Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

BUSILVEX 6mg/ml
Denumire BUSILVEX 6mg/ml
Descriere Busilvex urmat de ciclofosfamidă (BuCy2) este indicat ca tratament pregătitor înaintea transplantului convenţional de celule precursoare hematopoietice (TCPH) la pacienţi adulţi, atunci când asocierea se consideră a fi cea mai bună opţiune disponibilă.

Busilvex urmat de ciclofosfamidă (BuCy4) sau melfalan (BuMel) este indicat ca tratament pregătitor înaintea transplantului convenţional de celule precursoare hematopoietice la copii.
Denumire comuna internationala BUSULFANUM
Actiune terapeutica AGENTI ALCHILANTI ALCHIL - SULFONATI
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 6mg/ml
Ambalaj Cutie x 8 flac. x 10 ml conc. pt. sol. inj.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Volum ambalaj 10ml
Cod ATC L01AB01
Firma - Tara producatoare PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION - FRANTA
Autorizatie de punere pe piata PIERRE FABRE MEDICAMENT - FRANTA

Ai un comentariu sau o intrebare despre BUSILVEX 6mg/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre BUSILVEX 6mg/ml, concentrat pentru solutie perfuzabila       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Busilvex 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Un ml concentrat conţine 6 mg busulfan (60 mg în 10 ml).
După diluare: 1 ml soluţie conţine 0,5 mg busulfan
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Busilvex urmat de ciclofosfamidă (BuCy2) este indicat ca tratament pregătitor înaintea transplantului convenţional de celule precursoare hematopoietice (TCPH) la pacienţi adulţi, atunci când asocierea se consideră a fi cea mai bună opţiune disponibilă.

Busilvex urmat de ciclofosfamidă (BuCy4) sau melfalan (BuMel) este indicat ca tratament pregătitor înaintea transplantului convenţional de celule precursoare hematopoietice la copii.

4.2 Doze şi mod de administrare

Administrarea de Busilvex trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pregătitor dinaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice.

Busilvex se administrează înainte de transplantul convenţional de celule precursoare hematopoietice
(TCPH)

Doze la adulţi
Doza şi orarul de administrare recomandate sunt:

- 0,8 mg busulfan/kg sub formă de perfuzie cu durata de două ore, din 6 în 6 ore, timp de 4 zile consecutive, 16 doze în total.

- urmate de ciclofosfamidă în doză de 60 mg/kg şi zi, pe o perioadă de 2 zile, la cel puţin 24 de ore de la administrarea celei de-a 16-a doze de Busilvex (vezi pct. 4.5).

 

Greutatea corporală reală (kg)

Doza de Busulfex (mg/kg)

< 9

1,0

9 până la < 16

1,2

între 16 şi 23

1,1

> 23 până la 34

0,95

> 34

0,8

urmată de:

-4 cicluri de 50 mg ciclofosfamidă/kg (BuCy4) sau - o singură administrare a 140 mg melfalan/m² (BuMel) iniţiată cu cel puţin 24 de ore de la administrarea celei de-a 16-a doze de Busilvex (vezi pct. 4.5)

Busilvex se administrează în perfuzie cu durata de două ore, din 6 în 6 ore, timp de 4 zile consecutive, în total 16 doze, anterior ciclofosfamidei sau melfalanului şi transplantului convenţional de celule precursoare hematopoietice (TCPH).

Mod de administrare
Busulfex trebuie diluat înainte de administrare (vezi pct. 6.6). Trebuie să se ajungă la o concentraţie finală de aproximativ 0,5 mg/ml busulfan. Busilvex trebuie administrat în perfuzie intravenoasă printr-un cateter venos central.

Busilvex nu trebuie administrat intravenos rapid, în bolus sau intramuscular.

Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze în prealabil medicamente anticonvulsivante pentru a preveni convulsiile raportate ca urmare a folosirii de doze mari de busulfan. Se recomandă administrarea de anticonvulsivante cu 12 ore înainte de începerea tratamentului cu Busilvex şi până la 24 de ore după ultima doză de Busilvex.

La adulţi, tuturor pacienţilor studiaţi li s-a administrat fenitoină. Nu există experienţă cu alte anticonvulsivante, cum sunt benzodiazepinele (vezi pct. 4.4 şi 4.5). La copii, pacienţilor studiaţi li s-a administrat fie fenitoină, fie benzodiazepine.

Trebuie administrate antiemetice înaintea primei doze de Busilvex, şi în continuare potrivit unui orar fix, conform cu practicile locale, pe toată durata administrării acestuia.

Pacienţi obezi

La adulţi
Pentru aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o dozare bazată pe greutatea corporală ideală ajustată
(GCIA
).

Greutatea corporală ideală (GCI) se calculează după cum urmează:
GCI bărbaţi (kg)=50 + 0,91x (înălţime în cm-152);
GCI femei (kg)= 45 + 0,91x (înălţime în cm-152).

Greutatea corporală ideală ajustată (GCIA) se calculează după cum urmează:
GCIA= GCI+0,25x (greutatea corporală reală - GCI).

La pacienţii pediatrici Medicamentul nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi obezi, cu indicele de masă corporală (kg)/(m > 30 kg/m², până când vor fi disponibile noi informaţii în acest sens.

Pacienţi cu insuficienţă renală:

Nu au fost efectuate studii referitoare la pacienţi cu insuficienţă renală. Totuşi, deoarece busulfan este excretat în urină în mod moderat, nu se recomandă modificarea dozei la aceşti pacienţi.

Cu toate acestea, se recomandă prudenţă (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Busilvex, la fel ca şi busulfan, nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Se recomandă precauţie, în special la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici:

Pacienţii cu vârste peste 50 de ani (n=23) au fost trataţi cu succes cu Busilvex fără ajustarea dozei. Cu toate acestea, datele disponibile privind folosirea în siguranţă a Busilvex la pacienţi cu vârste peste 60 de ani sunt limitate. La persoanele vârstnice trebuie folosită aceeaşi doză (vezi pct. 5.2) ca şi la adulţi (<50 ani).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Sarcinăşi alăptare (vezi pct. 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii pentru utilizare

Tratamentul cu Busilvex în doza şi cu frecvenţa recomandate are drept consecinţă apariţia, la toţi pacienţii, a mielodepresiei grave. Pot apărea forme severe de granulocitopenie, trombocitopenie, anemie sau orice combinaţii ale acestora. Hemograma completă, incluzând numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărul de plachete, trebuie monitorizată pe durata tratamentului şi până la obţinerea remisiunii. Trebuie avută în vedere folosirea profilactică sau empirică a tratamentului antiinfecţios (bactericid, antifungic, antiviral) pentru prevenirea şi abordarea terapeutică a infecţiilor pe perioada neutropenică. Hematiile şi plachetele, precum şi factorii de creştere, cum ar fi factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G- CSF), trebuie utilizaţi potrivit recomandărilor medicale.

La adulţi, atingerea unei valori < 0,5x109/l a numărului absolut de neutrofile a avut loc, la 100% dintre pacienţi, după o perioadă cu o valoare mediană de 4 zile post-transplant, iar recuperarea a intervenit după o perioadă cu valoarea mediană de 10 zile şi 13 zile după un transplant autolog, respectiv, alogen (valoarea mediană a perioadei de neutropenie a fost de 6, respectiv, 9 zile). Trombocitopenia (< 25x109/l sau care necesită transfuzie de plachete) a survenit după o perioadă cu o valoare mediană de 5-6 zile, la 98% dintre pacienţi. Anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) a survenit la 69% dintre pacienţi. La pacienţii pediatrici, atingerea unei valori < 0,5x109/l a numărului absolut de neutrofile a avut loc, la 100% dintre pacienţi, după o perioadă cu o valoare mediană de 3 zile post-transplant şi a durat 5 zile la pacienţii cu transplant autolog şi 18,5 zile la cei cu transplant alogen. La copii, trombocitopenia (< 25x109/l sau care necesită transfuzie de plachete) a apărut la 100% din pacienţi. Anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) a survenit la 100% dintre pacienţi.

Celulele din anemia Fanconi prezintă hipersensibilitate încrucişată. Există experienţă clinică limitată privind folosirea busulfan ca o componentă a regimului pregătitor anterior TCPH la copii cu anemie Fanconi. Ca atare, Busilvex trebuie folosit cu precauţie la acest tip de pacienţi.

Busilvex, ca şi busulfan, nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece busulfan se metabolizează în principal în ficat, este necesară prudenţă atunci când se foloseşte Busilvex la pacienţi cu afectare preexistentă a funcţiei hepatice, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă. Se recomandă ca în tratamentul acestor pacienţi să se monitorizeze în mod regulat transaminazele serice, fosfataza alcalinăşi bilirubina timp de 28 de zile după transplant, pentru detectarea precoce a hepatotoxicităţii.

Boala veno-ocluzivă hepatică este o complicaţie majoră, care poate apare în timpul tratamentului cu Busilvex. Pacienţii care în prealabil au fost iradiaţi cu minimum trei cicluri de chimioterapie sau au primit un transplant de celule precursoare pot prezenta un risc crescut (vezi pct. 4.8).

Este necesară prudenţă în cazul folosirii paracetamolului anterior (mai puţin de 72 de ore) sau simultan cu Busilvex, datorită unei posibile scăderi a metabolizării busulfanului (vezi pct. 4.5).

Potrivit datelor obţinute în urma studiilor clinice, nici un pacient tratat nu a prezentat tamponadă cardiacă sau alte toxicităţi specific cardiace legate de Busilvex. Cu toate acestea, funcţia cardiacă a pacienţilor trataţi cu Busilvex trebuie monitorizată în mod regulat (vezi pct. 4.8).

Apariţia unui sindrom de detresă respiratorie acută urmat de insuficienţă respiratorie asociată cu fibroză pulmonară interstiţială a fost raportat în cadrul studiilor cu Busilvex la un pacient care a decedat, deşi nu s-a identificat o etiologie clară. În plus, este posibil ca busulfan să producă toxicitate pulmonară, care se poate adăuga efectelor produse de alte medicamente citotoxice. De aceea, trebuie să se acorde atenţie acestui aspect pulmonar la pacienţii cu antecedente de iradiere mediastinală sau pulmonară (vezi pct. 4.8).

Pe durata tratamentului cu Busilvex trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a funcţiei renale. (vezi pct. 4.8).

La tratamentul cu doze mari de busulfan s-a semnalat apariţia convulsiilor. Se impune o prudenţă deosebită la administrarea dozei recomandate de Busilvex la pacienţii cu convulsii în antecedente. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament profilactic anticonvulsivant adecvat. La adulţi, toate informaţiile referitoare la Busilvex au fost obţinute în condiţiile folosirii fenitoinei. Nu există informaţii cu privire la folosirea altor anticonvulsivante, cum sunt benzodiazepinele. Ca atare, nu se cunoaşte efectul agenţilor anticonvulsivanţi (cu excepţia fenitoinei) în farmacocinetica busulfanului. (vezi pct. 4.2 şi 4.5 ). La pacienţii pediatrici, informaţiile referitoare la Busilvex au fost obţinute în condiţiile folosirii benzodiazepinelor sau fenitoinei.

Trebuie să se explice pacientului riscul apariţiei unei a doua afecţiuni maligne. Pe baza datelor obţinute la om, busulfan a fost clasificat de Agenţia Internaţională pentru Cercetare în domeniul Cancerului (AICC) drept carcinogen uman. Asociaţia Mondială a Sănătăţii a concluzionat că există o relaţie cauzală între expunerea la busulfan şi cancer. La pacienţii cu leucemie trataţi cu busulfan a apărut o multitudine de anomalii celulare şi la unii dintre aceştia s-au dezvoltat carcinoame. Busulfan se consideră a fi leucemogen.

Fertilitate: busulfan poate afecta fertilitatea. Ca atare, bărbaţii trataţi cu Busilvex sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după acesta şi să solicite consiliere privind crioconservarea spermei înaintea tratamentului, datorită posibilităţii apariţiei unei infertilităţi ireversibile datorate terapiei cu Busilvex. La pacientele în pre-menopauză apar frecvent supresie ovarianăşi amenoree însoţită de simptome de menopauză. Tratamentul cu Busulfan la o persoană de sex feminin aflată în perioada dinaintea adolescenţei a împiedicat instalarea pubertăţii din cauza insuficienţei ovariene. La pacienţii de sex masculin au apărut impotenţă, sterilitate, azoospermie şi atrofie testiculară. Solventul dimetilacetamidă (DMA) poate afecta, de asemenea, fertilitatea. DMA scade fertilitatea la rozătoarele de sex masculin şi feminin (vezi pct. 4.6 şi 5.3)

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu a fost efectuat nici un studiu clinic specific pentru evaluarea interacţiunii intermedicamentoase dintre busulfan administrat intravenos şi itraconazol. Potrivit studiilor publicate, administrarea de itraconazol la pacienţi adulţi trataţi cu doze mari de busulfan poate duce la un clearance redus al busulfanului. În cazul în care se foloseşte itraconazol ca antifungic profilactic împreună cu busulfan administrat intravenos, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de toxicitate la busulfan.

Studiile publicate referitoare la adulţi arată că ketobemidonă (analgezic) se poate asocia cu concentraţii plasmatice mari de busulfan. Ca atare, se recomandă prudenţă deosebită la asocierea acestor două substanţe.

La adulţi, în cazul regimului BuCy2, s-a raportat că intervalul de timp dintre ultima administrare orală de busulfan şi prima administrare de ciclofosfamidă poate influenţa apariţia toxicităţii. S-a observat o incidenţă redusă a afecţiunilor veno-ocluzive hepatice (AVOH) şi a altor toxicităţi legate de tratament la pacienţii la care intervalul de timp dintre ultima doză de busulfan oral şi prima doză de ciclofosfamidă este > 24 ore.

La pacienţii pediatrici, pentru regimul BuMel s-a raportat că administrarea de melfalan la mai puţin de 24 de ore după ultima administrare orală de busulfan poate influenţa apariţia toxicităţii.

Pentru paracetamol s-a descris ca efect scăderea valorii sanguine şi tisulare de glutation, ca urmare putând scădea clearance-ul busulfanului când este folosit în asociere cu acesta (vezi pct. 4.4).

Fenitoina sau benzodiazepinele au fost administrate în profilaxia convulsiilor la toţi pacienţii incluşi în studiile clinice în care s-a folosit busulfan administrat intravenos. S-a raportat că administrarea sistemică, concomitentă de fenitoină pacienţilor cărora li s-au administrat doze mari de busulfan a dus la creşterea clearance-ului busulfanului, datorită inducţiei glutation-S-transferazei. Cu toate acestea, nu există dovezi privind acest efect în cazul administrării intravenoase (vezi pct. 4.4). Nu s-a semnalat nici o interacţiune atunci când s-au folosit benzodiazepine cum sunt diazepam, clonazepam sau lorazepam pentru prevenirea convulsiilor în tratamentul cu doze mari de busulfan (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Nu s-a observat nici o interacţiune atunci când busulfan a fost folosit în asociere cu fluconazol (un antifungic) sau cu antiemetice 5 -HT3, cum sunt ondansetron sau granisetron.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina TCPH este contraindicat la femeile gravide; de aceea, Busilvex este contraindicat în timpul sarcinii. În studiile pre-clinice, Busulfan a dus la mortalitate şi malformaţii embriofetale.(vezi secţiunea 5.3)

Nu există date adecvate privind utilizarea atât a busulfanului cât şi a DMA, la femeile gravide. Au fost raportate câteva cazuri de anomalii congenitale la doze orale mici de busulfan, care nu pot fi atribuite neapărat substanţei active, iar expunerea în trimestrul al treilea poate fi asociată cu afectarea creşterii intrauterine.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încetarea acestuia.

Alăptarea Nu se cunoaşte dacă busulfan şi DMA se excretă în laptele uman. Datorită potenţialului carcinogen evidenţiat la om şi animale în timpul studiilor cu busulfan, alăptarea trebuie întreruptă la începerea tratamentului.

Fertilitatea Busulfanul şi DMA pot să afecteze fertilitatea atât la bărbaţi cât şi la femei. Prin urmare, este recomandată evitarea conceperii de copii în timpul tratamentului şi pe parcursul unei perioade de până la 6 luni după încheierea acestuia şi solicitarea de consultanţă referitoare la crioconservarea spermei înainte de tratament, datorită riscului de infertilitate ireversibilă (vezi pct. 4.4).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu sunt relevante

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse la adulţi

Informaţiile privind evenimentele adverse provin din două studii clinice (n=103) cu Busilvex. Toxicităţile severe implicând sistemele hematologic, hepatic şi respirator au fost considerate ca fiind consecinţe anticipate ale regimului pregătitor şi ale transplantului. Acestea includ infecţii şi maladia grefă contra gazdă (MGCG), care deşi nu au fost legate direct una de alta, au constituit cauzele principale de morbiditate şi mortalitate, în special la TCPH alogen.

Tulburări hematologice şi limfatice: Mielodepresia şi imunodepresia au fost efectele terapeutice aşteptate ale regimului pregătitor. Ca atare, toţi pacienţii au prezentat citopenie marcată: leucopenie 96%, trombocitopenie 94% şi anemie 88%. Valoarea mediană până la apariţia neutropeniei a fost de 4 zile, atât la pacienţii cu transplant autogen, cât şi la cei cu transplant alogen. Durata mediană a neutropeniei a fost de 6 zile la pacienţi cu transplant autolog şi de 9 zile la cei cu transplant alogen.

Tulburări ale sistemului imunitar: Datele privind incidenţa formei acute a bolii grefă contra gazdă (a-MGCG) au fost strânse în cadrulstudiului OMC-BUS-4 (transplant alogen)(n=61). În total, 11 pacienţi (18%) au prezentat a-MGCG. Incidenţa bolii a-MGCG de gradele I-II a fost de 13% (8/61), în timp ce incidenţa bolii de gradele IIIIV a fost de 5% (3/61). Forma gravă acută a MGCG s-a înregistrat la 3 pacienţi. Forma cronică a MGCG (c-MGCG) a fost raportată numai în cazul în care a fost gravă sau cauzatoare de moarte şi a fost semnalată ca reprezentând cauza decesului a 3 pacienţi.

Infecţii şi infestării: 39% dintre pacienţi (40/103) au prezentat unul sau mai multe episoade de infecţie, dintre care 83% (33/40) au fost clasificate drept uşoare sau moderate. Pneumonia a fost fatală la 1% (1/103) şi ameninţătoare de viaţă la 3% dintre pacienţi. Alte infecţii au fost considerate severe la 3% dintre pacienţi. S-a raportat febră la 87% dintre pacienţi, aceasta fiind clasificată drept uşoară/moderată la 84% şi severă la 3%. 47% dintre pacienţi au prezentat frisoane, care au fost uşoare/moderate la 46% şi severe la 1%.

Tulburări hepatobiliare: La 15% dintre pacienţi s-a semnalat hepatotoxicitate. Afecţiunea veno-obstructivă hepatică (AVOH) este o complicaţie potenţială recunoscută a terapiei post-transplant. Şase din 103 pacienţi (6%) au prezentat AVOH. AVOH a apărut la: 8,2% (5/61) dintre pacienţii cu transplant alogen (fatală la 2 pacienţi) şi 2,5% (1/42) dintre pacienţii cu transplant autolog. S-au observat, de asemenea, valori crescute ale bilirubinei (n=3) şi ale AST (n=1). Doi dintre cei patru pacienţi de mai sus prezentând hepatotoxicitate serică gravă s-au numărat printre pacienţii diagnosticaţi cu AVOH.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale :

În cadrul studiilor cu Busilvex, un pacient a prezentat un caz fatal de detresă respiratorie acută, urmată de insuficienţă respiratorie asociată cu fibroză interstiţială pulmonară.

În plus, în literatura de specialitate se menţionează alterări ale corneei şi ale cristalinului la administrarea pe cale orală de busulfan.

Reacţii adverse la pacienţii pediatrici

Informaţiile privind evenimentele adverse provin din studiile clinice efectuate la copii (n=55). Toxicităţile grave implicând ficatul şi aparatul respirator au fost considerate drept consecinţe anticipate ale regimului pregătitor şi ale transplantului.

Afecţiuni ale sistemului imunitar:
Datele privind incidenţa formei acute a bolii grefă contra gazdă (a-MGCG) au fost obţinute de la pacienţii cu transplant alogen (n=28). Un număr total de 14 pacienţi (50%) a prezentat a-MGCG. Incidenţa a-MGCG de gradul I-II a fost de 46,4% (13/28), în timp ce incidenţa bolii de gradul III-IV a fost de 3,6% (1/28). MGCG cronică a fost raportată numai dacă a fost cauzatoare de moarte: un pacient a decedat la 13 luni după transplant.

Infecţii şi infestări:
La 89% dintre pacienţi (49/55) au apărut infecţii (neutropenie febrilă diagnosticatăşi nediagnosticată).
La 76% dintre pacienţi s-a înregistrat febră uşoară/moderată.

Tulburări hepatobiliare :
La 24% dintre pacienţi s-a semnalat creşterea valorii serice a transaminazelor (gradul 3).
La 15% (4/27) dintre transplanturile autologe şi la 7% (2/28) dintre cele alogene s-a raportat boală veno-ocluzivă hepatică (BVOH). BVOH observate nu au fost nici fatale, nici severe şi au fost rezolvate în toate cazurile.

Reacţiile adverse raportate atât la pacienţii adulţi, cât şi la pacienţii pediatrici ca fiind mai mult decât cazuri izolate sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa a fost definită ca: foarte frecventă (> 1/10), frecventă (> 1/100,< 1/10), mai puţin frecventă (> 1/1000, < 1/100).

 

Aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Infecţii şi infestări

Rinită Faringită

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenie Trombocitopenie Neutropenie febrilă Anemie Pancitopenie

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţii alergice

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Anorexie Hiperglicemie Hipocalcemie Hipopotasiemie Hipomagnezemie Hipofosfatemie

Hiponatremie

 

Tulburări psihice

Anxietate Depresie Insomnie

Confuzie

Delir Nervozitate Halucinaţii Agitaţie

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee Ameţeală

 

Convulsii Encefalopatie Hemoragie cerebrală

Tulburări cardiace

Tahicardie

Aritmie Filbrilaţie atrială Cardiomegalie Epanşament pericardic Pericardită

Extrasistole ventriculare Bradicardie

Tulburări vasculare

Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Tromboză Vasodilataţie

 

Tromboza arterei femurale Sindrom exsudativ capilar

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Dispnee Epistaxis Tuse Sughiţ

Hiperventilaţie Insuficienţă respiratorie Hemoragii alveolare Astm Atelectazie Epanşament pleural

Hipoxie

 

Tulburări gastro-intestinale

Stomatită Diaree Dureri abdominale Greaţă Vărsături Dispepsie Ascită Constipaţie Disconfort anal

Hematemeză Ileus Esofagită

Hemoragie gastrointestinală

Tulburări hepatobiliare

Hepatomegalie Icter

Boală veno-ocluzivă hepatică*

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţie cutanată tranzitorie Prurit Alopecie

Descuamare tegumentară Eritem Tulburări de pigmentare

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mialgii Dureri de spate Artralgii

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Disurie Oligurie

Hematurie Insuficienţă renală moderată

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Astenie Frisoane Febră Dureri toracice Edeme Edeme generalizate Cefalee Durere Durere sau inflamaţie la locul injectării Mucozităţi

 

 

Investigaţii diagnostice

Valori crescute ale transaminazelor Valori crescute ale bilirubinei Valori crescute ale GGT Valori crescute ale fosfatazei alcaline Creştere în greutate Zgomote respiratorii anormale Creşterea creatininei

Creşterea azotului ureic sanguin Scăderea fracţiei de ejecţie

 

 

*boala veno-ocluzivă hepatică este mai frecventă în rândul populaţiei pediatrice.

4.9 Supradozaj

Principalul efect toxic este reprezentat de mieloablaţie severăşi de pancitopenie, dar pot fi afectate şi sistemul nervos central, ficatul, plămânii şi tractul gastro-intestinal.

Nu se cunoaşte un alt antidot la Busilvex în afară de transplantul de celule precursoare hematopoietice. În absenţa transplantului de celule precursoare haematopoietice, doza recomandată de Busilvex ar constitui o supradoză de busulfan. Statusul hematologic trebuie monitorizat îndeaproape şi este necesară instituirea de măsuri energice de susţinere conform recomandărilor medicale. Există două rapoarte potrivit cărora busulfan este dializabil, astfel încât în caz de supradoză trebuie avută în vedere dializa. Deoarece busulfan se metabolizează prin conjugarea cu glutation, trebuie avută în vedere administrarea de glutation.

Trebuie avut în vedere că supradozajul Busilvex duce şi la creşterea expunerii la DMA. La om, principalele efecte toxice au fost hepatotoxicitatea şi efectele asupra sistemului nervos central (SNC). Modificările SNC preced oricare dintre reacţiile adverse mai severe. Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru supradozajul DMA. În caz de supradozaj, abordarea terapeutică include măsuri generale de susţinere.

5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Sulfonaţi alchilici. Cod ATC: L01AB01

Busulfan este un citotoxic puternic şi un agent alchilat bifuncţional. În mediu apos, eliberarea grupărilor metansulfonat produce ioni de carbon, care pot alchila ADN-ul, ceea ce se consideră a fi un important mecanism biologic pentru efectul său citotoxic.

Studii clinice la adulţi Documentaţia privind siguranţa şi eficacitatea Busilvex în asociere cu ciclofosfamidă în regim BuCy2 anterior HPCT convenţional alogen şi/sau autolog provine din două studii clinice (OMC-BUS-4 şi OMC-BUS-3).

Au fost efectuate două studii prospective, cu un singur braţ, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu boli hematologice, dintre care majoritatea prezentau forme avansate de boală.

Bolile incluse au fost leucemia acută trecută de prima remisiune, la prima sau următoarea recădere, la prima remisiune (risc crescut) sau insuficienţa inducţiei; leucemia cronică mielogenă în fază cronicăsau avansată; boală Hodgkin primar refractară sau recădere rezistentă la tratament sau limfom non-Hodgkin şi sindrom mielodisplazic.

Pacienţii au primit doze de 0,8 mg/kg busulfan administrate în perfuzie la 6 ore, în total 16 doze urmate de ciclofosfamidă în cantitate de 60 mg/kg o dată pe zi, timp de două zile (regim BuCy2). Parametrii principali de eficacitate în aceste studii au fost mieloablaţia, acceptarea grefei, recăderea şi supravieţuirea. În ambele studii, tuturor pacienţilor li s-a administrat o schemă de tratament de 16/16 doze de Busilvex. Nici un pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse legate de Busilvex.

Toţi pacienţii au prezentat mielodepresie marcată. Valoarea absolută a numărului neutrofilelor ANC a crescut la peste 0,5 x 109 /l în decurs de 13 zile (cu variaţii între 9-29 zile) la pacienţii cu transplant alogen (OMC-BUS 4) şi în decurs de 10 zile (cu variaţii între 8-19 zile) la pacienţii cu transplant autogen (OMC-BUS 3). Toţi pacienţii care au putut fi evaluaţi au suferit transplantul. Nu s-a raportat nici rejet primar de grefă, nici rejet secundar de grefă. Mortalitatea generalăşi mortalitatea fărărecădere la peste 100 de zile post-transplant a fost 13% (8/61), respectiv 10% (6/61) la pacienţii cu transplant alogen. În aceeaşi perioadă nu s-a înregistrat nici un deces la pacienţii cu transplant autogen.

Studii clinice la copii

Documentaţia privind siguranţa şi eficacitatea Busilvex în asociere cu ciclofosfamidă în regim BuCy4 sau cu melfalan în regim BuMel, înaintea TCPH convenţional alogen şi/sau autolog provine din studiul clinic F60002 IN 101 G0. Pacienţilor li s-au administrat dozele menţionate la pct. 4.2. Toţi pacienţii au prezentat mielodepresie marcată. Valoarea absolută a numărului neutrofilelor ANC a crescut la peste 0,5 x 109/l în decurs de 21 de zile (cu variaţii între 12-47 zile) la pacienţii cu transplant alogen şi în decurs de 11 zile (cu variaţii între 10-15 zile) la pacienţii cu transplant autogen. Toţi copiii care au putut fi evaluaţi au suferit transplantul. Nu s-a raportat nici reject primar de grefă, nici reject secundar de grefă. 93% dintre pacienţii cu transplant alogen au prezentat chimerism complet. Nu s-a semnalat nici un deces datorat tratamentului pe durata primelor 100 de zile post-transplant şi până la un an post-transplant.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

A fost investigată farmacocinetica Busilvex. Informaţiile prezentate privind metabolismul şi eliminarea s-au bazat pe administrarea orală de busulfan.

Farmacocinetica la adulţi

Absorbţie Farmacocinetica busulfanului administrat intravenos a fost studiată la 124 de pacienţi evaluabili, la care s-au administrat perfuzii intravenoase cu durata de 2 ore, în total 16 doze administrate timp de patru zile. Doza de busulfan administrată prin perfuzie intravenoasă a devenit disponibilă imediat şi complet. S-a observat o expunere sanguină similară atunci când s-au comparat concentraţia plasmatică la pacienţii adulţi trataţi cu busulfan oral şi intravenos în cantitate de 1 mg/kg, respectiv 0,8 mg/kg. Intervariabilitatea (VC=21%) şi intravariabilitatea (VC=12%) mică a pacienţilor la expunerea la busulfan au fost demonstrate prin analiza farmacocinetică realizată la 102 pacienţi.

Distribuţie
Volumul final al distribuţiei Vz s-a încadrat între 0,62 şi 0,85 l/kg.
Concentraţiile de busulfan în lichidul cefalorahidian sunt comparabile cu cele din plasmă, deşi probabil că acestea sunt insuficiente pentru activitatea anti-neoplazică.
Legarea reversibilă de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 7%, în timp ce legarea ireversibilă, în principal de albumină, a fost de aproximativ 32%.

Metabolizare
Busulfan este metabolizat prin conjugare cu glutation (spontan şi mediat de glutation-S-transferază). Compusul rezultat este metabolizat în continuare de ficat prin oxidare. Nici unul dintre metaboliţi nu se consideră a contribui semnificativ la eficacitate sau la toxicitate.

Eliminare Clearance-ul total în plasmă s-a încadrat între 2,25 – 2,74 ml/minut/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost între 2,8 şi 3,9 ore. Aproximativ 30% din doza administrată se excretă în urină în decurs de 48 de ore, 1% reprezentând busulfan nemodificat. Eliminarea prin materiile fecale este neglijabilă. Legarea ireversibilă de proteine poate explica remisia incompletă. Nu este exclusă contribuţia de durată a metaboliţilor.

Liniaritatea farmacocinetică Creşterea proporţională a dozei odată cu expunerea la busulfan a fost demonstrată după administrarea de busulfan intravenos în doză de până la 1 mg/kg.

Relaţii farmacocinetică/farmacodinamie Literatura de specialitate referitoare la busulfan sugerează o fereastră terapeutică între 900 şi 1500 µMol.minut pentru ASC. Pe durata studiilor clinice cu busulfan administrat intravenos, la 90% dintre pacienţi valorile ASC s-au situat sub limita superioară a ASC (1500 µMol.minut) şi la cel puţin 80% s-au situat în cadrul ferestrei terapeutice dorite (900-1500 µMol.minut).

Grupuri populaţionale speciale Nu au fost evaluate efectele disfuncţiei renale asupra distribuţiei busulfanului administrat intravenos. Nu au fost evaluate efectele disfuncţiei hepatice asupra distribuţiei busulfanului administrat intravenos. Cu toate acestea, acest grup populaţional poate prezenta un risc crescut de toxicitate hepatică. Nu s-a evidenţiat nici un efect al vârstei asupra clearance-ului busulfanului la administrarea de busulfan pe cale intravenoasă la pacienţi cu vârste peste 60 de ani.

Farmacocinetica la pacienţii pediatrici La copii cu vârste cuprinse între < 6 luni până la 17 ani s-a evidenţiat o variaţie continuă a clearanceului, cuprinsă între 2,49 şi 3,92 ml/minut/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal s-a situat între 2,26 şi 2,52 ore. Dozele recomandate la pct. 4.2. permit obţinerea unui ASC similar, indiferent de vârsta copilului, valorile ASC urmărite fiind cele folosite pentru adulţi. Variabilitatea inter-şi intra-pacienţi privind expunerea plasmei au fost mai mici de 20%, respectiv 10%.

Relaţii farmacocinetică/farmacodinamie:

Implanturile reuşite la toţi pacienţii pe parcursul studiilor de fază II sugerează că valorile ASC urmărite sunt adecvate. Apariţia AVOH nu a fost legată de supraexpunere. S-a observat o relaţie farmacocinetică/farmacodinamie între stomatite şi ASC la pacienţii cu transplant autolog şi între creşterea valorii bilirubinei şi ASC atât la pacienţii cu transplant autolog, cât şi la cei cu transplant alogen.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Busulfan este mutagen şi clastogen. Busulfan a fost mutagen în testele pe Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster şi orz. Busulfan a indus aberaţii cromozomiale in vitro (pe celula umanăşi la rozătoare) şi in vivo (la rozătoare şi la om). S-au observat diverse aberaţii cromozomiale la celule prelevate de la pacienţi trataţi cu busulfan pe cale orală.

Busulfan face parte dintr-o clasă de substanţe potenţial carcinogene prin mecanismul lor de acţiune. Pe baza informaţiilor obţinute la om, busulfanul a fost clasificat de IARC drept carcinogen uman. OMS a ajuns la concluzia că există o relaţie cauzală între expunerea la busulfan şi cancer. Datele disponibile obţinute la animale vin în sprijinul potenţialului carcinogen al busulfanului. Administrarea intravenoasă de busulfan la şoareci a dus la o creştere semnificativă a apariţiei de tumori timice şi ovariene.

Busulfan este teratogen la şoareci, şobolani şi iepuri. Malformaţiile şi anomaliile au inclus modificări semnificative musculo-scheletice, creşterea în greutate şi în dimensiune. La femelele de şoarece gestante, busulfan a produs sterilitate la nou născuţi, atât la cei de sex masculin cât şi la cei de sex feminin, datorită absenţei celulelor germinale din testicule şi ovare. S-a dovedit că busulfan produce sterilitate la rozătoare. Busulfan a distrus ovocitele la femelele de şobolan şi a produs sterilitate la şoarecii şi hamsterii de sex masculin.

Administrări repetate de DMA au dus la apariţia unor semne de toxicitate a ficatului, prima dintre acestea fiind creşterea valorii serice a enzimelor, urmată de modificări histopatologice ale hepatocitelor. Dozele mai mari pot produce necroză hepaticăşi după o singură expunere mare se pot constata leziuni ale ficatului.

DMA este teratogen la şobolani. Doze de 400 mg/kg şi zi de DMA administrate în timpul organogenezei au dus la importante anomalii de dezvoltare. Malformaţiile au inclus anomalii grave ale inimii şi/sau ale vaselor mari de sânge: trunchi comun arterial şi lipsa ductului arterial, coarctaţie a trunchiului pulmonar şi a arterelor pulmonare, defecte intraventriculare. Alte anomalii frecvente au fost palatoschizis, anasarcăşi anomalii scheletice ale vertebrelor şi coastelor. DMA scade fertilitatea la rozătoarele de sex feminin şi masculin. O singură doză s.c. de 2,2 g/kg administrată în ziua a 4-a de gestaţie a întrerupt sarcina la 100% dintre hamsterii testaţi. La şobolani, o doză zilnică de 450 mg/kg administrată timp de nouă zile a dus la inactivarea spermatogenezei.

6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Dimetilacetamidă Macrogol 400.

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

A nu se folosi seringi din policarbonat cu Busilvex.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoane: 2 ani Soluţia diluată

Stabilitatea chimicăşi fizică după diluare în soluţie perfuzabilă de glucoză 5% sau în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru:

- 8 ore (inclusiv durata perfuziei) după diluare, atunci când este păstrată la 20°C ± 5 °C

- 12 ore după diluare, atunci când este păstrată la 2 °C - 8 °C, urmată de 3 ore la 20°C ± 5 °C (inclusiv durata perfuziei).

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat după diluare. Dacă nu este utilizat imediat, intervalele de păstrare în perioada de utilizare şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, condiţiile menţionate mai sus atunci când diluarea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2° C - 8 ° C).
A nu se congela soluţia diluată.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacoane din sticlă transparentă (tip I), prevăzute cu capac din cauciuc butilic, acoperit de un capac detaşabil din aluminiu, de culoare roşie. Mărimea ambalajului: cutie cu 8 fiole.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Prepararea Busilvex

Trebuie avute în vedere procedurile pentru manipularea şi eliminarea corectă a medicamentelor anticanceroase.

Toate procedurile de transfer trebuie să se facă cu respectarea strictă a tehnicilor aseptice, de preferinţă cu folosirea unei hote filtrante cu flux laminar vertical.

Ca şi în cazul altor compuşi citotoxici, este necesară prudenţă la manipularea şi prepararea soluţiei de Busilvex:

- Se recomandă folosirea de mănuşi şi îmbrăcăminte de protecţie.

- Dacă Busilvex sau soluţia diluată de Busilvex intră în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi-le imediat cu apă din abundenţă.

Calcularea cantităţii de Busilvex de diluat şi a solventului

Înainte de utilizare, Busilvex trebuie diluat fie în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%), fie în soluţie injectabilă de glucoză 5%.
Cantitatea de solvent trebuie să fie de 10 ori mai mare decât volumul de Busilvex, asigurând astfel că
concentraţia finală de busulfan rămâne de aproximativ 0,5 mg/ml. De exemplu:

Cantitatea de Busilvex şi de solvent de administrat se calculează după cum urmează:
Pentru un pacient cu greutatea corporală Y kg:

• Cantitatea de Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg)

= A ml de Busilvex de diluat 6 (mg/ml)

Y: greutatea corporală a pacientului în kg

D: doza de Busilvex (vezi pct. 4.2)

• Cantitatea de solvent:

(A ml Busilvex) x (10) = B ml de solvent

Pentru a prepara soluţia finală perfuzabilă, adăugaţi (A) ml de Busilvex la (B) ml de solvent (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 5%).

Prepararea soluţiei perfuzabile

Busilvex trebuie preparat de către un profesionist în domeniul medical, folosind tehnici sterile de transfer. Folosind o seringă care nu este din policarbonat, prevăzută cu un ac:

- trebuie extras volumul calculat de Busilvex din flacon.

- conţinutul seringii trebuie introdus într-o pungă de perfuzie intravenoasă (sau seringă) în care se află deja cantitatea calculată din solventul ales. Trebuie întotdeauna adăugat Busilvex peste solvent şi nu solvent peste Busilvex. Busilvex nu trebuie introdus într-o pungă de perfuzie intravenoasă care nu conţine soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 5%.

• Soluţia diluată trebuie amestecată bine prin răsturnare de mai multe ori

După diluare, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine 0,5 mg busulfan Busilvex diluat este o soluţie limpede, incoloră

Instrucţiuni de utilizare

Înaintea fiecărei perfuzii, spălaţi cu un jet cateterul folosind aproximativ 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză (5%).

Medicamentul rezidual nu trebuie introdus cu viteză în tubulatură, deoarece perfuzia rapidă cu Busilvex nu a fost testatăşi nu este recomandată.

Întreaga doză prescrisă de Busilvex trebuie administrată în decurs de două ore.

Cantităţi mici pot fi administrate în decurs de 2 ore folosind seringi electrice. În acest caz, trebuie să se folosească seturi de perfuzie cu capacitate minimă adecvată (adică 0,3-0,6 ml), umplute cu soluţie de medicament înainte de începerea perfuziei propriu-zise cu Busilvex şi apoi spălate cu jet de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză (5%).

Busilvex nu trebuie administrat în perfuzie concomitent cu o altă soluţie intravenoasă.

Nu trebuie folosite seringi din policarbonat pentru manipularea Busilvex.

Medicamentul este destinat unei singure utilizări. A se folosi numai soluţia limpede, fără nici un fel de particule.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind medicamentele citotoxice.

7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pierre Fabre Médicament 45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Billancourt Cedex Franţa

8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/254/002

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 9 Iulie 2003 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 8 Iulie 2008

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Pierre Fabre Médicament Production
Site Aquitaine Pharm International
Avenue du Béarn-Idron
F-64320
Franţa

B CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu se aplică

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR {Cutie conţinând 8 flacoane a 10ml)

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Busilvex 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă busulfan

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE

Un ml concentrat conţine 6 mg busulfan şi furnizează 0,5 mg/ml busulfan după diluare

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fiecare flacon conţine dimetilacetamidăşi Macrogol 400

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă Cutie cu 8 flacoane de unică folosinţă a câte 10 ml 60 mg pe flacon

5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE

Administrare intravenoasă (i.v.) A se dilua înainte de utilizare A se citi prospectul înainte de utilizare

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Medicament citotoxic, instrucţiuni speciale de manipulare

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2° C – 8° C)

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pierre Fabre Médicament
45, place Abel Gance,
F-92654 Boulogne Billancourt cedex,
Franţa

12. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/254/002

13. SERIA

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR {cutie conţinând 4 flacoane a câte 10 ml)

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Busilvex 6 mg/ml busulfan

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

60 mg

LISTA EXCIPIENŢILOR

FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Concentrat 10 ml

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare intravenoasă (i.v.) A se dilua înainte de utilizare

ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2° C – 8° C)
A se citi prospectul înainte de utilizare

10.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11.

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

12.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/254/002

13. SERIA

Lot

14.

CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

15.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

{flacon din sticlă tip I a 10ml }

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Busilvex 6 mg/ml concentrat steril

i.v.

MODUL DE ADMINISTRARE

DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

60 mg/10 ml

6. ALTE INFORMAŢII

PROSPECTUL

PROSPECTUL: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Busilvex 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă busulfan

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

Ce este Busilvex şi pentru ce se utilizează

Înainte să utilizaţi Busilvex

Cumsă utilizaţi Busilvex

Reacţii adverse posibile 5 Păstrarea Busilvex

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE BUSILVEX ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Busilvex conţine substanţa busulfan, care face parte dintr-un grup de medicamente denumite agenţi alchilanţi. Busilvex distruge măduva spinării originală, înainte de transplant.

Busilvex se utilizează la adulţi, nou-născuţi, copii şi adolescenţi, ca tratament premergător transplantului.
La adulţi, Busilvex se utilizează în asociere cu ciclofosfamidă. La nou-născuţi, copii şi adolescenţi, Busilvex se utilizează în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan. Veţi primi acest medicament pregătitor înainte de a vi se efectua un transplant fie de măduvă a spinării, fie de celule precursoare hematopoietice.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI BUSILVEX

Nu utilizaţi Busilvex:

− Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la busulfan sau la oricare dintre celelalte componente ale Busilvex − Dacă sunteţi gravidă sau dacă credeţi că este posibil să fiţi gravidă.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Busilvex:

Busilvex este un medicament citotoxic puternic, care are drept rezultat scăderea accentuată a
numărului de celule ale sângelui. La doza recomandată, acesta este efectul dorit. De aceea se va
proceda la o supraveghere atentă.
Este posibil ca prin folosirea Busilvex să crească riscul de a suferi de o altă boală malignă în viitor.
Trebuie să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă:
− aveţi o problemă cu ficatul, rinichii, inima sau plămânii
− în trecut aţi suferit convulsii
− în prezent luaţi alte medicamente.

Este posibil să nu mai puteţi să rămâneţi gravidă (infertilitate) după tratamentul cu busulfan. Dacă doriţi să aveţi copii, trebuie să discutaţi acest lucru cu medicul dumneavoastră înaintea tratamentului. Busilvex poate, de asemenea, produce simptome de menopauză, iar la fete în perioada dinaintea adolescenţei poate împiedica instalarea pubertăţii.

Bărbaţii trataţi cu Busilvex sunt sfătuiţi să nu procreeze pe durata tratamentului şi cel puţin 6 luni după tratament.

Utilizarea altor medicamente:

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Busilvex poate interacţiona cu alte medicamente.

Se recomandă prudenţă deosebită în cazul în care luaţi itraconazol (utilizat pentru anumite tipuri de infecţii) sau ketobemidonă (utilizat pentru a trata durerea), deoarece acestea pot duce la accentuarea reacţiilor adverse.

Se recomandă prudenţă la folosirea medicamentelor care conţin paracetamol, administrate cu 72 de ore înainte de Busilvex sau concomitent cu acesta.

Sarcina şi alăptarea

Înainte de a primi tratament cu Busilvex, spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, dacăcredeţi că este posibil să fiţi gravidă sau dacă alăptaţi. Femeile trebuie să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu Busilvex şi cel puţin 6 luni după tratament. Femeile trebuie să întrerupă alăptarea înainte de a începe tratamentul cu Busilvex.

Trebuie să se folosească măsuri contraceptive adecvate atunci când oricare dintre parteneri este tratat cu Busilvex.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI BUSILVEX

Doze:

La adulţi:
Doza se calculează în funcţie de greutatea dumneavoastră corporală.
Doza recomandată de Busilvex este de 0,8 mg per kg greutate corporală, în asociere cu ciclofosfamidă.

La nou-născuţi, copii şi adolescenţi (0 până la 17 ani):
Doza recomandată de Busilvex în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan, se bazează pe greutatea corporală şi variază între 0,8 şi 1,2 mg/kg.

Administrare:

− Busilvex se administrează de către personal medical calificat, sub formă de perfuzie intravenoasă centrală, după diluarea fiecărui flacon. Fiecare perfuzie durează 2 ore. − Busilvex se administrează o dată la 6 ore, înaintea transplantului, 4 zile consecutiv.

Medicamente înainte de a primi Busilvex:

Înainte de a primi Busilvex, vi se vor administra − medicamente anticonvulsivante pentru a preveni convulsiile (fenitoină sau benzodiazepine) şi − medicamente antiemetice pentru a preveni vărsăturile.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Busilvex poate avea reacţii adverse, deşi acestea nu apar în cazul tuturor pacienţilor.

Reacţii adverse grave:

Cele mai grave reacţii adverse ale terapiei cu Busilvex sau ale procedurii de transplant pot include scăderea numărului de celule sanguine (efect intenţionat al medicamentului menit să vă pregăteascăpentru transplant), infecţii, tulburări hepatice, inclusiv blocarea unei vene hepatice, boala grefă contra gazdă (grefa vă atacă corpul) şi complicaţii pulmonare. Medicul dumneavoastră va supraveghea în mod regulat numărul celulelor sanguine şi valoarea enzimelor hepatice pentru a depista şi trata aceste situaţii.

Reacţii adverse foarte frecvente (afectează mai mult de 1 utilizator din 10):
Sânge :
scăderea numărului de celule sanguine circulante (roşii şi albe) şi a plachetelor. Sistem nervos: insomnie, nelinişte, ameţealăşi depresie.

Nutriţie : pierderea poftei de mâncare, descreşterea valorii magneziului, calciului, potasiului, fosfaţilor din sânge şi creşterea valorii zahărului din sânge.

Cardiace : accelerarea ritmului cardiac, creşterea sau descreşterea tensiunii arteriale, vasodilataţie (creşterea calibrului vaselor de sânge) şi cheaguri de sânge.

 Respiratorii : scurtarea respiraţiei, secreţie nazală (rinită), dureri în gât, tuse, sughiţ, sângerări nazale, respiraţie zgomotoasă.

Gastro-intestinale : greaţă, inflamarea mucoasei gurii, vărsături, dureri abdominale, diaree, constipaţie, arsuri abdominale, disconfort anal, lichid în abdomen.

Hepatice : ficat mărit, icter. Piele : erupţii, mâncărimi, căderea părului.

Muşchi şi oase : dureri de spate, musculare şi ale articulaţiilor.

Renale :creşterea eliminării creatininei, disconfort la urinare şi micşorarea cantităţii de urină.

 Generale : febră, dureri de cap, slăbiciune, frisoane, dureri, reacţii alergice, edeme, dureri generale sau inflamarea la
nivelul locului de administrare a injecţiei, durere în piept, inflamarea mucoaselor.

Investigaţii diagnostice: valori crescute ale enzimelor hepatice, creşterea greutăţii corporale

Reacţii adverse frecvente (afectează1 până la 10 utilizatori din 100 de pacienţi):
Sistem nervos:
confuzie.

Nutriţie : valori scăzute ale sodiului în sânge.

Cardiace : modificări şi anomalii ale ritmului cardiac, retenţie de lichide sau inflamare în jurul inimii, scăderea debitului
inimii.

 Respiratorii : accelerarea respiraţiei, insuficienţă respiratorie, hemoragii alveolare, astm,colaps al unor mici porţiuni din plămân, lichid în jurul plămânului.

Gastro-intestinale : inflamarea mucoasei esofagului, paralizie intestinală, vărsături cu sânge.

Hepatice : blocarea unei vene hepatice.

Piele: modificări ale culorii pielii, înroşirea pielii, descuamarea pielii.

Renale : creşterea cantităţii de compuşi azotaţi din sângele circulant, sânge în urină, insuficienţă renală moderată.

Reacţii adverse mai puţin frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000 de pacienţi):
Sistem nervos :
delir, nervozitate, halucinaţii, agitaţie, funcţionare anormală a creierului, hemoragie cerebralăşi convulsii.

Cardiace : obturarea cu cheaguri de sânge a arterei femurale, tromboză, extrasistole, scăderea ritmului cardiac, scurgeri difuze de fluid din capilare (mici vase de sânge).

Respiratorii : scăderea cantităţii de oxigen din sânge.

Gastro-intestinale : sângerări la nivelul stomacului şi/sau intestinelor.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă
nemenţionată în acest prospect, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. PĂSTRAREA BUSILVEX

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
Nu utilizaţi Busilvex după data de expirare înscrisă pe cutie.
− A se păstra la frigider (2° C – 8° C).

Soluţia diluată:

Stabilitatea chimicăşi fizică după diluare în soluţie perfuzabilă de glucoză 5% sau soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru 8 ore (inclusiv durata perfuziei) după diluare, atunci când este păstrată la 20°C ± 5 °C sau pentru 12 ore după diluare, atunci când este păstrată la 2 °C - 8 °C, urmată de 3 ore la 20°C ± 5 °C (inclusiv durata perfuziei). A nu se congela.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Busilvex

Substanţa activă este busulfan. Un ml de concentrat conţine busulfan 6 mg (60 mg în flacon). După diluare: un ml de soluţie conţine aproximativ 0,5 ml busulfan.

- Celelalte componente sunt dimetilacetamida şi macrogol 400

Cum arată Busilvex şi conţinutul ambalajului

Busilvex este un concentrat pentru soluţie perfuzabilăşi este ambalat în flacone din sticlă incoloră, fiecare flacon conţinând 60 mg busulfan. După diluare, Busilvex este o soluţie incoloră.

Busilvex este disponibil în cutii a câte 8 flacoane.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance F-92654 Boulogne-Billancourt cedex Franţa

Producător

Pierre Fabre Médicament Production, site Aquitaine Pharm International Avenue du béarn-F-64320 Idron Franţa

Acest prospect a fost aprobat în:

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi personalului medical.

GHID DE PREPARARE

Busilvex 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Busulfan

Citiţi acest ghid înainte de prepararea şi administrarea Busilvex.

1. PREZENTARE

Busilvex este disponibil sub formă de soluţie limpede, incoloră, ambalat în flacoane din sticlă transparentă a 10 ml (tip I). Busilvex trebuie diluat înainte de administrare.

2. RECOMANDĂRI PENTRU MANIPULARE ÎN CONDIŢII DE SIGURANŢĂ

Trebuie avute în vedere procedurile pentru manipularea şi eliminarea corectă a medicamentelor împotriva cancerului.

Toate procedurile de transfer trebuie să se facă cu respectarea strictă a tehnicilor aseptice, de preferinţă cu folosirea unei hote filtrante cu flux laminar vertical.

Ca şi în cazul altor compuşi citotoxici, este necesară prudenţă la manipularea şi prepararea soluţiei de Busilvex:

- Se recomandă folosirea de mănuşi şi îmbrăcăminte de protecţie.

- Dacă Busilvex sau soluţia diluată de Busilvex intră în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi-le imediat cu apă din abundenţă.

Calcularea cantităţii de Busilvex de diluat şi a solventului

Înainte de utilizare, Busilvex trebuie diluat fie în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie în soluţie injectabilă de glucoză 5%.
Cantitatea de solvent trebuie să fie de 10 ori mai mare decât volumul de Busilvex, asigurând astfel că concentraţia finală de busulfan rămâne de aproximativ 0,5 mg/ml.

Cantitatea de Busilvex şi de solvent de administrat se calculează după cum urmează: Pentru un pacient cu greutatea corporală Y kg:

• Cantitatea de Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg) = A ml de Busilvex de solvent 6 (mg/ml)

Y: greutatea corporală a pacientului în kg

D: doza de Busilvex (vezi pct. 4.2 din RCP)

Cantitatea de solvent: (A ml Busilvex) x (10) = B ml de solvent Pentru a prepara soluţia finală perfuzabilă, adăugaţi (A) ml de Busilvex la (B) ml de solvent (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 5%). Prepararea soluţiei perfuzabile

Busilvex trebuie preparat de un profesionist din domeniul sănătăţii folosind tehnici de transfer sterile, spargeţi vârful fiolei.

Folosind o seringă care nu este din policarbonat, prevăzută cu un ac:

- trebuie extras volumul calculat de Busilvex din fiolă.

- conţinutul seringii trebuie introdus într-o pungă de perfuzie intravenoasă (sau seringă) în care se află deja cantitatea calculată din solventul ales. Trebuie întotdeauna adăugat Busilvex peste solvent, nu solvent peste Busilvex. Busilvex nu trebuie introdus într-o pungă de perfuzie intravenoasă care nu conţine soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 5%.

Soluţia diluată trebuie amestecată bine prin răsturnare de mai multe ori După diluare, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine 0,5 mg busulfan

Busilvex diluat este o soluţie limpede, incoloră
Instrucţiuni de utilizare
Înaintea fiecărei perfuzii, spălaţi cu un jet cateterul folosind aproximativ 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză (5%).

Medicamentul rezidual nu trebuie introdus cu viteză în tubulatură, deoarece perfuzia rapidă cu
Busilvex nu a fost testatăşi nu este recomandată.
Întreaga doză prescrisă de Busilvex trebuie administrată în decurs de două ore.
Cantităţi mici pot fi administrate în decurs de 2 ore folosind seringi electrice. În acest caz trebuie să se folosească seturi de perfuzie cu capacitate minimă adecvată (adică 0,3-0,6 ml), umplute cu soluţie de medicament înainte de începerea perfuziei propriu-zise cu Busilvex şi apoi spălate cu jet de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză (5%).

Busilvex nu trebuie administrat în perfuzie concomitent cu o altă soluţie intravenoasă. Nu trebuie folosite seringi din policarbonat pentru manipularea Busilvex. Medicamentul este destinat unei singure utilizări. A se folosi numai o soluţie limpede, fără nici un fel de particule.

3. PROCEDURA DE ELIMINARE CORECTĂ

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind medicamentele citotoxice.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.