Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

INEGY(R) 10 mg/40 mg
Denumire INEGY(R) 10 mg/40 mg
Descriere Utilizat pentru reducerea nivelurilor din sânge ale colesterolului total, LDL colesterolului („colesterolul rău”) şi a trigliceridelor. În plus, INEGY creşte valorile HDL colesterolului („colesterolul bun”).
Denumire comuna internationala COMBINATII (EZETIMIBUM + SIMVASTATINUM)
Actiune terapeutica HIPOLIPEMIANTE, COMBINATII HIPOLIPEMIANTE, COMBINATII
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Comprimate
Concentratia 10mg/40mg
Ambalaj Cutie x 6 blist. unidoza pt. spital PCTFE opaca-PVC/Al x 5 compr.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC C10BA02
Firma - Tara producatoare MERCK SHARP & DOHME SPA - ITALIA
Autorizatie de punere pe piata MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L. - ROMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre INEGY 10 mg/40 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre INEGY(R) 10 mg/40 mg, comprimate       

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.5395/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13� Anexa 2

-14-15-16;5396/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16;

5397/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15;

5398/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14 �������������������������Rezumatul caracteristicilor produsului

 

 

 

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

 

 

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

 

INEGY 10 mg/10 mg comprimate

INEGY 10 mg/20 mg comprimate

INEGY 10 mg/40 mg comprimate

INEGY 10 mg/80 mg comprimate

 

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

 

Inegy 10 mg/10 mg

Un comprimat conţine ezetimib 10 mg şi simvastatină 10 mg.

Inegy 10 mg/20 mg

Un comprimat conţine ezetimib 10 mg şi simvastatină 20 mg.

Inegy 10 mg/40 mg

Un comprimat conţine ezetimib 10 mg şi simvastatină 40 mg.

Inegy 10 mg/80 mg

Un comprimat conţine ezetimib 10 mg şi simvastatină 80 mg.

 

Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.

 

3. FORMA FARMACEUTICĂ

 

Comprimate

Comprimate �n formă de capsulă, de culoare albă sau alb - gălbuie, marcate pe o faţă cu codurile �311�, �312�, �313�, sau �315�.

 

4. DATE CLINICE

 

4.1 Indicaţii terapeutice

 

Hipercolesterolemie

INEGY este indicat ca terapie adjuvantă, asociată dietei, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă sau non - familială) sau cu hiperlipidemie mixtă, c�nd utilizarea unui produs combinat este considerată adecvată:

 

- pacienţii ce nu sunt suficient controlaţi de monoterapia cu statine;

 

- pacienţii aflaţi deja �n tratament cu o statină şi ezetimib.

 

INEGY conţine ezetimib şi simvastatină. �n ceea ce priveşte simvastatina (20-40 mg), s-a demonstrat că reduce frecvenţa evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1). Nu sunt �ncă finalizate studiile care să demonstreze eficacitatea INEGY sau a ezetimibului �n prevenirea complicaţiilor determinate de ateroscleroză.

 

Hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH)

INEGY este indicat ca terapie adjuvantă, asociată dietei, la pacienţii cu HoFH. Pacienţii pot, de asemenea, să primească şi alte tratamente adjuvante (de exemplu: afereza lipoproteinelor cu densitate mică [LDL]).

 

4.2 Doze şi mod de administrare

 

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să respecte o dietă hipolipemiantă adecvată şi să continue această dietă şi pe perioada terapiei cu INEGY.

 

Produsul se administrează pe cale orală. Doza de INEGY este cuprinsă �n intervalul 10/10 mg pe zi p�nă la 10/80 mg pe zi şi se administrează seara. Doza uzuală este de 10/20 mg pe zi sau 10/40 mg pe zi, administrată �n priză unică, seara. Doza de 10/80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi risc crescut de complicaţii cardiovasculare. La iniţierea terapiei cu acest medicament sau la ajustarea dozelor, trebuie luaţi �n considerare factori cum sunt: nivelul LDL - colesterolului (LDL‑C), riscul de boală coronariană, precum şi răspunsul la terapia hipocolesterolemiantă folosită �n mod curent.

 

Doza de INEGY trebuie individualizată, pornind de la eficacitatea cunoscută a diferitelor concentraţii de INEGY (vezi pct. 5.1, Tabelul 1) şi av�nd �n vedere răspunsul la terapia hipocolesterolemiantă folosită curent. Dacă sunt necesare, ajustările dozei vor fi făcute la intervale de minimum 4 săptăm�ni. INEGY se poate administra �n timpul mesei sau fără legătură cu aceasta.

 

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Doza de INEGY recomandată la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10/40 mg pe zi sau 10/80 mg pe zi, administrată seara. La aceşti pacienţi, produsul INEGY poate fi utilizat ca adjuvant al altor terapii hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau �n cazul �n care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

 

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

INEGY trebuie administrat fie cu ≥2 ore �nainte, fie la ≥4ore după administrarea unui chelator de acizi biliari.

 

La pacienţii care primesc concomitent tratament cu amiodaronă sau verapamil, doza de INEGY nu trebuie să depăşească 10/20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

 

La pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină sau doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) de niacină, doza de INEGY nu trebuie să depăşească 10/10 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

 

Utilizarea la v�rstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii v�rstnici (vezi pct. 5.2).

 

Utilizarea la copii şi adolescenţi

La copii nu au fost �ncă stabilite eficacitatea şi siguranţa folosirii medicamentului. De aceea, nu se recomanda utilizarea INEGY pentru uz pediatric (vezi pct. 5.2).

Utilizarea �n insuficienţa hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh �ntre 5 şi 6). Tratamentul cu INEGY nu este recomandat pacienţilor cu afectare hepatică moderată (scor Child-Pugh �ntre 7 şi 9) sau severă (scor Child-Pugh > 9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2.).

 

Utilizarea �n insuficienţa renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. �n cazul celor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min), dacă tratamentul este strict necesar, dozele peste 10/10 mg pe zi trebuie introduse cu precauţie (vezi pct. 5.2).

 

4.3 Contraindicaţii

 

Hipersensibilitatea la ezetimib, simvastatină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

 

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

 

Boală hepatică activă sau creşteri persistente neexplicate ale transaminazelor serice.

 

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV şi nefazodonă) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

 

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale

 

Miopatie/Rabdomioliză

INEGY conţine simvastatină. Ca şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatina poate provoca, ocazional, miopatie manifestată prin dureri, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatinkinazei (CK) ce depăşesc de 10 ori limita superioară a normalului (LSN). Uneori, miopatia �mbracă forma rabdomiolizei, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi foarte rar au fost descrise cazuri letale. Riscul de miopatie este crescut de nivelele mari ale activităţii plasmatice a inhibitorilor de HMG-CoA reductază.

Riscul de miopatie/rabdomioliză este proporţional cu doza de simvastatină. Incidenţa acestor evenimente �n studiile clinice, �n care pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi s-au exclus medicamentele care pot interacţiona, a fost de aproximativ 0,03% la 20 mg, 0,08% la 40 mg şi 0,4% la 80 mg simvastatină.

 

Măsurarea creatinkinazei

Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unui exerciţiu fizic intens sau �n prezenţa oricărei alte cauze plauzibile care ar putea determina creşterea valorilor CK, făc�nd astfel interpretarea dificilă. Dacă valorile iniţiale ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 X LSN), se va face o nouă determinare după 5-7 zile, pentru a confirma aceste rezultate.

 

�nainte de tratament

Toţi pacienţii care �ncep terapia cu INEGY sau a căror doză de INEGY urmează a fi crescută, trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare.

Vor fi urmăriţi cu multă atenţie pacienţii la care s-au evidenţiat factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Este necesară determinarea nivelului CK �nainte de �nceperea terapiei, pentru a se stabili o valoare iniţială de referinţă, �n următoarele situaţii:

 

- v�rstnici (v�rsta > 70 ani);

- insuficienţă renală;

- hipotiroidism necontrolat terapeutic;

- afecţiuni musculare ereditare �n antecedentele personale sau familiale;

- antecedente de toxicitate musculară �n timpul terapiei cu statine sau fibraţi;

- abuzul de alcool etilic.

 

�n astfel de situaţii, trebuie efectuată o evaluare atentă a riscului, �n raport cu beneficiul posibil, şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă pacientul are antecedente de tulburări musculare �n timpul terapiei cu un fibrat sau o statină, tratamentul cu oricare medicament ce conţine statine (cum este INEGY) trebuie iniţiat cu multă precauţie. Nu trebuie �nceput tratamentul dacă valorile bazale ale CK sunt semnificativ crescute (>5 X LSN).

 

�n timpul tratamentului

 

Dacă un pacient aflat n tratament cu INEGY acuză apariţia bruscă a durerilor, slăbiciunii musculare sau a crampelor, trebuie determinate valorile CK. Dacă valorile găsite sunt semnificativ crescute (>5 X LSN), �n absenţa eforturilor fizice intense, tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomatologia musculară este severă şi produce disconfort zilnic, chiar dacă nivelurile CK sunt < 5 X LSN, se poate lua n considerare �ntreruperea terapiei. Dacă, din orice alt motiv, este suspectată apariţia miopatiei, tratamentul trebuie �ntrerupt.

 

Dacă simptomele se remit, iar valorile CK revin la normal, poate fi luată �n considerare reluarea terapiei cu INEGY sau introducerea altei statine, la dozele cele mai mici şi sub monitorizare atentă.

 

Terapia cu INEGY trebuie �ntreruptă temporar cu c�teva zile �nainte de orice intervenţie chirurgicală majoră programată sau ori de c�te ori survin afecţiuni importante, medicale sau chirurgicale.

 

Măsuri de diminuare a riscului de miopatie determinat de interacţiunile medicamentoase (vezi, de asemenea, pct. 4.5)

 

Riscul de miopatie şi rabdomioliză este semnificativ amplificat de administrarea concomitentă a INEGY cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazolul, ketoconazolul, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitorii de protează HIV, nefazodona), precum şi cu ciclosporina şi gemfibrozilul (vezi pct. 4.2).

 

Datorită simvastatinei din compoziţia INEGY, riscul de miopatie şi rabdomioliză este, de asemenea, amplificat de administrarea concomitentă a altor fibraţi, a dozelor hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) de niacină, sau de terapia concomitentă cu amiodaronă sau verapamil, �n condiţiile utilizării unor doze mai mari de INEGY (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Există, totodată, o creştere uşoară a riscului c�nd diltiazemul este administrat �n asociere cu INEGY 10 mg/80 mg.

 

�n consecinţă, �n ceea ce priveşte inhibitorii de CYP3A4, este contraindicată administrarea INEGY concomitent cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori de protează HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, terapia cu INEGY trebuie �ntreruptă pe durata acestuia. �n plus, asocierea INEGY cu alţi inhibitori mai puţin potenţi ai CYP3A4: ciclosporină, verapamil, diltiazem se va face cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Trebuie evitat consumul de suc de grepfrut concomitent cu administrarea INEGY.

 

Doza de INEGY nu trebuie să depăşească 10/10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină sau doze hipolipemiante (1 g pe zi) de niacină. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a INEGY şi a fibraţilor. Beneficiile utilizării concomitente a unei doze zilnice de 10 mg/10 mg INEGY şi a ciclosporinei sau niacinei trebuie evaluate cu atenţie �n raport cu riscul potenţial al acestor combinaţii (vezi pct. 4.2 şi 4.5.).

 

Trebuie evitată administrarea INEGY la doze mai mari de 10/20 mg pe zi �n asociere cu amiodarona sau verapamilul, cu excepţia situaţiilor �n care beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie (vezi pct. 4.2 şi 4.5.)

 

Enzimele hepatice

�n studiile clinice controlate �n care s-au administrat concomitent ezetimib şi simvastatină, au fost observate creşteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 X LSN) (vezi pct. 4.8).

 

Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice �nainte de iniţierea tratamentului cu INEGY şi, ulterior, ori de c�te ori starea clinică o indică. La pacienţii la care li se administrează la �nceputul tratamentului o doză de 10/80 mg trebuie efectuată o testare suplimentară �nainte de iniţierea acestor doze, la 3 luni după �nceperea tratamentului cu 10/80 mg INEGY şi ulterior periodic (de exemplu bianual), �n primul an de tratament. Trebuie acordată o atenţie specială pacienţilor la care se evidenţiază creşteri ale valorilor transaminazelor serice, testele urm�nd să fie repetate imediat, iar ulterior, efectuate mai frecvent. Dacă valorile transaminazelor cresc progresiv, �n mod special dacă depăşesc 3 X LSN şi sunt persistente, tratamentul trebuie �ntrerupt.

 

INEGY trebuie administrat cu precauţie la pacienţii ce consumă cantităţi mari de alcool etilic.

 

Insuficienţa hepatică

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii crescute la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, �n aceste cazuri administrarea INEGY nu este recomandată (vezi pct. 5.2).

 

Fibraţii

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea asocierii ezetimibului cu fibraţii; de aceea, nu este recomandată administrarea concomitentă a INEGY cu fibraţii (vezi pct. 4.5).

 

Ciclosporina

Iniţierea terapiei cu INEGY �n condiţiile tratamentului cu ciclosporină trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.5).

 

 

Excipienţi

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la galactoză, deficitul de lactază Lapp sau malabsorbţia� glucozei şi galactozei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

 

4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni

 

Interacţiuni farmacodinamice

Interacţiuni cu medicamente hipolipemiante care pot determina singure miopatie

Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză, este crescut �n cazul administrării concomitente a simvastatinei cu fibraţii sau niacina (acidul nicotinic) ( 1 g pe zi). �n plus, există o interacţiune farmacocinetică a simvastatinei cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi, mai jos, Interacţiuni farmacocinetice).

 

Fibraţii pot creşte excreţia de colesterol n bilă, determin�nd astfel apariţia litiazei biliare. �ntr-un studiu non-clinic efectuat la c�ine, ezetimibul a crescut cantitatea de colesterol din bila vezicală (vezi pct. 5.3). Cu toate că, la om, relevanţa acestor date non-clinice nu este �ncă cunoscută, administrarea simultană a INEGY cu fibraţi nu este recomandată p�nă la stabilirea clară a efectelor acestei asocieri asupra pacienţilor (vezi pct. 4.4).

 

Interacţiuni farmacocinetice

 

Efectele altor medicamente asupra INEGY

Ezetimib

 

Antiacide

Administrarea concomitentă a antiacidelor reduce viteza absorbţiei ezetimibului, dar nu are nici un efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această reducere a vitezei absorbţiei nu este considerată semnificativă clinic.

 

Colestiramină

Administrarea concomitentă a colestiraminei a redus media ariei de sub curba concentraţiei plasmatice �n funcţie de timp (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Beneficiul �n reducerea LDL-C datorat asocierii INEGY cu colestiramină ar putea fi diminuat de această interacţiune (vezi pct. 4.2).

 

Ciclosporină

�ntr-un studiu care a cuprins opt pacienţi care efectuaseră transplant renal, cu un clearance al creatininei de peste 50 ml/minut, trataţi cu o doză stabilă de ciclosporină, o doză unică de 10 mg ezetimib a determinat o creştere de 3,4 ori (�ntre 2,3 şi 7,9 ori) a ASC medie de ezetimib total, �n comparaţie cu grupul martor, alcătuit din subiecţi sănătoşi, din alt studiu (n=17). �ntr-un alt studiu, un pacient transplantat renal cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei de 13,2 ml/minut/1,73 m2) care primea mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină, a demonstrat o expunere la ezetimib de 12 ori mai mare, comparativ cu grupul martor.

 

Fibraţi

Administrarea concomitentă a fenofibratului sau a gemfibrozilului a crescut concentraţia ezetimibului total de aproximativ 1,5, respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creşteri nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, p�nă la studierea efectelor administrării simultane de INEGY şi fibraţi asupra pacienţilor, asocierea nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

 

Simvastatină

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii potenţi ai citocromului P450 3A4 amplifică riscul de miopatie şi rabdomioliză prin creşterea concentraţiei plasmatice a inhibitorilor HMG-CoA reductazei �n timpul terapiei cu simvastatină. Printre aceşti inhibitori se află itraconazolul, ketoconazolul, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitorii de protează HIV şi nefazodona. Administrarea concomitentă a itraconazolului a determinat o creştere de peste 10 ori a expunerii la simvastatină acidă (metabolitul activ beta - hidroxiacid). Telitromicina� a produs o creştere de 11 ori a expunerii la simvastatină acidă.

 

�n consecinţă, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori de protează HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, pe durata acestuia terapia cu INEGY trebuie �ntreruptă. �n plus, asocierea terapiei cu INEGY cu alţi inhibitori, mai puţin potenţi ai CYP3A4: ciclosporină, verapamil, diltiazem, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

 

Ciclosporină

Riscul de miopatie/rabdomioliză este crescut de administrarea concomitentă a ciclosporinei, mai ales �n cazul dozelor mari de INEGY (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ca urmare, doza de INEGY nu trebuie să depăşească 10/10 mg pe zi, la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Cu toate că mecanismul nu este complet �nţeles, ciclosporina creşte ASC a simvastatinei acide, �n parte, probabil datorită inhibării CYP3A4.

 

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creşte ASC a simvastatinei acide de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii glucuronatului.

 

Amiodaronă şi verapamil

Riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de administrarea concomitentă a amiodaronei sau verapamilului cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). �ntr-un studiu clinic aflat �n desfăşurare, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii care primeau concomitent 80 mg de simvastatină şi amiodaronă.

 

Analiza studiilor clinice disponibile p�nă �n prezent a relevat o incidenţă de 1% a miopatiei la pacienţii aflaţi �n tratament cu 40 mg sau 80 mg simvastatină şi verapamil. �ntr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a simvastatinei şi verapamilului a determinat creşterea de 2,3 ori a expunerii la simvastatină acidă, fapt care pare a se datora, �n parte, inhibării CYP3A4. �n consecinţă, doza zilnică de INEGY nu trebuie să depăşească 10/20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă sau verapamil, cu excepţia situaţiilor �n care beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.

 

Diltiazem

O analiză a studiilor clinice disponibile p�nă �n prezent a relevat o incidenţă de 1% a miopatiei la pacienţii aflaţi �n tratament cu 80 mg simvastatină şi diltiazem. Riscul de miopatie nu a fost crescut de asocierea terapiei cu diltiazem la pacienţii trataţi cu 40 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). �ntr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a simvastatinei şi diltiazemului a determinat creşterea de 2,7 ori a expunerii la simvastatina acidă, fapt ce pare a se datora inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de INEGY nu trebuie să depăşească 10/40 mg la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem, cu excepţia situaţiilor �n care beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.

 

Sucul de grepfrut

Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul unor cantităţi mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grepfrut concomitent cu tratamentul cu simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la simvastatina acidă. Chiar şi aportul a 240 ml suc de grepfrut dimineaţa, urmat de administrarea simvastatinei seara, a determinat o creştere de 1,9 ori a acestei expuneri. �n consecinţă, pe perioada terapiei cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut.

 

Anticoagulante orale

�n două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi altul care a inclus pacienţi cu hipercolesterolemie, simvastatina �n doze de 20-40 mg pe zi a avut un efect modest de potenţare a efectelor anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca INR (International Normalised Ratio), a crescut faţă de valorile iniţiale de la 1,7 la 1,8 şi de la 2,6 la 3,4, �n grupul voluntarilor, respectiv al pacienţilor. Au fost raportate foarte puţine cazuri de creştere a INR. La pacienţii aflaţi �n tratament cu anticoagulante cumarinice, este necesară determinarea timpului de protrombină �nainte de �nceperea terapiei cu INEGY şi cu o frecvenţă suficientă �n primele luni de tratament, pentru a proba lipsa unor modificări semnificative ale timpului de protrombină. Odată ce s-a determinat o valoare stabilă a timpului de protrombină, acesta poate fi monitorizat, �n general, la aceleaşi intervale ca şi cele recomandate �n mod obişnuit pacienţilor aflaţi �n tratament cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de INEGY este modificată sau terapia este �ntreruptă, se repetă aceeaşi procedură. Tratamentul cu simvastatină nu a fost asociat cu apariţia s�ngerărilor sau a modificărilor �n timpul de protrombină la pacienţii care nu primeau anticoagulante.

 

Efectele INEGY asupra proprietăţilor farmacocinetice ale altor medicamente

Ezetimib

�n studiile non-clinice s-a dovedit că ezetimibul nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450 cu rol �n metabolizarea medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic �ntre ezetimib şi medicamentele metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferază.

 

Simvastatină

Simvastatina nu are efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Ca urmare, nu este de aşteptat ca simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4.

 

4.6 Sarcina şi alăptarea

 

Sarcina

Ateroscleroza este un proces cronic, iar �ntreruperea medicamentelor hipolipemiante, care se face �n mod obişnuit pe perioada sarcinii, va avea un efect minim asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.

INEGY

INEGY este contraindicat �n timpul sarcinii. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea INEGY �n timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale cu terapia combinată au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3.).

Simvastatină

P�nă �n prezent, nu a fost stabilită siguranţa administrării simvastatinei la femeia gravidă. Nu s-au efectuat studii clinice controlate cu simvastatină la gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale apărute ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, o analiză a aproximativ 200 sarcini, urmărite prospectiv, la care a existat o expunere, �n primul trimestru, la simvastatină sau la alţi inhibitori �nrudiţi de HMG-CoA reductază, a arătat o incidenţă a anomaliilor congenitale comparabilă cu cea observată �n populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient de mare pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mult a anomaliilor congenitale, raportat la incidenţa bazală.

 

Cu toate că nu există dovezi că incidenţa anomaliilor congenitale la urmaşii pacientelor aflate �n tratament cu simvastatină sau alţi inhibitori �nrudiţi de HMG-CoA reductază diferă de cea observată �n populaţia generală, tratamentul matern cu simvastatină poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Din acest motiv, INEGY nu trebuie utilizat la femeile gravide, la cele care intenţionează să devină gravide sau prezintă diagnostic prezumptiv de sarcină. Tratamentul cu INEGY trebuie �ntrerupt pe �ntreaga perioadă a sarcinii sau p�nă c�nd se stabileşte că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3.).

 

Ezetimib

Nu există date clinice disponibile privind utilizarea ezetimibului �n timpul sarcinii.

 

Alăptarea

INEGY este contraindicat �n timpul alăptării. Studiile la şobolani au arătat că ezetimibul se excretă �n lapte. La om, nu se ştie dacă substanţele active ale INEGY sunt excretate �n laptele matern (vezi pct. 4.3.).

 

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

 

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, cei care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să aibă �n vedere că au fost raportate cazuri de ameţeală.

 

4.8 Reacţii adverse

 

Siguranţa administrării simultane a ezetimibului şi simvastatinei �n doze echivalente celor din INEGY (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg şi 10 mg/80 mg) a fost evaluată �n studii clinice la mai mult de 3200 pacienţi.

 

Frecvenţa evenimentelor adverse a fost clasificată după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente (�1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (1/1000, < 1/100), rare ( 1/10000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), inclusiv raportările izolate.

 

INEGY

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: ameţeli, cefalee

 

Tulburări musculoscheletice, osoase şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: artralgii, mialgii

 

Tulburări generale şi la nivelul locurilor de administrare

Frecvente: astenie

 

Valori ale analizelor de laborator

INEGY

�n studiile cu administrare simultană, incidenţa creşterilor importante din punct de vedere clinic a transaminazelor serice (ALT şi/sau AST ≥ 3 X LSN, consecutiv) a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu INEGY. Aceste creşteri au fost, �n general, asimptomatice, nu s-au asociat cu colestaza şi au revenit la valorile iniţiale fie după �ntreruperea tratamentului, fie �n condiţiile continuării terapiei (vezi pct. 4.4.).

 

Creşteri importante din punct de vedere clinic ale CK (≥10 X LSN) au fost observate la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu INEGY.

 

Informaţii suplimentare despre componentele individuale: �n afară de reacţiile adverse enumerate mai sus pentru produsul combinat, alte reacţii adverse raportate anterior �n studiile clinice sau după punerea pe piaţă a componentelor individuale, ar putea constitui efecte adverse potenţiale ale terapiei cu INEGY.

 

Ezetimib

Tulburări gastrointestinale

Frecvente: dureri abdominale, diaree

Rare: greaţă

Foarte rare: pancreatită

 

Modificări tegumentare sau ale ţesutului subcutanat

Rare: reacţii de hipersensibilitate, printre care erupţii cutanate şi, foarte rar, edem angioneurotic.

 

Tulburări musculoscheletice, osoase şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: crampe musculare

 

Tulburări generale şi la nivelul locurilor de administrare

Frecvente: oboseală, stări pseudogripale

 

Simvastatină

Tulburări sanguine şi limfatice

Rare: anemie

 

Afecţiuni ale sistemului nervos:

Rare: parestezii, neuropatie periferică

 

Tulburări gastrointestinale

Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, sindrom dispeptic, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită

 

Tulburări hepato-biliare

Rare: hepatită/icter

 

Modificări tegumentare sau ale ţesutului subcutanat

Rare: erupţii cutanate, prurit, alopecie

Tulburări musculoscheletice, osoase şi ale ţesutului conjunctiv

Rare: miopatie, rabdomioliză, (vezi pct. 4.4), crampe musculare

 

Rareori, a fost raportat un sindrom hipersensibilitate aparent, care a inclus unele din următoarele caracteristici: edem angioneurotic, sindrom lupoid, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, valori crescute ale VSH, artrită şi artralgii, urticarie, reacţii de fotosensibilitate, febră, �nroşirea feţei, dispnee şi stare de rău.

 

Valori de laborator

Rare: creşteri ale γ - glutamil transpeptidazei (vezi pct. 4.4 Enzime hepatice), creşteri ale fosfatazei alcaline.

 

4.9 Supradozaj

INEGY

�n caz de supradozaj se va iniţia terapie simptomatică şi de susţinere. Administrarea concomitentă a ezetimibului (1000 mg/kg) şi simvastatinei (1000 mg/kg) a fost bine tolerată �n studiile de toxicitate acută, orală, efectuate la şoarece şi şobolan. La aceste animale, nu au fost observate semne clinice de toxicitate. DL50 orală estimată pentru ambele specii a fost de ≥1000 mg ezetimib/kg şi de ≥1000 mg simvastatină/kg.

 

Ezetimib

�n studiile clinice, administrarea ezetimibului �n doză de 50 mg pe zi unui număr de 15 subiecţi sănătoşi, pe o perioadă de p�nă la 14 zile, sau �n doză de 40 mg pe zi unui număr de 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, pe o perioadă de p�nă la 56 zile a fost, �n general, bine tolerată. Au fost raportate c�teva cazuri de supradozaj; majoritatea nu au fost asociate cu reacţii adverse, iar cele care au fost raportate nu au fost severe. La animale, nu s-a� observat toxicitate �n urma administrării unor doze orale unice de 5000 mg ezetimib/kg la şoarece şi şobolan şi de 3000 mg ezetimib/kg la c�ine.

 

Simvastatină

Au fost raportate c�teva cazuri de supradozaj; doza maximă administrată a fost de 3,6 g. Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele.

 

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

 

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

 

Grupa farmacoterapeutică: alte produse ce reduc colesterolul şi trigliceridele.

Cod ATC: C10A X

 

INEGY (ezetimib/simvastatină) este un produs hipolipemiant care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor vegetali �nrudiţi şi sinteza endogenă a colesterolului.

 

Mecanism de acţiune

INEGY

Colesterolul plasmatic provine din absorbţia intestinală şi din sinteza endogenă. INEGY conţine ezetimib şi simvastatină, două componente hipolipemiante, care au mecanisme de acţiune complementare. INEGY reduce valorile crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-C, apolipoproteinei B (Apo B), trigliceridelor (TG) şi ale non - HDL colesterolului (non-HDL-C) şi creşte HDL colesterolul (HDL-C) prin inhibarea at�t a absorbţiei, c�t şi a sintezei colesterolului.

 

Ezetimib

Ezetimibul inhibă absorbţia intestinală a colesterolului. Ezetimibul este activ �n administrare orală şi are un mecanism de acţiune care diferă de cel al altor clase de compuşi care reduc colesterolul (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari (răşini), derivaţi ai acidului fibric şi stanoli vegetali).

 

Ezetimibul se fixează la nivelul marginii �n perie a intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului, determin�nd reducerea cantităţii de colesterol intestinal care ajunge la ficat; statinele reduc sinteza hepatică a colesterolului şi, �mpreună, aceste două mecanisme distincte realizează reducerea complementară a colesterolului. Mecanismele de acţiune moleculară nu sunt pe deplin cunoscute. �ntr-un studiu clinic cu durată de 2 săptăm�ni care a inclus 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%, n comparaţie cu placebo.

 

Pentru a se determina selectivitatea ezetimibului �n inhibarea absorbţiei colesterolului s-au efectuat o serie de studii non-clinice. Ezetimibul a inhibat absorbţia [14C]‑colesterolului, fără să influenţeze �n vreun fel absorbţia trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului, a etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A şi D.

 

Simvastatină

După administrarea pe cale orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivel hepatic �n forma activă de β‑hidroxiacid, care are un puternic efect de inhibare a HMG‑CoA reductazei (3 hidroxi ‑ 3 metilglutaril CoA reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA �n mevalonat, o etapă precoce şi limitantă de viteză �n biosinteza colesterolului.

 

S-a demonstrat că simvastatina reduce at�t concentraţiile normale ale LDL-C, c�t şi pe cele crescute. LDL sunt formate din lipoproteinele cu densitate foarte mică (VLDL) şi sunt catabolizate predominant de receptorii cu afinitate mare pentru LDL. Mecanismul de reducere a LDL demonstrat de simvastatină poate să implice at�t reducerea concentraţiilor VLDL - colesterolului (VLDL-C), c�t şi inducerea exprimării LDL receptorilor, conduc�nd la reducerea producţiei şi creşterea catabolismului LDL-C. Apolipoproteina B se reduce, de asemenea, substanţial, �n timpul terapiei cu simvastatină. �n plus, simvastatina determină creşteri moderate ale HDL-C şi reduce valorile TG plasmatice. Ca rezultat al acestor modificări, are loc o reducere a raportului dintre colesterolul total şi HDL-C, respectiv dintre LDL-C şi HDL-C.

 

STUDII CLINICE

 

�n studiile clinice controlate, INEGY a redus semnificativ C-total, LDL-C, Apo B, TG şi non-HDL-C şi a crescut HDL-C, la pacienţii cu hipercolesterolemie.

 

Hipercolesterolemie primară

�ntr-un studiu dublu orb, controlat cu placebo, care a durat 8 săptăm�ni, 240 pacienţi cu hipercolesterolemie, care urmau deja monoterapie cu simvastatină, fără a atinge valorile ţintă (�ntre 2,6 şi 4,1 mmol/l [100 şi 160 mg/dl], �n funcţie de anumite caracteristici iniţiale) ale LDL-C conform Programului Educativ Naţional pentru Colesterol (National Cholesterol Education Program - NCEP) au fost randomizaţi să primească fie ezetimib 10 mg, fie placebo, suplimentar faţă de terapia curentă cu simvastatină. Dintre pacienţii trataţi cu simvastatină care nu atinseseră valorile ţintă ale LDL-C la evaluarea iniţială (aproximativ 80%), un număr semnificativ mai mare dintre pacienţii randomizaţi pe ezetimib administrat concomitent cu simvastatină au atins valoarea ţintă a LDL-C la finalul studiului, �n comparaţie cu cei randomizaţi pe placebo administrat concomitent cu simvastatină, 76%, respectiv 21,5%. Reducerile valorilor LDL-C care pot fi atribuite ezetimibului, respectiv terapiei placebo, au fost, de asemenea, semnificativ diferite (27%, respectiv 3%). �n plus, ezetimibul administrat concomitent cu simvastatină a redus semnificativ valorile colesterolului total, a Apo B şi TG, �n comparaţie cu asocierea �ntre simvastatină şi placebo.

 

�ntr-un studiu multicentric, dublu orb, care a durat 24 săptăm�ni, 214 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu tiazolidindione (rosiglitazonă sau pioglitazonă) pe o perioadă de minimum 3 luni şi cu simvastatină 20 mg pe o perioadă de minimum 6 săptăm�ni, cu o valoare medie a LDL‑C de 93 mg/dl, au fost randomizaţi să primească fie simvastatină 40 mg, fie o asociere a compuşilor activi echivalentă cu doza de 10mg/20 mg INEGY. INEGY 10 mg/20 mg a fost semnificativ mai eficace dec�t doza dublă de 40 mg de simvastatină �n reducerea LDL-C (‑21%, respectiv 0%), a colesterolului total (‑14%, respectiv ‑1%), a Apo B (‑14%, respectiv ‑2%) şi a non HDL-C (‑20%, respectiv ‑2%) suplimentar faţă de efectele obţinute cu 20 mg simvastatină. Rezultatele referitoare la HDL‑C şi TG nu au fost semnificativ diferite �ntre cele două grupuri terapeutice. Rezultatele nu au fost influenţate de tipul de tiazolidindionă utilizat �n tratament.

 

Eficacitatea diferitelor doze de INEGY (10/10 p�nă la 10/80 mg pe zi) a fost demonstrată �ntr-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 12 săptăm�ni, care a inclus toate dozele disponibile de INEGY şi toate dozele relevante de simvastatină. C�nd pacienţii care au primit fiecare dintre dozele de INEGY au fost comparaţi cu cei ce au primit fiecare dintre dozele de simvastatină, s-a constatat că INEGY a redus semnificativ colesterolul total,� LDL-C şi TG (vezi Tabelul 1), ca şi Apo B (-42%, respectiv -29%), non-HDL-C (-49%, respectiv -34%) şi proteina C reactivă (-33%, respectiv -9%). Efectele INEGY asupra HDL-C au fost similare cu cele observate la simvastatină. Analize ulterioare au arătat că INEGY a crescut semnificativ HDL-C �n comparaţie cu placebo.

 

Tabelul 1

Răspunsul la INEGY al pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (Modificarea mediea % comparativ cu evaluarea iniţială, fără tratamentb)

 

Tratament

 

 

 

 

 

(Doza zilnică)

N

Colesterol total

LDL-C

HDL-C

TG a

Date centralizate (Toate dozele de INEGY)c

353

-38

-53

+8

-28

Date centralizate (Toate dozele de simvastatină)c

349

-26

-38

+8

-15

Ezetimib 10 mg

92

-14

-20

+7

-13

Placebo

93

+2

+3

+2

-2

INEGY �n funcţie de doză

 

 

 

 

 

10/10

87

-32

-46

+9

-21

10/20

86

-37

-51

+8

-31

10/40

89

-39

-55

+9

-32

10/80

91

-43

-61

+6

-28

Simvastatină �n funcţie de doză

 

 

 

 

 

10 mg

81

-21

-31

+5

-4

20 mg

90

-24

-35

+6

-14

40 mg

91

-29

-42

+8

-19

80 mg

87

-32

-46

+11

-26

 

a Pentru trigliceride modificarea % medie faţă de evaluarea iniţială

b Valoarea iniţială � fără medicaţie hipolipemiantă

c Dozele centralizate de INEGY (10/10-10/80) au redus semnificativ colesterolul total, LDL-C şi TG, comparativ cu simvastatina, şi au crescut semnificativ HDL-C comparativ cu placebo.

 

�ntr-un studiu asemănător, rezultatele pentru toate fracţiunile lipidice s-au menţinut, �n general, la aceeaşi parametri. O analiză centralizată a celor două studii a arătat că răspunsul la INEGY a fost similar, indiferent dacă pacienţii au avut valori ale TG mai mari sau mai mici de 200 mg/dl.

 

INEGY conţine simvastatină. �n două studii clinice mari, controlate cu placebo, Studiul Scandinav al Supravieţuirii �n tratamentul cu Simvastatină (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (20-40 mg; N=4444 pacienţi) şi Studiul de Protecţie a Inimii (Heart Protection Study) (40mg; N=20536 pacienţi), au fost evaluate efectele tratamentului cu simvastatină la pacienţii cu risc crescut de evenimente coronariene datorită bolii coronariene preexistente, diabetului zaharat, afecţiunilor vasculare periferice, antecedentelor de atac vascular cerebral sau de alte boli cerebrovasculare. S-a dovedit că simvastatina reduce: riscul de mortalitate globală prin reducerea deceselor cardiovasculare; riscul de infarct miocardic nefatal şi de atac vascular cerebral, precum şi numărul de proceduri de revascularizare coronariană şi non - coronariană necesare.

 

Nu au fost finalizate studii care să demonstreze eficacitatea INEGY �n prevenirea complicaţiilor aterosclerozei.

 

Hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH)

Un studiu dublu orb, randomizat, cu o durată de 12 săptăm�ni a fost efectuat la pacienţii cu diagnostic clinic şi/sau genotipic de HoFH. Datele au fost analizate dintr-un subgrup de pacienţi (n=14) aflaţi la momentul evaluării iniţiale �n tratament cu 40 mg simvastatină. Creşterea dozei de simvastatină de la 40 la 80 mg (n=5) a produs o reducere a� LDL-C cu 13% faţă de valorile iniţiale, sub 40 mg simvastatină. Administrarea concomitentă a unor doze de ezetimib şi simvastatină echivalente celor din INEGY (10 mg/40 mg şi 10 mg/80 mg centralizat, n=9) a determinat o reducere a LDL-C cu 23% faţă de valorile iniţiale, sub tratament cu 40 mg simvastatină. La aceia dintre pacienţi care au primit concomitent doze de ezetimib şi simvastatină echivalente celor din INEGY (10mg/80 mg, n=5), s-a observat o reducere a LDL-C cu 29% faţă de valorile iniţiale, sub tratament cu 40 mg simvastatină.

 

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

 

C�nd ezetimibul a fost administrat �mpreună cu simvastatina, nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic.

 

 

 

Absorbţie

INEGY

INEGY este bioechivalent cu asocierea �ntre ezetimib şi simvastatină.

 

Ezetimib

După administrarea pe cale orală, ezetimibul este absorbit rapid şi suferă o conjugare masivă p�nă la glucuronidul fenolic activ din punct de vedere farmacologic (ezetimib - glucuronid). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge �ntre 1 şi 2 ore pentru ezetimib - glucuronid şi 4 şi 12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată deoarece compusul este practic insolubil �n mediile apoase ce pot fi injectate.

 

Consumul concomitent de alimente (bogate �n grăsimi sau lipsite de grăsimi) nu a avut nici o influenţă asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului administrat sub formă de comprimate de 10 mg.

 

Simvastatină

Biodisponibilitatea compusului activ β-hidroxiacid �n circulaţia sistemică, �n urma administrării unei doze orale de simvastatină, a fost de mai puţin de 5% din doză, confirm�nd efectul intens de prim pasaj hepatic. Principalii metaboliţi ai simvastatinei prezenţi �n plasma umană sunt β-hidroxiacidul şi patru alţi metaboliţi activi.

 

�n comparaţie cu administrarea �n condiţii de post, profilele plasmatice ale inhibitorilor activi şi ale celor totali nu au fost afectate de administrarea simvastatinei imediat �naintea unei mese test.

 

Distribuţie

Ezetimib

Ezetimibul şi ezetimibul ‑ glucuronid se leagă de proteinele plasmatice �n proporţie de 99,7%, respectiv 88 p�nă la 92%.

 

Simvastatină

At�t simvastatina c�t şi compusul β-hidroxiacid se leagă de proteinele plasmatice umane (95%).

 

Farmacocinetica unei doze unice, precum şi a dozelor multiple de simvastatină, a demonstrat inexistenţa unui efect de acumulare după administrări multiple. �n toate studiile farmacocinetice menţionate mai sus, concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor au fost realizate �ntre 1,3 şi 2,4 ore după administrarea dozei.

 

Biotransformare

Ezetimib

Ezetimibul este metabolizat �n special �n intestinul subţire şi la nivel hepatic, prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II), cu excreţie biliară consecutivă. Metabolizarea oxidativă minimă (o reacţie de fază I) a fost observată la toate speciile evaluate. Ezetimibul şi ezetimibul - glucuronid sunt principalele derivate detectate �n plasmă, constituind aproximativ 10 p�nă la 20%, respectiv 80 p�nă la 90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. At�t ezetimibul c�t şi ezetimibul - glucuronid se elimină lent din plasmă, exist�nd dovezi ale existenţei unei reintrări semnificative �n circuitul enterohepatic. Timpul de �njumătăţire pentru ezetimib şi ezetimib - glucuronid este de aproximativ 22 ore.

 

Simvastatină

Simvastatina este o lactonă inactivă ce suferă o hidrolizare rapidă in vivo p�nă la β-hidroxiacidul corespunzător, un puternic inhibitor al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc �n principal la nivel hepatic; viteza hidrolizei �n plasma umană este foarte lentă.

 

La om, simvastatina este bine absorbită şi suferă un proces intens de prim pasaj hepatic. Metabolizarea de la acest nivel este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este principalul loc de acţiune, cu excreţia ulterioară a metaboliţilor �n bilă. n consecinţă, disponibilitatea produsului activ �n circulaţia sistemică este mică.

 

�n urma injectării intravenoase a metabolitului β-hidroxiacid, timpul său de �njumătăţire este, �n medie, de 1,9 ore.

 

Eliminare

Ezetimib

La om, după administrarea pe cale orală a 14C‑ezetimibului (20 mg), ezetimibul total a fost responsabil pentru aproximativ 93% din radioactivitatea plasmatică totală. Aproximativ 78% din doza radioactivă totală administrată a fost regăsită �n materiile fecale, iar 11% �n urină, după o perioadă de colectare de 10 zile. După 48 ore nu au mai fost detectate urme de radioactivitate plasmatică.

 

Simvastatină

La om, după administrarea pe cale orală a unei doze de simvastatină marcată radioactiv, 13% din radioactivitate s-a regăsit �n urină, iar 60% �n materiile fecale, �ntr-un interval de 96 ore. Cantitatea determinată �n materiile fecale reprezintă metaboliţii excretaţi �n bilă ai medicamentului absorbit, precum şi restul de medicament neabsorbit. �n urma injectării intravenoase a metabolitului β-hidroxiacid, �n medie numai 0,3% din doza intravenoasă a fost excretată �n urină sub formă de inhibitori.

 

Grupuri populaţionale speciale

Copii şi adolescenţi

Absorbţia şi metabolismul ezetimibului sunt similare la copii, adolescenţi (�ntre 10 şi 18 ani) şi adulţi. Lu�nd �n considerare ezetimibul total, nu există diferenţe farmacocinetice �ntre adolescenţi şi adulţi. Nu există date disponibile cu privire la farmacocinetica medicamentului la copii mai mici de 10 ani. Experienţa clinică la copii şi adolescenţi (�ntre 9 şi 17 ani) este limitată la pacienţii cu HoFH sau sitosterolemie (vezi pct. 4.2).

 

Pacienţi v�rstnici

Concentraţiile plasmatice ale ezetimibului total sunt de aproximativ 2 ori mai mari la pacienţii v�rstnici ( 65 ani) dec�t la cei tineri (�ntre 18 şi 45 ani). Reducerea LDL-C şi profilul de siguranţă �ntre cele două grupe de v�rstă sunt comparabile (vezi pct. 4.2).

 

Insuficienţă hepatică

După administrarea unei doze unice de 10 mg ezetimib, ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. �ntr-un studiu cu doze multiple (10 mg zilnic), ce a durat 14 zile, efectuat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh �ntre 7 şi 9), ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 4 ori �n ziua 1 şi �n ziua 14, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datorită efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh > 9), la aceste categorii de pacienţi nu este recomandată administrarea ezetimibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

 

Insuficienţă renală

Ezetimib

După o doză unică de 10 mg ezetimib administrată pacienţilor cu boală renală severă (n=8; clearance la creatinină mediu 30 ml/minut), ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 1,5 ori, comparativ cu subiecţii sănătoşi (n=9) (vezi pct. 4.2).

Un alt pacient din acest studiu (după efectuarea unui transplant renal, cu tratamente multiple, inclusiv cu ciclosporină) a prezentat o creştere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total.

 

Simvastatină

�ntr-un studiu ce a inclus pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance la creatinină < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor totali după administrarea unei doze unice a unui inhibitor �nrudit al HMG-CoA reductazei au fost de aproximativ două ori mai mari dec�t cele de la voluntarii sănătoşi.

 

Sex

Concentraţiile plasmatice ale ezetimibului total sunt uşor mai mari (aproximativ < 20%) la femei dec�t la bărbaţi. Reducerea LDL-C şi profilul de siguranţă sunt comparabile �ntre cele două sexe, �n cazul tratamentului cu ezetimib.

 

5.3 Date preclinice de siguranţă

 

INEGY

�n studiile �n care s-au administrat concomitent ezetimib şi simvastatină, efectele toxice observate au fost, �n general, cele asociate de obicei terapiei cu statine. C�teva dintre efectele toxice au fost mai pronunţate dec�t s-a observat �n timpul tratamentului numai cu statine. Acest lucru este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi/sau farmacodinamice determinate de administrarea concomitentă. Astfel de interacţiuni nu au fost evidenţiate �n cursul studiilor clinice. La şobolan, miopatia a apărut numai la doze de c�teva ori mai mari dec�t cele terapeutice la om (aproximativ de 20 de ori nivelul ASC pentru simvastatină şi de 1800 de ori nivelul ASC pentru metabolitul activ). Nu au existat dovezi că administrarea concomitentă a ezetimibului ar influenţa potenţialul miotoxic al simvastatinei.

 

Administrarea concomitentă a ezetimibului şi simvastatinei nu s-a dovedit teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure s-a observat un număr mic de deformaţii ale scheletului (vertebre caudale fuzionate, reducerea numărului de vertebre caudale).

 

�ntr-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimibul, administrat singur sau �mpreună cu simvastatina, nu a demonstrat potenţial genotoxic.

 

Ezetimib

Studiile la animale care au urmărit toxicitatea cronică a ezetimibului nu au identificat nici un organ ţintă al efectului toxic. La c�inii trataţi pe o perioadă de 4 săptăm�ni cu ezetimib (≥ 0,03 mg/kg şi zi), concentraţia de colesterol din bila cistică crescut de 2,5 p�nă la 3,5 ori. Totuşi, �ntr-un studiu de un an �n care li s-au administrat c�inilor doze de p�nă la 300 mg/kg şi zi nu s-a observat creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare. La om, nu se cunoaşte semnificaţia acestor date, dar nu poate fi exclusă posibilitatea unui risc litogen asociat cu utilizarea terapeutică a ezetimibului.

 

Testele pe termen lung care au evaluat carcinogenitatea ezetimibului au fost negative.

 

Ezetimibul nu a influenţat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, nu a avut efecte teratogene la şobolani şi iepuri şi nici nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. La femelele gestante de şobolan şi iepure cărora li s-au administrat doze multiple de 1000 mg/kg şi zi, ezetimibul a traversat bariera placentară.

 

Simvastatină

Pe baza studiilor convenţionale la animale care au urmărit farmacodinamia, toxicitatea după administrări repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, se poate aprecia că nu există alte riscuri pentru pacienţi dec�t cele determinate de mecanismul farmacologic �n sine. La dozele maxime tolerate, at�t la şobolan c�t şi la iepure, simvastatina nu a produs malformaţii fetale şi nu a influenţat �n nici un fel fertilitatea, funcţia reproductivă sau dezvoltarea neonatală.

 

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

 

6.1 Lista excipienţilor

 

Lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, hipromeloză, croscarmeloză sodică, acid citric monohidrat, butilhidroxianisol, galat de propil, stearat de magneziu.

 

6.2 Incompatibilităţi

 

Nu este cazul.

 

6.3 Perioada de valabilitate

 

18 luni

 

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

 

A se păstra la temperaturi sub 30C.

Blisterele: A se păstra �n ambalajul original.

Flacoanele: A se păstra flacoanele bine �nchise.

 

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

 

INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg şi 10 mg/40 mg

Flacoane albe, sigilate, din polietilenă de �naltă densitate (HDPE), sistem de �nchidere securizat pentru copii, alb, din polipropilenă şi gel sicativ de siliciu, care conţin 100 comprimate.

 

INEGY 10 mg/10 mg

Blistere formate la rece alcătuite din PVC/folie de aluminiu/film laminat de poliamidă, sigilate cu aluminiu acoperit cu vinil, �n cutii de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 sau 300 comprimate.

 

Blistere unidoză formate la rece alcătuite din PVC/folie de aluminiu/film laminat de poliamidă, sigilate cu aluminiu acoperit cu vinil, �n cutii de 30, 50, 100 sau 300 comprimate.

 

INEGY 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg şi 10 mg/80 mg

Blistere alcătuite din policlorotrifluoretilenă opacă/PVC sigilate cu aluminiu acoperit cu vinil, �n cutii de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100, sau 300 comprimate.

 

Blistere unidoză alcătuite din policlorotrifluoretilenă opacă/PVC, sigilate cu aluminiu acoperit cu vinil, �n cutii de 30, 50, 100, sau 300 comprimate.

 

6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos n vederea administrării si manipularea sa

 

Nu sunt necesare.

 

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

Merck Sharp & Dohme Idea, AG

Schaffhauserstrasse 136, 8152 Glattbrugg, Elveţia

 

8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

 

Inegy 10 mg/10 mg: 5395/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16

Inegy 10 mg/20 mg: 5396/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16

Inegy 10 mg/40 mg: 5397/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15

Inegy 10 mg/80 mg: 5398/2005/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14

 

9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI

 

Autorizare � Iunie 2005

 

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

 

Mai 2005

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Drojdia de orez rosu – mentine inima sanatoasa si regleaza colesterolul Stresul, fumatul, consumul de alcool, somnul insuficient, supraponderalitatea si alimentatia haotica, plina de aditivi, sunt factori care conduc la perturbarea echilibrului fiziologic caracteristic unui organism sanatos. Peste 30% din populatia Romaniei sufera de hipertensiune arteriala si...
SteatoScreen, primul test de screening hepatic din România SteatoScreen (marcă înregistrată BioPredictive SAS, Franța), primul test de screening hepatic utilizat în România, este un instrument precis de identificare şi evaluare a nivelului principalelor afecţiuni hepatice (steatoza şi fibroza hepatică), totul printr-o simplă analiză de sânge...
Trebuie să luăm toţi medicamente anti-colesterol? În Statele Unite, medicamentele anticolesterol sunt autorizate acum şi pentru un număr ridicat de persoane care nu au hipercolesterolemie, pentru un cost deloc neglijabil. De exemplu, statinele nu mai sunt folosită doar pentru tratamente anti-colesterol, ci şi pentru prevenirea accidentelor cardiovasculare...
Poluarea poate duce la creşerea riscului de obezitate şi la exces de colesterol (studiu) Expunerea la factorii poluanţi poate duce la creşterea riscului de obezitate sau de niveluri mai ridicate de colesterol şi trigliceride. Aceste substanţe - poluanţii organici persistenţi (POP) - sunt toxice pentru sănătatea omului, persistă în mediul înconjurător (rezistă degradărilor naturale) şi se...
Dieta anticolesterol Lipidele sau grasimile sunt o sursa majora de energie pentru organismul uman, insa nu e singura si, in plus, o cantitate prea mare de grasimi in dieta este daunatoare.Sistemul circulator este cel mai afectat, deoarece nivelul crescut al colesterolului contribuie la cresterea incidentei accidentelor vasculare...
Esti ingrijorat de nivelul colesterolului? Te-a anuntat doctorul ca ai nivelul colesterolului ridicat (hipercolesterolemie)? Atunci stii ca este necesar sa iti modifici regimul de masa si stilul de viata, pentru a reduce nivelul colesterolului si al riscului aparitiei bolilor de inima. Chiar daca medicul ti-a prescris medicamente pentru scaderea...