Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

PARAREG 60mg
 
Denumire PARAREG 60mg
Descriere Tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPT) la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) trataţi prin dializă.


Parareg poate fi folosit în cadrul unui regim terapeutic care include, în funcţie de necesităţi, chelatori de fosfaţi şi/sau analogi ai vitaminei D (vezi pct. 5.1).


Reducerea hipercalcemiei la pacienţii cu:

• carcinom paratiroidian.
• HPT primar, pentru care paratiroidectomia poate fi indicată pe baza concentraţiilor calciului seric (aşa cum este definit în ghidurile de tratament relevante), dar la care paratiroidectomia nu este adecvată clinic sau este contraindicată.
Denumire comuna internationala CINACALCETUM
Actiune terapeutica PREPARATE ANTIHORMONI PARATIROIDIENI MEDICAMENTE ANTIHORMONI PARATIROIDIENI
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 60mg
Ambalaj Cutie x 6 blist.Al/Aclar-PVC-PVAc x 14 compr. film.
Valabilitate ambalaj 4 ani
Cod ATC H05BX01
Firma - Tara producatoare AMGEN EUROPE B.V. - OLANDA
Autorizatie de punere pe piata DOMPE BIOTEC SPA - ITALIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre PARAREG 60mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre PARAREG 60mg, comprimate filmate       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 30 mg, comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 30 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

30 mg: Comprimate filmate de culoare verde deschis, ovale, marcate pe o parte cu ”AMGEN” şi cu “30” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPT) la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) trataţi prin dializă.

Parareg poate fi folosit în cadrul unui regim terapeutic care include, în funcţie de necesităţi, chelatori de fosfaţi şi/sau analogi ai vitaminei D (vezi pct. 5.1).

Reducerea hipercalcemiei la pacienţii cu:

• carcinom paratiroidian.
• HPT primar, pentru care paratiroidectomia poate fi indicată pe baza concentraţiilor calciului seric (aşa cum este definit în ghidurile de tratament relevante), dar la care paratiroidectomia nu este adecvată clinic sau este contraindicată.

4.2 Doze şi mod de administrare

Medicamentul este destinat administrării pe cale orală. Se recomandă administrarea Parareg cu alimente sau imediat după masă, deoarece studiile efectuate au arătat creşterea biodisponibilităţii cinacalcetului în cazul adminstrării împreună cu alimentele (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie administrate întregi, fără a fi divizate.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Parareg trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu insuficinţă hepatică moderată până la severă, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atenţie în timpul perioadei de stabilire a dozei şi pe parcursul continuării tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Hiperparatiroidismul secundar

Adulţi şi vârstnici (> 65 ani)

Doza iniţială de Parareg recomandată pentru adulţi este de 30 mg o dată pe zi. Doza de Parareg trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni până la o doză maximă de 180 mg o dată pe zi, pentru a atinge valoarea ţintă a parathormonului (PTH), la pacienţii dializaţi, între 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) în cadrul testului PTH netransformat (PTHn). Valorile PTH trebuie evaluate la cel puţin 12 ore de la administrarea Parareg. Drept referinţă trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice actuale.

Valorile PTH trebuie măsurate la intervale de 1 – 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Parareg. Valorile PTH trebuie monitorizate la intervale de aproximativ 1-3 luni în timpul tratamentului de întreţinere. Pentru măsurarea valorii PTH poate fi folosit atât PTH-ul netransformat (PTHn) cât şi PTH-ul netransformat biologic (PTHnb); terapia cu Parareg nu modifică relaţia dintre PTHn şi PTHnb.

Informaţii despre profilul farmacocinetic/farmacodinamic (FC/FD) al cinacalcetului sunt date la pct. 5.1.

În timpul creşterii dozei, calcemia trebuie monitorizată frecvent, în prima săptămână de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Parareg. După stabilirea dozei de întreţinere, calcemia trebuie determinată la intervale de aproximativ o lună. Dacă valoarea calcemiei scade sub limita inferioară a valorilor normale, trebuie urmate măsurile adecvate (vezi pct. 4.4). Tratamentele concomitente cu chelatori de fosfaţi sau cu analogi ai vitaminei D trebuie modificate în mod adecvat.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Adulţi şi vârstnici (> 65 ani)

Doza iniţială de Parareg recomandată pentru adulţi este de 30 mg de două ori pe zi. Doza de Parareg trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni prin doze secvenţiale de 30 mg de două ori pe zi, 60 mg de două ori pe zi, 90 mg de două ori pe zi şi 90 mg de trei sau patru ori pe zi, în funcţie de necesităţi, pentru reducerea calcemiei la sau sub limita superioară a valorilor normale. Doza maximă folosită în studiile clinice a fost de 90 mg de patru ori pe zi.

Calcemia trebuie măsurată în decurs de o săptămână după iniţierea sau ajustarea dozei de Parareg. După stabilirea dozelor de întreţinere, calcemia trebuie măsurată la intervale de 2-3 luni. După creşterea dozei de Parareg până la doza maximă, calcemia trebuie monitorizată periodic; dacă nu se menţin reduceri semnificative clinic ale calcemiei, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Parareg (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţiuni speciale pentru utilizare

Crize convulsive

În trei studii clinice efectuate la pacienţi cu boală renală cronică (BRC) trataţi prin dializă, 5% dintre aceştia, atât în grupul tratat cu Parareg cât şi în grupul tratat cu placebo, au raportat antecedente de tulburări convulsive la momentul iniţial. În aceste studii, crizele convulsive au fost observate la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu Parareg şi la 0,4% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Cu toate că motivul diferenţei raportate a frecvenţei crizelor convulsive nu este clar, pragul apariţiei crizelor convulsive este scăzut de reducerea semnificativă a calcemiei.

Hipotensiunea arterială şi/sau agravarea insuficienţei cardiace

În procesul de urmărire pentru siguranţă de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri izolate, idiosincrazice de hipotensiune arterialăarterială şi/sau agravarea insuficienţei cardiace la pacienţii cu funcţie cardiacă deteriorată, la care o legătură cauzală cu cinacalcet nu putea fi complet exclusă, putând fi mediată de reduceri ale calcemiei. Datele studiului clinic au arătat că hipotensiunea s-a constatat la 7% din pacienţii trataţi cu cinacalcet, la 12% din pacienţii trataţi placebo, iar insuficienţa cardiacă s-a constatat la 2% din pacienţii cărora li s-au administrat cinacalcet sau placebo.

Calcemie

Terapia cu Parareg nu trebuie iniţiată la pacienţii cu o calcemie (corectată pentru albumină) sub limita inferioară a normalului. Deoarece cinacalcetul reduce calcemia, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia hipocalcemiei (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu BRC trataţi prin dializă, la care s-a administrat Parareg, 4% din valorile calcemiei au fost sub 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). În cazul apariţiei hipocalcemiei, pot fi utilizaţi chelatori de fosfaţi care conţin calciu, analogi ai vitaminei D şi/sau ajustarea concentraţiei de calciu în lichidul de dializă, pentru a creşte calcemia. Dacă hipocalcemia persistă, se reduce doza sau se întrerupe tratamentul cu Parareg. Manifestările posibile ale hipocalcemiei pot include parestezii, mialgii, crampe, tetanie şi convulsii.

Cinacalcetul nu este indicat pacienţilor cu CKD care nu sunt dializaţi. Studiile investigaţionale au arătat că pacienţii cu CKD nedializaţi şi care sunt trataţi cu cinacalcet, prezintă un risc crescut de hipocalcemie (concentraţii de calciu seric < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) în comparaţie cu pacienţii cu CKD dializaţi şi trataţi cu cinacalcet, probabil datorită unor valori iniţiale mai mici ale calcemiei şi/sau prezenţei funcţiei renale reziduale.

Generalităţi

Dacă valoarea PTH este redusă cronic sub valori de aproximativ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale la testul cu PTHn, se poate dezvolta boală osoasă adinamică. Dacă valorile PTH scad sub valoarea ţintă recomandată pentru pacienţii trataţi cu Parareg, doza de Parareg şi/sau de analogi ai vitaminei D trebuie redusă sau terapia întreruptă.

Valorile testosteronului

Valorile testosteronului sunt frecvent sub limita inferioară a valorilor normale la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu BRST trataţi prin dializă, după 6 luni de tratament, valorile testosteronului liber au scăzut cu o valoare mediană de 31,3% în grupul tratat cu Parareg şi cu 16,3% în grupul tratat cu placebo. O extensie cu etichetă deschisă a acestui studiu nu a arătat reduceri suplimentare ale concentraţiilor de testosteron liber şi total pe o perioadă de 3 ani la pacienţii trataţi cu Parareg. Semnificaţia clinică a acestor reduceri a valorilor testosteronului plasmatic nu este cunoscută.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (clasificarea Child-Pugh) datorită potenţialului pentru atingerea de concentraţii plasmatice de cinacalcet de 2-4 ori mai mari, Parareg trebuie folosit cu prudenţă, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Interacţiuni

Este necesară prudenţă în cazul administrării Parareg concomitent cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 şi/sau CYP1A2. Poate fi necesară ajustrarea dozei de Parareg (vezi pct. 4.5).

Este necesară prudenţă în cazul administrării Parareg concomitent cu medicamente a căror doză se stabileşte individual, prin tatonare, cu indice terapeutic îngust, metabolizate predominant prin CYP2D6. Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Concentraţiile plasmatice de cinacalcet pot fi mai mici la fumători datorită efectului inductor asupra metabolizării mediate prin intermediul CYP1A2. Pot fi necesare ajustări ale dozelor dacă pacientul începe sau întrerupe fumatul în timpul terapiei cu cinacalcet (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul altor medicamente asupra cinacalcetului

Cinacalcetul este metabolizat parţial de enzima CYP3A4. Administrarea concomitentă a 200 mg ketoconazol de două ori pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de aproximativ 2 ori a concentraţiilor plasmatice de cinacalcet. Poate fi necesară ajustarea dozelor de Parareg, dacă pacientul căruia i se administrează Parareg începe sau întrerupe tratamentul cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol, itraconazol, telitromicină, voriconazol, ritonavir) sau un inductor (de exemplu rifampicină) al acestei enzime (vezi pct. 4,4).

Datele in vitro indică faptul că cinacalcetul este metabolizat în parte de CYP1A2. Fumatul are efect inductor asupra CYP1A2; clearance-ul cinacalcetului a fost cu 36-38% mai mare la fumători decât la nefumatori. Efectul inhibitorilor CYP1A2 (de exemplu fluvoxamină, ciprofloxacină) asupra concentraţiilor plasmatice ale cinacalcetului nu a fost studiat. Poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacientul începe sau întrerupe fumatul sau în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP1A2.

Carbonat de calciu: Administrarea concomitentă de carbonat de calciu (1500 mg în doză unică) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Sevelamer: Administrarea concomitentă de sevelamer (2400 mg de trei ori pe zi) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Pantoprazol: Administrarea concomitentă de pantoprazol (80 mg o dată pe zi) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Efectul cinacalcetului asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de către enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcetul este un inhibitor puternic al CYP2D6. Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, atunci când Parareg este administrată cu substanţe cu indice terapeutic îngust, cu doze stabilite individual, metabolizate predominant de către CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol administrat în insuficienţa cardiacă, desimipramină, nortriptilină, clomipramină) (vezi pct. 4.4).

Desipramină: Administrarea a 90 mg cinacalcet o dată pe zi concomitent cu 50 mg desipramină, un antidepresiv triciclic metabolizat primar prin CYP2D6, creşte semnificativ expunerea la desipramină de 3,6 ori (IÎ90% 3,0, 4,4) faţă de metaboliţii extensivi ai CYP2D6.

Warfarină: Doze orale administrate repetat de cinacalcet nu afectează farmacocinetica sau farmacodinamia warfarinei (observat prin măsurarea timpului de protrombină şi a factorului de coagulare VII).

La om, lipsa efectului cinacalcetului asupra farmacocineticii R- sau S-warfarinei şi absenţa autoinducţiei enzimatice după administrarea de doze repetate, arată că cinacalcetul nu este un inductor al CYP3A4, CYP1A2 sau CYP2C9.

Midazolam: Administrarea concomitentă, pe cale orală, de cinacalcet (90 mg) şi midazolam (2 mg), un substrat al CYP3A4 şi CYP3A5, nu influenţează farmacocinetica midazolamului.Aceste date sugerează că cinacalcet nu poate afecta farmacocinetica acelor clase de medicamente care sunt metabolizate de CYP3A4 şi CYP3A5, aşa cum sunt anumite imunosupresoare, inclusiv ciclosporina şi tacrolimus.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice privind folosirea cinacalcetului la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, naşterii sau dezvoltării postnatale. În studiile la femele gestante de şobolan şi iepure nu au fost observate efecte toxice embrionare/fetale, cu excepţia scăderii greutăţii fetale la şobolan, la doze asociate cu toxicitate maternă (vezi pct. 5.3). Parareg trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscurile posibile pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă cinacalcetul este excretat în laptele uman. Acesta este excretat în laptele femelelor de şobolan, atingând o concentraţie mai mare decât în plasmă. În urma evaluării atente a raportului beneficiu/risc, se va lua fie decizia întreruperii alăptării, fie a tratamentului cu Parareg.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hiperparatiroidismul secundar

Datele din studii controlate includ 656 pacienţi care au fost trataţi cu Parareg şi 470 pacienţi care au primit placebo timp de până la 6 luni. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost greaţa şi vărsăturile, apărând la 31% dintre pacienţii trataţi cu Parareg şi 19% dintre pacienţii trataţi cu placebo, respectiv 27% dintre pacienţii trataţi cu Parareg şi 15% dintre pacienţii trataţi cu placebo. La majoritatea pacienţilor greaţa şi vărsăturile au fost de intensitate uşoară până la moderată şi tranzitorii. Întreruperea tratamentului ca urmare a reacţiilor adverse s-a înregistrat mai ales în caz de greaţă (1% placebo; 5% cinacalcet) şi vărsături (< 1% placebo; 4% cinacalcet).

Reacţiile adverse, definite ca evenimente adverse considerate cel puţin posibil determinate de cinacalcet, bazate pe evaluarea de evidenţă optimă a cauzalităţii şi raportate în plus faţă de placebo în studiile clinice dublu-orb, sunt menţionate mai jos folosind următoarea convenţie de clasificare a frecvenţei: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (> 1/1000, < 1/100); rare (> 1/10000, < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: anorexie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: ameţeli, parestezii

Mai puţin frecvente: crize convulsive

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: greaţă, vărsături

Frecvente: dispepsie, diaree

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: erupţii cutanate

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: astenie

Investigaţii diagnostice

Frecvente: hipocalcemie (vezi pct. 4.4), reducerea valorilor testosteronului (vezi pct. 4.4)

Carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Profilul de siguranţă al Parareg la aceste grupe de pacienţi este, în general, concordant cu cel al pacienţilor cu boală renală cronică. Cele mai frecvente reacţii adverse la aceste grupe de pacienţi au fost greaţa şi vărsăturile.

Experienţa de după punerea pe piaţă

În procesul de supraveghere după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri izolate, idiosincrazice de hipotensiune arterială şi/sau agravarea insuficienţei cardiace, la pacienţii cu funcţie cardiacă deteriorată trataţi cu cinacalcet.

4.9 Supradozaj

La pacienţii trataţi prin dializă au fost administrate în condiţii de siguranţă doze crescute de până la 300 mg o dată pe zi.

Supradozajul Parareg poate duce la hipocalcemie. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de hipocalcemie, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Deoarece cinacalcetul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, hemodializa nu este un tratament eficient în caz de supradozaj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antihormoni paratiroidieni, codul ATC: H05BX01.

Mecanism de acţiune

Receptorul de suprafaţă, sensibil la valoarea calciului, al celulei principale a glandei paratiroidiene este reglatorul principal al secreţiei de PTH. Cinacalcetul este un agent calcimimetic care scade direct valorile PTH prin creşterea sensibilităţii receptorului sensibil la calciu, la calciul extracelular. Reducerea valorii PTH este asociată cu o scădere concomitentă a calcemiei.

Reducerea valorilor PTH se corelează cu concentraţia de cinacalcet. La scurt timp după administrare, PTH-ul începe să scadă; atinge valoarea minimă la aproximativ 2-6 ore după administrare, corespunzând la Cmax a cinacalcetului. Ulterior, o dată cu începerea scăderii valorii cinacalcetului, valorile PTH cresc până la 12 ore după administrarea dozei, iar supresia PTH rămâne aproximativ constantă la sfârşitul unui interval de administrare o dată pe zi. Valorile PTH în studiile clinice efectuate cu Parareg au fost măsurate la sfârşitul intervalului de administrare.

După atingerea stării de echilibru, calcemia rămâne constantă pe tot intervalul de administrare.

Hiperparatiroidismul secundar

Trei studii clinice cu durata de 6 luni, dublu-orb, controlate cu placebo, au fost efectuate la pacienţi cu BRST cu HPT secundar necontrolat terapeutic, trataţi prin dializă (n=136). Caracteristicile demografice şi la momentul iniţial au fost reprezentative pentru populaţia de pacienţi cu HPT secundar trataţi prin dializă. Concentraţiile iniţiale medii de PTHn în cele 3 studii au fost: 733 şi 683 pg/ml (77,8 şi 72,4 pmol/l) pentru grupul tratat cu cinacalcet, respectiv pentru grupul tratat cu placebo. 66% dintre pacienţi erau trataţi cu analogi ai vitaminei D la intrarea în studiu, iar > 90% erau trataţi cu chelatori de fosfaţi. S-au observat reduceri semnificative de PTHn, ale valorii serice a produsului calciu x fosfor (Ca x P), a calciului şi fosforului la pacienţii trataţi cu cinacalcet, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo primind îngrijiri standard, iar rezultatele au fost similare în toate cele 3 studii. În fiecare dintre acestea, obiectivul final principal (proporţia de pacienţi cu PTHn ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) a fost îndeplinit de 41%, 46% şi 35% dintre pacienţii care au fost trataţi cu cinacalcet, comparativ cu 4%, 7% şi 6% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Aproximativ 60% dintre pacienţii trataţi cu cinacalcet au prezentat o reducere ≥ 30% a valorilor PTHn, iar acest efect a fost concordant pe intervalul de valori iniţiale ale PTHn. Reducerile medii ale valorilor serice ale produsului Ca x P, calciului şi fosforului au fost de 14%, 7% şi respectiv 8%.

Reducerea valorilor PTHn şi ale produsului Ca x P s-au menţinut până la 12 luni de tratament. Cinacalcetul a redus valorile PTHn, ale produsului Ca x P, ale calciului şi fosforului independent de valorile iniţiale ale PTHn sau ale produsului Ca x P, de modalitatea de dializă (PD comparativ cu HD), de durata dializei şi de eventuala administrare a analogilor de vitamină D.

Reducerea valorilor PTH-ului a fost asociată cu reduceri nesemnificative ale marker-ilor metabolismului osos (fosfataza alcalină specific osoasă, N-telopeptida, turnover-ul osos şi fibroza osoasă). În analizele efectuate după terminarea studiilor, ale datelor însumate din studiile clinice cu durata de 6 şi 12 luni, estimările Kaplan-Meier ale fracturilor şi paratiroidectomiei au fost mai mici în grupul tratat cu cinacalcet comparativ cu grupul de control.

Studiile investigaţionale la pacienţii cu CKD şi HPT secundar nedializaţi, indică faptul că cinacalcetul reduce valorile PTH-ului cu o valoare similară celei de la pacienţii cu ESRD şi HPT secundar dializaţi. Cu toate acestea, nu au fost stabilite eficacitatea, siguranţa, dozele optime şi ţintele terapeutice pentru tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiul de predializă. Aceste studii arată că pacienţii CKD nedializaţi, cărora li se administrează cinacalcet, au un risc crescut de hipocalcemie, comparativ cu cei cu ESRD dializaţi, cărora li se administrează cinacalcet, probabil datorită unor valori iniţiale mai mici ale calcemiei şi/sau prezenţei funcţiei renale reziduale.

Carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Într-un studiu-cheie, 46 de pacienţi (29 cu carcinom paratiroidian şi 17 cu HPT primar (cu eşec al paratiroidectomiei sau cu contraindicaţii pentru aceasta), au fost trataţi cu cinacalcet timp de până la 3 ani (în medie, 328 de zile pentru pacienţii cu carcinom paratiroidian şi 347 de zile pentru pacienţii cu HPT primar). Cinacalcetul a fost administrat în doze de la 30 mg de două ori pe zi la 90 mg de patru ori pe zi. Obiectivul final principal al studiului a fost reducerea calcemiei de ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). La pacienţii cu carcinom paratiroidian, valoarea medie a calcemiei a scăzut de la 14,1 mg/dl la 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l to 3,1 mmol/l), în timp ce la pacienţii cu HPT primar, valorile calcemiei au scăzut de la12,7 mg/dl la 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l la 2,6 mmol/l). 18 din 29 de pacienţi (62%) cu carcinom paratiroidian şi 15 din 17 pacienţi (88%) cu HPT primar au obţinut o reducere a calcemiei de ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală de Parareg, concentraţia plasmatică maximă a cinacalcetului este atinsă după aproximativ 2-6 ore.

Pe baza comparaţiilor între studii, biodisponibilitatea absolută a cinacalcetului la pacienţii în repaus alimentar a fost estimată la aproximativ 20-25%. Administrarea Parareg cu alimentele a determinat o creştere de aproximativ 50-80% a biodisponibilităţii cinacalcetului. Creşterea concentraţiei plasmatice a cinacalcetului este similară, independent de conţinutul în lipide al mesei.

După absorbţie, concentraţia de cinacalcet scade bifazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 6 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 30-40 ore. Starea de echilibru a medicamentului se atinge în decurs de 7 zile, cu o acumulare minimă. ASC şi Cmax de cinacalcet cresc aproape liniar în intervalul de doze cuprins între 30 – 180 mg o dată pe zi, zilnic. La doze peste 200 mg, absorbţia se saturează, probabil datorită solubilităţii mici. Farmacocinetica cinacalcetului nu se modifică în timp. Volumul aparent de distribuţie este mare (aproximativ 1000 l), indicând o distribuţie largă. Cinacalcetul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 97% şi se distribuie minim intraeritrocitar.

Cinacalcetul este metabolizat prin intermediul mai multor enzime, predominant CYP3A4 şi CYP1A2 (contribuţia lui CYP1A2 nu a fost caracterizată clinic). Metaboliţii circulanţi principali sunt inactivi farmacologic.

Conform datelor in vitro, cinacalcetul este un inhibitor puternic al CYP2D6, dar, la concentraţii atinse în terapeutică, nu este inhibitor al altor enzime ale sistemului CYP, incluzând: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 şi nici un inductor al CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4.

După administrarea unei doze de 75 mg marcată radioactiv la voluntari sănătoşi, cinacalcetul a fost metabolizat rapid şi extensiv prin oxidare urmată de conjugare. Excreţia renală a metaboliţilor a fost calea principală de eliminare a radioactivităţii. Aproximativ 80% din doză a fost regăsită în urină, iar 15% în materiile fecale.

Vârstnici: Nu există diferenţe relevante clinic datorate vârstei în ceea ce priveşte farmacocinetica cinacalcetului.

Insuficienţa renală: Profilul farmacocinetic al cinacalcetului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, cât şi al celor trataţi prin hemodializă sau dializă peritoneală este comparabil cu cel de la voluntarii sănătoşi.

Insuficienţă hepatică: Afectarea hepatică uşoară nu afectează semnificativ farmacocinetica cinacalcetului. Comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, valoarea medie a ASC a cinacalcetului a fost de aproximativ 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă moderată şi de aproximativ 4 ori mai mare la cei cu insuficienţă severă. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu al cinacalcetului este prelungit cu 33% şi respectiv 70% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, respectiv severă. Legarea de proteine a cinacalcetului nu este afectată de insuficienţa hepatică. Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect, în funcţie de parametrii de siguranţă şi eficacitate, nu este necesară nicio ajustare suplimentară a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Sexul: Clearance-ul cinacalcetului poate fi mai mic la femei decât la bărbaţi. Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect, nu este necesară nicio ajustare ulterioară a dozei în funcţie de sex.

Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica cinacalcetului nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta < 18 ani.

Fumat: Clearance-ul cinacalcetului este mai mare la fumători decât la nefumători, posibil datorită inducţiei metabolismului mediat de CYP1A2. Dacă un pacient renunţă la fumat sau începe să fumeze, concentraţiile plasmatice se pot modifica şi pot fi necesare ajustări ale dozei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cazul administrării la iepuri a unei doze reprezentând 0,4, pe baza ASC, din doza umană maximă pentru HPT (180 mg pe zi), cinacalcetul nu a avut efecte teratogene. Doza non-teratogenă la şobolani a fost de 4,4 ori, pe baza ASC, doza maximă pentru HPT secundar. Nu s-au demonstrat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele la expuneri de până la 4 ori doza umană de 180 mg pe zi (limitele de siguranţă în mica populaţie de pacienţi la care s-a administrat doza maximă clinică de 360 mg pe zi ar fi aproximativ jumătate din cele administrate mai sus).

La femelele gestante de şobolan, s-a constatat o mică reducere a greutăţii corporale şi a consumului de hrană la doza maximă. În cazul în care mamele aveau hipocalcemie severă, s-a constatat greutate scăzută a feţilor la naştere. Cinacalcetul traversează bariera feto-placentară la iepuri.

Cinacalcetul nu are potenţial genotoxic sau carcinogen. Intervalul de siguranţă din studiile de toxicitate este mic, datorită hipocalcemiei limitante de doză observate în cazul modelelor animale. Cataracta a fost observată în studiile de toxicitate după doze repetate şi în studiile de carcinogenitate la rozătoare, dar nu a apărut la câini sau maimuţe sau în studiile în care s-a urmărit formarea cataractei. Se cunoaşte faptul că la rozătoare, cataracta apare ca rezultat al hipocalcemiei.

În studiile în vitro, valorile CI50 pentru transportorul de serotonină şi canalele KATP au fost găsite a fi de 7, respectiv 12 ori mai mari decât valorile CE50 pentru receptorul de calciu, obţinute în aceleaşi condiţii experimentale. Deşi relevanţa clinică nu este cunoscută, probabilitatea ca cinacalcet să acţioneze pe aceste ţinte secundare nu poate fi complet exclusă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Amidon pregelatinizat (de porumb)

Celuloză microcristalină

Povidonă

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Filmul comprimatului

Ceară Carnauba

Opadry II Green: (Lactoză monohidrat, hipromeloză, dioxid de titan (E171), triacetat de glicerol, indigo carmin lac de aluminiu (E132), oxid galben de fer (E172)

Opadry Clear: (Hipromeloză, macrogol)

Opacod Negru, cerneală de inscripţionare: (Glazură de Shellac (Shellac), oxid negru de fer (E172))

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioadă de valabilitate

Blister: 4 ani.

Flacon cu comprimate filmate: 4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din aluminiu/Aclar/PVC/PVAc a 14 comprimate. Mărimi de ambalaj: 1 blister (14 comprimate filmate), 2 blistere (28 comprimate filmate), 6 blistere (84 comprimate filmate) pe cutie.

Flaconul din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu desicant, spirală din poliester şi capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, cu sigiliu, ambalat într-o cutie. Fiecare flacon conţine 30 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/001-003

EU/1/04/293/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

22 Octombrie 2004

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.eu.int/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 60 mg, comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 60 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

60 mg: Comprimate filmate de culoare verde deschis, ovale, marcate pe o parte cu ”AMGEN” şi cu “60” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPT) la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) trataţi prin dializă.

Parareg poate fi folosit în cadrul unui regim terapeutic care include, în funcţie de necesităţi, chelatori de fosfaţi şi/sau analogi ai vitaminei D (vezi pct. 5.1).

Reducerea hipercalcemiei la pacienţii cu:

• carcinom paratiroidian.
• HPT primar, pentru care paratiroidectomia poate fi indicată pe baza concentraţiilor calciului seric (aşa cum este definit în ghidurile de tratament relevante), dar la care paratiroidectomia nu este adecvată clinic sau este contraindicată.

4.2 Doze şi mod de administrare

Medicamentul este destinat administrării pe cale orală. Se recomandă administrarea Parareg cu alimente sau imediat după masă, deoarece studiile efectuate au arătat creşterea biodisponibilităţii cinacalcetului în cazul adminstrării împreună cu alimentele (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie administrate întregi, fără a fi divizate.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Parareg trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu insuficinţă hepatică moderată până la severă, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atenţie în timpul perioadei de stabilire a dozei şi pe parcursul continuării tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Hiperparatiroidismul secundar

Adulţi şi vârstnici (> 65 ani)

Doza iniţială de Parareg recomandată pentru adulţi este de 30 mg o dată pe zi. Doza de Parareg trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni până la o doză maximă de 180 mg o dată pe zi, pentru a atinge valoarea ţintă a parathormonului (PTH), la pacienţii dializaţi, între 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) în cadrul testului PTH netransformat (PTHn). Valorile PTH trebuie evaluate la cel puţin 12 ore de la administrarea Parareg. Drept referinţă trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice actuale.

Valorile PTH trebuie măsurate la intervale de 1 – 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Parareg. Valorile PTH trebuie monitorizate la intervale de aproximativ 1-3 luni în timpul tratamentului de întreţinere. Pentru măsurarea valorii PTH poate fi folosit atât PTH-ul netransformat (PTHn) cât şi PTH-ul netransformat biologic (PTHnb); terapia cu Parareg nu modifică relaţia dintre PTHn şi PTHnb.

Informaţii despre profilul farmacocinetic/farmacodinamic (FC/FD) al cinacalcetului sunt date la pct. 5.1.

În timpul creşterii dozei, calcemia trebuie monitorizată frecvent, în prima săptămână de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Parareg. După stabilirea dozei de întreţinere, calcemia trebuie determinată la intervale de aproximativ o lună. Dacă valoarea calcemiei scade sub limita inferioară a valorilor normale, trebuie urmate măsurile adecvate (vezi pct. 4.4). Tratamentele concomitente cu chelatori de fosfaţi sau cu analogi ai vitaminei D trebuie modificate în mod adecvat.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Adulţi şi vârstnici (> 65 ani)

Doza iniţială de Parareg recomandată pentru adulţi este de 30 mg de două ori pe zi. Doza de Parareg trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni prin doze secvenţiale de 30 mg de două ori pe zi, 60 mg de două ori pe zi, 90 mg de două ori pe zi şi 90 mg de trei sau patru ori pe zi, în funcţie de necesităţi, pentru reducerea calcemiei la sau sub limita superioară a valorilor normale. Doza maximă folosită în studiile clinice a fost de 90 mg de patru ori pe zi.

Calcemia trebuie măsurată în decurs de o săptămână după iniţierea sau ajustarea dozei de Parareg. După stabilirea dozelor de întreţinere, calcemia trebuie măsurată la intervale de 2-3 luni. După creşterea dozei de Parareg până la doza maximă, calcemia trebuie monitorizată periodic; dacă nu se menţin reduceri semnificative clinic ale calcemiei, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Parareg (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţiuni speciale pentru utilizare

Crize convulsive

În trei studii clinice efectuate la pacienţi cu boală renală cronică (BRC) trataţi prin dializă, 5% dintre aceştia, atât în grupul tratat cu Parareg cât şi în grupul tratat cu placebo, au raportat antecedente de tulburări convulsive la momentul iniţial. În aceste studii, crizele convulsive au fost observate la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu Parareg şi la 0,4% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Cu toate că motivul diferenţei raportate a frecvenţei crizelor convulsive nu este clar, pragul apariţiei crizelor convulsive este scăzut de reducerea semnificativă a calcemiei.

Hipotensiunea arterială şi/sau agravarea insuficienţei cardiace

În procesul de urmărire pentru siguranţă de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri izolate, idiosincrazice de hipotensiune arterială şi/sau agravarea insuficienţei cardiace la pacienţii cu funcţie cardiacă deteriorată, la care o legătură cauzală cu cinacalcet nu putea fi complet exclusă, putând fi mediată de reduceri ale calcemiei. Datele studiului clinic au arătat că hipotensiunea arterială s-a constatat la 7% din pacienţii trataţi cu cinacalcet, la 12% din pacienţii trataţi placebo, iar insuficienţa cardiacă s-a constatat la 2% din pacienţii cărora li s-au administrat cinacalcet sau placebo.

Calcemie

Terapia cu Parareg nu trebuie iniţiată la pacienţii cu o calcemie (corectată pentru albumină) sub limita inferioară a normalului. Deoarece cinacalcetul reduce calcemia, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia hipocalcemiei (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu BRC trataţi prin dializă, la care s-a administrat Parareg, 4% din valorile calcemiei au fost sub 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). În cazul apariţiei hipocalcemiei, pot fi utilizaţi chelatori de fosfaţi care conţin calciu, analogi ai vitaminei D şi/sau ajustarea concentraţiei de calciu în lichidul de dializă, pentru a creşte calcemia. Dacă hipocalcemia persistă, se reduce doza sau se întrerupe tratamentul cu Parareg. Manifestările posibile ale hipocalcemiei pot include parestezii, mialgii, crampe, tetanie şi convulsii.

Cinacalcetul nu este indicat pacienţilor cu CKD care nu sunt dializaţi. Studiile investigaţionale au arătat că pacienţii cu CKD nedializaţi şi care sunt trataţi cu cinacalcet, prezintă un risc crescut de hipocalcemie (concentraţii de calciu seric < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) în comparaţie cu pacienţii cu CKD dializaţi şi trataţi cu cinacalcet, probabil datorită unor valori iniţiale mai mici ale calcemiei şi/sau prezenţei funcţiei renale reziduale.

Generalităţi

Dacă valoarea PTH este redusă cronic sub valori de aproximativ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale la testul cu PTHn, se poate dezvolta boală osoasă adinamică. Dacă valorile PTH scad sub valoarea ţintă recomandată pentru pacienţii trataţi cu Parareg, doza de Parareg şi/sau de analogi ai vitaminei D trebuie redusă sau terapia întreruptă.

Valorile testosteronului

Valorile testosteronului sunt frecvent sub limita inferioară a valorilor normale la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu BRST trataţi prin dializă, după 6 luni de tratament, valorile testosteronului liber au scăzut cu o valoare mediană de 31,3% în grupul tratat cu Parareg şi cu 16,3% în grupul tratat cu placebo. O extensie cu etichetă deschisă a acestui studiu nu a arătat reduceri suplimentare ale concentraţiilor de testosteron liber şi total pe o perioadă de 3 ani la pacienţii trataţi cu Parareg. Semnificaţia clinică a acestor reduceri a valorilor testosteronului plasmatic nu este cunoscută.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (clasificarea Child-Pugh) datorită potenţialului pentru atingerea de concentraţii plasmatice de cinacalcet de 2-4 ori mai mari, Parareg trebuie folosit cu prudenţă, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Interacţiuni

Este necesară prudenţă în cazul administrării Parareg concomitent cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 şi/sau CYP1A2. Poate fi necesară ajustrarea dozei de Parareg (vezi pct. 4.5).

Este necesară prudenţă în cazul administrării Parareg concomitent cu medicamente a căror doză se stabileşte individual, prin tatonare, cu indice terapeutic îngust, metabolizate predominant prin CYP2D6. Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Concentraţiile plasmatice de cinacalcet pot fi mai mici la fumători datorită efectului inductor asupra metabolizării mediate prin intermediul CYP1A2. Pot fi necesare ajustări ale dozelor dacă pacientul începe sau întrerupe fumatul în timpul terapiei cu cinacalcet (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul altor medicamente asupra cinacalcetului

Cinacalcetul este metabolizat parţial de enzima CYP3A4. Administrarea concomitentă a 200 mg ketoconazol de două ori pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de aproximativ 2 ori a concentraţiilor plasmatice de cinacalcet. Poate fi necesară ajustarea dozelor de Parareg, dacă pacientul căruia i se administrează Parareg începe sau întrerupe tratamentul cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol, itraconazol, telitromicină, voriconazol, ritonavir) sau un inductor (de exemplu rifampicină) al acestei enzime (vezi pct. 4,4).

Datele in vitro indică faptul că cinacalcetul este metabolizat în parte de CYP1A2. Fumatul are efect inductor asupra CYP1A2; clearance-ul cinacalcetului a fost cu 36-38% mai mare la fumători decât la nefumatori. Efectul inhibitorilor CYP1A2 (de exemplu fluvoxamină, ciprofloxacină) asupra concentraţiilor plasmatice ale cinacalcetului nu a fost studiat. Poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacientul începe sau întrerupe fumatul sau în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP1A2.

Carbonat de calciu: Administrarea concomitentă de carbonat de calciu (1500 mg în doză unică) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Sevelamer: Administrarea concomitentă de sevelamer (2400 mg de trei ori pe zi) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Pantoprazol: Administrarea concomitentă de pantoprazol (80 mg o dată pe zi) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Efectul cinacalcetului asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de către enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcetul este un inhibitor puternic al CYP2D6. Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, atunci când Parareg este administrată cu substanţe cu indice terapeutic îngust, cu doze stabilite individual, metabolizate predominant de către CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol administrat în insuficienţa cardiacă, desimipramină, nortriptilină, clomipramină) (vezi pct. 4.4).

Desipramină: Administrarea a 90 mg cinacalcet o dată pe zi concomitent cu 50 mg desipramină, un antidepresiv triciclic metabolizat primar prin CYP2D6, creşte semnificativ expunerea la desipramină de 3,6 ori (IÎ90% 3,0, 4,4) faţă de metaboliţii extensivi ai CYP2D6.

Warfarină: Doze orale administrate repetat de cinacalcet nu afectează farmacocinetica sau farmacodinamia warfarinei (observat prin măsurarea timpului de protrombină şi a factorului de coagulare VII).

La om, lipsa efectului cinacalcetului asupra farmacocineticii R- sau S-warfarinei şi absenţa autoinducţiei enzimatice după administrarea de doze repetate, arată că cinacalcetul nu este un inductor al CYP3A4, CYP1A2 sau CYP2C9.

Midazolam: Administrarea concomitentă, pe cale orală, de cinacalcet (90 mg) şi midazolam (2 mg), un substrat al CYP3A4 şi CYP3A5, nu influenţează farmacocinetica midazolamului.Aceste date sugerează că cinacalcet nu poate afecta farmacocinetica acelor clase de medicamente care sunt metabolizate de CYP3A4 şi CYP3A5, aşa cum sunt anumite imunosupresoare, inclusiv ciclosporina şi tacrolimus.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice privind folosirea cinacalcetului la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, naşterii sau dezvoltării postnatale. În studiile la femele gestante de şobolan şi iepure nu au fost observate efecte toxice embrionare/fetale, cu excepţia scăderii greutăţii fetale la şobolan, la doze asociate cu toxicitate maternă (vezi pct. 5.3). Parareg trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscurile posibile pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă cinacalcetul este excretat în laptele uman. Acesta este excretat în laptele femelelor de şobolan, atingând o concentraţie mai mare decât în plasmă. În urma evaluării atente a raportului beneficiu/risc, se va lua fie decizia întreruperii alăptării, fie a tratamentului cu Parareg.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hiperparatiroidismul secundar

Datele din studii controlate includ 656 pacienţi care au fost trataţi cu Parareg şi 470 pacienţi care au primit placebo timp de până la 6 luni. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost greaţa şi vărsăturile, apărând la 31% dintre pacienţii trataţi cu Parareg şi 19% dintre pacienţii trataţi cu placebo, respectiv 27% dintre pacienţii trataţi cu Parareg şi 15% dintre pacienţii trataţi cu placebo. La majoritatea pacienţilor greaţa şi vărsăturile au fost de intensitate uşoară până la moderată şi tranzitorii. Întreruperea tratamentului ca urmare a reacţiilor adverse s-a înregistrat mai ales în caz de greaţă (1% placebo; 5% cinacalcet) şi vărsături (< 1% placebo; 4% cinacalcet).

Reacţiile adverse, definite ca evenimente adverse considerate cel puţin posibil determinate de cinacalcet, bazate pe evaluarea de evidenţă optimă a cauzalităţii şi raportate în plus faţă de placebo în studiile clinice dublu-orb, sunt menţionate mai jos folosind următoarea convenţie de clasificare a frecvenţei: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (> 1/1000, < 1/100); rare (> 1/10000, < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: anorexie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: ameţeli, parestezii

Mai puţin frecvente: crize convulsive

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: greaţă, vărsături

Frecvente: dispepsie, diaree

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: erupţii cutanate

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: astenie

Investigaţii diagnostice

Frecvente: hipocalcemie (vezi pct. 4.4), reducerea valorilor testosteronului (vezi pct. 4.4)

Carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Profilul de siguranţă al Parareg la aceste grupe de pacienţi este, în general, concordant cu cel al pacienţilor cu boală renală cronică. Cele mai frecvente reacţii adverse la aceste grupe de pacienţi au fost greaţa şi vărsăturile.

Experienţa de după punerea pe piaţă

În procesul de supraveghere după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri izolate, idiosincrazice de hipotensiune arterială şi/sau agravarea insuficienţei cardiace, la pacienţii cu funcţie cardiacă deteriorată trataţi cu cinacalcet.

4.9 Supradozaj

La pacienţii trataţi prin dializă au fost administrate în condiţii de siguranţă doze crescute de până la 300 mg o dată pe zi.

Supradozajul Parareg poate duce la hipocalcemie. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de hipocalcemie, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Deoarece cinacalcetul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, hemodializa nu este un tratament eficient în caz de supradozaj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antihormoni paratiroidieni, codul ATC: H05BX01.

Mecanism de acţiune

Receptorul de suprafaţă, sensibil la valoarea calciului, al celulei principale a glandei paratiroidiene este reglatorul principal al secreţiei de PTH. Cinacalcetul este un agent calcimimetic care scade direct valorile PTH prin creşterea sensibilităţii receptorului sensibil la calciu, la calciul extracelular. Reducerea valorii PTH este asociată cu o scădere concomitentă a calcemiei.

Reducerea valorilor PTH se corelează cu concentraţia de cinacalcet. La scurt timp după administrare, PTH-ul începe să scadă; atinge valoarea minimă la aproximativ 2-6 ore după administrare, corespunzând la Cmax a cinacalcetului. Ulterior, o dată cu începerea scăderii valorii cinacalcetului, valorile PTH cresc până la 12 ore după administrarea dozei, iar supresia PTH rămâne aproximativ constantă la sfârşitul unui interval de administrare o dată pe zi. Valorile PTH în studiile clinice efectuate cu Parareg au fost măsurate la sfârşitul intervalului de administrare.

După atingerea stării de echilibru, calcemia rămâne constantă pe tot intervalul de administrare.

Hiperparatiroidismul secundar

Trei studii clinice cu durata de 6 luni, dublu-orb, controlate cu placebo, au fost efectuate la pacienţi cu BRST cu HPT secundar necontrolat terapeutic, trataţi prin dializă (n=1136). Caracteristicile demografice şi la momentul iniţial au fost reprezentative pentru populaţia de pacienţi cu HPT secundar trataţi prin dializă. Concentraţiile iniţiale medii de PTHn în cele 3 studii au fost: 733 şi 683 pg/ml (77,8 şi 72,4 pmol/l) pentru grupul tratat cu cinacalcet, respectiv pentru grupul tratat cu placebo. 66% dintre pacienţi erau trataţi cu analogi ai vitaminei D la intrarea în studiu, iar > 90% erau trataţi cu chelatori de fosfaţi. S-au observat reduceri semnificative de PTHn, ale valorii serice a produsului calciu x fosfor (Ca x P), a calciului şi fosforului la pacienţii trataţi cu cinacalcet, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo primind îngrijiri standard, iar rezultatele au fost similare în toate cele 3 studii. În fiecare dintre acestea, obiectivul final principal (proporţia de pacienţi cu PTHn ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) a fost îndeplinit de 41%, 46% şi 35% dintre pacienţii care au fost trataţi cu cinacalcet, comparativ cu 4%, 7% şi 6% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Aproximativ 60% dintre pacienţii trataţi cu cinacalcet au prezentat o reducere ≥ 30% a valorilor PTHn, iar acest efect a fost concordant pe intervalul de valori iniţiale ale PTHn. Reducerile medii ale valorilor serice ale produsului Ca x P, calciului şi fosforului au fost de 14%, 7% şi respectiv 8%.

Reducerea valorilor PTHn şi ale produsului Ca x P s-au menţinut până la 12 luni de tratament. Cinacalcetul a redus valorile PTHn, ale produsului Ca x P, ale calciului şi fosforului independent de valorile iniţiale ale PTHn sau ale produsului Ca x P, de modalitatea de dializă (PD comparativ cu HD), de durata dializei şi de eventuala administrare a analogilor de vitamină D.

Reducerea valorilor PTH-ului a fost asociată cu reduceri nesemnificative ale marker-ilor metabolismului osos (fosfataza alcalină specific osoasă, N-telopeptida, turnover-ul osos şi fibroza osoasă). În analizele efectuate după terminarea studiilor, ale datelor însumate din studiile clinice cu durata de 6 şi 12 luni, estimările Kaplan-Meier ale fracturilor şi paratiroidectomiei au fost mai mici în grupul tratat cu cinacalcet comparativ cu grupul de control.

Studiile investigaţionale la pacienţii cu CKD şi HPT secundar nedializaţi, indică faptul că cinacalcetul reduce valorile PTH-ului cu o valoare similară celei de la pacienţii cu ESRD şi HPT secundar dializaţi. Cu toate acestea, nu au fost stabilite eficacitatea, siguranţa, dozele optime şi ţintele terapeutice pentru tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiul de predializă. Aceste studii arată că pacienţii CKD nedializaţi, cărora li se administrează cinacalcet, au un risc crescut de hipocalcemie, comparativ cu cei cu ESRD dializaţi, cărora li se administrează cinacalcet, probabil datorită unor valori iniţiale mai mici ale calcemiei şi/sau prezenţei funcţiei renale reziduale.

Carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Într-un studiu-cheie, 46 de pacienţi (29 cu carcinom paratiroidian şi 17 cu HPT primar (cu eşec al paratiroidectomiei sau cu contraindicaţii pentru aceasta), au fost trataţi cu cinacalcet timp de până la 3 ani (în medie, 328 de zile pentru pacienţii cu carcinom paratiroidian şi 347 de zile pentru pacienţii cu HPT primar). Cinacalcetul a fost administrat în doze de la 30 mg de două ori pe zi la 90 mg de patru ori pe zi. Obiectivul final principal al studiului a fost reducerea calcemiei de ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). La pacienţii cu carcinom paratiroidian, valoarea medie a calcemiei a scăzut de la 14,1 mg/dl la 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l to 3,1 mmol/l), în timp ce la pacienţii cu HPT primar, valorile calcemiei au scăzut de la 12,7 mg/dl la 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l la 2,6 mmol/l). 18 din 29 de pacienţi (62%) cu carcinom paratiroidian şi 15 din 17 pacienţi (88%) cu HPT primar au obţinut o reducere a calcemiei de ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală de Parareg, concentraţia plasmatică maximă a cinacalcetului este atinsă după aproximativ 2-6 ore.

Pe baza comparaţiilor între studii, biodisponibilitatea absolută a cinacalcetului la pacienţii în repaus alimentar a fost estimată la aproximativ 20-25%. Administrarea Parareg cu alimentele a determinat o creştere de aproximativ 50-80% a biodisponibilităţii cinacalcetului. Creşterea concentraţiei plasmatice a cinacalcetului este similară, independent de conţinutul în lipide al mesei.

După absorbţie, concentraţia de cinacalcet scade bifazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 6 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 30-40 ore. Starea de echilibru a medicamentului se atinge în decurs de 7 zile, cu o acumulare minimă. ASC şi Cmax de cinacalcet cresc aproape liniar în intervalul de doze cuprins între 30 – 180 mg o dată pe zi, zilnic. La doze peste 200 mg, absorbţia se saturează, probabil datorită solubilităţii mici. Farmacocinetica cinacalcetului nu se modifică în timp. Volumul aparent de distribuţie este mare (aproximativ 1000 l), indicând o distribuţie largă. Cinacalcetul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 97% şi se distribuie minim intraeritrocitar.

Cinacalcetul este metabolizat prin intermediul mai multor enzime, predominant CYP3A4 şi CYP1A2 (contribuţia lui CYP1A2 nu a fost caracterizată clinic). Metaboliţii circulanţi principali sunt inactivi farmacologic.

Conform datelor in vitro, cinacalcetul este un inhibitor puternic al CYP2D6, dar, la concentraţii atinse în terapeutică, nu este inhibitor al altor enzime ale sistemului CYP, incluzând: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 şi nici un inductor al CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4.

După administrarea unei doze de 75 mg marcată radioactiv la voluntari sănătoşi, cinacalcetul a fost metabolizat rapid şi extensiv prin oxidare urmată de conjugare. Excreţia renală a metaboliţilor a fost calea principală de eliminare a radioactivităţii. Aproximativ 80% din doză a fost regăsită în urină, iar 15% în materiile fecale.

Vârstnici: Nu există diferenţe relevante clinic datorate vârstei în ceea ce priveşte farmacocinetica cinacalcetului.

Insuficienţa renală: Profilul farmacocinetic al cinacalcetului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, cât şi al celor trataţi prin hemodializă sau dializă peritoneală este comparabil cu cel de la voluntarii sănătoşi.

Insuficienţă hepatică: Afectarea hepatică uşoară nu afectează semnificativ farmacocinetica cinacalcetului. Comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, valoarea medie a ASC a cinacalcetului a fost de aproximativ 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă moderată şi de aproximativ 4 ori mai mare la cei cu insuficienţă severă. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu al cinacalcetului este prelungit cu 33% şi respectiv 70% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, respectiv severă. Legarea de proteine a cinacalcetului nu este afectată de insuficienţa hepatică. Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect, în funcţie de parametrii de siguranţă şi eficacitate, nu este necesară nicio ajustare suplimentară a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Sexul: Clearance-ul cinacalcetului poate fi mai mic la femei decât la bărbaţi. Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect, nu este necesară nicio ajustare ulterioară a dozei în funcţie de sex.

Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica cinacalcetului nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta < 18 ani.

Fumat: Clearance-ul cinacalcetului este mai mare la fumători decât la nefumători, posibil datorită inducţiei metabolismului mediat de CYP1A2. Dacă un pacient renunţă la fumat sau începe să fumeze, concentraţiile plasmatice se pot modifica şi pot fi necesare ajustări ale dozei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cazul administrării la iepuri a unei doze reprezentând 0,4, pe baza ASC, din doza umană maximă pentru HPT (180 mg pe zi), cinacalcetul nu a avut efecte teratogene. Doza non-teratogenă la şobolani a fost de 4,4 ori, pe baza ASC, doza maximă pentru HPT secundar. Nu s-au demonstrat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele la expuneri de până la 4 ori doza umană de 180 mg pe zi (limitele de siguranţă în mica populaţie de pacienţi la care s-a administrat doza maximă clinică de 360 mg pe zi ar fi aproximativ jumătate din cele administrate mai sus).

La femelele gestante de şobolan, s-a constatat o mică reducere a greutăţii corporale şi a consumului de hrană la doza maximă. În cazul în care mamele aveau hipocalcemie severă, s-a constatat greutate scăzută a feţilor la naştere. Cinacalcetul traversează bariera feto-placentară la iepuri.

Cinacalcetul nu are potenţial genotoxic sau carcinogen. Intervalul de siguranţă din studiile de toxicitate este mic, datorită hipocalcemiei limitante de doză observate în cazul modelelor animale. Cataracta a fost observată în studiile de toxicitate după doze repetate şi în studiile de carcinogenitate la rozătoare, dar nu a apărut la câini sau maimuţe sau în studiile în care s-a urmărit formarea cataractei. Se cunoaşte faptul că la rozătoare, cataracta apare ca rezultat al hipocalcemiei.

În studiile în vitro, valorile CI50 pentru transportorul de serotonină şi canalele KATP au fost găsite a fi de 7, respectiv 12 ori mai mari decât valorile CE50 pentru receptorul de calciu, obţinute în aceleaşi condiţii experimentale. Deşi relevanţa clinică nu este cunoscută, probabilitatea ca cinacalcet să acţioneze pe aceste ţinte secundare nu poate fi complet exclusă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Amidon pregelatinizat (de porumb)

Celuloză microcristalină

Povidonă

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Filmul comprimatului

Ceară Carnauba

Opadry II Green: (Lactoză monohidrat, hipromeloză, dioxid de titan (E171), triacetat de glicerol, indigo carmin lac de aluminiu (E132), oxid galben de fer (E172)

Opadry Clear: (Hipromeloză, macrogol)

Opacod Negru, cerneală de inscripţionare: (Glazură de Shellac (Shellac), oxid negru de fer (E172))

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioadă de valabilitate

Blister: 4 ani.

Flacon cu comprimate filmate: 4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din aluminiu/Aclar/PVC/PVAc a 14 comprimate. Mărimi de ambalaj: 1 blister (14 comprimate filmate), 2 blistere (28 comprimate filmate), 6 blistere (84 comprimate filmate) pe cutie.

Flaconul din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu desicant, spirală din poliester şi capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, cu sigiliu, ambalat într-o cutie. Fiecare flacon conţine 30 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/005-007

EU/1/04/293/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

22 Octombrie 2004

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.eu.int/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 90 mg, comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 90 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

90 mg: Comprimate filmate de culoare verde deschis, ovale, marcate pe o parte cu ”AMGEN” şi cu “90” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPT) la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) trataţi prin dializă.

Parareg poate fi folosit în cadrul unui regim terapeutic care include, în funcţie de necesităţi, chelatori de fosfaţi şi/sau analogi ai vitaminei D (vezi pct. 5.1).

Reducerea hipercalcemiei la pacienţii cu:

• carcinom paratiroidian.
• HPT primar, pentru care paratiroidectomia poate fi indicată pe baza concentraţiilor calciului seric (aşa cum este definit în ghidurile de tratament relevante), dar la care paratiroidectomia nu este adecvată clinic sau este contraindicată.

4.2 Doze şi mod de administrare

Medicamentul este destinat administrării pe cale orală. Se recomandă administrarea Parareg cu alimente sau imediat după masă, deoarece studiile efectuate au arătat creşterea biodisponibilităţii cinacalcetului în cazul adminstrării împreună cu alimentele (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie administrate întregi, fără a fi divizate.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Parareg trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu insuficinţă hepatică moderată până la severă, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atenţie în timpul perioadei de stabilire a dozei şi pe parcursul continuării tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Hiperparatiroidismul secundar

Adulţi şi vârstnici (> 65 ani)

Doza iniţială de Parareg recomandată pentru adulţi este de 30 mg o dată pe zi. Doza de Parareg trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni până la o doză maximă de 180 mg o dată pe zi, pentru a atinge valoarea ţintă a parathormonului (PTH), la pacienţii dializaţi, între 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) în cadrul testului PTH netransformat (PTHn). Valorile PTH trebuie evaluate la cel puţin 12 ore de la administrarea Parareg. Drept referinţă trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice actuale.

Valorile PTH trebuie măsurate la intervale de 1 – 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Parareg. Valorile PTH trebuie monitorizate la intervale de aproximativ 1-3 luni în timpul tratamentului de întreţinere. Pentru măsurarea valorii PTH poate fi folosit atât PTH-ul netransformat (PTHn) cât şi PTH-ul netransformat biologic (PTHnb); terapia cu Parareg nu modifică relaţia dintre PTHn şi PTHnb.

Informaţii despre profilul farmacocinetic/farmacodinamic (FC/FD) al cinacalcetului sunt date la pct. 5.1.

În timpul creşterii dozei, calcemia trebuie monitorizată frecvent, în prima săptămână de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Parareg. După stabilirea dozei de întreţinere, calcemia trebuie determinată la intervale de aproximativ o lună. Dacă valoarea calcemiei scade sub limita inferioară a valorilor normale, trebuie urmate măsurile adecvate (vezi pct. 4.4). Tratamentele concomitente cu chelatori de fosfaţi sau cu analogi ai vitaminei D trebuie modificate în mod adecvat.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Adulţi şi vârstnici (> 65 ani)

Doza iniţială de Parareg recomandată pentru adulţi este de 30 mg de două ori pe zi. Doza de Parareg trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni prin doze secvenţiale de 30 mg de două ori pe zi, 60 mg de două ori pe zi, 90 mg de două ori pe zi şi 90 mg de trei sau patru ori pe zi, în funcţie de necesităţi, pentru reducerea calcemiei la sau sub limita superioară a valorilor normale. Doza maximă folosită în studiile clinice a fost de 90 mg de patru ori pe zi.

Calcemia trebuie măsurată în decurs de o săptămână după iniţierea sau ajustarea dozei de Parareg. După stabilirea dozelor de întreţinere, calcemia trebuie măsurată la intervale de 2-3 luni. După creşterea dozei de Parareg până la doza maximă, calcemia trebuie monitorizată periodic; dacă nu se menţin reduceri semnificative clinic ale calcemiei, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Parareg (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţiuni speciale pentru utilizare

Crize convulsive

În trei studii clinice efectuate la pacienţi cu boală renală cronică (BRC) trataţi prin dializă, 5% dintre aceştia, atât în grupul tratat cu Parareg cât şi în grupul tratat cu placebo, au raportat antecedente de tulburări convulsive la momentul iniţial. În aceste studii, crizele convulsive au fost observate la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu Parareg şi la 0,4% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Cu toate că motivul diferenţei raportate a frecvenţei crizelor convulsive nu este clar, pragul apariţiei crizelor convulsive este scăzut de reducerea semnificativă a calcemiei.

Hipotensiunea arterială şi/sau agravarea insuficienţei cardiace

În procesul de urmărire pentru siguranţă de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri izolate, idiosincrazice de hipotensiune arterială şi/sau agravarea insuficienţei cardiace la pacienţii cu funcţie cardiacă deteriorată, la care o legătură cauzală cu cinacalcet nu putea fi complet exclusă, putând fi mediată de reduceri ale calcemiei. Datele studiului clinic au arătat că hipotensiunea arterială s-a constatat la 7% din pacienţii trataţi cu cinacalcet, la 12% din pacienţii trataţi placebo, iar insuficienţa cardiacă s-a constatat la 2% din pacienţii cărora li s-au administrat cinacalcet sau placebo.

Calcemie

Terapia cu Parareg nu trebuie iniţiată la pacienţii cu o calcemie (corectată pentru albumină) sub limita inferioară a normalului. Deoarece cinacalcetul reduce calcemia, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia hipocalcemiei (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu BRC trataţi prin dializă, la care s-a administrat Parareg, 4% din valorile calcemiei au fost sub 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). În cazul apariţiei hipocalcemiei, pot fi utilizaţi chelatori de fosfaţi care conţin calciu, analogi ai vitaminei D şi/sau ajustarea concentraţiei de calciu în lichidul de dializă, pentru a creşte calcemia. Dacă hipocalcemia persistă, se reduce doza sau se întrerupe tratamentul cu Parareg. Manifestările posibile ale hipocalcemiei pot include parestezii, mialgii, crampe, tetanie şi convulsii.

Cinacalcetul nu este indicat pacienţilor cu CKD care nu sunt dializaţi. Studiile investigaţionale au arătat că pacienţii cu CKD nedializaţi şi care sunt trataţi cu cinacalcet, prezintă un risc crescut de hipocalcemie (concentraţii de calciu seric < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) în comparaţie cu pacienţii cu CKD dializaţi şi trataţi cu cinacalcet, probabil datorită unor valori iniţiale mai mici ale calcemiei şi/sau prezenţei funcţiei renale reziduale.

Generalităţi

Dacă valoarea PTH este redusă cronic sub valori de aproximativ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale la testul cu PTHn, se poate dezvolta boală osoasă adinamică. Dacă valorile PTH scad sub valoarea ţintă recomandată pentru pacienţii trataţi cu Parareg, doza de Parareg şi/sau de analogi ai vitaminei D trebuie redusă sau terapia întreruptă.

Valorile testosteronului

Valorile testosteronului sunt frecvent sub limita inferioară a valorilor normale la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu BRST trataţi prin dializă, după 6 luni de tratament, valorile testosteronului liber au scăzut cu o valoare mediană de 31,3% în grupul tratat cu Parareg şi cu 16,3% în grupul tratat cu placebo. O extensie cu etichetă deschisă a acestui studiu nu a arătat reduceri suplimentare ale concentraţiilor de testosteron liber şi total pe o perioadă de 3 ani la pacienţii trataţi cu Parareg. Semnificaţia clinică a acestor reduceri a valorilor testosteronului plasmatic nu este cunoscută.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (clasificarea Child-Pugh) datorită potenţialului pentru atingerea de concentraţii plasmatice de cinacalcet de 2-4 ori mai mari, Parareg trebuie folosit cu prudenţă, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Interacţiuni

Este necesară prudenţă în cazul administrării Parareg concomitent cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 şi/sau CYP1A2. Poate fi necesară ajustrarea dozei de Parareg (vezi pct. 4.5).

Este necesară prudenţă în cazul administrării Parareg concomitent cu medicamente a căror doză se stabileşte individual, prin tatonare, cu indice terapeutic îngust, metabolizate predominant prin CYP2D6. Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Concentraţiile plasmatice de cinacalcet pot fi mai mici la fumători datorită efectului inductor asupra metabolizării mediate prin intermediul CYP1A2. Pot fi necesare ajustări ale dozelor dacă pacientul începe sau întrerupe fumatul în timpul terapiei cu cinacalcet (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul altor medicamente asupra cinacalcetului

Cinacalcetul este metabolizat parţial de enzima CYP3A4. Administrarea concomitentă a 200 mg ketoconazol de două ori pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de aproximativ 2 ori a concentraţiilor plasmatice de cinacalcet. Poate fi necesară ajustarea dozelor de Parareg, dacă pacientul căruia i se administrează Parareg începe sau întrerupe tratamentul cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol, itraconazol, telitromicină, voriconazol, ritonavir) sau un inductor (de exemplu rifampicină) al acestei enzime (vezi pct. 4,4).

Datele in vitro indică faptul că cinacalcetul este metabolizat în parte de CYP1A2. Fumatul are efect inductor asupra CYP1A2; clearance-ul cinacalcetului a fost cu 36-38% mai mare la fumători decât la nefumatori. Efectul inhibitorilor CYP1A2 (de exemplu fluvoxamină, ciprofloxacină) asupra concentraţiilor plasmatice ale cinacalcetului nu a fost studiat. Poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacientul începe sau întrerupe fumatul sau în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP1A2.

Carbonat de calciu: Administrarea concomitentă de carbonat de calciu (1500 mg în doză unică) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Sevelamer: Administrarea concomitentă de sevelamer (2400 mg de trei ori pe zi) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Pantoprazol: Administrarea concomitentă de pantoprazol (80 mg o dată pe zi) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Efectul cinacalcetului asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de către enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcetul este un inhibitor puternic al CYP2D6. Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, atunci când Parareg este administrată cu substanţe cu indice terapeutic îngust, cu doze stabilite individual, metabolizate predominant de către CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol administrat în insuficienţa cardiacă, desimipramină, nortriptilină, clomipramină) (vezi pct. 4.4).

Desipramină: Administrarea a 90 mg cinacalcet o dată pe zi concomitent cu 50 mg desipramină, un antidepresiv triciclic metabolizat primar prin CYP2D6, creşte semnificativ expunerea la desipramină de 3,6 ori (IÎ90% 3,0, 4,4) faţă de metaboliţii extensivi ai CYP2D6.

Warfarină: Doze orale administrate repetat de cinacalcet nu afectează farmacocinetica sau farmacodinamia warfarinei (observat prin măsurarea timpului de protrombină şi a factorului de coagulare VII).

La om, lipsa efectului cinacalcetului asupra farmacocineticii R- sau S-warfarinei şi absenţa autoinducţiei enzimatice după administrarea de doze repetate, arată că cinacalcetul nu este un inductor al CYP3A4, CYP1A2 sau CYP2C9.

Midazolam: Administrarea concomitentă, pe cale orală, de cinacalcet (90 mg) şi midazolam (2 mg), un substrat al CYP3A4 şi CYP3A5, nu influenţează farmacocinetica midazolamului.Aceste date sugerează că cinacalcet nu poate afecta farmacocinetica acelor clase de medicamente care sunt metabolizate de CYP3A4 şi CYP3A5, aşa cum sunt anumite imunosupresoare, inclusiv ciclosporina şi tacrolimus.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date clinice privind folosirea cinacalcetului la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, naşterii sau dezvoltării postnatale. În studiile la femele gestante de şobolan şi iepure nu au fost observate efecte toxice embrionare/fetale, cu excepţia scăderii greutăţii fetale la şobolan, la doze asociate cu toxicitate maternă (vezi pct. 5.3). Parareg trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscurile posibile pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă cinacalcetul este excretat în laptele uman. Acesta este excretat în laptele femelelor de şobolan, atingând o concentraţie mai mare decât în plasmă. În urma evaluării atente a raportului beneficiu/risc, se va lua fie decizia întreruperii alăptării, fie a tratamentului cu Parareg.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Hiperparatiroidismul secundar

Datele din studii controlate includ 656 pacienţi care au fost trataţi cu Parareg şi 470 pacienţi care au primit placebo timp de până la 6 luni. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost greaţa şi vărsăturile, apărând la 31% dintre pacienţii trataţi cu Parareg şi 19% dintre pacienţii trataţi cu placebo, respectiv 27% dintre pacienţii trataţi cu Parareg şi 15% dintre pacienţii trataţi cu placebo. La majoritatea pacienţilor greaţa şi vărsăturile au fost de intensitate uşoară până la moderată şi tranzitorii. Întreruperea tratamentului ca urmare a reacţiilor adverse s-a înregistrat mai ales în caz de greaţă (1% placebo; 5% cinacalcet) şi vărsături (< 1% placebo; 4% cinacalcet).

Reacţiile adverse, definite ca evenimente adverse considerate cel puţin posibil determinate de cinacalcet, bazate pe evaluarea de evidenţă optimă a cauzalităţii şi raportate în plus faţă de placebo în studiile clinice dublu-orb, sunt menţionate mai jos folosind următoarea convenţie de clasificare a frecvenţei: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (> 1/1000, < 1/100); rare (> 1/10000, < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: anorexie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: ameţeli, parestezii

Mai puţin frecvente: crize convulsive

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: greaţă, vărsături

Frecvente: dispepsie, diaree

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: erupţii cutanate

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: astenie

Investigaţii diagnostice

Frecvente: hipocalcemie (vezi pct. 4.4), reducerea valorilor testosteronului (vezi pct. 4.4)

Carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Profilul de siguranţă al Parareg la aceste grupe de pacienţi este, în general, concordant cu cel al pacienţilor cu boală renală cronică. Cele mai frecvente reacţii adverse la aceste grupe de pacienţi au fost greaţa şi vărsăturile.

Experienţa de după punerea pe piaţă

În procesul de supraveghere după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri izolate, idiosincrazice de hipotensiune arterială şi/sau agravarea insuficienţei cardiace, la pacienţii cu funcţie cardiacă deteriorată trataţi cu cinacalcet.

4.9 Supradozaj

La pacienţii trataţi prin dializă au fost administrate în condiţii de siguranţă doze crescute de până la 300 mg o dată pe zi.

Supradozajul Parareg poate duce la hipocalcemie. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de hipocalcemie, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Deoarece cinacalcetul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, hemodializa nu este un tratament eficient în caz de supradozaj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antihormoni paratiroidieni, codul ATC: H05BX01.

Mecanism de acţiune

Receptorul de suprafaţă, sensibil la valoarea calciului, al celulei principale a glandei paratiroidiene este reglatorul principal al secreţiei de PTH. Cinacalcetul este un agent calcimimetic care scade direct valorile PTH prin creşterea sensibilităţii receptorului sensibil la calciu, la calciul extracelular. Reducerea valorii PTH este asociată cu o scădere concomitentă a calcemiei.

Reducerea valorilor PTH se corelează cu concentraţia de cinacalcet. La scurt timp după administrare, PTH-ul începe să scadă; atinge valoarea minimă la aproximativ 2-6 ore după administrare, corespunzând la Cmax a cinacalcetului. Ulterior, o dată cu începerea scăderii valorii cinacalcetului, valorile PTH cresc până la 12 ore după administrarea dozei, iar supresia PTH rămâne aproximativ constantă la sfârşitul unui interval de administrare o dată pe zi. Valorile PTH în studiile clinice efectuate cu Parareg au fost măsurate la sfârşitul intervalului de administrare.

După atingerea stării de echilibru, calcemia rămâne constantă pe tot intervalul de administrare.

Hiperparatiroidismul secundar

Trei studii clinice cu durata de 6 luni, dublu-orb, controlate cu placebo, au fost efectuate la pacienţi cu BRST cu HPT secundar necontrolat terapeutic, trataţi prin dializă (n=1136). Caracteristicile demografice şi la momentul iniţial au fost reprezentative pentru populaţia de pacienţi cu HPT secundar trataţi prin dializă. Concentraţiile iniţiale medii de PTHn în cele 3 studii au fost: 733 şi 683 pg/ml (77,8 şi 72,4 pmol/l) pentru grupul tratat cu cinacalcet, respectiv pentru grupul tratat cu placebo. 66% dintre pacienţi erau trataţi cu analogi ai vitaminei D la intrarea în studiu, iar > 90% erau trataţi cu chelatori de fosfaţi. S-au observat reduceri semnificative de PTHn, ale valorii serice a produsului calciu x fosfor (Ca x P), a calciului şi fosforului la pacienţii trataţi cu cinacalcet, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo primind îngrijiri standard, iar rezultatele au fost similare în toate cele 3 studii. În fiecare dintre acestea, obiectivul final principal (proporţia de pacienţi cu PTHn ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) a fost îndeplinit de 41%, 46% şi 35% dintre pacienţii care au fost trataţi cu cinacalcet, comparativ cu 4%, 7% şi 6% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Aproximativ 60% dintre pacienţii trataţi cu cinacalcet au prezentat o reducere ≥ 30% a valorilor PTHn, iar acest efect a fost concordant pe intervalul de valori iniţiale ale PTHn. Reducerile medii ale valorilor serice ale produsului Ca x P, calciului şi fosforului au fost de 14%, 7% şi respectiv 8%.

Reducerea valorilor PTHn şi ale produsului Ca x P s-au menţinut până la 12 luni de tratament. Cinacalcetul a redus valorile PTHn, ale produsului Ca x P, ale calciului şi fosforului independent de valorile iniţiale ale PTHn sau ale produsului Ca x P, de modalitatea de dializă (PD comparativ cu HD), de durata dializei şi de eventuala administrare a analogilor de vitamină D.

Reducerea valorilor PTH-ului a fost asociată cu reduceri nesemnificative ale marker-ilor metabolismului osos (fosfataza alcalină specific osoasă, N-telopeptida, turnover-ul osos şi fibroza osoasă). În analizele efectuate după terminarea studiilor, ale datelor însumate din studiile clinice cu durata de 6 şi 12 luni, estimările Kaplan-Meier ale fracturilor şi paratiroidectomiei au fost mai mici în grupul tratat cu cinacalcet comparativ cu grupul de control.

Studiile investigaţionale la pacienţii cu CKD şi HPT secundar nedializaţi, indică faptul că cinacalcetul reduce valorile PTH-ului cu o valoare similară celei de la pacienţii cu ESRD şi HPT secundar dializaţi. Cu toate acestea, nu au fost stabilite eficacitatea, siguranţa, dozele optime şi ţintele terapeutice pentru tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiul de predializă. Aceste studii arată că pacienţii CKD nedializaţi, cărora li se administrează cinacalcet, au un risc crescut de hipocalcemie, comparativ cu cei cu ESRD dializaţi, cărora li se administrează cinacalcet, probabil datorită unor valori iniţiale mai mici ale calcemiei şi/sau prezenţei funcţiei renale reziduale.

Carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Într-un studiu-cheie, 46 de pacienţi (29 cu carcinom paratiroidian şi 17 cu HPT primar (cu eşec al paratiroidectomiei sau cu contraindicaţii pentru aceasta), au fost trataţi cu cinacalcet timp de până la 3 ani (în medie, 328 de zile pentru pacienţii cu carcinom paratiroidian şi 347 de zile pentru pacienţii cu HPT primar). Cinacalcetul a fost administrat în doze de la 30 mg de două ori pe zi la 90 mg de patru ori pe zi. Obiectivul final principal al studiului a fost reducerea calcemiei de ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). La pacienţii cu carcinom paratiroidian, valoarea medie a calcemiei a scăzut de la 14,1 mg/dl la 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l to 3,1 mmol/l), în timp ce la pacienţii cu HPT primar, valorile calcemiei au scăzut de la 12,7 mg/dl la 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l la 2,6 mmol/l). 18 din 29 de pacienţi (62%) cu carcinom paratiroidian şi 15 din 17 pacienţi (88%) cu HPT primar au obţinut o reducere a calcemiei de ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală de Parareg, concentraţia plasmatică maximă a cinacalcetului este atinsă după aproximativ 2-6 ore.

Pe baza comparaţiilor între studii, biodisponibilitatea absolută a cinacalcetului la pacienţii în repaus alimentar a fost estimată la aproximativ 20-25%. Administrarea Parareg cu alimentele a determinat o creştere de aproximativ 50-80% a biodisponibilităţii cinacalcetului. Creşterea concentraţiei plasmatice a cinacalcetului este similară, independent de conţinutul în lipide al mesei.

După absorbţie, concentraţia de cinacalcet scade bifazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 6 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 30-40 ore. Starea de echilibru a medicamentului se atinge în decurs de 7 zile, cu o acumulare minimă. ASC şi Cmax de cinacalcet cresc aproape liniar în intervalul de doze cuprins între 30 – 180 mg o dată pe zi, zilnic. La doze peste 200 mg, absorbţia se saturează, probabil datorită solubilităţii mici. Farmacocinetica cinacalcetului nu se modifică în timp. Volumul aparent de distribuţie este mare (aproximativ 1000 l), indicând o distribuţie largă. Cinacalcetul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 97% şi se distribuie minim intraeritrocitar.

Cinacalcetul este metabolizat prin intermediul mai multor enzime, predominant CYP3A4 şi CYP1A2 (contribuţia lui CYP1A2 nu a fost caracterizată clinic). Metaboliţii circulanţi principali sunt inactivi farmacologic.

Conform datelor in vitro, cinacalcetul este un inhibitor puternic al CYP2D6, dar, la concentraţii atinse în terapeutică, nu este inhibitor al altor enzime ale sistemului CYP, incluzând: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 şi nici un inductor al CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4.

După administrarea unei doze de 75 mg marcată radioactiv la voluntari sănătoşi, cinacalcetul a fost metabolizat rapid şi extensiv prin oxidare urmată de conjugare. Excreţia renală a metaboliţilor a fost calea principală de eliminare a radioactivităţii. Aproximativ 80% din doză a fost regăsită în urină, iar 15% în materiile fecale.

Vârstnici: Nu există diferenţe relevante clinic datorate vârstei în ceea ce priveşte farmacocinetica cinacalcetului.

Insuficienţa renală: Profilul farmacocinetic al cinacalcetului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, cât şi al celor trataţi prin hemodializă sau dializă peritoneală este comparabil cu cel de la voluntarii sănătoşi.

Insuficienţă hepatică: Afectarea hepatică uşoară nu afectează semnificativ farmacocinetica cinacalcetului. Comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, valoarea medie a ASC a cinacalcetului a fost de aproximativ 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă moderată şi de aproximativ 4 ori mai mare la cei cu insuficienţă severă. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu al cinacalcetului este prelungit cu 33% şi respectiv 70% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, respectiv severă. Legarea de proteine a cinacalcetului nu este afectată de insuficienţa hepatică. Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect, în funcţie de parametrii de siguranţă şi eficacitate, nu este necesară nicio ajustare suplimentară a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Sexul: Clearance-ul cinacalcetului poate fi mai mic la femei decât la bărbaţi. Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect, nu este necesară nicio ajustare ulterioară a dozei în funcţie de sex.

Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica cinacalcetului nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta < 18 ani.

Fumat: Clearance-ul cinacalcetului este mai mare la fumători decât la nefumători, posibil datorită inducţiei metabolismului mediat de CYP1A2. Dacă un pacient renunţă la fumat sau începe să fumeze, concentraţiile plasmatice se pot modifica şi pot fi necesare ajustări ale dozei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cazul administrării la iepuri a unei doze reprezentând 0,4, pe baza ASC, din doza umană maximă pentru HPT (180 mg pe zi), cinacalcetul nu a avut efecte teratogene. Doza non-teratogenă la şobolani a fost de 4,4 ori, pe baza ASC, doza maximă pentru HPT secundar. Nu s-au demonstrat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele la expuneri de până la 4 ori doza umană de 180 mg pe zi (limitele de siguranţă în mica populaţie de pacienţi la care s-a administrat doza maximă clinică de 360 mg pe zi ar fi aproximativ jumătate din cele administrate mai sus).

La femelele gestante de şobolan, s-a constatat o mică reducere a greutăţii corporale şi a consumului de hrană la doza maximă. În cazul în care mamele aveau hipocalcemie severă, s-a constatat greutate scăzută a feţilor la naştere. Cinacalcetul traversează bariera feto-placentară la iepuri.

Cinacalcetul nu are potenţial genotoxic sau carcinogen. Intervalul de siguranţă din studiile de toxicitate este mic, datorită hipocalcemiei limitante de doză observate în cazul modelelor animale. Cataracta a fost observată în studiile de toxicitate după doze repetate şi în studiile de carcinogenitate la rozătoare, dar nu a apărut la câini sau maimuţe sau în studiile în care s-a urmărit formarea cataractei. Se cunoaşte faptul că la rozătoare, cataracta apare ca rezultat al hipocalcemiei.

În studiile în vitro, valorile CI50 pentru transportorul de serotonină şi canalele KATP au fost găsite a fi de 7, respectiv 12 ori mai mari decât valorile CE50 pentru receptorul de calciu, obţinute în aceleaşi condiţii experimentale. Deşi relevanţa clinică nu este cunoscută, probabilitatea ca cinacalcet să acţioneze pe aceste ţinte secundare nu poate fi complet exclusă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Amidon pregelatinizat (de porumb)

Celuloză microcristalină

Povidonă

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Filmul comprimatului

Ceară Carnauba

Opadry II Green: (Lactoză monohidrat, hipromeloză, dioxid de titan (E171), triacetat de glicerol, indigo carmin lac de aluminiu (E132), oxid galben de fer (E172)

Opadry Clear: (Hipromeloză, macrogol)

Opacod Negru, cerneală de inscripţionare: (Glazură de Shellac (Shellac), oxid negru de fer (E172))

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioadă de valabilitate

Blister: 4 ani.

Flacon cu comprimate filmate: 4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din aluminiu/Aclar/PVC/PVAc a 14 comprimate. Mărimi de ambalaj: 1 blister (14 comprimate filmate), 2 blistere (28 comprimate filmate), 6 blistere (84 comprimate filmate) pe cutie.

Flaconul din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu desicant, spirală din poliester şi capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, cu sigiliu, ambalat într-o cutie. Fiecare flacon conţine 30 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/009-011

EU/1/04/293/012

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

22 Octombrie 2004

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.eu.int/

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Olanda

A. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală.

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este descris în versiunea 3 prezentată în Modulul 1.8.1. al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, există şi funcţionează înainte de şi pe perioada în care medicamentul este pus pe piaţă.

Planul de management a riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile suplimentare de farmacovigilenţă detaliate în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum s-a convenit în versiunea 9 noiembrie 2007 a Planului de Management al Riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2. al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi în orice actualizări succesive ale PMR acceptate de către CHMP.

Conform Ghidului CHMP privind Sistemele de Management al Riscului pentru medicamentele de uz uman, PMR actualizat trebuie depus în acelaşi timp cu următorul Raport Periodic Actualizat privind Siguranţa (RPAS).

Suplimentar, un PMR actualizat trebuie depus

• la primirea unei informaţii noi care pot avea impact asupra specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului.
• În decurs de 60 de zile de la atingerea unui reper important (farmacovigilenţă sau reducere la minimum a riscului)
• La solicitarea EMEA

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE DE CARTON PENTRU BLISTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 30 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 30 mg (sub formă de clorhidrat)

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Lactoză monohidrat

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate

28 comprimate filmate

84 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINSITRARE

Orală

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/001-003

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

14. CLASIFICARE PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 30 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 30 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 30 mg (sub formă de clorhidrat)

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Lactoză monohidrat

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINSITRARE

Orală

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/004

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

14. CLASIFICARE PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PENTRU FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 30 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 30 mg (sub formă de clorhidrat)

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Lactoză monohidrat

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINSITRARE

Orală

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/004

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

14. CLASIFICARE PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE DE CARTON PENTRU BLISTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 60 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 60 mg (sub formă de clorhidrat)

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Lactoză monohidrat

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate

28 comprimate filmate

84 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINSITRARE

Orală

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/005-007

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

14. CLASIFICARE PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 60 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 60 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine cinnacalcet 60 mg (sub formă de clorhidrat)

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Lactoză monohidrat

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINSITRARE

Orală

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/008

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

14. CLASIFICARE PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PENTRU FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 60 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 60 mg (sub formă de clorhidrat)

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Lactoză monohidrat

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINSITRARE

Orală

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/008

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

14. CLASIFICARE PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE DE CARTON PENTRU BLISTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 90 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 90 mg (sub formă de clorhidrat)

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Lactoză monohidrat

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate

28 comprimate filmate

84 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINSITRARE

Orală

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/009-011

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

14. CLASIFICARE PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 90 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 90 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine cinnacalcet 90 mg (sub formă de clorhidrat)

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Lactoză monohidrat

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINSITRARE

Orală

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăs

a la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/012

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

14. CLASIFICARE PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PENTRU FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Parareg 90 mg comprimate filmate

Cinacalcet

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 90 mg (sub formă de clorhidrat)

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Lactoză monohidrat

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINSITRARE

Orală

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/293/012

13. SERIA DE FABRICAŢIE

LOT:

14. CLASIFICARE PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Parareg 30 mg, comprimate filmate

Parareg 60 mg, comprimate filmate

Parareg 90 mg, comprimate filmate

Cinacalcet

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă mediculului dumneavoastră sau farmacistului.

Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Parareg şi pentru ce se utilizează
2. Înainte să luaţi Parareg
3. Cum să luaţi Parareg
4. Reacţii adverse posibile
5. Cum se păstrează Parareg
6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE PARAREG ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Parareg acţionează prin controlarea valorilor hormonului paratiroidian (PTH), calciului şi fosforului în organism. Parareg este utilizat pentru tratarea problemelor la nivelul glandelor paratiroide. Acestea sunt patru glande mici situate la nivelul gâtului, lângă tiroidă şi care produc hormonul paratiroidian (PTH).

Parareg se utilizează:

• pentru tratarea hiperparatiroidismului secundar la pacienţii cu boală renală trataţi prin dializă.
• pentru reducerea valorilor crescute ale calciului din sânge (hipercalcemie) la pacienţii cu cancer paratiroidian.
• pentru reducerea valorilor crescute ale calciului din sânge (hipercalcemie) la pacienţii cu hiperparatiroidism primar care încă prezintă valori crescute ale calciului din sânge după extirparea glandelor paratiroide sau când extirparea acestora nu este posibilă.

În hiperparatiroidismul primar şi secundar este produs prea mult PTH de către glandele paratiroide. Aceasta poate determina o pierdere a calciului din oase, care poate duce la dureri osoase şi fracturi, probleme la nivelul vaselor de sânge sau ale vaselor inimii, pietre la rinichi, boală psihică şi comă.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI PARAREG

Nu luaţi Parareg:

• NU luaţi Parareg dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la cinacalcet sau la oricare dintre celelalte componente ale Parareg.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Parareg:

Înainte de a începe să luaţi Parareg, spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut vreodată:

• crize epileptice (convulsii). Riscul de a avea convulsii este mai mare dacă aţi mai avut şi înainte.
• probleme hepatice

Pe durata tratamentului cu Parareg, spuneţi medicului dumneavoastră:

• dacă începeţi să fumaţi sau renunţaţi la fumat, deoarece acestea pot afecta modul de acţiune al Parareg.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente:

Acestea pot afecta modul de acţiune al Parareg:

• medicamente utilizate pentru tratarea infecţiilor cutanate şi infecţiilor fungice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol);
• antibiotice utilizate pentru tratamentul infecţiilor bacteriene (telitromicină, rifampicină);
• medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiei HIV şi SIDA (ritonavir).

Parareg poate afecta modul de acţiune al următoarelor:

• medicamentele utilizate pentru tratarea depresiei (amitriptilină, desipramină, nortriptilină, clomipramină şi fluvoxamină);
• medicamente utilizarea pentru tratarea modificărilor de ritm cardiac (flecainidă şi propafenonă);
• medicamente utilizate pentru tratarea hipertensiunii arteriale (metoprolol pentru insuficienţa cardiacă);
• antibiotice utilizate pentru tratarea infecţiilor bacteriene (ciprofloxacină).

Utilizarea Parareg cu alimente şi băuturi

Parareg trebuie luată cu alimente sau imediat după masă.

Sarcina şi alăptarea

Spuneţi întotdeauna medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Utilizarea Parareg nu a fost studiată la femei gravide. În cazul în care rămâneţi gravidă, medicul dumneavoastră poate decide modificarea tratamentului, deoarece Parareg poate afecta fătul. De aceea, informaţi-l întotdeauna pe medicul dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă.

Nu se cunoaşte dacă Parareg se excretă în laptele uman. Medicul va discuta cu dumneavoastră dacă trebuie să întrerupeţi fie alăptarea, fie tratamentul cu Parareg.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Parareg nu ar trebui să afecteze capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, se recomandă să aşteptaţi şi să vedeţi cum vă simţiţi după ce aţi luat Parareg şi înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Dacă aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide

Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să îl întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI PARAREG

Copiii cu vârsta sub 18 ani nu trebuie să ia Parareg.

Luaţi întotdeauna Parareg exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră vă va spune ce cantitate de Parareg trebuie să luaţi.

Parareg trebuie administrat pe cale orală, cu alimente sau imediat după masă. Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi, fără a fi divizate.

Periodic pe durata tratamentului, medicul dumneavoastră vă va preleva probe de sânge pentru a vă monitoriza evoluţia şi, dacă va fi necesar, vă va ajusta dozele.

Dacă sunteţi tratat pentru hiperparatiroidism secundar

Doza uzuală de Parareg cu care se începe tratamentul este de 30 mg (un comprimat filmat) o dată pe zi.

Dacă sunteţi tratat pentru cancer paratiroidian sau hiperparatiroidism primar

Doza uzuală de Parareg cu care se începe tratamentul este de 30 mg (un comprimat filmat) de două ori pe zi.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Parareg

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Parareg, trebuie să-l informaţi imediat pe medicul dumneavoastră.

Dacă uitaţi să luaţi Parareg

Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă aţi uitat să luaţi o doză de Parareg, trebuie să luaţi celelalte doze conform schemei stabilite.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Parareg poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Reacţii adverse foarte frecvente (observate la mai mult de 1 din 10 persoane care iau Parareg):

• greaţă şi vărsături; în general, aceste reacţii adverse sunt de intensitate mică şi nu durează mult timp.

Reacţii adverse frecvente (observate la mai mult de 1 din 100 persoane care iau Parareg):

• ameţeală
• furnicături sau amorţeli (parestezii)
• pierderea poftei de mâncare (anorexie)
• dureri musculare (mialgii)
• slăbiciune (astenia)
• erupţie cutanată
• reducerea valorilor testosteronului

Reacţii adverse mai puţin frecvente (observate la mai mult de 1 din 1000 de persoane care iau Parareg):

• convulsii
• indigestie (dispepsie)
• diaree
• reacţie alergică (hipersensibilitate).

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Dacă începeţi să aveţi furnicături sau amorţeli în jurul gurii, dureri sau crampe musculare şi convulsii, trebuie să anunţaţi imediat medicul dumneavoastră.

Acestea pot fi semne că valorile calciului sunt foarte scăzute (hipocalcemie).

După administrarea de Parareg, un număr foarte mic de pacienţi cu insuficienţă cardiacă au suferit o înrăutăţire a bolii. De asemenea, tensiunea arterială scăzută (hipotensiunea arterială ) a fost observată la un număr foarte mic dintre aceşti .pacienţi. Întrucât s-a observat un număr atât de mic de cazuri, nu se cunoaşte dacă acestea sunt produse de Parareg sau nu.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ PARAREG

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Nu utilizaţi Parareg după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Nu utilizaţi Parareg după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Parareg

Substanţa activă este cinacalcet. Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 30 mg, 60 mg sau 90 mg (sub formă de clorhidrat).

Celelalte componente sunt:

• Amidon pregelatinizat (de porumb)
• Celuloză microcristalină
• Povidonă
• Crospovidonă
• Stearat de magneziu
• Dioxid de siliciu coloidal anhidru.

Comprimatele sunt acoperite cu:

• Ceară Carnauba
• Opadry II Green (care conţine lactoză monohidrat, hipromeloză, dioxid de titan (E171), triacetatde glicerol, indigo carmin lac de aluminiu (E132), oxid galben de fer (E172)).
• Opadry Clear (care conţine hipromeloză, macrogol).

Cerneala pentru inscripţionare conţine: Shellac, oxid negru de fer (E172).

Cum arată Parareg şi conţinutul ambalajului

Parareg este un comprimat filmat de culoare verde deschis. Are formă ovală şi este marcat pe o faţă cu ”30”, “60” sau “90” şi cu “Amgen” pe cealaltă faţă.

Parareg este disponibilă în blistere care conţin comprimate filmate a 30 mg, 60 mg sau 90 mg. Fiecare cutie cu blistere conţine 14, 28 sau 84 comprimate filmate.

Parareg este disponibilă în cutii cu flacoane care conţin comprimate filmate a 30 mg, 60 mg sau 90 mg. Fiecare flacon conţine 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Producător:

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda Olanda

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă:

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italia

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.emea.europa.eu/

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.