Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ANGIOX 250mg
Denumire ANGIOX 250mg
Descriere Anticoagulant la pacienţii supuşi intervenţiilor coronariene percutanate (PCI).
Denumire comuna internationala BIVALIRUDINUM
Actiune terapeutica ANTITROMBOTICE INHIBITORI DIRECTI AI TROMBINEI
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica PULB. PT. CONC. PT. SOL. INJ./PERF.
Concentratia 250mg
Ambalaj Cutie x 2 flac. pulb. x 250 mg pt. conc.pt.sol. inj./perf.
Valabilitate ambalaj 4 ani
Cod ATC B01AE06
Firma - Tara producatoare NYCOMED AUSTRIA GMBH - AUSTRIA
Autorizatie de punere pe piata THE MEDICINES COMPANY UK LTD - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre ANGIOX 250mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre ANGIOX 250mg, pulb. pt. conc. pt. sol. inj./perf.       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Angiox 250 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon conţine bivalirudină 250 mg.

După reconstituire, 1 ml conţine bivalirudină 50 mg.

După diluţie, 1 ml conţine bivalirudină 5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Angiox este indicat pentru utilizarea ca anticoagulant la pacienţii adulţi supuşi intervenţiilor coronariene percutanate (PCI), inclusiv la pacienţii cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi intervenţiilor coronariene percutanate primare.

De asemenea, Angiox este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu angină instabilă/infarct miocardic fărăsupradenivelare de segment ST programaţi pentru intervenţie de urgenţă sau în aşteptare.

Angiox trebuie administrat cu acid acetilsalicilic şi clopidogrel.

4.2 Doze şi mod de administrare

Angiox trebuie administrat de către medici specialişti, cu experienţă în intervenţiile coronariene.

Doze

Pacienţi supuşi unei PCI, inclusiv unei intervenţii primare

Doza de Angiox recomandată pentru pacienţii supuşi unei PCI este de 0,75 mg/kg, administrată intravenos în bolus, urmată imediat de perfuzie intravenoasă cu o viteză de perfuzie de 1,75 mg/kg şi oră, cel puţin până la sfârşitul intervenţiei. Perfuzia poate continua timp de 4 ore după PCI, dacă starea clinică permite aceasta. La sfârşitul perfuziei de 1,75 mg/kg şi oră, se poate continua cu o doză redusă de perfuzie de 0,25mg/kg şi oră, timp de 4-12 ore, dacă starea clinică o permite.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie după PCI primară pentru a identifica eventualele semne şi simptome de ischemie miocardică.

Pacienţi cu angină pectorală instabilă/infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST

Doza de Angiox recomandată pentru începerea tratamentului la pacienţii cu SCA este de 0,1 mg/kg, în bolus, urmată de perfuzie în doză de 0,25 mg/kg şi h. Pacienţii care necesită continuarea tratamentului, pot continua perfuzia cu doza de 0,25 mg/kg şi h până la 72 ore.

Dacă pacientul necesită PCI, trebuie administrată suplimentar, în bolus, o doză de 0,5 mg/kg de bivalirudină înainte de procedură, iar doza perfuzabilă trebuie crescută la 1,75 mg/kg şi h pe toată durata procedurii.

După PCI, reducerea dozei perfuzabile la 0,25 mg/kg şi h trebuie făcută în următoarele 4–12 ore în funcţie de răspunsul clinic.

La pacienţii care sunt supuşi intervenţiei de bypass aortocoronarian (CAGB), perfuzia intravenoasă cu bivalirudină trebuie continuată pe toată durata intervenţiei. Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată în bolus o doză de 0,5 mg/kg, urmată de o perfuzie cu doza de 1,75 mg/kg şi h pe toată durata intervenţiei.

La pacienţii la care se intervine pentru bypass aortocoronarian (CAGB), perfuzia cu bivalirudină trebuie administrată cu cel puţin 1 oră înainte de începerea intervenţiei chirurgicale, apoi se opreşte administrarea, iar pacienţii vor fi trataţi cu heparină nefracţionată (HNF).

Eficacitatea şi siguranţa unei singure doze de Angiox administrate în bolus nu au fost evaluate, şi nu este recomandată, nici dacă este programată o intervenţie PCI de scurtă durată.

Timpul de coagulare activată (TCA) poate fi utilizat pentru a evalua activitatea bivalirudinei.

Cu scopul de a evita valorile scăzute ale TCA, medicamentul reconstituit sau diluat trebuie agitat înainte de utilizare şi se administrează intravenos în bolus rapid.

Valorile TCA la 5 minute după administrarea bivalirudinei în bolus sunt în medie de 365 ±100 secunde. Dacă după 5 minute TCA este mai mic de 225 secunde, trebuie administrată în bolus o a doua doză de 0,3 mg/kg.

Când valoarea TCA este mai mare de 225 secunde, nu este necesară o monitorizare suplimentară dacă doza de 1,75 mg/kg este administrată corect în perfuzie.

Cateterul poate fi scos la 2 ore după întreruperea perfuziei cu bivalirudină, fără monitorizarea suplimentară a TCA.

Insuficienţă renală

Angiox este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) şi al celor dializaţi (vezi pct. 4.3).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, doza în SCA (0,1 mg/kg în bolus sau 0,25 mg/kg şi h în perfuzie) nu trebuie ajustată.

Pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG 30-59 ml/min) supuşi PCI (chiar dacă sunt trataţi sau nu cu bivalirudină pentru SCA) trebuie să primească o perfuzie cu o viteză de perfuzare mai mică, de 1,4 mg/kg şi h. Doza administrată în bolus nu trebuie să difere de doza recomandată mai sus, pentru SCA sau PCI.

Pe durata PCI, monitorizarea timpului de coagulare cum ar fi TCA este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Timpul de coagulare activată (TCA) trebuie determinat la 5 minute după doza administrată în bolus. Dacă TCA este mai mic de 225 secunde, se administrează în bolus o a doua doză de 0,3 mg/kg. TCA trebuie determinat din nou, la 5 minute după administrarea în bolus a celei de a doua doze.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor. Studiile de farmacocinetică indică o metabolizare scăzută a bivalirudinei la nivel hepatic, de aceea siguranţa şi eficacitatea bivalirudinei nu au fost studiate specific la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Pacienţi vârstnici

Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor vârstnici deoarece funcţia renală scade cu înaintarea în vârstă.

Copii şi adolescenţi

Nu există indicaţii relevante privind utilizarea Angiox la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Utilizarea concomitentă cu alt tratament anticoagulant

La pacienţii cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei intervenţii coronariene percutanate primare, tratamentul standard adjuvant administrat înainte de internarea în spital trebuie să includă clopidogrel, şi poate include de asemenea administrarea precoce de HNF (vezi pct. 5.1).

Pacienţii pot să înceapă tratamentul cu Angiox la 30 minute după întreruperea heparinei nefracţionate administrată intravenos, sau la 8 ore după întreruperea heparinei cu greutate moleculară mică administrată subcutanat.

Angiox poate fi utilizat în asociere cu un inhibitor al GP IIb/IIIa. Vezi pct. 5.1. pentru informaţii suplimentare privind administrarea de bivalirudină cu sau fără un inhibitor al GP IIb/IIIa.

Mod de administrare

Angiox se administrează pe cale intravenoasă.

Iniţial, Angiox trebuie reconstituit în vederea obţinerii unei soluţii de bivalirudină de 50 mg/ml. Medicamentul reconstituit trebuie apoi diluat din nou într-un volum total de 50 ml pentru a obţine o soluţie de bivalirudină de 5 mg/ml.

Medicamentul reconstituit şi diluat trebuie omogenizat cu grijă înainte de administrare.

Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni complete privind modul de administrare.

Angiox se administrează în cantităţi ce variază în funcţie de greutatea corporală, cu un bolus iniţial (prin injecţie intravenoasă rapidă) urmat de perfuzie intravenoasă.

4.3 Contraindicaţii

Angiox este contraindicat la pacienţii cu: tulburărilor ireversibile de coagulare

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Angiox nu este destinat pentru utilizare intramusculară. Nu trebuie administrat intramuscular.

Hemoragie

În timpul tratamentului, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru semnele şi simptomele sângerării, în special dacă bivalirudina este asociată cu un alt anticoagulant (vezi pct. 4.5). Deşi cele mai multe sângerări asociate cu bivalirudina apar la locul puncţiilor arteriale, la pacienţii supuşi PCI, hemoragia poate apare şi în alte locuri în timpul terapiei. Scăderi inexplicabile ale hematocritului, hemoglobinei sau presiunii arteriale poate indica o hemoragie. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă sau se suspectează sângerarea.

Nu se cunoaşte antidotul bivalirudinei, dar efectul acesteia scade rapid în timp (T½ este între 35 şi 40 minute).

Administrarea concomitentă cu inhibitori plachetari sau anticoagulante

Utilizarea concomitentă de medicamente anticoagulante poate creşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.5). Atunci când bivalirudina este administrată concomitent cu un inhibitor plachetar sau un medicament anticoagulant, parametrii clinici şi biologici ai hemostazei trebuie monitorizaţi atent.

În cazul pacienţilor care utilizează warfarină şi cărora li se administrează bivalirudină, trebuie luată în considerare monitorizarea raportului internaţional normalizat (INR – International Normalized Ratio), pentru a se asigura faptul că acesta revine la valoarea anterioară tratamentului, după întreruperea administrării bivalirudinei.

4.5Hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate tip alergic au fost raportate mai puţin frecvent (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100) în cadrul studiilor clinice. Trebuie luate toate măsurile de precauţie pentru a depista pacienţii alergici la această substanţă. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, care includ erupţie cutanată, urticarie generalizată, senzaţie de constricţie toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie. În caz de şoc, trebuie instituit tratamentul medical standard. Anafilaxia, incluzând şocul anafilactic cu evoluţie letală, au fost raportate foarte rar (≤ 1/10000) după punerea pe piaţă a medicamentului (vezi pct. 4.8).

Apariţia anticorpilor antibivalirudină este rară şi nu a fost asociată cu reacţii alergice sau anafilactice.

Se recomandă prudenţă la pacienţii trataţi anterior cu lepirudină, care au dezvoltat anticorpi antilepirudină.

Tromboză acută de stent

La pacienţii cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei intervenţii coronariene percutanate primare s-a observat tromboză acută de stent (<24 ore), tratată prin revascularizarea vasului responsabil (RVR) (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Pacienţii ar trebui să rămână timp de cel puţin 24 de ore într-o unitate unde s-ar putea trata complicaţiile ischemice, iar după PCI primară trebuie atent monitorizaţi pentru semne şi simptome ale ischemiei miocardice.

Brahiterapia

Formarea de trombi în timpul procedurii, a fost observată în timpul brahiterapiei cu raze gamma cu Angiox.

Angiox trebuie utilizat cu prudenţă în timpul brahiterapiei cu raze beta.

Studiile privind interacţiunile medicamentoase au fost efectuate cu inhibitori plachetari, incluzând acid acetilsalicilic, ticlopidină, clopidogrel, abciximab, eptifibatidă sau tirofiban. Rezultatele nu au arătat interacţiuni farmacodinamice cu aceste substanţe.

Având în vedere mecanismul de acţiune, asocierea cu medicamentele anticoagulante (heparină, warfarină, trombolitice sau antiagregante plachetare) poate duce la creşterea riscului de sângerare.

În cazul în care bivalirudina este asociată cu antiagregante plachetare sau cu medicamente anticoagulante, parametrii clinici şi biologici ai hemostazei trebuie monitorizaţi cu regularitate.

4.6.Sarcina

Nu sunt disponibile date sau datele existente sunt limitate privind utilizarea bivalirudinei la femeile gravide. Studiile la animale cu privire la efectele acesteia asupra sarcinii, dezvoltării embrionale/fetale, naşterii şi dezvoltării postnatale sunt insuficiente (vezi pct. 5.3).

Angiox nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a mamei necesită tratamentul cu bivalirudină.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă bivalirudina se excretă în laptele uman. Angiox trebuie administrat cu precauţie la femeile care alăptează.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

În toate studiile clinice, datele cu privire la apariţia sângerărilor au fost colectate separat de celelalte reacţii adverse şi sunt prezentate în Tabelul 8 cu definiţiile corespunzătoare utilizate în fiecare studiu.

Studiul HORIZONS (Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei intervenţii coronariene percutanate primare)

Următoarele informaţii despre reacţiile adverse sunt bazate pe un studiu clinic efectuat cu bivalirudină la pacienţii cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei intervenţii coronariene percutanate primare; 1800 pacienţi au fost randomizaţi numai la bivalirudină, iar 1802 pacienţi au fost randomizaţi la heparină şi un inhibitor al GP IIb/IIIa. Reacţiile adverse grave au fost raportate mai frecvent la grupul cu heparină şi un inhibitor al GP IIb/IIIa comparativ cu grupul tratat cu bivalirudină.

Un total de 55,1% din pacienţii cărora li s-a administrat bivalirudină au avut cel puţin un eveniment advers raportat şi 8,7% au avut o reacţie adversă raportată. Reacţiile adverse la bivalirudină sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe, în Tabelul 1. Incidenţa trombozei de stent în primele 24 de ore a fost de 1,5% la pacienţii cărora li s-a administrat bivalirudină, faţă de 0,3% la pacienţii trataţi cu HNF plus inhibitor al GP IIb/IIIa (p=0,0002). În urma trombozei acute de stent au survenit două decese, 1 în fiecare grup de studiu. Incidenţa trombozei de stent între 24 de ore şi 30 de zile a fost de 1,2 la pacienţii trataţi cu bivalirudină, faţă de 1,9% la pacienţii trataţi cu HNF plus inhibitor al GP IIb/IIIa (p=0,1553). În urma trombozei subacute de stent au survenit un total de 17 decese, 3 în grupul tratat cu bivalirudină şi 14 în grupul tratat cu HNF plus inhibitor al GP IIb/IIIa. Nu s-au raportat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte apariţia trombozei de stent între cele două grupuri la 30 de zile (p=0,3257) şi 1 an (p=0,7754).

Numărul de trombocite, sângerarea şi coagularea

În studiul HORIZONS, atât sângerări majore cât şi minore au apărut frecvent (≥1/100 şi <1/10). Atât sângerarea minoră cât şi cea majoră au fost semnificativ mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu bivalirudină decât la pacienţii trataţi cu heparină plus inhibitor al GP IIb/IIIa. Incidenţa sângerărilor majore este precizată în Tabelul 8. Sângerările majore au apărut cel mai frecvent la nivelul locului de introducere a cateterului. Cel mai frecvent eveniment a fost un hematom cu diametrul <5 cm la locul de puncţie.

În studiul HORIZONS, trombocitopenia a fost raportată la 26 (1,6%) din pacienţii trataţi cu bivalirudină şi la 67 (3,9%) din pacienţii trataţi cu heparină plus inhibitor al GP IIb/IIIa. Tuturor pacienţilor trataţi cu bivalirudină li s-a administrat concomitent aspirină, tuturor cu excepţia unuia singur căruia i s-a administrat clopidogrel şi a 15 pacienţi cărora li s-a administrat de asemenea un inhibitor al GP IIb/IIIa.

Tabelul 1. Studiul HORIZONS; date privind reacţiile adverse

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi ≤ 1/100)

Rare

(≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000)

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Anemie, trombocitopenie,

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Hipersensibilitate, inclusiv reacţie anafilactică şi şoc anafilactic, incluzând cazuri cu evoluţie letală

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

Hemoragie intracraniană

Cefalee

Tulburări cardiace

 

Angină pectorală, Tromboza arterelor coronare

 

Tulburări vasculare

Hemoragie majoră cu orice localizare, inclusiv cazuri cu evoluţie letală, hemoragie minoră

Hematom, hipotensiune arterială

Pseudoanevrism vascular

Tulburări gastro-intestinale

 

Hemoragie retroperitoneală, hematemeză, hemoragie gastro-intestinală, melenă, greaţă

Hemoragie esofagiană, hemoragie peritoneală, hematom retroperitoneal, vărsături

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Hemoptizie, epistaxis, hemoragie pulmonară

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Echimoze

 

Erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

Dureri inghinale

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Tromboză de stent coronarian, inclusiv cazuri cu evoluţie letală, hematoame la locul de puncţie, hemoragie la locul de puncţie

Leziune de reperfuzie (fără reluare a fluxului sau cu flux redus), contuzie

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Hematurie

 

Studiul ACUITY (Pacienţi cu angină instabilă/infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST

Următoarele informaţii despre reacţiile adverse sunt bazate pe un studiu clinic (ACUITY) efectuat cu bivalirudină, la un lot de 13.819 pacienţi cu SCA; 4612 pacienţi au fost randomizaţi numai cu bivalirudină, 4604 pacienţi au fost randomizaţi cu bivalirudină şi un inhibitor al GP IIb/IIIa, iar 4603 pacienţi au fost randomizaţi fie cu heparină nefracţionată fie cu enoxiparină, plus un inhibitor al GP IIb/IIIa. Reacţiile adverse au apărut mai frecvent la femei şi la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, în ambele grupuri de pacienţi trataţi cu bivalirudină şi în grupul comparator tratat cu heparină, faţă de grupurile bărbaţi sau pacienţi mai tineri.

Aproximativ 23,3% din pacienţii care au fost trataţi cu bivalirudină au avut cel puţin un eveniment advers raportat şi 2,1% au avut o reacţie adversă raportată. Reacţiile adverse ale bivalirudinei sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe, în tabelul 2.

Numărul de trombocite, sângerarea şi coagularea

În studiul ACUITY, datele cu privire la apariţia sângerărilor au fost colectate separat de celelalte reacţii adverse.

Sângerările majore măsurate pe scala ACUITY au fost definite ca: intracraniene, retroperitoneale, intraoculare, hemoragii la nivelul locului de administrare necesitând intervenţii radiologice şi chirurgicale, hematom cu diametru ≥ 5 cm la nivelul locului de administrare, reducerea concentraţiei de hemoglobină ≥4 g/dl în absenţa unei surse de sângerare vizibile, reducerea concentraţiei de hemoglobină ≥3 g/dl cu sursă de sângerare vizibilă, repetarea operaţiei în caz de sângerare sau utilizarea oricărui medicament sanguin pentru transfuzie. Sângerările minore au fost definite ca orice eveniment hemoragic observat, care nu îndeplineşte criteriile sângerărilor majore. Sângerările minore au apărut foarte frecvent (≥ 1/10) şi sângerările majore au apărut frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10).

Frecvenţele sângerărilor majore sunt indicate în Tabelul 8 pentru grupul ITT (pe baza intenţiei de tratament) şi Tabelul 10 pentru grupul per protocol (cărora li s-a administrat clopidogrel şi aspirină). Atât sângerarea minoră şi cât cea majoră au fost semnificativ mai puţin frecvente la grupul la care s-a administrat bivalirudină decât la grupurile la care s-au administrat heparină plus inhibitori ai GP IIb/IIIa şi bivalirudină plus inhibitori ai GP IIb/IIIa. Efecte similare de reducere a sângerării au fost observate la pacienţii care au fost trecuţi pe tratament cu bivalirudină de pe tratament heparinic (N = 2078).

Sângerările majore au apărut cel mai frecvent la nivelul locului de introducere a cateterului. Alte locuri de sângerare observate mai puţin frecvent, cu frecvenţă mai mare de 0,1% (mai puţin frecvent) sunt alte locuri de puncţie venoasă, spaţiul retroperitoneal şi tractul gastrointestinal, urechile, nasul şi gâtul.

La 10 pacienţi trataţi cu bivalirudină, care au participat la studiul ACUITY (0,1%), a fost raportată trombocitopenia. Majorităţii acestor pacienţi li s-au administrat concomitent acid acetilsalicilic şi clopidogrel; de asemenea, 6 din 10 pacienţi au primit şi un inhibitor al GP IIb/IIIa. Mortalitatea în rândul acestor pacienţi a fost zero.

Tabelul 2. Studiul ACUITY; date privind reacţiile adverse

 

Aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi ≤ 1/100)

Rare

(≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000)

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

Creşterea INR, trombocitopenie, anemie

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

Hipersensibilitate, inclusiv reacţie anafilactică şi şoc anafilactic, inclusiv cazuri de deces

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Cefalee

Hemoragie intracraniană

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

Otoragie

Tulburări cardiace

 

 

 

Bradicardie, hemopericard

Tulburări vasculare

Hemoragie minoră cu orice localizare

Hemoragie majoră cu orice localizare, inclusiv cazuri de deces, tromboză inclusiv cazuri de deces

Hipotensiune arterială

Pseudoanevrism vascular

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

Epistaxis

Hemoragie faringiană, hemoptizie

Tulburări gastro-intestinale

 

 

Hemoragie gastro-intestinală, hemoragie gingivală, greaţă, hemoragie retroperitoneală, melenă, vărsături

Hematemeză

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Echimoze

 

Urticarie, erupţie cutanată

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

Dureri toracice, dureri dorsale, dureri inghinale

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

Hematurie

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Hemoragie la nivelul locului de puncţie vasculară, hematom < 5 cm la nivelul locului de puncţie vasculară

 

Hematom > 5 cm la nivelul locului de puncţie vasculară

Reacţii la nivelul locului de injectare

Studiul REPLACE-2 (Pacienţi supuşi unei intervenţii coronariene percutanate)

Următoarele date privind reacţiile adverse au fost obţinute în urma unui studiu clinic privind utilizarea bivalirudinei la 6.000 de pacienţi supuşi unei intervenţii PCI, din care jumătate au fost trataţi cu bivalirudină (REPLACE-2). Evenimentele adverse au fost mai frecvente în cazul femeilor şi al pacienţilor cu vârsta peste 65 de ani, atât în grupul comparator tratat cu bivalirudină, cât şi în grupul comparator tratat cu heparină, comparativ cu pacienţii mai tineri sau de sex masculin.

Aproximativ 30% din pacienţii trataţi cu bivalirudină au prezentat cel puţin un eveniment advers, iar 3% au prezentat o reacţie adversă. Reacţiile adverse ale bivalirudinei sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme sau organe, în Tabelul 3.

Trombocitele, sângerarea şi coagularea

În cadrul studiului REPLACE-2, datele privind sângerarea au fost colectate separat de cele privind evenimentele adverse. Frecvenţele sângerărilor majore în cadrul grupului de studiu pe baza intenţiei de tratament sunt indicate în Tabelul 8.

Sângerarea majoră a fost definită ca apariţiea oricăruia dintre următoarele: hemoragie intracraniană, hemoragie retroperitoneală, pierderi de sânge care duc la administrarea prin transfuzie a cel puţin două unităţi de sânge integral sau concentrat de globule roşii sau sângerare ce are ca rezultat o scădere mai mare de 3 g/dl a concentraţiei de hemoglobină sau o scădere mai mare de 4 g/dl a concentraţiei de hemoglobină (sau de 12% a hematocritului) fără identificarea locaţiei sângerării. Hemoragia minoră a fost definită ca orice sângerare observabilă care nu îndeplineşte criteriile necesare pentru clasificarea ca hemoragie majoră. Sângerările minore au apărut foarte frecvent (≥ 1/10), iar cele majore au apărut frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10).

Atât sângerările minore, cât şi cele majore au fost considerabil mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu bivalirudină comparativ cu pacienţii din grupul comparator tratat cu heparină şi inhibitor al GP IIb/IIIa. Sângerările majore au apărut cel mai frecvent la nivelul locului de introducere a cateterului. Printre celelalte locuri de sângerare observate mai puţin frecvent, cu frecvenţă mai mare de 0,1% (mai puţin frecvent), s-au numărat “alte” locuri de puncţie venoasă, spaţiul retroperitoneal şi tractul gastro-intestinal, urechile, nasul şi gâtul.

În cadrul studiului REPLACE-2, trombocitopenia a apărut la 20 de pacienţi trataţi cu bivalirudină (0,7%). Majorităţii acestor pacienţi li s-a administrat concomitent aspirină şi clopidogrel, iar 10 din 20 de pacienţi au primit de asemenea inhibitor al GP IIb/IIIa. Nu au existat cazuri de deces.

Tabelul 3. Studiul REPLACE-2; date privind reacţiile adverse

 

Aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi ≤ 1/100)

Rare

≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

Trombocitopenie, anemie

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

Hipersensibilitate, inclusiv reacţie anafilactică şi şoc anafilactic, inclusiv cazuri de deces

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Cefalee

Hemoragie intracraniană

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

Otoragie

Tulburări cardiace

 

 

Angină pectorală, hemopericard, tahicardie ventriculară, bradicardie

 

Tulburări vasculare

Hemoragie minoră cu orice localizare

Hemoragie majoră cu orice localizare inclusiv cazuri de deces, tromboză inclusiv cazuri de deces

Hipotensiune arterială, tulburări vasculare, anomalii vasculare

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

Epistaxis, hemoragie faringiană, dispnee, hemoptizie

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

Greaţă, hemoragie gingivală, vărsături, hemoragie retroperitoneală, hemoragie gastro-intestinală

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Urticarie, erupţii cutanate

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

Dureri dorsale

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

Hematurie

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Hemoragie la nivelul locului de puncţie vasculară, dureri la nivelul locului de injecţie, dureri toracice, hemoragie la nivelul locului de injectare

 

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri de supradozaj de până la 10 ori doza recomandată. De asemenea, a fost raportată administrarea în bolus a unor doze unice de până la 7,5 mg bivalirudină/kg. În unele cazuri de supradozaj au apărut sângerări.

În caz de supradozaj, tratamentul cu bivalirudină trebuie imediat întrerupt şi pacientul trebuie monitorizat atent pentru decelarea oricărei manifestări de sângerare.

În cazul unei sângerări majore, tratamentul cu bivalirudină trebuie imediat întrerupt. Cu toate că nu se cunoaşte un antidot la bivalirudină, bivalirudina este hemodializabilă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori direcţi ai trombinei, codul ATC: B01AE06.

Angiox conţine bivalirudină, un inhibitor direct şi specific al trombinei, care se leagă atât de situsul catalitic, cât şi de exositusul anionic al trombinei, atât în faza fluidă cât şi în cea de cheag.

Trombina are un rol central în procesul de tromboză, activând scindarea fibrinogenului în monomeri de fibrină şi activează transformarea factorului XIII în Factor XIIIa, permiţând fibrinei să dezvolte legături covalente în reţea, care stabilizează trombusul. De asemenea, trombina activează factorul V şi factorul VIII, care stimulează suplimentar formarea trombinei şi activarea plachetară, stimulând agregarea şi eliberarea plachetară. Bivalirudina inhibă ambele efecte ale trombinei.

Legarea bivalirudinei de trombină, şi în acest mod activitatea acesteia, este reversibilă pe măsură ce trombina scindează încet bivalirudina, legătura Arg3 – Pro4 , având ca rezultat refacerea funcţiei situsului trombinic activ. În acest mod, bivalirudina acţionează iniţial ca un inhibitor complet necompetitiv al trombinei, dar se transformă în timp pentru a deveni un inhibitor competitiv care permite moleculelor de trombină iniţial inhibate să interacţioneze cu alte substraturi ale cheagului şi să coaguleze dacă este necesar.

Studiile în vitro au demonstrat că bivalirudina inhibă atât trombina solubilă (liberă), cât şi cea care ia parte la formarea cheagurilor. Bivalirudina rămâne activă şi nu este neutralizată de substanţele rezultate din eliberarea plachetară.

De asemenea, studiile in vitro au arătat că bivalirudina prelungeşte timpul parţial de activare al tromboplastinei (aPTT), timpul trombinic (TT) şi timpul protrombinic (PT) ale plasmei umane normale, în funcţie de concentraţie şi bivalirudina nu induce agregarea plachetară împotriva serului pacienţilor cu istoric de sindrom trombocitopenic indus de heparină/sindrom trombotic (STIH/ST).

La voluntarii sănătoşi şi la pacienţi, bivalirudina are o activitate anticoagulantă dependentă de doză şi concentraţie, după cum a fost evidenţiată de creşterea TCA, aPTT, PT, INR şi TT. Administrarea intravenoasă a bivalirudinei are acţiune anticoagulantă în câteva minute.

Efectele farmacodinamice ale bivalirudinei pot fi evaluate determinând efectul anticoagulant inclusiv TCA. Valoarea TCA este corelată pozitiv cu doza şi concentraţia plasmatică ale bivalirudinei administrate. Datele de la 366 pacienţi indică faptul că valoarea TCA nu este afectată de administrarea concomitentă a tratamentului cu un inhibitor al GP IIb/IIIa.

Studiile clinice au demonstrat acţiunea anticoagulantă adecvată a bivalirudinei, în timpul procedurii PCI.

Studiul HORIZONS (Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei intervenţii coronariene percutanate primare)

Studiul HORIZONS a fost un studiu clinic prospectiv, cu două braţe, orb, randomizat, multicentric pentru stabilirea siguranţei şi eficacităţii bivalirudinei administrată la pacienţii cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST supuşi unei intervenţii coronariene percutanate primare, cu implantare de stent, fie cu stent cu paclitaxel cu eliberare lentă (TAXUS™), fie cu un stent identic metalic simplu (Express2™). Un total de 3602 pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi fie bivalirudină (1800 de pacienţi), fie heparină nefracţionată plus un inhibitor al GP IIb/IIIa (1802 pacienţi). Tuturor pacienţilor li s-a administrat aspirină şi clopidogrel. Dintre aceştia, de două ori mai mulţi pacienţi (aproximativ 64%) au primit o doză de încărcare de 600 mg de clopidogrel faţă de doza de încărcare de 300 mg de clopidogrel. Aproximativ 66% dintre pacienţi au fost trataţi în prealabil cu heparină nefracţionată.

Doza de bivalirudină utilizată în cadrul studiului HORIZONS a fost aceeaşi ca cea utilizată în studiul REPLACE-2 (0,75 mg/kg administrată în bolus, urmată de o perfuzie de 1,75 mg/kg şi oră). Un total de 92,9% din pacienţii trataţi au fost supuşi unei intervenţii coronariene percutanate primare ca strategie primară de tratament.

Analizele şi rezultatele studiului HORIZONS la 30 de zile pentru populaţia totală (ITT) sunt prezentate în Tabelul 4. Rezultatele la 1 an au fost compatibile cu cele la 30 de zile.

Clasificarea sângerărilor şi apariţia acestora în cadrul studiului HORIZONS sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 4. Rezultatele studiului HORIZONS la 30 de zile (populaţie în intenţie de tratament)

 

Obiectiv final

Bivalirudină (%)

Heparină nefracţionată + inhibitor al GP IIb/IIIa (%)

Risc relativ

[IÎ 95%]

valoarea p*

 

N = 1800

N = 1802

 

 

Criteriu compus la 30 zile

 

 

 

 

ECM1

5,4

5,5

0,98

[0,75, 1,29]

0,8901

Sângerare majoră2

5,1

8,8

0,58

[0,45, 0,74]

<0,0001

Componentele ischemiei

Deces de orice cauză

2,1

3,1

0,66

[0,44, 1,0]

0,0465

Reinfarct

1,9

1,8

1,06

[0,66, 1,72]

0,8003

Revascularizarea vasului responsabil de ischemie

2,5

1,9

1,29 [0,83,1,99]

0,2561

AVC

0,8

0,7

1,17

[0,54, 2,52]

0,6917

*Valoarea p de superioritate. 1 Evenimentele cardiace majore (ECM)/evenimentele ischemice au fost definite ca apariţia oricăror dintre următoarele: deces, reinfarct, accidentul vascular cerebral sau revascularizarea vasului responsabil de ischemie. 2Sângerarea majoră a fost definită utilizând scala de sângerare ACUITY.

Studiul ACUITY (Pacienţi cu angină instabilă/infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST)

Studiul ACUITY este un studiu prospectiv, randomizat, deschis, cu bivalirudină cu sau fără un inhibitor al GP IIb/IIIa (respectiv braţul B sau C) versus heparină nefracţionată sau enoxiparină cu un inhibitor al GP IIb/IIIa (braţul A) efectuat la un lot de 13.819 pacienţi cu SCA cu risc înalt.

În braţele B şi C ale studiului ACUITY, doza recomandată de bivalirudină a fost iniţial administrată după randomizare în bolus i.v. de 0,1 mg/kg, urmată de perfuzie endovenoasă continuă de 0,25 mg/kg şi h în timpul angiografiei sau la indicaţiile clinice.

Suplimentar, la pacienţii programaţi pentru PCI s-a administrat in bolus 0,5 mg bivalirudină/kg, iar doza perfuzabilă a fost crescută la 1,75 mg/kg şi h.

În braţul A al studiului ACUITY, heparina nefracţionată (HNF) sau enoxiparina au fost administrate în concordanţă cu ghidurile relevante pentru managementul SCA la pacienţii cu angină instabilă şi infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST. De asemenea, pacienţii din braţele A şi B au fost randomizaţi pentru a primi un inhibitor al GP IIb/IIIa chiar înaintea angiografiei sau în timpul PCI. Un total de 356 (7,7%) pacienţi randomizaţi braţului C au primit şi un inhibitor al GP IIb/IIIa.

Caracteristicile pacienţilor cu risc înalt din studiul ACUITY, care au făcut angiografie în primele 72 ore au fost distribuite echilibrat celor trei braţe ale studiului. Aproximativ 77% dintre pacienţi au avut ischemie recurentă, aproximativ 70% au avut modificări dinamice de ECG sau biomarkeri cardiaci crescuţi, aproximativ 28% au avut diabet zaharat şi aproximativ 99% dintre pacienţi au făcut angiografie în primele 72 ore.

După evaluarea angiografică, pacienţii au fost direcţionaţi pentru terapie medicală (33%), PCI (56%) sau bypass aortocoronarian (11%). Terapia suplimentară antiplachetară utilizată în studiu a inclus acid acetilsalicilic şi clopidogrel.

Primele analize şi rezultate ale studiului ACUITY la 30 zile şi 1 an pentru populaţia totală şi pentru pacienţii care au primit acid acetilsalicilic şi clopidogrel înaintea angiografiei sau înaintea PCI sunt prezentate în tabelele 5 şi 6.

Tabelul 5. Studiul ACUITY; diferenţe de risc la 30 zile şi 1 an, pentru obiectivul final ischemie şi componentele sale, pentru populaţia totală

 

 

Populaţia totală

Braţ A HNF/enox + inhibitor al GP IIb/IIIa (N=4.603)

%

Braţ B

bival + inhibitor al GP IIb/IIIa (N=4.604)

%

B – A

Diferenţa de risc

(IÎ95%)

Braţ C

bival

(N=4.612)

%

C – A

Diferenţa de risc

(IÎ95%)

30 zile

Ischemie

7,3

7,7

0,48

(-0,60, 1,55)

7,8

0,55

(-0,53, 1,63)

Deces

1,3

1,5

0,17

(-0,31, 0,66)

1,6

0,26

(-0,23, 0,75)

IM

4,9

5,0

0,04

(-0,84, 0,93)

5,4

0,45

(-0,46, 1,35)

Revasc. neprogramată

2,3

2,7

0,39

(-0,24, 1,03)

2,4

0,10

(-0,51, 0,72)

1 an

Ischemie

15,3

15,9

0,65

(-0,83, 2,13)

16,0

0,71

(-0,77, 2,19)

Deces

3,9

3,8

0,04

(-0,83, 0,74)

3,7

-0,18

(-0,96, 0,60)

IM

6,8

7,0

0,19

(-0,84, 1,23)

7,6

0,83

(-0,22, 1,89)

Revasc. neprogramată

8,1

8,8

0,78

(-0,36, 1,92)

8,4

0,37

(-0,75, 1.50)

 

Tabelul 6. Studiul ACUITY; diferenţe de risc la 30 zile şi 1 an, pentru obiectivul final ischemie şi componentele sale, la pacienţi trataţi cu acid acetilsalicilic şi clopidogrel conform protocolului de studiu*

 

 

Pacienţi trataţi cu acid acetilsalicilic şi clopidogrel

Braţ A HNF/enox + inhibitor al GP IIb/IIIa (N=2.842)

%

Braţ B

bival + inhibitor al GP IIb/IIIa (N=2.924)

%

B – A

Diferenţa de risc

(IÎ95%)

Braţ C

bival

(N=2.911)

%

C – A

Diferenţa de risc

(IÎ95%)

30 zile

Ischemie

7,4

7,4

0,03

(-1,32, 1,38)

7,0

-0,35

(-1,68, 0,99)

Deces

1,4

1,4

-0,00

(-0,60, 0,60)

1,2

-0,14

(-0,72, 0,45)

IM

4,8

4,9

0,04

(-1,07, 1,14)

4,7

-0,08

(-1,18, 1,02)

Revasc. neprogramată

2,6

2,8

0,23

(-0,61, 1,08)

2,2

-0,41

(-1,20, 0,39)

1 an

Ischemie

16,1

16,8

0,68

(-1,24, 2,59)

15,8

-0,35

(-2,24, 1,54)

Deces

3,7

3,9

0,20

(-0,78, 1,19)

3,3

-0,36

(-1,31, 0,59)

IM

6,7

7,3

0,60

(-0,71, 1,91)

6,8

0,19

(-1,11, 1,48)

Revasc. neprogramată

9,4

10,0

0,59

(-0,94, 2,12)

8,9

-0,53

(-2,02, 0,96)

 

*clopidogrel înainte de angiografie sau înainte de PCI

Incidenţa ambelor scale de sângerare – ACUITY şi TIMI pentru evenimentele din primele 30 zile pentru grupul în intenţie de tratament este prezentată în Tabelul 8. Incidenţa ambelor scale de sângerare – ACUITY şi TIMI pentru evenimentele din primele 30 de zile pentru populaţia per protocol sunt prezentate în Tabelul 9. Avantajul bivalirudinei comparativ cu heparina nefracţionată (HNF)/enoxiparina plus inhibitor al GP IIb/IIIa, în ceea ce priveşte sângerările, a fost observat numai în braţul cu bivalirudinăîn monoterapie.

Studiul REPLACE-2 (Pacienţi supuşi intervenţiei coronariene percutanate)

Rezultatele evaluării la 30 de zile, bazate pe obiectivele finale triple şi cvadruple ale un studiu clinic randomizat, dublu orb în care au fost incluşi peste 6000 de pacienţi supuşi PCI (REPLACE-2) sunt prezentate în Tabelul 7. Definiţia sângerărilor şi apariţia acestora în cadrul studiului REPLACE-2 sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 7. REPLACE -2 Rezultatele studiului: obiectivele finale la 30 de zile (grup intenţia de tratament şi grup pe protocol)

 

Obiectivul final

Intenţia de tratament

Pe protocol

bivalirudină

(N=2994)

%

heparină

+ inhibitor al GP IIb/IIIa

(N=3008)

%

bivalirudină

(N=2902)

%

heparină

+ inhibitor

al GP IIb/IIIa

(N=2882)

%

Obiectivul cvadruplu

9,2

10,0

9,2

10,0

Obiectivul triplu*

7,6

7,1

7,8

7,1

Componente:

 

 

 

 

Deces

0,2

0,4

0,2

0,4

Infarct miocardic

7,0

6,2

7,1

6,4

Sângerare majoră** (bazată pe criterii non –TIMI –vezi pct. 4.8)

2,4

4,1

2,2

4,0

Revascularizare urgentă

1,2

1,4

1,2

1,3

 

*cu excepţia sângerărilor majore. ** P<0,001

Tabelul 8. Frecvenţele sângerărilor majore în studiile clinice cu bivalirudină, obiectivele finale la 30 de zile pentru grupurile în intenţie de tratament

 

 

Bivalirudină (%)

Bival + inhibitor al GP IIb/IIIa (%)

HNF/Enox1 + inhibitor al GP IIb/IIIa (%)

REPLACE-2

ACUITY

HORIZONS

ACUITY

REPLACE-2

ACUITY

HORIZONS

N = 2.994

N = 4.612

N = 1.800

N = 4.604

N = 3.008

N = 4.603

N = 1.802

Sângerare majoră conform protocolului

2,4

3,0

5,1

5,3

4,1

5,7

8,8

Sângerare majoră conform TIMI

(non-CABG)

0,4

0,9

1,8

1,7

0,8

1,9

3,2

 

1Enoxaparina a fost utilizată ca şi comparator doar în studiul ACUITY.

Tabelul 9. Studiul ACUITY; evenimente hemoragice în primele 30 zile pentru pacienţii trataţi cu acid acetilsalicilic şi clopidogrel conform protocolului de studiu*

 

 

HNF/enox + inhibitor al GP IIb/IIIa (N= 2842) %

Bival + inhibitor al GP IIb/IIIa (N=2924) %

Doar Bival (N=2911) %

Sângerări majore conform scalei ACUITY

5,9

5,4

3,1

Sângerări majore conform scalei TIMI

1,9

1,9

0,8

 

*clopidogrel înainte de angiografie sau înainte de PCI

Definirea sângerărilor

Sângerările majore din cadrul studiului REPLACE-2 au fost definite ca apariţia oricăror dintre următoarele: hemoragie intracraniană, hemoragie retroperitoneală, pierderi de sânge ce necesită transfuzie de cel puţin două unităţi de masă integrală de sânge sau masă eritrocitară, sau sângerare ce duce la scăderea hemoglobinei cu mai mult de 3g/dl, sau scăderea hemoglobinei peste 4g/dl (sau 12% din hematocrit), fără identificarea locului de sângerare.

ACUITY sângerări majore au fost definite ca oricare una dintre următoarele: intracraniene, retroperitoneale, intraoculare, hemoragie la locul de acces care a necesitat intervenţie chirurgicală sau radiologică, hematom la locul de puncţie ≥ 5 cm în diametru, scăderea hemoglobinei cu ≥ 4 g/dl fără o sursă vizibilă de sângerare, scăderea hemoglobinei cu ≥ 3 g/dl cu o sursă vizibilă de sângerare, re-intervenţie pentru sângerare, utilizarea transfuziei.

Sângerările majore din cadrul studiului HORIZONS au fost definite de asemenea utilizând scala ACUITY. Conform criteriilor TIMI, sângerările majore au fost definite ca sângerări intracraniene sau scăderea hemoglobinei ≥ 5 g/dl.

Trombocitopenia indusă de administrarea heparinei (TIH) şi sindromul trombotic - trombocitopenic –indus de administrarea heparinei (ST/STIH)

Studii clinice efectuate la un număr mic de pacienţi au furnizat informaţii limitate cu privire la utilizarea Angiox la pacienţii cu TIH/STIH.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale bivalirudinei au fost evaluate şi apreciate ca lineare, la pacienţii supuşi intervenţiei coronariene percutanate (PCI) şi la pacienţii cu SCA.

Absorbţie: Biodisponibilitatea bivalirudinei după administrarea intravenoasă este completă şi imediată. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a bivalirudinei se atinge după o perfuzie intravenoasă constantă de 2,5 mg/kg şi h şi este de 12,4 μg/ml.

Distribuţie: Bivalirudina este rapid distribuită între plasmă şi fluidele extracelulare. Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 0,1 l/kg. Bivalirudina nu se leagă de proteinele plasmatice (altele decât trombina) sau de hematii.

Metabolizare: Bivalirudina, o peptidă, este de aşteptat să fie catabolizată în constituenţii săi aminoacizi, cu o reciclare consecutivă a aminoacizilor la nivelul întregului organism. Bivalirudina este metabolizată de proteaze, inclusiv trombina. Metabolitul principal care rezultă din scindarea legăturii Arg3 –Pro4 la capătul N – terminal, nu este activ datorită pierderii afinităţii pentru situsul catalitic activ al trombinei. Aproximativ 20% din bivalirudină se excretă nemodificată, prin urină.

Eliminare: Profilul concentraţie – timp care se conturează după administrarea intravenoasă este descris bine printr-un model bicompartimental. Eliminarea are o cinetică de ordinul I, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 25 +/- 12 minute la pacienţii cu funcţie renală normală. Clearance-ul corespunzător este de aproximativ 3,4 +/- 0,5 ml/min şi kg.

Insuficienţă hepatică: Farmacocinetica bivalirudinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar nu este de aşteptat să fie modificată deoarece bivalirudina nu se metabolizează de către enzime hepatice cum sunt izoenzimele citocromului P-450.

Insuficienţă renală: Clearance-ul sistemic al bivalirudinei scade cu rata filtrării glomerulare (RFG). Clearance-ul bivalirudinei este similar la pacienţii cu funcţie renală normală şi la cei cu insuficienţă renală uşoară, şi 80% la pacienţii dependenţi de dializă (Tabelul 10).

Tabelul 10. Parametrii farmacocinetici ai bivalirudinei la pacienţii cu funcţie renală normală şi insuficienţă renală

 

Funcţia renală (GFR)

Clearance

(ml/min şi kg)

Timpul de înjumătăţire (minute)

Funcţie renală normală (≥90 ml/min)

3,4

25

Insuficienţă renală uşoară (60-89 ml/min)

3,4

22

Insuficienţă renală moderată (30-59 ml/min)

2,7

34

Insuficienţă renală severă (10-29 ml/min)

2,8

57

Pacienţi dependenţi de dializă

1,0

3,5 ore

 

La pacienţii cu insuficienţă renală, parametrii coagulării cum este TCA trebuie monitorizaţi în timpul terapiei cu Angiox.

Vârstnici: Datele de farmacocinetică au fost evaluate la pacienţii vârstnici ca parte a studiului de farmacocinetică la nivel renal. Ajustarea dozelor pentru acest grup de vârstă trebuie realizată pe baza evaluării funcţiei renale, vezi pct. 4.2.

Sex: Sexul nu influenţează farmacocinetica bivalirudinei.

Greutate: Doza de bivalirudină se ajustează în funcţie de greutate, exprimată în mg/kg.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, sau toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

La animale, toxicitatea după doze repetate sau expunere continuă (1 zi până la 4 săptămâni de expunere la valori de până la 10 ori concentraţia plasmatică la starea de echilibru) a fost limitată la efecte farmacologice exagerate. Compararea unor studii după doză unică sau doze repetate, au arătat că toxicitatea este în strânsă legătură cu durata expunerii. Toate reacţiile adverse, primare sau secundare, rezultate din activitatea farmacologică excesivă au fost reversibile. Reacţiile adverse care au fost urmarea stresului fiziologic prelungit ca răspuns la o stare de coagulare non-hemostatică nu au fost observate după o expunere scurtă, comparativ cu cele observate în timpul utilizării clinice, chiar şi la doze mult mai mari.

Bivalirudina este recomandată pentru administrarea pe termen scurt şi, de aceea, nu sunt disponibile date pe termen lung cu privire la potenţialul carcinogen al bivalirudinei. Cu toate acestea, bivalirudina nu a fost mutagenă sau clastogenă în evaluările standard pentru astfel de efecte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

Manitol

Hidroxid de sodiu soluţie (pentru ajustarea pH-ului)

Următoarele medicamente nu trebuie administrate pe aceeaşi linie venoasă cu bivalirudina, deoarece pot determina opalescenţa soluţiei, pot forma microparticule sau pot precipita: ateplază, amiodaronă HCl, amfotericină B, clorpromazină HCl, diazepam, proclorperazină edisilat, reteplază, streptokinază şi vancomicină HCl.

Următoarele şase medicamente prezintă incompatibilităţi cu bivalirudina în ceea ce priveşte concentraţia soluţiei. Tabelul 11 sintetizează concentraţiile soluţiilor acestor medicamente compatibile sau incompatibile. Medicamentele incompatibile cu bivalirudina la concentraţii mai mari sunt: clorhidrat de dobutamină, famotidină, lactat de haloperidol, clorhidrat de labetalol, lorazepam, şi clorhidrat de prometazină.

Tabelul 11. Medicamente care prezintă incompatibilităţi cu bivalirudina în ceea ce priveşte concentraţia soluţiei.

 

Medicamente care prezintă incompatibilităţi în ceea ce priveşte concentraţia soluţiei

Concentraţii compatibile

Concentraţii incompatibile

Clorhidrat de dobutamină

4 mg/ml

12,5 mg/ml

Famotidină

2 mg/ml

10 mg/ml

Lactat de haloperidol

0,2 mg/ml

5 mg/ml

Clorhidrat de labetalol

2 mg/ml

5 mg/ml

Lorazepam

0,5 mg/ml

2 mg/ml

Clorhidrat de prometazină

2 mg/ml

25 mg/ml

 

Soluţia reconstituită: Stabilitatea fizică şi chimică au fost demonstrate pentru timp de 24 ore la 2-8ºC.

Soluţia diluată: Stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării au fost demonstrate pentru timp de 24 ore la 25ºC.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de administrare sunt responsabilitatea utilizatorului, dar nu trebuie să fie mai mari de 24 de ore la 2-8ºC, cu excepţia cazului în care soluţia reconstituită/diluată a fost păstrată în condiţii aseptice controlate şi validate.

Pulbere liofilizată: A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

Soluţia reconstituită: A se păstra la frigider (2-8ºC). A nu se congela.

Soluţia diluată: A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Angiox este disponibil sub formă de pulbere liofilizată, în flacoane din sticlă (tip I), de unică utilizare, a 10 ml, închise cu dop de cauciuc butilic şi sigilate cu folie de aluminiu.

Angiox este disponibil în cutii cu 2 şi 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni pentru preparare

Pentru prepararea şi administrarea medicamentului Angiox trebuie utilizate proceduri aseptice.

Adăugaţi 5 ml apă sterilă pentru preparate injectabile într-un flacon de Angiox şi agitaţi uşor până când se dizolvă complet şi soluţia devine limpede.

Extrageţi 5 ml din flacon şi diluaţi apoi în 50 ml soluţie de glucoză 5% pentru preparate injectabile, sau soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, pentru a obţine o concentraţie finală de bivalirudină de 5 mg/ml.

Soluţia reconstituită/diluată trebuie inspectată vizual pentru a observa eventuale particule sau decolorări.

Soluţia care conţine particule nu trebuie utilizată.

Soluţia reconstituită/diluată trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park

Abington

Oxfordshire

OX 14 4SA

MAREA BRITANIE

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/289/001-002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

20.09.2004/20.09.2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu /

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Hälsa Pharma GmbH, Immermannstraße 9, 33619 Bielefeld, Germania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

•Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

Plan de management al riscului (PMR)

Deţinătorul autorizaţiei de punere de piaţă se angajează să efectueze studiile şi activităţile suplimentare de farmacovigilenţă prezentate în detaliu în Planul de Farmacovigilenţă, aşa cum s-a stabilit în versiunea 8 a Planului de management al riscului (PMR), prezentată în Modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, precum şi în orice actualizare ulterioară a acestui PMR, agreată de CHMP.

Conform Ghidului CHMP privind Sistemele de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, un Plan actualizat de management al riscului trebuie depus în acelaşi timp cu Raportul periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie de carton (cutie cu 2 flacoane).

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Angiox 250 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Bivalirudină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 flacon conţine bivalirudină 250 mg.

După reconstituire, 1 ml conţine bivalirudină 50 mg.

După diluţie, 1 ml conţine bivalirudină 5 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Manitol, hidroxid de sodiu 2 %.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

2 flacoane

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

Administrare intravenoasă.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP: {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

Pulbere liofilizată: A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

Soluţia reconstituită: A se păstra la frigider (2-8 ºC). A nu se congela.

Soluţia diluată: A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A nu se congela

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Soluţia rămasă neutilizată trebuie aruncată.

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park

Abington

Oxfordshire

OX 14 4 SA

MAREA BRITANIE

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/289/002

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie de carton (cutie cu 10 flacoane).

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Angiox 250 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Bivalirudină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 flacon conţine bivalirudină 250 mg.

După reconstituire, 1 ml conţine bivalirudină 50 mg.

După diluţie, 1 ml conţine bivalirudină 5 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Manitol, hidroxid de sodiu 2%.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

10 flacoane

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

Administrare intravenoasă.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP: {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

Pulbere liofilizată: A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

Soluţia reconstituită: A se păstra la frigider (2-8 ºC). A nu se congela.

Soluţia diluată: A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A nu se congela

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Soluţia rămasă neutilizată trebuie aruncată.

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park

Abington

Oxfordshire

OX 14 4SA

MAREA BRITANIE

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/289/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Angiox 250 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă şi perfuzabilă

bivalirudină

Administrare intravenoasă.

2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP: {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot {număr}

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

250 mg

6. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Angiox 250 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Bivalirudină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Angiox şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să utilizaţi Angiox

3. Cum să utilizaţi Angiox

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează Angiox

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE ANGIOX SI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Angiox conţine o substanţă numită bivalirudină, care este un medicament antitrombotic. Antitromboticele sunt medicamente care previn formarea de cheaguri de sânge (tromboză).

Angiox se utilizează la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pentru tratamentul obstrucţiilor vasculare (angioplastie sau intervenţii coronariene percutanate – PCI).

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI ANGIOX

Nu utilizaţi Angiox

- Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la bivalirudină sau la oricare dintre celelalte componente ale Angiox (vezi pct. 6 pentru lista acestora) sau la hirudină.

Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Angiox

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră:

- dacă luaţi, sau aţi luat recent, oricare alte medicamente, inclusiv medicamente eliberate fără prescripţie medicală;

- dacă luaţi medicamente care subţiază sângele (anticoagulante, de exemplu warfarină) sau medicamente care previn formarea cheagurilor de sânge (antitrombotice).

Deoarece aceste medicamente pot creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse cum sunt hemoragiile, atunci când se administrează în acelaşi timp cu Angiox.

Sarcina şi alăptarea

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă:

- sunteţi gravidă sau credeţi că sunteţi gravidă;

- intenţionaţi să deveniţi gravidă;

- alăptaţi

Angiox nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar.

Medicul dumneavoastră va stabili dacă acest tratament vă este sau nu adecvat.

Dacă alăptaţi, medicul dumneavoastră va stabili dacă puteţi utiliza Angiox.

Conducerea autovehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu au fost făcute studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje, dar se ştie că efectele acestui medicament sunt de scurtă durată. Angiox este administrat numai pacienţilor internaţi în spital. De aceea, nu se aşteaptă ca acesta să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI ANGIOX

Tratamentul dumneavoastră cu Angiox va fi efectuat de către un medic. Medicul va decide cât Angiox vi se va administra, şi va prepara medicamentul.

Angiox se administrează injectabil intravenos, urmat de perfuzie, endovenos (niciodată intramuscular). Acesta este administrat şi urmărit de un medic cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu boli cardiace.

Doza de Angiox pe care o primiţi este în funcţie de greutatea pe care o aveţi şi de tratamentul pe care îl urmaţi.

Dozaj

Dacă este necesar să fiţi supus(ă) unei proceduri de bypass coronarian, tratamentul cu bivalirudină va fi întrerupt cu o oră înainte de operaţie sau, alternativ, vă va fi administrată prin injecţie o doză suplimentară de 0,5 mg/kg, urmată de o doză de 1,75 mg/kg şi oră, administrată prin perfuzie.

La pacienţii cu PCI, doza recomandat este de:

Dacă aveţi afecţiuni renale uşoare, doza de Angiox va fi scăzută.

Medicul va decide cât timp continuaţi tratamentul.

Dacă primiţi mai mult medicament decât trebuie

Medicul va lua deciziile terapeutice, care pot include decizia de întrerupere a tratamentului sau cea de monitorizare pentru identificarea eventualelor reacţii adverse.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Angiox poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Aceste reacţii adverse pot apărea cu anumite frecvenţe, definite după cum urmează: Dacă apar reacţii adverse, este posibil să aveţi nevoie de îngrijire medicală.

Cele mai frecvente şi importante reacţii adverse ale tratamentului cu Angiox sunt sângerările, care pot apărea oriunde în corp. Acestea pot deveni grave, şi în cazuri rare, pot fi letale. Sângerarea este mai probabil să apară atunci când Anginox este utilizat concomitent cu alte medicamente anticoagulante sau antitrombotice (vezi pct. 2, „Utilizarea altor medicamente”).

Dacă observaţi oricare una din următoarele, posibil grave, reacţii adverse:

Dacă aveţi oricare dintre următoarele, (potenţial mai puţin grave), reacţii adverse:

- Dacă sunteţi în spital, anunţaţi imediat medicul dumneavoastră sau asistenta medicală.

- După externare, mergeţi imediat la departamentul de urgenţă al celui mai apropiat spital -

Reacţii adverse mai puţin frecvente:

- Echimoze severe (care se pot datora scăderii numărului de trombocite sangvine). Aceasta poate preveni formarea cheagurilor de sânge.

- Dureri de cap

- Modificări ale tensiunii arteriale

- Modificări ale ritmului cardiac

- Greaţă şi/sau vărsături

- Dureri de spate

- Dureri în piept

- Scurtarea respiraţiei

- Erupţii pe piele

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionatǎ în acest prospect, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ANGIOX

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Angiox după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Pulbere liofilizată: A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

Soluţie reconstituită: A se păstra la frigider (2-8 ºC). A nu se congela.

Soluţie diluată: A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A nu se congela.

Soluţia reconstituită trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal.

Medicul dumneavoastră va verifica soluţia şi o va arunca, dacă aceasta conţine particule sau modificări de culoare.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Angiox

- Substanţa activă este bivalirudina.

- Fiecare flacon conţine bivalirudină 250 mg.

- După reconstituire, 1 ml conţine bivalirudină 50 mg.

- După diluţie, 1 ml conţine bivalirudină 5 mg.

- Celelalte componente sunt manitol şi hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).

Cum arată Angiox

Angiox este o pulbere albă sau aproape albă.

Este disponibil în cutii de carton care conţin 2 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

The Medicines Company UK Limited

115L Milton Park

Abingdon

Oxfordshire

OX 14 4SA

MAREA BRITANIE

Producătorul

Hälsa Pharma GmbH

Immermannstraße 9

33619 Bielefeld

Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

 

België/Belgique/Belgien

The Medicines Company UK Ltd

Tél/Tel : + 800 843 633 26

ou/oder +41 61 564 1320

Email/E-Mail : Qchs.mi@quintiles.com

Luxembourg/Luxemburg

The Medicines Company UK Ltd

Tél/Tel : + 800 843 633 26

ou/oder +41 61 564 1320

Email/E-Mail : Qchs.mi@quintiles.com

България

The Medicines Company UK Ltd

Teл.: + 800 843 633 26

или +41 61 564 1320

E-mail: Qchs.mi@quintiles.com

Magyarország

The Medicines Company UK Ltd

Tel. : + 800 843 633 26

vagy +41 61 564 1320

E-mail : Qchs.mi@quintiles.com

Česká republika

The Medicines Company UK Ltd

Tel.: + 800 843 633 26

nebo +41 61 564 1320

E-mail: Qchs.mi@quintiles.com

Malta

The Medicines Company UK Ltd

Tel : + 800 843 633 26

jew +41 61 564 1320

Email : Qchs.mi@quintiles.com

Danmark

The Medicines Company UK Ltd

Tlf.nr.: + 800 843 633 26

eller +41 61 564 1320

E-mail : Qchs.mi@quintiles.com

Nederland

The Medicines Company UK Ltd

Tel : + 800 843 633 26

of +41 61 564 1320

Email : Qchs.mi@quintiles.com

Deutschland

The Medicines Company UK Ltd

Tel : + 800 843 633 26

oder +41 61 564 1320

E-Mail : Qchs.mi@quintiles.com

Norge

The Medicines Company UK Ltd

Tlf.: + 800 843 633 26

eller +41 61 564 1320

E-post: Qchs.mi@quintiles.com

Eesti

The Medicines Company UK Ltd

Tel. : + 800 843 633 26

või +41 61 564 1320

E-mail: Qchs.mi@quintiles.com

Österreich

The Medicines Company UK Ltd

Tel : + 800 843 633 26

oder +41 61 564 1320

E-Mail : Qchs.mi@quintiles.com

Ελλάδα

Ferrer-Galenica A.E.

Τηλ: +30 210 5281700

Polska

The Medicines Company UK Ltd

Tel.: + 800 843 633 26

lub +41 61 564 1320

Τηλ: +30 210 5281700

E-mail: Qchs.mi@quintiles.com

España

Ferrer Farma, S.A.

Tel.: +34 93 600 37 00

Portugal

Ferrer Azevedos, S.A.

Tel.: +351 21 47 25 900

France

The Medicines Company France SAS

Tél : + 800 843 633 26

ou + 33 1 47 55 30 70

Email : Qchs.mi@quintiles.com

România

The Medicines Company UK Ltd

Tel: + 800 843 633 26

sau +41 61 564 1320

E-mail : Qchs.mi@quintiles.com

Ireland

The Medicines Company UK Ltd

Tel : + 800 843 633 26

or +41 61 564 1320

Email : Qchs.mi@quintiles.com

Slovenija

The Medicines Company UK Ltd

Tel : + 800 843 633 26

ali +41 61 564 1320

E-pošta: Qchs.mi@quintiles.com

Ísland

The Medicines Company UK Ltd

Sími : + 800 843 633 26

eða +41 61 564 1320

Netfang : Qchs.mi@quintiles.com

Slovenská republika

The Medicines Company UK Ltd

Tel : + 800 843 633 26

alebo +41 61 564 1320

Email : Qchs.mi@quintiles.com

Italia

The Medicines Company UK Ltd

Tel: + 800 843 633 26

o +41 61 564 1320

Email: Qchs.mi@quintiles.com

Suomi/Finland

The Medicines Company UK Ltd

Puh./tel. + 800 8436 3326

tai +41 61 564 1320

S-posti: Qchs.mi@quintiles.com

Κύπρος

The Medicines Company UK Ltd

Τηλ: + 800 843 633 26

or +41 61 564 1320

Email : Qchs.mi@quintiles.com

Sverige

The Medicines Company UK Ltd

Tfn : + 800 843 633 26

eller +41 61 564 1320

E-post : Qchs.mi@quintiles.com

Latvija

The Medicines Company UK Ltd

Tālr. + 800 843 633 26

vai +41 61 564 1320

E-pasts: Qchs.mi@quintiles.com

United Kingdom

The Medicines Company UK Ltd

Tel : + 800 843 633 26

or +41 61 564 1320

Email : Qchs.mi@quintiles.com

Lietuva

The Medicines Company UK Ltd

Tel. Nr.: + 800 843 633 26

arba +41 61 564 1320

El. paštas: Qchs.mi@quintiles.com

 

 

Acest prospect a fost aprobat în:

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ .

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.