Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

GONAL - f 75 UI (5,5 µg)
Denumire GONAL - f 75 UI (5,5 µg)
Descriere Anovulaţie (inclusiv boala ovarului polichistic, BOPC) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen. Stimularea dezvoltării multifoliculare la paciente la care se urmăreşte superovulaţia pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), aşa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameţilor (TIFG) şi transferul intrafalopian al zigotului (TIFZ). GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este recomandat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH şi FSH. În studiile clinice aceste paciente au fost definite de un nivel plasmatic de LH endogen < 1,2 UI/l. GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotrofină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbaţi care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit.
Denumire comuna internationala FOLLITROPINUM ALFA
Actiune terapeutica GONADOTROPINE SI ALTI STIMULANTI AI OVULATIEI GONADOTROFINE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Pulbere si solvent pentru solutie injectabila
Concentratia 75ui
Ambalaj Cutie x 1 flac. din sticla incolora cu pulb. pt. sol. inj. + 1 seringa preumpluta x 1 ml solv.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Volum ambalaj 1ml
Cod ATC G03GA05
Firma - Tara producatoare IND. FARM. SERONO SPA - ITALIA
Autorizatie de punere pe piata SERONO EUROPE LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre GONAL - f 75 UI (5,5 µg) ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> cristina (vizitator) : in care farmacie din suceava pot procura Gonal f 75?.
>> GONAL - f 150 UI Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 150UI >> GONAL - f 150 UI (11 µg) Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 150ui >> GONAL - f 75 UI Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 75ui >> GONAL - f 75 UI Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 75UI >> GONAL - f 75 UI (5,5 µg) Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 75ui >> GONAL - f 75 UI (5,5 µg) Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 75UI >> GONAL-f 37,5 UI (2,8 µg) Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 37,5UI >> GONAL-f 450 UI/0,75 ml (33 µg/0,75 ml) Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 450UI/0,75ml >> GONAL-f 1050 UI/1,75 ml (77 µg/1,75 ml) Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 600UI/ml >> GONAL-f 300 UI/0,5 ml ( 22 µg/0,5 ml) SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT, 300UI/0,5ml
Prospect si alte informatii despre GONAL - f 75 UI (5,5 µg), pulbere si solvent pentru solutie injectabila       

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GONAL-f 75 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

O fiolă conţine folitropină alfa 75 UI, hormon uman foliculostimulant recombinant (FSH). Soluţia reconstituită conţine 75 UI/ml. Folitropina alfa este produsă prin inginerie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH).

Excipienţi: 30 mg zahăr, 1,11 mg hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, 0,45 mg dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Aspectul pulberii: pelete de culoare albă Aspectul solventului: soluţie incolorăşi limpede pH-ul soluţiei reconstituite este 6,5 – 7,5

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

·                Anovulaţie (inclusiv boala ovarului polichistic, BOPC) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.

·                Stimularea dezvoltării multifoliculare la paciente la care se urmăreşte superovulaţia pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), aşa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameţilor (TIFG) şi transferul intrafalopian al zigotului (TIFZ).

·                GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este recomandat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH şi FSH. În studiile clinice aceste paciente au fost definite de un nivel plasmatic de LH endogen < 1,2 UI/l.

·                GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotrofină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbaţi care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul problemelor de infertilitate.

GONAL-f este destinat administrării subcutanate. Pulberea trebuie reconstituită imediat înainte de administrare cu solventul disponibil. Pentru a evita administrarea unor volume mari, într-un ml de solvent pot fi dizolvate până la 3 fiole de produs.

Doza recomandată de GONAL-f este aceeaşi cu cea recomandată pentru FSH urinar. Evaluarea clinică asupra GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare şi procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie să fie diferite de cele utilizate curent pentru preparatele conţinând FSH urinar. Totuşi, când aceste doze au fost utilizate într-un studiu clinic care compară GONAL-f şi FSH urinar, GONAL-f a fost mai eficace decât FSH urinar în ceea ce priveşte doza totală mai micăşi o perioadă de tratament mai scurtă pentru obţinerea condiţiilor preovulatorii. Se recomandă utilizarea dozelor iniţiale indicate mai jos.

Femei cu anovulaţie (inclusiv BOPC):

Scopul terapiei cu GONAL-f este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur din care ovulul va fi eliberat după administrarea de hCG.

GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecţii zilnice. La pacientele cu menstruaţie tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei prin măsurarea foliculului prin ultrasonografie şi/sau a secreţiei de estrogeni. Un protocol utilizat frecvent începe cu 75-150 UI FSH zilnic şi se creşte preferabil cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă este necesar a se obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească de obicei 225 UI FSH. Dacă o pacientă nu răspunde adecvat după 4 săptămâni, ciclul trebuie abandonat, iar tratamentul trebuie reînceput cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.

Când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o injecţie unică cu 5000 UI , până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecţie cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivăşi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IIU).

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar hCG va fi întrerupt (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată:

Un protocol utilizat frecvent pentru superovulaţie implică administrarea zilnică de 150-225 UI GONAL-f, începând din ziua a doua sau a treia a ciclului. Tratamentul este continuat până se obţine o dezvoltare foliculară adecvată (evaluată prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estrogen şi/sau examinare ultrasonografică), cu ajustarea dozei conform răspunsului pacientei, de obicei nu mai mult de 450 UI zilnic. În general, o dezvoltare foliculară adecvată se obţine în medie în a 10-a zi de tratament (între 5-20 zile).

O singură injecţie cu până la 10000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecţie cu GONAL-f pentru inducerea maturării finale.

Reglarea cu un agonist de GnRH este utilizată în mod obişnuit pentru a micşora vârful maxim de LH endogen şi a controla nivelele tonice de LH. Într-un protocol utilizat în mod obişnuit, administrarea de GONAL-f începe la aproximativ 2 săptămâni după începutul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate până la obţinerea unei dezvoltări foliculare adecvate. De exemplu, după un tratament de două săptămâni cu un agonist, se administrează 150-225 UI GONAL-f pentru primele 7 zile. Doza este apoi ajustată în funcţie de răspunsul ovarian.

Experienţa generală în FIV indică faptul că, în general, rata de succes a tratamentului rămâne stabilă în timpul primelor patru încercări, după care scade progresiv.

Femei cu anovulaţie datorată unui deficit sever de LH şi FSH:

La femeile cu deficit de LH şi FSH (hipogonadism hipogonadotrofic), obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu lutropina alfa este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotrofină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat

sub forma unor injecţii zilnice simultan cu lutropina alfa. Cum aceste paciente sunt amenoreice şi au o secreţie scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie şi a secreţiei de estrogen. Un protocol recomandat începe cu 75 UI lutropină zilnic şi cu 75-150 UI FSH.

Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile şi se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obţinut un răspuns optim, trebuie administrată o injecţie unică cu 5000 UI până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecţii cu GONAL-f şi lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivăşi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IIU).

Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la disfuncţie prematură de corp galben, se poate lua în considerare şi susţinerea fazei luteale.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel anterior.

Bărbaţi cu hipogonadism hipogonadotrofic:

GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă, pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienţa clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puţin 18 luni pentru a obţine spermatogeneza.

4.3 Contraindicaţii

GONAL-f nu trebuie utilizat în caz de:

·                hipersensibilitate la substanţa activă, folitropina alfa, FSH sau la oricare dintre excipienţi

·  tumori ale hipotalamusului şi glandei hipofize

·  şi la femei:

·                creşterea dimensiunilor ovarului sau chist nedatorat bolii ovarului polichistic

·                hemoragii genitale de etiologie necunoscută

·  carcinom ovarian, uterin sau mamar

·  GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv, aşa cum se întâmplă: La femei, în caz de:

·                insuficienţă primară ovariană

·                malformaţii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina

·  tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina

·  La bărbaţi, în caz de:

·                insuficienţă testiculară primară

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

GONAL-f este o substanţă gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacţii adverse uşoare până la severe şi trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizaţi cu problemele de infertilitate şi abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotrofină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenţa unui suport medical calificat, precum şi existenţa unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigurăşi eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinaţie cu măsurarea regulată a nivelelor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienţi. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât şi la bărbaţi.

Auto-administrarea de GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienţii bine motivaţi, instruiţi adecvat şi cu acces la sfaturi specializate.

Prima injecţie cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă.

Pacienţii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariţia primului simptom al acestei afecţiuni poate necesita oprirea tratamentului.

GONAL-f conţine mai puţin de 1 milimol sodiu (23 mg) per doză, deci poate fi considerat “fără sodiu”.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluată corespunzător infertilitatea cuplului ca şi prezumtiva contraindicaţie a unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficienţă corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie, tumori hipotalamice sau hipofizare şi tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmăreşte stimularea creşterii foliculare, fie pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creşteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f şi a modului de administrare ca şi monitorizarea cu atenţie a terapiei vor reduce la minimum incidenţa acestor evenimente. Interpretarea exactă a indicilor dezvoltării şi maturării foliculare necesită un medic cu experienţă în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creştere a sensibilităţii ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creştere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferinţă la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparaţii directe GONAL-f/LH şi gonadotrofină umană de menopauză (hMG). Comparaţia datelor statistice a sugerat că rata ovulaţiei obţinute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obţinută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

SHSO este un eveniment medical diferit de creşterea ovariană necomplicată. SHSO este un sindrom care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creştere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali, permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleuralăşi, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastrointestinale cum sunt: greaţă, vărsături şi diaree. Examinarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, exsudat pleural, hidrotorax, detresă respiratorie acutăşi evenimente tromboembolice. Foarte rar, SHSO sever se poate complica prin embolism pulmonar, atac cerebral şi infarct de miocard.

Răspunsul ovarian excesiv la tratamentul cu gonadotrofină conduce rareori la SHSO dacă nu se administrează hCG care să inducă ovulaţia. De aceea, este mai prudent să se oprească administrarea hCG în aceste cazuri de hiperstimulare ovarianăşi pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode anticoncepţionale de barieră pentru cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore sau câteva zile) spre un eveniment medical sever, de aceea pacientele trebuie urmărite cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.

Pentru a minimaliza riscul apariţiei SHSO sau a sarcinilor multiple sunt recomandate ultrasonografia, precum şi determinări ale estradiolului. În cazurile anovulatorii, riscul SHSO sau al sarcinilor multiple este mărit de un estradiol aflat în concentraţie plasmatică > 900 pg/ml (3300 pmol/l) şi de mai mult de 3 foliculi de 14 mm în diametru sau mai mult. În TRA riscul SHSO este crescut la o concentraţie plasmatică a estradiolului > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) şi de mai mult de 20 foliculi de 12 mm diametru sau mai mult. Atunci când nivelul estradiolului este > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) şi numărul foliculilor este de 40 sau mai mult, poate fi necesară întreruperea administrării de hCG.

Respectarea dozei recomandate de GONAL-f, a modului de administrare şi monitorizarea cu atenţie a terapiei vor micşora incidenţa hiperstimulării ovariene şi a sarcinilor multiple (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulaţie poate reduce riscul apariţiei hiperstimulării.

SHSO poate fi mult mai sever şi mai accentuat dacă apare sarcina. De cele mai multe ori SHSO apare după întreruperea tratamentului hormonal şi atinge maximum la aproximativ şapte până la zece zile de tratament. De obicei, SHSO se remite spontan la instalarea menstruaţiei.

Dacă apare SHSO sever, tratamentul cu gonadotrofină trebuie oprit, dacă este în desfăşurare, pacienta va fi spitalizatăşi se va începe tratamentul specific pentru SHSO.

Acest sindrom apare, cu o incidenţă mai mare, la paciente cu boală polichistică ovariană.

Sarcina multiplă

Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, reprezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse materne sau perinatale.

La pacientele supuse inducerii ovulaţiei cu GONAL-f, incidenţa sarcinilor multiple este crescută comparativ cu concepţia naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantaţi, calitatea lor şi vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului de riscul potenţial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidenţa sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creşterii foliculare pentru inducerea ovulaţiei sau TRA decât la populaţia normală.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecţiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepţie spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. Incidenţa sarcinii ectopice după FIV a fost de 2 până la 5%, comparativ cu 1 până la 1,5% la populaţia generală.

Neoplasmul aparatului reproducător

Au fost raportate tumori ovariene sau alte tumori ale aparatului reproducător, benigne şi maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotrofine a crescut riscul iniţial al apariţiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformaţii congenitale

Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor crescută faţă de incidenţa după concepţia spontană. Aceasta se datorează diferenţelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu factori de risc în general recunoscuţi pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotrofine poate creşte şi mai mult acest risc. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotrofine trebuie puse în balanţă cu riscurile. Totuşi, trebuie menţionat căşi sarcina conferă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbaţi

Concentraţiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncţia testiculară primară. Astfel de pacienţi nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului pentru evaluarea răspunsului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alţi agenţi pentru stimularea ovulaţiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenţa răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obţinerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacţiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.

GONAL-f nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi seringă, cu excepţia lutropinei alfa pentru care studiile au arătat că administrarea concomitentă nu alterează semnificativ acţiunea, stabilitatea, proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale substanţelor active.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Administrarea în timpul sarcinii

Nu există indicaţii privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Nu a fost evidenţiat nici un risc teratogen, în urma hiperstimulării ovariene controlate, în utilizarea clinică a gonadotrofinelor. În caz de expunere în timpul sarcinii, datele clinice nu sunt suficiente pentru a exclude un efect teratogen al FSH recombinant. Totuşi, până acum, nu s-a raportat nici un efect malformativ specific. În studiile la animale nu s-a observat nici un efect teratogen.

Administrarea în timpul alăptării

GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării. În timpul alăptării, secreţia de prolactină poate determina un prognostic slab pentru stimularea ovariană.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului

Foarte rare(<1/10000)

Reacţii alergice sistemice uşoare

imunitar

 

(forme uşoare de eritem, erupţii

 

 

cutanate tranzitorii, inflamare

 

 

facială, urticarie, edem, dificultăţi

 

 

de respiraţie). Au fost raportate şi

 

 

cazuri grave de reacţii alergice,

 

 

incluzând reacţii anafilactice.

Tulburări ale sistemului

Foarte frecvente (>1/10)

Cefalee

nervos

 

 

Tulburări vasculare

Foarte rare (<1/10000)

Tromboembolism, asociat de

 

 

obicei cu SHSO sever

Tulburări respiratorii, toracice

Foarte rare (<1/10000)

Exacerbarea sau înrăutăţirea

şi mediastinale

 

astmului bronşic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente (>1/100, <1/10)

Durere abdominală şi simptome

 

 

gastro-intestinale, cum sunt:

 

 

greaţă, vărsături, diaree, crampe

 

 

abdominale şi balonare

Tulburări ale aparatului

Foarte frecvente (>1/10)

Chisturi ovariene

genital şi sânului

 

 

 

Frecvente (>1/100, <1/10)

SHSO uşor sau moderat

 

 

(vezi pct. 4.4)

 

Mai puţin frecvente (>1/1000,

SHSO sever (vezi pct. 4.4)

 

<1/100)

 

 

Rare (>1/10000, <1/1000)

Torsiune de ovar, o complicaţie a

 

 

SHSO

Tulburări generale şi la nivelul

Foarte frecvente (>1/10)

Reacţii la locul injectării, uşoare

locului de administrare

 

până la severe (durere, înroşire,

 

 

hematom, edem şi/sau iritaţie la

 

 

locul injectării)

Tratamentul la bărbaţi

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Frecvente (>1/100, <1/10)

Acnee

ţesutului subcutanat

 

 

Tulburări ale aparatului Frecvente (>1/100, <1/10) Ginecomastie genital şi sânului Varicocele Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente (>1/10) Reacţii la locul injectării, uşoare locului de administrare până la severe (durere, înroşire,

hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării) Investigaţii diagnostice Frecvente (>1/100, <1/10) Creştere în greutate

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuşi se poate aştepta apariţia sindromului de hiperstimulare ovariană care este descris mai amplu la pct. 4.4.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: gonadotrofine, codul ATC: G03GA05 GONAL-f este un preparat cu hormon foliculostimulant produs prin inginerie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH).

La femei, cel mai important efect rezultat după administrarea parenterală a FSH este dezvoltarea foliculilor de Graaf maturi.

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH şi LH au fost definite ca având o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuşi, trebuie avut în vedere că există variaţii între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

La bărbaţii cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puţin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrare intravenoasă, GONAL-f este distribuit în lichidul din spaţiul extracelular cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 2 ore şi eliminat din corp cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru şi clearance-ul total sunt de 10 l, respectiv de 0,6 l/oră. O optime din doza de GONAL-f se excretă prin urină.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, GONAL-f se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 34 zile. La femeile la care secreţia endogenă de gonadotrofine este diminuată, GONAL-f a avut totuşi un efect de stimulare folicularăşi de steroidogeneză, chiar dacă nivelele de LH nu pot fi determinate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea, în plus faţă de cele menţionate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la şobolani expuşi la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundaţiei.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuşi viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de hMG urinare. Totuşi, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanţă clinică limitată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere:

Zahăr Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Acid fosforic concentrat Hidroxid de sodiu

Solvent:

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul

6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani Administrare unicăşi imediată după deschiderea ambalajului şi reconstituire.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Pulberea este ambalată în fiole de 3 ml din sticlă transparentă neutră (sticlă tip I). Solventul este ambalat în fiole de 3 ml din sticlă transparentă neutră (sticlă tip I).

Produsul este disponibil în cutii de 1, 5, 10 fiole cu numărul corespunzător de fiole de solvent. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Pentru administrare unică. GONAL-f trebuie reconstituit cu solventul înainte de utilizare. GONAL-f poate fi reconstituit cu lutropină alfa şi administrat concomitent în aceeaşi injecţie. În acest

caz lutropina alfa trebuie întâi reconstituităşi apoi utilizată pentru reconstituirea pulberii de GONAL-

f. Soluţia reconstituită nu trebuie administrată dacă conţine particule sau nu este limpede. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall Londra E14 9TP Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/95/001/001 EU/1/95/001/003 EU/1/95/001/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 octombrie 1995 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 19 octombrie 2005

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GONAL-f 150 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

O fiolă conţine folitropină alfa 150 UI, hormon uman foliculostimulant recombinant (FSH). Soluţia reconstituită conţine 150 UI/ml. Folitropina alfa este produsă prin inginerie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH).

Excipienţi: 30 mg zahăr, 1,11 mg hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, 0,45 mg dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Aspectul pulberii: pelete de culoare albă Aspectul solventului: soluţie incolorăşi limpede pH-ul soluţiei reconstituite este 6,5 – 7,5

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

·                Anovulaţie (inclusiv boala ovarului polichistic, BOPC) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.

·                Stimularea dezvoltării multifoliculare la paciente la care se urmăreşte superovulaţia pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), aşa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameţilor (TIFG) şi transferul intrafalopian al zigotului (TIFZ).

·                GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este recomandat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH şi FSH. În studiile clinice aceste paciente au fost definite de un nivel plasmatic de LH endogen < 1,2 UI/l.

·                GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotrofină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbaţi care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul problemelor de infertilitate.

GONAL-f este destinat administrării subcutanate. Pulberea trebuie reconstituită imediat înainte de administrare cu solventul disponibil. Pentru a evita administrarea unor volume mari, într-un ml de solvent pot fi dizolvate până la 3 fiole de produs.

Doza recomandată de GONAL-f este aceeaşi cu cea recomandată pentru FSH urinar. Evaluarea clinică asupra GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare şi procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie să fie diferite de cele utilizate curent pentru preparatele conţinând FSH urinar. Totuşi, când aceste doze au fost utilizate într-un studiu clinic care compară GONAL-f şi FSH urinar, GONAL-f a fost mai eficace decât FSH urinar în ceea ce priveşte doza totală mai micăşi o perioadă de tratament mai scurtă pentru obţinerea condiţiilor preovulatorii. Se recomandă utilizarea dozelor iniţiale indicate mai jos.

Femei cu anovulaţie (inclusiv BOPC):

Scopul terapiei cu GONAL-f este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur din care ovulul va fi eliberat după administrarea de hCG.

GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecţii zilnice. La pacientele cu menstruaţie tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei prin măsurarea foliculului prin ultrasonografie şi/sau a secreţiei de estrogeni. Un protocol utilizat frecvent începe cu 75-150 UI FSH zilnic şi se creşte preferabil cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă este necesar a se obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească de obicei 225 UI FSH. Dacă o pacientă nu răspunde adecvat după 4 săptămâni, ciclul trebuie abandonat, iar tratamentul trebuie reînceput cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.

Când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o injecţie unică cu 5000 UI , până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecţie cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivăşi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IIU).

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar hCG va fi întrerupt (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată:

Un protocol utilizat frecvent pentru superovulaţie implică administrarea zilnică de 150-225 UI GONAL-f, începând din ziua a doua sau a treia a ciclului. Tratamentul este continuat până se obţine o dezvoltare foliculară adecvată (evaluată prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estrogen şi/sau examinare ultrasonografică), cu ajustarea dozei conform răspunsului pacientei, de obicei nu mai mult de 450 UI zilnic. În general, o dezvoltare foliculară adecvată se obţine în medie în a 10-a zi de tratament (între 5-20 zile).

O singură injecţie cu până la 10000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecţie cu GONAL-f pentru inducerea maturării finale.

Reglarea cu un agonist de GnRH este utilizată în mod obişnuit pentru a micşora vârful maxim de LH endogen şi a controla nivelele tonice de LH. Într-un protocol utilizat în mod obişnuit, administrarea de GONAL-f începe la aproximativ 2 săptămâni după începutul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate până la obţinerea unei dezvoltări foliculare adecvate. De exemplu, după un tratament de două săptămâni cu un agonist, se administrează 150-225 UI GONAL-f pentru primele 7 zile. Doza este apoi ajustată în funcţie de răspunsul ovarian.

Experienţa generală în FIV indică faptul că, în general, rata de succes a tratamentului rămâne stabilă în timpul primelor patru încercări, după care scade progresiv.

Femei cu anovulaţie datorată unui deficit sever de LH şi FSH:

La femeile cu deficit de LH şi FSH (hipogonadism hipogonadotrofic), obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu lutropina alfa este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotrofină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat

sub forma unor injecţii zilnice simultan cu lutropina alfa. Cum aceste paciente sunt amenoreice şi au o secreţie scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie şi a secreţiei de estrogen. Un protocol recomandat începe cu 75 UI lutropină zilnic şi cu 75-150 UI FSH.

Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile şi se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obţinut un răspuns optim, trebuie administrată o injecţie unică cu 5000 UI până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecţii cu GONAL-f şi lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivăşi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IIU).

Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la disfuncţie prematură de corp galben, se poate lua în considerare şi susţinerea fazei luteale.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel anterior.

Bărbaţi cu hipogonadism hipogonadotrofic:

GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă, pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienţa clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puţin 18 luni pentru a obţine spermatogeneza.

4.3 Contraindicaţii

GONAL-f nu trebuie utilizat în caz de:

·                hipersensibilitate la substanţa activă, folitropina alfa, FSH sau la oricare dintre excipienţi

·  tumori ale hipotalamusului şi glandei hipofize

·  şi la femei:

·                creşterea dimensiunilor ovarului sau chist nedatorat bolii ovarului polichistic

·                hemoragii genitale de etiologie necunoscută

·  carcinom ovarian, uterin sau mamar

·  GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv aşa cum se întâmplă: La femei, în caz de:

·                insuficienţă primară ovariană

·                malformaţii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina

·  tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina

·  La bărbaţi, în caz de:

·                insuficienţă testiculară primară

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

GONAL-f este o substanţă gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacţii adverse uşoare până la severe şi trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizaţi cu problemele de infertilitate şi abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotrofină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenţa unui suport medical calificat, precum şi existenţa unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigurăşi eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinaţie cu măsurarea regulată a nivelelor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienţi. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât şi la bărbaţi.

Auto-administrarea de GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienţii bine motivaţi, instruiţi adecvat şi cu acces la sfaturi specializate.

Prima injecţie cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă.

Pacienţii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariţia primului simptom al acestei afecţiuni poate necesita oprirea tratamentului.

GONAL-f conţine mai puţin de 1 milimol sodiu (23 mg) per doză, deci poate fi considerat “fără sodiu”.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluată corespunzător infertilitatea cuplului ca şi prezumtiva contraindicaţie a unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficienţă corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie, tumori hipotalamice sau hipofizare şi tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmăreşte stimularea creşterii foliculare, fie pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creşteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f şi a modului de administrare ca şi monitorizarea cu atenţie a terapiei vor reduce la minimum incidenţa acestor evenimente. Interpretarea exactă a indicilor dezvoltării şi maturării foliculare necesită un medic cu experienţă în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creştere a sensibilităţii ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creştere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferinţă la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparaţii directe GONAL-f/LH şi gonadotrofină umană de menopauză (hMG). Comparaţia datelor statistice a sugerat că rata ovulaţiei obţinute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obţinută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

SHSO este un eveniment medical diferit de creşterea ovariană necomplicată. SHSO este un sindrom care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creştere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali, permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleuralăşi, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastrointestinale cum sunt: greaţă, vărsături şi diaree. Examinarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, exsudat pleural, hidrotorax, detresă respiratorie acutăşi evenimente tromboembolice. Foarte rar, SHSO sever se poate complica prin embolism pulmonar, atac cerebral şi infarct de miocard.

Răspunsul ovarian excesiv la tratamentul cu gonadotrofină conduce rareori la SHSO dacă nu se administrează hCG care să inducă ovulaţia. De aceea, este mai prudent să se oprească administrarea hCG în aceste cazuri de hiperstimulare ovarianăşi pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode anticoncepţionale de barieră pentru cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore sau câteva zile) spre un eveniment medical sever, de aceea pacientele trebuie urmărite cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.

Pentru a minimaliza riscul apariţiei SHSO sau a sarcinilor multiple sunt recomandate ultrasonografia, precum şi determinări ale estradiolului. În cazurile anovulatorii, riscul SHSO sau al sarcinilor multiple este mărit de un estradiol aflat în concentraţie plasmatică > 900 pg/ml (3300 pmol/l) şi de mai mult de 3 foliculi de 14 mm în diametru sau mai mult. În TRA riscul SHSO este crescut la o concentraţie plasmatică a estradiolului > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) şi de mai mult de 20 foliculi de 12 mm diametru sau mai mult. Atunci când nivelul estradiolului este > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) şi numărul foliculilor este de 40 sau mai mult, poate fi necesară întreruperea administrării de hCG.

Respectarea dozei recomandate de GONAL-f, a modului de administrare şi monitorizarea cu atenţie a terapiei vor micşora incidenţa hiperstimulării ovariene şi a sarcinilor multiple (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

În TRA aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulaţie poate reduce riscul apariţiei hiperstimulării.

SHSO poate fi mult mai sever şi mai accentuat dacă apare sarcina. De cele mai multe ori SHSO apare după întreruperea tratamentului hormonal şi atinge maximum la aproximativ şapte până la zece zile de tratament. De obicei, SHSO se remite spontan la instalarea menstruaţiei.

Dacă apare SHSO sever, tratamentul cu gonadotrofină trebuie oprit, dacă este în desfăşurare, pacienta va fi spitalizatăşi se va începe tratamentul specific pentru SHSO.

Acest sindrom apare, cu o incidenţă mai mare, la paciente cu boală polichistică ovariană.

Sarcina multiplă

Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, reprezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse materne sau perinatale.

La pacientele supuse inducerii ovulaţiei cu GONAL-f, incidenţa sarcinilor multiple este crescută comparativ cu concepţia naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantaţi, calitatea lor şi vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului de riscul potenţial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidenţa sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creşterii foliculare pentru inducerea ovulaţiei sau TRA decât la populaţia normală.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecţiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepţie spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. Incidenţa sarcinii ectopice după FIV a fost de 2 până la 5%, comparativ cu 1 până la 1,5% la populaţia generală.

Neoplasmul aparatului reproducător

Au fost raportate tumori ovariene sau alte tumori ale aparatului reproducător, benigne şi maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotrofine a crescut riscul iniţial al apariţiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformaţii congenitale

Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor crescută faţă de incidenţa după concepţia spontană. Aceasta se datorează diferenţelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu factori de risc în general recunoscuţi pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotrofine poate creşte şi mai mult acest risc. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotrofine trebuie puse în balanţă cu riscurile. Totuşi, trebuie menţionat căşi sarcina conferă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbaţi

Concentraţiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncţia testiculară primară. Astfel de pacienţi nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului pentru evaluarea răspunsului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alţi agenţi pentru stimularea ovulaţiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenţa răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obţinerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacţiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.

GONAL-f nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi seringă, cu excepţia lutropinei alfa pentru care studiile au arătat că administrarea concomitentă nu alterează semnificativ acţiunea, stabilitatea, proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale substanţelor active.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Administrarea în timpul sarcinii

Nu există indicaţii privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Nu a fost evidenţiat nici un risc teratogen, în urma hiperstimulării ovariene controlate, în utilizarea clinică a gonadotrofinelor. În caz de expunere în timpul sarcinii, datele clinice nu sunt suficiente pentru a exclude un efect teratogen al FSH recombinant. Totuşi, până acum, nu s-a raportat nici un efect malformativ specific. În studiile la animale nu s-a observat nici un efect teratogen.

Administrarea în timpul alăptării

GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării. În timpul alăptării, secreţia de prolactină poate determina un prognostic slab pentru stimularea ovariană.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului

Foarte rare(<1/10000)

Reacţii alergice sistemice uşoare

imunitar

 

(forme uşoare de eritem, erupţii

 

 

cutanate tranzitorii, inflamare

 

 

facială, urticarie, edem, dificultăţi

 

 

de respiraţie). Au fost raportate şi

 

 

cazuri grave de reacţii alergice,

 

 

incluzând reacţii anafilactice.

Tulburări ale sistemului

Foarte frecvente (>1/10)

Cefalee

nervos

 

 

Tulburări vasculare

Foarte rare (<1/10000)

Tromboembolism, asociat de

 

 

obicei cu SHSO sever

Tulburări respiratorii, toracice

Foarte rare (<1/10000)

Exacerbarea sau înrăutăţirea

şi mediastinale

 

astmului bronşic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente (>1/100, <1/10)

Durere abdominală şi simptome

 

 

gastro-intestinale cum sunt:

 

 

greaţă, vărsături, diaree, crampe

 

 

abdominale şi balonare

Tulburări ale aparatului

Foarte frecvente (>1/10)

Chisturi ovariene

genital şi sânului

 

 

 

Frecvente (>1/100, <1/10)

SHSO uşor sau moderat

 

 

(vezi pct. 4.4)

 

Mai puţin frecvente (>1/1000,

SHSO sever (vezi pct. 4.4)

 

<1/100)

 

 

Rare (>1/10000, <1/1000)

Torsiune de ovar, o complicaţie a

 

 

SHSO

Tulburări generale şi la nivelul

Foarte frecvente (>1/10)

Reacţii la locul injectării, uşoare

locului de administrare

 

până la severe (durere, înroşire,

 

 

hematom, edem şi/sau iritaţie la

 

 

locul injectării)

Tratamentul la bărbaţi

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Frecvente (>1/100, <1/10)

Acnee

ţesutului subcutanat

 

 

Tulburări ale aparatului Frecvente (>1/100, <1/10) Ginecomastie genital şi sânului Varicocele Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente (>1/10) Reacţii la locul injectării, uşoare locului de administrare până la severe (durere, înroşire,

hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării) Investigaţii diagnostice Frecvente (>1/100, <1/10) Creştere în greutate

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuşi se poate aştepta apariţia sindromului de hiperstimulare ovariană care este descris mai amplu la pct. 4.4.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: gonadotrofine, codul ATC: G03GA05 GONAL-f este un preparat cu hormon foliculostimulant produs prin inginerie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH).

La femei, cel mai important efect rezultat după administrarea parenterală a FSH este dezvoltarea foliculilor de Graaf maturi.

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH şi LH au fost definite ca având o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuşi, trebuie avut în vedere că există variaţii între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

La bărbaţii cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puţin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrare intravenoasă, GONAL-f este distribuit în lichidul din spaţiul extracelular cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 2 ore şi eliminat din corp cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru şi clearance-ul total sunt de 10 l, respectiv de 0,6 l/oră. O optime din doza de GONAL-f se excretă prin urină.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, GONAL-f se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 34 zile. La femeile la care secreţia endogenă de gonadotrofine este diminuată, GONAL-f a avut totuşi un efect de stimulare folicularăşi de steroidogeneză, chiar dacă nivelele de LH nu pot fi determinate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea în plus faţă de cele menţionate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la şobolani expuşi la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundaţiei.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuşi viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de hMG urinare. Totuşi, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanţă clinică limitată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere:

Zahăr Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Acid fosforic concentrat Hidroxid de sodiu

Solvent:

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul

6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani Administrare unicăşi imediată după deschiderea ambalajului şi reconstituire.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Pulberea este ambalată în fiole de 3 ml din sticlă transparentă neutră (sticlă tip I). Solventul este ambalat în fiole de 3 ml din sticlă transparentă neutră (sticlă tip I).

Produsul este disponibil în cutii de 1, 10 fiole cu numărul corespunzător de fiole de solvent. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Pentru administrare unică. GONAL-f trebuie reconstituit cu solventul înainte de utilizare. GONAL-f poate fi reconstituit cu lutropină alfa şi administrat concomitent în aceeaşi injecţie. În acest

caz lutropina alfa trebuie întâi reconstituităşi apoi utilizată pentru reconstituirea pulberii de GONAL-

f. Soluţia reconstituită nu trebuie administrată dacă conţine particule sau nu este limpede. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall Londra E14 9TP Marea Britanie

1.             NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

2.             DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/95/001/009 EU/1/95/001/012

Data primei autorizări: 20 octombrie 1995

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 19 octombrie 2005

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GONAL-f 75 UI (5,5 micrograme) pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon conţine folitropină alfa 6 micrograme, hormon uman foliculostimulant recombinant (FSH) pentru a elibera 5,5 micrograme, corespunzător la 75 UI. Soluţia reconstituită conţine 75 UI/ml. Folitropina alfa este produsă prin inginerie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH).

Excipienţi: 30 mg zahăr, 1,11 mg hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, 0,45 mg dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, 0,1 mg metionină, 0,05 mg polisorbat 20.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Aspectul pulberii: pelete de culoare albă Aspectul solventului: soluţie incolorăşi limpede pH-ul soluţiei reconstituite este 6,5 – 7,5

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

·                Anovulaţie (inclusiv boala ovarului polichistic, BOPC) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.

·                Stimularea dezvoltării multifoliculare la paciente la care se urmăreşte superovulaţia pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), aşa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameţilor (TIFG) şi transferul intrafalopian al zigotului (TIFZ).

·                GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este recomandat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH şi FSH. În studiile clinice aceste paciente au fost definite de un nivel plasmatic de LH endogen < 1,2 UI/l.

·                GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotrofină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbaţi care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul problemelor de infertilitate.

GONAL-f este destinat administrării subcutanate. Pulberea trebuie reconstituită imediat înainte de administrare cu solventul disponibil. Pentru a evita administrarea unor volume mari, într-un ml de solvent pot fi dizolvate până la 3 flacoane de produs.

Doza recomandată de GONAL-f este aceeaşi cu cea recomandată pentru FSH urinar. Evaluarea clinică asupra GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare şi procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie să fie diferite de cele utilizate curent pentru preparatele conţinând FSH urinar. Totuşi, când aceste doze au fost utilizate într-un studiu clinic care compară GONAL-f şi FSH urinar, GONAL-f a fost mai eficace decât FSH urinar în ceea ce priveşte doza totală mai micăşi o perioadă de tratament mai scurtă pentru obţinerea condiţiilor preovulatorii. Se recomandă utilizarea dozelor iniţiale indicate mai jos.

Femei cu anovulaţie (inclusiv BOPC):

Scopul terapiei cu GONAL-f este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur din care ovulul va fi eliberat după administrarea de hCG.

GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecţii zilnice. La pacientele cu menstruaţie tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei prin măsurarea foliculului prin ultrasonografie şi/sau a secreţiei de estrogeni. Un protocol utilizat frecvent începe cu 75-150 UI FSH zilnic şi se creşte preferabil cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă este necesar a se obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească de obicei 225 UI FSH. Dacă o pacientă nu răspunde adecvat după 4 săptămâni, ciclul trebuie abandonat, iar tratamentul trebuie reînceput cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.

Când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o injecţie unică cu 5000 UI , până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecţie cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivăşi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IIU).

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar hCG va fi întrerupt (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată:

Un protocol utilizat frecvent pentru superovulaţie implică administrarea zilnică de 150-225 UI GONAL-f, începând din ziua a doua sau a treia a ciclului. Tratamentul este continuat până se obţine o dezvoltare foliculară adecvată (evaluată prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estrogen şi/sau examinare ultrasonografică), cu ajustarea dozei conform răspunsului pacientei, de obicei nu mai mult de 450 UI zilnic. În general, o dezvoltare foliculară adecvată se obţine în medie în a 10-a zi de tratament (între 5-20 zile).

O singură injecţie cu până la 10000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecţie cu GONAL-f pentru inducerea maturării finale.

Reglarea cu un agonist de GnRH este utilizată în mod obişnuit pentru a micşora vârful maxim de LH endogen şi a controla nivelele tonice de LH. Într-un protocol utilizat în mod obişnuit, administrarea de GONAL-f începe la aproximativ 2 săptămâni după începutul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate până la obţinerea unei dezvoltări foliculare adecvate. De exemplu, după un tratament de două săptămâni cu un agonist, se administrează 150-225 UI GONAL-f pentru primele 7 zile. Doza este apoi ajustată în funcţie de răspunsul ovarian.

Experienţa generală în FIV indică faptul că, în general, rata de succes a tratamentului rămâne stabilă în timpul primelor patru încercări, după care scade progresiv.

Femei cu anovulaţie datorată unui deficit sever de LH şi FSH:

La femeile cu deficit de LH şi FSH (hipogonadism hipogonadotrofic), obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu lutropina alfa este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotrofină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat

sub forma unor injecţii zilnice simultan cu lutropina alfa. Cum aceste paciente sunt amenoreice şi au o secreţie scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie şi a secreţiei de estrogen. Un protocol recomandat începe cu 75 UI lutropină zilnic şi cu 75-150 UI FSH.

Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile şi se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obţinut un răspuns optim, trebuie administrată o injecţie unică cu 5000 UI până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecţii cu GONAL-f şi lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivăşi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IIU).

Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la disfuncţie prematură de corp galben, se poate lua în considerare şi susţinerea fazei luteale.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel anterior.

Bărbaţi cu hipogonadism hipogonadotrofic:

GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă, pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienţa clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puţin 18 luni pentru a obţine spermatogeneza.

4.3 Contraindicaţii

GONAL-f nu trebuie utilizat în caz de:

·                hipersensibilitate la substanţa activă, folitropina alfa, FSH sau la oricare dintre excipienţi

·  tumori ale hipotalamusului şi glandei hipofize

·  şi la femei:

·                creşterea dimensiunilor ovarului sau chist nedatorat bolii ovarului polichistic

·                hemoragii genitale de etiologie necunoscută

·  carcinom ovarian, uterin sau mamar

·  GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv aşa cum se întâmplă: La femei, în caz de:

·                insuficienţă primară ovariană

·                malformaţii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina

·  tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina

·  La bărbaţi, în caz de:

·                insuficienţă testiculară primară

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

GONAL-f este o substanţă gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacţii adverse uşoare până la severe şi trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizaţi cu problemele de infertilitate şi abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotrofină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenţa unui suport medical calificat, precum şi existenţa unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigurăşi eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinaţie cu măsurarea regulată a nivelelor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienţi. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât şi la bărbaţi.

Auto-administrarea de GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienţii bine motivaţi, instruiţi adecvat şi cu acces la sfaturi specializate.

Prima injecţie cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă.

Pacienţii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariţia primului simptom al acestei afecţiuni poate necesita oprirea tratamentului.

GONAL-f conţine mai puţin de 1 milimol sodiu (23 mg) per doză, deci poate fi considerat “fără sodiu”.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluată corespunzător infertilitatea cuplului ca şi prezumtiva contraindicaţie a unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficienţă corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie, tumori hipotalamice sau hipofizare şi tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmăreşte stimularea creşterii foliculare, fie pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creşteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f şi a modului de administrare ca şi monitorizarea cu atenţie a terapiei vor reduce la minimum incidenţa acestor evenimente. Interpretarea exactă a indicilor dezvoltării şi maturării foliculare necesită un medic cu experienţă în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creştere a sensibilităţii ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creştere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferinţă la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparaţii directe GONAL-f/LH şi gonadotrofină umană de menopauză (hMG). Comparaţia datelor statistice a sugerat că rata ovulaţiei obţinute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obţinută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

SHSO este un eveniment medical diferit de creşterea ovariană necomplicată. SHSO este un sindrom care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creştere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali, permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleuralăşi, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastrointestinale cum sunt: greaţă, vărsături şi diaree. Examinarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, exsudat pleural, hidrotorax, detresă respiratorie acutăşi evenimente tromboembolice. Foarte rar, SHSO sever se poate complica prin embolism pulmonar, atac cerebral şi infarct de miocard.

Răspunsul ovarian excesiv la tratamentul cu gonadotrofină conduce rareori la SHSO dacă nu se administrează hCG care să inducă ovulaţia. De aceea, este mai prudent să se oprească administrarea hCG în aceste cazuri de hiperstimulare ovarianăşi pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode anticoncepţionale de barieră pentru cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore sau câteva zile) spre un eveniment medical sever, de aceea pacientele trebuie urmărite cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.

Pentru a minimaliza riscul apariţiei SHSO sau a sarcinilor multiple sunt recomandate ultrasonografia, precum şi determinări ale estradiolului. În cazurile anovulatorii, riscul SHSO sau al sarcinilor multiple este mărit de un estradiol aflat în concentraţie plasmatică > 900 pg/ml (3300 pmol/l) şi de mai mult de 3 foliculi de 14 mm în diametru sau mai mult. În TRA riscul SHSO este crescut la o concentraţie plasmatică a estradiolului > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) şi de mai mult de 20 foliculi de 12 mm diametru sau mai mult. Atunci când nivelul estradiolului este > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) şi numărul foliculilor este de 40 sau mai mult, poate fi necesară întreruperea administrării de hCG.

Respectarea dozei recomandate de GONAL-f, a modului de administrare şi monitorizarea cu atenţie a terapiei vor micşora incidenţa hiperstimulării ovariene şi a sarcinilor multiple (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

În TRA aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulaţie poate reduce riscul apariţiei hiperstimulării.

SHSO poate fi mult mai sever şi mai accentuat dacă apare sarcina. De cele mai multe ori SHSO apare după întreruperea tratamentului hormonal şi atinge maximum la aproximativ şapte până la zece zile de tratament. De obicei, SHSO se remite spontan la instalarea menstruaţiei.

Dacă apare SHSO sever, tratamentul cu gonadotrofină trebuie oprit, dacă este în desfăşurare, pacienta va fi spitalizatăşi se va începe tratamentul specific pentru SHSO.

Acest sindrom apare, cu o incidenţă mai mare, la paciente cu boală polichistică ovariană.

Sarcina multiplă

Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, reprezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse materne sau perinatale.

La pacientele supuse inducerii ovulaţiei cu GONAL-f, incidenţa sarcinilor multiple este crescută comparativ cu concepţia naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantaţi, calitatea lor şi vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului de riscul potenţial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidenţa sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creşterii foliculare pentru inducerea ovulaţiei sau TRA decât la populaţia normală.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecţiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepţie spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. Incidenţa sarcinii ectopice după FIV a fost de 2 până la 5%, comparativ cu 1 până la 1,5% la populaţia generală.

Neoplasmul aparatului reproducător

Au fost raportate tumori ovariene sau alte tumori ale aparatului reproducător, benigne şi maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotrofine a crescut riscul iniţial al apariţiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformaţii congenitale

Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor crescută faţă de incidenţa după concepţia spontană. Aceasta se datorează diferenţelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu factori de risc în general recunoscuţi pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotrofine poate creşte şi mai mult acest risc. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotrofine trebuie puse în balanţă cu riscurile. Totuşi, trebuie menţionat căşi sarcina conferă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbaţi

Concentraţiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncţia testiculară primară. Astfel de pacienţi nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului pentru evaluarea răspunsului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alţi agenţi pentru stimularea ovulaţiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenţa răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obţinerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacţiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Administrarea în timpul sarcinii

Nu există indicaţii privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Nu a fost evidenţiat nici un risc teratogen, în urma hiperstimulării ovariene controlate, în utilizarea clinică a gonadotrofinelor. În caz de expunere în timpul sarcinii, datele clinice nu sunt suficiente pentru a exclude un efect teratogen al FSH recombinant. Totuşi, până acum, nu s-a raportat nici un efect malformativ specific. În studiile la animale nu s-a observat nici un efect teratogen.

Administrarea în timpul alăptării

GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării. În timpul alăptării, secreţia de prolactină poate determina un prognostic slab pentru stimularea ovariană.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului

Foarte rare(<1/10000)

Reacţii alergice sistemice uşoare

imunitar

 

(forme uşoare de eritem, erupţii

 

 

cutanate tranzitorii, inflamare

 

 

facială, urticarie, edem, dificultăţi

 

 

de respiraţie). Au fost raportate şi

 

 

cazuri grave de reacţii alergice,

 

 

incluzând reacţii anafilactice.

Tulburări ale sistemului

Foarte frecvente (>1/10)

Cefalee

nervos

 

 

Tulburări vasculare

Foarte rare (<1/10000)

Tromboembolism, asociat de

 

 

obicei cu SHSO sever

Tulburări respiratorii, toracice

Foarte rare (<1/10000)

Exacerbarea sau înrăutăţirea

şi mediastinale

 

astmului bronşic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente (>1/100, <1/10)

Durere abdominală şi simptome

 

 

gastro-intestinale cum sunt:

 

 

greaţă, vărsături, diaree, crampe

 

 

abdominale şi balonare

Tulburări ale aparatului

Foarte frecvente (>1/10)

Chisturi ovariene

genital şi sânului

 

 

 

Frecvente (>1/100, <1/10)

SHSO uşor sau moderat

 

 

(vezi pct. 4.4)

 

Mai puţin frecvente (>1/1000,

SHSO sever (vezi pct. 4.4)

 

<1/100)

 

 

Rare (>1/10000, <1/1000)

Torsiune de ovar, o complicaţie a

 

 

SHSO

Tulburări generale şi la nivelul

Foarte frecvente (>1/10)

Reacţii la locul injectării, uşoare

locului de administrare

 

până la severe (durere, înroşire,

 

 

hematom, edem şi/sau iritaţie la

 

 

locul injectării)

Tratamentul la bărbaţi

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Frecvente (>1/100, <1/10)

Acnee

ţesutului subcutanat

 

 

Tulburări ale aparatului Frecvente (>1/100, <1/10) Ginecomastie genital şi sânului Varicocele Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente (>1/10) Reacţii la locul injectării, uşoare locului de administrare până la severe (durere, înroşire,

hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării) Investigaţii diagnostice Frecvente (>1/100, <1/10) Creştere în greutate

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuşi se poate aştepta apariţia sindromului de hiperstimulare ovariană care este descris mai amplu la pct. 4.4.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: gonadotrofine, codul ATC: G03GA05 GONAL-f este un preparat cu hormon foliculostimulant produs prin inginerie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH).

La femei, cel mai important efect rezultat după administrarea parenterală a FSH este dezvoltarea foliculilor de Graaf maturi.

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH şi LH au fost definite ca având o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuşi, trebuie avut în vedere că există variaţii între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

La bărbaţii cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puţin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrare intravenoasă, GONAL-f este distribuit în lichidul din spaţiul extracelular cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 2 ore şi eliminat din corp cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru şi clearance-ul total sunt de 10 l, respectiv de 0,6 l/oră. O optime din doza de GONAL-f se excretă prin urină.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, GONAL-f se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 34 zile. La femeile la care secreţia endogenă de gonadotrofine este diminuată, GONAL-f a avut totuşi un efect de stimulare folicularăşi de steroidogeneză, chiar dacă nivelele de LH nu pot fi determinate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea în plus faţă de cele menţionate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la şobolani expuşi la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundaţiei.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuşi viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de hMG urinare. Totuşi, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanţă clinică limitată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere:

Zahăr Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Metionină Polisorbat 20 Acid fosforic concentrat Hidroxid de sodiu

Solvent: Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul

6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani Administrare unicăşi imediată după deschiderea ambalajului şi reconstituire.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

GONAL-f este prezentat ca pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă. Pulberea este ambalată în flacoane de 3 ml din sticlă transparentă neutră (sticlă tip I) cu dop (cauciuc bromobutilic) şi inel din aluminiu. Solventul pentru reconstituire este ambalat în flacoane de 2 sau 3 ml din sticlă transparentă neutră (sticlă tip I) sau în seringi preumplute de 1 ml (sticlă tip I) cu dop din cauciuc.

Produsul este disponibil în cutii de 1 flacon cu numărul corespunzător de flacoane de solvent sau în cutii de 1, 5 sau 10 flacoane cu numărul corespunzător de seringi preumplute cu solvent. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Pentru administrare unică. GONAL-f trebuie reconstituit cu solventul înainte de utilizare. GONAL-f poate fi reconstituit cu lutropină alfa şi administrat concomitent în aceeaşi injecţie. În acest

caz lutropina alfa trebuie întâi reconstituităşi apoi utilizată pentru reconstituirea pulberii de GONAL-

f. Soluţia reconstituită nu trebuie administrată dacă conţine particule sau nu este limpede. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall Londra E14 9TP Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/95/001/005 EU/1/95/001/025 EU/1/95/001/026 EU/1/95/001/027

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 octombrie 1995 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 19 octombrie 2005

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.