Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

AVAGLIM 4mg/4mg
 
Denumire AVAGLIM 4mg/4mg
Descriere AVAGLIM este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care nu pot obţine un control glicemic suficient cu ajutorul dozelor optime de sulfoniluree administrată în monoterapie, şi pentru care metformina nu este adecvată, datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.
Denumire comuna internationala COMBINATII (ROSIGLITAZONUM + GLIMEPIRIDUM)
Actiune terapeutica ANTIDIABETICE ORALE SI PARENERALE, EXCLUSIV INSULINE COMBINATII DE ANTIDIABETICE ORALE
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 4mg/4mg
Ambalaj Cutie x 28 compr. film. ( blist. PVC/PVDC/Al)
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC A10BD04
Firma - Tara producatoare GLAXO WELLCOME S.A. - SPANIA
Autorizatie de punere pe piata SMITHKLINE BEECHAM PLC - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre AVAGLIM 4mg/4mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> AVAGLIM 4mg/4mg Comprimate filmate, 4mg/4mg >> AVAGLIM 8mg/4mg Comprimate filmate, 8mg/4mg
Prospect si alte informatii despre AVAGLIM 4mg/4mg, comprimate filmate       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AVAGLIM 4 mg/4 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine maleat de rosiglitazonă, echivalent cu rosiglitazonă 4 mg şi glimepiridă 4 mg.

Excipient

- conţine lactoză (aproximativ 104 mg)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate triunghiulare, cu colţurile rotunjite, de culoare roz, gravate cu „gsk” pe o faţă şi cu „4/4” pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

AVAGLIM este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care nu pot obţine un control glicemic suficient cu ajutorul dozelor optime de sulfoniluree administrată în monoterapie, şi pentru care metformina nu este adecvată, datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu AVAGLIM trebuie individualizat pentru fiecare pacient. Înainte de iniţierea tratamentului cu AVAGLIM trebuie efectuată o evaluare clinică adecvată pentru a stabili riscul pacientului de apariţie a hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

AVAGLIM trebuie administrat o dată pe zi, cu puţin înaintea sau în timpul mesei (de obicei, prima masă principală a zilei). Dacă administrarea unei doze este omisă, următoarea doză nu trebuie mărită.

Pentru pacienţii al căror control glicemic este nesatisfăcător în urma monoterapiei cu glimepiridă (în doză uzuală de 4 mg). Înainte ca pacientul să treacă la tratamentul cu AVAGLIM, trebuie luată în considerare administrarea concomitentă. Dacă statusul clinic permite, poate fi avută în vedere trecerea directă de la monoterapia cu glimepiridă la AVAGLIM. Doza iniţială este de 4 mg rosiglitazonă pe zi plus 4 mg glimepiridă pe zi (administrată sub forma unui comprimat de AVAGLIM 4 mg/4 mg).

Pacienţii care nu pot obţine controlul glicemiei în urma monoterapiei cu cel puţin jumătate din doza maximă a unei alte sulfoniluree (cu excepţia clorpropamidei, vezi pct. 4.4). Concomitent cu doza de sulfoniluree deja utilizată, trebuie administrată rosiglitazonă 4 mg. Odată ce controlul glicemic obţinut cu aceste doze este stabil, poate fi introdus AVAGLIM în doză iniţială de 4 mg rosiglitazonă/4 mg glimepiridă administrată o dată pe zi.

AVAGLIM poate fi utilizat pentru a înlocui sulfonilureea şi rosiglitazona administrate concomitent în cadrul dublei terapii orale clasice, după ce pacientul a fost tratat cu cel puţin jumătate din doza maximă de sulfoniluree.

Dacă este necesar, doza de rosiglitazonă poate fi mărită după 8 săptămâni. Doza zilnică maximă recomandată este de 8 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă (administrată sub forma unui comprimat de AVAGLIM 8 mg/4 mg, o dată pe zi). Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

În cazul în care apar simptome de hipoglicemie, pacientul trebuie să revină la terapia asociată şi să ajusteze doza de glimepiridă în funcţie de necesităţi.

Vârstnici

Deoarece este posibil ca funcţia renală să fie redusă, iniţierea şi desfăşurarea terapiei cu AVAGLIM la pacienţii vârstnici trebuie efectuată sub observaţie medicală atentă, datorită unui risc crescut de apariţie a hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min):

- Pacienţii care înlocuiesc tratamentele cu sulfoniluree, altele decât glimepirida, cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei (vezi pct. 4.4). Se recomandă monitorizarea atentă.

AVAGLIM este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

AVAGLIM este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea AVAGLIM la copiii sub 18 ani, deoarece nu există date disponibile privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Utilizarea AVAGLIM este contraindicată în cazul pacienţilor care prezintă:

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deoarece nu este indicată utilizarea AVAGLIM în asociere cu metformina, nu trebuie folosit în cadrul triplei terapii orale a diabetului zaharat.

Următoarele specificări se referă la AVAGLIM sau la fiecare dintre cele două substanţe active (rosiglitazonă şi glimepiridă).

Hipoglicemia

Pacienţii trataţi cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei dependente de doză (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienţii care urmează o terapie asociată cu rosiglitazonă şi clorpropamidă să nu o înlocuiască brusc cu AVAGLIM, deoarece clorpropamida are un timp de înjumătăţire lung, ceea ce poate creşte riscul de apariţiei a hipoglicemiei. Dacă există factori de risc pentru hipoglicemie (inclusiv insuficienţa renală, greutatea corporală mică, malnutriţia, administrarea concomitentă cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5) sau modificări ale stilului de viaţă al pacientului), ar putea fi necesară revenirea la terapia asociată şi reducerea dozei de glimepiridă. Trecerea la tratamentul insulinic trebuie luată în consideraţie în situaţii de stres (de exemplu: traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii).

Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă

Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate agrava sau precipita semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Posibila contribuţie a retenţiei hidrice la creşterea în greutate trebuie evaluată individual întrucât creşterea rapidă şi excesivă în greutate a fost raportată foarte rar, ca fiind un semn de retenţie hidrică. Toţi pacienţii, în special cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă redusă, trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor şi simptomelor de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea în greutate şi insuficienţa cardiacă. Dacă apare o deteriorare a statusului cardiac, administrarea rosiglitazonei trebuie întreruptă.

De asemenea, insuficienţa cardiacă a fost raportată mai frecvent în cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă cardiacă; edemul şi insuficienţa cardiacă au fost, de asemenea, raportate mai frecvent în cazul pacienţilor vârstnici şi a celor cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Trebuie manifestată precauţie la pacienţii peste 75 ani, datorită experienţei limitate la această grupă de pacienţi. Deoarece AINS şi rosiglitazona se asociază cu retenţie hidrică, administrarea concomitentă poate creşte riscul de apariţie a edemelor.

Asocierea cu insulină

În studiile clinice a fost observată o incidenţă crescută a insuficienţei cardiace atunci când rosiglitazona este utilizată în asociere cu insulina. Atât insulina cât şi rosiglitazona sunt asociate cu retenţie hidrică, iar administrarea concomitentă poate creşte riscul de apariţie al edemelor şi ar putea creşte riscul de apariţie al bolii cardiace ischemice. Insulina trebuie adăugată terapiei cu rosiglitazonă doar în cazuri excepţionale şi sub monitorizare atentă.

Cardiopatia ischemică

O analiză retrospectivă a datelor din 42 studii clinice agregate pe termen scurt indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Cu toate acestea, per global, datele disponibile cu privire la riscul de apariţie a ischemiei cardiace sunt neconcludente (vezi pct. 4.8). Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.

Sindromul coronarian acut (SCA)

Pacienţii care suferă de SCA nu au fost evaluaţi în studiile clinice controlate cu rosiglitazonă. Datorită posibilei dezvoltări a insuficienţei cardiace la aceşti pacienţi, tratamentul cu rosiglitazonă nu trebuie iniţiat la pacienţii care prezintă un eveniment coronarian acut şi trebuie întrerupt în timpul fazei acute (vezi pct. 4.3).

Monitorizarea funcţiei hepatice

Disfuncţia hepatocelulară a fost rareori raportată în cursul utilizării rosiglitazonei după punerea pe piaţă a acesteia (vezi pct. 4.8). Există o experienţă limitată privind utilizarea rosiglitazonei la pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice (ALAT >2,5 ori limita superioară a valorilor normale). De aceea, în cazul tuturor pacienţilor, valoarea enzimelor hepatice trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu AVAGLIM şi apoi periodic, conform raţionamentului medical. Tratamentul cu AVAGLIM nu trebuie instituit la pacienţii care prezintă valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau orice alt semn de afecţiune hepatică. Dacă în cursul tratamentului cu rosiglitazonă, valorile ALAT sunt >3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie reevaluate cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT se menţin la valori >3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive pentru disfuncţia hepatică, care pot include senzaţia inexplicabilă de greaţă, vărsăturile, durerea abdominală, oboseala, anorexia şi/sau urinile hipercrome, enzimele hepatice trebuie verificate. Până la obţinerea rezultatelor analizelor de laborator, decizia de a continua tratamentul cu AVAGLIM la aceşti pacienţi se bazează pe raţionamentul medical. Dacă se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.

Tulburări oculare

După punerea pe piaţă, au fost raportate apariţii sau agravări ale edemului macular diabetic, cu scăderea acuităţii vizuale, după folosirea tiazolidindionelor, inclusiv a rosiglitazonei. Mulţi dintre aceşti pacienţi au raportat apariţia simultană a edemului periferic. Nu este clar dacă există o asociere directă între rosiglitazonă şi edemul macular, dar medicii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii existenţei edemului macular, dacă pacientul raportează tulburări ale acuităţii vizuale, şi trebuie luată în considerare trimiterea la un consult oftalmologic adecvat.

Pacienţii cu insuficienţă renală

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min) pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Se recomandă monitorizarea atentă.

Femeile cu cicluri anovulatorii, în perioada de premenopauză

În timpul studiilor clinice, femeile aflate în perioada de premenopauză au fost tratate cu rosiglitazonă. Deşi în cursul studiilor preclinice se înregistraseră dezechilibre hormonale (vezi pct. 5.3), nu s-au observat reacţii adverse semnificative asociate cu tulburări menstruale. Ca urmare a creşterii sensibilităţii la insulină, reluarea ciclurilor ovulatorii se poate produce la pacientele ale căror cicluri anovulatorii sunt determinate de rezistenţa la insulină. Pacientele trebuie să cunoască riscul de apariţie a unei sarcini (vezi pct. 4.6).

Creşterea în greutate

În cursul studiilor clinice efectuate cu rosiglitazonă s-a evidenţiat creşterea în greutate dependentă de doză, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea, greutatea corporală trebuie monitorizată periodic, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă.

Monitorizarea hematologică

Tratamentul cu rosiglitazonă se asociază cu scăderea dependentă de doză a valorilor hemoglobinei. În cazul pacienţilor care prezintă valori mici ale hemoglobinei înainte de începerea terapiei, în timpul tratamentului cu Avaglim există un risc crescut de apariţie a anemiei.

În cursul tratamentului cu AVAGLIM este necesară monitorizarea hematologică periodică (în special a numărului leucocitelor şi trombocitelor).

Tratamentul pacienţilor cu deficit de G6PD cu medicamente sulfonilureice poate conduce la anemie hemolitică. Deoarece glimepirida aparţine clasei chimice de medicamente sulfonilureice, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu deficit de G6PD şi trebuie luată în considerare o alternativă de tratament non-sulfonilureic.

Tulburări osoase

Studiile pe termen lung indică o incidenţă crescută a fracturilor la pacienţii trataţi cu rosiglitazonă, în special la pacienţii de sex feminin (vezi pct. 4.8). Majoritatea fracturilor au apărut la nivelul membrelor superioare şi a membrelor inferioare distale. La pacienţii de sex feminin, această incidenţă crescută a fost observată după primul an de tratament şi s-a menţinut pe parcursul tratamentului de lungă durată. Riscul de fractură trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Rosiglitazona trebuie utilizată cu prudenţă în timpul administrării concomitente a inhibitorilor (de exemplu, gemfibrozil) sau inductorilor (de exemplu, rifampicină) CYP2C8. Glimepirida trebuie utilizată cu prudenţă în timpul administrării concomitente a inhibitorilor (de exemplu, fluconazol) sau inductorilor CYP2C9 (vezi pct. 4.5). Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de AVAGLIM, în limitele posologiei recomandate sau modificări ale tratamentului antidiabetic.

Intoleranţa la lactoză

Deoarece comprimatele AVAGLIM conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză–galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Pentru AVAGLIM nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile. Cu toate acestea, utilizarea concomitentă a substanţelor active la pacienţii care au participat la studiile clinice şi în practica curentă largă nu a produs interacţiuni neaşteptate. Următoarele specificări reflectă informaţiile disponible despre fiecare dintre substanţele active (rosiglitazonă şi glimepiridă).

Rosiglitazonă

Studiile in vitro demonstrează că rosiglitazona este metabolizată în special de CYP2C8, CYP2C9 constituind numai o cale secundară.

Nu se prevăd interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu substraturile sau inhibitorii CYP2C9.

Administrarea concomitentă a rosiglitazonei şi gemfibrozilului (un inhibitor al CYP2C8) a produs o creştere de două ori a concentraţiilor plasmatice ale rosiglitazonei. Deoarece există posibilitatea creşterii riscului de apariţie a reacţiilor adverse dependente de doză, ar putea fi necesară reducerea dozei de rosiglitazonă. Trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a controlului glicemic (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a rosiglitazonei şi rifampicinei (un inductor al CYP2C8) a produs o scădere cu 66% a concentraţiilor plasmatice ale rosiglitazonei. De asemenea, nu poate fi exclusă posibilitatea ca alţi inductori (de exemplu: fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) să influenţeze acţiunea rosiglitazonei. Ar putea fi necesară creşterea dozei de rosiglitazonă. Trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a controlului glicemic (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a rosiglitazonei şi medicamentelor antidiabetice orale, metformină, glimepiridă, glibenclamidă şi acarboză, nu a produs interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic.

După administrarea concomitentă a rosiglitazonei şi digoxinei, substratului CYP2C9 warfarina, substratului CYP3A4 nifedipina, etinilestradiolului sau noretindronei, nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic.

Glimepiridă

În cazul în care glimepirida este administrată concomitent cu anumite medicamente, pot apărea atât creşteri, cât şi reduceri nedorite ale acţiunii hipoglicemiante a glimepiridei. Din acest motiv, alte medicamente trebuie utilizate numai după informarea (sau la recomandarea) medicului.

Glimepirida este metabolizată prin intermediul citocromului P450 2C9 (CYP2C9). Se cunoaşte faptul că metabolizarea ei este influenţată de administrarea concomitentă a inductorilor (de exemplu, rifampicină) sau inhibitorilor (de exemplu, fluconazol) CYP2C9.

Rezultatele unui studiu de interacţiune in vivo, publicate în literatura de specialitate, arată că valoarea ASC de glimepiridă este crescută de aproximativ 2 ori de fluconazol, unul dintre cei mai puternici inhibitori CYP2C9.

Pe baza experienţei cu glimepiridă şi alte sulfoniluree, trebuie menţionate următoarele interacţiuni.

Potenţarea efectului de scădere a glicemiei şi, astfel, posibilitatea apariţiei în unele cazuri a hipoglicemiei atunci când se administrează, de exemplu, unul dintre următoarele medicamente:

fenilbutazonă, azapropazonă şi oxifenbutazonă, sulfinpirazonă,

insulină şi medicamente antidiabetice orale, anumite sulfonamide cu acţiune lungă, metformină, tetracicline,

salicilaţi şi acid p-amino-salicilic, inhibitori ai MAO,

steroizi anabolizanţi şi hormoni sexuali masculini, antibiotice chinolonice,

cloramfenicol, probenecid,

anticoagulante cumarinice, miconazol,

fenfluramină, pentoxifilină (doză mare administrată

fibraţi, parenteral),

inhibitori ai ECA, tritoqualină,

fluoxetină, fluconazol.

alopurinol,

simpatolitice,

ciclo-, tro- şi ifosfamide,

Diminuarea efectului de scădere a glicemiei şi, astfel, posibilitatea apariţiei în unele cazuri a hiperglicemiei atunci când se administrează, de exemplu, unul dintre următoarele medicamente:

estrogeni şi progestageni,

saluretice, diuretice tiazidice,

tireostimulante, glucocorticoizi,

derivaţi de fenotiazină, clorpromazină,

epinefrină şi simpatomimetice,

acid nicotinic (doze mari) şi derivaţi de acid nicotinic,

laxative (utilizare de lungă durată),

fenitoină, diazoxid,

glucagon, barbiturice şi rifampicină,

acetozolamidă.

Antagoniştii receptorilor H2, betablocantele, clonidina şi reserpina pot produce fie potenţarea, fie diminuarea efectului de scădere a glicemiei.

Sub influenţa medicamentelor simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele contrareglării adrenergice induse de hipoglicemie pot fi reduse sau absente.

Ingestia de alcool poate potenţa sau diminua acţiunea hipoglicemiantă a glimepiridei într-un mod imprevizibil.

Glimepirida poate potenţa sau diminua efectele derivaţilor cumarinici.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru AVAGLIM nu sunt disponibile date clinice sau preclinice privind utilizarea sa la femeile gravide sau în perioada alăptării.

S-a raportat că rosiglitazona traversează bariera feto-placentară umană şi este detectabilă în ţesuturile fetale.

Nu există date adecvate privind utilizarea niciuneia dintre substanţele active (rosiglitazonă şi glimepiridă) la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi se recomandă utilizarea insulinei. Dacă pacienta doreşte să rămână gravidă sau în cazul în care survine sarcina, tratamentul cu AVAGLIM trebuie întrerupt.

Atât rosiglitazona, cât şi glimepirida au fost detectate în laptele animalelor de experienţă. Nu se cunoaşte dacă alăptarea la sân va expune sugarul la medicament. De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în perioada alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipoglicemiei atunci când se apreciază capacitatea pacientului de a îndeplini sarcini care necesită discernământ, abilităţi motorii sau cognitive (de exemplu, conducerea vehiculelor).

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos pentru fiecare substanţă activă, componentă a Avaglim. O reacţie adversă este prezentată pentru combinaţia în doze fixe numai dacă nu a fost observată la una dintre substanţele active componente ale Avaglim sau dacă a apărut într-o frecvenţă mai mare decât cea listată pentru fiecare substanţă activă.

AVAGLIM

Datele obţinute în cadrul studiilor dublu - orb confirmă faptul că profilul de siguranţă al administrării concomitente a rosiglitazonei şi glimepiridei este similar cu cel rezultat prin însumarea reacţiilor adverse ale celor două substanţe active. De asemenea, datele în număr limitat despre AVAGLIM sunt în concordanţă cu acest profil rezultat prin însumarea reacţiilor adverse.

Rosiglitazonă

Date obţinute din studii clinice

Reacţiile adverse pentru fiecare schemă de tratament sunt prezentate mai jos clasificate pe clase de organe, aparate şi sisteme şi în funcţie de frecvenţa absolută. Pentru reacţiile adverse legate de doze, categoria de frecvenţă reflectă doza mai mare de rosiglitazonă. Frecvenţele nu depind de alţi factori cum sunt durata studiului, condiţiile preexistente şi particularităţile iniţiale ale pacientului. Frecvenţele reacţiilor adverse sunt desemnate pe baza experienţei din studiile clinice şi pot să nu reflecte frecvenţa reacţiilor adverse din experienţa clinică obişnuită. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ≥1/10; frecvente ≥1/100, <1/10; şi mai puţin frecvente ≥1/1000, <1/100.

În Tabelul 1 sunt prezentate reacţiile adverse identificate în urma unui rezumat al studiilor clinice la care au participat mai mult de 5000 de pacienţi trataţi cu rosiglitazonă. La fiecare clasă de organ, aparat şi sistem, reacţiile adverse sunt prezentate în tabel în ordinea descrescătoare a frecvenţei pentru schema de tratament cu rosiglitazonă în monoterapie. În cadrul fiecărei clase de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Frecvenţa reacţiilor adverse identificate pe baza datelor din studiile clinice cu rosiglitazonă

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de schema de tratament

Rosiglitazonă în monoterapie

Rosiglitazonă cu

sulfoniluree

Tulburări hematologice şi limfatice

anemie

Frecvente

Frecvente

leucopenie

Frecvente

trombocitopenie

Frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

hipercolesterolemie1

Frecvente

Frecvente

hipertrigliceridemie

Frecvente

Frecvente

hiperlipemie

Frecvente

Frecvente

creştere în greutate

Frecvente

Frecvente

creşterea apetitului alimentar

Frecvente

Mai puţin frecvente

hipoglicemie

Foarte frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

ameţeală*

Frecvente

Tulburări cardiace

insuficienţă cardiacă2

Frecvente

ischemie cardiacă3*

Frecvente

Frecvente

Tulburări gastro-intestinale

constipaţie

Frecvente

Frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

fracturi4

Frecvente

Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

edeme

Frecvente

Foarte frecvente

*Categoria de frecvenţă de ‘‘fond’’ a acestor evenimente, aşa cum reiese din datele de la grupul placebo, în cadrul studiilor clinice, este ‘’frecventă‘’.

1Hipercolesterolemia a fost raportată până la 5,3% din pacienţii trataţi cu rosiglitazonă (monoterapie sau dublă terapie orală). Valorile crescute ale colesterolului total au fost asociate cu creşterea valorilor LDLc, cât şi ale HDLc, dar raportul colesterol total:HDLc a rămas nemodificat sau s-a ameliorat pe durata studiilor pe termen lung. În ansamblu, aceste creşteri au fost, în general, uşoare până la moderate şi nu au necesitat, de regulă, întreruperea tratamentului.

2A fost observată o creştere a incidenţei insuficienţei cardiace atunci când rosiglitazona a fost asociată la tratamentul cu sulfoniluree (ca terapie duală sau triplă), creştere care s-a dovedit mai mare în cazul dozei de 8 mg rosiglitazonă comparativ cu 4 mg rosiglitazonă (doza zilnică totală). Incidenţa insuficienţei cardiace în cazul asocierii cu insulina (rosiglitazona asociată cu tratamentul cu insulină stabilit) a fost 2,4 %, comparativ cu insulina în monoterapie, 1,1 %. Mai mult, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa NYHA I-II, un studiu placebo - controlat cu durata de un an a demonstrat agravarea sau posibila agravare a insuficienţei cardiace la 6,4% din pacienţii trataţi cu rosiglitazonă, comparativ cu proporţia de 3,5% din cei cărora li s-a administrat placebo.

3Într-o analiză retrospectivă a datelor centralizate din 42 studii clinice pe termen scurt, incidenţa generală a evenimentelor asociate în mod tipic cu ischemia cardiacă a fost mai mare în cazul tratamentelor cu rosiglitazonă, 2,00% versus comparatori activi asociaţi şi placebo, 1,53% [risc relativ (RR)1,30 (interval de încredere (IÎ) 95% 1,004 - 1,69)]. Acest risc a fost crescut când rosiglitazona a fost adaugată la tratamentul cu insulină stabilit şi la pacienţii cărora li se administrează nitraţi pentru o boală cardiacă ischemică cunoscută. În cadrul unei actualizări a acestei analize retrospective care a inclus 10 studii ulterioare care au îndeplinit criteriile pentru includere, dar nu au fost disponibile la momentul analizei originale, incidenţa globală a evenimentelor asociate în mod tipic cu cardiopatia ischemică nu a fost diferită din punct de vedere statistic în cazul schemelor de administrare cu rosiglitazonă, 2,21% faţă de comparatorii activi asociaţi şi placebo, 2,08% [RR 1,098 (IÎ 95% 0,809 – 1,354)]. Într-un studiu prospectiv privind efectele cardiovasculare (timpul mediu de urmărire 5,5 ani), criteriile finale de evaluare principale privind decesul cardiovascular sau spitalizare au fost similare pentru rosiglitazonă şi comparatorii activi [RR 0,99 (IÎ 95% 0,85 - 1,16)]. Alte două studii clinice controlate randomizate, prospective, pe termen lung (9620 de pacienţi, durata studiului > 3 ani în fiecare studiu), care au comparat rosiglitazona cu alte câteva medicamente antidiabetice orale autorizate sau cu placebo, nu au confirmat sau exclus riscul potenţial de apariţie a ischemiei cardiace. Per global, datele disponibile asupra riscului de apariţie a ischemiei cardiace nu sunt concludente.

4 Studiile pe termen lung indică o incidenţă crescută a fracturilor la pacienţii cărora li se administrează rosiglitazonă, în special la pacienţii de sex feminin. Într-un studiu cu monoterapie, incidenţa la pacienţii de sex feminin cărora li se administrează rosiglitazonă a fost de 9,3% (2,7 pacienţi per 100 pacienţi ani) comparativ cu 5,1% (1,5 pacienţi per 100 pacienţi ani) în cazul administrării metforminei sau 3,5% (1,3 pacienţi per 100 pacienţi ani) în cazul administrării glibenclamidei. În alt studiu pe termen lung, s-a observat o incidenţă crescută a fracturilor la subiecţii din grupul la care s-a administrat rosiglitazonă în asociere comparativ cu grupul de control activ [8,3% comparativ cu 5,3%, risc relativ 1,57 (IÎ 95% 1,26 - 1,97)]. Riscul de apariţie a fracturilor a părut să fie mai mare la pacienţii de sex feminin comparativ cu grupul de control [11,5% comparativ cu 6,3%, risc relativ 1,82 (IÎ 95% 1,37 - 2,41)], decât la pacienţii de sex masculin comparativ cu grupul de control [5,3% comparativ cu 4,3%, risc relativ 1,23 (IÎ 95% 0,85 - 1,77)]. Sunt necesare date suplimentare pentru a determina dacă există un risc crescut de apariţie a fracturilor la pacienţii de sex masculin după o perioadă mai lungă de urmărire. Majoritatea fracturilor au fost raportate la nivelul membrelor superioare şi a membrelor inferioare distale (vezi pct. 4.4).

În cursul studiilor dublu - orb efectuate cu rosiglitazonă, incidenţa creşterii valorilor ALAT de peste trei ori limita superioară a valorilor normale a fost egală cu cea înregistrată pentru placebo (0,2%) şi mai mică decât cea înregistrată pentru medicamentele comparator (0,5% metformină/sulfoniluree). Incidenţa tuturor evenimentelor adverse hepatice şi ale tractului biliar a fost mai mică de 1,5% în toate grupurile de tratament şi similară cu cea înregistrată pentru placebo.

Date obţinute pe baza experienţei de după punerea pe piaţă

În plus faţă de reacţiile adverse identificate în urma studiilor clinice, reacţiile adverse prezentate în Tabelul 2 au fost identificate după punerea pe piaţă a rosiglitazonei. Clasele de frecvenţă sunt definite astfel: rare>1/10000,<1/1000 şi foarte rare <1/10000, inclusiv cazurile izolate.

Tabelul 2. Frecvenţa reacţiilor adverse identificate pe baza experienţei obţinute după punerea pe piaţă a rosiglitazonei

Reacţii adverse

Frecvenţa

Tulburări metabolice şi de nutriţie

creştere rapidă şi excesivă în greutate

Foarte rare

Tulburări ale sistemului imunitar (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat )

reacţie anafilactică

Foarte rare

Tulburări oculare

edem macular

Rare

Tulburări cardiace

insuficienţă cardiacă congestivă/edem pulmonar

Rare

Tulburări hepatobiliare

disfuncţie hepatică, evidenţiată în primul rând prin creşterea valorilor enzimelor hepatice5

Rare

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (vezi Tulburări ale sistemului imunitar)

edem angioneurotic

Foarte rare

reacţii cutanate (de exemplu: urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii)

Foarte rare

5Au fost raportate cazuri rare de creşteri ale valorilor enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară. În cazuri foarte rare s-au raportat decese.

Glimepiridă

Date obţinute din studii clinice şi pe baza experienţei de după punerea pe piaţă

Tabelul 3 prezintă reacţiile adverse clasificate pe clase de organe, aparate şi sisteme şi categorii de frecvenţă obţinute pe baza experienţei cu glimepiridă şi alte sulfoniluree. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( ≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (>1/10000,<1/1000) şi foarte rare (<1/10000, inclusiv cazurile izolate).

Tabelul 3. Frecvenţa reacţiilor adverse date de glimepiridă identificate pe baza datelor din studiile clinice şi pe baza experienţei obţinute după punerea pe piaţă

Reacţii adverse

Frecvenţa

Tulburări hematologice şi limfatice

agranulocitoză

Rare

granulocitopenie

Rare

pancitopenie

Rare

anemie hemolitică

Rare

trombocitopenie

Rare

leucopenie

Rare

eritrocitopenie

Rare

Tulburări ale sistemului imunitar6

vasculită alergică

Foarte rare

reacţii de hipersensibilitate7

Foarte rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

hipoglicemie8

Foarte frecvente

Tulburări gastro-intestinale

vărsături

Foarte rare

diaree

Foarte rare

greaţă

Foarte rare

distensie abdominală

Foarte rare

durere abdominală

Foarte rare

discomfort abdominal

Foarte rare

Tulburări hepatobiliare9

hepatită10

Foarte rare

insuficienţă hepatică (de exemplu, cu colestază şi icter)

Foarte rare

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat11

hipersensibilitate cutanată la lumină

Foarte rare

Investigaţii diagnostice

scăderea natremiei

Foarte rare

6Sunt posibile reacţii alergice încrucişate cu sulfoniluree, sulfonamide sau substanţe înrudite.

7Reacţiile uşoare de hipersensibilitate pot evolua către reacţii grave cu dispnee, hipotensiune arterială şi, uneori, şoc.

8Conform datelor cunoscute pentru alte sulfoniluree, hipoglicemia poate fi de lungă durată. Rar, reacţiile hipoglicemice pot apărea imediat, pot fi severe şi nu întotdeauna uşor de corectat.

9Pot apărea creşteri ale valorilor enzimelor hepatice.

10Hepatită care poate progresa spre insuficienţă hepatică.

11 Reacţiile cutanate de hipersensibilitate se pot manifesta prin prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie.

În special la începutul tratamentului pot să apară tulburări de vedere tranzitorii, datorită modificărilor glicemiei.

4.9 Supradozaj

Nu există date disponibile privind supradozajul cu AVAGLIM.

La om, este disponibil un număr limitat de date privind supradozajul cu rosiglitazonă. În cursul studiilor clinice, rosiglitazona a fost administrată voluntarilor sub formă de doze orale unice de până la 20 mg şi a fost bine tolerată.

Supradozajul cu sulfoniluree, inclusiv glimepiridă, poate avea drept consecinţă hipoglicemia severă, care pune în pericol viaţa şi se menţine timp de 12 până la 72 de ore. Simptomele pot întârzia să apără până la 24 de ore după ingestie. Trebuie avută în vedere spitalizarea.

În cazul unui supradozaj, se recomandă ca instituirea tratamentului de susţinere adecvat să se realizeze în conformitate cu statusul clinic al pacientului. Atât rosiglitazona, cât şi glimepirida sunt legate în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se aşteaptă eliminarea lor prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD04

AVAGLIM asociază două antidiabetice cu mecanisme de acţiune complementare pentru a îmbunătăţi controlul glicemic al pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2: maleat de rosiglitazonă, un membru al clasei tiazolidindionelor, şi glimepiridă, un membru al clasei sulfonilureelor. Tiazolidindionele acţionează în special prin reducerea rezistenţei la insulină, iar sulfonilureele acţionează în special prin stimularea eliberării insulinei la nivelul celulelor β - pancreatice funcţionale. Un studiu care a comparat AVAGLIM cu monoterapia cu rosiglitazonă sau glimepiridă a demonstrat un beneficiu crescător în ceea ce priveşte controlul glicemiei în cazul tratamentului combinat cu doză fixă, comparativ cu monoterapia. Nu s-au făcut noi observaţii privind siguranţa administrării. Studiul clinic efectuat pentru evaluarea acestui tratament combinat cu doză fixă a comparat rosiglitazona şi glimepirida numai cu monoterapia cu glimepiridă, nu şi cu monoterapii cu alte sulfoniluree.

Rosiglitazonă

Rosiglitazona este un agonist selectiv al receptorului nuclear RγAPP (receptorul gama activat de proliferare a peroxizomilor) şi este un membru al clasei tiazolidindionelor de medicamente hipoglicemiante. Scade glicemia prin reducerea rezistenţei la insulină la nivelul ţesutului adipos, musculaturii scheletice şi ficatului.

Activitatea hipoglicemiantă a rosiglitazonei a fost demonstrată pe un număr de modele animale de diabet zaharat de tip 2. În plus, rosiglitazona a menţinut funcţia celulelor β - pancreatice, după cum s-a dovedit prin creşterea masei insulelor pancreatice şi a conţinutului de insulină, şi a prevenit apariţia hiperglicemiei manifeste pe modelele animale de diabet zaharat de tip 2. La şobolani şi şoareci, rosiglitazona nu a stimulat secreţia de insulină a pancreasului şi nu a indus apariţia hipoglicemiei. Principalul produs de metabolism (un para-hidroxisulfat), cu mare afinitate pentru RγAPP uman solubil, a demonstrat o potenţă relativ mare în cursul unui test de toleranţă la glucoză efectuat la şoarecii obezi. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu a fost pe deplin elucidată.

În cursul studiilor clinice, efectele rosiglitazonei de scădere a glicemiei s-au instalat treptat, reducerea aproape maximă a glicemiei à jeune (GJ) devenind evidentă după aproximativ 8 săptămâni de tratament. Îmbunătăţirea controlului glicemic se asociază cu scăderea atât a glicemiei à jeune, cât şi a celei postprandiale.

Rosiglitazona a fost asociată cu creşterea în greutate. Studiile de biomecanică au demonstrat că această creştere în greutate se datorează în principal creşterii ţesutului adipos subcutanat, cu reducerea celui visceral şi intrahepatic.

În conformitate cu mecanismul de acţiune, rosiglitazona a micşorat rezistenţa la insulină şi a îmbunătăţit funcţia celulelor β - pancreatice. De asemenea, controlul glicemic îmbunătăţit s-a asociat cu scăderea semnificativă a acizilor graşi liberi. Ca urmare a mecanismelor de acţiune diferite dar complementare, dubla terapie orală cu rosiglitazonă şi o sulfoniluree sau metformină a determinat efecte aditive din punct de vedere al controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

În cursul studiilor cu o durată maximă de trei ani, rosiglitazona administrată o dată sau de două ori pe zi a produs o îmbunătăţire susţinută a controlului glicemic (GJ şi HbA1c). Un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei s-a observat în cazul pacienţilor cu obezitate. Deoarece nu a fost definitivat un studiu de evaluare a efectelor rosiglitazonei, nu au fost demonstrate beneficiile pe termen lung asociate controlului glicemic îmbunătăţit.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial - Un studiu privind efectele progresiei diabetului) a fost un studiu controlat, multicentric, dublu-orb, cu o durată a tratamentului de 4-6 ani (durata medie de 4 ani), în care rosiglitazona, în doze de 4 până la 8 mg pe zi, a fost comparată cu metformină (500 mg până la 2000 mg pe zi) şi glibenclamidă (2,5 până la 15 mg pe zi) la 4351 subiecţi recent diagnosticaţi (≤3 ani) cu diabet zaharat de tip 2, cărora nu li se administrase anterior tratament cu medicamente antidiabetice orale. Tratamentul cu rosiglitazonă a redus semnificativ riscul de eşec al monoterapiei (GPJ>10,0 mmol/l) cu 63% comparativ cu glibenclamida (RR 0,37, IÎ 0,30-0,45) şi cu 32% comparativ cu metformina (RR 0,68, IÎ 0,55-0,85) pe durata studiului (până la 72 luni de tratament). Aceasta conduce la o incidenţă cumulată a eşecului tratamentului de 10,3% pentru pacienţii trataţi cu rosiglitazonă, 14,8% pentru pacienţii trataţi cu metformină şi 23,3% pentru pacienţii trataţi cu glibenclamidă. În ansamblu, 43%, 47% şi 42% dintre subiecţii din grupurile tratate cu rosiglitazonă, glibenclamidă, respectiv, metformină, au fost eliminaţi datorită altor motive decât eşecul monoterapiei. Impactul acestor observaţii asupra evoluţiei bolii sau asupra efectelor la nivel microvascular sau macrovascular nu a fost determinat (vezi pct. 4.8). În acest studiu, evenimentele adverse observate au fost în concordanţă cu profilul evenimentelor adverse cunoscute pentru fiecare dintre tratamente, incluzând creşterea continuă în greutate în urma tratamentului cu rosiglitazonă. La femeile tratate cu rosiglitazonă a fost observată în plus o incidenţă crescută a fracturilor osoase (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Studiul RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes – Evaluarea obiectivelor cardiovasculare pentru rosiglitazonă şi a controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat) a fost un studiu amplu (4447 de pacienţi), deschis, prospectiv, controlat (timpul mediu de urmărire 5,5 ani), în care pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 ineficient controlaţi cu metformină sau sulfoniluree au fost randomizaţi adăugându-se la tratament rosiglitazonă sau metformină sau sulfoniluree. Durata medie a diabetului zaharat la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 7 ani. Criteriul final de evaluare principal stabilit a fost spitalizarea datorată bolilor cardiovasculare (care a inclus spitalizarea determinată de insuficienţa cardiacă) sau decesul datorat bolilor cardiovasculare. Dozele medii la sfârşitul tratamentului randomizat sunt prezentate în tabelul următor:

Tratament randomizat†

Doza medie (DS) la sfârşitul tratamentului randomizat

Rosiglitazonă (fie SU sau metformină)

6,7 (1,9) mg

Sulfoniluree (pe fond de metformină)

Glimepiridă*

3,6 (1,8) mg

Metformină (pe fond de sulfoniluree)

1995,5 (682,6) mg

*Doze similare relativ eficace (adică aproximativ jumătate din doza maximă) pentru alte sulfoniuree (glibenclamidă şi glicazidă).

† Pacienţi cărora li s-a administrat tratamentul desemnat ca randomizat în asociere cu tratamentul de fond corect şi cu date evaluabile.

Nu a fost observată nicio diferenţă în cadrul criteriului final de evaluare principal stabilit cu privire la numărul evenimentelor apărute în urma administrării rosiglitazonei (321/2220) comparativ cu grupul de control activ (323/2227) (RR 0,99, IÎ 0,85-1,16), îndeplinind criteriile predefinite de non-inferioritate de 1,20 (non-inferioritate p = 0,02). RR şi IÎ pentru criteriile finale de evaluare secundare au fost: deces datorat oricărei cauze (RR 0,86, IÎ 0,68-1,08), EACM (Evenimente Adverse Cardiace Majore – deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral) (RR 0,93, IÎ 0,74-1,15), deces din cauze cardiovasculare (RR 0,84, IÎ 0,59-1,18), infarct miocardic acut (RR 1,14, IÎ 0,80-1,63) şi accident vascular cerebral (RR 0,72, IÎ 0,49-1,06). Într-un sub-studiu după 18 luni, tratamentul adăugat cu rosiglitazonă în terapie duală nu a avut rezultate inferioare în reducerea HbA1c faţă de asocierea unei sulfoniluree cu metformină. În analiza finală la 5 ani, în timpul tratamentului randomizat cu terapia duală, s-a observat o reducere medie ajustată a HbA1c de 0,14% faţă de momentul iniţial, pentru pacienţii trataţi cu rosiglitazonă în asociere cu metformină, comparativ cu o creştere de 0,17% pentru pacienţii trataţi cu sulfoniluree în asociere cu metformină (p<0,0001 pentru diferenţa de tratament). A fost observată o reducere medie ajustată a HbA1c de 0,24% în cazul pacienţilor cărora li se administrează rosiglitazonă în asociere cu sulfoniluree comparativ cu o reducere a HbA1c de 0,10% în cazul pacienţilor cărora li se administrează metformină în asociere cu sulfoniluree, (p=0,0083 pentru diferenţa de tratament). S-a observat o creştere semnificativă a insuficienţei cardiace (letale şi non-letale) (RR 2,10, IÎ 1,35-3,27) şi a fracturilor (risc relativ 1,57, IÎ 1,26-1,97) în cazul grupurilor de tratament în care a fost inclusă rosiglitazona, comparativ cu grupul de control activ (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Au fost retraşi 564 de pacienţi din studiul de urmărire a efectelor cardiovasculare, ceea ce a însemnat 12,3% pentru pacienţii trataţi cu rosiglitazonă şi 13% pentru pacienţii din grupul de control, reprezentând 7,2% pacienţi-ani pierduţi pentru urmărirea efectelor cardiovasculare şi 2,0% pacienţi-ani pierduţi pentru urmărirea mortalităţii datorată oricărei cauze.

Glimepiridă

Glimepirida este o subtanţă hipoglicemiantă activă pe cale orală, care aparţine clasei sulfonilureelor. Poate fi utilizată în tratamentul diabetului zaharat non - insulino - dependent.

Glimepirida acţionează în special prin stimularea eliberării insulinei de la nivelul celulelor beta - pancreatice. Ca în cazul altor sulfoniluree, acest efect se bazează pe îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta - pancreatice la stimulul fiziologic reprezentat de glucoză. În plus, glimepirida pare să aibă efecte extrapancreatice importante, demonstrate, de asemenea, pentru alte sulfoniluree.

Sulfonilureele reglează secreţia de insulină prin închiderea canalelor de potasiu ATP - dependente de la nivelul membranei celulelor beta - pancreatice. Închiderea canalelor de potasiu determină depolarizarea celulelor beta - pancreatice şi se produce prin deschiderea canalelor de calciu, rezultând un influx masiv de ioni de calciu în celulă. Aceasta conduce la eliberarea insulinei prin exocitoză.

Glimepirida se leagă cu mare labilitate de o proteină membranară a celulelor beta - pancreatice, care este asociată cu canalul de potasiu ATP - dependent, dar care diferă de situsul de legare obişnuit al sulfonilureelor.

Efectele extrapancreatice includ o îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină a ţesuturilor periferice şi o reducere a captării insulinei la nivel hepatic.

Glimepirida creşte foarte rapid numărul moleculelor active transportoare de glucoză la nivelul membranei plasmatice a celulelor musculare şi adipoase, determinând stimularea captării glucozei.

Glimepirida creşte activitatea fosfolipazei C glicozil - fosfatidilinozitol specifice, care ar putea avea un rol în lipogeneza şi glicogenogeneza induse medicamentos, de la nivelul celulelor musculare şi adipoase izolate.

Glimepirida inhibă sinteza hepatică de glucoză prin creşterea concentraţiei intracelulare a fructozo - 2,6 - bifosfatului, care la rândul lui inhibă gluconeogeneza.

Cea mai mică doză orală eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei este dependent de doză şi reproductibil. Răspunsul fiziologic la efort fizic intens – o reducere a secreţiei de insulină – se menţine pe durata tratamentului cu glimepiridă.

Nu a existat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte efectul, indiferent dacă medicamentul a fost administrat cu 30 de minute sau imediat înainte de masă. La pacienţii cu diabet zaharat, se poate obţine un control metabolic bun pe o perioadă de 24 de ore, cu o singură doză zilnică.

Deşi produsul de metabolism hidroxilat al glimepiridei a determinat o scădere mică dar semnificativă a glicemiei, el este răspunzător doar pentru o mică parte din efectul global al medicamentului.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

AVAGLIM

Dozele orale unice de glimepiridă, administrate la 14 subiecţi adulţi sănătoşi, nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai rosiglitazonei la starea de echilibru. După administrarea la subiecţi adulţi sănătoşi a unor doze repetate de rosiglitazonă timp de opt zile, nu au fost observate reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale ASC şi Cmax ale glimepiridei.

Într-un studiu de bioechivalenţă efectuat în condiţii de repaus alimentar, după administrarea comprimatului combinat 4 mg/4 mg în doză unică, valorile ASC şi Cmax ale rosiglitazonei şi valorile ASC a glimepiridei au dovedit bioechivalenţa cu administrarea concomitentă a 4 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă.

Postprandial, viteza şi gradul absorbţiei asocierii rosiglitazonă - glimepiridă 4 mg/4 mg au fost echivalente cu cele obţinute în cazul administrării concomitente a 4 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă. Administrarea asocierii 4 mg/4 mg odată cu alimentele a determinat creşterea expunerii la glimepiridă, comparativ cu cea observată după administrarea à jeune. ASC0-t, ASC0-inf şi Cmax ale glimepiridei au crescut în medie cu 30%, 19%, respectiv cu 55%. Pentru rosiglitazonă, valorile Cmax au scăzut cu aproximativ 32% în cazul administrării cu alimente.

ASC şi Cmax ale glimepiridei au crescut direct proporţional cu doza după administrările de rosiglitazonă - glimepiridă în doze de 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg şi 4 mg/4 mg.

Următoarele specificări reflectă proprietăţile farmacocinetice ale fiecăreia dintre componentele AVAGLIM.

Rosiglitazonă

Absorbţia

După administrarea unor doze orale de 4 mg şi de 8 mg, biodisponibilitatea absolută a rosiglitazonei este de aproximativ 99%. Concentraţiile plasmatice maxime ale rosiglitazonei sunt atinse după aproximativ 1 oră de la administrarea dozei. Concentraţiile plasmatice sunt aproximativ direct proporţionale cu doza pe întregul interval terapeutic al dozelor.

Administrarea rosiglitazonei concomitent cu alimentele nu a modificat expunerea globală (ASC), deşi s-au observat o uşoară scădere a Cmax (aproximativ 20-28%) şi o prelungire a tmax (aproximativ 1,75 ore), comparativ cu administrarea à jeune. Deoarece aceste mici modificări nu sunt semnificative din punct de vedere clinic, nu este necesar să se administreze rosiglitazona la un anumit interval de timp faţă de mese. Absorbţia rosiglitazonei nu este influenţată de creşteri ale valorilor pH-ului gastric.

Distribuţia

Volumul de distribuţie al rosiglitazonei este de aproximativ 14 l la voluntarii sănătoşi. Legarea rosiglitazonei de proteinele plasmatice se face în proporţie mare (aproximativ 99,8%) şi nu este influenţată de concentraţie sau de vârstă. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului principal (un para - hidroxisulfat) se face în proporţie foarte mare (> 99,99%).

Metabolizarea

Metabolizarea rosiglitazonei se face în proporţie mare, niciun compus original nefiind excretat nemodificat. Principalele căi de metabolizare sunt N - demetiliarea şi hidroxilarea, urmate de conjugare cu sulfat şi acid glucuronic. La om, nu a fost complet elucidată contribuţia metabolitului principal (un para - hidroxisulfat) la activitatea hipoglicemiantă globală a rosiglitazonei şi nu se poate exclude posibilitatea ca acesta să contribuie la activitatea hipoglicemiantă. Totuşi, aceasta nu implică probleme de siguranţă a administrării pentru categoria principală de pacienţi sau pentru categoriile speciale, deoarece insuficienţa hepatică reprezintă o contraindicaţie, iar studiile clinice de fază III au inclus un număr considerabil de pacienţi vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Studii in vitro au demonstrat faptul că rosiglitazona este metabolizată predominant de CYP2C8, cu o contribuţie minoră a CYP2C9.

Deoarece in vitro rosiglitazona nu are un efect inhibitor semnificativ asupra CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A sau 4A, există o probabilitate mică de interacţiune metabolică semnificativă cu substanţele metabolizate de aceste izoenzime ale citocromului P450. In vitro, rosiglitazona a prezentat un efect inhibitor moderat asupra CYP2C8 (CI50 de 18 µM) şi un efect inhibitor slab asupra CYP2C9 (CI50 de 50 µM) (vezi pct. 4.5). Un studiu de interacţiune in vivo, cu warfarină, a indicat faptul că rosiglitazona nu interacţionează cu substraturile CYP2C9, in vivo.

Eliminarea

Clearance-ul plasmatic total al rosiglitazonei este de aproximativ 3 l/oră şi timpul de înjumătăţire prin eliminare, terminal, al rosiglitazonei este de aproximativ 3-4 ore. Nu există dovezi privind acumularea neaşteptată a rosiglitazonei după administrarea o dată sau de două ori pe zi. Principala cale de excreţie este cea urinară, aproximativ două treimi din doza administrată fiind eliminate astfel, în timp ce eliminarea prin materiile fecale reprezintă aproximativ 25% din doza administrată. Substanţe active nemetabolizate nu se excretă în urină sau materii fecale. Timpul de înjumătăţire terminal pentru radioactivitate a fost de aproximativ 130 ore, indicând faptul că eliminarea metaboliţilor este foarte lentă. După administrarea unor doze repetate se aşteaptă acumularea în plasmă a metaboliţilor, în special a metabolitului principal (un para-hidroxisulfat), pentru care se anticipează o creştere de 8 ori.

Glimepiridă

Absorbţia

După administrarea orală, glimepirida este complet (100%) absorbită din tractul gastro-intestinal. Studii efectuate cu doze orale unice la subiecţi sănătoşi şi doze orale repetate la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 au demonstrat o absorbţie semnificativă a glimepiridei în decurs de 1 oră de la administrare şi atingerea Cmax la aproximativ 2,5 ore. Există o relaţie liniară între doză şi Cmax, respectiv ASC.

Distribuţia

După administrare intravenoasă la subiecţi sănătoşi, volumul de distribuţie a fost de 8,8 l (113 ml/kg), iar clearance-ul corporal total a fost de 47,8 ml/min. Legarea de proteinele plasmatice a fost mai mare de 99,5%.

Metabolizare

Atât după administrarea intravenoasă, cât şi după cea orală, glimepirida este complet metabolizată prin biotransformare oxidativă. Metaboliţii principali sunt derivatul ciclohexil - hidroximetil (M1) şi carboxil (M2). S-a demonstrat faptul că CYP2C9 este implicat în biotransformarea glimepiridei în M1. M1 este metabolizat ulterior la M2 cu ajutorul uneia sau mai multor enzime citosolice. În cazul modelelor animale, M1, dar nu şi M2, posedă aproximativ 1/3 din activitatea farmacologică a medicamentului parental. Semnificaţia clinică a efectului M1 de scădere a glicemiei este incertă.

Eliminarea

Timpul de înjumătăţire prin eliminare al glimepiridei este de aproximativ 5-8 ore. După administrarea orală a glimepiridei marcată cu 14C, aproximativ 60% din radioactivitatea totală s-a regăsit în urină într-un interval de şapte zile, iar M1 (preponderent) şi M2 au reprezentat între 80 şi 90% din ceea ce s-a regăsit în urină. Aproximativ 40% din radioactivitatea totală s-a regăsit în materiile fecale. Niciunul dintre compuşii originali nu s-a regăsit în urină sau materiile fecale. După administrare intravenoasă la pacienţi, nu s-a observat o excreţie semnificativă pe cale biliară a glimepiridei sau metabolitului ei, M1.

Grupuri speciale

Sex: În analizele farmacocinetice populaţionale globale, nu s-au evidenţiat diferenţe majore între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte farmacocinetica rosiglitazonei sau glimepiridei.

Vârstnici: În analizele populaţionale globale, nu s-a dovedit faptul că vârsta influenţează într-o măsură semnificativă farmacocinetica rosiglitazonei sau glimepiridei.

Insuficienţă hepatică: În urma tratamentului cu rosiglitazonă la pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B), Cmax şi ASC ale fracţiunii libere au fost de 2-3 ori mai mari decât la subiecţii sănătoşi. Variabilitatea interindividuală a fost mare, cu diferenţe ale ASC ale fracţiunii libere de 7 ordine de mărime între pacienţi. Nu s-au efectuat studii farmacocinetice adecvate cu glimepiridă la subiecţii cu insuficienţă hepatică. De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală sau cu boală renală în stadiu terminal aflaţi în program de dializă cronică, nu există diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica rosiglitazonei. Nu există date privind utilizarea glimepiridei la pacienţii trataţi prin dializă renală (vezi pct. 4.3).

Un studiu de stabilire treptată a dozei de glimepiridă, efectuat la un lot de 16 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală, care a utilizat doze cuprinse între 1 şi 8 mg pe zi, timp de trei luni, a demonstrat că toţi pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 22 ml/min au un control adecvat asupra nivelului glicemic la un regim terapeutic de numai 1 mg pe zi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu s-au efectuat studii la animale utilizându-se asocierea compuşilor existenţi în AVAGLIM. Următoarele date reprezintă observaţii ale studiilor efectuate individual pentru rosiglitazonă sau glimepiridă.

Rosiglitazonă

În continuare, sunt prezentate reacţiile adverse observate în cursul studiilor la animale, care ar putea avea relevanţă pentru practica medicală. S-a observat creşterea volumului plasmatic însoţită de scăderea parametrilor eritrocitari şi creşterea masei cardiace. De asemenea, au fost observate creşteri ale masei hepatice, ale valorilor plasmatice ale ALAT (numai la câini) şi ale ţesutului adipos. Efecte similare s-au întâlnit şi în cazul altor tiazolidindione.

În cursul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, administrarea rosiglitazonei la şobolanii aflaţi în cea de-a doua jumătate a perioadei de gestaţie s-a asociat cu moarte fetală şi retard în dezvoltarea fetală. În plus, rosiglitazona a inhibat sinteza ovariană de estradiol şi progesteron şi a redus concentraţia plasmatică a acestor hormoni, producând modificări ale estrului/ciclului menstrual şi fertilităţii (vezi pct. 4.4).

În cazul modelului animal pentru studiul polipozei adenomatoase familiale (PAF), tratamentul cu rosiglitazonă în doză de 200 de ori mai mare decât cea activă farmacologic a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei observaţii este necunoscută. Cu toate acestea, in vitro, rosiglitazona a stimulat diferenţierea şi a anulat modificările mutagene ale celulelor umane canceroase de la nivelul colonului. În plus, într-o serie de studii privind genotoxicitatea, efectuate in vivo şi in vitro, rosiglitazona nu s-a dovedit a fi genotoxică şi nu s-a demonstrat apariţia tumorilor de colon în cursul unor studii desfăşurate pe toată durata vieţii la două specii de rozătoare.

Glimepiridă

S-au observat efecte preclinice doar pentru expuneri considerate suficient de mari faţă de cele maxime admise la om, acestea având o relevanţă mică pentru practica medicală, sau aceste efecte au fost produse de acţiunea farmacodinamică (hipoglicemia) a substanţei. Aceste date s-au obţinut în urma studiilor convenţionale privind evaluarea siguranţei farmacologice, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, potenţialului carcinogen şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere. Studii privind dezvoltarea embrio - fetală şi cea pre- şi postnatală au evidenţiat malformaţii oculare, anomalii scheletice, avorturi şi o rată crescută a mortalităţii fetale.

Observaţiile privind toxicitatea asupra reproducerii ar putea fi determinate de acţiunea farmacodinamică a glimepiridei.

Glimepirida este excretată în laptele femelelor de şobolan. Dozele mari administrate acestora produc hipoglicemie puilor de şobolan pe care îi alăptează (vezi pct. 4.6).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

4/4

Nucleul comprimatului:

Amidonglicolat de sodiu tip A

Hipromeloză (E464)

Celuloză microcristalină (E460)

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Filmul:

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere opace (PVC/PVDC/aluminiu). Cutii cu 14, 28, 56, 84 sau 112 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/349/001-004

EU/1/06/349/009

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

27 iunie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): http://www.ema.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AVAGLIM 8 mg/4 mg comprimate filmate.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine maleat de rosiglitazonă, echivalent cu rosiglitazonă 8 mg şi glimepiridă 4 mg.

Excipient

- conţine lactoză (aproximativ 235 mg)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate triunghiulare, cu colţurile rotunjite, biconvexe, de culoare roşie, gravate cu „gsk” pe o faţă şi cu „8/4” pe cealaltă

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

AVAGLIM este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care nu pot obţine un control glicemic suficient cu ajutorul dozelor optime de sulfoniluree administrată în monoterapie, şi pentru care metformina nu este adecvată, datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu AVAGLIM trebuie individualizat pentru fiecare pacient. Înainte de iniţierea tratamentului cu AVAGLIM trebuie efectuată o evaluare clinică adecvată pentru a stabili riscul pacientului de apariţie a hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

AVAGLIM trebuie administrat o dată pe zi, cu puţin înaintea sau în timpul mesei (de obicei, prima masă principală a zilei). Dacă administrarea unei doze este omisă, următoarea doză nu trebuie mărită.

Pentru pacienţii al căror control glicemic este nesatisfăcător în urma monoterapiei cu glimepiridă (în doză uzuală de 4 mg). Înainte ca pacientul să treacă la tratamentul cu AVAGLIM, trebuie luată în considerare administrarea concomitentă. Dacă statusul clinic permite, poate fi avută în vedere trecerea directă de la monoterapia cu glimepiridă la AVAGLIM. Doza iniţială este de 4 mg rosiglitazonă pe zi plus 4 mg glimepiridă pe zi (administrată sub forma unui comprimat de AVAGLIM 4 mg/4 mg).

Pacienţii care nu pot obţine controlul glicemiei în urma monoterapiei cu cel puţin jumătate din doza maximă a unei alte sulfoniluree (cu excepţia clorpropamidei, vezi pct. 4.4). Concomitent cu doza de sulfoniluree deja utilizată, trebuie administrată rosiglitazonă 4 mg. Odată ce controlul glicemic obţinut cu aceste doze este stabil, poate fi introdus AVAGLIM în doză iniţială de 4 mg rosiglitazonă/4 mg glimepiridă administrată o dată pe zi.

AVAGLIM poate fi utilizat pentru a înlocui sulfonilureea şi rosiglitazona administrate concomitent în cadrul dublei terapii orale clasice, după ce pacientul a fost tratat cu cel puţin jumătate din doza maximă de sulfoniluree.

Dacă este necesar, doza de rosiglitazonă poate fi mărită după 8 săptămâni. Doza zilnică maximă recomandată este de 8 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă (administrată sub forma unui comprimat de AVAGLIM 8 mg/4 mg, o dată pe zi). Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

În cazul în care apar simptome de hipoglicemie, pacientul trebuie să revină la terapia asociată şi să ajusteze doza de glimepiridă în funcţie de necesităţi.

Vârstnici

Deoarece este posibil ca funcţia renală să fie redusă, iniţierea şi desfăşurarea terapiei cu AVAGLIM la pacienţii vârstnici trebuie efectuată sub observaţie medicală atentă, datorită unui risc crescut de apariţie a hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min):

- Pacienţii care înlocuiesc tratamentele cu sulfoniluree, altele decât glimepirida, cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei (vezi pct. 4.4). Se recomandă monitorizarea atentă.

AVAGLIM este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

AVAGLIM este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea AVAGLIM la copiii sub 18 ani, deoarece nu există date disponibile privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Utilizarea AVAGLIM este contraindicată în cazul pacienţilor care prezintă:

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deoarece nu este indicată utilizarea AVAGLIM în asociere cu metformina, nu trebuie folosit în cadrul triplei terapii orale a diabetului zaharat.

Următoarele specificări se referă la AVAGLIM sau la fiecare dintre cele două substanţe active (rosiglitazonă şi glimepiridă).

Hipoglicemia

Pacienţii trataţi cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei dependente de doză (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienţii care urmează o terapie asociată cu rosiglitazonă şi clorpropamidă să nu o înlocuiască brusc cu AVAGLIM, deoarece clorpropamida are un timp de înjumătăţire lung, ceea ce poate creşte riscul de apariţiei a hipoglicemiei. Dacă există factori de risc pentru hipoglicemie (inclusiv insuficienţa renală, greutatea corporală mică, malnutriţia, administrarea concomitentă cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5) sau modificări ale stilului de viaţă al pacientului), ar putea fi necesară revenirea la terapia asociată şi reducerea dozei de glimepiridă. Trecerea la tratamentul insulinic trebuie luată în consideraţie în situaţii de stres (de exemplu: traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii).

Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă

Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate agrava sau precipita semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Posibila contribuţie a retenţiei hidrice la creşterea în greutate trebuie evaluată individual întrucât creşterea rapidă şi excesivă în greutate a fost raportată foarte rar,ca fiind un semn de retenţie hidrică. Toţi pacienţii, în special cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă redusă, trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor şi simptomelor de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea în greutate şi insuficienţa cardiacă. Dacă apare o deteriorare a statusului cardiac, administrarea rosiglitazonei trebuie întreruptă.

De asemenea, insuficienţa cardiacă a fost raportată mai frecvent în cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă cardiacă: edemul şi insuficienţa cardiacă au fost, de asemenea, raportate mai frecvent în cazul pacienţilor vârstnici şi a celor cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Trebuie manifestată precauţie la pacienţii peste 75 ani, datorită experienţei limitate la această grupă de pacienţi. Deoarece AINS şi rosiglitazona se asociază cu retenţie hidrică, administrarea concomitentă poate creşte riscul de apariţie a edemelor.

Asocierea cu insulină

În studiile clinice a fost observată o incidenţă crescută a insuficienţei cardiace atunci când rosiglitazona este utilizată în asociere cu insulina. Atât insulina cât şi rosiglitazona sunt asociate cu retenţie hidrică, iar administrarea concomitentă poate creşte riscul de apariţie al edemelor şi ar putea creşte riscul de apariţie al bolii cardiace ischemice. Insulina trebuie adăugată terapiei cu rosiglitazonă doar în cazuri excepţionale şi sub monitorizare atentă.

Cardiopatia ischemică

O analiză retrospectivă a datelor din 42 studii clinice agregate pe termen scurt indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Cu toate acestea, per global, datele disponibile cu privire la riscul de apariţie a ischemiei cardiace sunt neconcludente (vezi pct. 4.8). Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.

Sindromul coronarian acut (SCA)

Pacienţii care suferă de SCA nu au fost evaluaţi în studiile clinice controlate cu rosiglitazonă. Datorită posibilei dezvoltări a insuficienţei cardiace la aceşti pacienţi, tratamentul cu rosiglitazonă nu trebuie iniţiat la pacienţii care prezintă un eveniment coronarian acut şi trebuie întrerupt în timpul fazei acute (vezi pct. 4.3).

Monitorizarea funcţiei hepatice

Disfuncţia hepatocelulară a fost rareori raportată în cursul utilizării rosiglitazonei după punerea pe piaţă a acesteia (vezi pct. 4.8). Există o experienţă limitată privind utilizarea rosiglitazonei la pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice (ALAT >2,5 ori limita superioară a valorilor normale). De aceea, în cazul tuturor pacienţilor, valoarea enzimelor hepatice trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu AVAGLIM şi apoi periodic, conform raţionamentului medical. Tratamentul cu AVAGLIM nu trebuie instituit la pacienţii care prezintă valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau orice alt semn de afecţiune hepatică. Dacă în cursul tratamentului cu rosiglitazonă, valorile ALAT sunt >3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie reevaluate cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT se menţin la valori >3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive pentru disfuncţia hepatică, care pot include senzaţia inexplicabilă de greaţă, vărsăturile, durerea abdominală, oboseala, anorexia şi/sau urinile hipercrome, enzimele hepatice trebuie verificate. Până la obţinerea rezultatelor analizelor de laborator, decizia de a continua tratamentul cu AVAGLIM la aceşti pacienţi se bazează pe raţionamentul medical. Dacă se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.

Tulburări oculare

După punerea pe piaţă, au fost raportate apariţii sau agravări ale edemului macular diabetic, cu scăderea acuităţii vizuale după folosirea tiazolidindionelor, inclusiv a rosiglitazonei. Mulţi dintre aceşti pacienţi au raportat apariţia simultană a edemului periferic. Nu este clar dacă există o asociere directă între rosiglitazonă şi edemul macular, dar medicii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii existenţei edemului macular, dacă pacientul raportează tulburări ale acuităţii vizuale, şi trebuie luată în considerare trimiterea la un consult oftalmologic adecvat.

Pacienţii cu insuficienţă renală

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min) pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Se recomandă monitorizarea atentă.

Femeile cu cicluri anovulatorii, în perioada de premenopauză

În timpul studiilor clinice, femeile aflate în perioada de premenopauză au fost tratate cu rosiglitazonă. Deşi în cursul studiilor preclinice se înregistraseră dezechilibre hormonale (vezi pct. 5.3), nu s-au observat reacţii adverse semnificative asociate cu tulburări menstruale. Ca urmare a creşterii sensibilităţii la insulină, reluarea ciclurilor ovulatorii se poate produce la pacientele ale căror cicluri anovulatorii sunt determinate de rezistenţa la insulină. Pacientele trebuie să cunoască riscul de apariţie a unei sarcini (vezi pct. 4.6).

Creşterea în greutate

În cursul studiilor clinice efectuate cu rosiglitazonă s-a evidenţiat creşterea în greutate dependentă de doză, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea, greutatea corporală trebuie monitorizată periodic, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă.

Monitorizarea hematologică

Tratamentul cu rosiglitazonă se asociază cu scăderea dependentă de doză a valorilor hemoglobinei. În cazul pacienţilor care prezintă valori mici ale hemoglobinei înainte de începerea terapiei, în timpul tratamentului cu Avaglim există un risc crescut de apariţie a anemiei.

În cursul tratamentului cu AVAGLIM este necesară monitorizarea hematologică periodică (în special a numărului leucocitelor şi trombocitelor).

Tratamentul pacienţilor cu deficit de G6PD cu medicamente sulfonilureice poate conduce la anemie hemolitică. Deoarece glimepirida aparţine clasei chimice de medicamente sulfonilureice, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu deficit de G6PD şi trebuie luată în considerare o alternativă de tratament non-sulfonilureic.

Tulburări osoase

Studiile pe termen lung indică o incidenţă crescută a fracturilor la pacienţii trataţi cu rosiglitazonă, în special la pacienţii de sex feminin (vezi pct. 4.8). Majoritatea fracturilor au apărut la nivelul membrelor superioare şi a membrelor inferioare distale. La pacienţii de sex feminin, această incidenţă crescută a fost observată după primul an de tratament şi s-a menţinut pe parcursul tratamentului de lungă durată. Riscul de fractură trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Rosiglitazona trebuie utilizată cu prudenţă în timpul administrării concomitente a inhibitorilor (de exemplu, gemfibrozil) sau inductorilor (de exemplu, rifampicină) CYP2C8. Glimepirida trebuie utilizată cu prudenţă în timpul administrării concomitente a inhibitorilor (de exemplu, fluconazol) sau inductorilor CYP2C9 (vezi pct. 4.5). Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de AVAGLIM, în limitele posologiei recomandate sau modificări ale tratamentului antidiabetic.

Intoleranţa la lactoză

Deoarece comprimatele AVAGLIM conţin lactoză,,pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză–galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Pentru AVAGLIM nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile. Cu toate acestea, utilizarea concomitentă a substanţelor active la pacienţii care au participat la studiile clinice şi în practica curentă largă nu a produs interacţiuni neaşteptate. Următoarele specificări reflectă informaţiile disponible despre fiecare dintre substanţele active (rosiglitazonă şi glimepiridă).

Rosiglitazonă

Studiile in vitro demonstrează că rosiglitazona este metabolizată în special de CYP2C8, CYP2C9 constituind numai o cale secundară.

Nu se prevăd interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu substraturile sau inhibitorii CYP2C9.

Administrarea concomitentă a rosiglitazonei şi gemfibrozilului (un inhibitor al CYP2C8) a produs o creştere de două ori a concentraţiilor plasmatice ale rosiglitazonei. Deoarece există posibilitatea creşterii riscului de apariţie a reacţiilor adverse dependente de doză, ar putea fi necesară reducerea dozei de rosiglitazonă. Trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a controlului glicemic (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a rosiglitazonei şi rifampicinei (un inductor al CYP2C8) a produs o scădere cu 66% a concentraţiilor plasmatice ale rosiglitazonei. De asemenea, nu poate fi exclusă posibilitatea ca alţi inductori (de exemplu: fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) să influenţeze acţiunea rosiglitazonei. Ar putea fi necesară creşterea dozei de rosiglitazonă. Trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a controlului glicemic (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a rosiglitazonei şi medicamentelor antidiabetice orale, metformină, glimepiridă, glibenclamidă şi acarboză, nu a produs interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic.

După administrarea concomitentă a rosiglitazonei şi digoxinei, substratului CYP2C9 warfarina, substratului CYP3A4 nifedipina, etinilestradiolului sau noretindronei, nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic.

Glimepiridă

În cazul în care glimepirida este administrată concomitent cu anumite medicamente, pot apărea atât creşteri, cât şi reduceri nedorite ale acţiunii hipoglicemiante a glimepiridei. Din acest motiv, alte medicamente trebuie utilizate numai după informarea (sau la recomandarea) medicului.

Glimepirida este metabolizată prin intermediul citocromului P450 2C9 (CYP2C9). Se cunoaşte faptul că metabolizarea ei este influenţată de administrarea concomitentă a inductorilor (de exemplu, rifampicină) sau inhibitorilor (de exemplu, fluconazol) CYP2C9.

Rezultatele unui studiu de interacţiune in vivo, publicate în literatura de specialitate, arată că valoarea ASC de glimepiridă este crescută de aproximativ 2 ori de fluconazol, unul dintre cei mai puternici inhibitori CYP2C9.

Pe baza experienţei cu glimepiridă şi alte sulfoniluree, trebuie menţionate următoarele interacţiuni.

Potenţarea efectului de scădere a glicemiei şi, astfel, posibilitatea apariţiei în unele cazuri a hipoglicemiei atunci când se administrează, de exemplu, unul dintre următoarele medicamente:

fenilbutazonă, azapropazonă şi oxifenbutazonă, sulfinpirazonă,

insulină şi medicamente antidiabetice orale, anumite sulfonamide cu acţiune lungă, metformină, tetracicline,

salicilaţi şi acid p-amino-salicilic, inhibitori ai MAO,

steroizi anabolizanţi şi hormoni sexuali masculini, antibiotice chinolonice,

cloramfenicol, probenecid,

anticoagulante cumarinice, miconazol,

fenfluramină, pentoxifilină (doză mare administrată

fibraţi, parenteral),

inhibitori ai ECA, tritoqualină,

fluoxetină, fluconazol.

alopurinol,

simpatolitice,

ciclo-, tro- şi ifosfamide,

Diminuarea efectului de scădere a glicemiei şi, astfel, posibilitatea apariţiei în unele cazuri a hiperglicemiei atunci când se administrează, de exemplu, unul dintre următoarele medicamente:

estrogeni şi progestageni,

saluretice, diuretice tiazidice,

tireostimulante, glucocorticoizi,

derivaţi de fenotiazină, clorpromazină,

epinefrină şi simpatomimetice,

acid nicotinic (doze mari) şi derivaţi de acid nicotinic,

laxative (utilizare de lungă durată),

fenitoină, diazoxid,

glucagon, barbiturice şi rifampicină,

acetozolamidă.

Antagoniştii receptorilor H2, betablocantele, clonidina şi reserpina pot produce fie potenţarea, fie diminuarea efectului de scădere a glicemiei.

Sub influenţa medicamentelor simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele contrareglării adrenergice induse de hipoglicemie pot fi reduse sau absente.

Ingestia de alcool poate potenţa sau diminua acţiunea hipoglicemiantă a glimepiridei într-un mod imprevizibil.

Glimepirida poate potenţa sau diminua efectele derivaţilor cumarinici.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Pentru AVAGLIM nu sunt disponibile date clinice sau preclinice privind utilizarea sa la femeile gravide sau în perioada alăptării.

S-a raportat că rosiglitazona traversează bariera feto-placentară umană şi este detectabilă în ţesuturile fetale.

Nu există date adecvate privind utilizarea niciuneia dintre substanţele active (rosiglitazonă şi glimepiridă) la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi se recomandă utilizarea insulinei. Dacă pacienta doreşte să rămână gravidă sau în cazul în care survine sarcina, tratamentul cu AVAGLIM trebuie întrerupt.

Atât rosiglitazona, cât şi glimepirida au fost detectate în laptele animalelor de experienţă. Nu se cunoaşte dacă alăptarea la sân va expune sugarul la medicament. De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în perioada alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipoglicemiei atunci când se apreciază capacitatea pacientului de a îndeplini sarcini care necesită discernământ, abilităţi motorii sau cognitive (de exemplu, conducerea vehiculelor).

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos pentru fiecare substanţă activă, componentă a Avaglim. O reacţie adversă este prezentată pentru combinaţia în doze fixe numai dacă nu a fost observată la una dintre substanţele active componente ale Avaglim sau dacă a apărut într-o frecvenţă mai mare decât cea listată pentru fiecare substanţă activă.

AVAGLIM

Datele obţinute în cadrul studiilor dublu - orb confirmă faptul că profilul de siguranţă al administrării concomitente a rosiglitazonei şi glimepiridei este similar cu cel rezultat prin însumarea reacţiilor adverse ale celor două substanţe active. De asemenea, datele în număr limitat despre AVAGLIM sunt în concordanţă cu acest profil rezultat prin însumarea reacţiilor adverse.

Rosiglitazonă

Date obţinute din studii clinice

Reacţiile adverse pentru fiecare schemă de tratament sunt prezentate mai jos clasificate pe clase de organe, aparate şi sisteme şi în funcţie de frecvenţa absolută. Pentru reacţiile adverse legate de doze, categoria de frecvenţă reflectă doza mai mare de rosiglitazonă. Frecvenţele nu depind de alţi factori cum sunt durata studiului, condiţiile preexistente şi particularităţile iniţiale ale pacientului. Frecvenţele reacţiilor adverse sunt desemnate pe baza experienţei din studiile clinice şi pot să nu reflecte frecvenţa reacţiilor adverse din experienţa clinică obişnuită. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ≥1/10; frecvente ≥1/100, <1/10; şi mai puţin frecvente ≥1/1000, <1/100.

În Tabelul 1 sunt prezentate reacţiile adverse identificate în urma unui rezumat al studiilor clinice la care au participat mai mult de 5000 de pacienţi trataţi cu rosiglitazonă. La fiecare clasă de organ, aparat şi sistem, reacţiile adverse sunt prezentate în tabel în ordine descrescătoare a frecvenţei pentru schema de tratament cu rosiglitazonă în monoterapie. În cadrul fiecărei clase de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Frecvenţa reacţiilor adverse identificate pe baza datelor din studiile clinice cu rosiglitazonă

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de schema de tratament

Rosiglitazonă în monoterapie

Rosiglitazonă cu

sulfoniluree

Tulburări hematologice şi limfatice

anemie

Frecvente

Frecvente

leucopenie

Frecvente

trombocitopenie

Frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

hipercolesterolemie1

Frecvente

Frecvente

hipertrigliceridemie

Frecvente

Frecvente

hiperlipemie

Frecvente

Frecvente

creştere în greutate

Frecvente

Frecvente

creşterea apetitului

Frecvente

Mai puţin frecvente

hipoglicemie

Foarte frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

ameţeală

Frecvente

Tulburări cardiace

insuficienţă cardiacă2

Frecvente

ischemie cardiacă3*

Frecvente

Frecvente

Tulburări gastro-intestinale

constipaţie

Frecvente

Frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

fracturi4

Frecvente

Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

edeme

Frecvente

Foarte frecvente

*Categoria de frecvenţă de ‘’fond‘’ a acestor evenimente, aşa cum reiese din datele de la grupul placebo, în cadrul studiilor clinice, este ‘’frecventă‘’.

1Hipercolesterolemia a fost raportată până la 5,3% din pacienţii trataţi cu rosiglitazonă (monoterapie sau dublă terapie orală). Valorile crescute ale colesterolului total au fost asociate cu creşterea valorilor LDLc, cât şi ale HDLc, dar raportul colesterol total:HDLc a rămas nemodificat sau s-a ameliorat pe durata studiilor pe termen lung. În ansamblu, aceste creşteri au fost, în general, uşoare până la moderate şi nu au necesitat, de regulă, întreruperea tratamentului.

2A fost observată o creştere a incidenţei insuficienţei cardiace atunci când rosiglitazona a fost asociată la tratamentul cu sulfoniluree (ca terapie duală sau triplă), creştere care s-a dovedit mai mare în cazul dozei de 8 mg rosiglitazonă comparativ cu 4 mg rosiglitazonă (doza zilnică totală). Incidenţa insuficienţei cardiace în cazul asocierii cu insulina (rosiglitazona asociată cu tratamentul cu insulină stabilit) a fost 2,4 %, comparativ cu insulina în monoterapie, 1,1 %. Mai mult, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa NYHA I-II, un studiu placebo - controlat cu durata de un an a demonstrat agravarea sau posibila agravare a insuficienţei cardiace la 6,4% din pacienţii trataţi cu rosiglitazonă, comparativ cu proporţia de 3,5% din cei cărora li s-a administrat placebo.

3Într-o analiză retrospectivă a datelor centralizate din 42 studii clinice pe termen scurt, incidenţa generală a evenimentelor asociate în mod tipic cu ischemia cardiacă a fost mai mare în cazul tratamentelor cu rosiglitazonă, 2,00% versus comparatori activi asociaţi şi placebo, 1,53% [risc relativ (RR) 1,30 (interval de încredere (IÎ) 95% 1,004 - 1,69)]. Acest risc a fost crescut când rosiglitazona a fost adaugată la tratamentul cu insulină stabilit şi la pacienţii cărora li se administrează nitraţi pentru o boală cardiacă ischemică cunoscută. În cadrul unei actualizări a acestei analize retrospective care a inclus 10 studii ulterioare care au îndeplinit criteriile pentru includere, dar nu au fost disponibile la momentul analizei originale, incidenţa globală a evenimentelor asociate în mod tipic cu cardiopatia ischemică nu a fost diferită din punct de vedere statistic în cazul schemelor de administrare cu rosiglitazonă, 2,21% faţă de comparatorii activi asociaţi şi placebo, 2,08% [RR 1,098 (IÎ 95% 0,809 – 1,354)]. Într-un studiu prospectiv privind efectele cardiovasculare (timpul mediu de urmărire 5,5 ani), criteriile finale de evaluare principale privind decesul cardiovascular sau spitalizare au fost similare pentru rosiglitazonă şi comparatorii activi [RR 0,99 (IÎ 95% 0,85 - 1,16)]. Alte două studii clinice controlate randomizate, prospective, pe termen lung (9620 de pacienţi, durata studiului > 3 ani în fiecare studiu), care au comparat rosiglitazona cu alte câteva medicamente antidiabetice orale autorizate sau cu placebo, nu au confirmat sau exclus riscul potenţial de apariţie a ischemiei cardiace. Per global, datele disponibile asupra riscului de apariţie a ischemiei cardiace nu sunt concludente.

4 Studiile pe termen lung indică o incidenţă crescută a fracturilor la pacienţii cărora li se administrează rosiglitazonă, în special la pacienţii de sex feminin. Într-un studiu cu monoterapie, incidenţa la pacienţii de sex feminin cărora li se administrează rosiglitazonă a fost de 9,3% (2,7 pacienţi per 100 pacienţi ani) comparativ cu 5,1% (1,5 pacienţi per 100 pacienţi ani) în cazul administrării metforminei sau 3,5% (1,3 pacienţi per 100 pacienţi ani) în cazul administrării glibenclamidei. În alt studiu pe termen lung, s-a observat o incidenţă crescută a fracturilor la subiecţii din grupul la care s-a administrat rosiglitazonă în asociere comparativ cu grupul de control activ [8,3% comparativ cu 5,3%, risc relativ 1,57 (IÎ 95% 1,26 - 1,97)]. Riscul de apariţie a fracturilor a părut să fie mai mare la pacienţii de sex feminin comparativ cu grupul de control [11,5% comparativ cu 6,3%, risc relativ 1,82 (IÎ 95% 1,37 - 2,41)], decât la pacienţii de sex masculin comparativ cu grupul de control [5,3% comparativ cu 4,3%, risc relativ 1,23 (IÎ 95% 0,85 - 1,77)]. Sunt necesare date suplimentare pentru a determina dacă există un risc crescut de apariţie a fracturilor la pacienţii de sex masculin după o perioadă mai lungă de urmărire. Majoritatea fracturilor au fost raportate la nivelul membrelor superioare şi a membrelor inferioare distale (vezi pct. 4.4).

În cursul studiilor dublu - orb efectuate cu rosiglitazonă, incidenţa creşterii valorilor ALAT de peste trei ori limita superioară a valorilor normale a fost egală cu cea înregistrată pentru placebo (0,2%) şi mai mică decât cea înregistrată pentru medicamentele comparator (0,5% metformină/sulfoniluree). Incidenţa tuturor evenimentelor adverse hepatice şi ale tractului biliar a fost mai mică de 1,5% în toate grupurile de tratament şi similară cu cea înregistrată pentru placebo.

Date obţinute pe baza experienţei de după punerea pe piaţă

În plus faţă de reacţiile adverse identificate în urma studiilor clinice, reacţiile adverse prezentate în Tabelul 2 au fost identificate după punerea pe piaţă a rosiglitazonei. Clasele de frecvenţă sunt definite astfel: rare>1/10000,<1/1000 şi foarte rare <1/10000, inclusiv cazurile izolate.

Tabelul 2. Frecvenţa reacţiilor adverse identificate pe baza experienţei obţinute după punerea pe piaţă a rosiglitazonei

Reacţii adverse

Frecvenţa

Tulburări metabolice şi de nutriţie

creştere rapidă şi excesivă în greutate

Foarte rare

Tulburări ale sistemului imunitar (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat )

reacţie anafilactică

Foarte rare

Tulburări oculare

edem macular

Rare

Tulburări cardiace

insuficienţă cardiacă congestivă/edem pulmonar

Rare

Tulburări hepatobiliare

disfuncţie hepatică, evidenţiată în primul rând prin creşterea valorilor enzimelor hepatice5

Rare

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (vezi Tulburări ale sistemului imunitar)

edem angioneurotic

Foarte rare

reacţii cutanate (de exemplu: urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii)

Foarte rare

5Au fost raportate cazuri rare de creşteri ale valorilor enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară. În cazuri foarte rare s-au raportat decese.

Glimepiridă

Date obţinute din studii clinice şi pe baza experienţei de după punerea pe piaţă

Tabelul 3 prezintă reacţiile adverse clasificate pe clase de organe, aparate şi sisteme şi categorii de frecvenţă, obţinute pe baza experienţei cu glimepiridă şi alte sulfoniluree. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( ≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (>1/10000,<1/1000) şi foarte rare (<1/10000, inclusiv cazurile izolate).

Tabelul 3. Frecvenţa reacţiilor adverse date de glimepiridă identificate pe baza datelor din studiile clinice şi pe baza experienţei de după punerea pe piaţă

Reacţii adverse

Frecvenţa

Tulburări hematologice şi limfatice

agranulocitoză

Rare

granulocitopenie

Rare

pancitopenie

Rare

anemie hemolitică

Rare

trombocitopenie

Rare

leucopenie

Rare

eritrocitopenie

Rare

Tulburări ale sistemului imunitar6

vasculită alergică

Foarte rare

reacţii de hipersensibilitate7

Foarte rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

hipoglicemie8

Foarte frecvente

Tulburări gastro-intestinale

vărsături

Foarte rare

diaree

Foarte rare

greaţă

Foarte rare

distensie abdominală

Foarte rare

durere abdominală

Foarte rare

discomfort abdominal

Foarte rare

Tulburări hepatobiliare9

hepatită10

Foarte rare

insuficienţă hepatică (de exemplu, cu colestază şi icter)

Foarte rare

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat11

hipersensibilitate cutanată la lumină

Foarte rare

Investigaţii diagnostice

scăderea natremiei

Foarte rare

6Sunt posibile reacţii alergice încrucişate cu sulfoniluree, sulfonamide sau substanţe înrudite.

7Reacţiile uşoare de hipersensibilitate pot evolua către reacţii grave cu dispnee, hipotensiune arterială şi, uneori, şoc.

8Conform datelor cunoscute pentru alte sulfoniluree, hipoglicemia poate fi de lungă durată. Rar, reacţiile hipoglicemice pot apărea imediat, pot fi severe şi nu întotdeauna uşor de corectat.

9Pot apărea creşteri ale valorilor enzimelor hepatice.

10Hepatită care poate progresa spre insuficienţă hepatică.

11Reacţiile cutanate de hipersensibilitate se pot manifesta prin prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie.

În special la începutul tratamentului pot să apară tulburări de vedere tranzitorii, datorită modificărilor glicemiei.

4.9 Supradozaj

Nu există date disponibile privind supradozajul cu AVAGLIM.

La om, este disponibil un număr limitat de date privind supradozajul cu rosiglitazonă. În cursul studiilor clinice, rosiglitazona a fost administrată voluntarilor sub formă de doze orale unice de până la 20 mg şi a fost bine tolerată.

Supradozajul cu sulfoniluree, inclusiv glimepiridă, poate avea drept consecinţă hipoglicemia severă, care pune în pericol viaţa şi se menţine timp de 12 până la 72 de ore. Simptomele pot întârzia să apără până la 24 de ore după ingestie. Trebuie avută în vedere spitalizarea.

În cazul unui supradozaj, se recomandă ca instituirea tratamentului de susţinere adecvat să se realizeze în conformitate cu statusul clinic al pacientului. Atât rosiglitazona, cât şi glimepirida sunt legate în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se aşteaptă eliminarea lor prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD04

AVAGLIM asociază două antidiabetice cu mecanisme de acţiune complementare pentru a îmbunătăţi controlul glicemic al pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2: maleat de rosiglitazonă, un membru al clasei tiazolidindionelor, şi glimepiridă, un membru al clasei sulfonilureelor. Tiazolidindionele acţionează în special prin reducerea rezistenţei la insulină, iar sulfonilureele acţionează în special prin stimularea eliberării insulinei la nivelul celulelor β - pancreatice funcţionale. Un studiu care a comparat AVAGLIM cu monoterapia cu rosiglitazonă sau glimepiridă a demonstrat un beneficiu crescător în ceea ce priveşte controlul glicemiei în cazul tratamentului combinat cu doză fixă, comparativ cu monoterapia. Nu s-au făcut noi observaţii privind siguranţa administrării. Studiul clinic efectuat pentru evaluarea acestui tratament combinat cu doză fixă a comparat rosiglitazona şi glimepirida numai cu monoterapia cu glimepiridă, nu şi cu monoterapii cu alte sulfoniluree.

Rosiglitazonă

Rosiglitazona este un agonist selectiv al receptorului nuclear RγAPP (receptorul gama activat de proliferare a peroxizomilor) şi este un membru al clasei tiazolidindionelor de medicamente hipoglicemiante. Scade glicemia prin reducerea rezistenţei la insulină la nivelul ţesutului adipos, musculaturii scheletice şi ficatului.

Activitatea hipoglicemiantă a rosiglitazonei a fost demonstrată pe un număr de modele animale de diabet zaharat de tip 2. În plus, rosiglitazona a menţinut funcţia celulelor β - pancreatice, după cum s-a dovedit prin creşterea masei insulelor pancreatice şi a conţinutului de insulină, şi a prevenit apariţia hiperglicemiei manifeste pe modelele animale de diabet zaharat de tip 2. La şobolani şi şoareci, rosiglitazona nu a stimulat secreţia de insulină a pancreasului şi nu a indus apariţia hipoglicemiei. Principalul produs de metabolism (un para-hidroxisulfat), cu mare afinitate pentru RγAPP uman solubil, a demonstrat o potenţă relativ mare în cursul unui test de toleranţă la glucoză efectuat la şoarecii obezi. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu a fost pe deplin elucidată.

În cursul studiilor clinice, efectele rosiglitazonei de scădere a glicemiei s-au instalat treptat, reducerea aproape maximă a glicemiei à jeune (GJ) devenind evidentă după aproximativ 8 săptămâni de tratament. Îmbunătăţirea controlului glicemic se asociază cu scăderea atât a glicemiei à jeune, cât şi a celei postprandiale.

Rosiglitazona a fost asociată cu creşterea în greutate. Studiile de biomecanică au demonstrat că această creştere în greutate se datorează în principal creşterii ţesutului adipos subcutanat, cu reducerea celui visceral şi intrahepatic.

În conformitate cu mecanismul de acţiune, rosiglitazona a micşorat rezistenţa la insulină şi a îmbunătăţit funcţia celulelor β - pancreatice. De asemenea, controlul glicemic îmbunătăţit s-a asociat cu scăderea semnificativă a acizilor graşi liberi. Ca urmare a mecanismelor de acţiune diferite dar complementare, dubla terapie orală cu rosiglitazonă şi o sulfoniluree sau metformină a determinat efecte aditive din punct de vedere al controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

În cursul studiilor cu o durată maximă de trei ani, rosiglitazona administrată o dată sau de două ori pe zi a produs o îmbunătăţire susţinută a controlului glicemic (GJ şi HbA1c). Un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei s-a observat în cazul pacienţilor cu obezitate. Deoarece nu a fost definitivat un studiu de evaluare a efectelor rosiglitazonei, nu au fost demonstrate beneficiile pe termen lung asociate controlului glicemic îmbunătăţit.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial - Un studiu privind efectele progresiei diabetului) a fost un studiu controlat, multicentric, dublu-orb, cu o durată a tratamentului de 4-6 ani (durata medie de 4 ani), în care rosiglitazona, în doze de 4 până la 8 mg pe zi, a fost comparată cu metformină (500 mg până la 2000 mg pe zi) şi glibenclamidă (2,5 până la 15 mg pe zi) la 4351 subiecţi recent diagnosticaţi (≤3 ani) cu diabet zaharat de tip 2, cărora nu li se administrase anterior tratament cu medicamente antidiabetice orale. Tratamentul cu rosiglitazonă a redus semnificativ riscul de eşec al monoterapiei (GPJ>10,0 mmol/l) cu 63% comparativ cu glibenclamida (RR 0,37, IÎ 0,30-0,45) şi cu 32% comparativ cu metformina (RR 0,68, IÎ 0,55-0,85) pe durata studiului (până la 72 luni de tratament). Aceasta conduce la o incidenţă cumulată a eşecului tratamentului de 10,3% pentru pacienţii trataţi cu rosiglitazonă, 14,8% pentru pacienţii trataţi cu metformină şi 23,3% pentru pacienţii trataţi cu glibenclamidă. În ansamblu, 43%, 47% şi 42% dintre subiecţii din grupurile tratate cu rosiglitazonă, glibenclamidă, respectiv, metformină, au fost eliminaţi datorită altor motive decât eşecul monoterapiei. Impactul acestor rezultate asupra evoluţiei bolii sau asupra efectelor la nivel microvascular sau macrovascular nu a fost determinat (vezi pct. 4.8). În acest studiu, evenimentele adverse observate au fost în concordanţă cu profilul evenimentelor adverse cunoscute pentru fiecare dintre tratamente, incluzând creşterea continuă în greutate în urma tratamentului cu rosiglitazonă. La femeile tratate cu rosiglitazonă a fost observată în plus o incidenţă crescută a fracturilor osoase (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Studiul RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes – Evaluarea obiectivelor cardiovasculare pentru rosiglitazonă şi a controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat) a fost un studiu amplu (4447 de pacienţi), deschis, prospectiv, controlat (timpul mediu de urmărire 5,5 ani), în care pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 ineficient controlaţi cu metformină sau sulfoniluree au fost randomizaţi adăugându-se la tratament rosiglitazonă sau metformină sau sulfoniluree. Durata medie a diabetului zaharat la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 7 ani. Criteriul final de evaluare principal stabilit a fost spitalizarea datorată bolilor cardiovasculare (care a inclus spitalizarea determinată de insuficienţa cardiacă) sau decesul datorat bolilor cardiovasculare. Dozele medii la sfârşitul tratamentului randomizat sunt prezentate în tabelul următor:

Tratament randomizat†

Doza medie (DS) la sfârşitul tratamentului randomizat

Rosiglitazonă (fie SU sau metformină)

6,7 (1,9) mg

Sulfoniluree (pe fond de metformină)

Glimepiridă*

3,6 (1,8) mg

Metformină (pe fond de sulfoniluree)

1995,5 (682,6) mg

*Doze similare relativ eficace (adică aproximativ jumătate din doza maximă) pentru alte sulfoniuree (glibenclamidă şi glicazidă).

† Pacienţi cărora li s-a administrat tratamentul desemnat ca randomizat în asociere cu tratamentul de fond corect şi cu date evaluabile.

Nu a fost observată nicio diferenţă în cadrul criteriului final de evaluare principal stabilit cu privire la numărul evenimentelor apărute în urma administrării rosiglitazonei (321/2220) comparativ cu grupul de control activ (323/2227) (RR 0,99, IÎ 0,85-1,16), îndeplinind criteriile predefinite de non-inferioritate de 1,20 (non-inferioritate p = 0,02). RR şi IÎ pentru criteriile finale de evaluare secundare au fost: deces datorat oricărei cauze (RR 0,86, IÎ 0,68-1,08), EACM (Evenimente Adverse Cardiace Majore – deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral) (RR 0,93, IÎ 0,74-1,15), deces din cauze cardiovasculare (RR 0,84, IÎ 0,59-1,18), infarct miocardic acut (RR 1,14, IÎ 0,80-1,63) şi accident vascular cerebral (RR 0,72, IÎ 0,49-1,06). Într-un sub-studiu după 18 luni, tratamentul adăugat cu rosiglitazonă în terapie duală nu a avut rezultate inferioare în reducerea HbA1c faţă de asocierea unei sulfoniluree cu metformină. În analiza finală la 5 ani, în timpul tratamentului randomizat cu terapia duală, s-a observat o reducere medie ajustată a HbA1c de 0,14% faţă de momentul iniţial, pentru pacienţii trataţi cu rosiglitazonă în asociere cu metformină, comparativ cu o creştere de 0,17% pentru pacienţii trataţi cu sulfoniluree în asociere cu metformină (p<0,0001 pentru diferenţa de tratament). A fost observată o reducere medie ajustată a HbA1c de 0,24% în cazul pacienţilor cărora li se administrează rosiglitazonă în asociere cu sulfoniluree comparativ cu o reducere a HbA1c de 0,10% în cazul pacienţilor cărora li se administrează metformină în asociere cu sulfoniluree, (p=0,0083 pentru diferenţa de tratament). S-a observat o creştere semnificativă a insuficienţei cardiace (letale şi non-letale) (RR 2,10, IÎ 1,35-3,27) şi a fracturilor (risc relativ 1,57, IÎ 1,26-1,97) în cazul grupurilor de tratament în care a fost inclusă rosiglitazona, comparativ cu grupul de control activ (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Au fost retraşi 564 de pacienţi din studiul de urmărire a efectelor cardiovasculare, ceea ce a însemnat 12,3% pentru pacienţii trataţi cu rosiglitazonă şi 13% pentru pacienţii din grupul de control, reprezentând 7,2% pacienţi-ani pierduţi pentru urmărirea efectelor cardiovasculare şi 2,0% pacienţi-ani pierduţi pentru urmărirea mortalităţii datorată oricărei cauze.

Glimepiridă

Glimepirida este o subtanţă hipoglicemiantă activă pe cale orală, care aparţine clasei sulfonilureelor. Poate fi utilizată în tratamentul diabetului zaharat non - insulino - dependent.

Glimepirida acţionează în special prin stimularea eliberării insulinei de la nivelul celulelor beta - pancreatice. Ca în cazul altor sulfoniluree, acest efect se bazează pe îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta - pancreatice la stimulul fiziologic reprezentat de glucoză. În plus, glimepirida pare să aibă efecte extrapancreatice importante, demonstrate, de asemenea, pentru alte sulfoniluree.

Sulfonilureele reglează secreţia de insulină prin închiderea canalelor de potasiu ATP - dependente de la nivelul membranei celulelor beta - pancreatice. Închiderea canalelor de potasiu determină depolarizarea celulelor beta - pancreatice şi se produce prin deschiderea canalelor de calciu, rezultând un influx masiv de ioni de calciu în celulă. Aceasta conduce la eliberarea insulinei prin exocitoză.

Glimepirida se leagă cu mare labilitate de o proteină membranară a celulelor beta - pancreatice, care este asociată cu canalul de potasiu ATP - dependent, dar care diferă de situsul de legare obişnuit al sulfonilureelor.

Efectele extrapancreatice includ o îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină a ţesuturilor periferice şi o reducere a captării insulinei la nivel hepatic.

Glimepirida creşte foarte rapid numărul moleculelor active transportoare de glucoză la nivelul membranei plasmatice a celulelor musculare şi adipoase, determinând stimularea captării glucozei.

Glimepirida creşte activitatea fosfolipazei C glicozil - fosfatidilinozitol specifice, care ar putea avea un rol în lipogeneza şi glicogenogeneza induse medicamentos, de la nivelul celulelor musculare şi adipoase izolate.

Glimepirida inhibă sinteza hepatică de glucoză prin creşterea concentraţiei intracelulare a fructozo - 2,6 - bifosfatului, care la rândul lui inhibă gluconeogeneza.

Cea mai mică doză orală eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei este dependent de doză şi reproductibil. Răspunsul fiziologic la efort fizic intens – o reducere a secreţiei de insulină – se menţine pe durata tratamentului cu glimepiridă.

Nu a existat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte efectul, indiferent dacă medicamentul a fost administrat cu 30 de minute sau imediat înainte de masă. La pacienţii cu diabet zaharat, se poate obţine un control metabolic bun pe o perioadă de 24 de ore, cu o singură doză zilnică.

Deşi produsul de metabolism hidroxilat al glimepiridei a determinat o scădere mică dar semnificativă a glicemiei, el este răspunzător doar pentru o mică parte din efectul global al medicamentului.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

AVAGLIM

Dozele orale unice de glimepiridă, administrate la 14 subiecţi adulţi sănătoşi, nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai rosiglitazonei la starea de echilibru. După administrarea la subiecţi adulţi sănătoşi a unor doze repetate de rosiglitazonă timp de opt zile, nu au fost observate reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale ASC şi Cmax ale glimepiridei.

Într-un studiu de bioechivalenţă efectuat în condiţii de repaus alimentar, după administrarea comprimatului combinat 4 mg/4 mg în doză unică, valorile ASC şi Cmax ale rosiglitazonei şi valorile ASC a glimepiridei au dovedit bioechivalenţa cu administrarea concomitentă a 4 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă.

Postprandial, viteza şi gradul absorbţiei asocierii rosiglitazonă - glimepiridă 4 mg/4 mg au fost echivalente cu cele obţinute în cazul administrării concomitente a 4 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă. Administrarea asocierii 4 mg/4 mg odată cu alimentele a determinat creşterea expunerii la glimepiridă, comparativ cu cea observată după administrarea à jeune. ASC0-t, ASC0-inf şi Cmax ale glimepiridei au crescut în medie cu 30%, 19%, respectiv cu 55%. Pentru rosiglitazonă, valorile Cmax au scăzut cu aproximativ 32% în cazul administrării cu alimente.

ASC şi Cmax ale glimepiridei au crescut direct proporţional cu doza după administrările de rosiglitazonă - glimepiridă în doze de 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg şi 4 mg/4 mg.

Următoarele specificări reflectă proprietăţile farmacocinetice ale fiecăreia dintre componentele AVAGLIM.

Rosiglitazonă

Absorbţia

După administrarea unor doze orale de 4 mg şi de 8 mg, biodisponibilitatea absolută a rosiglitazonei este de aproximativ 99%. Concentraţiile plasmatice maxime ale rosiglitazonei sunt atinse după aproximativ 1 oră de la administrarea dozei. Concentraţiile plasmatice sunt aproximativ direct proporţionale cu doza pe întregul interval terapeutic al dozelor.

Administrarea rosiglitazonei concomitent cu alimentele nu a modificat expunerea globală (ASC), deşi s-au observat o uşoară scădere a Cmax (aproximativ 20-28%) şi o prelungire a tmax (aproximativ 1,75 ore), comparativ cu administrarea à jeune. Deoarece aceste mici modificări nu sunt semnificative din punct de vedere clinic, nu este necesar să se administreze rosiglitazona la un anumit interval de timp faţă de mese. Absorbţia rosiglitazonei nu este influenţată de creşteri ale valorilor pH-ului gastric.

Distribuţia

Volumul de distribuţie al rosiglitazonei este de aproximativ 14 l la voluntarii sănătoşi. Legarea rosiglitazonei de proteinele plasmatice se face în proporţie mare (aproximativ 99,8%) şi nu este influenţată de concentraţie sau de vârstă. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului principal (un para - hidroxisulfat) se face în proporţie foarte mare (> 99,99%).

Metabolizarea

Metabolizarea rosiglitazonei se face în proporţie mare, niciun compus original nefiind excretat nemodificat. Principalele căi de metabolizare sunt N - demetiliarea şi hidroxilarea, urmate de conjugare cu sulfat şi acid glucuronic. La om, nu a fost complet elucidată contribuţia metabolitului principal (un para - hidroxisulfat) la activitatea hipoglicemiantă globală a rosiglitazonei şi nu se poate exclude posibilitatea ca acesta să contribuie la activitatea hipoglicemiantă. Totuşi, aceasta nu implică probleme de siguranţă a administrării pentru categoria principală de pacienţi sau pentru categoriile speciale, deoarece insuficienţa hepatică reprezintă o contraindicaţie, iar studiile clinice de fază III au inclus un număr considerabil de pacienţi vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Studii in vitro au demonstrat faptul că rosiglitazona este metabolizată predominant de CYP2C8, cu o contribuţie minoră a CYP2C9.

Deoarece in vitro rosiglitazona nu are un efect inhibitor semnificativ asupra CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A sau 4A, există o probabilitate mică de interacţiune metabolică semnificativă cu substanţele metabolizate de aceste izoenzime ale citocromului P450. In vitro, rosiglitazona a prezentat un efect inhibitor moderat asupra CYP2C8 (CI50 de 18 µM) şi un efect inhibitor slab asupra CYP2C9 (CI50 de 50 µM) (vezi pct. 4.5). Un studiu de interacţiune in vivo, cu warfarină, a indicat faptul că rosiglitazona nu interacţionează cu substraturile CYP2C9, in vivo.

Eliminarea

Clearance-ul plasmatic total al rosiglitazonei este de aproximativ 3 l/oră şi timpul de înjumătăţire prin eliminare, terminal, al rosiglitazonei este de aproximativ 3-4 ore. Nu există dovezi privind acumularea neaşteptată a rosiglitazonei după administrarea o dată sau de două ori pe zi. Principala cale de excreţie este cea urinară, aproximativ două treimi din doza administrată fiind eliminate astfel, în timp ce eliminarea prin materiile fecale reprezintă aproximativ 25% din doza administrată. Substanţe active nemetabolizate nu se excretă în urină sau materii fecale. Timpul de înjumătăţire terminal pentru radioactivitate a fost de aproximativ 130 ore, indicând faptul că eliminarea metaboliţilor este foarte lentă. După administrarea unor doze repetate se aşteaptă acumularea în plasmă a metaboliţilor, în special a metabolitului principal (un para-hidroxisulfat), pentru care se anticipează o creştere de 8 ori.

Glimepiridă

Absorbţia

După administrarea orală, glimepirida este complet (100%) absorbită din tractul gastro-intestinal. Studii efectuate cu doze orale unice la subiecţi sănătoşi şi doze orale repetate la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 au demonstrat o absorbţie semnificativă a glimepiridei în decurs de 1 oră de la administrare şi atingerea Cmax la aproximativ 2,5 ore. Există o relaţie liniară între doză şi Cmax, respectiv ASC.

Distribuţia

După administrare intravenoasă la subiecţi sănătoşi, volumul de distribuţie a fost de 8,8 l (113 ml/kg), iar clearance-ul corporal total a fost de 47,8 ml/min. Legarea de proteinele plasmatice a fost mai mare de 99,5%.

Metabolizare

Atât după administrarea intravenoasă, cât şi după cea orală, glimepirida este complet metabolizată prin biotransformare oxidativă. Metaboliţii principali sunt derivatul ciclohexil - hidroximetil (M1) şi carboxil (M2). S-a demonstrat faptul că CYP2C9 este implicat în biotransformarea glimepiridei în M1. M1 este metabolizat ulterior la M2 cu ajutorul uneia sau mai multor enzime citosolice. În cazul modelelor animale, M1, dar nu şi M2, posedă aproximativ 1/3 din activitatea farmacologică a medicamentului parental. Semnificaţia clinică a efectului M1 de scădere a glicemiei este incertă.

Eliminarea

Timpul de înjumătăţire prin eliminare al glimepiridei este de aproximativ 5-8 ore. După administrarea orală a glimepiridei marcată cu 14C, aproximativ 60% din radioactivitatea totală s-a regăsit în urină într-un interval de şapte zile, iar M1 (preponderent) şi M2 au reprezentat între 80 şi 90% din ceea ce s-a regăsit în urină. Aproximativ 40% din radioactivitatea totală s-a regăsit în materiile fecale. Niciunul dintre compuşii originali nu s-a regăsit în urină sau materiile fecale. După administrare intravenoasă la pacienţi, nu s-a observat o excreţie semnificativă pe cale biliară a glimepiridei sau metabolitului ei, M1.

Grupuri speciale

Sex: În analizele farmacocinetice populaţionale globale, nu s-au evidenţiat diferenţe majore între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte farmacocinetica rosiglitazonei sau glimepiridei.

Vârstnici: În analizele populaţionale globale, nu s-a dovedit faptul că vârsta influenţează într-o măsură semnificativă farmacocinetica rosiglitazonei sau glimepiridei.

Insuficienţă hepatică: În urma tratamentului cu rosiglitazonă la pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B), Cmax şi ASC ale fracţiunii libere au fost de 2-3 ori mai mari decât la subiecţii sănătoşi. Variabilitatea interindividuală a fost mare, cu diferenţe ale ASC ale fracţiunii libere de 7 ordine de mărime între pacienţi. Nu s-au efectuat studii farmacocinetice adecvate cu glimepiridă la subiecţii cu insuficienţă hepatică. De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală sau cu boală renală în stadiu terminal aflaţi în program de dializă cronică, nu există diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica rosiglitazonei. Nu există date privind utilizarea glimepiridei la pacienţii trataţi prin dializă renală (vezi pct. 4.3).

Un studiu de stabilire treptată a dozei de glimepiridă, efectuat la un lot de 16 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală, care a utilizat doze cuprinse între 1 şi 8 mg pe zi, timp de trei luni, a demonstrat că toţi pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 22 ml/min au un control adecvat asupra nivelului glicemic la un regim terapeutic de numai 1 mg pe zi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu s-au efectuat studii la animale utilizându-se asocierea compuşilor existenţi în AVAGLIM. Următoarele date reprezintă observaţii ale studiilor efectuate individual pentru rosiglitazonă sau glimepiridă.

Rosiglitazonă

În continuare, sunt prezentate reacţiile adverse observate în cursul studiilor la animale, care ar putea avea relevanţă pentru practica medicală. S-a observat creşterea volumului plasmatic însoţită de scăderea parametrilor eritrocitari şi creşterea masei cardiace. De asemenea, au fost observate creşteri ale masei hepatice, ale valorilor plasmatice ale ALAT (numai la câini) şi ale ţesutului adipos. Efecte similare s-au întâlnit şi în cazul altor tiazolidindione.

În cursul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, administrarea rosiglitazonei la şobolanii aflaţi în cea de-a doua jumătate a perioadei de gestaţie s-a asociat cu moarte fetală şi retard în dezvoltarea fetală. În plus, rosiglitazona a inhibat sinteza ovariană de estradiol şi progesteron şi a redus concentraţia plasmatică a acestor hormoni, producând modificări ale estrului/ciclului menstrual şi fertilităţii (vezi pct. 4.4).

În cazul modelului animal pentru studiul polipozei adenomatoase familiale (PAF), tratamentul cu rosiglitazonă în doză de 200 de ori mai mare decât cea activă farmacologic a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei observaţii este necunoscută. Cu toate acestea, in vitro, rosiglitazona a stimulat diferenţierea şi a anulat modificările mutagene ale celulelor umane canceroase de la nivelul colonului. În plus, într-o serie de studii privind genotoxicitatea, efectuate in vivo şi in vitro, rosiglitazona nu s-a dovedit a fi genotoxică şi nu s-a demonstrat apariţia tumorilor de colon în cursul unor studii desfăşurate pe toată durata vieţii la două specii de rozătoare.

Glimepiridă

S-au observat efecte preclinice doar pentru expuneri considerate suficient de mari faţă de cele maxime admise la om, acestea având o relevanţă mică pentru practica medicală, sau aceste efecte au fost produse de acţiunea farmacodinamică (hipoglicemia) a substanţei. Aceste date s-au obţinut în urma studiilor convenţionale privind evaluarea siguranţei farmacologice, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, potenţialului carcinogen şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere. Studii privind dezvoltarea embrio - fetală şi cea pre- şi postnatală au evidenţiat malformaţii oculare, anomalii scheletice, avorturi şi o rată crescută a mortalităţii fetale.

Observaţiile privind toxicitatea asupra reproducerii ar putea fi determinate de acţiunea farmacodinamică a glimepiridei.

Glimepirida este excretată în laptele femelelor de şobolan. Dozele mari administrate acestora produc hipoglicemie puilor de şobolan pe care îi alăptează (vezi pct. 4.6).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

8/4

Nucleul comprimatului:

Amidonglicolat de sodiu tip A

Hipromeloză (E464)

Celuloză microcristalină (E460)

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Filmul:

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Oxid roşu de fer (E172).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere opace (PVC/PVDC/aluminiu). Cutii cu 14, 28, 56, 84 sau 112 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/349/001-004

EU/1/06/349/010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

27 iunie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): http://www.ema.europa.eu/

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Glaxo Wellcome, S.A.

Avenida de Extremadura, 3

09400 Aranda de Duero

Burgos

Spania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală.

Nu este cazul.

Sistemul de farmacovigilenţă

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în versiunea 7.2 inclusă în modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă

Planul de management al riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 4 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP.

În ceea ce priveşte ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă:

- Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

- În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului

- La cererea EMEA.

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AVAGLIM 4 mg/4 mg comprimate filmate

rosiglitazonă/glimepiridă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine maleat de rosiglitazonă,echivalent cu rosiglitazonă 4 mg şi glimepiridă 4 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză; vezi prospectul pentru informaţii suplimentare

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

comprimate filmate

14 comprimate

28 comprimate

56 comprimate

84 comprimate

112 comprimate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală

A se folosi conform prescripţiei medicale

A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/349/001 14 comprimate

EU/1/06/349/002 28 comprimate

EU/1/06/349/003 56 comprimate

EU/1/06/349/004 112 comprimate

EU/1/06/349/009 84 comprimate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

AVAGLIM 4 mg/4 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTERE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AVAGLIM 4 mg/4 mg comprimate filmate.

rosiglitazonă/glimepiridă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

SmithKline Beecham Ltd

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AVAGLIM 8 mg/4 mg comprimate filmate.

rosiglitazonă/glimepiridă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine maleat de rosiglitazonă,echivalent cu rosiglitazonă 8 mg şi glimepiridă 4 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză; vezi prospectul pentru informaţii suplimentare

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

comprimate filmate

14 comprimate

28 comprimate

56 comprimate

84 comprimate

112 comprimate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală

A se folosi conform prescripţiei medicale

A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/349/005 14 comprimate

EU/1/06/349/006 28 comprimate

EU/1/06/349/007 56 comprimate

EU/1/06/349/008 112 comprimate

EU/1/06/349/010 84 comprimate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

AVAGLIM 8 mg/4 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTERE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AVAGLIM 8 mg/4 mg comprimate filmate.

rosiglitazonă/glimepiridă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

SmithKline Beecham Ltd

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

AVAGLIM 4 mg/4 mg comprimate filmate

AVAGLIM 8 mg/4 mg comprimate filmate

rosiglitazonă/glimepiridă

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

-
-
-
-

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Avaglim şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să luaţi Avaglim

3. Cum să luaţi Avaglim

4. Reacţii adverse posibile

5 Cum se păstrează Avaglim

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE AVAGLIM ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Avaglim comprimate este o asociere de două medicamente diferite, numite rosiglitazonă şi glimepiridă. Aceste două medicamente sunt utilizate pentru tratamentul diabetului de tip 2.

Organismul persoanelor cu diabet zaharat de tip 2 fie nu produce suficientă insulină (un hormon care controlează nivelul zahărului din sânge), fie nu răspunde normal la insulina pe care o produce. Rosiglitazona şi glimepirida acţionează împreună ca organismul dumneavoastră să utilizeze mai bine insulina pe care o produce, aceasta ajutând la reducerea nivelului zahărului din sânge la valoarea normală.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI AVAGLIM

Pentru a ajuta la realizarea controlului diabetului zaharat, pe perioada administrării de Avaglim este important să urmaţi dieta şi stilul de viaţă recomandate de medicul dumneavoastră.

Nu luaţi Avaglim:

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Avaglim

Avglim nu este recomandat persoanelor cu vârsta sub 18 ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu sunt cunoscute.

Dacă aţi fost diagnosticat cu angină (durere în piept) sau boală arterială periferică (scăderea fluxului sanguin în picioare):

Anemie hemolitică: Dacă ştiţi că organismul dumneavoastră nu produce enzima G6FD, Avaglim poate distruge rapid globulele roşii din sânge (anemie hemolitică).

Situaţii care necesită atenţie

Avaglim şi alte medicamente pentru tratamentul diabetului pot duce la agravarea unor afecţiuni sau apariţia de reacţii adverse grave. Trebuie să supravegheaţi apariţia anumitor simptome în timpul tratamentului cu Avaglim, pentru a reduce riscul apariţiei oricăror probleme. Vezi „Situaţii care necesită atenţie”, la punctul 4.

Reînceperea ovulaţiei

La femeile care sunt infertile datorită unei condiţii care le afectează ovarele (cum este Sindromul ovarelor polichistice) poate reîncepe ovulaţia când încep să ia Avaglim. Dacă vi se întâmplă aceasta, folosiţi o metodă adecvată de contracepţie pentru a evita posibilitatea unei sarcini neplanificate (vezi mai jos, la punctul 2, “Sarcina şi alăptarea”).

Vi se va face regulat analiza sângelui

Avaglim poate duce la scăderea anumitor tipuri de celule din sânge. Medicul dumneavoastră trebuie să vă facă regulat analize de sânge.

Funcţia renală vă va fi verificată

Dacă aveţi o afecţiune renală, sau aveţi peste 65 ani, funcţia renală trebuie verificată în timp ce luaţi Avaglim.

Utilizarea altor medicamente:

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente sau dacă aţi început să luaţi medicamente noi, inclusiv dintre cele pe bază de plante sau pe care le-aţi cumpărat fără prescripţie medicală.

Multe medicamente (sau alcoolul) pot afecta modul în care Avaglim controlează cantitatea de zahăr din sângele dumneavoastră.

Nivelul zahărului din sângele dumneavoastră poate deveni prea crescut sau prea scăzut (vezi “Nivelul scăzut al zahărului din sânge”, la punctul 4). O parte din medicamentele care cel mai probabil fac asta sunt:

Anumite medicamente folosite pentru tratarea tensiunii arteriale crescute (precum beta-blocantele, clonidina, guanetidina sau rezerpina) pot să vă facă mai puţin conştienţi de semnele de avertizare a scăderii zahărului din sânge (transpiraţie; bătăi rapide neregulate ale inimii).

Avaglim poate de asemenea să întărească sau să slăbească efectele medicamentelor pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge (anticoagulante precum warfarina).

Sarcina şi alăptarea

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Avaglim poate provoca ameţeală sau poate ca zahărul din sânge să vă scadă sub normal (vezi “Nivelul scăzut al zahărului din sânge”, la punctul 4).

Avaglim conţine lactoză

Comprimatele de Avaglim conţin o mică cantitate de lactoză. Pacienţii cu intoleranţă la lactoză sau cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

3. CUM SĂ LUAŢI AVAGLIM

Luaţi întotdeauna Avaglim comprimate exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Nu luaţi mai mult decât doza recomandată. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Cât de mult să luaţi

Doza uzuală cu care se începe tratamentul este de un comprimat care conţine asocierea (4 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă) luat o dată pe zi.

După aproximativ 8 săptămâni, dacă este necesar, medicul vă poate creşte doza. Doza maximă este de 8 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă, luat o dată pe zi.

Cum să luaţi

Înghiţiţi comprimatele cu un pahar cu apă.

Este cel mai bine să luaţi Avaglim în timpul mesei sau imediat după masă, de obicei în timpul primei mese principale a zilei.

Luaţi comprimatele în acelaşi moment al zilei, în fiecare zi şi urmaţi sfaturile privind dieta date de medicul dumneavoastră.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Avaglim

Dacă luaţi mai multe comprimate decât trebuie, informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră sau pe farmacist. Puteţi să riscaţi să vă scadă zahărul din sânge sau să aveţi nevoie de tratament în spital.

Dacă uitaţi să luaţi Avaglim

Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Luaţi următoarea doză la timpul obişnuit.

Nu încetaţi să luaţi Avaglim fără recomandare

Luaţi Avaglim atât timp cât vă recomandă medicul dumneavoastră. Dacă încetaţi să luaţi Avaglim, zahărul din sângele dumneavoastră nu va mai fi controlat şi nu vă veţi simţi bine. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă vreţi să nu mai luaţi medicamentul.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Avaglim poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Situaţii care necesită atenţie:

Reacţii alergice: Acestea sunt foarte rare la persoanele care iau Avaglim. Manifestările includ:

Retenţie hidrică şi infarct miocardic: Avaglim poate cauza retenţie de apă (retenţie lichidiană) care duce la umflare şi creştere în greutate. Excesul de lichid din corp poate provoca înrăutăţirea problemelor cardiace sau poate duce la insuficienţă cardiacă. Aceasta este şi mai probabil dacă luaţi şi alte medicamente pentru diabet (cum este insulina), dacă aveţi probleme cu rinichii sau dacă aveţi peste 65 ani. Cântăriţi-vă regulat; dacă luaţi în greutate rapid, spuneţi-i medicului dumneavoastră. Simptomele insuficienţei cardiace includ:

Scăderea zahărului din sânge (hipoglicemie): Anumite probleme vă pot face să vă scadă zahărul din sânge în timp ce luaţi Avaglim. Acestea includ:

Primele simptome ale scăderii nivelului zahărului din sânge sunt:

Gravitatea lor poate creşte, ducând la confuzie şi pierderea conştienţei.

Afecţiuni hepatice: Înainte de a începe să luaţi Avaglim vi se va face o analiză de sânge pentru a verifica funcţia ficatului dumneavoastră. Această verificare poate fi repetată la intervale de timp.

Acestea pot fi semne ale afecţiunii hepatice:

Afecţiuni oculare: inflamarea retinei din partea din spate a ochiului (edem macular), posibil cu vedere înceţoşată, poate fi o problemă la persoanele cu diabet zaharat. Cazuri noi sau mai grave de edem macular au apărut în puţine cazuri la persoanele care iau Avaglim sau alte medicamente similare.

Fracturi ale oaselor: Fracturi ale oaselor pot apărea la persoanele cu diabet zaharat. Şansele ca acestea să apară pot fi mai mari la persoanele care iau rosiglitazonă de peste un an, în special la femei. Cele mai frecvente sunt fracturile picioarelor, braţelor şi mâinilor.

Reacţii adverse foarte frecvente

Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane:

Reacţii adverse frecvente

Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane:

Reacţii adverse rare

Acestea pot afecta până la 1 din 1000 persoane:

Reacţii adverse foarte rare

Acestea pot afecta până la 1 din 10000 persoane:

Dacă aveţi reacţii adverse

5. CUM SE PĂSTREAZĂ AVAGLIM

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Avaglim după data de expirare înscrisă pe blister şi pe cutie.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Avaglim

Substanţele active sunt rosiglitazona şi glimepirida. Avaglim comprimate este disponibil în diferite concentraţii.

Fiecare comprimat conţine oricare dintre: 4 mg sau 8 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă.

Celelalte componente sunt: amidonglicolat de sodiu (Tip A), hipromeloză (E464), celuloză microcristalină (E460), lactoză monohidrat, stearat de magneziu, dioxid de titan (E171), macrogol 400, oxid negru de fer şi/sau oxid roşu de fer (E172).

Cum arată Avaglim şi conţinutul ambalajului

Avaglim 4 mg/4 mg comprimate sunt de culoare roz, de formă triunghiulară, cu colţurile rotunjite şi marcate cu „gsk” pe o faţă şi cu „4/4” pe cealaltă.

Avaglim 8 mg/4 mg comprimate sunt de culoare roşie, de formă triunghiulară, cu colţurile rotunjite şi marcate cu „gsk” pe o faţă şi cu „8/4” pe cealaltă.

Aceste comprimate sunt ambalate în cutii cu blistere conţinând 14, 28, 56, 84 şi 112 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentraţiile să fie comercializate în ţara dumneavoastră.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Marea Britanie.

Producătorul: Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, E-09400 Aranda de Duero, Burgos, Spania.

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Simi: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): http://www.ema.europa.eu/

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Fitoterapia in diabet In mod special, in ultimii 10 ani, s-au facut cercetari stiintifice amanuntite asupra plantelor utilizate de diverse popoare pentru actiunea lor hipoglicemianta.
Controlul medical anual poate depista multe afecţiuni, inclusiv diabetul Preşedintele Societăţii Române de Nutriţie şi Boli Metabolice, prof. dr. Radu Lichiardopol, a explicat luni, în cadrul conferinţei de presă prilejuite de lansarea campaniei 'Fă PASul corect: Controlează diabetul', că persoanele care au o predispoziţie genetică spre diabet nu înseamnă că se vor îmbolnăvi...
Persoanele cu diabet pot învăţa cum să aibă o viaţă completă prin intermediul unui portal Persoanele diagnosticate cu diabet pot învăţa cum să aibă o viaţă completă prin intermediul portalului www.complete-life.ro, lansat joi de Sanofi România.
Specialiştii în diabet avertizează: Efectul reclamelor de la tv - mâncăm mai prost şi mai nesănătos Preşedintele Societăţii Române de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, prof. dr. Maria Moţa, a declarat miercuri, într-o conferinţă la Sibiu, că românii mănâncă din păcate mai mult şi mai nesănătos, sunt victimele ambalajelor frumoase şi ale reclamelor agresive de la televizor şi, în plus, dorm tot mai...
Societatea Română de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, premiată pentru Campania Naţională „Controlează-ţi Diabetul!” la Gala Medica 2014 Campania Naţională „Controlează-ţi Diabetul”, organizată ştiinţific de Societatea Română de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice – preşedinte: prof. dr. Maria Moţa, management eveniment Sănătatea Press Group, a câştigat premiul publicului pentru „Cea mai bună campanie de sănătate” oferit de Colegiul...
Suferi de diabet? Menține glicemia la un nivel normal cu Glykofit de la Ropharma! În prezent, complicaţiile diabetului reprezintă principala cauză de deces în rândul persoanelor diagnosticate cu această afecţiune devastatoare dacă nu este bine tratată. Conform Federaţiei Romane de Diabet, Nutriţie şi Boli metabolice, peste 800.000 de romani suferă de diabet zaharat şi se...