) Rare*: stare de astenie, febră, deshidratare, edem, stare generală de rău.

Investigaţii diagnostice:

Frecvente: creştere severă a valorilor AST (SGOT), creştere severă a valorilor fosfatazei alcaline.

Mai puţin frecvente: creştere severă a bilirubinei

7

Rare*: creşterea creatininemiei

Pacienţii cu cancer de sân cărora li s-a administrat paclitaxel ca adjuvant după Ac, au manifestat toxicitate neurosenzorială mai marcată, reacţii de hipersensibilizare, artralgii/mialgii, anemie, infecţii, febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat numai ciclofosfamidă. Totuşi, frecvenţa acestor evenimente a fost concordantă cu utilizarea paclitaxelului în monoterapie, aşa cum s-a menţionat anterior.

Tratament asociat

Menţiunile care urmează se referă la studiile clinice pentru chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 pacienţi); două studii de fază lll cu tratament de primă linie a cancerului de sân metastatic: unul investigând asocierea cu doxorubicină (paclitaxel + doxorubicină: 267 pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab (analiză de subgrup planificată (paclitaxel + trastuzumab: 188 pacienţi) şi două studii de fază lll pentru tratamentul CPCNS avansat (paclitaxel + cisplatină: peste 360 pacienţi) (vezi pct 5.1).

În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de de 3 ore, ca terapie de primă linie în cancerul ovarian, neurotoxicitatea, artralgiile, mialgia şi hipersensibilitatea au fost raportate mai frecvent şi au fost mai severe decât la pacienţii trataţi cu paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia pare a fi mai puţin frecventă şi mai puţin severă în cazul administrării de paclitaxel sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore urmat de cisplatină în comparaţie cu ciclofosfamida urmată de cisplatină.

Pentru chimioterapia de primă linie a cancerului de sân metastatic, neutropenia, anemia, neuropatia periferică, artralgiile/mialgiile, starea de astenie, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi cu severitate mai mare când paclitaxelul (220 mg/m2 ) a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de trei ore la 24 ore după doxorubicină (50 mg/m2 ) când s-a comparat cu terapia standard FAC (5-fluorouracil 500 mg/m2 , doxorubicină 50 mg/m2 , ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile par a fi mai puţin frecvente şi severe cu schema conţinând paclitaxel (220 mg/m2) /doxorubicină (50 mg/m2 ), în comparaţie cu schema clasică FAC. Utilizarea corticosteroizilor a contribuit la reducerea frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor la pacienţii din braţul tratat cu paclitaxel/doxorubicină. Când paclitaxelul a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de trei ore în asociere cu trastuzumab, ca tratament de primă linie la pacienţii cu cu cancer de sân metastatic, următoarele evenimente -privind relaţia cu cu paclitaxel sau trastuzumab- au fost raportate mai frecvent decât în cazul administrării paclitaxelului în monoterapie: insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%), infecţii (46% faţă de 27%), frisoane (42% faţă de 4%), febră (47% faţă de 23%), tuse (42% faţă de 22%), erupţii cutanate tardive (39% faţă de 18%), artralgii (37% faţă de 21%), tahicardii (12% faţă de 4%), diaree (45% faţă de 30%), hipertonie (11% faţă de 3%), epistaxis (18% faţă de 4%), acnee (11% faţă de 3%), herpes simplex (12% faţă de 3%), leziuni accidentale (13% faţă de 3%), insomnie (25% faţă de 13%), rinită (22% faţă de 5 %), sinuzită (21% faţă de 7%), şi reacţii la locul de injectare (7% faţă de 1%). Unele din aceste diferenţe ale frecvenţei pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor cu asocierea paclitaxel /trastuzumab faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapie. Evenimentele severe au fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru paclitaxel/trastuzumab şi pentru paclitaxel în monoterapie.

Când doxorubicina a fost administrată în asociere cu paclitaxelul în cancerul de sân metastatic, s-au remarcat modificări ale contractilităţii cardiace (≥ 20% reducerea fracţiei de ejecţie a ventricului stang) la 15% din pacienţi faţă de 10% în cazul celor trataţi cu schema standard FAC. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost remarcată la < 1% atât la cei trataţi cu paclitaxel/doxorubicină, cât şi la cei trataţi cu schema standard FAC. Administrarea de trastuzumab în asociere cu paclitaxel la pacienţii trataţi anterior cu antracicline a dus la o creştere a frecvenţei şi severităţii disfuncţiilor cardiace în comparaţie cu pacienţii trataţi cu paclitaxel în monoterapie (clasa NYHA III 10% faţă de clasa NYHA lll / lV 2% faţă de 1%) şi a fost asociat rar cu decesul. În toate aceste cazuri rare, pacienţii au răspuns la tratamentul medicamentos adecvat. Pneumonita de iradiere a fost raportată la pacienţii trataţi prin radioterapie.

Sarcomul Kaposi în relaţie cu SIDA

Din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi a reieşit că în afară de reacţiile adverse hematologice şi hepatice (a se vedea mai jos), frecvenţa şi severitatea efectelor nedorite sunt, în

8

general, similare la pacienţii cu sarcom Kaposi şi pacienţii trataţi cu cu paclitaxel în monoterapie

pentru alte tumori solide.

Tulburări hematologice şi limfatice: supresia măduvei hematopoietice a fost toxicitatea majoră care

a limitat dozele. Neutropenia este cea mai importantă toxicitatea. În cursul primei cure de tratament, a

fost remarcată neutropenie severă (< 500 celule/ mm3) care a apărut la 20% dintre pacienţi. Pe toată

durata perioadei de tratament, a fost remarcată neutropenie severă la 39% din pacienţi. Neutropenia a

fost prezentă pentru >7 zile la 41% din pacienţi şi pentru 30-35 zile la 8% dintre pacienţi. Aceasta sâa

remis în 35 zile la toţi pacienţii care au fost urmăriţi. Incidenţa neutropeniei stadiul 4 care a durat ≥ 7

zile a fost de 22%.

Febra neutropenică în relaţie cu paclitaxelul a fost raportată la 14% din pacienţi şi în 1,3% din ciclurile

de tratament. Au fost 3 episoade septice (2,8%) în cursul administrării de paclitaxel care au pus viaţa

în pericol

S-a raportat trombocitopenie la 50% din pacienţi şi a fost severă (< 50000 celule /mm3) în 9% din

cazuri. Numai 14% din cazuri au înregistrat o scădere a numărului de trombocite

< 75000 celule /mm3, cel puţin o dată în cursul tratamentului. Episoade de sângerare în relaţie cu

paclitaxelul au fost raportate la < 3% din pacienţi, dar episoadele de sângerare au fost localizate.

Anemia (Hb < 11g/dl) a fost remarcată la 61% din pacienţi şi a fost severă (Hb < 8 g/dl) la 10%.

Transfuzia de masă eritocitară a fost necesară la 21% dintre pacienţi.

Tulburări hepato-biliare: din pacienţii (> 50% trataţi cu inhibitori de protează) cu funcţii hepatice ţialebazale normale, 28%, 43% şi 44% au avut creşteri ale bilirubinei, fosfatazei alcaline, respectiv a AST (SGOT). Pentru fiecare din aceşti parametri, creşterea a fost severă în 1% din cazuri.

4.9 Supradozaj

Nu este cunoscut nici un antidot pentru supradozajul cu paclitaxel. Primele complicaţii anticipate pentru supradozaj ar consta în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente citostatice, codul ATC: L01C D01. Paclitaxelul este un nou agent antimicrotubular care uneşte microtubulii din dimerii de tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilitate duce la inhibarea dinamicii normale a reorganizării reţelei de microtubuli, care este esenţială pentru interfaza vitală şi funcţiile mitotice celulare. În plus, paclitaxelul induce înşiruiri sau grupări anormale ale microtubulilor în ciclul celular şi steluţe multiple de microtubuli în cursul mitozei.

În chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea paclitaxelului au fost evaluate în două studii majore, randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750 mg/m2/ cisplatină 75 mg/m2 ). În studiul Intergrup (BMS CA 139-209) la peste 650 pacienţi cu cancer primar ovarian stadiul llb-c, lll sau lV cărora li s-au administrat au primit maximum 9 cure de tratament cu paclitaxel ( 175 mg/m2 în cursul a 3 ore) urmate de cisplatină( 75 mg/m2 ) sau placebo. Al doilea studiu mare (GOG- lll/BMS CA 139- 022) a evaluat un maximum de 6 cure cu paclitaxel (135 m2 timp de 24 ore) urmat de cisplatină (75 mg/m2) sau martor la peste 400 pacienţi cu cancer ovarian stadiul lll/lV, cu o afectare reziduală > 1cm după efectuarea laparotomiei, sau cu metastaze la distanţă. Cele două posologii diferite de paclitaxel nu au fost comparate direct una cu cealaltă, dar în ambele studii pacienţii trataţi cu paclitaxel în asociere cu cisplatină au avut o frecvenţă de răspuns semnificativ mai mare, un timp mai lung până la progresie şi un timp de supravieţuire mai lung comparativ cu terapia standard. S-a remarcat creşterea neurotoxicităţii, a artralgiilor/mialgiilor dar şi reducerea mielosupresiei în cancerul ovarian avansat la pacienţii cărora li s-au administrat perfuzie durata a 3 ore cu paclitaxel /cisplatină, comparativ cu pacieţii care au primit ciclofosfamidă/cisplatină. În tratamentul adjuvant al carcinomului de sân 3121, pacienţi cu carcinom de sân cu afectare ganglionară au primit tratament cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau nu au primit chimioterapie după 4 cure de doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada mediană de

9

urmărire a fost de 69 luni. În ansamblu, pacienţii trataţi cu paclitaxel au prezentat o reducere semnificativă de 18% cu riscuri de recurenţă a bolii faţă de pacienţii trataţi numai cu Ac (p= 0,0014) şi o reducere semnificativă, de 19% a riscului de deces (p= 0,0044) în relaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat numai Ac. Analize retrospective au evidenţiat beneficii la toţi pacienţii incluşi. La pacienţii la care testul pentru receptorii hormonali a fost negativ/tumori necunoscute, reducerea riscului recurenţei afecţiunii a fost 28% (95% IÎ: 0,59- 0,86). La subgrupul de pacienţi cu testul pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali, riscul reducerii recurenţei afecţiunii a fost 9% (95% IÎ: 0,78 – 1,07). Totuşi, proiectul studiului nu a investigat efectul terapiei prelungite cu Ac mai mult de 4 cicluri. Nu se poate exclude numai pe baza acestui singur studiu că efectele observate pot fi parţial datorate diferenţei duratei chimioterapiei între cele două braţe (Ac 4 cicluri; Ac + paclitaxel 8 cicluri). De aceea, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie privit ca o alternativă la terapia prelungită cu Ac. În cel de-al doilea studiu clinic larg privind utilizarea ca adjuvant în cancerul de sân cu afectare ganglionară, având proiect similar, au fost randomizaţi 3060 pacienţi pentru a primi sau nu 4 cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m2 urmate de 4 cure de Ac (NSABP B-28, BMS CAI 139-270). În cazul unei perioade mediane de urmărire de 64 săptămâni, la pacienţii trataţi cu paclitaxel s-a constatat o reducere semnificativă a riscului recurenţei afecţiunii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai Ac (p= 0,006); tratamentul cu paclitaxel a fost asociat cu reducerea riscului de deces la 7% (95% IÎ: 0,78 – 1,12). Toate analizele au fost favorabile pentru braţul tratat cu paclitaxel. În acest studiu pacienţii cu test pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali au avut o reducere a riscului recurenţei afecţiunii de 23% (95% IÎ: 0,6 – 0,92, la subgrupul de pacienţi cu test negativ pentru receptorii hormonali riscul recurenţei afecţiunii a fost de 10% (95% iî: 0,7 – 1,11).

În tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic, eficacitatea şi siguranţa utilizării paclitaxelului a fost evaluată în două studii clinice pivot, de fază lll, randomizate, controlate, deschise. În primul studiu (BMS CA 139 – 278 ), asocierea de doxorubicină administrată în bolus (50 mg/ m2) urmată după 24 ore de paclitaxel (220 mg/ m2 prin perfuzie cu durata de 3 ore) (Ac), a fost comparată cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/ m2 , doxorubicină 50 mg/ m2, ciclofosfamidă 500 mg/ m2), în ambele cazuri administrarea făcându-se în 8 cure la intervale de 3 săptămâni. În acest studiu randomizat, au fost incluşi 267 pacienţi cu cancer de sân metastatic , care fie nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie fie au fost trataţi numai cu chimioterapice neantraciclinice ca adjuvant. Rezultatele au evidenţiat o diferenţă semnificativă privind timpul până la progresie al pacienţilor cărora li s-a administrat Ac comparativ cu cei cărora li s-a u administrat FAC (8,2 faţă de 6,2 luni; p= 0,029). Peroada mediană de supravieţuire a fost în favoarea paclitaxel/ doxorubicină faţă de FAC( 23,0 faţă de 18,3 luni; p= 0,004). În braţele tratate cu Ac şi FAC, 44%, respectiv 48% din subiecţi au fost trataţi cu chimioterapie ulterioară care a inclus taxani la 7% şi respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost de asemenea semnificativ mai mare la braţul cu ciclofosfamidă comparativ cu braţul FAC (68% faţă de 55%). Raspunsul complet a fost remarcat la 19% din braţul tratat cu paclitaxel/doxorubicină faţă de 8% din subiecţii braţului tratat cu FAC. Toate rezultatele privind eficacitatea au fost ulterior confirmate printr-o revizuire oarbă independentă .

În cel de-al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa asocierii paclitaxelului cu Herceptin a fost evaluată în analizele planificate pentru subgrupuri (pacienţi cu cancer metastazat de sân cărora li s-au anterior antracicline) din studiul HO648g. Nu a fost demonstrată eficacitatea administrării de Herceptin* în asociere cu paclitaxel la pacienţii cărora li s-au administrat anterior terapie adjuvantă cu antracicline. Asocierea de trastuzumab (4 mg/kg doză de încărcare şi apoi 2 mg/kg săptămânal) şi paclitaxel (175 mg/m2) prin perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare trei săptămâni a fost comparată cu administrarea paclitaxelului în monoterapie (175 mg/m2) prin perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare trei săptămâni la 188 pacienţi cu cancer metastazat de sân având un număr crescut de HER2 ( 2+ sau 3+ determinat prin imunohistochimie), care au fost anterior trataţi cu antracicline. Paclitaxel a fost administrat la fiecare trei săptămâni pentru cel puţin 6 cure în timp ce trastuzumab a fost administrat săptămânal până la evoluţia afecţiunii. Studiul a evidenţiat un beneficiu semnificativ pentru asocierea paclitaxel/trastuzumab în ceea ce priveşte timpul de progresie (6,9 faţă de 3,0 luni), rata de răspuns (41% faţă de 17%) şi durata răspunsului (10,5 faţă de 4,5 luni) în cazul comparării cu utilizarea paclitaxelului ca monoterapie. Cea mai semnificativă toxicitate remarcată în tratamentul asociat paclitaxel/trastuzumab a constat în disfuncţii cardiace (vezi pct 4.8).

În tratamentul CPCNS avansat, paclitaxel 175 mg/ m2 urmat de cisplatină 80 mg/ m2 a fost evaluat în două studii clinice de fază lll (367 pacienţi primind schema de tratament care includea paclitaxel). Ambele au fost studii randomizate, unul comparat cu tratamentul cu cisplatină 100mg/ m2 iar în celălalt utilizându-se tenipozide 100 mg/ m2 urmat de 80 mg/ m2 cisplatină. Rezultatele fiecărui studiu

10

au fost similare. Pentru rezultatele primare privind mortalitatea, nu au fost diferenţe semnificative între schema de tratament conţinând paclitaxel şi cea conţinând comparatorul (perioada mediană de supravieţuire a fost de 8,1 şi 9,5 luni pentru schema de tratament cu paclitaxel, faţă de 8,6 şi 9,9 luni faţă de comparator). De asemenea, nu au fost diferenţe semnificative între tratamente privind supravieţuirea fără progresie. A fost un beneficiu semnificativ în ceea ce priveşte rata de răspuns clinic. Rezultatele privind calitatea vieţii sunt sugestive pentru beneficiul schemei terapeutice cu paclitaxel în ceea ce priveşte pierderea apetitului şi dovedeşte o evidenţă clară a inferiorităţii schemelor conţinînd paclitaxel în ceeace priveşte neuropatia periferică (p< 0,008). În tratamentul SK în relaţie cu SK, eficacitatea paclitaxelului a fost investigată într-un studiu necomparativ la pacienţii cu SK avansat, tratat anterior cu cu chimioterapie pe cale sistemică. Obiectivul final primar a fost răspunsul tumoral. Din 107 pacienţi, 63 au fost consideraţi rezistenţi la antraciclinele lipozomale. Acest subgrup este considerat a constitui populaţia nucleu pentru eficacitate. Frecvenţa generală de succes (de răspuns complet/parţial) după 15 cicluri de tratament a fost 57% (CI 44 - 70%) la pacienţii cu rezistenţă la antraciclinele lipozomale. Peste 50% din răspunsuri au fost aparente după după primele 3 cicluri de tratament. La pacienţii cu rezistenţă la antraciclinele lipozomale, frecvenţa răspunsurilor a fost comparabilă pentru pacienţii care nu au primit nici o dată inhibitori de proteaze (55,6%) şi cei care au primit unul cu cel puţin 2 luni înainte de tratamentul cu paclitaxel (60,9%). Timpul median de progresie în populaţia considerată ca nucleu pentru eficacitate a fost de 468 zile (95% CI 257-NE). Perioada mediană de supravieţuire nu a putut fi calculată, dar limita mai mică de 95% a fost de 617 zile la pacienţii din grupul considerat nucleu pentru eficacitate.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea intravenoasă a paclitaxelului, concentraţia plasmatică de paclitaxel suferă o

reducere bifazică.

Farmacocinetica paclitaxelului a fost determinată urmărindu-se perfuzii cu durata a 3 şi 24 ore la doze

de 135 şi 175 mg/ m2. Timpul mediu de înjumătăţire estimat variază de la 3,0 la 52,7 ore, şi media,

derivaţii necomapartimentali, valorile pentru clearance-ul corporal total au variat de la 11,6 la 24,01

l/oră/m2, clearance-ul corporal total părând a descreşte cu concentraţiile plasmatice mai mari ale

paclitaxelului. Media volumului de distribuţie la starea de echilibru se încadrează între 198 până la 688

l/ m2, indicînd o distribuţie extinsă extravasculară şi/sau legare tisulară. Cu o perfuzie de 3 ore,

creşterea dozelor duce la o farmacocinetică neliniară. Pentru o creştere de 30% la doze de la 135 mg/

m2 la 175 mg/ m2 , valorile Cmax şi ASC —► oo (infinit) au crescut cu 75% şi respectiv 81%.

După administrarea intravenoasă a dozei de 100 mg/ m2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 19

pacienţii cu SK, valoarea medie a Cmax a fost de 1,530 ng/ml (variind între 761 - 2.860 ng/ml) şi media

ASC a fost 5.619 ng./oră/ml (cu o distribuţie a valorilor între 2.609 - 9.428 ng./oră/ml ). Clearance-ul

a fost de 20,6 l/oră/ m2 (cu o distribuţie între 11-38) şi volumul de distribuţie a fost 291 l/m2 (valori

între 121 - 638). Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare a fost de aproximativ 23,7 ore (cu

variaţii între 12 - 33).

Variabilitatea între pacienţi în cazul administrării de paclitaxel pe cale sistemică a fost minimă. Nu a

fost dovedită acumularea de paclitaxel în cursul unor cure multiple.

În studii in vitro privind legarea de proteinele serice umane, s-a evidenţiat o legare a 89-98% din

produs. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau a difenhidraminei nu a afectat legarea

paclitaxelului de proteinele plasmatice.

Repartizarea paclitaxelului în organism nu a fost elucidată în totalitate la om. Valorile medii privind

cantitatea cumulativă a medicamentului nemodificat în urină a variat între 1,3 până la 12,6 din doză,

indicând un clearance mai intens nerenal. Metabolismul hepatic şi clearanceul biliar poate constitui

principalul mecanism pentru repartizarea paclitaxelului Paclitaxelul pare a fi metabolizat în principal

prin enzimele citocromului P450. După administrarea de paclitaxel radiomarcat, aproximativ 26,2 şi

6% din radioactivitate a fost excretată prin fecale sub formă de 6a-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxi-

paclitaxel şi respectiv 6a-3’-p-dihidroxi-paclitaxel. Formarea acestor metaboliţi hidroxilaţi este

catalizată de CYP2C8, CYP3A4 şi respectiv ambele -2C8 şi -3A4.

Efectul disfuncţiilor renale sau hepatice asupra repartizării paclitaxelului după 3 ore de perfuzie nu a

fost investigat formal. Parametrii farmacocinetici obţinuţi la un pacient supus dializei care a primit

perfuzie cu paclitaxel 135mg/m2 cu durata de 3 ore au avut valori cuprinse în cele definite pentru

pacienţii nedializaţi.

11

În studiile clinice în care au fost administrate concomitent paclitaxel şi doxorubicină, distribuţia şi

eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor acestora a fost prelungită. Plasma totală expusă la

doxorubicină a fost cu 30% mai mare când paclitaxelul a fost urmat imediat de doxorubicină decât în

cazurile în care a existat un interval de 24 ore între medicamente.

Pentru utilizarea paclitaxelului în asociere cu alte terapii a se consulta Rezumatul Caracteristicilor

Produsului pentru cisplatină, doxorubicină sau trastuzumab privind informaţii pentru utilizarea acestor

medicamente.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al paclitaxelului. Totuşi, pe baza mecanismului său de acţiune se consideră că paclitaxelul este o substanţă carcinogenă şi genotoxică. S-a evidenţiat prin testele in vitro şi in vivo că paclitaxelul este mutagen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipienţilor

Ulei de ricin polioxilat (sinonim: macrogolglicerol ricinoleat), etanol anhidru.

6.2     Incompatibilităţi

Uleiul de ricin polioxietilat poate duce la extragerea de DEHP (di-(2-etilhexil)ftalat) din containerele din clorură de polivinil plastifiat (PVC), la concentraţii care cresc cu timpul şi concentraţia soluţiei. În consecinţă, prepararea, păstrarea şi administrarea paclitaxelului diluat trebuie făcută utilizându-se echipament care să nu conţină PVC.

6.3     Perioada de valabilitate

3 ani.

După perforări multiple cu acul şi extrageri, stabilitatea conţinutului flaconului este menţinută din

punct de vedere microbian, chimic şi fizic timp de 28 zile la 250 C.

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original. A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Paclitaxel nu trebuie congelat deoarece se pot forma precipitate. Astfel de precipitate se pot dizolva prin reîncălzirea flaconului la 250 C (temperatura camerei). Dacă într-un flacon soluţia care a fost congelată rămâne tulbure sau cu flocoane şi precipitatele nu pot fi redizolvate flaconul trebuie îndepărtat. Congelarea nu scurtează perioada de valabilitate a paclitaxelului.

Soluţia preparată pentru perfuzie în vederea administrării nu necesită protecţie faţă de lumină.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,

timpul şi condiţiile de păstrare sunt în responsabilitatea utilizatorului.

Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării soluţiei preparate a fost demonstrată la temperaturi de

50 C şi 250 C timp de 51 ore, şi 14 zile în soluţie de clorură de sodiu 0,9% pentru injectare şi soluţie de

glucoză 5%.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră care conţine 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Cutie cu un flacon din sticlă incoloră care conţine 16,6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Cutie cu un flacon din sticlă incoloră care conţine 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Cutie cu un flacon din sticlă incoloră care conţine 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

12

6.6 Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa şi eliminarea reziduurilor

Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare.

Manipularea, ca în cazul tuturor antineoplazicelor, trebuie acordată atenţie în cursul manipulării

paclitaxelului. Diluarea trebuie făcută în condiţii de asepsie, în spaţii speciale, de personal calificat în

domeniu.

Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Sunt necesare precauţii pentru evitarea

contactului medicamentului cu tegumentele şi mucoasele. În cazul contactului cu tegumentele, zona

trebuie spălată săpun şi apă. După expunerea topică, au fost remarcate senzaţii locale de usturime, de

arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite bine cu apă. După inhalarea

medicamentului, s-au raportat manifestări ca: dispnee, algii toracice, senzaţii de arsuri la nivelul

faringelui şi greaţă.

Dacă se congelează un flacon nedeschis, se poate forma un precipitat care se dizolvă prin agitarea

uşoară a flaconului sau fără agitare după ce acesta este adus la temperatura camerei. Calitatea

medicamentului nu este afectată. Dacă soluţia rămâne tulbure, sau se remarcă precipitat nesolubilizat,

flaconul trebuie înlăturat.

După înţepături multiple şi extragere de produs, flaconul îşi menţine stabilitatea microbiană, chimică

şi fizică timp de 28 zile la 250 C. Timpul şi condiţiile de păstrare în cursul utilizării sunt în

responsabilitatea utilizatorului.

Prepararea pentru administrare intravenoasă: înainte de perfuzie, paclitaxel trebuie diluat, utilizându-se tehnică aseptică, şi folosind soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, sau dextroză 5% în soluţie injectabilă Ringer, până la o concentraţie de 0,3 până la 1,2 mg / ml. Stabilitatea chimică şi fizică a produsului în utilizare, preparat pentru perfuzie a fost demonstrată la 50 C şi la 250 C timp de 51 ore şi, timp de 14 zile în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% şi în soluţie de dextroză 5%. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrare a soluţiei în utilizare şi condiţiile anterioare utilizării sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal medicamentul nu va fi păstrat mai mult de 24 ore la temperaturi între 20C şi 80C, exceptând situaţiile în care diluarea se face în condiţii aseptice validate. După diluare soluţia este de unică folosinţă.

În cursul preparării, soluţia poate deveni tulbure, aceasta atribuindu-se compoziţiei vehiculului şi suspensiile formate fiind eliminate prin filtrare. Paclitaxel trebuie administrat printr-un filtru având o membrană microporoasă ≤ 0,22 μm, montat în linia de perfuzie. Nu au fost remarcate pierderi semnificative ale potenţei produsului ca urmare a încercării de a administra soluţia printr-un tub i.v. conţinând filtru în linia de perfuzie.

Au fost raportări rare de apariţie a precipitatelor în cursul perfuziei cu paclitaxel, de obicei înainte de sfârşitul perioadei de 24 ore de perfuzie. Deşi motivul acestei precipitări nu a fost elucidat, aceasta este probabil legată de suprasaturarea soluţiei diluate. Pentru a reduce riscul precipitării, paclitaxelul trebuie utilizat cât mai curând posibil după diluare şi nu este permisă agitarea, vibrarea sau scuturarea. Înainte de utilizare setul de perfuzie trebuie clătit în totalitate în interior. În cursul perfuziei, trebuie verificat cu regularitate aspectul soluţiei şi perfuzia trebuie oprită dacă apar precipitate. Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la DEHP care poate fi extras din sacii şi liniile de perfuzie din PVC plasticizat, sau din alte instrumente medicale, soluţia de paclitaxel diluată trebuie păstrată în flacoane care nu sunt din PVC (sunt din sticlă sau polipropilenă) sau saci din plastic (din polipropilenă, poliolefin) şi admistrată prin set pentru perfuzie din polietilenă. Utilizarea de filtre (ex. IVEX-2®) care includ tuburi scurte de admisie şi/sau evacuare din PVC plasticizat nu a dus la extragerea unei cantităţi semnificative de DEHP.

Înlăturare: Toate obiectele utilizate pentru prepararea şi administrarea paclitaxelului sau care au intrat în contact cu acesta în orice fel, trebuie îndepărtate în concordanţă cu ghidurile de înlăturare locale privind manipularea compuşilor citotoxici.

13

7.       DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EBEWE Pharma Ges. M.b.H. Nfg.KG A-4866 Unterach, Austria

8.       NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7038/2006/01-02-03-04

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-Decembrie-2006

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie/2006

14

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
O noua optiune terapeutica pentru pacientele cu cancer de col uterin in stadiu avansat Compania farmaceutica Roche anunta aprobarea in Uniunea Europeana a terapiei cu Avastin (bevacizumab) in combinatie cu chimioterapia standard (paclitaxel și cisplatin sau, în mod alternativ, paclitaxel și topotecan la pacientele cărora nu li se pot administra săruri de platină), in tratamentul pacientelor...
O nouă analiză arată că Giotrif® (afatinib), dezvoltat de Boehringer Ingelheim, este primul tratament care demonstrează beneficii de supraviețuire generale semnificative la pacienții cu un anumit tip de cancer pulmonar Rezultatele generale de supraviețuire dintr-o analiză post-hoc, care combină datele a două studii de fază III (LUX-Lung 3 și LUX-Lung 6), demonstrează că administrarea afatinib ca primă linie de tratament a redus riscul de deces cu 19% în cazul pacienților cu diagnostic de cancer pulmonar cu tipuri...