Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

NESPO 300µg
 
Denumire NESPO 300µg
Descriere Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non–mieloide cărora li se administrează chimioterapie.
Denumire comuna internationala DARBEPOETINUM ALFA
Actiune terapeutica ALTE PREPARATE ANTIANEMICE ALTE PREPARATE ANTIANEMICE
Prescriptie S/P-RF/R
Forma farmaceutica SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT
Concentratia 500µg/ml
Ambalaj Cutie x 1stilou preumplut x 0,6ml
Valabilitate ambalaj 2 ani
Volum ambalaj 0,6ml
Cod ATC B03XA02
Firma - Tara producatoare AMGEN EUROPE B.V. - OLANDA
Autorizatie de punere pe piata DOMPE BIOTEC S.P.A. - ITALIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre NESPO 300µg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> NESPO 10µg SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT, 25µg/ml >> NESPO 10µg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 25µg/ml >> NESPO 15µg SOL. INJ. IN FLACON, 15µg/ml >> NESPO 15µg SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT, 40µg/ml >> NESPO 15µg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 40µg/ml >> NESPO 15µg SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT, 40µg/ml >> NESPO 15µg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 40µg/ml >> NESPO 20µg SOL. INJ. IN STILOU INJECTOR PREUMPLUT, 40µg/ml >> NESPO 20µg SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 40µgml >> NESPO 25µg SOL. INJ. IN FLACON, 25µg/ml
Prospect si alte informatii despre NESPO 300µg, sol. inj. in stilou injector preumplut       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nespo 10 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 10 micrograme în 0,4 ml (25 µg/ml).

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în seringă preumplută.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non–mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Nespo trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Nespo se furnizează gata de utilizare, în seringi preumplute. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. Nespo ar trebui administrat fie subcutanat, fie intravenos, pentru a nu creşte hemoglobina mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Administrarea subcutanată este preferabilă la pacienţii nehemodializaţi, pentru a se evita puncţionarea venelor periferice.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni trebuie evitată. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie făcută ajustarea corectă a dozelor, aşa cum se recomandă..

Tratamentul cu Nespo se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere. Îndrumarea este oferită separat pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi. Nu a fost studiat tratamentul pacienţilor copii cu vârstă mai mică de 1 an.

Pacienţii adulţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 µg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat

o doză iniţială unică de 0,75 µg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată (mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25%. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau

o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată, dacă este necesar, pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2, g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii adulţi cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Nespo, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Nespo (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Nespo la două săptămâni (µg/2 săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Pentru pacienţii ≥ 11 ani, doza iniţială administrată subcutanat sau intravenos este de 0,45 µg/kg, în administrare unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, doza iniţială de 0,75 µg/kg poate fi administrată subcutanat, în doză unică o dată la două săptămâni. Dacă hemoglobina are o creştere inadecvată (mai puţin de 1g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni) creşteţi doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

În cazul creşterii hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25 %, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Nu există ghiduri cu privire la corecţia hemoglobinei pentru pacienţii pediatrici între 1 şi 10 ani.

Tratament de întreţinere

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi ≥ 11 ani, în faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial

o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. Pacienţilor nedializaţi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 1 şi 18 ani, datele clinice au arătat că cei care au primit r-HuEPO de două sau de trei ori pe săptămână pot fi convertiţi la o administrare săptămânală cu Nespo şi cei care au primit r-HuEPO o dată pe săptămână pot fi convertiţi la administrarea Nespo la două săptămâni. La copii şi adolescenţi, doza iniţială de Nespo săptămânală sau o dată la două săptămâni (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza săptămânală totală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 240. Datorită variaţiilor individuale, are loc titrarea până la dozele optime terapeutice pentru pacienţi individuali. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Dozele ar trebui titrate atât cât este necesar pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ajustarea dozei cu aproximativ 25%.

Când creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni, reduceţi doza cu apoximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau a ritmului de administrare, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Modificările dozei în faza tratamentului de întreţinere nu trebuie să aibă loc mai des de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţi cu cancer

Nespo trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie (de ex. concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Doza iniţială recomandată este 500 µg (6,75 µg/kg) administrată o dată la trei săptămâni sau săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 µg/kg corp. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. Trebuie avută în vedere titrarea dozelor de 500 µg, 300 µg şi 150 µg.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi; dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l) Tratmentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.

Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 - 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu Nespo. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate, hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Nespo (vezi pct. 4.2).

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Nespo trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză, toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite, de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (APLR), se recomandă dozarea anticorpilor anti-eritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. Aceasta a fost raportată predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) cărora li s-a administrat subcutanat. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi antieritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (vezi pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Nespo, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Nespo şi a r-HuEPO, Nespo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Nespo trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Nespo de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandate la pct. 4.2. În studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare grave şi tromboza căilor de acces vascular la administrarea de agenţi de stimulare a eritropoiezei la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative atribuabile administrării epoetinelor când concentraţia hemoglobinei este peste nivelul necesar controlării simptomelor anemiei şi pentru a se evita transfuziile de sânge.

Nespo trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. Au fost raportate convulsii la pacienţii cărora li s-a administrat Nespo.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100 µg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl (7,5 mmol/l), cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Nespo. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Nespo, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Nespo până când valorile se corectează.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea tumorilor . În câteva studii controlate, nu s-a arătat că epotinele îmbunătăţesc supravieţuirea globală sau scad riscul progresiei tumorale la pacienţii cu anemie ascociată cu cancer.

În studii clinice controlate, utilizarea Nespo şi a altor agenţi de stimulare a eritropoezei (erythropoiesis-stimulating agents - ESAs) au arătat:

  • scurtarea timpului progresiei tumorale la pacienţii cu cancere avansate de cap sau gât care primesc radioterapie, la administrare la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l). ESAs nu sunt indicaţi pentru utlizarea la această categorie de pacienţi.
  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor la progresia bolii la 4 luni la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
  • creşterea riscului de deces la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boli maligne care nu au primit nici chimioterapie, nici radioterapie. ESAs nu sunt indicaţi pentru utilizarea la aceste categorii de pacienţi.

Având în vedere cele mai sus menţionate, în unele situaţii clinice transfuzia de sânge trebuie să fie metoda de preferat pentru corectarea anemiei la pacienţii cu cancer. Decizia de a utiliza eritropoietine recombinate trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală la fiecare pacient a raportului beneficiurisc, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în această evaluare trebuie săţină seama de tipul şi stadiul tumorii; de gradul anemiei; de speranţa de viaţă a pacientului; de mediul în care este tratat pacientul; şi de preferinţa acestuia (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l), adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea, monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Nespo cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Nespo pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Nespo nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Nespo este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost observate efecte ale Nespo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse
Generale

Au fost raportate reacţii alergice grave, la darbepoetină alfa, inclusiv reacţii anafilactice, edem angioneurotic, dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Experienţa din studii clinice

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate au inclus 1357 de pacienţi,766 cărora li s-a administrat Nespo şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO. În grupul cu Nespo, 83% au fost dializaţi şi 17% nu au fost dializaţi.

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Nespo a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări cardiace Foarte frecvente (≥ 1/10) Hipertensiune arterială
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Evenimente tromboembolice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării

Pacienţi cu cancer

Reacţiile adverse au fost determinate pe baza datelor acumulate în 7 studii cu Nespo randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, la un total de 2112 pacienţi (Nespo 1200, placebo 912). În studii clinice au fost înrolaţi pacienţii cu tumori solide (de exemplu cancere ale plămânului, sânului, colonului, ovarului) şi cancere limfoide (de exemplu limfoame, mieloame multiple).

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Evenimente tromboembolice, incluzând embolie pulmonară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente (≥ 1/10) Edeme
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării
Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în timpul utilizării Nespo după punerea pe piaţă:

  • Aplazia pură a liniei roşii. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii (APLR) mediată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină, asociată tratamentului cu Nespo la pacienţii cu IRC care au fost trataţi subcutanat. În cazul în care APLR este diagnosticată, tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt şi nu trebuie înlocuit cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct. 4.4)
  • Reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, edem angioneurotic,erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie.
  • Convulsii.
4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Nespo sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Nespo trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umandatorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie, etiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei. ă este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi cauza principală a anemiei în cazul acestora se

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi, darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal, fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Nespo administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie, s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Nespo 500 µg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 µg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu, pentru prima reducere de doză la 300 µg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 µg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni, 72% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 µg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001). De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorală au fost examinate în cinci studii mari controlate, care au implicat un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii dublu-orb placebo-controlate şi unul a fost studiu cu etichetă deschisă. Două dintre studii au recrutat pacienţi care se aflau sub tratament chimioterapic. Concentraţia ţintă a hemoglobinei în două studii a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii a fost de 12-14 g/dl. În studiul cu etichetă deschisă nu s-a observat nici o diferenţă în supravieţuirea globală între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi lotul de control. În cele patru studii placebo-controlate rata hazardului pentru supravieţuirea globală a variat între 1,25 şi 2,47 în favoarea lotului de control. Aceste studii au arătat o mortalitate excesivă semnificativă constantă inexplicabilă statistic la pacienţii cu anemie asociată cu diferite cancere comune care au primit eritropoetină umană recombinantă, comparativ cu lotul de control. Rezultatul supravieţuirii globale în studii nu a putut fi explicat în mod satisfăcător de diferenţele între incidenţa trombozei şi a complicaţiilor înrudite între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi grupul de control.

O revizuire sistematică a fost efectuată, implicând mai mult de 9000 de pacienţi cu cancer care au participat la 57 de studii clinice. Meta-analiza datelor supravieţuirii globale a prezentat un punct al ratei hazardului estimat la 1,08 în favoarea lotului de control (95% CI: 0,99, 1,18; 42 de studii clinice şi 8167 pacienţi.

Un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 de studii clinice şi 6769 pacienţi) s-a observat la pacienţii trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Există deci, o dovadă constantă care sugerează că poate fi un prejudiciu semnificativ adus pacienţilor cu cancer care sunt trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Măsura în care aceste rezultate se pot aplica administrării de eritropoetină umană recombinantă pacienţilor cu cancer trataţi cu chimioterapie, pentru a atinge nivele ale hemoglobinei mai mici de 13 g/dl este neclară din cauza câtorva pacienţi cu aceste caracteristici care au fost incluşi în revizuirea datelor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată. După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 µg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutanat comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutanate. În studiile clinice, s-a observat

o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2% din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Nespo în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Evaluarea farmacocineticii darbepoetinei alfa la pacienţii copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 3 şi 16 ani) cu boală renală cronică, cărora li s-a efectuat sau nu dializă, a determinat profiluri farmacocinetice pentru perioade de probă de până la 1 săptămână (168 de ore) după o singură doză subcutanată sau intravenoasă. În comparaţie cu datele farmacocinetice obţinute de la adulţi cu boală renală cronică, unde a fost utilizată aceeaşi durată de probă, comparaţia a arătat că farmacocinetica darbopoetinei alfa era similară pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boală renală cronică. După o administrare intravenoasă, s-a observat o diferenţă de aproximativ 25% între pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi în zona de sub curba reprezentând momentul 0 până la infinit (ASC[0-∞]); totuşi, această diferenţă a fost mai mică de 2 ori la ASC (0-∞) pentru pacienţii copii şi adolescenţi. ASC (0-∞) a fost similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boală renală cronică în urma administrării subcutanate. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost, de asemenea, similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boală renală cronică, în urma unei administrări atât intravenoase cât şi subcutanate.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 µg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS 19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 µg/kg săptămânal şi 3 - 9 µg/kg o dată la două săptămâni). Parametri farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni (administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată (< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu farmacocinetic la pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 µg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Nespo a determinat o creştere marcată a hemoglobinei, hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibrozăşi hipertrofie splenicăşi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT.

Nespo nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat nici un efect tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale. În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic Fosfat de sodiu dibazic Clorură de sodiu Polisorbat 80 Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Nespo nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se ţine seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Nespo poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringă preumplută a fost scoasă de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosită în cel mult 7 zile, fie aruncată.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu o seringă preumplută sau patru seringi preumplute cu 10 µg Nespo soluţie injectabilă în 0,4 ml (25 µg/ml).

Seringile pot fi ambalate fie în blistere (cutie cu 1 sau 4 seringi), fie fără blistere (cutie cu 1 seringă). Seringile sunt fabricate din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). Vezi pct. 4.4.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nespo este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-o singură seringă. Orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Nespo soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente trebuie injectate. A nu se agita. A se lăsa seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează încet pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A. Via San Marino 12 I-20122 Milano Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/184/001 cutie cu 1 seringă preumplută în blister EU/1/01/184/002 cutie cu 4 seringi preumplute în blister EU/1/01/184/033 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001 Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu./

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nespo 150 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 150 micrograme în 0,3 ml (500 µg/ml)

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în seringă preumplută.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, şi la copii şi adolescenţi.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non–mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Nespo trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Nespo se furnizează gata de utilizare, în seringi preumplute. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. Nespo ar trebui administrat fie subcutanat, fie intravenos, pentru a nu creşte hemoglobina mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Administrarea subcutanată este preferabilă la pacienţii nehemodializaţi, pentru a se evita puncţionarea venelor periferice.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni trebuie evitată. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie făcută ajustarea corectă a dozelor, aşa cum se recomandă.

Tratamentul cu Nespo se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere. Îndrumarea este oferită separat pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi. Nu a fost studiat tratamentul pacienţilor copii cu vârstă mai mică de 1 an.

Pacienţii adulţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 µg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat

o doză iniţială unică de 0,75 µg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată (mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25%. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau

o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată dacă este necesar pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii adulţi cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Nespo, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Nespo (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Nespo la două săptămâni (µg/2 săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Pentru pacienţii ≥ 11 ani, doza iniţială administrată subcutanat sau intravenos este de 0,45 µg/kg, în administrare unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, doza iniţială de 0,75 µg/kg poate fi administrată subcutanat, în doză unică o dată la două săptămâni. Dacă hemoglobina are o creştere inadecvată (mai puţin de 1g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni) creşteţi doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

În cazul creşterii hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25 până la 50%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Nu există ghiduri cu privire la corecţia hemoglobinei pentru pacienţii pediatrici între 1 şi 10 ani.

Tratament de întreţinere

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi ≥ 11 ani, în faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial

o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu varste cuprinse între 1 şi 18 ani, datele clinice au arătat că cei care au primit r-HuEPO de două sau de trei ori pe săptămână pot fi convertiţi la o administrare săptămânală cu Nespo şi cei care au primit r-HuEPO o dată pe săptămână pot fi convertiţi la administrarea Nespo la două săptămâni. La copii şi adolescenţi, doza iniţială de Nespo săptămânală sau o dată la două săptămâni (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza săptămânală totală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 240. Datorită variaţiilor individuale, are loc titrarea până la dozele optime terapeutice pentru pacienţi individuali. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Dozele ar trebui titrate atât cât este necesar pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ajustarea dozei cu aproximativ 25%.

Cand creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni, reduceţi doza cu apoximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau a ritmului de administrare, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Modificările dozei în faza tratamentului de intretinere nu trebuie să aibă loc mai des de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Tratamentul anemiei simptomatic induse de chimioterapie e la pacienţi cu cancer

Nespo trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie (de ex. Concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Doza iniţială recomandată este 500 µg (6,75 µg/kg) administrată o dată la trei săptămâni sau săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 µg/kg corp. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. Trebuie avută în vedere titrarea dozelor de 500 µg, 300 µg şi 150 µg.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi; dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l) Tratmentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.

Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 - 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu Nespo. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate, hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Nespo (vezi pct. 4.2).

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Nespo trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză, toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite, de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (APLR), se recomandă dozarea anticorpilor anti-eritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. Aceasta a fost raportată la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) cărora li s-a administrat subcutanat. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (vezi pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Nespo, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Nespo şi a r-HuEPO, Nespo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Nespo trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Nespo de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la pen-ul preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandate la pct. 4.2. În studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare grave şi tromboza căilor de acces vascular la administrarea de agenţi de stimulare a eritropoiezei la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative atribuabile administrării epoetinelor când concentraţia hemoglobinei este peste nivelul necesar controlării simptomelor anemiei şi pentru a se evita transfuziile de sânge.

Nespo trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. Au fost raportate convulsii la pacienţii cărora li s-a administrat Nespo.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100 µg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl (7,5 mmol/l), cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Nespo. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Nespo, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Nespo până când valorile se corectează.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea tumorilor . În câteva studii controlate, nu s-a arătat că epotinele îmbunătăţesc supravieţuirea globală sau scad riscul progresiei tumorale la pacienţii cu anemie ascociată cu cancer.

În studii clinice controlate, utilizarea Nespo şi a altor agenţi de stimulare a eritropoezei (erythropoiesis-stimulating agents - ESAs) au arătat:

  • scurtarea timpului progresiei tumorale la pacienţii cu cancere avansate de cap sau gât care primesc radioterapie, la administrare la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l). ESAs nu sunt indicaţi pentru utlizarea la această categorie de pacienţi.
  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor la progresia bolii la 4 luni la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
  • creşterea riscului de deces la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boli maligne care nu au primit nici chimioterapie, nici radioterapie. ESAs nu sunt indicaţi pentru utilizarea la aceste categorii de pacienţi.

Având în vedere cele mai sus menţionate, în unele situaţii clinice transfuzia de sânge trebuie să fie metoda de preferat pentru corectarea anemiei la pacienţii cu cancer. Decizia de a utiliza eritropoietine recombinate trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală la fiecare pacient a raportului beneficiurisc, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în această evaluare trebuie săţină seama de tipul şi stadiul tumorii; de gradul anemiei; de speranţa de viaţă a pacientului; de mediul în care este tratat pacientul; şi de preferinţa acestuia (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl (07,5 mmol/l) adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea, monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Nespo cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Nespo pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Nespo nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Nespo este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost observate efecte ale Nespo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse
Generale

Au fost raportate reacţii alergice grave la darbepoetină alfa, inclusiv reacţii anafilactice, edem angioneurotic, dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Experienţa din studii clinice

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate au inclus 1357 de pacienţi, 766 cărora li s-a administrat Nespo şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO. În grupul cu Nespo, 83% au fost dializaţi şi 17% nu au fost dializaţi.

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Nespo a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări cardiace Foarte frecvente (≥ 1/10) Hipertensiune arterială
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Evenimente tromboembolice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării

Pacienţi cu cancer

Reacţiile adverse au fost determinate pe baza datelor acumulate în 7 studii cu Nespo randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la un total de 2112 pacienţi (Nespo 1200, placebo 912). În studii clinice au fost înrolaţi pacienţii cu tumori solide (de exemplu cancere ale plămânului, sânului, colonului, ovarului) şi cancere limfoide (de exemplu limfoame, mieloame multiple).

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Evenimente tromboembolice, incluzând embolie pulmonară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente (≥ 1/10) Edeme
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării
Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în timpul utilizării Nespo după punerea pe piaţă:

  • Aplazia pură a liniei roşii. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii (APLR) mediată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină, asociată tratamentului cu Nespo la pacienţii cu IRC care au fost trataţi subcutanat. În cazul în care APLR este diagnosticată, tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt şi nu trebuie înlocuit cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct. 4.4)
  • Reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitoriişi urticarie.
  • Convulsii.
4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Nespo sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Nespo trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umanetiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei. ă este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administează chimioterapie,

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi, darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal, fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Nespo administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Nespo 500 µg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 µg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu, pentru prima reducere de doză la 300 µg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 µg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni, 72% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 µg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001). De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorală au fost examinate în cinci studii mari controlate, care au implicat un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii dublu-orb placebo-controlate şi unul a fost studiu cu etichetă deschisă. Două dintre studii au recrutat pacienţi care se aflau sub tratament chimioterapic. Concentraţia ţintă a hemoglobinei în două studii a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii a fost de 12-14 g/dl. În studiul cu etichetă deschisă nu s-a observat nici o diferenţă în supravieţuirea globală între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi lotul de control. În cele patru studii placebo-controlate rata hazardului pentru supravieţuirea globală a variat între 1,25 şi 2,47 în favoarea lotului de control. Aceste studii au arătat o mortalitate excesivă semnificativă constantă inexplicabilă statistic la pacienţii cu anemie asociată cu diferite cancere comune care au primit eritropoetină umană recombinantă, comparativ cu lotul de control. Rezultatul supravieţuirii globale în studii nu a putut fi explicat în mod satisfăcător de diferenţele între incidenţa trombozei şi a complicaţiilor înrudite între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi grupul de control.

O revizuire sistematică a fost efectuată, implicând mai mult de 9000 de pacienţi cu cancer care au participat la 57 de studii clinice. Meta-analiza datelor supravieţuirii globale a prezentat un punct al ratei hazardului estimat la 1,08 în favoarea lotului de control (95% CI: 0,99, 1,18; 42 de studii clinice şi 8167 pacienţi.

Un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 de studii clinice şi 6769 pacienţi) s-a observat la pacienţii trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Există deci, o dovadă constantă care sugerează că poate fi un prejudiciu semnificativ adus pacienţilor cu cancer care sunt trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Măsura în care aceste rezultate se pot aplica administrării de eritropoetină umană recombinantă pacienţilor cu cancer trataţi cu chimioterapie, pentru a atinge nivele ale hemoglobinei mai mici de 13 g/dl este neclară din cauza câtorva pacienţi cu aceste caracteristici care au fost incluşi în revizuirea datelor.

.5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată. După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 µg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutanat comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutane. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2% din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Nespo în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Evaluarea farmacocineticii darbepoetinei alfa la pacienţii copii şi adolescenţi (cu varste cuprinse între 3 şi 16 ani) cu boala renala cronica, cărora li s-a efectuat sau nu dializă, a determinat profiluri farmacocinetice pentru perioade de probă de până la 1 săptămână (168 de ore) după o singură doză subcutanată sau intravenoasă. În comparaţie cu datele farmacocinetice obţinute de la adulţi cu boala renala cronica, unde a fost utilizată aceeaşi durată de probă, comparaţia a arătat că farmacocinetica darbopoetinei alfa era similară pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica. După o administrare intravenoasă, s-a observat o diferenţă de aproximativ 25% între pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi în zona de sub curba reprezentând momentul 0 până la infinit (ASC[0-∞]); totuşi, această diferenţă a fost mai mică de 2 ori la ASC(0-∞) pentru pacienţii copii şi adolescenţi. ASC(0-∞) a fost similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica în urma administrării subcutanate. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de asemenea similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica, în urma unei administrări atât intravenoase cât şi subcutanate.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 µg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS 19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 µg/kg săptămânal şi 3 - 9 µg/kg o dată la două săptămâni). Parametri farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni (administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată (< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu farmacocineticla pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 µg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Nespo a determinat o creştere marcată a hemoglobinei, hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibrozăşi hipertrofie splenicăşi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT.

Nespo nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat niciun efect tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic Fosfat de sodiu dibazic Clorură de sodiu Polisorbat 80 Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Nespo nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

A se ţine pen-ul preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Nespo poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringă preumplută a fost scoasă de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosită în cel mult 7 zile, fie aruncată.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu o seringă preumplută sau patru seringi preumplute cu 150 µg Nespo soluţie injectabilă în 0,3 ml (500 µg/ml)

Seringile pot fi ambalate fie în blistere (cutie cu 1 sau 4 seringi), fie fără blistere (cutie cu 1 seringă). Seringile sunt fabricate din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). Vezi pct. 4.4.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nespo este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-o singură seringă. Orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Nespo soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente trebuie injectate. A nu se agita. A se lăsa seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează încet pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A. Via San Marino 12 I-20122 Milano Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/184/019 cutie cu 1 seringă preumplută în blister EU/1/01/184/020 cutie cu 4 seringi preumplute în blister EU/1/01/184/042 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001 Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu./

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nespo 300 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 300 micrograme în 0,6 ml (500 µg/ml)

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în seringă preumplută.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non–mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Nespo trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Nespo se furnizează gata de utilizare, în seringi preumplute. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. Nespo ar trebui administrat fie subcutanat, fie intravenos, pentru a nu creşte hemoglobina mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Administrarea subcutanată este preferabilă la pacienţii nehemodializaţi, pentru a se evita puncţionarea venelor periferice.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. Nespo poate fi administrat fie subcutanat, fie intravenos. Administrarea subcutanată este de O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni trebuie evitată. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie făcută ajustarea corectă a dozelor, aşa cum se recomandă.

Tratamentul cu Nespo se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere. Îndrumarea este oferită separat pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi. Nu a fost studiat tratamentul pacienţilor copii cu vârstă mai mică de 1 an.

Pacienţii adulţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 µg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat

o doză iniţială unică de 0,75 µg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată (mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25%. Dacă hemoglobina depăşeşte 12g/dl (7,,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau

o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată dacă este necesar pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii adulţi cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Nespo, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Nespo (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Nespo la două săptămâni (µg/2 săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Pentru pacienţii ≥ 11 ani, doza iniţială administrată subcutanat sau intravenos este de 0,45 µg/kg, în administrare unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, doza iniţială de 0,75 µg/kg poate fi administrată subcutanat, în doză unică o dată la două săptămâni. Dacă hemoglobina are o creştere inadecvată (mai puţin de 1g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni) creşteţi doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

In cazul creşterii hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dl (1,25mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25 %, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Nu există ghiduri cu privire la corecţia hemoglobinei pentru pacienţii pediatrici între 1 şi 10 ani.

Tratament de întreţinere

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi ≥ 11 ani, în faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial

o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu varste cuprinse între 1 şi 18 ani, datele clinice au arătat că cei care au primit r-HuEPO de două sau de trei ori pe săptămână pot fi convertiţi la o administrare săptămânală cu Nespo şi cei care au primit r-HuEPO o dată pe săptămână pot fi convertiţi la administrarea Nespo la două săptămâni. La copii şi adolescenţi, doza iniţială de Nespo săptămânală sau o dată la două săptămâni (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza săptămânală totală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 240. Datorită variaţiilor individuale, are loc titrarea până la dozele optime terapeutice pentru pacienţi individuali. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Dozele ar trebui titrate atât cât este necesar pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ajustarea dozei cu aproximativ 25%.

Cand creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni, reduceţi doza cu apoximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau a ritmului de administrare, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Modificările dozei în faza tratamentului de intretinere nu trebuie să aibă loc mai des de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţi cu cancer

Nespo trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie (de ex. Concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l) (. Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Doza iniţială recomandată este 500 µg (6,75 µg/kg) administrată o dată la trei săptămâni sau săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 µg/kg corp. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru. Trebuie avută în vedere titrarea dozelor de 500 µg, 300 µg şi 150 µg.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi; dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l) Tratmentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 - 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu Nespo. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate, hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Nespo (vezi pct. 4.2).

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Nespo trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză, toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite, de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (APLR), se recomandă dozarea anticorpilor anti-eritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. Aceasta a fost raportată predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) cărora li s-a administrat subcutanat. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi antieritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (vezi pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Nespo, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Nespo şi a r-HuEPO, Nespo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Nespo trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Nespo de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la pen-ul preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandate la pct. 4.2. În studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare grave şi tromboza cailor de acces vascular la administrarea de agenţi de stimulare a eritropoiezei la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative atribuabile administrării epoetinelor când concentraţia hemoglobinei este peste nivelul necesar controlării simptomelor anemiei şi pentru a se evita transfuziile de sânge.

Nespo trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. Au fost raportate convulsii la pacienţii cărora li s-a administrat Nespo.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100 µg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl (7,5 mmol/l), cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Nespo. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Nespo, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Nespo până când valorile se corectează.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea tumorilor. În câteva studii controlate, nu s-a arătat că epotinele îmbunătăţesc supravieţuirea globală sau scad riscul progresiei tumorale la pacienţii cu anemie ascociată cu cancer.

În studii clinice controlate, utilizarea Nespo şi a altor agenţi de stimulare a eritropoezei (erythropoiesis-stimulating agents - ESAs) au arătat:

  • scurtarea timpului progresiei tumorale la pacienţii cu cancere avansate de cap sau gât care primesc radioterapie, la administrare la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l). ESAs nu sunt indicaţi pentru utlizarea la această categorie de pacienţi.
  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor la progresia bolii la 4 luni la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
  • creşterea riscului de deces la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boli maligne care nu au primit nici chimioterapie, nici radioterapie. ESAs nu sunt indicaţi pentru utilizarea la aceste categorii de pacienţi.

Având în vedere cele mai sus menţionate, în unele situaţii clinice transfuzia de sânge trebuie să fie metoda de preferat pentru corectarea anemiei la pacienţii cu cancer. Decizia de a utiliza eritropoietine recombinate trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală la fiecare pacient a raportului beneficiurisc, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în această evaluare trebuie săţină seama de tipul şi stadiul tumorii; de gradul anemiei; de speranţa de viaţă a pacientului; de mediul în care este tratat pacientul; şi de preferinţa acestuia (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea, monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Nespo cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Nespo pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Nespo nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Nespo este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost observate efecte ale Nespo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse
Generale

Au fost raportate reacţii alergice grave la darbepoetină alfa, inclusiv reacţii anafilactice, edem angioneurotic, dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Experienţa din studii clinice

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate au inclus 1357 de pacienţi, 766 cărora li s-a administrat Nespo şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO. În grupul cu Nespo, 83% au fost dializaţi şi 17% nu au fost dializaţi.

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Nespo a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări cardiace Foarte frecvente (≥ 1/10) Hipertensiune arterială
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Evenimente tromboembolice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării

Pacienţi cu cancer

Reacţiile adverse au fost determinate pe baza datelor acumulate în 7 studii cu Nespo randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la un total de 2112 pacienţi (Nespo 1200, placebo 912). În studii clinice au fost înrolaţi pacienţii cu tumori solide (de exemplu cancere ale plămânului, sânului, colonului, ovarului) şi cancere limfoide (de exemplu limfoame, mieloame multiple).

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Evenimente tromboembolice, incluzând embolie pulmonară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente (≥ 1/10) Edeme
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării
Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în timpul utilizării Nespo după punerea pe piaţă:

  • Aplazia pură a liniei roşii. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii (APLR) mediată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină, asociată tratamentului cu Nespo la pacienţii cu ICR care au fost trataţi subcutanat. În cazul în care APLR este diagnosticată, tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt şi nu trebuie înlocuit cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct. 4.4)
  • Reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie.
  • Convulsii.
4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Nespo sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Nespo trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umană este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administează chimioterapie, etiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei.

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi, darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal, fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Nespo administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Nespo 500 µg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 µg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu, pentru prima reducere de doză la 300 µg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 µg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni, 72% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 µg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001). De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorală au fost examinate în cinci studii mari controlate, care au implicat un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii dublu-orb placebo-controlate şi unul a fost studiu cu etichetă deschisă. Două dintre studii au recrutat pacienţi care se aflau sub tratament chimioterapic. Concentraţia ţintă a hemoglobinei în două studii a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii a fost de 12-14 g/dl. În studiul cu etichetă deschisă nu s-a observat nici o diferenţă în supravieţuirea globală între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi lotul de control. În cele patru studii placebo-controlate rata hazardului pentru supravieţuirea globală a variat între 1,25 şi 2,47 în favoarea lotului de control. Aceste studii au arătat o mortalitate excesivă semnificativă constantă inexplicabilă statistic la pacienţii cu anemie asociată cu diferite cancere comune care au primit eritropoetină umană recombinantă, comparativ cu lotul de control. Rezultatul supravieţuirii globale în studii nu a putut fi explicat în mod satisfăcător de diferenţele între incidenţa trombozei şi a complicaţiilor înrudite între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi grupul de control.

O revizuire sistematică a fost efectuată, implicând mai mult de 9000 de pacienţi cu cancer care au participat la 57 de studii clinice. Meta-analiza datelor supravieţuirii globale a prezentat un punct al ratei hazardului estimat la 1,08 în favoarea lotului de control (95% CI: 0,99, 1,18; 42 de studii clinice şi 8167 pacienţi.

Un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 de studii clinice şi 6769 pacienţi) s-a observat la pacienţii trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Există deci, o dovadă constantă care sugerează că poate fi un prejudiciu semnificativ adus pacienţilor cu cancer care sunt trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Măsura în care aceste rezultate se pot aplica administrării de eritropoetină umană recombinantă pacienţilor cu cancer trataţi cu chimioterapie, pentru a atinge nivele ale hemoglobinei mai mici de 13 g/dl este neclară din cauza câtorva pacienţi cu aceste caracteristici care au fost incluşi în revizuirea datelor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată. După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 µg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutanat comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutane. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2% din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Nespo în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Evaluarea farmacocineticii darbepoetinei alfa la pacienţii copii şi adolescenţi (cu varste cuprinse între 3 şi 16 ani) cu boala renala cronica, cărora li s-a efectuat sau nu dializă, a determinat profiluri farmacocinetice pentru perioade de probă de până la 1 săptămână (168 de ore) după o singură doză subcutanată sau intravenoasă. În comparaţie cu datele farmacocinetice obţinute de la adulţi cu boala renala cronica, unde a fost utilizată aceeaşi durată de probă, comparaţia a arătat că farmacocinetica darbopoetinei alfa era similară pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica. După o administrare intravenoasă, s-a observat o diferenţă de aproximativ 25% între pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi în zona de sub curba reprezentând momentul 0 până la infinit (ASC[0-∞]); totuşi, această diferenţă a fost mai mică de 2 ori la ASC(0-∞) pentru pacienţii copii şi adolescenţi. ASC(0-∞) a fost similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica în urma administrării subcutanate. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de asemenea similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica, în urma unei administrări atât intravenoase cât şi subcutanate.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 µg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS 19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 µg/kg săptămânal şi 3 - 9 µg/kg o dată la două săptămâni). Parametri farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni (administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată (< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu farmacocinetic la pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 µg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Nespo a determinat o creştere marcată a hemoglobinei, hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibrozăşi hipertrofie splenicăşi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT.

Nespo nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat niciun efect tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic Fosfat de sodiu dibazic Clorură de sodiu Polisorbat 80 Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Nespo nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se ţine pen-ul preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Nespo poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringă preumplută a

fost scoasă de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosită în cel mult 7 zile, fie aruncată.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu o seringă preumplută sau patru seringi preumplute cu 300 µg Nespo soluţie injectabilă în 0,6 ml (500 µg/ml)

Seringile pot fi ambalate fie în blistere (cutie cu 1 sau 4 seringi), fie fără blistere (cutie cu 1 seringă).

Seringile sunt fabricate din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). Vezi pct. 4.4.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nespo este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-o singură seringă. Orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Nespo soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente trebuie injectate. A nu se agita. A se lăsa seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează încet pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A. Via San Marino 12 I-20122 Milano Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/184/021 cutie cu 1 seringă preumplută în blister EU/1/01/184/022 cutie cu 4 seringi preumplute în blister EU/1/01/184/043 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001 Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu./

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nespo 500 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 500 micrograme în 1 ml (500 µg/ml)

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în seringă preumplută.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non–mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Nespo trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Nespo se furnizează gata de utilizare, în seringi preumplute. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. Nespo ar trebui administrat fie subcutanat, fie intravenos, pentru a nu creşte hemoglobina mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Administrarea subcutanată este preferabilă la pacienţii nehemodializaţi, pentru a se evita puncţionarea venelor periferice.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni trebuie evitată. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie făcută ajustarea corectă a dozelor, aşa cum se recomandă.

Tratamentul cu Nespo se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere. Îndrumarea este oferită separat pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi. Nu a fost studiat tratamentul pacienţilor copii cu vârstă mai mică de 1 an.

Pacienţii adulţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 µg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat

o doză iniţială unică de 0,75 µg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată (mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25%. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau

o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată dacă este necesar pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii adulţi cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Nespo, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Nespo (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Nespo la două săptămâni (µg/2 săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Pentru pacienţii ≥ 11 ani, doza iniţială administrată subcutanat sau intravenos este de 0,45 µg/kg, în administrare unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, doza iniţială de 0,75 µg/kg poate fi administrată subcutanat, în doză unică o dată la două săptămâni. Dacă hemoglobina are o creştere inadecvată (mai puţin de 1g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni) creşteţi doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

In cazul creşterii hemoglobinei cu mai mult de 2g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25 %, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Nu există ghiduri cu privire la corecţia hemoglobinei pentru pacienţii pediatrici între 1 şi 10 ani.

Tratament de întreţinere

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi ≥ 11 ani, în faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial

o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu varste cuprinse între 1 şi 18 ani, datele clinice au arătat că cei care au primit r-HuEPO de două sau de trei ori pe săptămână pot fi convertiţi la o administrare săptămânală cu Nespo şi cei care au primit r-HuEPO o dată pe săptămână pot fi convertiţi la administrarea Nespo la două săptămâni. La copii şi adolescenţi, doza iniţială de Nespo săptămânală sau o dată la două săptămâni (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza săptămânală totală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 240. Datorită variaţiilor individuale, are loc titrarea până la dozele optime terapeutice pentru pacienţi individuali. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Dozele ar trebui titrate atât cât este necesar pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ajustarea dozei cu aproximativ 25%.

Cand creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni, reduceţi doza cu apoximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau a ritmului de administrare, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Modificările dozei în faza tratamentului de intretinere nu trebuie să aibă loc mai des de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţi cu cancer

Nespo trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie (de ex. Concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. Doza iniţială recomandată este 500 µg (6,75 µg/kg) administrată o dată la trei săptămâni sau săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 µg/kg corp. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. Trebuie avută în vedere titrarea dozelor de 500 µg, 300 µg şi 150 µg.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi; dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l) Tratmentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos. Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 - 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu Nespo. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate, hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Nespo (vezi pct. 4.2).

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Nespo trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză, toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite, de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (APLR), se recomandă dozarea anticorpilor anti-eritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. Aceasta a fost raportată predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) cărora li s-a administrat subcutanat. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi antieritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (vezi pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Nespo, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Nespo şi a r-HuEPO, Nespo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Nespo trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Nespo de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la pen-ul preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandate la pct. 4.2. În studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare grave şi tromboza căilor de acces vascular la administrarea de agenţi de stimulare a eritropoiezei la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative atribuabile administrării epoetinelor când concentraţia hemoglobinei este peste nivelul necesar controlării simptomelor anemiei şi pentru a se evita transfuziile de sânge.

Nespo trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. Au fost raportate convulsii la pacienţii cărora li s-a administrat Nespo.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100 µg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl (7,5 mmol/l), cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Nespo. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Nespo, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Nespo până când valorile se corectează.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea tumorilor. În câteva studii controlate, nu s-a arătat că epotinele îmbunătăţesc supravieţuirea globală sau scad riscul progresiei tumorale la pacienţii cu anemie ascociată cu cancer.

În studii clinice controlate, utilizarea Nespo şi a altor agenţi de stimulare a eritropoezei (erythropoiesis-stimulating agents - ESAs) au arătat:

  • scurtarea timpului progresiei tumorale la pacienţii cu cancere avansate de cap sau gât care primesc radioterapie, la administrare la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l). ESAs nu sunt indicaţi pentru utlizarea la această categorie de pacienţi.
  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor la progresia bolii la 4 luni la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
  • creşterea riscului de deces la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boli maligne care nu au primit nici chimioterapie, nici radioterapie. ESAs nu sunt indicaţi pentru utilizarea la aceste categorii de pacienţi.

Având în vedere cele mai sus menţionate, în unele situaţii clinice transfuzia de sânge trebuie să fie metoda de preferat pentru corectarea anemiei la pacienţii cu cancer. Decizia de a utiliza eritropoietine recombinate trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală la fiecare pacient a raportului beneficiurisc, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în această evaluare trebuie săţină seama de tipul şi stadiul tumorii; de gradul anemiei; de speranţa de viaţă a pacientului; de mediul în care este tratat pacientul; şi de preferinţa acestuia (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l), adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea, monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Nespo cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Nespo pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Nespo nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Nespo este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost observate efecte ale Nespo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse
Generale

Au fost raportate reacţii alergice grave la darbepoetină alfa, inclusiv reacţii anafilactice, edem angioneurotic, dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Experienţa din studii clinice

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate au inclus 1357 de pacienţi, 766 cărora li s-a administrat Nespo şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO. În grupul cu Nespo, 83% au fost dializaţi şi 17% nu au fost dializaţi.

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Nespo a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări cardiace Foarte frecvente (≥ 1/10) Hipertensiune arterială
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Evenimente tromboembolice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării

Pacienţi cu cancer

Reacţiile adverse au fost determinate pe baza datelor acumulate în 7 studii cu Nespo randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la un total de 2112 pacienţi (Nespo 1200, placebo 912). În studii clinice au fost înrolaţi pacienţii cu tumori solide (de exemplu cancere ale plămânului, sânului, colonului, ovarului) şi cancere limfoide (de exemplu limfoame, mieloame multiple)

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Evenimente tromboembolice, incluzând embolie pulmonară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente (≥ 1/10) Edeme
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării
Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în timpul utilizării Nespo după punerea pe piaţă:

  • Aplazia pură a liniei roşii. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii (APLR) mediată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină, asociată tratamentului cu Nespo la pacienţii cu IRC care au fost trataţi subcutanat. În cazul în care APLR este diagnosticată, tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt şi nu trebuie înlocuit cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct. 4.4)
  • Reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie.
  • Convulsii.
4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Nespo sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Nespo trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umană este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administează chimioterapie, etiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei.

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi, darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal, fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Nespo administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Nespo 500 µg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 µg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu, pentru prima reducere de doză la 300 µg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 µg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni, 72% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 µg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001). De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorală au fost examinate în cinci studii mari controlate, care au implicat un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii dublu-orb placebo-controlate şi unul a fost studiu cu etichetă deschisă. Două dintre studii au recrutat pacienţi care se aflau sub tratament chimioterapic. Concentraţia ţintă a hemoglobinei în două studii a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii a fost de 12-14 g/dl. În studiul cu etichetă deschisă nu s-a observat nici o diferenţă în supravieţuirea globală între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi lotul de control. În cele patru studii placebo-controlate rata hazardului pentru supravieţuirea globală a variat între 1,25 şi 2,47 în favoarea lotului de control. Aceste studii au arătat o mortalitate excesivă semnificativă constantă inexplicabilă statistic la pacienţii cu anemie asociată cu diferite cancere comune care au primit eritropoetină umană recombinantă, comparativ cu lotul de control. Rezultatul supravieţuirii globale în studii nu a putut fi explicat în mod satisfăcător de diferenţele între incidenţa trombozei şi a complicaţiilor înrudite între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi grupul de control.

O revizuire sistematică a fost efectuată, implicând mai mult de 9000 de pacienţi cu cancer care au participat la 57 de studii clinice. Meta-analiza datelor supravieţuirii globale a prezentat un punct al ratei hazardului estimat la 1,08 în favoarea lotului de control (95% CI: 0,99, 1,18; 42 de studii clinice şi 8167 pacienţi.

Un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 de studii clinice şi 6769 pacienţi) s-a observat la pacienţii trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Există deci, o dovadă constantă care sugerează că poate fi un prejudiciu semnificativ adus pacienţilor cu cancer care sunt trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Măsura în care aceste rezultate se pot aplica administrării de eritropoetină umană recombinantă pacienţilor cu cancer trataţi cu chimioterapie, pentru a atinge nivele ale hemoglobinei mai mici de 13 g/dl este neclară din cauza câtorva pacienţi cu aceste caracteristici care au fost incluşi în revizuirea datelor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată. După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 µg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutanat comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutane. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2% din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Nespo în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Evaluarea farmacocineticii darbepoetinei alfa la pacienţii copii şi adolescenţi (cu varste cuprinse între 3 şi 16 ani) cu boala renala cronica, cărora li s-a efectuat sau nu dializă, a determinat profiluri farmacocinetice pentru perioade de probă de până la 1 săptămână (168 de ore) după o singură doză subcutanată sau intravenoasă. În comparaţie cu datele farmacocinetice obţinute de la adulţi cu boala renala cronica, unde a fost utilizată aceeaşi durată de probă, comparaţia a arătat că farmacocinetica darbopoetinei alfa era similară pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica. După o administrare intravenoasă, s-a observat o diferenţă de aproximativ 25% între pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi în zona de sub curba reprezentând momentul 0 până la infinit (ASC[0-∞]); totuşi, această diferenţă a fost mai mică de 2 ori la ASC(0-∞) pentru pacienţii copii şi adolescenţi. ASC(0-∞) a fost similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica în urma administrării subcutanate. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de asemenea similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica, în urma unei administrări atât intravenoase cât şi subcutanate.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 µg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS 19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 µg/kg săptămânal şi 3 - 9 µg/kg o dată la două săptămâni). Parametri farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni (administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată (< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu farmacocinetic la pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 µg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Nespo a determinat o creştere marcată a hemoglobinei, hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibrozăşi hipertrofie splenicăşi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT.

Nespo nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat niciun efect tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic Fosfat de sodiu dibazic Clorură de sodiu Polisorbat 80 Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Nespo nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se ţine pen-ul preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Nespo poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringa preumpluta a

fost scoasa de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosita în cel mult 7 zile, fie aruncat.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu o seringă preumplută sau patru seringi preumplute cu 500 µg Nespo soluţie injectabilă în 1 ml (500 µg/ml)

Seringile pot fi ambalate fie în blistere (cutie cu 1 sau 4 seringi), fie fără blistere (cutie cu 1 seringă).

Seringile sunt fabricate din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). Vezi pct. 4.4.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nespo este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-o singură seringă. Orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Nespo soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente trebuie injectate. A nu se agita. A se lăsa seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează încet pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A. Via San Marino 12 I-20122 Milano Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/184/031 cutie cu 1 seringă preumplută în blister EU/1/01/184/032 cutie cu 4 seringi preumplute în blister EU/1/01/184/044 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001 Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu./

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nespo 15 micrograme, soluţie injectabilă în flacon.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine darbepoetină alfa 15 micrograme în 1 ml (15 µg/ml).

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în flacon.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non–mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Nespo trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Nespo se furnizează gata de utilizare, în flacoane. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. Nespo ar trebui administrat fie subcutanat, fie intravenos, pentru a nu creşte hemoglobina mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Administrarea subcutanată este preferabilă la pacienţii nehemodializaţi, pentru a se evita puncţionarea venelor periferice.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni trebuie evitată. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie făcută ajustarea corectă a dozelor, aşa cum se recomandă.

Tratamentul cu Nespo se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere. Îndrumarea este oferită separat pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi. Nu a fost studiat tratamentul pacienţilor copii cu vârstă mai mică de 1 an.

Pacienţii adulţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 µg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat

o doză iniţială unică de 0,75 µg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată (mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25%. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă..

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau

o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată dacă este necesar pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii adulţi cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Nespo, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Nespo (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Nespo la două săptămâni (µg/2 săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Pentru pacienţii ≥ 11 ani, doza iniţială administrată subcutanat sau intravenos este de 0,45 µg/kg, în administrare unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, doza iniţială de 0,75 µg/kg poate fi administrată subcutanat, în doză unică o dată la două săptămâni. Dacă hemoglobina are o creştere inadecvată (mai puţin de 1g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni) creşteţi doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

În cazul creşterii hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dl (1,25mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25 %, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Nu există ghiduri cu privire la corecţia hemoglobinei pentru pacienţii pediatrici între 1 şi 10 ani.

Tratament de întreţinere

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi ≥ 11 ani, în faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial

o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu varste cuprinse între 1 şi 18 ani, datele clinice au arătat că cei care au primit r-HuEPO de două sau de trei ori pe săptămână pot fi convertiţi la o administrare săptămânală cu Nespo şi cei care au primit r-HuEPO o dată pe săptămână pot fi convertiţi la administrarea Nespo la două săptămâni. La copii şi adolescenţi, doza iniţială de Nespo săptămânală sau o dată la două săptămâni (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza săptămânală totală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 240. Datorită variaţiilor individuale, are loc titrarea până la dozele optime terapeutice pentru pacienţi individuali. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Dozele ar trebui titrate atât cât este necesar pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ajustarea dozei cu aproximativ 25%.

Cand creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni, reduceţi doza cu apoximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau a ritmului de administrare, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Modificările dozei în faza tratamentului de intretinere nu trebuie să aibă loc mai des de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţi cu cancer

Nespo trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie de ex. concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. Doza iniţială recomandată este 500 µg (6,75 µg/kg) administrată o dată la trei săptămâni sau săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 µg/kg corp. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a menţine hemoglobina la acest nivel terapeutic. Dacă este necesar, poate fi scăzută doza în continuare pentru a se asigura că nivelul hemoglobinei nu depăşeşte 13 g/dl.

Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 - 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu Nespo. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate, hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Nespo (vezi pct. 4.2).

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Nespo trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză, toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite, de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (APLR), se recomandă dozarea anticorpilor anti-eritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. Aceasta a fost raportată la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) cărora li s-a administrat subcutanat. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (vezi pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Nespo, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Nespo şi a r-HuEPO, Nespo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Nespo trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Nespo de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la pen-ul preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandate la pct. 4.2. În studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare grave şi tromboza căilor de acces vascular la administrarea de agenţi de stimulare a eritropoiezei la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative atribuabile administrării epoetinelor când concentraţia hemoglobinei este peste nivelul necesar controlării simptomelor anemiei şi pentru a se evita transfuziile de sânge.

Nespo trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. Au fost raportate convulsii la pacienţii cărora li s-a administrat Nespo.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100 µg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl (7,5 mmol/l), cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Nespo. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Nespo, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Nespo până când valorile se corectează.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea tumorilor. În câteva studii controlate, nu s-a arătat că epotinele îmbunătăţesc supravieţuirea globală sau scad riscul progresiei tumorale la pacienţii cu anemie ascociată cu cancer.

În studii clinice controlate, utilizarea Nespo şi a altor agenţi de stimulare a eritropoezei (erythropoiesis-stimulating agents - ESAs) au arătat:

  • scurtarea timpului progresiei tumorale la pacienţii cu cancere avansate de cap sau gât care primesc radioterapie, la administrare la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l). ESAs nu sunt indicaţi pentru utlizarea la această categorie de pacienţi.
  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor la progresia bolii la 4 luni la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
  • creşterea riscului de deces la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boli maligne care nu au primit nici chimioterapie, nici radioterapie. ESAs nu sunt indicaţi pentru utilizarea la aceste categorii de pacienţi.

Având în vedere cele mai sus menţionate, în unele situaţii clinice transfuzia de sânge trebuie să fie metoda de preferat pentru corectarea anemiei la pacienţii cu cancer. Decizia de a utiliza eritropoietine recombinate trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală la fiecare pacient a raportului beneficiurisc, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în această evaluare trebuie săţină seama de tipul şi stadiul tumorii; de gradul anemiei; de speranţa de viaţă a pacientului; de mediul în care este tratat pacientul; şi de preferinţa acestuia (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea, monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Nespo cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Nespo pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Nespo nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Nespo este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost observate efecte ale Nespo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse
Generale

Au fost raportate reacţii alergice grave, la darbepoetină alfa inclusiv reacţii anafilactice, edem angioneurotic, dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Experienţa din studii clinice

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate au inclus 1357 de pacienţi, 766 cărora li s-a administrat Nespo şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO. În grupul cu Nespo, 83% au fost dializaţi şi 17% nu au fost dializaţi.

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Nespo a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări cardiace Foarte frecvente (≥ 1/10) Hipertensiune arterială
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Evenimente tromboembolice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării

Pacienţi cu cancer

Reacţiile adverse au fost determinate pe baza datelor acumulate în 7 studii cu Nespo randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la un total de 2112 pacienţi (Nespo 1200, placebo 912). În studii clinice au fost înrolaţi pacienţii cu tumori solide (de exemplu cancere ale plămânului, sânului, colonului, ovarului) şi cancere limfoide (de exemplu limfoame, mieloame multiple).

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Evenimente tromboembolice, incluzând embolie pulmonară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente (≥ 1/10) Edeme
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării
Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în timpul utilizării Nespo după punerea pe piaţă:

  • Aplazia pură a liniei roşii. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii (APLR) mediată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină, asociată tratamentului cu Nespo la pacienţii cu ICR care au fost trataţi subcutanat. În cazul în care APLR este diagnosticată, tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt şi nu trebuie înlocuit cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct. 4.4)
  • Reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie.
  • Convulsii.
4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Nespo sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Nespo trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umană este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administează chimioterapie, etiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei.

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi, darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal, fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Nespo administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Nespo 500 µg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 µg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu, pentru prima reducere de doză la 300 µg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 µg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni, 72% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 µg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001). De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorală au fost examinate în cinci studii mari controlate, care au implicat un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii dublu-orb placebo-controlate şi unul a fost studiu cu etichetă deschisă. Două dintre studii au recrutat pacienţi care se aflau sub tratament chimioterapic. Concentraţia ţintă a hemoglobinei în două studii a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii a fost de 12-14 g/dl. În studiul cu etichetă deschisă nu s-a observat nici o diferenţă în supravieţuirea globală între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi lotul de control. În cele patru studii placebo-controlate rata hazardului pentru supravieţuirea globală a variat între 1,25 şi 2,47 în favoarea lotului de control. Aceste studii au arătat o mortalitate excesivă semnificativă constantă inexplicabilă statistic la pacienţii cu anemie asociată cu diferite cancere comune care au primit eritropoetină umană recombinantă, comparativ cu lotul de control. Rezultatul supravieţuirii globale în studii nu a putut fi explicat în mod satisfăcător de diferenţele între incidenţa trombozei şi a complicaţiilor înrudite între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi grupul de control.

O revizuire sistematică a fost efectuată, implicând mai mult de 9000 de pacienţi cu cancer care au participat la 57 de studii clinice. Meta-analiza datelor supravieţuirii globale a prezentat un punct al ratei hazardului estimat la 1,08 în favoarea lotului de control (95% CI: 0,99, 1,18; 42 de studii clinice şi 8167 pacienţi.

Un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 de studii clinice şi 6769 pacienţi) s-a observat la pacienţii trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Există deci, o dovadă constantă care sugerează că poate fi un prejudiciu semnificativ adus pacienţilor cu cancer care sunt trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Măsura în care aceste rezultate se pot aplica administrării de eritropoetină umană recombinantă pacienţilor cu cancer trataţi cu chimioterapie, pentru a atinge nivele ale hemoglobinei mai mici de 13 g/dl este neclară din cauza câtorva pacienţi cu aceste caracteristici care au fost incluşi în revizuirea datelor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată. După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 µg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutanat comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutane. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2% din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Nespo în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Evaluarea farmacocineticii darbepoetinei alfa la pacienţii copii şi adolescenţi (cu varste cuprinse între 3 şi 16 ani) cu boala renala cronica, cărora li s-a efectuat sau nu dializă, a determinat profiluri farmacocinetice pentru perioade de probă de până la 1 săptămână (168 de ore) după o singură doză subcutanată sau intravenoasă. În comparaţie cu datele farmacocinetice obţinute de la adulţi cu boala renala cronica, unde a fost utilizată aceeaşi durată de probă, comparaţia a arătat că farmacocinetica darbopoetinei alfa era similară pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica. După o administrare intravenoasă, s-a observat o diferenţă de aproximativ 25% între pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi în zona de sub curba reprezentând momentul 0 până la infinit (ASC[0-∞]); totuşi, această diferenţă a fost mai mică de 2 ori la ASC(0-∞) pentru pacienţii copii şi adolescenţi. ASC(0-∞) a fost similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica în urma administrării subcutanate. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de asemenea similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica, în urma unei administrări atât intravenoase cât şi subcutanate.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 µg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS 19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 µg/kg săptămânal şi 3 - 9 µg/kg o dată la două săptămâni). Parametri farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni (administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată (< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu farmacocinetic la pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 µg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Nespo a determinat o creştere marcată a hemoglobinei, hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibrozăşi hipertrofie splenicăşi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT.

Nespo nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat niciun efect tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic Fosfat de sodiu dibazic Clorură de sodiu Polisorbat 80 Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Nespo nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se ţine pen-ul preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Nespo poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringa preumpluta a

fost scoasa de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosita în cel mult 7 zile, fie aruncat.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 1 sau 4 flacoane din sticlă transparentă cu dopuri din cauciuc cu 15 µg Nespo soluţie injectabilă în 1 ml (15 µg/ml). Flacoanele sunt fabricate din sticlă tip 1, cu dop de cauciuc din fluoropolimer. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nespo este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-un singur flacon. Orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Nespo soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente trebuie injectate. A nu se agita. A se lăsa flaconul să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează încet pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A. Via San Marino 12 I-20122 Milano Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/184/023 cutie cu 1 flacon EU/1/01/184/024 cutie cu 4 flacoane

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001 Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu./

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nespo 25 micrograme, soluţie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine darbepoetina alfa 25 micrograme în 1 ml (25 µg/ml).

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în flacon.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non–mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Nespo trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Nespo se furnizează gata de utilizare, în flacoane. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. Nespo ar trebui administrat fie subcutanat, fie intravenos, pentru a nu creşte hemoglobina mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Administrarea subcutanată este preferabilă la pacienţii nehemodializaţi, pentru a se evita puncţionarea venelor periferice.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni trebuie evitată. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie făcută ajustarea corectă a dozelor, aşa cum se recomandă.

Tratamentul cu Nespo se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere. Îndrumarea este oferită separat pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi. Nu a fost studiat tratamentul pacienţilor copii cu vârstă mai mică de 1 an.

Pacienţii adulţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 µg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat

o doză iniţială unică de 0,75 µg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată (mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25%. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau

o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată dacă este necesar pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei..

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii adulţi cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Nespo, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Nespo (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Nespo la două săptămâni (µg/2 săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Pentru pacienţii ≥ 11 ani, doza iniţială administrată subcutanat sau intravenos este de 0,45 µg/kg, în administrare unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, doza iniţială de 0,75 µg/kg poate fi administrată subcutanat, în doză unică o dată la două săptămâni. Dacă hemoglobina are o creştere inadecvată (mai puţin de 1g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni) creşteţi doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

In cazul creşterii hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25 %, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari..

Nu există ghiduri cu privire la corecţia hemoglobinei pentru pacienţii pediatrici între 1 şi 10 ani.

Tratament de întreţinere

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi ≥ 11 ani, în faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial

o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu varste cuprinse între 1 şi 18 ani, datele clinice au arătat că cei care au primit r-HuEPO de două sau de trei ori pe săptămână pot fi convertiţi la o administrare săptămânală cu Nespo şi cei care au primit r-HuEPO o dată pe săptămână pot fi convertiţi la administrarea Nespo la două săptămâni. La copii şi adolescenţi, doza iniţială de Nespo săptămânală sau o dată la două săptămâni (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza săptămânală totală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 240. Datorită variaţiilor individuale, are loc titrarea până la dozele optime terapeutice pentru pacienţi individuali. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Dozele ar trebui titrate atât cât este necesar pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ajustarea dozei cu aproximativ 25%.

Cand creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni, reduceţi doza cu apoximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau a ritmului de administrare, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Modificările dozei în faza tratamentului de intretinere nu trebuie să aibă loc mai des de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţi cu cancer

Nespo trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie (de ex. concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. Doza iniţială recomandată este 500 µg (6,75 µg/kg) administrată o dată la trei săptămâni sau săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 µg/kg corp. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. Trebuie avută în vedere titrarea dozelor de 500 µg, 300 µg şi 150 µg.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi; dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l) Tratmentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.

Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 - 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu Nespo. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate, hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Nespo (vezi pct. 4.2).

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Nespo trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză, toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite, de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (APLR), se recomandă dozarea anticorpilor anti-eritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. Aceasta a fost raportată predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) cărora li s-a administrat subcutanat. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi antieritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (vezi pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Nespo, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Nespo şi a r-HuEPO, Nespo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Nespo trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Nespo de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la pen-ul preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandate la pct. 4.2. În studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare grave şi tromboza căilor de acces vascular la administrarea de agenţi de stimulare a eritropoiezei la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 13 g/dl (8,1 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative atribuabile administrării epoetinelor când concentraţia hemoglobinei este peste nivelul necesar controlării simptomelor anemiei şi pentru a se evita transfuziile de sânge.

Nespo trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. Au fost raportate convulsii la pacienţii cărora li s-a administrat Nespo.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100 µg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl (7,5 mmol/l), cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Nespo. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Nespo, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Nespo până când valorile se corectează.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea oricărui tumorilor. În câteva studii controlate, nu s-a arătat că epotinele îmbunătăţesc supravieţuirea globală sau scad riscul progresiei tumorale la pacienţii cu anemie ascociată cu cancer.

În studii clinice controlate, utilizarea Nespo şi a altor agenţi de stimulare a eritropoezei (erythropoiesis-stimulating agents - ESAs) au arătat:

  • scurtarea timpului progresiei tumorale la pacienţii cu cancere avansate de cap sau gât care primesc radioterapie, la administrare la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l). ESAs nu sunt indicaţi pentru utlizarea la această categorie de pacienţi.
  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor la progresia bolii la 4 luni la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
  • creşterea riscului de deces la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boli maligne care nu au primit nici chimioterapie, nici radioterapie. ESAs nu sunt indicaţi pentru utilizarea la aceste categorii de pacienţi.

Având în vedere cele mai sus menţionate, în unele situaţii clinice transfuzia de sânge trebuie să fie metoda de preferat pentru corectarea anemiei la pacienţii cu cancer. Decizia de a utiliza eritropoietine recombinate trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală la fiecare pacient a raportului beneficiurisc, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în această evaluare trebuie săţină seama de tipul şi stadiul tumorii; de gradul anemiei; de speranţa de viaţă a pacientului; de mediul în care este tratat pacientul; şi de preferinţa acestuia (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl 97,5 mmol/l) adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea, monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Nespo cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Nespo pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Nespo nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Nespo este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost observate efecte ale Nespo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse
Generale

Au fost raportate reacţii alergice grave la darbepoetină alfa, inclusiv reacţii anafilactice, edem angioneurotic, dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Experienţa din studii clinice

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate au inclus 1357 de pacienţi, 766 cărora li s-a administrat Nespo şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO. În grupul cu Nespo, 83% au fost dializaţi şi 17% nu au fost dializaţi.

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Nespo a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări cardiace Foarte frecvente (≥ 1/10) Hipertensiune arterială
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Evenimente tromboembolice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării

Pacienţi cu cancer

Reacţiile adverse au fost determinate pe baza datelor acumulate în 7 studii cu Nespo randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la un total de 2112 pacienţi (Nespo 1200, placebo 912). În studii clinice au fost înrolaţi pacienţii cu tumori solide (de exemplu cancere ale plămânului, sânului, colonului, ovarului) şi cancere limfoide (de exemplu limfoame, mieloame multiple).

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Evenimente tromboembolice, incluzând embolie pulmonară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente (≥ 1/10) Edeme
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării
Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în timpul utilizării Nespo după punerea pe piaţă:

  • Aplazia pură a liniei roşii. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii (APLR) mediată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină, asociată tratamentului cu Nespo la pacienţii cu ICR care au fost trataţi subcutanat. În cazul în care APLR este diagnosticată, tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt şi nu trebuie înlocuit cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct. 4.4)
  • Reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie.
  • Convulsii.
4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Nespo sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Nespo trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umană este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administează chimioterapie, etiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei.

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi, darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal, fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Nespo administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Nespo 500 µg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 µg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu, pentru prima reducere de doză la 300 µg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 µg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni, 72% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 µg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001). De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorală au fost examinate în cinci studii mari controlate, care au implicat un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii dublu-orb placebo-controlate şi unul a fost studiu cu etichetă deschisă. Două dintre studii au recrutat pacienţi care se aflau sub tratament chimioterapic. Concentraţia ţintă a hemoglobinei în două studii a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii a fost de 12-14 g/dl. În studiul cu etichetă deschisă nu s-a observat nici o diferenţă în supravieţuirea globală între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi lotul de control. În cele patru studii placebo-controlate rata hazardului pentru supravieţuirea globală a variat între 1,25 şi 2,47 în favoarea lotului de control. Aceste studii au arătat o mortalitate excesivă semnificativă constantă inexplicabilă statistic la pacienţii cu anemie asociată cu diferite cancere comune care au primit eritropoetină umană recombinantă, comparativ cu lotul de control. Rezultatul supravieţuirii globale în studii nu a putut fi explicat în mod satisfăcător de diferenţele între incidenţa trombozei şi a complicaţiilor înrudite între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi grupul de control.

O revizuire sistematică a fost efectuată, implicând mai mult de 9000 de pacienţi cu cancer care au participat la 57 de studii clinice. Meta-analiza datelor supravieţuirii globale a prezentat un punct al ratei hazardului estimat la 1,08 în favoarea lotului de control (95% CI: 0,99, 1,18; 42 de studii clinice şi 8167 pacienţi.

Un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 de studii clinice şi 6769 pacienţi) s-a observat la pacienţii trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Există deci, o dovadă constantă care sugerează că poate fi un prejudiciu semnificativ adus pacienţilor cu cancer care sunt trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Măsura în care aceste rezultate se pot aplica administrării de eritropoetină umană recombinantă pacienţilor cu cancer trataţi cu chimioterapie, pentru a atinge nivele ale hemoglobinei mai mici de 13 g/dl este neclară din cauza câtorva pacienţi cu aceste caracteristici care au fost incluşi în revizuirea datelor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată. După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 µg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutanat comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutane. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2% din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Nespo în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Evaluarea farmacocineticii darbepoetinei alfa la pacienţii copii şi adolescenţi (cu varste cuprinse între 3 şi 16 ani) cu boala renala cronica, cărora li s-a efectuat sau nu dializă, a determinat profiluri farmacocinetice pentru perioade de probă de până la 1 săptămână (168 de ore) după o singură doză subcutanată sau intravenoasă. În comparaţie cu datele farmacocinetice obţinute de la adulţi cu boala renala cronica, unde a fost utilizată aceeaşi durată de probă, comparaţia a arătat că farmacocinetica darbopoetinei alfa era similară pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica. După o administrare intravenoasă, s-a observat o diferenţă de aproximativ 25% între pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi în zona de sub curba reprezentând momentul 0 până la infinit (ASC[0-∞]); totuşi, această diferenţă a fost mai mică de 2 ori la ASC(0-∞) pentru pacienţii copii şi adolescenţi. ASC(0-∞) a fost similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica în urma administrării subcutanate. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de asemenea similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica, în urma unei administrări atât intravenoase cât şi subcutanate.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 µg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS 19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 µg/kg săptămânal şi 3 - 9 µg/kg o dată la două săptămâni). Parametri farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni (administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată (< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu farmacocinetic la pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 µg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Nespo a determinat o creştere marcată a hemoglobinei, hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibrozăşi hipertrofie splenicăşi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT .

Nespo nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat niciun efect tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic Fosfat de sodiu dibazic Clorură de sodiu Polisorbat 80 Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Nespo nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se ţine pen-ul preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Nespo poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringa preumpluta a

fost scoasa de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosita în cel mult 7 zile, fie aruncat.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 1 sau 4 flacoane din sticlă transparentă cu dopuri din cauciuc cu 25 µg Nespo soluţie injectabilă în 1 ml (25 µg/ml). Flacoanele sunt fabricate din sticlă tip 1, cu dop de cauciuc din fluoropolimer. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nespo este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-un singur flacon. Orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Nespo soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente trebuie injectate. A nu se agita. A se lăsa flaconul să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează încet pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Via San Marino 12 I-20122 Milano Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/184/025 cutie cu 1 flacon EU/1/01/184/026 cutie cu 4 flacoane

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001 Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu./

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nespo 10 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 10 micrograme în 0,4 ml (25 µg/ml).

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în stilou injector (pen) preumplut. (SureClick).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non–mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Nespo trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Nespo (SureClick) se furnizează gata de utilizare, în stilou injector (pen) preumplut. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. Nespo ar trebui administrat fie subcutanat, fie intravenos, pentru a nu creşte hemoglobina mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Administrarea subcutanată este preferabilă la pacienţii nehemodializaţi, pentru a se evita puncţionarea venelor periferice.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni trebuie evitată. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie făcută ajustarea corectă a dozelor, aşa cum se recomandă.

Tratamentul cu Nespo se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere. Îndrumarea este oferită separat pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi. Nu a fost studiat tratamentul pacienţilor copii cu vârstă mai mică de 1 an.

Pacienţii adulţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 µg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat

o doză iniţială unică de 0,75 µg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată (mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25%. Dacă hemoglobina depăşeşte 12g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau

o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată dacă este necesar pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii adulţi cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Nespo, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Nespo (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Nespo la două săptămâni (µg/2 săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Pentru pacienţii ≥ 11 ani, doza iniţială administrată subcutanat sau intravenos este de 0,45 µg/kg, în administrare unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, doza iniţială de 0,75 µg/kg poate fi administrată subcutanat, în doză unică o dată la două săptămâni. Dacă hemoglobina are o creştere inadecvată (mai puţin de 1g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni) creşteţi doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

In cazul creşterii hemoglobinei cu mai mult de 2g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25 %, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Nu există ghiduri cu privire la corecţia hemoglobinei pentru pacienţii pediatrici între 1 şi 10 ani.

Tratament de întreţinere

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi ≥ 11 ani, în faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial

o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu varste cuprinse între 1 şi 18 ani, datele clinice au arătat că cei care au primit r-HuEPO de două sau de trei ori pe săptămână pot fi convertiţi la o administrare săptămânală cu Nespo şi cei care au primit r-HuEPO o dată pe săptămână pot fi convertiţi la administrarea Nespo la două săptămâni. La copii şi adolescenţi, doza iniţială de Nespo săptămânală sau o dată la două săptămâni (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza săptămânală totală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 240. Datorită variaţiilor individuale, are loc titrarea până la dozele optime terapeutice pentru pacienţi individuali. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Dozele ar trebui titrate atât cât este necesar pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ajustarea dozei cu aproximativ 25%.

Cand creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni, reduceţi doza cu apoximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau a ritmului de administrare, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Modificările dozei în faza tratamentului de intretinere nu trebuie să aibă loc mai des de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţi cu cancer

Nespo trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie de ex. concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Doza iniţială recomandată este 500 µg (6,75 µg/kg) administrată o dată la trei săptămâni sau săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 µg/kg corp. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. Trebuie avută în vedere titrarea dozelor de 500 µg, 300 µg şi 150 µg.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi; dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l) Tratmentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos. Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 - 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu Nespo. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate, hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Nespo (vezi pct. 4.2).

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Nespo trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză, toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite, de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (APLR), se recomandă dozarea anticorpilor anti-eritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. Aceasta a fost raportată predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (ICR) cărora li s-a administrat subcutanat. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi antieritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (vezi pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Nespo, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Nespo şi a r-HuEPO, Nespo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Nespo trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Nespo de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la pen-ul preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandate la pct. 4.2. În studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare grave şi tromboza căilor de acces vascular la administrarea de agenţi de stimulare a eritropoiezei la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 13 g/dl (8,1 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative atribuabile administrării epoetinelor când concentraţia hemoglobinei este peste nivelul necesar controlării simptomelor anemiei şi pentru a se evita transfuziile de sânge.

Nespo trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. Au fost raportate convulsii la pacienţii cărora li s-a administrat Nespo.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100 µg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl (7,5 mmol/l), cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Nespo. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Nespo, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Nespo până când valorile se corectează.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea tumorilor. În câteva studii controlate, nu s-a arătat că epotinele îmbunătăţesc supravieţuirea globală sau scad riscul progresiei tumorale la pacienţii cu anemie ascociată cu cancer.

În studii clinice controlate, utilizarea Nespo şi a altor agenţi de stimulare a eritropoezei (erythropoiesis-stimulating agents - ESAs) au arătat:

  • scurtarea timpului progresiei tumorale la pacienţii cu cancere avansate de cap sau gât care primesc radioterapie, la administrare la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l). ESAs nu sunt indicaţi pentru utlizarea la această categorie de pacienţi.
  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor la progresia bolii la 4 luni la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
  • creşterea riscului de deces la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boli maligne care nu au primit nici chimioterapie, nici radioterapie. ESAs nu sunt indicaţi pentru utilizarea la aceste categorii de pacienţi.

Având în vedere cele mai sus menţionate, în unele situaţii clinice transfuzia de sânge trebuie să fie metoda de preferat pentru corectarea anemiei la pacienţii cu cancer. Decizia de a utiliza eritropoietine recombinate trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală la fiecare pacient a raportului beneficiurisc, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în această evaluare trebuie săţină seama de tipul şi stadiul tumorii; de gradul anemiei; de speranţa de viaţă a pacientului; de mediul în care este tratat pacientul; şi de preferinţa acestuia (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l), adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea, monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Nespo cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Nespo pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Nespo nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Nespo este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost observate efecte ale Nespo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse
Generale

Au fost raportate reacţii alergice grave la darbepoetină alfa, inclusiv reacţii anafilactice, edem angioneurotic, dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Experienţa din studii clinice

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate au inclus 1357 de pacienţi, 766 cărora li s-a administrat Nespo şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO. În grupul cu Nespo, 83% au fost dializaţi şi 17% nu au fost dializaţi.

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Nespo a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări cardiace Foarte frecvente (≥ 1/10) Hipertensiune arterială
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Evenimente tromboembolice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării

Pacienţi cu cancer

Reacţiile adverse au fost determinate pe baza datelor acumulate în 7 studii cu Nespo randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la un total de 2112 pacienţi (Nespo 1200, placebo 912). În studii clinice au fost înrolaţi pacienţii cu tumori solide (de exemplu cancere ale plămânului, sânului, colonului, ovarului) şi cancere limfoide (de exemplu limfoame, mieloame multiple).

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Evenimente tromboembolice, incluzând embolie pulmonară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente (≥ 1/10) Edeme
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării
Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în timpul utilizării Nespo după punerea pe piaţă:

  • Aplazia pură a liniei roşii. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii (APLR) mediată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină, asociată tratamentului cu Nespo la pacienţii cu ICR care au fost trataţi subcutanat. În cazul în care APLR este diagnosticată, tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt şi nu trebuie înlocuit cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct. 4.4)
  • Reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitorii cutanat şi urticarie.
  • Convulsii.
4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Nespo sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Nespo trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umanetiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei. ă este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administează chimioterapie,

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi, darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal, fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Nespo administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Nespo 500 µg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 µg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu, pentru prima reducere de doză la 300 µg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 µg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni, 72% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 µg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001). De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorală au fost examinate în cinci studii mari controlate, care au implicat un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii dublu-orb placebo-controlate şi unul a fost studiu cu etichetă deschisă. Două dintre studii au recrutat pacienţi care se aflau sub tratament chimioterapic. Concentraţia ţintă a hemoglobinei în două studii a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii a fost de 12-14 g/dl. În studiul cu etichetă deschisă nu s-a observat nici o diferenţă în supravieţuirea globală între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi lotul de control. În cele patru studii placebo-controlate rata hazardului pentru supravieţuirea globală a variat între 1,25 şi 2,47 în favoarea lotului de control. Aceste studii au arătat o mortalitate excesivă semnificativă constantă inexplicabilă statistic la pacienţii cu anemie asociată cu diferite cancere comune care au primit eritropoetină umană recombinantă, comparativ cu lotul de control. Rezultatul supravieţuirii globale în studii nu a putut fi explicat în mod satisfăcător de diferenţele între incidenţa trombozei şi a complicaţiilor înrudite între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi grupul de control.

O revizuire sistematică a fost efectuată, implicând mai mult de 9000 de pacienţi cu cancer care au participat la 57 de studii clinice. Meta-analiza datelor supravieţuirii globale a prezentat un punct al ratei hazardului estimat la 1,08 în favoarea lotului de control (95% CI: 0,99, 1,18; 42 de studii clinice şi 8167 pacienţi.

Un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 de studii clinice şi 6769 pacienţi) s-a observat la pacienţii trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Există deci, o dovadă constantă care sugerează că poate fi un prejudiciu semnificativ adus pacienţilor cu cancer care sunt trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Măsura în care aceste rezultate se pot aplica administrării de eritropoetină umană recombinantă pacienţilor cu cancer trataţi cu chimioterapie, pentru a atinge nivele ale hemoglobinei mai mici de 13 g/dl este neclară din cauza câtorva pacienţi cu aceste caracteristici care au fost incluşi în revizuirea datelor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată. După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 µg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutanat comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutane. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2% din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Nespo în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Evaluarea farmacocineticii darbepoetinei alfa la pacienţii copii şi adolescenţi (cu varste cuprinse între 3 şi 16 ani) cu boala renala cronica, cărora li s-a efectuat sau nu dializă, a determinat profiluri farmacocinetice pentru perioade de probă de până la 1 săptămână (168 de ore) după o singură doză subcutanată sau intravenoasă. În comparaţie cu datele farmacocinetice obţinute de la adulţi cu boala renala cronica, unde a fost utilizată aceeaşi durată de probă, comparaţia a arătat că farmacocinetica darbopoetinei alfa era similară pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica. După o administrare intravenoasă, s-a observat o diferenţă de aproximativ 25% între pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi în zona de sub curba reprezentând momentul 0 până la infinit (ASC[0-∞]); totuşi, această diferenţă a fost mai mică de 2 ori la ASC(0-∞) pentru pacienţii copii şi adolescenţi. ASC(0-∞) a fost similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica în urma administrării subcutanate. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de asemenea similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica, în urma unei administrări atât intravenoase cât şi subcutanate.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 µg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS 19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 µg/kg săptămânal şi 3 - 9 µg/kg o dată la două săptămâni). Parametri farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni (administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată (< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu farmacocinetic la pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 µg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Nespo a determinat o creştere marcată a hemoglobinei, hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibrozăşi hipertrofie splenicăşi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT.

Nespo nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat niciun efect tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic Fosfat de sodiu dibazic Clorură de sodiu Polisorbat 80 Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Nespo nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

A se ţine pen-ul preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Nespo poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringa preumpluta a fost scoasa de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosita în cel mult 7 zile, fie aruncat.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un stilou injector (pen) preumplut sau patru stilouri injectoare (pen-uri) preumplute care conţin 10 µg Nespo soluţie injectabilă în 0,4 ml (25 µg/ml).

Seringile din interiorul pen-ului sunt fabricate din sticlă tip I cu ac de oţel inoxidabil de mărimea 27. Capacul acului de la pen-ul preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). A se vedea pct. 4.4.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

În cutie se găseşte un prospect care conţine toate instrucţiunile pentru folosire şi manipulare.

Nespo (SureClick), în pen preumput eliberează întreaga doză pentru fiecare concentraţie.

Nespo este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-un singur pen. Fiecare pen poate fi utilizat o singura dată. Orice cantitate de medicament rămasă în penul preumplut trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Nespo, soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Trebuie injectate numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente. A nu se agita. A se lăsa pen-ul preumplut să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice cantitate de produs rămas neutilizat sau materiale folosite trebuie aruncate conform instrucţiunilor locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A. Via San Marino 12 I-20122 Milano Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/184/045 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut EU/1/01/184/057 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001 Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu./

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nespo 15 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 15 micrograme în 0,375 ml (40 µg/ml).

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în stilou injector (pen) preumplut. (SureClick).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi.

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non–mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Nespo trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Nespo (SureClick) se furnizează gata de utilizare, în stilou injector (pen) preumplut. Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare şi îndepărtare sunt prezentate la pct. 6.6.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. Nespo ar trebui administrat fie subcutanat, fie intravenos, pentru a nu creşte hemoglobina mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Administrarea subcutanată este preferabilă la pacienţii nehemodializaţi, pentru a se evita puncţionarea venelor periferice.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) într-o perioadă de patru săptămâni trebuie evitată. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie făcută ajustarea corectă a dozelor, aşa cum se recomandă.

Tratamentul cu Nespo se realizează în două etape – tratament de corectare şi tratament de întreţinere. Îndrumarea este oferită separat pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi. Nu a fost studiat tratamentul pacienţilor copii cu vârstă mai mică de 1 an.

Pacienţii adulţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 µg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se poate administra subcutanat

o doză iniţială unică de 0,75 µg/kg, o dată la două săptămâni. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată (mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25%. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Tratament de întreţinere

În faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau

o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată dacă este necesar pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii adulţi cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Nespo, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Nespo (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Nespo la două săptămâni (µg/2 săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare

Pentru pacienţii ≥ 11 ani, doza iniţială administrată subcutanat sau intravenos este de 0,45 µg/kg, în administrare unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, doza iniţială de 0,75 µg/kg poate fi administrată subcutanat, în doză unică o dată la două săptămâni. Dacă hemoglobina are o creştere inadecvată (mai puţin de 1g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni) creşteţi doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

În cazul creşterii hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25 %, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Nu există ghiduri cu privire la corecţia hemoglobinei pentru pacienţii pediatrici între 1 şi 10 ani.

Tratament de întreţinere

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi ≥ 11 ani, în faza de întreţinere, Nespo poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o data la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Nespo pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial

o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic. La pacienţii nedializaţi şi care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Nespo subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu varste cuprinse între 1 şi 18 ani, datele clinice au arătat că cei care au primit r-HuEPO de două sau de trei ori pe săptămână pot fi convertiţi la o administrare săptămânală cu Nespo şi cei care au primit r-HuEPO o dată pe săptămână pot fi convertiţi la administrarea Nespo la două săptămâni. La copii şi adolescenţi, doza iniţială de Nespo săptămânală sau o dată la două săptămâni (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza săptămânală totală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 240. Datorită variaţiilor individuale, are loc titrarea până la dozele optime terapeutice pentru pacienţi individuali. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Nespo, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Dozele ar trebui titrate atât cât este necesar pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ajustarea dozei cu aproximativ 25%.

Cand creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni, reduceţi doza cu apoximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei.

După fiecare ajustare a dozei sau a ritmului de administrare, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Modificările dozei în faza tratamentului de intretinere nu trebuie să aibă loc mai des de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi dozăşi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţi cu cancer

Nespo trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie (de ex. concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/ll) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. Doza iniţială recomandată este 500 µg (6,75 µg/kg) administrată o dată la trei săptămâni sau săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 µg/kg corp. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Nespo pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. Trebuie avută în vedere titrarea dozelor de 500 µg, 300 µg şi 150 µg.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi; dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l) Tratmentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos. Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 - 50%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la darbepoetină alfa, r-HuEPO sau la oricare din excipienţi.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu Nespo. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate, hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Nespo (vezi pct. 4.2).

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Nespo trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea agenţilor de stimulare a eritropoiezei şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză, toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite, de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (APLR), se recomandă dozarea anticorpilor anti-eritropoietină.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu terapia cu proteine eritropoietice recombinante, inclusiv darbepoetină alfa. Aceasta a fost raportată predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) cărora li s-a administrat subcutanat. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi antieritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu darbepoetină alfa (vezi pct. 4.8).

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Nespo, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a Nespo şi a r-HuEPO, Nespo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Nespo trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie sau epilepsie.

Utilizarea neadecvată de Nespo de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la pen-ul preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandate la pct. 4.2. În studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare grave şi tromboza căilor de acces vascular la administrarea de agenţi de stimulare a eritropoiezei la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au arătat beneficii semnificative atribuabile administrării epoetinelor când concentraţia hemoglobinei este peste nivelul necesar controlării simptomelor anemiei şi pentru a se evita transfuziile de sânge.

Nespo trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. Au fost raportate convulsii la pacienţii cărora li s-a administrat Nespo.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100 µg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi semne clinice de boală ischemică cardiacă sau insuficienţă cardiacă congestivă, valoarea ţintă a hemoglobinei trebuie determinată individual. La aceşti pacienţii trebuie aleasă o valoare limită superioară de 12 g/dl(7,5 mmol/l) , cu excepţia cazului în care simptome severe (de exemplu durere anginoasă) nu impun altfel.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Nespo. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Nespo, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Nespo până când valorile se corectează.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea tumorilor. În câteva studii controlate, nu s-a arătat că epotinele îmbunătăţesc supravieţuirea globală sau scad riscul progresiei tumorale la pacienţii cu anemie ascociată cu cancer.

În studii clinice controlate, utilizarea Nespo şi a altor agenţi de stimulare a eritropoezei (erythropoiesis-stimulating agents - ESAs) au arătat:

  • scurtarea timpului progresiei tumorale la pacienţii cu cancere avansate de cap sau gât care primesc radioterapie, la administrare la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l). ESAs nu sunt indicaţi pentru utlizarea la această categorie de pacienţi.
  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor la progresia bolii la 4 luni la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
  • creşterea riscului de deces la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boli maligne care nu au primit nici chimioterapie, nici radioterapie. ESAs nu sunt indicaţi pentru utilizarea la aceste categorii de pacienţi.

Având în vedere cele mai sus menţionate, în unele situaţii clinice transfuzia de sânge trebuie să fie metoda de preferat pentru corectarea anemiei la pacienţii cu cancer. Decizia de a utiliza eritropoietine recombinate trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală la fiecare pacient a raportului beneficiurisc, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în această evaluare trebuie săţină seama de tipul şi stadiul tumorii; de gradul anemiei; de speranţa de viaţă a pacientului; de mediul în care este tratat pacientul; şi de preferinţa acestuia (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea, monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a Nespo cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporina, tacrolimus. Dacă darbepoetina alfa este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestora şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind expunerea la Nespo pe durata sarcinii.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Deoarece nu există experienţă la femei în timpul alăptării, Nespo nu trebuie administrat la femei care alăptează. Dacă tratamentul cu Nespo este absolut indispensabil, femeia respectivă trebuie să oprească alăptarea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost observate efecte ale Nespo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse
Generale

Au fost raportate reacţii alergice grave la darbepoetină alfa, inclusiv reacţii anafilactice, edem angioneurotic, dispnee, erupţii cutanate, urticarie.

Experienţa din studii clinice

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate au inclus 1357 de pacienţi, 766 cărora li s-a administrat Nespo şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO. În grupul cu Nespo, 83% au fost dializaţi şi 17% nu au fost dializaţi.

Durerea la locul injectării a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului atunci când Nespo a fost administrat subcutanat. Acest lucru a fost observat mai frecvent decât pentru r-HuEPO. Disconfortul la locul administrării a fost în general uşor şi trecător şi a apărut predominant după prima injecţie.

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări cardiace Foarte frecvente (≥ 1/10) Hipertensiune arterială
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Evenimente tromboembolice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării

Pacienţi cu cancer

Reacţiile adverse au fost determinate pe baza datelor acumulate în 7 studii cu Nespo randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la un total de 2112 pacienţi (Nespo 1200, placebo 912). În studii clinice au fost înrolaţi pacienţii cu tumori solide (de exemplu cancere ale plămânului, sânului, colonului, ovarului) şi cancere limfoide (de exemplu limfoame, mieloame multiple).

Incidenţa reacţiilor adverse considerate a fi în relaţie cu tratamentul cu Nespo în studiile clinice controlate a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţii cutanate tranzitorii/eriteme
Tulburări vasculare Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Evenimente tromboembolice, incluzând embolie pulmonară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente (≥ 1/10) Edeme
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Durere la locul administrării
Experienţa după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în timpul utilizării Nespo după punerea pe piaţă:

  • Aplazia pură a liniei roşii. În cazuri izolate, a fost raportată aplazia pură a liniei roşii (APLR) mediată de anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină, asociată tratamentului cu Nespo la pacienţii cu IRC care au fost trataţi subcutanat. În cazul în care APLR este diagnosticată, tratamentul cu Nespo trebuie întrerupt şi nu trebuie înlocuit cu o altă proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct. 4.4)
  • Reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie.
  • Convulsii.
4.9 Supradozaj

Limitele terapeutice ale Nespo sunt foarte largi. Chiar şi la concentraţii plasmatice mari, nu au fost observate simptome de supradozaj.

În cazul apariţiei policitemiei, Nespo trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate antianemice; Cod ATC: B03XA02.

Eritropoietina umană este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administează chimioterapie, etiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei.

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi, darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu cancer pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal, fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Nespo administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie s-au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să primească Nespo 500 µg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 µg/kg o dată pe săptămână. In ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu, pentru prima reducere de doză la 300 µg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 µg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. In grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni, 72% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 µg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p<0,001). De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de Evaluare Funcţională a Terapiei Anticanceroase-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorală au fost examinate în cinci studii mari controlate, care au implicat un total de 2833 pacienţi, dintre care patru au fost studii dublu-orb placebo-controlate şi unul a fost studiu cu etichetă deschisă. Două dintre studii au recrutat pacienţi care se aflau sub tratament chimioterapic. Concentraţia ţintă a hemoglobinei în două studii a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii a fost de 12-14 g/dl. În studiul cu etichetă deschisă nu s-a observat nici o diferenţă în supravieţuirea globală între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi lotul de control. În cele patru studii placebo-controlate rata hazardului pentru supravieţuirea globală a variat între 1,25 şi 2,47 în favoarea lotului de control. Aceste studii au arătat o mortalitate excesivă semnificativă constantă inexplicabilă statistic la pacienţii cu anemie asociată cu diferite cancere comune care au primit eritropoetină umană recombinantă, comparativ cu lotul de control. Rezultatul supravieţuirii globale în studii nu a putut fi explicat în mod satisfăcător de diferenţele între incidenţa trombozei şi a complicaţiilor înrudite între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantăşi grupul de control.

O revizuire sistematică a fost efectuată, implicând mai mult de 9000 de pacienţi cu cancer care au participat la 57 de studii clinice. Meta-analiza datelor supravieţuirii globale a prezentat un punct al ratei hazardului estimat la 1,08 în favoarea lotului de control (95% CI: 0,99, 1,18; 42 de studii clinice şi 8167 pacienţi.

Un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 de studii clinice şi 6769 pacienţi) s-a observat la pacienţii trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Există deci, o dovadă constantă care sugerează că poate fi un prejudiciu semnificativ adus pacienţilor cu cancer care sunt trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Măsura în care aceste rezultate se pot aplica administrării de eritropoetină umană recombinantă pacienţilor cu cancer trataţi cu chimioterapie, pentru a atinge nivele ale hemoglobinei mai mici de 13 g/dl este neclară din cauza câtorva pacienţi cu aceste caracteristici care au fost incluşi în revizuirea datelor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/h/kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss ) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată. După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 µg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutanat comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutane. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. În studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2% din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Nespo în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Evaluarea farmacocineticii darbepoetinei alfa la pacienţii copii şi adolescenţi (cu varste cuprinse între 3 şi 16 ani) cu boala renala cronica, cărora li s-a efectuat sau nu dializă, a determinat profiluri farmacocinetice pentru perioade de probă de până la 1 săptămână (168 de ore) după o singură doză subcutanată sau intravenoasă. În comparaţie cu datele farmacocinetice obţinute de la adulţi cu boala renala cronica, unde a fost utilizată aceeaşi durată de probă, comparaţia a arătat că farmacocinetica darbopoetinei alfa era similară pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica. După o administrare intravenoasă, s-a observat o diferenţă de aproximativ 25% între pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi în zona de sub curba reprezentând momentul 0 până la infinit (ASC[0-∞]); totuşi, această diferenţă a fost mai mică de 2 ori la ASC(0-∞) pentru pacienţii copii şi adolescenţi. ASC(0-∞) a fost similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica în urma administrării subcutanate. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de asemenea similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boala renala cronica, în urma unei administrări atât intravenoase cât şi subcutanate.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 µg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS 19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5 - 8 µg/kg săptămânal şi 3 - 9 µg/kg o dată la două săptămâni). Parametri farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni (administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată (< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu farmacocinetic la pacienţii cu anemie indusa de chimioterapie trataţi cu 6,75 µg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, Nespo a determinat o creştere marcată a hemoglobinei, hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare datorită creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibrozăşi hipertrofie splenicăşi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT.

Nespo nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor nonhematologice in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat niciun efect tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic Fosfat de sodiu dibazic Clorură de sodiu Polisorbat 80 Apa pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, Nespo nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se ţine pen-ul preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Nespo poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce o seringa preumplută a

fost scoasă de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosită în cel mult 7 zile, fie aruncată.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un stilou injector (pen) preumplut sau patru stilouri injectoare (pen-uri) preumplute ce conţin 15 µg Nespo soluţie injectabilă în 0,375 ml (40 µg/ml).

Seringile din interiorul pen-ului sunt fabricate din sticlă tip I cu ac de oţel inoxidabil de mărimea 27. Capacul acului de la pen-ul preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). Vezi pct.

4.4. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

În cutie se găseşte un prospect care conţine toate instrucţiunile pentru folosire şi manipulare.

Nespo (SureClick), în pen preumput eliberează întreaga doză pentru fiecare concentraţie.

Nespo este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra de mai multe ori dintr-un singur pen. Fiecare pen poate fi utilizat o singura dată. Orice cantitate de medicament rămasă în penul preumplut trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Nespo, soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Trebuie injectate numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente. A nu se agita. A se lăsa pen-ul preumplut să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Orice cantitate de produs rămas neutilizat sau materiale folosite trebuie aruncate conform instrucţiunilor locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A. Via San Marino 12 I-20122 Milano Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/184/046 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut EU/1/01/184/058 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001 Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu./

ANEXA II

A. PRODUCĂTORUL(II) SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. PRODUCĂTORUL(II) SUBSTANTEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului(ilor) substanţei(lor) biologic active

Amgen Manufacturing Limited PO Box 4060, Road 31 km 24.6 Juncos, PR 00777-4060 Puerto Rico

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Amgen Europe B.V. Amgen European Logistics Center (ELC) Minervum 7061 4817 ZK Breda Olanda

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este descris în versiunea 3.0 prezentată în Modulul 1.8.1. al Cererii de Autorizaţie de Punere pe Piaţă, existăşi funcţionează înainte de şi pe perioada în care medicamentul este pus pe piaţă.

Planul de management al riscului

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă se angajează să efectueze studii şi activităţi de farmacovigilenţă suplimentare, care sunt descrise detaliat în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum a fost agreat în versiunea 1 (20 aprilie 2007) a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2. al documentaţiei ce însoţeşte Cererea de autorizare de punere pe piaţă şi în toate variantele ulterioare ale PMR agreate de CHMP.

Aşa după cum prevede Ghidul CHMP cu privire la Sistemele de management al riscului pentru medicamente de uz uman, PMR revizuit trebuie depus în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, un PMR revizuit va fi depus când -apar informaţii noi care ar putea avea impact asupra Specificaţiei privind siguranţa, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

-în 60 de zile din momentul în care a fost luată o hotărâre importantă (în ceea ce priveşte farmacovigilenţa sau reducerea la minimum a riscului) -la cererea EMEA.

RPAS

Depunerea RPAS specific pentru copii şi adolescenţi la autorităţile competente se va face la fiecare 6 luni în primii 2 ani după autorizarea extinderii indicaţiei Nespo la copii şi adolescenţi pentru controlul BRC.

ANEXA III PROSPECTUL

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Nespo 10 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 15 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 20 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 30 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 40 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 50 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 60 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 80 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 100 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 130 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 150 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 300 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Nespo 500 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

darbepoetină alfa

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, asistentei medicale sau farmacistului.

Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu alte dumneavoastră.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastrădumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi

  1. Ce este Nespo şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să utilizaţi Nespo
  3. Cumsă utilizaţi Nespo
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Nespo
  6. Informaţii suplimentare
  7. Instrucţiuni pentru injectarea cu o seringă preumplută cu Nespo

1. CE ESTE NESPO ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Medicul dumneavoastră v-a prescris Nespo (un anti-anemic) pentru a trata anemia pe care o aveţi. Anemia apare atunci când sângele dumneavoastră conţine un număr insuficient de globule roşii şi simptomele care apar pot fi oboseală, slăbiciune sau respiraţie grea.

Nespo acţionează la fel ca hormonul natural eritropoietina. Eritropoietina este produsă în rinichi şi vă stimulează măduva osoasă să producă mai multe globule roşii. Substanţa activă a Nespo este darbepoetina alfa obţinută prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1).

Dacă aveţi insuficienţă renală cronică

Nespo este utilizat pentru tratarea anemiei simptomatice asociate insuficienţei renale cronice la adulţi sau la copii şi adolescenţi. În cazul insuficienţei renale, rinichiul nu produce suficientă eritropoietină, hormonul natural, fapt care adeseori determină apariţia anemiei.

Deoarece organismul dumneavoastră are nevoie de timp pentru a produce globule roşii, vor trece aproximativ patru săptămâni până când veţi constata un oarecare efect. Programul dumneavoastră normal de dializă nu va afecta capacitatea Nespo de a trata anemia.

Dacă vi se administrează chimioterapie

Nespo este utilizat pentru tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi cu cancer de tipul neoplaziilor non-mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

Una dintre principale reacţii adverse ale chimioterapiei este aceea că împiedică măduva osoasă să producă suficiente globule roşii. La început numai globulele albe par să fie afectate. Acest lucru se întâmplă deoarece globulele roşii au o durată de viaţă mai lungă în sângele circulant. Spre sfârşitul tratamentul chimioterapic, mai ales dacă acesta a implicat un număr mare de chimioterapice, numărul dumneavoastră de globule roşii din sânge pot să scadă în aşa măsură încât să deveniţi anemic.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI NESPO NU utilizaţi Nespo:

  • dacă aţi fost diagnosticat(ă) cu hipertensiune arterială care nu este controlată cu alte medicamente prescrise de medicul dumneavoastră; sau
  • dacă sunteţi alergic la Nespo (darbepoetină alfa), r-HuEPO sau la oricare dintre celelalte componente ale Nespo.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Nespo Vă rugăm, spuneţi medicului dumneavoastră dacă suferiţi sau aţi suferit de:

  • hipertensiune arterială care este controlată prin medicamente prescrise de medicul dumneavoastră;
  • siclemie;
  • crize epileptice (atacuri);
  • convulsii (crize sau atacuri);
  • boli hepatice;
  • lipsă semnificativă de răspuns la medicamentele care sunt utilizate pentru tratarea anemiei; sau
  • alergie la latex. Capacul acului de la seringa preumplută conţine un derivat de latex.

Atenţionări speciale

    • Dacă prezentaţi simptome printre care se numără oboseala neobişnuităşi lipsa de energie, aceasta ar putea semnala că suferiţi de aplazia pură a liniei roşii (APLR), care a fost raportată la pacienţi. APLR înseamnă că organismul a încetat sau a redus producţia de celule roşii sanguine,
    • fapt care determină anemie severă. Dacă prezentaţi asemenea simptome trebuie să vă adresaţi medicului dumneavoastră care va hotărî care este cea mai bună metodă pentru a vă trata anemia..
  • Medicul dumneavoastră trebuie să încerce să vă menţină hemoglobina la valori cuprinse între 10 şi 12 g/dl.
  • Dacă aveţi insuficienţă renală cronică există un risc crescut de probleme grave la nivelul inimii sau vaselor de sânge (reacţii adverse cardiovasculare), dacă hemoglobina este ţinută la valori prea mari.
  • Ca un factor de creştere a celulelor sanguine şi în unele situaţii poate avea un impact negativ asupra cancerului de care suferiţi. În funcţie de situaţia individuală transfuzia de sânge ar putea fi preferată.
  • Utilizarea din greşeală de către persoane sănătoase poate determina tulburări la nivelul inimii şi vaselor sanguine care vă pot pune viaţa în pericol.

Folosirea altor medicamente

Ciclosporina şi tacrolimus pot fi afectate de numărul mare de celule roşii din sânge. Este important să comunicaţi medicului dvs. dacă luaţi oricare din aceste medicamente.

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Utilizarea Nespo cu alimente şi băuturi

Alimentele şi băuturile nu afectează tratamentul cu Nespo.

Sarcina şi alăptarea

Nespo nu a fost testat la gravide. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă :

  • sunteţi gravidă;
  • credeţi că puteţi fi gravidă; sau
  • planificaţi să rămâneţi gravidă.

Nu se cunoaşte dacă darbepoetina alfa este excretată în laptele matern. Trebuie să întrerupeţi alăptarea dacă folosiţi Nespo.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nespo nu ar trebui să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI NESPO

După analizele de sânge, medicul dumneavoastră a hotărât că aveţi nevoie de Nespo, întrucât nivelul hemoglobinei dumneavoastră este de 10 g/dl sau mai scăzut. Medicul dumneavoasrtă vă va spune doza şi cât de des să utilizaţi Nespo, pentru a menţine valorile hemoglobinei între 10 şi 12 g/dl.Aceasta poate varia de la adult la copil.

Auto-administrarea Nespo

Medicul dumneavoastră poate hotărî că este cel mai bine ca dumneavoastră sau persoana care vă îngrijeşte să injecteze Nespo. Medicul, asistenta sau farmacistul dumneavoastră vă va arăta felul în care să vă injectaţi singur(ă) cu o seringă preumplută. Nu încercaţi să vă administraţi singur(ă) injecţia dacă nu aţi primit instrucţiuni. Nu injectaţi singur(ă) Nespo în venă niciodată.

Dacă aveţi insuficienţă renală cronică

Nespo se administrează sub formă de injecţie unică, fie o dată pe săptămână, o dată la două săptămâni sau o dată pe lună sub piele (subcutanat) sau în venă (intravenos).

Pentru a corecta anemia, doza iniţială de Nespo pe kg corp va fi fie:

  • de 0,75 micrograme (o dată la două săptămâni), sau
  • de 0,45 micrograme (o dată pe săptămână) Medicul dumneavoastră vă va lua probe de sânge la intervale regulate pentru a constata în ce măsură anemia răspunde la tratament şi vă poate ajusta doza o dată la patru săptămâni, dacă este necesar.

O dată ce anemia este corectată, medicul dumneavoastră va continua să vă facă regulat analize de sânge şi dozele pot fi ajustate în continuare pentru a se menţine controlul anemiei pe termen lung. Medicul dumneavoastră vă va informa dacă doza se schimbă.

De asemenea, tensiunea arterială vă va fi controlată la intervale regulate, în special la începutul tratamentului.

În anumite cazuri este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande să luaţi fier suplimentar.

Medicul dumneavoastră poate hotărî schimbarea modului în care este administrată injecţia (subcutanat sau intravenos). Dacă acesta se schimbă, veţi începe administrarea cu aceeaşi doză ca înainte şi medicul dumneavoastră vă va lua probe de sânge pentru a se asigura că anemia este tratată corect.

Dacă medicul dumneavoastră a hotărât să schimbe tratamentul de la r-HuEPO (eritropoietină produsă prin tehnologie genetică) cu Nespo, acesta va decide dacă trebuie să vi se administreze injecţia de Nespo săptămânal sau la două săptămâni. Calea de injectare este aceeaşi ca r-HuEPO, dar medicul vă va spune ce doză trebuie să luaţi şi când şi vă va ajusta doza dacă va fi necesar.

Dacă vi se administrează chimioterapie

Nespo se administrează ca injecţie unică, fie o dată pe săptămână sau o dată la fiecare trei săptămâni sub piele.

Pentru a vă corecta anemia, doza iniţială în cazul dumneavoastră va fi

  • 500 micrograme o dată la trei săptămâni (6,75 micrograme Nespo pe kilogram corp ), sau
  • 2,25 micrograme (o dată pe săptămână) Nespo pe kilogram corp. Medicul dumneavoastră vă va lua probe de sânge la intervale regulate de timp pentru a măsura cum răspunde anemia şi vă poate ajusta doza dacă este necesar. Veţi continua tratamentul până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. Medicul dumneavoastră vă va spune exact când trebuie să încetaţi tratamentul cu Nespo.

În anumite cazuri medicul dumneavoastră vă poate recomanda să luaţi fier suplimentar.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Nespo

Nu veţi avea probleme severe dacă veţi administra o doză mai mare de Nespo decât cea indicată. Cu toate acestea, va trebui să vă adresaţi medicului dumneavoastră, asistentei medicale sau farmacistului în acest caz. Dacă simţiţi orice stare de rău, trebuie să contactaţi imediat medicul, asistenta medicală sau farmacistul.

Dacă uitaţi să utilizaţi Nespo

Dacă aţi uitat să vă administraţi o doză de Nespo, trebuie să vă adresaţi medicului dumneavoastră pentru a discuta împreună când trebuie să vă administraţi următoarea doză.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Nespo poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Următoarele reacţii adverse s-au manifestat la o parte dintre pacienţii sub administrare Nespo:

Foarte frecvente (observate la mai mult de 10 din 100 de persoane)

  • Tensiune arterială mare (hipertensiune arterială)
  • Retenţie de lichide (edeme)

Frecvente (observate la mai mult de 1 din 100 de persoane)

  • Cheaguri de sânge (tromboză)
  • Durere la locul administrării
  • Erupţii trecătoare pe piele şi/sau roşeaţa pielii

Rare (observate la mai mult de 1 din 10000 de persoane)

Reacţii alergice grave care pot include:

  • Reacţii alergice care pun viaţa în pericol (anafilaxie)
  • Umflarea feţei, buzelor, gurii, limbii sau gâtului care pot cauza dificultăţi de înghiţire sau respiraţie (edem angioneurotic)
  • Dificultate de respiraţie (dispnee)
  • Erupţii trecătoare pe piele
  • Urticarie

Foarte rare (observate la mai puţin de 1 din 10000 de persoane)

• Aplazie pură a liniei roşii (APLR) – (anemie, oboseală neobişnuită, lipsă de energie) Convulsii (crize şi atacuri) au fost raportate la pacienţii trataţi cu Nespo. Dacă aveţi una din aceste simptome sau observaţi alte reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest

prospect, spuneţi imediat medicului dumneavoastă, asistentei medicale sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ NESPO

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. A se păstra în ambalajul original, protejat de lumină.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. Nu folosiţi Nespo în cazul în care credeţi că a fost congelat.

Dacă seringa a fost scoasă din frigider şi lăsată la temperatura camerei pentru aproximativ 30 minute înainte de injectare, ea trebuie administrată în cel mult 7 zile sau aruncată.

Nu utilizaţi Nespo după data de expirare înscrisă pe cutie şi seringa preumplută după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Nespo

Nespo se prezintă în seringi preumplute care conţin: 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 sau 500 micrograme de substanţă activă darbeportină alfa.

Nespo conţine de asemenea, fosfat de sodiu monobazic, fosfat de sodiu dibazic, clorură de sodiu, polisorbat 80 şi apă pentru preparate injectabile.

Cum arată Nespo şi conţinutul ambalajului

Nespo este un lichid limpede, incolor sau uşor sidefiu. Dacă este tulbure sau se găsesc particule în el, nu trebuie să-l folosiţi.

Nespo este disponibil în cutii cu una sau patru seringi preumplute ( se poate ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate). Seringile sunt disponibile fie ambalate în blistere (cutie cu 1 sau 4 seringi) fie fără ambalare în blistere (cutie cu o seringă).

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Dompé Biotec S.p.A. Via San Marino 12 I-20122 Milano Italia

Producătorul

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Olanda

Informaţii suplimentare

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă

Acest prospect a fost aprobat în februarie 2008.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu/

7. INSTRUCŢIUNI PENTRU INJECTAREA CU NESPO

Această secţiune conţine informaţii despre modul în care puteţi să vă administraţi singuri injecţia cu Nespo. Este important să nu încercaţi singuri să vă administraţi injecţia decât dacă aţi fost special instruit de către medic, asistenta medicală sau farmacist. Dacă aveţi întrebări despre modul cum trebuie să administraţi injecţia, vă rugăm să cereţi ajutorul medicului dumneavoastră, asistentei medicale sau farmacistului.

Cum folosiţi dvs. sau persoana care vă administrează injecţia, seringa preumplută de Nespo?

Medicul dvs. v-a recomandat o seringă preumplută cu Nespo pentru injectare, în ţesutul imediat de sub piele. Medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul vă vor spune care este doza de care aveţi nevoie şi cât de frecvent ar trebui administrată.

Echipament

Pentru a vă face singur o injecţie aveţi nevoie de următoarele:

  • seringă preumplută nouă de Nespo; şi
  • tampoane cu alcool medicinal sau ceva asemănător.

Ce trebuie să fac înainte de a-mi auto-injecta subcutanat Nespo?

  1. Scoateţi din frigider seringa preumplută. Lăsaţi seringa preumplută la temperatura camerei pentru aproximativ 30 de minute. Aceasta va face injectarea mai uşoară. Nu încălziţi Nespo în alt fel (de exemplu, nu îl încălziţi într-un cuptor cu microunde sau în apă fierbinte). În plus, nu lăsaţi seringa expusă direct în lumină solară.
  2. Nu agitaţi seringa preumplută.
  3. Nu îndepărtaţi ambalajul de pe seringă până în momentul în care sunteţi pregătit(ă) să o administraţi.
  4. Verificaţi dacă este doza corectă pe care medicul v-a prescris-o.
  5. Verificaţi data expirării de pe eticheta seringii preumplute (EXP.:). Nu o utilizaţi dacă data a depăşit ultima zi a lunii menţionate pe etichetă.
  6. Verificaţi aspectul soluţiei injectabile Nespo. Trebuie să fie un lichid limpede, incolor sau uşor sidefiu. Dacă nu este limpede sau există mici particule în soluţie, nu trebuie folosit.
  7. Spălaţi-vă bine pe mâini.
  8. Găsiţi un loc confortabil, bine luminat, curăţaţi suprafaţa şi aşezaţi la îndemână toate cele necesare pentru administrare.

Cum trebuie să pregătesc injecţia cu Nespo?

Înainte de administrarea Nespo trebuie să faceţi următoarele:

  1. Pentru a evita îndoirea acului, trageţi uşurel capacul de la ac fără a-l răsuci, după cum arată fig. 1 şi 2.
  2. Nu atingeţi acul sau nu apăsaţi pistonul seringii.
  3. S-ar putea să constataţi apariţia unor mici bule de aer în seringa preumplută. Nu trebuie să scoateţi bula de aer înainte de injectare. Injectarea soluţiei cu bule de aer nu este dăunătoare.
  4. Acum puteţi utiliza seringa preumplută.

Unde trebuie să îmi administrez injecţia?

Locurile cele mai bune pentru a vă administra singur injecţia sunt partea superioară a coapseişi abdomenul. Dacă vă face altcineva injecţia, atunci poate folosi şi partea din spate a braţelor.

499

Puteţi schimba locul de administrare a injecţiei dacă observaţi că zona este roşie sau dureroasă.

Cum să îmi fac injecţia?

  1. Dezinfectaţi pielea folosind un tampon cu alcool medicinal apoi prindeţi uşor (fără să strângeţi) pielea între degetul mare şi arătător.
  2. Introduceţi în întregime acul în piele asa cum v-a arătat medicul dumneavoastră sau asistenta.
  3. Trageţi uşor pistonul ca să verificaţi că nu aţi introdus acul într-un vas de sânge. Dacă vă apare sânge în seringă, scoateţi acul şi introduceţi-l într-o altă zonă.
  4. Împingeţi pistonul sub presiune lentăşi uniformă, ţinând mereu pielea între degete, până la golirea seringii.
  5. Scoateţi acul şi daţi drumul pielii.
  6. Dacă observaţi o picătură de sânge, o puteţi îndepărta uşor cu o bucată de vată sau pansament. Nu frecaţi locul de injectare. Dacă este nevoie, puteţi acoperi locul de injectare cu un plasture.
  7. Folosiţi fiecare seringă pentru o singură administrare. Nu trebuie să folosiţi soluţia de Nespo rămasă în seringă.

Nu uitaţi: Dacă aveţi orice problemă, vă rugăm să nu ezitaţi să întrebaţi medicul dumneavoastră sau asistenta medicală pentru a primi ajutor sau sfaturi.

Aruncarea seringilor folosite

  • Nu puneţi capacul la loc pe acele folosite, deoarece vă puteţi înţepa accidental.
  • Ţineţi seringile folosite departe de accesul sau vederea copiilor.
  • Seringile preumplute folosite trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. Intrebaţi farmacistul cum să eliminaţi dispozitivele medicale care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Nespo 15 micrograme soluţie injectabilă în flacon Nespo 25 micrograme soluţie injectabilă în flacon Nespo 40 micrograme soluţie injectabilă în flacon Nespo 60 micrograme soluţie injectabilă în flacon

darbepoetină alfa

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, asistentei medicale sau farmacistului.

Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Nespo şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să utilizaţi Nespo
  3. Cumsă utilizaţi Nespo
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Nespo
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE NESPO ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Medicul dumneavoastră v-a prescris Nespo (un anti-anemic) pentru a trata anemia pe care o aveţi. Anemia apare atunci când sângele dumneavoastră conţine un număr insuficient de globule roşii şi simptomele care apar pot fi oboseală, slăbiciune sau respiraţie grea.

Nespo acţionează la fel ca hormonul natural eritropoietina. Eritropoietina este produsă în rinichi şi vă stimulează măduva osoasă să producă mai multe globule roşii. Substanţa activă a Nespo este darbepoetina alfa obţinută prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1).

Dacă aveţi insuficienţă renală cronică

Nespo este utilizat pentru tratarea anemiei simptomatice asociate insuficienţei renale cronice la adulţi sau la copii şi adolescenţi. În cazul insuficienţei renale, rinichiul nu produce suficientă eritropoietină, hormonul natural, fapt care adeseori determină apariţia anemiei.

Deoarece organismul dumneavoastră are nevoie de timp pentru a produce globule roşii, vor trece aproximativ patru săptămâni până când veţi constata un oarecare efect. Programul dumneavoastră normal de dializă nu va afecta capacitatea Nespo de a trata anemia.

Dacă vi se administrează chimioterapie

Nespo este utilizat pentru tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi cu cancer de tipul neoplaziilor non-mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

Una dintre principale reacţii adverse ale chimioterapiei este aceea că împiedică măduva osoasă să producă suficiente globule roşii. La început numai globulele albe par să fie afectate. Acest lucru se întâmplă deoarece globulele roşii au o durată de viaţă mai lungă în sângele circulant. Spre sfârşitul tratamentul chimioterapic, mai ales dacă acesta a implicat un număr mare de chimioterapice, numărul dumneavoastră de globule roşii din sânge poate să scadă în aşa măsură încât să deveniţi anemic.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI NESPO NU utilizaţi Nespo:

  • dacă aţi fost diagnosticat cu hipertensiune arterială care nu este controlată cu alte medicamente prescrise de medicul dumneavoastră; sau
  • dacă sunteţi alergic la Nespo (darbepoetină alfa), r-HuEPO sau la oricare dintre celelalte componente ale Nespo.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Nespo Vă rugăm, spuneţi medicului dumneavoastră dacă suferiţi sau aţi suferit:

  • hipertensiune arterială care este tratată cu medicamente prescrise de medicul dumneavoastră;
  • siclemie;
  • crize epileptice (atacuri);
  • convulsii (crize sau atacuri);
  • boli hepatice;
  • lipsă semnificativă de răspuns la medicamentele care sunt utilizate pentru tratarea anemiei.

Atenţionări speciale

  • Dacă prezentaţi simptome printre care se numără oboseala neobişnuităşi lipsa de energie, aceasta ar putea semnala că suferiţi de aplazia pură a liniei roşii (APLR), care a fost raportată la pacienţi. APLR înseamnă că organismul a încetat sau a redus producţia de celule roşii sanguine, fapt care determină anemie severă. Dacă prezentaţi asemenea simptome trebuie să vă adresaţi medicului dumneavoastră care va hotărî care este cea mai bună metodă pentru a vă trata anemia..
  • Medicul dumneavoastră trebuie să încerce să vă menţină hemoglobina la valori cuprinse între 10 şi 12 g/dl.
  • Dacă aveţi insuficienţă renală cronică există un risc crescut de probleme grave la nivelul inimii sau vaselor de sânge (reacţii adverse cardiovasculare), dacă hemoglobina este ţinută la valori prea mari.
  • Ca un factor de creştere a celulelor sanguine şi în unele situaţii poate avea un impact negativ asupra cancerului de care suferiţi. În funcţie de situaţia individuală transfuzia de sânge ar putea fi preferată.
  • Utilizarea din greşeală de către persoane sănătoase poate determina tulburări la nivelul inimii şi vaselor sanguine care vă pot pune viaţa în pericol.

Folosirea altor medicamente

Ciclosporina şi tacrolimus pot fi afectate de numărul mare de celule roşii din sânge. Este important să comunicaţi medicului dvs. dacă luaţi oricare din aceste medicamente.

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Utilizarea Nespo cu alimente şi băuturi

Alimentele şi băuturile nu afectează tratamentul cu Nespo.

Sarcina şi alăptarea

Nespo nu a fost testat la gravide. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă:

  • sunteţi gravidă;
  • credeţi că puteţi fi gravidă; sau
  • planificaţi să rămâneţi gravidă.

Nu se cunoaşte dacă darbepoetina alfa este excretată în laptele matern. Trebuie să întrerupeţi alăptarea dacă folosiţi Nespo.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nespo nu ar trebui să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI NESPO

După analizele de sânge, medicul dumneavoastră a hotărât că aveţi nevoie de Nespo, întrucât nivelul hemoglobinei dumneavoastră este de 10 g/dl sau mai scăzut. Medicul dumneavoastră vă va spune doza şi cât de des să utilizaţi Nespo, pentru a menţine valorile hemoglobinei între 10 şi 12 g/dl.Aceasta poate varia de la adult la copil.

Dacă aveţi insuficienţă renală cronică

Nespo se administrează sub formă de injecţie unică, fie o dată pe săptămână, o dată la două săptămâni sau o dată pe lună sub piele (subcutanat) sau în venă (intravenos). săptămâni

Pentru a corecta anemia, doza iniţială de Nespo pe kg corp va fi fie:

  • de 0,75 micrograme (o dată la două săptămâni), sau
  • de 0,45 micrograme (o dată pe săptămână) Medicul dumneavoastră vă va lua probe de sânge la intervale regulate pentru a constata în ce măsură anemia răspunde la tratament şi vă poate ajusta doza o dată la patru săptămâni, dacă este necesar.

O dată ce anemia este corectată, medicul dumneavoastră va continua să vă facă regulat analize de sânge şi dozele pot fi ajustate în continuare pentru a se menţine controlul anemiei pe termen lung. Medicul dumneavoastră vă va informa dacă doza se schimbă.

De asemenea, tensiunea arterială vă va fi controlată la intervale regulate, în special la începutul tratamentului.

În anumite cazuri este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande să luaţi fier suplimentar.

Medicul dumneavoastră poate hotărî schimbarea modului în care este administrată injecţia (subcutanat sau intravenos). Dacă acesta se schimbă, veţi începe administrarea cu aceeaşi doză ca înainte şi medicul dumneavoastră vă va lua probe de sânge pentru a se asigura că anemia este tratată corect.

Dacă medicul dumneavoastră a hotărât să schimbe tratamentul de la r-HuEPO (eritropoietină produsă prin tehnologie genetică) cu Nespo, acesta va decide dacă trebuie să vi se administreze injecţia de Nespo săptămânal sau la două săptămâni. Calea de injectare este aceeaşi ca r-HuEPO, dar medicul vă va spune ce doză trebuie să luaţi şi când şi vă va ajusta doza dacă va fi necesar.

Dacă vi se administrează chimioterapie

Nespo se administrează ca injecţie unică, fie o dată pe săptămână sau o dată la fiecare trei săptămâni sub piele.

Pentru a vă corecta anemia, doza iniţială în cazul dumneavoastră va fi

  • 500 micrograme o dată la trei săptămâni (6,75 micrograme Nespo pe kilogram corp ), sau
  • 2,25 micrograme (o dată pe săptămână) Nespo pe kilogram corp. Medicul dumneavoastră vă va lua probe de sânge la intervale regulate de timp pentru a măsura cum răspunde anemia şi vă poate ajusta doza dacă este necesar. Veţi continua tratamentul până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. Medicul dumneavoastră vă va spune exact când trebuie să încetaţi tratamentul cu Nespo.

În anumite cazuri, medicul dumneavoastră vă poate recomanda să luaţi fier suplimentar.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Nespo

Nu veţi avea probleme severe dacă veţi administra o doză mai mare de Nespo decât cea indicată. Cu toate acestea, va trebui să vă adresaţi medicului dumneavoastră, asistentei medicale sau farmacistului în acest caz. Dacă simţiţi orice stare de rău, trebuie să contactaţi imediat medicul, asistenta medicală sau farmacistul.

Dacă uitaţi să utilizaţi Nespo

Dacă aţi uitat să vă administraţi o doză de Nespo, trebuie să vă adresaţi medicului dumneavoastră pentru a discuta împreună când trebuie să vă administraţi următoarea doză.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Nespo poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Următoarele reacţii adverse s-au manifestat la o parte dintre pacienţii sub administrare Nespo:

Foarte frecvente (observate la mai mult de 10 din 100 de persoane)

  • Tensiune arterială mare (hipertensiune arterială)
  • Retenţie de lichide (edeme)

Frecvente (observate la mai mult de 1 din 100 de persoane)

  • Cheaguri de sânge (tromboză)
  • Durere la locul administrării
  • Erupţii trecătoare pe piele şi/sau roşeaţa pielii

Rare (observate la mai mult de 1 din 10000 de persoane)

Reacţii alergice grave care pot include:

  • Reacţii alergice care pun viaţa în pericol (anafilaxie)
  • Umflarea feţei, buzelor, gurii, limbii sau gâtului care pot cauza dificultăţi de înghiţire sau respiraţie (edem angioneurotic)
  • Dificultate de respiraţie (dispnee)
  • Erupţii trecătoare pe piele
  • Urticarie

Foarte rare (observate la mai puţin de 1 din 10000 de persoane)

• Aplazie pură a liniei roşii (APLR) – (anemie, oboseală neobişnuită, lipsă de energie)

Convulsii (crize şi atacuri) au fost raportate la pacienţii trataţi cu Nespo.

Dacă aveţi oricare dintre aceste simptome sau observaţi orice alte reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect, spuneţi imediat medicului dumneavoastă, asistentei medicale sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ NESPO

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. A se păstra în ambalajul original, protejat de lumină.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. Nu folosiţi Nespo în cazul în care credeţi că a fost congelat.

Dacă seringa a fost scoasă din frigider şi lăsată la temperatura camerei pentru aproximativ 30 minute înainte de injectare, ea trebuie administrată în cel mult 7 zile sau aruncată.

Nu utilizaţi Nespo după data de expirare înscrisă pe cutie şi flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Intrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Nespo

Nespo se prezintă în flacoane care conţin 15, 25, 40 sau 60 micrograme de substanţă activă darbepoetină alfa.

Nespo conţine de asemenea, fosfat de sodiu monobazic, fosfat de sodiu dibazic, clorură de sodiu, polisorbat 80 şi apă pentru preparate injectabile.

Cum arată Nespo şi conţinutul ambalajului

Nespo este un lichid limpede, incolor sau uşor sidefiu. Dacă este tulbure sau se găsesc particule în el, nu trebuie să-l folosiţi.

Nespo este disponibil în cutii cu unul sau patru flacoane (se poate ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate).

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Dompé Biotec S.p.A. Via San Marino 12 I-20122 Milano Italia

Producătorul

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Olanda

Informaţii suplimentare

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă

Acest prospect a fost aprobat în februarie 2008.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor: http://www.emea.europa.eu/

9 Deblocat

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.