Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

EXJADE 500mg
Denumire EXJADE 500mg
Descriere EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier datorată transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult. De asemenea, EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier datorată transfuziilor de sânge atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi: la pacienţii cu alte tipuri de anemii, la pacienţi cu vârste între 2 şi 5 ani, la pacienţi cu beta talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier datorată transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună).
Denumire comuna internationala DEFERASIROXUM
Actiune terapeutica ALTE PREPARATE TERAPEUTICE CHELATORI DE FER
Prescriptie PR
Forma farmaceutica Comprimate dispersabile
Concentratia 500mg
Ambalaj Cutie x 252 compr. disp. (blist. PVC/PE/PVDC/Al)
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC V03AC03
Firma - Tara producatoare NOVARTIS PHARMA GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata NOVARTIS EUROPHARM LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre EXJADE 500mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> anonim (vizitator) : Cumpar Exjade 500 mg. 0799022485
>> Dr. Vladoiu Mirela : incercati la farmacia Tei sau Academiei Bucuresti
>> EXJADE 125mg Comprimate dispersabile, 125mg >> EXJADE 250mg Comprimate dispersabile, 250mg
Prospect si alte informatii despre EXJADE 500mg, comprimate dispersabile       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

EXJADE 125 mg comprimate pentru dispersie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine deferasirox 125 mg.

Acest medicament conţine lactoză. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate pentru dispersie orală

Comprimate de culoare aproape albă, rotunde, plate, cu margini rotunjite şi inscripţionate (NVR pe o faţă şi J 125 pe cealaltă).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier datorată transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult.

De asemenea, EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier datorată transfuziilor de sânge atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:

- la pacienţii cu alte tipuri de anemii,
- la pacienţi cu vârste între 2 şi 5 ani,
- la pacienţi cu beta talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier datorată transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu EXJADE trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier datorată transfuziilor de sânge. Se recomandă ca tratamentul să fie început după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară sau când există semne în urma monitorizării clinice ale supraîncărcării cronice cu fier (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg.

Obiectivele tratamentului de chelare a fierului sunt eliminarea cantităţii de fier administrate în transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fier existente.

Doza iniţială

Doza zilnică iniţială recomandată de EXJADE este 20 mg/kg.

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 30 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelelor ridicate de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună(aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult).

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 10 mg/kg la pacienţii care nu necesită reducerea nivelelor de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml de masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de EXJADE care reprezintă jumătate, din punct de vedere numeric, din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg şi zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la o doză zilnică iniţială de 20 mg EXJADE/kg şi zi). Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 20 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

Doza de întreţinere

Se recomandă monitorizarea concentraţiei serice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de EXJADE, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei serice a feritinei. Ajustările dozei trebuie efectuate în trepte de 5 până la 10 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier). Nu se recomandă administrarea dozelor mai mari de 30 mg/kg deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare. În cazul în care concentraţia serică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Preparare

EXJADE trebuie administrat o dată pe zi pe stomacul gol cu cel puţin 30 minute înaintea mesei, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Comprimatele sunt dispersate prin agitare într-un pahar cu apă sau cu suc de portocale sau de mere (100 până la 200 ml) până se obţine o suspensie omogenă. După ingerarea suspensiei, orice precipitat trebuie redispersat într-un volum mic de apă sau suc şi înghiţit. Comprimatele nu trebuie mestecate sau înghiţite întregi (vezi, de asemenea, pct. 6.2).

Vârstnici (≥65 ani)

Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus.

Pacienţi pediatrici (2 până la 17 ani)

Recomandările privind dozele pentru pacienţi pediatrici sunt similare cu cele pentru pacienţi adulţi. Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii pacienţilor pediatrici atunci când se calculează doza. La copiii cu vârsta între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). De aceea, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele care sunt necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o ajustare individuală.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu s-a studiat administrarea EXJADE la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei <60 ml/min. (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu s-a studiat administrarea EXJADE la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Recomandările privind dozele iniţiale pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt identice cu cele descrise mai sus. Trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea începerii tratamentului şi apoi în fiecare lună la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Asocierea cu alte tratamente de chelare a fierului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei <60 ml/min.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Funcţia renală:

S-a studiat administrarea EXJADE numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei.

În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale valorii creatininemiei de >33% în ≥2 cazuri consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi din pacienţii care au prezentat creşteri ale valorii creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea valorii creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la o reducere a dozei sau la întreruperea administrării. După punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută după utilizarea EXJADE (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă.

Cauzele creşterii valorii creatininemiei nu au fost elucidate. De aceea, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei pacienţilor cărora li se administrează doze mari de EXJADE şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult).

Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de începerea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii) şi/sau valorile concentraţiei plasmatice a cistatinei C trebuie monitorizate săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu EXJADE, iar după aceea lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale anterioare sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Trebuie avut grijă să se menţină o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diareea sau vărsăturile.

Pentru pacienţii adulţi, doza zilnică poate fi redusă cu 10 mg/kg, în cazul în care se observă o creştere a valorii creatininemiei cu >33% peste media determinărilor anterioare începerii tratamentului şi scăderea valorii estimate a clearance-ului creatininei sub limita inferioară a intervalului valorilor normale (<90 ml/min.) la două vizite consecutive, iar acestea nu pot fi atribuite altor cauze (vezi pct. 4.2). Pentru pacienţii pediatrici, doza poate fi redusă cu 10 mg/kg în cazul în care valoarea estimată a clearance-ului creatininei scade sub limita inferioară a intervalului valorilor normale (<90 ml/min.) şi/sau cea a creatininemiei creşte peste limita superioară a intervalului valorilor normale corespunzător vârstei la două vizite consecutive.

După o reducere a dozei, la pacienţii adulţi şi pediatrici, tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă o creştere a valorii creatininemiei cu >33% peste media determinărilor anterioare începerii tratamentului şi/sau valoarea calculată a clearance-ului creatininei scade sub limita inferioară a intervalului valorilor normale. Tratamentul poate fi reiniţiat în funcţie de circumstanţele clinice individuale.

De asemenea, trebuie acordată atenţie deosebită monitorizării creatininemiei pacienţilor cărora li se administrează concomitent medicamente care deprimă funcţia renală.

Trebuie efectuate lunar teste de determinare a proteinuriei. Dacă este necesar, pot fi de asemenea monitorizaţi markerii suplimentari ai funcţiei tubulare renale (de exemplu glicozuria la persoanele fără diabet zaharat şi valorile scăzute ale potasemiei, fosfatemiei, magneziemiei sau uricemiei, fosfaturiei, aminoaciduriei). Poate fi avută în vedere scăderea dozei sau întreruperea administrării în cazul în care există anomalii ale concentraţiilor markerilor tubulari şi/sau dacă este indicată din punct de vedere clinic.

Dacă, în pofida reducerii dozei şi întreruperii tratamentului, valoarea creatininemiei rămâne semnificativ ridicată şi există, de asemenea, o anormalitate persistentă a unui alt marker al funcţiei renale (de exemplu proteinurie, Sindromul Fanconi), pacientul trebuie examinat de către un medic specialist nefrolog şi poate fi avută în vedere efectuarea ulterioară a unor investigaţii specifice (precum o biopsie renală).

Funcţia hepatică:

S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu EXJADE. După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, uneori fatală, la pacienţii trataţi cu EXJADE. Majoritatea raportărilor de insuficienţă hepatică s-au referit la pacienţi cu afecţiuni grave, inclusiv ciroză hepatică pre-existentă. Cu toate acestea, rolul EXJADE ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se verifice valorile concentraţiilor serice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de începerea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu EXJADE trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza anomaliilor testelor funcţiei hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului cu o doză mai scăzută, urmată de o creştere gradată a dozei.

Nu se recomandă administrarea EXJADE la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu s-a studiat administrarea sa la astfel de pacienţi.Tratamentul a fost iniţiat doar la pacienţii cu valori iniţiale ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori peste limita superioară a intervalului valorilor normale (vezi pct. 5.2).

S-au raportat ulceraţii gastro-intestinale şi hemoragie superioare, la pacienţi cărora li s-a administrat EXJADE, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulcer gastro-intestinal şi hemoragie în timpul terapiei cu EXJADE şi să înceapă cu promptitudine evaluarea şi tratamentul suplimentare dacă se suspectează apariţia unui eveniment advers grav gastro-intestinal. Se recomandă precauţie la pacienţii care utilizează EXJADE în asociere cu substanţe care au potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi, sau bifosfonaţi orali precum şi la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante (vezi pct. 4.5).

Pot apărea erupţii cutanate în timpul tratamentului cu EXJADE. Erupţiile cutanate se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după vindecarea erupţiilor cutanate, cu o doză mai scăzută urmată de o creştere gradată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală pentru o perioadă scurtă de timp.

S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat EXJADE, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în timpul primei luni de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu EXJADE trebuie întrerupt şi instituite intervenţii medicale adecvate.

S-au raportat tulburări auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la fiecare 12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (inclusiv oftalmoscopie). În cazul în care se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.

După punerea pe piaţă a medicamentului, s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie sau acutizarea acestor citopenii la pacienţii cărora li s-a administrat EXJADE. Majoritatea acestor pacienţi suferă de tulburări hematologice preexistente care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei. Totuşi, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dobândesc o citopenie inexplicabilă.

Se recomandă monitorizarea lunară a valorii concentraţiei serice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament (vezi pct. 4.2). În cazul în care valoarea concentraţiei serice a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Rezultatele determinărilor creatininemiei, ale concentraţiilor serice ale feritinei şi ale transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie. De asemenea, rezultatele trebuie notate în carnetul oferit pacientului.

În cadrul studiilor clinice cu durata de un an, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor pediatrici trataţi cu EXJADE nu au fost afectate. Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor pediatrici cu supraîncărcare cu fier datorită transfuziilor, trebuie monitorizate la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală.

Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării cu fier severe. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului pe termen lung cu EXJADE la pacienţii cu supraîncărcare cu fier severă.

Comprimatele conţin lactoză (1,1 mg lactoză la fiecare mg de deferasirox). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit sever de lactază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu medicamente antiacide care conţin aluminiu. Trebuie dat dovadă de prudenţă când deferasirox este asociat cu inductori puternici ai UDP-glucoronosil-transferazei (UGT) sau cu substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-a studiat în mod specific administrarea concomitentă de EXJADE şi medicamente antiacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fier, nu se recomandă utilizarea comprimatelor EXJADE concomitent cu medicamente antiacide care conţin aluminiu (vezi pct. 4.4).

Biodisponibilitatea deferasirox-ului a crescut într-o măsură variabilă atunci când a fost administrat în timpul mesei. Prin urmare, EXJADE trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar cu cel puţin 30 minute înaintea mesei, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Metabolizarea deferasirox-ului depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de EXJADE (doză unică de 30 mg/kg) şi a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doză repetată de 600 mg/zi) a condus la o scădere a expunerii la deferasitox cu 44% (interval de încredere 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de EXJADE cu inductori UGT puternici (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate conduce la o scădere a eficacităţii EXJADE (vezi pct. 4.4). Trebuie monitorizată concentraţia serică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de EXJADE trebuie ajustată dacă este necesar.

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de EXJADE şi midazolam (un substrat standard al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (90% IÎ: 8% - 26%). În situaţii clinice, acest efect ar putea fi mai pronunţat. De aceea, datorită unei posibile scăderi a eficacităţii, se recomandă precauţie atunci când se asociază deferasirox cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporina, simvastatina, contraceptivele hormonale, bepridilul, ergotamina).

Nu s-a determinat siguranţa administrării EXJADE în asociere cu alţi chelatori ai fierului. Astfel, acesta nu trebuie asociat cu alte tratamente de chelare a fierului (vezi pct. 4.3).

Nu s-a observat nici o interacţiune între EXJADE şi digoxină la voluntarii sănătoşi adulţi.

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic), cu repaglinid, un substrat al CYP2C8, administrat sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi Cmax a repaglinid de aproximativ 2,3 ori (interval de încredere 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv, de 1,6 ori (interval de încredere 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea la doze mai mari de 0,5 mg pentru repaglinid, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinid trebuie evitată. Dacă această combinaţie se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze o monitorizare atentă clinică şi a glucozei sanguine (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8 cum ar fi paclitaxel (vezi pct. 4.4).

Nu s-a studiat în mod specific administrarea concomitentă de EXJADE şi vitamina C. Administrarea dozelor de vitamină C de până la 200 mg pe zi nu s-a asociat cu consecinţe adverse.

Administrarea concomitentă de EXJADE cu substanţe care au potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS (inclusiv acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizi sau bifosfonaţi orali poate creşte riscul de toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de EXJADE cu anticoagulante poate creşte, de asemenea, riscul de hemoragie gastro-intestinală. Atunci când se asociază deferasirox cu aceste substanţe este necesară o monitorizare clinică atentă.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării dozelor toxice pentru femelele gestante (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze EXJADE în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în cantităţi mari în laptele matern. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în laptele matern. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării EXJADE.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au descoperit reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele EXJADE asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă reacţia adversă, mai puţin frecventă, de ameţeală trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau operează utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cronic cu EXJADE la pacienţii adulţi şi pediatrici includ tulburările gastro-intestinale, apărute la aproximativ 26% dintre pacienţi (în principal greaţă, vărsături, diaree sau dureri abdominale) şi erupţii cutanate la aproximativ 7% dintre pacienţi. S-a raportat apariţia diareei mai frecvent la pacienţii pediatrici cu vârsta de 2 până la 5 ani decât la pacienţii mai în vârstă. Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea de intensitate uşoară până la moderată, în general temporare şi, de obicei, se remit chiar dacă se continuă tratamentul.

În timpul studiilor clinice, creşteri ale valorii creatininemiei de >33% în ≥2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale, au avut loc la aproximativ 36% dintre pacienţi. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţi, creşterile prezentate ale valorii creatininemiei au revenit la sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea valorii creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la o reducere a dozei sau întrerupere a administrării. Într-adevăr, în unele cazuri, s-a observat doar o stabilizare a valorilor creatininemiei după reducerea dozei (vezi pct. 4.4).

La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă medicamentoasă la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a raportat insuficienţă hepatică, uneori fatală, asociată cu EXJADE, mai ales la pacienţi cu ciroză hepatică pre-existentă (vezi pct. 4.4). Ca în cazul tratamentului cu alţi chelatori ai fierului, la pacienţii trataţi cu EXJADE s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţe înalte şi apariţia opacifierilor cristalinului (cataractă incipientă) (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse sunt ordonate mai jos folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1

1 Reacţii adverse raportate după autorizarea de punere pe piaţă. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvenţa exactă sau relaţia de cauzalitate cu expunerea la medicament.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj (2-3 ori doza prescrisă timp de câteva săptămâni). Într-unul din cazuri, aceasta a dus la apariţia hepatitei subclinice, care a dispărut după întreruperea administrării. Administrarea dozelor unice a 80 mg/kg la pacienţii cu talasemie şi supraîncărcare cu fier a determinat forme uşoare de greaţă şi diaree.

Semnele supradozajului acut pot fi greaţă, vărsături, cefalee şi diaree. Supradozajul poate fi tratat prin inducerea vărsăturilor sau prin lavaj gastric şi tratament simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Chelatori de fier, codul ATC: V03AC03

Deferasirox este un chelator activ în cazul administrării orale, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat care leagă cu afinitate mare fierul într-o proporţie de 2:1. Deferasirox ajută la eliminarea fierului, în principal în fecale. Deferasirox are o afinitate scăzută pentru zinc şi cupru şi nu determină scăderea constantă a valorilor concentraţiilor serice ale acestor metale.

Într-un studiu referitor la echilibrul metabolic al fierului la pacienţii adulţi cu talasemie cu supraîncărcare cu fier, administrarea EXJADE, în doze zilnice de 10, 20 şi 40 mg/kg, a determinat o valoare medie netă a excreţiei de 0,119, 0,329 şi respectiv 0,445 mg Fe/kg şi zi.

S-a studiat administrarea EXJADE la 411 pacienţi adulţi (cu vârste ≥16 ani) şi la 292 pacienţi pediatrici (cu vârste de 2 până la <16 ani) cu supraîncărcare cronică cu fier datorată transfuziilor de sânge. Dintre pacienţii pediatrici, 52 aveau vârste cuprinse între 2 şi 5 ani. Afecţiunile de bază care au necesitat transfuzii au inclus beta-talasemia, anemia falciformă şi alte anemii congenitale şi dobândite (sindroame mielodisplazice, sindromul Diamond-Blackfan, anemia aplastică şi alte anemii foarte rare).

Tratamentul zilnic cu doze de 20 şi 30 mg/kg efectuat timp de un an la pacienţi adulţi şi pediatrici cu beta-talasemie cărora li s-au efectuat frecvent transfuzii a determinat reduceri ale parametrilor nivelului total de fier din organism; concentraţia de fier din ficat a fost redusă în medie cu aproximativ -0,4 şi respectiv -8,9 mg Fe/g ficat (masă uscată biopsie (mu)), iar concentraţia serică a feritinei a fost redusă în medie cu aproximativ -36 şi respectiv -926 µg/l. În cazul administrării aceloraşi doze, valorile raportului dintre cantitatea excretată de fier: aport de fier au fost de 1,02 (indicând echilibrul net al fierului) şi, respectiv, de 1,67 (indicând eliminarea netă a fierului). EXJADE a indus răspunsuri similare la pacienţii cu supraîncărcare cu fier suferind de alte tipuri de anemie. Administrarea dozelor zilnice de 10 mg/kg, timp de un an, a menţinut valoarea concentraţiei hepatice a fierului şi a concentraţiei serice a feritinei şi a indus un echilibru net al fierului la pacienţii cărora li se efectuează transfuzii ocazionale sau exsanguino-transfuzii. Valoarea concentraţiei serice a feritinei, evaluată prin monitorizare lunară, a evidenţiat modificări ale concentraţiei hepatice de fier indicând faptul că tendinţa de evoluţie a concentraţiei serice a feritinei poate fi utilizată pentru a monitoriza răspunsul terapeutic. Date clinice limitate (29 pacienţi cu funcţie cardiacă normală la momentul iniţial) obţinute prin utilizarea IRM arată că tratamentul cu EXJADE 10-30 mg/kg şi zi timp de 1 an poate reduce, de asemenea, cantitatea de fier depozitată în inimă (în medie, valoarea T2* din cadrul IRM a crescut de la 18,3 la 23,0 milisecunde).

Analiza principală a studiului pivot comparativ care a inclus 586 pacienţi cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fier datorată transfuziilor nu a demonstrat non-inferioritatea EXJADE faţă de deferoxamină conform analizei populaţiei totale de pacienţi. În urma unei analize ulterioare acestui studiu, a rezultat că, în subgrupul de pacienţi care prezentau concentraţii hepatice ale fierului ≥7 mg Fe/g mu trataţi cu EXJADE (20 şi 30 mg/kg) sau deferoxamină (35 până la ≥50 mg/kg), s-au obţinut criteriile de non-inferioritate. Cu toate acestea, la pacienţii cu concentraţii hepatice ale fierului <7 mg Fe/g mu trataţi cu EXJADE (5 şi 10 mg/kg) sau deferoxamină (20 până la 35 mg/kg), nu s-a putut stabili non-inferioritatea datorită dezechilibrului de administrare a celor doi chelatori. Acest dezechilibru s-a produs deoarece pacienţilor trataţi cu deferoxamină li s-a permis să continue tratamentul cu doza utilizată înaintea studiului chiar dacă aceasta era mai mare decât doza specificată în protocol. Cincizeci şi şase de pacienţi cu vârstă sub 6 ani au participat în cadrul acestui studiu pivot, 28 din aceştia primind EXJADE.

Conform rezultatelor studiilor preclinice şi clinice, a rezultat că EXJADE ar putea fi la fel de activ ca deferoxamina atunci când este utilizat într-un raport al dozelor de 2:1 (adică, o doză de EXJADE care reprezintă jumătate din punct de vedere numeric din doza de deferoxamină). Cu toate acestea, această recomandare de administrare nu a fost evaluată prospectiv în studiile clinice.

În plus, la pacienţii cu diverse tipuri rare de anemie sau cu anemie falciformă cu concentraţii hepatice ale fierului ≥7 mg Fe/g mu, administrarea EXJADE în doze de până la 20 şi 30 mg/kg a determinat o scădere a concentraţiei hepatice a fierului şi a concentraţiei serice a feritinei comparabilă cu cea obţinută la pacienţii cu beta-talasemie.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Deferasirox este absorbit după administrare orală cu o valoare a medianei timpului până la obţinerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) a deferasirox-ului conţinut în comprimatele EXJADE este de aproximativ 70% comparativ cu cea determinată de doza administrată intravenos. Expunerea totală (ASC) a fost aproximativ dublată în cazul administrării în timpul unui mic dejun bogat în lipide (conţinut lipide >50% din calorii) şi crescută cu aproximativ 50% în cazul administrării în timpul unui mic dejun standard. Biodisponibilitatea (ASC) deferasirox-ului a fost crescută moderat (cu aprox. 13-25%) în cazul administrării cu 30 minute înainte de o masă cu un conţinut normal sau ridicat de lipide.

Distribuţie

Deferasirox se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice, şi are un volum de distribuţie redus, de aproximativ 14 litri, la adulţi.

Biotransformare

Glucuronidarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmată de excreţia biliară. Este probabil să aibă loc deconjugarea glucuronidaţilor în intestin şi reabsorbţia ulterioară (ciclu entero-hepatic). Deferasirox este în principal glucuronidat de UGT1A1 şi într-o mai mică măsură de UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasirox-ului pare să fie minoră la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasirox-ului de către hidroxiuree.

Eliminare

Deferasirox şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în fecale (84% din doză). Excreţia renală a deferasirox-ului şi a metaboliţilor săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat de la 8 la 16 ore. Transportorii MRP2 şi MXR (BCRP) sunt implicaţi în excreţia biliară a deferasirox-ului.

Liniaritate / nonliniaritate

La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC0-24h ale deferasirox-ului cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea dozelor multiple, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de 1,3 până la 2,3.

Caracteristici la pacienţi

Pacienţi pediatrici

Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenţi (12 până la ≤17 ani) şi copii (2 până la <12 ani) după administrarea doze unice şi multiple a fost mai scăzută decât la pacienţii adulţi. La copiii mai mici de 6 ani, expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu este de aşteptat ca acest lucru să aibă urmări clinice.

Sex

Persoanele de sex feminin prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox faţă de persoanele de sex masculin. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu este de aşteptat ca acest lucru să aibă urmări clinice.

Vârstnici

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox-ului la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult).

Insuficienţa renală sau hepatică

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox-ului la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Profilul farmacocinetic al deferasirox-ului nu a fost influenţat de către valorile concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru pacienţii cu supraîncărcare cu fier, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală şi opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou născute şi foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală se datorează în principal carenţei de fier la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fier.

Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost fie negative (testul Ames, testul aberaţii cromozomiale), fie pozitive (testul V79). Administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei osoase, dar nu şi la nivelul ficatului, la şobolanii fără supraîncărcare cu fier. Nu s-au observat asemenea efecte la şobolanii cu supraîncărcare cu fier. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la şobolani în cadrul unui studiu de 2 ani şi la şoareci heterozigoţi transgenici p53+/- în cadrul unui studiu de 6 luni.

S-a evaluat la şobolani şi iepuri potenţialul toxicităţii asupra funcţiei de reproducere. Deferasirox nu s-a dovedit a fi teratogen, dar a determinat o frecvenţă crescută a variaţiilor anatomice osoase şi a puilor născuţi morţi în cazul administrării în doze mari la şobolani, care au fost foarte toxice pentru mamele care nu prezentau supraîncărcare cu fier. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Crospovidonă tip A

Celuloză microcristalină

Povidonă

Lauril sulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu se recomandată dispersarea în băuturi carbogazoase sau lapte datorită formării de spumă şi, respectiv, dispersării lente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PE/PVDC/aluminiu.

Cutii conţinând 28, 84 sau 252 comprimate pentru dispersie orală.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

28.08.2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

EXJADE 250 mg comprimate pentru dispersie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine deferasirox 250 mg.

Acest medicament conţine lactoză. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate pentru dispersie orală

Comprimate de culoare aproape albă, rotunde, plate, cu margini rotunjite şi inscripţionate (NVR pe o faţă şi J 250 pe cealaltă).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier datorată transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult.

De asemenea, EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier datorată transfuziilor de sânge atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:

- la pacienţii cu alte tipuri de anemii,
- la pacienţi cu vârste între 2 şi 5 ani,
- la pacienţi cu beta talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier datorată transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu EXJADE trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier datorată transfuziilor de sânge. Se recomandă ca tratamentul să fie început după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară sau când există semne în urma monitorizării clinice ale supraîncărcării cronice cu fier (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg.

Obiectivele tratamentului de chelare a fierului sunt eliminarea cantităţii de fier administrate în transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fier existente.

Doza iniţială

Doza zilnică iniţială recomandată de EXJADE este 20 mg/kg.

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 30 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelelor ridicate de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună(aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult).

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 10 mg/kg la pacienţii care nu necesită reducerea nivelelor de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml de masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de EXJADE care reprezintă jumătate, din punct de vedere numeric, din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg şi zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la o doză zilnică iniţială de 20 mg EXJADE/kg şi zi). Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 20 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

Doza de întreţinere

Se recomandă monitorizarea concentraţiei serice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de EXJADE, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei serice a feritinei. Ajustările dozei trebuie efectuate în trepte de 5 până la 10 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier). Nu se recomandă administrarea dozelor mai mari de 30 mg/kg deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare. În cazul în care concentraţia serică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Preparare

EXJADE trebuie administrat o dată pe zi pe stomacul gol cu cel puţin 30 minute înaintea mesei, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Comprimatele sunt dispersate prin agitare într-un pahar cu apă sau cu suc de portocale sau de mere (100 până la 200 ml) până se obţine o suspensie omogenă. După ingerarea suspensiei, orice precipitat trebuie redispersat într-un volum mic de apă sau suc şi înghiţit. Comprimatele nu trebuie mestecate sau înghiţite întregi (vezi, de asemenea, pct. 6.2).

Vârstnici (≥65 ani)

Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus.

Pacienţi pediatrici (2 până la 17 ani)

Recomandările privind dozele pentru pacienţi pediatrici sunt similare cu cele pentru pacienţi adulţi. Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii pacienţilor pediatrici atunci când se calculează doza. La copiii cu vârsta între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). De aceea, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele care sunt necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o ajustare individuală.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu s-a studiat administrarea EXJADE la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei <60 ml/min. (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu s-a studiat administrarea EXJADE la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Recomandările privind dozele iniţiale pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt identice cu cele descrise mai sus. Trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea începerii tratamentului şi apoi în fiecare lună la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Asocierea cu alte tratamente de chelare a fierului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei <60 ml/min.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Funcţia renală:

S-a studiat administrarea EXJADE numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei.

În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale valorii creatininemiei de >33% în ≥2 cazuri consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi din pacienţii care au prezentat creşteri ale valorii creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea valorii creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la o reducere a dozei sau la întreruperea administrării. După punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută după utilizarea EXJADE (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă.

Cauzele creşterii valorii creatininemiei nu au fost elucidate. De aceea, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei pacienţilor cărora li se administrează doze mari de EXJADE şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult).

Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de începerea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii) şi/sau valorile concentraţiei plasmatice a cistatinei C trebuie monitorizate săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu EXJADE, iar după aceea lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale anterioare sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Trebuie avut grijă să se menţină o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diareea sau vărsăturile.

Pentru pacienţii adulţi, doza zilnică poate fi redusă cu 10 mg/kg, în cazul în care se observă o creştere a valorii creatininemiei cu >33% peste media determinărilor anterioare începerii tratamentului şi scăderea valorii estimate a clearance-ului creatininei sub limita inferioară a intervalului valorilor normale (<90 ml/min.) la două vizite consecutive, iar acestea nu pot fi atribuite altor cauze (vezi pct. 4.2). Pentru pacienţii pediatrici, doza poate fi redusă cu 10 mg/kg în cazul în care valoarea estimată a clearance-ului creatininei scade sub limita inferioară a intervalului valorilor normale (<90 ml/min.) şi/sau cea a creatininemiei creşte peste limita superioară a intervalului valorilor normale corespunzător vârstei la două vizite consecutive.

După o reducere a dozei, la pacienţii adulţi şi pediatrici, tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă o creştere a valorii creatininemiei cu >33% peste media determinărilor anterioare începerii tratamentului şi/sau valoarea calculată a clearance-ului creatininei scade sub limita inferioară a intervalului valorilor normale. Tratamentul poate fi reiniţiat în funcţie de circumstanţele clinice individuale.

De asemenea, trebuie acordată atenţie deosebită monitorizării creatininemiei pacienţilor cărora li se administrează concomitent medicamente care deprimă funcţia renală.

Trebuie efectuate lunar teste de determinare a proteinuriei. Dacă este necesar, pot fi de asemenea monitorizaţi markerii suplimentari ai funcţiei tubulare renale (de exemplu glicozuria la persoanele fără diabet zaharat şi valorile scăzute ale potasemiei, fosfatemiei, magneziemiei sau uricemiei, fosfaturiei, aminoaciduriei). Poate fi avută în vedere scăderea dozei sau întreruperea administrării în cazul în care există anomalii ale concentraţiilor markerilor tubulari şi/sau dacă este indicată din punct de vedere clinic.

Dacă, în pofida reducerii dozei şi întreruperii tratamentului, valoarea creatininemiei rămâne semnificativ ridicată şi există, de asemenea, o anormalitate persistentă a unui alt marker al funcţiei renale (de exemplu proteinurie, Sindromul Fanconi), pacientul trebuie examinat de către un medic specialist nefrolog şi poate fi avută în vedere efectuarea ulterioară a unor investigaţii specifice (precum o biopsie renală).

Funcţia hepatică:

S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu EXJADE. După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, uneori fatală, la pacienţii trataţi cu EXJADE. Majoritatea raportărilor de insuficienţă hepatică s-au referit la pacienţi cu afecţiuni grave, inclusiv ciroză hepatică pre-existentă. Cu toate acestea, rolul EXJADE ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se verifice valorile concentraţiilor serice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de începerea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu EXJADE trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza anomaliilor testelor funcţiei hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului cu o doză mai scăzută, urmată de o creştere gradată a dozei.

Nu se recomandă administrarea EXJADE la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu s-a studiat administrarea sa la astfel de pacienţi.Tratamentul a fost iniţiat doar la pacienţii cu valori iniţiale ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori peste limita superioară a intervalului valorilor normale (vezi pct. 5.2).

S-au raportat ulceraţii gastro-intestinale şi hemoragie superioare, la pacienţi cărora li s-a administrat EXJADE, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulcer gastro-intestinal şi hemoragie în timpul terapiei cu EXJADE şi să înceapă cu promptitudine evaluarea şi tratamentul suplimentare dacă se suspectează apariţia unui eveniment advers grav gastro-intestinal. Se recomandă precauţie la pacienţii care utilizează EXJADE în asociere cu substanţe care au potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi, sau bifosfonaţi orali precum şi la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante (vezi pct. 4.5).

Pot apărea erupţii cutanate în timpul tratamentului cu EXJADE. Erupţiile cutanate se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după vindecarea erupţiilor cutanate, cu o doză mai scăzută urmată de o creştere gradată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală pentru o perioadă scurtă de timp.

S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat EXJADE, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în timpul primei luni de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu EXJADE trebuie întrerupt şi instituite intervenţii medicale adecvate.

S-au raportat tulburări auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la fiecare 12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (inclusiv oftalmoscopie). În cazul în care se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.

După punerea pe piaţă a medicamentului, s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie sau acutizarea acestor citopenii la pacienţii cărora li s-a administrat EXJADE. Majoritatea acestor pacienţi suferă de tulburări hematologice preexistente care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei. Totuşi, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dobândesc o citopenie inexplicabilă.

Se recomandă monitorizarea lunară a valorii concentraţiei serice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament (vezi pct. 4.2). În cazul în care valoarea concentraţiei serice a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Rezultatele determinărilor creatininemiei, ale concentraţiilor serice ale feritinei şi ale transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie. De asemenea, rezultatele trebuie notate în carnetul oferit pacientului.

În cadrul studiilor clinice cu durata de un an, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor pediatrici trataţi cu EXJADE nu au fost afectate. Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor pediatrici cu supraîncărcare cu fier datorită transfuziilor, trebuie monitorizate la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală.

Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării cu fier severe. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului pe termen lung cu EXJADE la pacienţii cu supraîncărcare cu fier severă.

Comprimatele conţin lactoză (1,1 mg lactoză la fiecare mg de deferasirox). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit sever de lactază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu medicamente antiacide care conţin aluminiu. Trebuie dat dovadă de prudenţă când deferasirox este asociat cu inductori puternici ai UDP-glucoronosil-transferazei (UGT) sau cu substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-a studiat în mod specific administrarea concomitentă de EXJADE şi medicamente antiacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fier, nu se recomandă utilizarea comprimatelor EXJADE concomitent cu medicamente antiacide care conţin aluminiu (vezi pct. 4.4).

Biodisponibilitatea deferasirox-ului a crescut într-o măsură variabilă atunci când a fost administrat în timpul mesei. Prin urmare, EXJADE trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar cu cel puţin 30 minute înaintea mesei, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Metabolizarea deferasirox-ului depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de EXJADE (doză unică de 30 mg/kg) şi a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doză repetată de 600 mg/zi) a condus la o scădere a expunerii la deferasitox cu 44% (interval de încredere 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de EXJADE cu inductori UGT puternici (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate conduce la o scădere a eficacităţii EXJADE (vezi pct. 4.4). Trebuie monitorizată concentraţia serică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de EXJADE trebuie ajustată dacă este necesar.

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de EXJADE şi midazolam (un substrat standard al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (90% IÎ: 8% - 26%). În situaţii clinice, acest efect ar putea fi mai pronunţat. De aceea, datorită unei posibile scăderi a eficacităţii, se recomandă precauţie atunci când se asociază deferasirox cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporina, simvastatina, contraceptivele hormonale, bepridilul, ergotamina).

Nu s-a determinat siguranţa administrării EXJADE în asociere cu alţi chelatori ai fierului. Astfel, acesta nu trebuie asociat cu alte tratamente de chelare a fierului (vezi pct. 4.3).

Nu s-a observat nici o interacţiune între EXJADE şi digoxină la voluntarii sănătoşi adulţi.

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic), cu repaglinid, un substrat al CYP2C8, administrat sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi Cmax a repaglinid de aproximativ 2,3 ori (interval de încredere 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv, de 1,6 ori (interval de încredere 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea la doze mai mari de 0,5 mg pentru repaglinid, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinid trebuie evitată. Dacă această combinaţie se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze o monitorizare atentă clinică şi a glucozei sanguine (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8 cum ar fi paclitaxel (vezi pct. 4.4).

Nu s-a studiat în mod specific administrarea concomitentă de EXJADE şi vitamina C. Administrarea dozelor de vitamină C de până la 200 mg pe zi nu s-a asociat cu consecinţe adverse.

Administrarea concomitentă de EXJADE cu substanţe care au potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS (inclusiv acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizi sau bifosfonaţi orali poate creşte riscul de toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de EXJADE cu anticoagulante poate creşte, de asemenea, riscul de hemoragie gastro-intestinală. Atunci când se asociază deferasirox cu aceste substanţe este necesară o monitorizare clinică atentă.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării dozelor toxice pentru femelele gestante (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze EXJADE în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în cantităţi mari în laptele matern. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în laptele matern. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării EXJADE.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au descoperit reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele EXJADE asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă reacţia adversă, mai puţin frecventă, de ameţeală trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau operează utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cronic cu EXJADE la pacienţii adulţi şi pediatrici includ tulburările gastro-intestinale, apărute la aproximativ 26% dintre pacienţi (în principal greaţă, vărsături, diaree sau dureri abdominale) şi erupţii cutanate la aproximativ 7% dintre pacienţi. S-a raportat apariţia diareei mai frecvent la pacienţii pediatrici cu vârsta de 2 până la 5 ani decât la pacienţii mai în vârstă. Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea de intensitate uşoară până la moderată, în general temporare şi, de obicei, se remit chiar dacă se continuă tratamentul.

În timpul studiilor clinice, creşteri ale valorii creatininemiei de >33% în ≥2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale, au avut loc la aproximativ 36% dintre pacienţi. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţi, creşterile prezentate ale valorii creatininemiei au revenit la sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea valorii creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la o reducere a dozei sau întrerupere a administrării. Într-adevăr, în unele cazuri, s-a observat doar o stabilizare a valorilor creatininemiei după reducerea dozei (vezi pct. 4.4).

La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă medicamentoasă la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a raportat insuficienţă hepatică, uneori fatală, asociată cu EXJADE, mai ales la pacienţi cu ciroză hepatică pre-existentă (vezi pct. 4.4). Ca în cazul tratamentului cu alţi chelatori ai fierului, la pacienţii trataţi cu EXJADE s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţe înalte şi apariţia opacifierilor cristalinului (cataractă incipientă) (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse sunt ordonate mai jos folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1

1 Reacţii adverse raportate după autorizarea de punere pe piaţă. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvenţa exactă sau relaţia de cauzalitate cu expunerea la medicament.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj (2-3 ori doza prescrisă timp de câteva săptămâni). Într-unul din cazuri, aceasta a dus la apariţia hepatitei subclinice, care a dispărut după întreruperea administrării. Administrarea dozelor unice a 80 mg/kg la pacienţii cu talasemie şi supraîncărcare cu fier a determinat forme uşoare de greaţă şi diaree.

Semnele supradozajului acut pot fi greaţă, vărsături, cefalee şi diaree. Supradozajul poate fi tratat prin inducerea vărsăturilor sau prin lavaj gastric şi tratament simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Chelatori de fier, codul ATC: V03AC03

Deferasirox este un chelator activ în cazul administrării orale, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat care leagă cu afinitate mare fierul într-o proporţie de 2:1. Deferasirox ajută la eliminarea fierului, în principal în fecale. Deferasirox are o afinitate scăzută pentru zinc şi cupru şi nu determină scăderea constantă a valorilor concentraţiilor serice ale acestor metale.

Într-un studiu referitor la echilibrul metabolic al fierului la pacienţii adulţi cu talasemie cu supraîncărcare cu fier, administrarea EXJADE, în doze zilnice de 10, 20 şi 40 mg/kg, a determinat o valoare medie netă a excreţiei de 0,119, 0,329 şi respectiv 0,445 mg Fe/kg şi zi.

S-a studiat administrarea EXJADE la 411 pacienţi adulţi (cu vârste ≥16 ani) şi la 292 pacienţi pediatrici (cu vârste de 2 până la <16 ani) cu supraîncărcare cronică cu fier datorată transfuziilor de sânge. Dintre pacienţii pediatrici, 52 aveau vârste cuprinse între 2 şi 5 ani. Afecţiunile de bază care au necesitat transfuzii au inclus beta-talasemia, anemia falciformă şi alte anemii congenitale şi dobândite (sindroame mielodisplazice, sindromul Diamond-Blackfan, anemia aplastică şi alte anemii foarte rare).

Tratamentul zilnic cu doze de 20 şi 30 mg/kg efectuat timp de un an la pacienţi adulţi şi pediatrici cu beta-talasemie cărora li s-au efectuat frecvent transfuzii a determinat reduceri ale parametrilor nivelului total de fier din organism; concentraţia de fier din ficat a fost redusă în medie cu aproximativ -0,4 şi respectiv -8,9 mg Fe/g ficat (masă uscată biopsie (mu)), iar concentraţia serică a feritinei a fost redusă în medie cu aproximativ -36 şi respectiv -926 µg/l. În cazul administrării aceloraşi doze, valorile raportului dintre cantitatea excretată de fier: aport de fier au fost de 1,02 (indicând echilibrul net al fierului) şi, respectiv, de 1,67 (indicând eliminarea netă a fierului). EXJADE a indus răspunsuri similare la pacienţii cu supraîncărcare cu fier suferind de alte tipuri de anemie. Administrarea dozelor zilnice de 10 mg/kg, timp de un an, a menţinut valoarea concentraţiei hepatice a fierului şi a concentraţiei serice a feritinei şi a indus un echilibru net al fierului la pacienţii cărora li se efectuează transfuzii ocazionale sau exsanguino-transfuzii. Valoarea concentraţiei serice a feritinei, evaluată prin monitorizare lunară, a evidenţiat modificări ale concentraţiei hepatice de fier indicând faptul că tendinţa de evoluţie a concentraţiei serice a feritinei poate fi utilizată pentru a monitoriza răspunsul terapeutic. Date clinice limitate (29 pacienţi cu funcţie cardiacă normală la momentul iniţial) obţinute prin utilizarea IRM arată că tratamentul cu EXJADE 10-30 mg/kg şi zi timp de 1 an poate reduce, de asemenea, cantitatea de fier depozitată în inimă (în medie, valoarea T2* din cadrul IRM a crescut de la 18,3 la 23,0 milisecunde).

Analiza principală a studiului pivot comparativ care a inclus 586 pacienţi cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fier datorată transfuziilor nu a demonstrat non-inferioritatea EXJADE faţă de deferoxamină conform analizei populaţiei totale de pacienţi. În urma unei analize ulterioare acestui studiu, a rezultat că, în subgrupul de pacienţi care prezentau concentraţii hepatice ale fierului ≥7 mg Fe/g mu trataţi cu EXJADE (20 şi 30 mg/kg) sau deferoxamină (35 până la ≥50 mg/kg), s-au obţinut criteriile de non-inferioritate. Cu toate acestea, la pacienţii cu concentraţii hepatice ale fierului <7 mg Fe/g mu trataţi cu EXJADE (5 şi 10 mg/kg) sau deferoxamină (20 până la 35 mg/kg), nu s-a putut stabili non-inferioritatea datorită dezechilibrului de administrare a celor doi chelatori. Acest dezechilibru s-a produs deoarece pacienţilor trataţi cu deferoxamină li s-a permis să continue tratamentul cu doza utilizată înaintea studiului chiar dacă aceasta era mai mare decât doza specificată în protocol. Cincizeci şi şase de pacienţi cu vârstă sub 6 ani au participat în cadrul acestui studiu pivot, 28 din aceştia primind EXJADE.

Conform rezultatelor studiilor preclinice şi clinice, a rezultat că EXJADE ar putea fi la fel de activ ca deferoxamina atunci când este utilizat într-un raport al dozelor de 2:1 (adică, o doză de EXJADE care reprezintă jumătate din punct de vedere numeric din doza de deferoxamină). Cu toate acestea, această recomandare de administrare nu a fost evaluată prospectiv în studiile clinice.

În plus, la pacienţii cu diverse tipuri rare de anemie sau cu anemie falciformă cu concentraţii hepatice ale fierului ≥7 mg Fe/g mu, administrarea EXJADE în doze de până la 20 şi 30 mg/kg a determinat o scădere a concentraţiei hepatice a fierului şi a concentraţiei serice a feritinei comparabilă cu cea obţinută la pacienţii cu beta-talasemie.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Deferasirox este absorbit după administrare orală cu o valoare a medianei timpului până la obţinerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) a deferasirox-ului conţinut în comprimatele EXJADE este de aproximativ 70% comparativ cu cea determinată de doza administrată intravenos. Expunerea totală (ASC) a fost aproximativ dublată în cazul administrării în timpul unui mic dejun bogat în lipide (conţinut lipide >50% din calorii) şi crescută cu aproximativ 50% în cazul administrării în timpul unui mic dejun standard. Biodisponibilitatea (ASC) deferasirox-ului a fost crescută moderat (cu aprox. 13-25%) în cazul administrării cu 30 minute înainte de o masă cu un conţinut normal sau ridicat de lipide.

Distribuţie

Deferasirox se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice, şi are un volum de distribuţie redus, de aproximativ 14 litri, la adulţi.

Biotransformare

Glucuronidarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmată de excreţia biliară. Este probabil să aibă loc deconjugarea glucuronidaţilor în intestin şi reabsorbţia ulterioară (ciclu entero-hepatic). Deferasirox este în principal glucuronidat de UGT1A1 şi într-o mai mică măsură de UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasirox-ului pare să fie minoră la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasirox-ului de către hidroxiuree.

Eliminare

Deferasirox şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în fecale (84% din doză). Excreţia renală a deferasirox-ului şi a metaboliţilor săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat de la 8 la 16 ore. Transportorii MRP2 şi MXR (BCRP) sunt implicaţi în excreţia biliară a deferasirox-ului.

Liniaritate / nonliniaritate

La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC0-24h ale deferasirox-ului cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea dozelor multiple, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de 1,3 până la 2,3.

Caracteristici la pacienţi

Pacienţi pediatrici

Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenţi (12 până la ≤17 ani) şi copii (2 până la <12 ani) după administrarea doze unice şi multiple a fost mai scăzută decât la pacienţii adulţi. La copiii mai mici de 6 ani, expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu este de aşteptat ca acest lucru să aibă urmări clinice.

Sex

Persoanele de sex feminin prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox faţă de persoanele de sex masculin. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu este de aşteptat ca acest lucru să aibă urmări clinice.

Vârstnici

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox-ului la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult).

Insuficienţa renală sau hepatică

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox-ului la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Profilul farmacocinetic al deferasirox-ului nu a fost influenţat de către valorile concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru pacienţii cu supraîncărcare cu fier, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală şi opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou născute şi foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală se datorează în principal carenţei de fier la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fier.

Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost fie negative (testul Ames, testul aberaţii cromozomiale), fie pozitive (testul V79). Administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei osoase, dar nu şi la nivelul ficatului, la şobolanii fără supraîncărcare cu fier. Nu s-au observat asemenea efecte la şobolanii cu supraîncărcare cu fier. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la şobolani în cadrul unui studiu de 2 ani şi la şoareci heterozigoţi transgenici p53+/- în cadrul unui studiu de 6 luni.

S-a evaluat la şobolani şi iepuri potenţialul toxicităţii asupra funcţiei de reproducere. Deferasirox nu s-a dovedit a fi teratogen, dar a determinat o frecvenţă crescută a variaţiilor anatomice osoase şi a puilor născuţi morţi în cazul administrării în doze mari la şobolani, care au fost foarte toxice pentru mamele care nu prezentau supraîncărcare cu fier. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Crospovidonă tip A

Celuloză microcristalină

Povidonă

Lauril sulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu se recomandată dispersarea în băuturi carbogazoase sau lapte datorită formării de spumă şi, respectiv, dispersării lente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PE/PVDC/aluminiu.

Cutii conţinând 28, 84 sau 252 comprimate pentru dispersie orală.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

28.08.2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

EXJADE 500 mg comprimate pentru dispersie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine deferasirox 500 mg.

Acest medicament conţine lactoză. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate pentru dispersie orală

Comprimate de culoare aproape albă, rotunde, plate, cu margini rotunjite şi inscripţionate (NVR pe o faţă şi J 500 pe cealaltă).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier datorată transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult.

De asemenea, EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier datorată transfuziilor de sânge atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:

- la pacienţii cu alte tipuri de anemii,
- la pacienţi cu vârste între 2 şi 5 ani,
- la pacienţi cu beta talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier datorată transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu EXJADE trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier datorată transfuziilor de sânge. Se recomandă ca tratamentul să fie început după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară sau când există semne în urma monitorizării clinice ale supraîncărcării cronice cu fier (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg.

Obiectivele tratamentului de chelare a fierului sunt eliminarea cantităţii de fier administrate în transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fier existente.

Doza iniţială

Doza zilnică iniţială recomandată de EXJADE este 20 mg/kg.

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 30 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelelor ridicate de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună(aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult).

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 10 mg/kg la pacienţii care nu necesită reducerea nivelelor de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml de masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de EXJADE care reprezintă jumătate, din punct de vedere numeric, din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg şi zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la o doză zilnică iniţială de 20 mg EXJADE/kg şi zi). Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 20 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

Doza de întreţinere

Se recomandă monitorizarea concentraţiei serice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de EXJADE, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei serice a feritinei. Ajustările dozei trebuie efectuate în trepte de 5 până la 10 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier). Nu se recomandă administrarea dozelor mai mari de 30 mg/kg deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare. În cazul în care concentraţia serică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Preparare

EXJADE trebuie administrat o dată pe zi pe stomacul gol cu cel puţin 30 minute înaintea mesei, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Comprimatele sunt dispersate prin agitare într-un pahar cu apă sau cu suc de portocale sau de mere (100 până la 200 ml) până se obţine o suspensie omogenă. După ingerarea suspensiei, orice precipitat trebuie redispersat într-un volum mic de apă sau suc şi înghiţit. Comprimatele nu trebuie mestecate sau înghiţite întregi (vezi, de asemenea, pct. 6.2).

Vârstnici (≥65 ani)

Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus.

Pacienţi pediatrici (2 până la 17 ani)

Recomandările privind dozele pentru pacienţi pediatrici sunt similare cu cele pentru pacienţi adulţi. Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii pacienţilor pediatrici atunci când se calculează doza. La copiii cu vârsta între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). De aceea, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele care sunt necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o ajustare individuală.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu s-a studiat administrarea EXJADE la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei <60 ml/min. (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu s-a studiat administrarea EXJADE la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Recomandările privind dozele iniţiale pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt identice cu cele descrise mai sus. Trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea începerii tratamentului şi apoi în fiecare lună la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Asocierea cu alte tratamente de chelare a fierului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei <60 ml/min.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Funcţia renală:

S-a studiat administrarea EXJADE numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei.

În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale valorii creatininemiei de >33% în ≥2 cazuri consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi din pacienţii care au prezentat creşteri ale valorii creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea valorii creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la o reducere a dozei sau la întreruperea administrării. După punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută după utilizarea EXJADE (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă.

Cauzele creşterii valorii creatininemiei nu au fost elucidate. De aceea, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei pacienţilor cărora li se administrează doze mari de EXJADE şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult).

Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de începerea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii) şi/sau valorile concentraţiei plasmatice a cistatinei C trebuie monitorizate săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu EXJADE, iar după aceea lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale anterioare sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Trebuie avut grijă să se menţină o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diareea sau vărsăturile.

Pentru pacienţii adulţi, doza zilnică poate fi redusă cu 10 mg/kg, în cazul în care se observă o creştere a valorii creatininemiei cu >33% peste media determinărilor anterioare începerii tratamentului şi scăderea valorii estimate a clearance-ului creatininei sub limita inferioară a intervalului valorilor normale (<90 ml/min.) la două vizite consecutive, iar acestea nu pot fi atribuite altor cauze (vezi pct. 4.2). Pentru pacienţii pediatrici, doza poate fi redusă cu 10 mg/kg în cazul în care valoarea estimată a clearance-ului creatininei scade sub limita inferioară a intervalului valorilor normale (<90 ml/min.) şi/sau cea a creatininemiei creşte peste limita superioară a intervalului valorilor normale corespunzător vârstei la două vizite consecutive.

După o reducere a dozei, la pacienţii adulţi şi pediatrici, tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă o creştere a valorii creatininemiei cu >33% peste media determinărilor anterioare începerii tratamentului şi/sau valoarea calculată a clearance-ului creatininei scade sub limita inferioară a intervalului valorilor normale. Tratamentul poate fi reiniţiat în funcţie de circumstanţele clinice individuale.

De asemenea, trebuie acordată atenţie deosebită monitorizării creatininemiei pacienţilor cărora li se administrează concomitent medicamente care deprimă funcţia renală.

Trebuie efectuate lunar teste de determinare a proteinuriei. Dacă este necesar, pot fi de asemenea monitorizaţi markerii suplimentari ai funcţiei tubulare renale (de exemplu glicozuria la persoanele fără diabet zaharat şi valorile scăzute ale potasemiei, fosfatemiei, magneziemiei sau uricemiei, fosfaturiei, aminoaciduriei). Poate fi avută în vedere scăderea dozei sau întreruperea administrării în cazul în care există anomalii ale concentraţiilor markerilor tubulari şi/sau dacă este indicată din punct de vedere clinic.

Dacă, în pofida reducerii dozei şi întreruperii tratamentului, valoarea creatininemiei rămâne semnificativ ridicată şi există, de asemenea, o anormalitate persistentă a unui alt marker al funcţiei renale (de exemplu proteinurie, Sindromul Fanconi), pacientul trebuie examinat de către un medic specialist nefrolog şi poate fi avută în vedere efectuarea ulterioară a unor investigaţii specifice (precum o biopsie renală).

Funcţia hepatică:

S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu EXJADE. După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, uneori fatală, la pacienţii trataţi cu EXJADE. Majoritatea raportărilor de insuficienţă hepatică s-au referit la pacienţi cu afecţiuni grave, inclusiv ciroză hepatică pre-existentă. Cu toate acestea, rolul EXJADE ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se verifice valorile concentraţiilor serice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de începerea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu EXJADE trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza anomaliilor testelor funcţiei hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului cu o doză mai scăzută, urmată de o creştere gradată a dozei.

Nu se recomandă administrarea EXJADE la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu s-a studiat administrarea sa la astfel de pacienţi.Tratamentul a fost iniţiat doar la pacienţii cu valori iniţiale ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori peste limita superioară a intervalului valorilor normale (vezi pct. 5.2).

S-au raportat ulceraţii gastro-intestinale şi hemoragie superioare, la pacienţi cărora li s-a administrat EXJADE, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulcer gastro-intestinal şi hemoragie în timpul terapiei cu EXJADE şi să înceapă cu promptitudine evaluarea şi tratamentul suplimentare dacă se suspectează apariţia unui eveniment advers grav gastro-intestinal. Se recomandă precauţie la pacienţii care utilizează EXJADE în asociere cu substanţe care au potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi, sau bifosfonaţi orali precum şi la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante (vezi pct. 4.5).

Pot apărea erupţii cutanate în timpul tratamentului cu EXJADE. Erupţiile cutanate se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după vindecarea erupţiilor cutanate, cu o doză mai scăzută urmată de o creştere gradată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală pentru o perioadă scurtă de timp.

S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat EXJADE, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în timpul primei luni de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu EXJADE trebuie întrerupt şi instituite intervenţii medicale adecvate.

S-au raportat tulburări auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la fiecare 12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (inclusiv oftalmoscopie). În cazul în care se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.

După punerea pe piaţă a medicamentului, s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie sau acutizarea acestor citopenii la pacienţii cărora li s-a administrat EXJADE. Majoritatea acestor pacienţi suferă de tulburări hematologice preexistente care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei. Totuşi, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dobândesc o citopenie inexplicabilă.

Se recomandă monitorizarea lunară a valorii concentraţiei serice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament (vezi pct. 4.2). În cazul în care valoarea concentraţiei serice a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Rezultatele determinărilor creatininemiei, ale concentraţiilor serice ale feritinei şi ale transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie. De asemenea, rezultatele trebuie notate în carnetul oferit pacientului.

În cadrul studiilor clinice cu durata de un an, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor pediatrici trataţi cu EXJADE nu au fost afectate. Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor pediatrici cu supraîncărcare cu fier datorită transfuziilor, trebuie monitorizate la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală.

Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării cu fier severe. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului pe termen lung cu EXJADE la pacienţii cu supraîncărcare cu fier severă.

Comprimatele conţin lactoză (1,1 mg lactoză la fiecare mg de deferasirox). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit sever de lactază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu medicamente antiacide care conţin aluminiu. Trebuie dat dovadă de prudenţă când deferasirox este asociat cu inductori puternici ai UDP-glucoronosil-transferazei (UGT) sau cu substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-a studiat în mod specific administrarea concomitentă de EXJADE şi medicamente antiacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fier, nu se recomandă utilizarea comprimatelor EXJADE concomitent cu medicamente antiacide care conţin aluminiu (vezi pct. 4.4).

Biodisponibilitatea deferasirox-ului a crescut într-o măsură variabilă atunci când a fost administrat în timpul mesei. Prin urmare, EXJADE trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar cu cel puţin 30 minute înaintea mesei, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Metabolizarea deferasirox-ului depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de EXJADE (doză unică de 30 mg/kg) şi a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doză repetată de 600 mg/zi) a condus la o scădere a expunerii la deferasitox cu 44% (interval de încredere 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de EXJADE cu inductori UGT puternici (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate conduce la o scădere a eficacităţii EXJADE (vezi pct. 4.4). Trebuie monitorizată concentraţia serică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de EXJADE trebuie ajustată dacă este necesar.

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de EXJADE şi midazolam (un substrat standard al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (90% IÎ: 8% - 26%). În situaţii clinice, acest efect ar putea fi mai pronunţat. De aceea, datorită unei posibile scăderi a eficacităţii, se recomandă precauţie atunci când se asociază deferasirox cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporina, simvastatina, contraceptivele hormonale, bepridilul, ergotamina).

Nu s-a determinat siguranţa administrării EXJADE în asociere cu alţi chelatori ai fierului. Astfel, acesta nu trebuie asociat cu alte tratamente de chelare a fierului (vezi pct. 4.3).

Nu s-a observat nici o interacţiune între EXJADE şi digoxină la voluntarii sănătoşi adulţi.

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic), cu repaglinid, un substrat al CYP2C8, administrat sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi Cmax a repaglinid de aproximativ 2,3 ori (interval de încredere 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv, de 1,6 ori (interval de încredere 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea la doze mai mari de 0,5 mg pentru repaglinid, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinid trebuie evitată. Dacă această combinaţie se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze o monitorizare atentă clinică şi a glucozei sanguine (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8 cum ar fi paclitaxel (vezi pct. 4.4).

Nu s-a studiat în mod specific administrarea concomitentă de EXJADE şi vitamina C. Administrarea dozelor de vitamină C de până la 200 mg pe zi nu s-a asociat cu consecinţe adverse.

Administrarea concomitentă de EXJADE cu substanţe care au potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS (inclusiv acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizi sau bifosfonaţi orali poate creşte riscul de toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de EXJADE cu anticoagulante poate creşte, de asemenea, riscul de hemoragie gastro-intestinală. Atunci când se asociază deferasirox cu aceste substanţe este necesară o monitorizare clinică atentă.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării dozelor toxice pentru femelele gestante (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze EXJADE în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în cantităţi mari în laptele matern. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în laptele matern. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării EXJADE.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au descoperit reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele EXJADE asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă reacţia adversă, mai puţin frecventă, de ameţeală trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau operează utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cronic cu EXJADE la pacienţii adulţi şi pediatrici includ tulburările gastro-intestinale, apărute la aproximativ 26% dintre pacienţi (în principal greaţă, vărsături, diaree sau dureri abdominale) şi erupţii cutanate la aproximativ 7% dintre pacienţi. S-a raportat apariţia diareei mai frecvent la pacienţii pediatrici cu vârsta de 2 până la 5 ani decât la pacienţii mai în vârstă. Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea de intensitate uşoară până la moderată, în general temporare şi, de obicei, se remit chiar dacă se continuă tratamentul.

În timpul studiilor clinice, creşteri ale valorii creatininemiei de >33% în ≥2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale, au avut loc la aproximativ 36% dintre pacienţi. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţi, creşterile prezentate ale valorii creatininemiei au revenit la sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea valorii creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la o reducere a dozei sau întrerupere a administrării. Într-adevăr, în unele cazuri, s-a observat doar o stabilizare a valorilor creatininemiei după reducerea dozei (vezi pct. 4.4).

La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă medicamentoasă la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a raportat insuficienţă hepatică, uneori fatală, asociată cu EXJADE, mai ales la pacienţi cu ciroză hepatică pre-existentă (vezi pct. 4.4). Ca în cazul tratamentului cu alţi chelatori ai fierului, la pacienţii trataţi cu EXJADE s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţe înalte şi apariţia opacifierilor cristalinului (cataractă incipientă) (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse sunt ordonate mai jos folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1

1 Reacţii adverse raportate după autorizarea de punere pe piaţă. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvenţa exactă sau relaţia de cauzalitate cu expunerea la medicament.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj (2-3 ori doza prescrisă timp de câteva săptămâni). Într-unul din cazuri, aceasta a dus la apariţia hepatitei subclinice, care a dispărut după întreruperea administrării. Administrarea dozelor unice a 80 mg/kg la pacienţii cu talasemie şi supraîncărcare cu fier a determinat forme uşoare de greaţă şi diaree.

Semnele supradozajului acut pot fi greaţă, vărsături, cefalee şi diaree. Supradozajul poate fi tratat prin inducerea vărsăturilor sau prin lavaj gastric şi tratament simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Chelatori de fier, codul ATC: V03AC03

Deferasirox este un chelator activ în cazul administrării orale, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat care leagă cu afinitate mare fierul într-o proporţie de 2:1. Deferasirox ajută la eliminarea fierului, în principal în fecale. Deferasirox are o afinitate scăzută pentru zinc şi cupru şi nu determină scăderea constantă a valorilor concentraţiilor serice ale acestor metale.

Într-un studiu referitor la echilibrul metabolic al fierului la pacienţii adulţi cu talasemie cu supraîncărcare cu fier, administrarea EXJADE, în doze zilnice de 10, 20 şi 40 mg/kg, a determinat o valoare medie netă a excreţiei de 0,119, 0,329 şi respectiv 0,445 mg Fe/kg şi zi.

S-a studiat administrarea EXJADE la 411 pacienţi adulţi (cu vârste ≥16 ani) şi la 292 pacienţi pediatrici (cu vârste de 2 până la <16 ani) cu supraîncărcare cronică cu fier datorată transfuziilor de sânge. Dintre pacienţii pediatrici, 52 aveau vârste cuprinse între 2 şi 5 ani. Afecţiunile de bază care au necesitat transfuzii au inclus beta-talasemia, anemia falciformă şi alte anemii congenitale şi dobândite (sindroame mielodisplazice, sindromul Diamond-Blackfan, anemia aplastică şi alte anemii foarte rare).

Tratamentul zilnic cu doze de 20 şi 30 mg/kg efectuat timp de un an la pacienţi adulţi şi pediatrici cu beta-talasemie cărora li s-au efectuat frecvent transfuzii a determinat reduceri ale parametrilor nivelului total de fier din organism; concentraţia de fier din ficat a fost redusă în medie cu aproximativ -0,4 şi respectiv -8,9 mg Fe/g ficat (masă uscată biopsie (mu)), iar concentraţia serică a feritinei a fost redusă în medie cu aproximativ -36 şi respectiv -926 µg/l. În cazul administrării aceloraşi doze, valorile raportului dintre cantitatea excretată de fier: aport de fier au fost de 1,02 (indicând echilibrul net al fierului) şi, respectiv, de 1,67 (indicând eliminarea netă a fierului). EXJADE a indus răspunsuri similare la pacienţii cu supraîncărcare cu fier suferind de alte tipuri de anemie. Administrarea dozelor zilnice de 10 mg/kg, timp de un an, a menţinut valoarea concentraţiei hepatice a fierului şi a concentraţiei serice a feritinei şi a indus un echilibru net al fierului la pacienţii cărora li se efectuează transfuzii ocazionale sau exsanguino-transfuzii. Valoarea concentraţiei serice a feritinei, evaluată prin monitorizare lunară, a evidenţiat modificări ale concentraţiei hepatice de fier indicând faptul că tendinţa de evoluţie a concentraţiei serice a feritinei poate fi utilizată pentru a monitoriza răspunsul terapeutic. Date clinice limitate (29 pacienţi cu funcţie cardiacă normală la momentul iniţial) obţinute prin utilizarea IRM arată că tratamentul cu EXJADE 10-30 mg/kg şi zi timp de 1 an poate reduce, de asemenea, cantitatea de fier depozitată în inimă (în medie, valoarea T2* din cadrul IRM a crescut de la 18,3 la 23,0 milisecunde).

Analiza principală a studiului pivot comparativ care a inclus 586 pacienţi cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fier datorată transfuziilor nu a demonstrat non-inferioritatea EXJADE faţă de deferoxamină conform analizei populaţiei totale de pacienţi. În urma unei analize ulterioare acestui studiu, a rezultat că, în subgrupul de pacienţi care prezentau concentraţii hepatice ale fierului ≥7 mg Fe/g mu trataţi cu EXJADE (20 şi 30 mg/kg) sau deferoxamină (35 până la ≥50 mg/kg), s-au obţinut criteriile de non-inferioritate. Cu toate acestea, la pacienţii cu concentraţii hepatice ale fierului <7 mg Fe/g mu trataţi cu EXJADE (5 şi 10 mg/kg) sau deferoxamină (20 până la 35 mg/kg), nu s-a putut stabili non-inferioritatea datorită dezechilibrului de administrare a celor doi chelatori. Acest dezechilibru s-a produs deoarece pacienţilor trataţi cu deferoxamină li s-a permis să continue tratamentul cu doza utilizată înaintea studiului chiar dacă aceasta era mai mare decât doza specificată în protocol. Cincizeci şi şase de pacienţi cu vârstă sub 6 ani au participat în cadrul acestui studiu pivot, 28 din aceştia primind EXJADE.

Conform rezultatelor studiilor preclinice şi clinice, a rezultat că EXJADE ar putea fi la fel de activ ca deferoxamina atunci când este utilizat într-un raport al dozelor de 2:1 (adică, o doză de EXJADE care reprezintă jumătate din punct de vedere numeric din doza de deferoxamină). Cu toate acestea, această recomandare de administrare nu a fost evaluată prospectiv în studiile clinice.

În plus, la pacienţii cu diverse tipuri rare de anemie sau cu anemie falciformă cu concentraţii hepatice ale fierului ≥7 mg Fe/g mu, administrarea EXJADE în doze de până la 20 şi 30 mg/kg a determinat o scădere a concentraţiei hepatice a fierului şi a concentraţiei serice a feritinei comparabilă cu cea obţinută la pacienţii cu beta-talasemie.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Deferasirox este absorbit după administrare orală cu o valoare a medianei timpului până la obţinerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) a deferasirox-ului conţinut în comprimatele EXJADE este de aproximativ 70% comparativ cu cea determinată de doza administrată intravenos. Expunerea totală (ASC) a fost aproximativ dublată în cazul administrării în timpul unui mic dejun bogat în lipide (conţinut lipide >50% din calorii) şi crescută cu aproximativ 50% în cazul administrării în timpul unui mic dejun standard. Biodisponibilitatea (ASC) deferasirox-ului a fost crescută moderat (cu aprox. 13-25%) în cazul administrării cu 30 minute înainte de o masă cu un conţinut normal sau ridicat de lipide.

Distribuţie

Deferasirox se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice, şi are un volum de distribuţie redus, de aproximativ 14 litri, la adulţi.

Biotransformare

Glucuronidarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmată de excreţia biliară. Este probabil să aibă loc deconjugarea glucuronidaţilor în intestin şi reabsorbţia ulterioară (ciclu entero-hepatic). Deferasirox este în principal glucuronidat de UGT1A1 şi într-o mai mică măsură de UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasirox-ului pare să fie minoră la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasirox-ului de către hidroxiuree.

Eliminare

Deferasirox şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în fecale (84% din doză). Excreţia renală a deferasirox-ului şi a metaboliţilor săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat de la 8 la 16 ore. Transportorii MRP2 şi MXR (BCRP) sunt implicaţi în excreţia biliară a deferasirox-ului.

Liniaritate / nonliniaritate

La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC0-24h ale deferasirox-ului cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea dozelor multiple, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de 1,3 până la 2,3.

Caracteristici la pacienţi

Pacienţi pediatrici

Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenţi (12 până la ≤17 ani) şi copii (2 până la <12 ani) după administrarea doze unice şi multiple a fost mai scăzută decât la pacienţii adulţi. La copiii mai mici de 6 ani, expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu este de aşteptat ca acest lucru să aibă urmări clinice.

Sex

Persoanele de sex feminin prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox faţă de persoanele de sex masculin. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu este de aşteptat ca acest lucru să aibă urmări clinice.

Vârstnici

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox-ului la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult).

Insuficienţa renală sau hepatică

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox-ului la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Profilul farmacocinetic al deferasirox-ului nu a fost influenţat de către valorile concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru pacienţii cu supraîncărcare cu fier, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală şi opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou născute şi foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală se datorează în principal carenţei de fier la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fier.

Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost fie negative (testul Ames, testul aberaţii cromozomiale), fie pozitive (testul V79). Administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei osoase, dar nu şi la nivelul ficatului, la şobolanii fără supraîncărcare cu fier. Nu s-au observat asemenea efecte la şobolanii cu supraîncărcare cu fier. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la şobolani în cadrul unui studiu de 2 ani şi la şoareci heterozigoţi transgenici p53+/- în cadrul unui studiu de 6 luni.

S-a evaluat la şobolani şi iepuri potenţialul toxicităţii asupra funcţiei de reproducere. Deferasirox nu s-a dovedit a fi teratogen, dar a determinat o frecvenţă crescută a variaţiilor anatomice osoase şi a puilor născuţi morţi în cazul administrării în doze mari la şobolani, care au fost foarte toxice pentru mamele care nu prezentau supraîncărcare cu fier. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Crospovidonă tip A

Celuloză microcristalină

Povidonă

Lauril sulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu se recomandată dispersarea în băuturi carbogazoase sau lapte datorită formării de spumă şi, respectiv, dispersării lente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PE/PVDC/aluminiu.

Cutii conţinând 28, 84 sau 252 comprimate pentru dispersie orală.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

28.08.2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Germania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA, IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

DAPP va implementa un program de supraveghere pentru a culege informaţii cu privire la datele demografice ale pacienţilor cărora li s-a prescris Exjade, orice reacţii adverse şi motivele întreruperii tratamentului cu Exjade. Protocoalele oficiale pentru supravegherea prin monitorizare a santinelelor trebuie verificate de CHMP.

DAPP trebuie să asigure că, în momentul lansării, toţi medicii presupuşi că vor prescrie Exjade dispun de un pachet de informaţii pentru medici conţinând următoarele:

Informaţii despre produs

Informaţii pentru medici despre Exjade (broşură şi agendă de buzunar)

Pachet cu informaţii pentru pacienţi

Informaţiile pentru medic despre Exjade trebuie să conţină următoarele elemente cheie:

• Necesitatea de a monitoriza lunar concentraţia plasmatică a feritinei

• Faptul că Exjade cauzează creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatininei la unii pacienţi
o Necesitatea de a monitoriza concentraţia plasmatică a creatininei
• De două ori înainte de începerea tratamentului
• În fiecare săptămână în timpul primei luni după iniţierea tratamentului sau după modificarea lui
• După aceea, lunar
o Necesitatea de a reduce cu 10 mg/kg doza, în cazul în care creşte creatininemia:
• Adulţi: >33% peste nivelul iniţial şi clearance-ul creatininei <LIN (90 ml/min)
• Pacienţi pediatrici: fie >LSN sau clearance-ul creatininei scade la <LIN la două vizite consecutive.
o Necesitatea de a întrerupe tratamentul după reducerea dozei în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei creşte:
• Pacienţi adulţi şi pediatrici: rămân la >33% peste valoarea iniţială sau valoarea clearance-ului creatininei <ILN (90 ml/min)
o Necesitatea de a lua în calcul o biopsie renală:
• Când valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este crescută şi dacă a fost detectată o altă anomalie (de exemplu proteinurie, semne ale Sindromului Fanconi).

• Importanţa determinării valorii clearance-ului creatininei
• Prezentare pe scurt a metodelor de determinare a valorii clearance-ului creatininei
• Faptul că la pacienţii trataţi cu Exjade apare creşterea concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice
o Necesitatea efectuării unor teste ale funcţiei hepatice înainte de prescriere, apoi la intervale lunare sau mai des dacă este indicat din punct de vedere clinic
o Să nu prescrie medicamentul pacienţilor cu boli hepatice severe preexistente
o Necesitatea întreruperii tratamentului dacă se observă o creştere persistentă şi progresivă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.
• Necesitatea unei examinări auditive şi oftalmologice anuale

• Necesitatea redactării unui tabel îndrumător care evidenţiază determinările de dinaintea tratamentului ale valorilor concentraţiei plasmatice a creatininei, clearance-ului creatininei, proteinuriei, concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, concentraţiei plasmatice a feritinei, cum ar fi:

X şi Y sunt zilele (a se stabili) în care trebuie efectuate determinările dinaintea tratamentului.

• Faptul că baza de date privind siguranţa Exjade este limitată, iar medicii sunt încurajaţi să înscrie pacienţii într-un program de supraveghere (monitorizare a santinelelor la centru şi registru pediatric) pentru a cunoaşte mai bine incidenţa RA importante.

Informaţiile colectate trebuie să includă:

o Detaliile anonime ale pacientului – vârstă, sex, greutate
o Istoric al transfuziilor şi al cerinţelor de transfuzie
o Doza iniţială de Exjade şi modificările ulterioare ale dozei
o Medicamente administrate concomitent
o Înregistrarea valorilor concentraţiei plasmatice a creatininei, clearance-ului creatininei, proteinuriei, concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, concentraţiei plasmatice a feritinei
o Histologie renală, dacă există
o Motivul întreruperii tratamentului
o RA
• Programul educaţional trebuie să îndemne medicii să semnaleze reacţiile adverse grave şi anumite reacţii adverse selectate după cum se prezintă mai jos:
• Toate RA grave
• Creştere persistentă şi progresivă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice
• Creşterea valorii concentraţiei plasmatice a creatininei (>33% peste valoarea iniţială) sau scăderea valorii clearance-ului creatininei (<90 ml/min)
• Modificări semnificative descoperite în urma examinării auditive sau oftalmologice
• Calcuri biliari
• RA neaşteptate conform RCP.

Pachetul cu informaţii pentru pacient trebuie să includă următoarele informaţii:

o Prospect cu informaţii pentru pacient
o Informaţii despre necesitatea unei monitorizări regulate, şi momentele când trebuie efectuată aceasta, a valorii concentraţiei plasmatice a creatininei, a valorii clearance-ul creatininei, a proteinuriei, a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, a concentraţiei plasmatice a feritinei
o Informaţii despre faptul că poate fi luată în calcul o biopsie renală dacă apar anomalii renale semnificative
o Carnetul pacientului în care medicul poate consemna rezultatele determinărilor de mai sus împreună cu doza de Exjade
o Card de reamintire a datelor analizelor

• ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă există şi este funcţional înainte ca medicamentul să fie pus pe piaţă şi atât timp cât medicamentul comercializat rămâne în uz.

Planul de control al riscurilor

DAPP se obligă să desfăşoare studiile şi activităţile suplimentare de farmacovigilenţă prezentate detaliat în Planul de Farmacovigilenţă.

DAPP trebuie să informeze EMEA şi CHMP asupra situaţiei şi rezultatelor programului de supraveghere din fiecare Stat Membru în termen de 6 luni de la data Deciziei şi la fiecare actualizare a Planului UE de control al riscurilor. De asemenea, acest raport va furniza detaliile reacţiilor adverse menţionate mai sus.

Pe lângă cerinţele din legislaţie, următoarele RA grave trebuie raportate în condiţii de urgenţă autorităţii competente corespunzătoare precum şi centralizate în rapoartele enumerate mai sus:

o Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice >10xULN
o Creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a creatininei
o Rezultatele biopsiei renale, dacă sunt disponibile
o Cataractă
o Pierderea auzului
o Calcuri biliari

Trebuie furnizat un Plan actualizat de control al riscurilor conform Directivei CHMP privind Sistemele de control al riscurilor pentru medicamentele de uz uman.

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

EXJADE 125 mg comprimate pentru dispersie orală

Deferasirox

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine deferasirox 125 mg.

Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare.

28 comprimate pentru dispersie orală

84 comprimate pentru dispersie orală

252 comprimate pentru dispersie orală

Orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

A se utiliza numai conform recomandărilor medicului.

EXP

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

EU/1/06/356/001 28 comprimate pentru dispersie orală

EU/1/06/356/002 84 comprimate pentru dispersie orală

EU/1/06/356/007 252 comprimate pentru dispersie orală

Lot

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

Luaţi acest medicament pe stomacul gol.

Dispersaţi comprimatele în apă sau suc de fructe înainte de a le înghiţi. Nu le înghiţiţi întregi şi nu le mestecaţi.

EXJADE 125 mg

EXJADE 125 mg comprimate pentru dispersie orală

Deferasirox

Novartis Europharm Limited

EXP

Lot

EXJADE 250 mg comprimate pentru dispersie orală

Deferasirox

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine deferasirox 250 mg.

Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare.

28 comprimate pentru dispersie orală

84 comprimate pentru dispersie orală

252 comprimate pentru dispersie orală

Orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

A se utiliza numai conform recomandărilor medicului.

EXP

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

EU/1/06/356/003 28 comprimate pentru dispersie orală

EU/1/06/356/004 84 comprimate pentru dispersie orală

EU/1/06/356/008 252 comprimate pentru dispersie orală

Lot

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

Luaţi acest medicament pe stomacul gol.

Dispersaţi comprimatele în apă sau suc de fructe înainte de a le înghiţi. Nu le înghiţiţi întregi şi nu le mestecaţi.

EXJADE 250 mg

EXJADE 250 mg comprimate pentru dispersie orală

Deferasirox

Novartis Europharm Limited

EXP

Lot

EXJADE 500 mg comprimate pentru dispersie orală

Deferasirox

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine deferasirox 500 mg.

Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare.

28 comprimate pentru dispersie orală

84 comprimate pentru dispersie orală

252 comprimate pentru dispersie orală

Orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

A se utiliza numai conform recomandărilor medicului.

EXP

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

EU/1/06/356/005 28 comprimate pentru dispersie orală

EU/1/06/356/006 84 comprimate pentru dispersie orală

EU/1/06/356/009 252 comprimate pentru dispersie orală

Lot

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

Luaţi acest medicament pe stomacul gol.

Dispersaţi comprimatele în apă sau suc de fructe înainte de a le înghiţi. Nu le înghiţiţi întregi şi nu le mestecaţi.

EXJADE 500 mg

EXJADE 500 mg comprimate pentru dispersie orală

Deferasirox

Novartis Europharm Limited

EXP

Lot

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

EXJADE 125 mg comprimate pentru dispersie orală

EXJADE 250 mg comprimate pentru dispersie orală

EXJADE 500 mg comprimate pentru dispersie orală

Deferasirox

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
- Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră sau pentru copilul dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane sau să-l folosiţi pentru alte afecţiuni.
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este EXJADE şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să utilizaţi EXJADE

3. Cum să utilizaţi EXJADE

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează EXJADE

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE EXJADE ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Ce este EXJADE

EXJADE conţine o substanţă activă numită deferasirox. Acesta este un chelator de fier, care este un medicament utilizat pentru a elimina surplusul de fier din organism (numit şi supraîncărcare cu fier).

Pentru ce se utilizează EXJADE

EXJADE este utilizat pentru a trata supraîncărcarea cu fier determinată de transfuziile de sânge.

Transfuziile repetate de sânge pot fi necesare la pacienţii cu diverse tipuri de anemii (de exemplu talasemie, anemie falciformă sau sindromuri mielodisplazice). Cu toate acestea, transfuziile repetate de sânge pot determina o acumulare de fier în exces. Aceasta se produce deoarece sângele conţine fier şi organismul dumneavoastră nu dispune de un mod natural de a elimina surplusul de fier pe care îl obţineţi o dată cu transfuziile de sânge. În timp, surplusul de fier poate vătăma organe vitale, cum ar fi ficatul şi inima. Medicamentele numite chelatori de fier sunt utilizate pentru a elimina surplusul de fier şi reduce riscul de a determina vătămări organice.

EXJADE este utilizat pentru tratarea supraîncărcării cronice cu fier determinată de transfuziile frecvente de sânge la pacienţii cu beta talasemie majoră în vârstă de 6 ani sau mai mari.

De asemenea, EXJADE este utilizat atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la pacienţii cu beta talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier determinată de transfuziile de sânge ocazionale la pacienţii cu alte tipuri de anemii şi la copii cu vârste de 2 până la 5 ani.

Cum acţionează EXJADE

EXJADE captează şi elimină surplusul de fier, care este apoi excretat în principal în scaun.

Monitorizarea tratamentului dumneavoastră cu EXJADE

În timpul tratamentului, vi se vor efectua analize periodice ale sângelui şi urinei. Acestea vor monitoriza cantitatea de fier din sângele dumneavoastră (valoarea sanguină a feritinei) pentru a vedea cât de bine acţionează EXJADE. Analizele vă vor monitoriza de asemenea funcţia renală (valoarea

sanguină a creatininei, prezenţa proteinelor în urină) şi funcţia hepatică (valoarea sanguină a transaminazelor). Medicul dumneavoastră va ţine seama de aceste analize atunci când va decide ce doză de EXJADE este cea mai adecvată pentru dumneavoastră.

Veţi primi un carnet de la medicul dumneavoastră care vă va ajuta să urmăriţi răspunsul dumneavoastră la EXJADE. La fiecare control, medicul dumneavoastră vă va nota analizele sângelui în acest carnet. Păstraţi carnetul în condiţii de siguranţă şi aduceţi-l cu dumneavoastră de fiecare dată când mergeţi la medicul dumneavoastră.

Ca măsură de precauţie, vederea şi auzul dumneavoastră vor fi examinate în fiecare an în timpul tratamentului.

Dacă aveţi întrebări cu privire la modul în care acţionează EXJADE sau motivul pentru care v-a fost prescris acest medicament, întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI EXJADE

Urmaţi cu grijă toate instrucţiunile medicului dumneavoastră. Acestea pot fi diferite de informaţiile generale din acest prospect.

Nu utilizaţi EXJADE

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la deferasirox sau la oricare dintre celelalte componente ale EXJADE enumerate la punctul 6 din acest prospect. Dacă este valabil pentru dumneavoastră, informaţi-vă medicul înainte de a lua EXJADE. Dacă presupuneţi că puteţi fi alergic(ă), cereţi sfatul medicului dumneavoastră.

- dacă aveţi boli renale.
- dacă utilizaţi în prezent altă medicaţie de chelare a fierului.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi EXJADE

- dacă aveţi probleme hepatice.

- dacă aveţi probleme cardiace determinate de supraîncărcarea cu fier.

- dacă observaţi scăderea marcată a cantităţii de urină pe care o eliminaţi (semn al unei probleme a rinichiului).

- dacă aveţi o erupţie severă pe piele sau dificultăţi în respiraţie şi ameţeli sau umflarea în special a feţei şi gâtului (semne ale unei reacţii alergice grave).

- dacă prezentaţi o combinaţie de somnolenţă, durere în regiunea abdominală superioară dreaptă, îngălbenirea sau accentuarea îngălbenirii pielii sau ochilor şi urină de culoare închisă (semne ale unor probleme ale ficatului).

- dacă vărsaţi sânge şi/sau aveţi scaune de culoare neagră.

- dacă prezentaţi dureri abdominale frecvente, în special după masă sau după ce luaţi EXJADE.

- dacă prezentaţi arsuri frecvente în capul pieptului.

- dacă luaţi sau aţi luat recent anumite medicamente contra durerii, medicamente antiinflamatoare sau bifosfonaţi orali (vezi „Utilizarea altor medicamente“).

- dacă luaţi sau aţi luat recent medicamente anticoagulante (vezi „Utilizarea altor medicamente“).

Dacă oricare dintre acestea sunt valabile pentru dumneavoastră, spuneţi-i imediat medicului dumneavoastră.

Utilizarea altor medicamente

Antiacidele (medicamente utilizate pentru tratarea pirozisului) care conţin aluminiu nu trebuie administrate în acelaşi moment al zilei cu EXJADE.

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Aceasta se referă în special la:

- ciclosporină (utilizată pentru a preveni respingerea de către organism a unui organ transplantat sau în cazul altor boli cum sunt poliartrita reumatoidă sau dermatita atopică),

- simvastatină (utilizată pentru a scădea nivelul colesterolului),

- anumite medicamente contra durerii sau medicamente antiinflamatoare (de exemplu acid acetilsalicilic, ibuprofen, corticosteroizi),

- bifosfonaţi orali (utilizaţi pentru a trata osteoporoza),

- medicamente anticoagulante (utilizate pentru a preveni sau trata coagularea sângelui),

- contraceptive hormonale (medicamente pentru prevenirea sarcinii),

- bepridil, ergotamină,

- replaniglid (utilizat în tratamentul diabetului),

- rifampicină (utilizată în tratamentul tuberculozei),

- fenitoină, fenobarbital, carbamazepină (utilizate în tratamentul epilepsiei),

- ritonavir (utilizat în tratamentul infecţiei cu HIV),

- paclitaxel (utilizat în tratamentul cancerului).

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult)

EXJADE poate fi utilizat de persoane cu vârsta de 65 ani sau mai mult în aceeaşi doză ca şi pentru alţi adulţi.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 2 ani până la 17 ani)

EXJADE poate fi utilizat la adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau mai mult. Pe măsură ce pacientul creşte, medicul va ajusta doza.

Sarcina şi alăptarea

Nu se recomandă administrarea EXJADE în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă sunteţi gravidă sau credeţi că aţi putea fi, spuneţi-i medicului dumneavoastră, care va discuta cu dumneavoastră dacă puteţi lua EXJADE în timpul sarcinii.

Nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu EXJADE. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Dacă vă simţiţi ameţit după ce aţi utilizat EXJADE, nu conduceţi vehicule sau nu utilizaţi unelte sau maşini până când nu reveniţi la o stare normală.

Informaţii importante privind unele componente ale EXJADE

Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI EXJADE

Utilizaţi întotdeauna EXJADE exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Cât EXJADE trebuie să utilizaţi

Pentru toţi pacienţii doza de EXJADE depinde de greutatea corpului. Medicul dumneavoastră va calcula doza de care aveţi nevoie şi vă va spune câte comprimate să luaţi în fiecare zi.

• Doza zilnică obişnuită la începutul tratamentului este de 20 mg pe kilogram de greutate corporală. Medicul vă poate recomanda o doză iniţială mai mare sau mai mică în funcţie de nevoile dumneavoastră de tratament individuale.
• În funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament, medicul dumneavoastră vă poate ajusta ulterior tratamentul prin creşterea sau scăderea dozei.
• Doza zilnică maximă recomandată este de 30 mg pe kilogram greutate corporală.

Când să utilizaţi EXJADE

• Utilizaţi EXJADE o dată pe zi, zilnic, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi.
• Administraţi comprimatele pe stomacul gol.
• Apoi aşteptaţi cel puţin 30 minute înainte de a mânca.

Administrarea EXJADE la aceeaşi oră în fiecare zi, vă va ajuta să ţineţi minte mai uşor când să administraţi comprimatele.

Cât timp se administrează EXJADE

Continuaţi să utilizaţi EXJADE în fiecare zi atât timp cât vă recomandă medicul dumneavoastră. Acesta este un tratament pe termen lung, care poate să dureze luni sau ani. Medicul vă va monitoriza periodic starea pentru a vedea dacă tratamentul are efectul dorit (de asemenea, vezi pct. 1: „Monitorizarea tratamentului dumneavoastră cu EXJADE”).

Dacă aveţi întrebări despre cât timp să administraţi EXJADE, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din EXJADE

Dacă aţi utilizat prea mult EXJADE, sau dacă altcineva a administrat din greşeală comprimatele, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau mergeţi la spital pentru recomandări. Arătaţi-le ambalajul comprimatelor. Poate fi necesar tratamentul medical.

Dacă uitaţi să utilizaţi EXJADE

Dacă uitaţi să utilizaţi o doză, administraţi-o de îndată ce vă amintiţi, în aceeaşi zi. Administraţi următoarea doză conform programului de administrare. Nu luaţi o doză dublă a doua zi pentru a compensa comprimatul(comprimatele) uitat(e).

Dacă încetaţi să utilizaţi EXJADE

Nu încetaţi administrarea EXJADE decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi acest lucru. Dacă încetaţi administrarea acestuia, surplusul de fier nu va mai fi eliminat din organismul dumneavoastră (de asemenea, vezi mai sus la pct. „Cât timp se administrează EXJADE”).

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, EXJADE poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi dispar în general după câteva zile până la câteva săptămâni de tratament.

Nu vă alarmaţi la vederea acestei liste cu reacţii adverse posibile. Este posibil să nu resimţiţi nici una dintre ele.

Unele reacţii adverse pot fi grave şi necesită atenţie medicală imediată.

Aceste reacţii adverse sunt mai puţin frecvente sau rare.

• Dacă aveţi o erupţie pe piele severă, dificultăţi la respirare şi ameţeală sau umflarea în general a feţei şi gâtului (semne ale unei reacţii alergice grave),
• Dacă observaţi o scădere marcată a cantităţii de urină (semn al unei probleme a rinichiului),
• Dacă prezentaţi o combinaţie de somnolenţă, durere în regiunea abdominală superioară dreaptă, îngălbenirea sau accentuarea îngălbenirii pielii sau ochilor şi urină de culoare închisă (semne ale unor probleme ale ficatului),
• Dacă vărsaţi sânge şi/sau aveţi scaune de culoare neagră,
• Dacă prezentaţi dureri abdominale frecvente, în special după masă sau după ce luaţi EXJADE,
• Dacă prezentaţi arsuri frecvente în capul pieptului,
• Dacă prezentaţi pierderea parţială a vederii,

spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

Unele reacţii adverse se pot agrava.

Aceste reacţii adverse sunt mai puţin frecvente, pentru că pot afecta mai puţin de 1 pacient la fiecare 100 pacienţi.

• Dacă vederea vi se înceţoşează sau devine tulbure,
• Dacă auziţi mai puţin bine,

spuneţi medicului dumneavoastră cât mai repede posibil.

Unele reacţii adverse sunt foarte frecvente.

Aceste reacţii adverse pot afecta mai mult de 1 pacient la fiecare 10 pacienţi.

• Tulburări ale testelor funcţiei renale.

Unele reacţii adverse sunt frecvente.

Aceste reacţii adverse pot afecta între 1 şi 10 pacienţi la fiecare 100 pacienţi.

• Tulburări gastro-intestinale, cum ar fi greaţă, vărsături, diaree, durere în abdomen, balonare, constipaţie, indigestie
• Erupţii pe piele
• Durere de cap

Dacă oricare din aceste reacţii vă afectează grav, spuneţi medicului dumneavoastră.

Alte reacţii adverse sunt mai puţin frecvente.

Aceste reacţii adverse pot afecta mai puţin de 1 pacient la fiecare 100 pacienţi.

• Ameţeli
• Febră
• Durere în gât
• Umflarea braţelor şi picioarelor
• Modificarea culorii pielii
• Anxietate
• Tulburări ale somnului
• Oboseală

Dacă oricare din aceste reacţii vă afectează grav, spuneţi medicului dumneavoastră.

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

• O scădere a numărului de celule responsabile cu coagularea sanguină (trombocitopenie) sau de celule de toate tipurile (pancitopenia)

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ EXJADE

• A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
• Nu utilizaţi EXJADE după data de expirare înscrisă pe blister şi cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
• A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
• Nu utilizaţi dacă observaţi ambalaje deteriorate sau cu semne de deschidere anterioară.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine EXJADE

Substanţa activă este deferasirox.

Fiecare comprimat de EXJADE 125 mg conţine deferasirox 125 mg

Fiecare comprimat de EXJADE 250 mg conţine deferasirox 250 mg

Fiecare comprimat de EXJADE 500 mg conţine deferasirox 500 mg

Celelalte componente sunt lactoză monohidrat, crospovidonă tip A, povidonă, lauril sulfat de sodiu, celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru şi stearat de magneziu.

Cum arată EXJADE şi conţinutul ambalajului

EXJADE este disponibil sub formă de comprimate pentru dispersie orală. Comprimatele sunt rotunde, plate şi de culoare alb-gălbuie. Fiecare comprimat conţine 125 mg, 250 mg sau 500 mg deferasirox:

• EXJADE 125 mg comprimate sunt inscripţionate pe fiecare comprimat cu „J 125”.
• EXJADE 250 mg comprimate sunt inscripţionate pe fiecare comprimat cu „J 250”.
• EXJADE 500 mg comprimate sunt inscripţionate pe fiecare comprimat cu „J 500”.

Fiecare cutie cu blistere conţine 28, 84 sau 252 comprimate pentru dispersie orală.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentraţiile să fie comercializate în ţara dumneavoastră.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

Producătorul

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

Acest prospect a fost aprobat în

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Bolnavii de hemofilie şi talasemie din Galaţi, transferaţi la Brăila, după ce au rămas fără medic hematolog Bolnavii de hemofilie şi talasemie din Galaţi au fost transferaţi la Brăila, pentru a-şi continua tratamentul prin Casa Judeţeană de Asigurări de Sănătate (CJAS) Brăila, după ce singurul medic specialist hematolog din judeţ a intrat în concediu de creştere a copilului.