Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

PROTOPY
Denumire PROTOPY
Descriere Tratamentul dermatitelor atopice de gravitate moderată până la severă la adulţii care nu au răspuns adecvat la sau nu au tolerat terapiile convenţionale, cum sunt corticosteroizii topici. Tratamentul dermatitelor atopice moderate până la severe la copiii (cu vârsta de 2 ani şi peste) care nu au răspuns adecvat la terapiile convenţionale, cum sunt corticosteroizii topici.
Denumire comuna internationala TACROLIMUS
Actiune terapeutica ALTE PRODUSE DERMATOLOGICE
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Unguent
Concentratia 0,03%
Ambalaj Cutie x 1 tub x 60g
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC D11AX14
Firma - Tara producatoare ASTELLAS IRELAND CO. LTD. - IRLANDA
Autorizatie de punere pe piata ASTELLAS PHARMA GMBH - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre PROTOPY ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre PROTOPY, unguent       

ANEXA I - REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Protopy 0,03% unguent

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 g Protopy unguent 0,03% conţine tacrolimus 0,3 mg sub formă de tacrolimus monohidrat (0,03%)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Unguent

Unguent de culoare alb-gălbui.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul dermatitelor atopice de gravitate moderată până la severă la adulţii care nu au răspuns adecvat la sau nu au tolerat terapiile convenţionale, cum sunt corticosteroizii topici. Tratamentul dermatitelor atopice moderate până la severe la copiii (cu vârsta de 2 ani şi peste) care nu au răspuns adecvat la terapiile convenţionale, cum sunt corticosteroizii topici.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Protopy trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul dermatitei atopice.

Tratamentul trebuie să fie intermitent, şi nu continuu.

Protopy unguent trebuie aplicat în strat subţire pe suprafeţele afectate ale pielii. Protopy unguent poate fi folosit în orice regiune a corpului, inclusiv la nivelul feţei, gâtului şi zonelor de flexie, cu excepţia mucoaselor. Protopy unguent nu trebuie utilizat sub pansament ocluziv (vezi pct. 4.4).

Fiecare regiune afectată a pielii trebuie să fie tratată cu Protopy până la refacerea completă a zonei, când tratamentul trebuie întrerupt. În general, ameliorarea se observă în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului. Dacă nu apar semne de ameliorare după două săptămâni de tratament, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice. Protopy poate fi folosit pentru tratamentul de scurtă durată şi pentru tratamentul intermitent, de lungă durată. La primele semne de recurenţă (activare) ale simptomelor bolii, tratamentul trebuie reiniţiat.

Protopy nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 2 ani până când nu vor fi disponibile mai multe date.

Utilizarea la copii (cu vârsta de 2 ani şi peste) Tratamentul trebuie început cu aplicarea de două ori pe zi timp de până la 3săptămâni. Ulterior, frecvenţa aplicării trebuie redusă la o dată pe zi, până la refacerea zonei afectate (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la adulţi (cu vârsta de 16 ani şi peste) Protopy este disponibil în două concentraţii, Protopy 0,03% şi Protopy 0,1% unguent. Tratamentul trebuie început cu Protopy 0,1% aplicat de două ori pe zi şi trebuie continuat până la refacerea zonei

afectate. Dacă simptomele reapar, tratamentul cu Protopy 0,1% trebuie reînceput. Dacă starea clinică permite, se poate încerca reducerea frecvenţei de aplicare sau utilizarea concentraţiei mai mici, Protopy 0,03% unguent.

Utilizarea la vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste) Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, experienţa clinică disponibilă la această populaţie de pacienţi nu a arătat necesitatea ajustării dozei.

Deoarece studiile de eficacitate s-au efectuat cu întreruperea bruscă a tratamentului, nu sunt disponibile informaţii dacă scăderea treptată a dozei duce la scăderea frecvenţei de apariţie a recurenţelor.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la macrolide în general, la tacrolimus sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Protopy nu trebuie utilizat la pacienţii cu imunodeficienţe congenitale sau dobândite sau la pacienţii aflaţi sub terapie care determină imunosupresie.

Nu s-a stabilit efectul tratamentului cu Protopy unguent asupra dezvoltării sistemului imunitar la copii, în special la cei mici, şi acest lucru trebuie luat în considerare când se va recomanda administrarea la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.1)

Expunerea pielii la lumina soarelui trebuie să fie cât mai mică, iar utilizarea razelor ultraviolete (UV) de la solar, terapia cu UVB sau UVA în combinaţie cu psoraleni (PUVA) trebuie evitată în timpul tratamentului cu Protopy unguent (vezi pct. 5.3). Medicii trebuie să-i sfătuiască pe pacienţi cu privire la metodele corespunzătoare de protecţie solară, cum sunt minimalizarea timpului de expunere la soare, folosirea produselor ce formează o peliculă protectoare faţă de razele solare şi acoperirea cu haine adecvate. Protopy unguent nu trebuie aplicat pe leziuni considerate a avea potenţial malign sau premalign.

Emolienţii nu trebuie să fie aplicaţi în aceeaşi regiune timp de 2 ore după aplicarea Protopy unguent. Nu s-a evaluat utilizarea concomitentă a altor preparate topice. Nu există experienţă privind utilizarea concomitentă a steroizilor sistemici sau a imunosupresoarelor.

Nu a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa utilizării Protopy unguent în tratamentul dermatitelor atopice infectate clinic. Înaintea începerii tratamentului cu Protopy unguent, trebuie vindecate infecţiile clinice ale regiunii afectate. Pacienţii cu dermatită atopică sunt predispuşi a face infecţii superficiale ale pielii. Tratamentul cu Protopy poate fi asociat cu o creştere a riscului apariţiei infecţiilor virale herpetice (dermatita herpetică cu herpex simplex [eczemă herpetică], herpes simplex (infecţii herpetice cutaneo-mucoase recurente), erupţie variceliformă Kaposi). În cazul existenţei acestor infecţii, trebuie evaluată balanţa între beneficiile şi riscurile asociate cu tratamentul cu Protopy unguent. Nu se cunoaşte potenţialul de imunosupresie locală (care poate duce la infecţii sau malignizări cutanate) în cazul tratamentului de lungă durată (adică după o perioadă de ani) (vezi pct. 5.1).

Protopy conţine ca substanţă activă tacrolimus, un inhibitor de calcineurină. La pacienţii transplantaţi, expunerea sistemică prelungită la imunosupresia intensă apărută după administrarea sistemică de inhibitori de calcineurină a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a limfoamelor şi malignizărilor cutanate. La pacienţii care utilizează tacrolimus unguent, s-au raportat cazuri de malignitate, incluzând limfoame cutanate, alte tipuri de limfoame şi cancere cutanate (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu dermatită atopică trataţi cu Protopy nu s-au găsit concentraţii sistemice semnificative de tacrolimus.

Limfadenopatia raportată în studiile clinice este puţin frecventă (0,8%). Majoritatea acestor cazuri sunt legate de infecţii (cutanate, ale tractului respirator, dinţilor) şi se pot rezolva cu antibioterapie adecvată. Pacienţii transplantaţi care primesc un regim imunosupresor (de exemplu tacrolimus pe cale sistemică) au un risc crescut de a dezvolta limfom; de aceea, pacienţii care primesc Protopy şi care dezvoltă limfadenopatie trebuie monitorizaţi pentru asigurarea rezolvării limfadenopatiei. Limfadenopatia prezentă la iniţierea tratamentului trebuie investigatăşi ţinută sub observaţie. În cazul limfadenopatiei persistente, trebuie investigată etiologia acesteia. În absenţa unei etiologii clare a limfadenopatiei sau în prezenţa unei mononucleoze infecţioase acute, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Protopy.

Trebuie avut grijă să se evite contactul cu ochii sau cu mucoasele. Dacă unguentul este aplicat accidental în aceste regiuni, acesta trebuie îndepărtat complet şi/sau zona clătită cu apă. La pacienţi nu s-a studiat utilizarea Protopy unguent sub ocluzie. Nu se recomandă haine ocluzive. Ca şi în cazul utilizării altor preparate topice, pacienţii trebuie să se spele pe mâini după aplicare, dacă mâinile nu fac parte din regiunea care necesită tratament.

Tacrolimus este intens metabolizat în ficat şi, deşi concentraţiile serice sunt mici în cazul administrării topice, unguentul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă utilizarea Protopy unguent la pacienţii cu defecte genetice ale barierei epidermice, cum sunt sindromul Netherton, datorită potenţialului creşterii permanente a absorbţiei sistemice a tacrolimus. Siguranţa Protopy unguent nu fost stabilită la pacienţii cu eritrodermie generalizată.

Este necesară prudenţă în cazul aplicării Protopy la pacienţii cu zone cutanate largi afectate, pe o perioadă mare de timp, mai ales la copii (vezi pct. 4.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune topică medicamentoasă cu tacrolimus unguent.

Tacrolimus nu este metabolizat în pielea umană, aceasta indicând că nu sunt posibile interacţiuni percutanate care să afecteze metabolismul tacrolimus.

Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat prin citocromul hepatic P450 3A4 (CYP3A4). După aplicarea topică de tacrolimus unguent, expunerea sistemică este mică (< 1,0 ng/ml) şi este puţin probabil să fie afectată de utilizarea concomitentă a substanţelor cunoscute ca inhibitori ai CYP3A4. Cu toate acestea, posibilitatea interacţiunilor nu poate fi exclusă, iar, la pacienţii cu afectări întinse şi/sau eritrodermie, administrarea sistemică concomitentă de inhibitori cunoscuţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, itraconazol, ketoconazol şi diltiazem) trebuie făcută cu precauţie.

Nu a fost studiată o posibilă interacţiune între vaccinare şi aplicarea Protopy unguent. Datorită riscului potenţial de eşec al vaccinării, vaccinul trebuie administrat înaintea începerii tratamentului sau în perioada fără tratament, lasând un interval de 14 zile între ultima aplicare a Protopy şi vaccinare. În cazul vaccinurilor vii atenuate, acestă perioadă trebuie prelungită la 28 de zile sau trebuie luată în considerare folosirea unui alt vaccin.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea tacrolimus unguent la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării sistemice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Protopy unguent nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Studiile arată că, după administrarea sistemică, tacrolimus este excretat în laptele matern. Deşi datele clinice au arătat că, după aplicarea topică de Protopy unguent, expunerea sistemică este mică, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu Protopy unguent.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Protopy unguent se administrează topic şi este puţin probabil să aibă vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

În studiile clinice, aproximativ 50% dintre pacienţi au avut ca reacţie adversă un grad de iritare cutanată la locul de aplicare. Senzaţia de arsurăşi pruritul au fost foarte frecvente, obişnuit de intensitate uşoară până la moderată, şi cu tendinţă de dispariţie în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului. O reacţie adversă iritativă cutanată frecventă a fost eritemul. De asemenea, au fost observate frecvent senzaţie de căldură, durere, parestezie şi erupţii cutanate tranzitorii la locul de aplicare. Intoleranţa la alcool (înroşirea feţei sau iritaţia cutanată apărută după consumul băuturilor alcoolice) a fost frecventă. Pacienţii pot avea un risc crescut de apariţie a foliculitei, acneei şi infecţiilor virale herpetice.

Reacţiile adverse care sunt suspectate a fi în relaţie cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele sunt definite ca fiind foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10) şi mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Senzaţie de arsură la locul de aplicare, senzaţie de prurit la locul de aplicare Frecvente: Senzaţie de căldură la locul de aplicare, eritem la locul de aplicare, durere la

locul de aplicare, iritaţie cutanată la locul de aplicare, parestezie la locul de aplicare, erupţie cutanată tranzitorie la locul de aplicare

Infecţii şi infestări

Frecvente: Infecţii virale herpetice (dermatită cu herpex simplex [eczemă herpetică], herpes simplex (infecţii herpetice cutaneo-mucoase recurente), erupţie variceliformă Kaposi)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Foliculite, prurit Mai puţin frecvente: Acnee

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Parestezie şi disestezie (hiperestezie, senzaţie de arsură)

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: Intoleranţă la alcool (înroşirea feţei sau iritaţii cutanate după consumul băuturilor alcoolice)

Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a produsului: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: acnee rozacee.

După punerea pe piaţă: la pacienţii care au utilizat tacrolimus unguent au fost raportate cazuri de malignitate, incluzând limfoame cutanate, alte tipuri de limfoame şi cancere cutanate (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

După administrare topică este puţin probabil să se producă supradozaj. Dacă unguentul este înghiţit, pot fi necesare măsuri de susţinere generale. Acestea pot include monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice. Datorită vehiculului de tip unguent, nu se recomandă provocarea vărsăturilor sau lavajul gastric.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte produse dermatologice, codul ATC: D11AX14

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Mecanismul de acţiune al tacrolimus în dermatitele atopice nu este pe deplin cunoscut. Cu toate că au fost observate următoarele acţiuni, nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii în dermatita atopică. Prin legarea sa de o imunofilină citoplasmatică specifică (FKBP12), tacrolimus inhibă căile de transducţie a semnalului calciu-dependent din celulele T, prevenind astfel transcripţia şi sinteza interleukinelor IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 şi a altor citokine cum ar fi GM-CSF, TNF-αşi IFN-γ. In vitro, în celulele Langerhans izolate din pielea umană indemnă, tacrolimus reduce activitatea de stimulare a limfocitelor T. De asemenea, s-a dovedit că tacrolimus inhibă eliberarea de mediatori ai inflamaţiei din celulele mastocitare, bazofilele şi eozinofilele din piele. La animale, tacrolimus unguent determină supresia reacţiei inflamatorii în modelele spontane şi experimentale de dermatite similare cu dermatitele atopice umane. Tacrolimus unguent nu determină reducerea grosimii pielii şi nu determină atrofie tegumentară la animale. La pacienţii cu dermatită atopică, în timpul tratamentului cu tacrolimus unguent, ameliorarea leziunilor cutanate a fost asociată cu reducerea exprimării receptorilor Fc pe celulele Langerhans şi cu reducerea activităţii acestora de hiperstimulare a limfocitelor T. La om, tacrolimus unguent nu afectează sinteza colagenului.

Rezultate din studiile clinice la pacienţi Eficacitatea şi siguranţa Protopy au fost evaluate la peste 13500 de pacienţi trataţi cu tacrolimus unguent în studii clinice de Fază I până la Fază III. În continuare, sunt prezentate datele din patru studii principale. Într-un studiu desfăşurat timp de şase luni, multicentric, randomizat, dublu-orb, a fost administrat tacrolimus unguent 0,1% de două ori pe zi la adulţi cu dermatită atopică moderată până la severăşi a fost comparat cu un regim de tratament corticosteroid topic (0,1% butirat de hidrocortizon pe trunchi şi extremităţi, 1% acetat de hidrocortizon pe faţăşi gât). Obiectivul final principal a fost rata de răspuns în luna a 3-a definită ca proporţia de pacienţi cu cel puţin 60% îmbunătăţire a mAEIS (modificarea ariei eczemei şi indicelui de severitate) între starea iniţialăşi luna a 3-a. Rata de răspuns în grupul de pacienţi trataţi cu tacrolimus 0,1% (71,6%) a fost semnificativ mai mare decât în grupul de pacienţi trataţi cu regimul pe bază de corticosteroizi topici (50,8% ; p<0,001; Tabelul 1). Ratele de răspuns în luna a 6-a au fost comparabile cu rezultatele din luna a 3-a.

Tabelul 1 Eficacitatea în luna a 3-a

 

Regimul bazat pe corticosteroizi topici § (N=485)

Tacrolimus 0,1% (N=487)

Rata de răspuns ≥ 60% îmbunătăţirea a mAEIS (Obiectiv final principal) §§

50,8%

71,6%

Îmbunătăţire ≥ 90% în evaluarea globală a medicului

28,5%

47,7%

§ Regimul bazat pe corticosteroizi topici = 0,1% butirat de hidrocortizon pe trunchi şi extremităţi, 1% acetat de hidrocortizon pe faţăşi gât §§ valorile mai mari = îmbunătăţiri mai mari

Incidenţa şi natura majorităţilor evenimentelor adverse au fost similare în cele două grupuri de tratament. Senzaţia de arsură cutanată, herpesul simplex, intoleranţa la alcool (înroşirea feţei sau sensibilitatea feţei după ingestia de alcool), furnicăturile pielii, hiperestezia, acneea şi dermatitele fungice au apărut mai frecvent în grupul tratat cu tacrolimus unguent. Pe parcursul studiului, nu s-au înregistrat modificări relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale în niciunul dintre grupurile de tratament.

În cel de-al doilea studiu, copiii cu vârste cuprinse între 2 şi 15 ani cu dermatite atopice de la moderate până la severe au fost trataţi timp de trei săptămâni, în aplicaţii de două ori pe zi, cu tacrolimus unguent 0,03%, tacrolimus unguent 0,1% sau acetat de hidrocortizon unguent 1%. Obiectivul final principal a fost aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a mAEIS exprimată ca procent al valorilor medii iniţiale pe toată durata tratamentului. Rezultatele acestui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb au arătat că tacrolimus unguent, 0,03% şi 0,1% este semnificativ mai eficace (p<0,001 pentru ambele) decât acetat de hidrocortizon unguent 1% (Tabelul 2).

Tabelul 2 Eficacitatea în săptămâna a 3-a

 

Acetat de hidrocortizon 1% (N=185)

Tacrolimus 0,03% (N=189)

Tacrolimus 0,1% (N=186)

Media mAEIS ca procent al valorii iniţiale medii a ASC (Obiectiv final principal)§

64,0%

44,8%

39,8%

Îmbunătăţire ≥ 90% în evaluarea globală a medicului

15,7%

38,5%

48,4%

§ valorile mai mici = îmbunătăţiri mai mari

Incidenţa senzaţiei de arsură locală a fost mai mare în grupul tratat cu tacrolimus decât în grupul tratat cu hidrocortizon. Pruritul a scăzut în timpul tratamentului în grupul tratat cu tacrolimus, dar nu şi în grupul tratat cu hidrocortizon. Pe parcursul studiului clinic, nu s-au înregistrat modificări relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale în ambele grupuri de tratament.

Scopul celui de-al treilea studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb a fost evaluarea eficacitaţii şi siguranţei tacrolimus unguent 0,03% aplicat o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu acetat de hidrocortizon unguent 1% administrat de două ori pe zi, la copii cu dermatită atopică moderată până la severă. Durata tratamentului a fost de până la trei săptămâni.

Tabelul 3 Eficacitatea în săptămâna a 3-a

 

Acetat de hidrocortizon 1% De două ori pe zi (N=207)

Tacrolimus 0,03% O dată pe zi (N=207)

Tacrolimus 0,03% De două ori pe zi (N=210)

Valoarea mediană a scăderii procentuale a mAEIS (Obiectiv final principal)§

47,2%

70,0%

78,7%

Îmbunătăţire ≥ 90% în evaluarea globală a medicului

13,6%

27,8%

36,7%

§ valorile mai mari= îmbunătăţiri mai mari

Obiectivul final principal a fost definit ca procentul de reducere a mAEIS de la valoarea iniţială până la sfârşitul tratamentului. O îmbunătăţire semnificativ statistic mai mare s-a constatat pentru tacrolimus unguent 0,03%, în cazul aplicării o dată pe zi şi de două ori pe zi, comparativ cu acetat de hidrocortizon unguent aplicat de două ori pe zi (p<0,001 pentru ambele). Tratamentul cu tacrolimus unguent 0,03% aplicat de două ori pe zi a fost mult mai eficace decât cel cu o singură aplicare pe zi (Tabelul 3). Incidenţa senzaţiei de arsură locală a fost mai mare în grupul tratat cu tacrolimus decât în grupul tratat cu hidrocortizon. Pe parcursul studiului, nu s-au înregistrat modificări relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale în ambele grupuri de tratament.

În cel de-al patrulea studiu, aproximativ 800 de pacienţi (cu vârste ≥ 2 ani) au fost trataţi cu tacrolimus unguent 0,1% în regim intermitent sau continuu într-un studiu deschis, de evaluare a siguranţei pe termen lung, până la patru ani, cu 300 de pacienţi care au fost trataţi pentru cel puţin trei ani şi 79 de pacienţi care au fost trataţi timp de minimum 42 de luni. Pe baza modificărilor faţă de valoarea iniţială a scorului AEIS şi a ariei regiunii afectate, indiferent de vârstă, pacienţii au prezentat o îmbunătăţire a simptomatologiei dermatitei atopice la toate momentele ulterioare de evaluare. În plus, nu s-a evidenţiat pierderea eficacităţii pe tot parcursul studiului clinic. Incidenţa globală de apariţie a evenimentelor adverse a prezentat o tendinţă de scădere în timpul progresiei studiului, pentru toţi pacienţii, indiferent de vârstă. Cele mai frecvente evenimente adverse raportate au fost trei: simptomele asemănătoare gripei (răceala, răceala obişnuită, gripa, infecţiile tractului respirator superior etc.), pruritul şi senzaţia de arsură a pielii. În acest studiu pe termen lung nu s-au observat evenimente adverse neraportate anterior în studiile de scurtă duratăşi/sau în studiile anterioare.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datele clinice au arătat că, după administrare topică, concentraţiile de tacrolimus în circulaţia sistemică sunt mici şi, când sunt măsurabile, sunt tranzitorii.

Absorbţie Date obţinute la subiecţi umani sănătoşi arată că, după o singură aplicare sau după aplicări repetate de tacrolimus unguent, expunerea sistemică la tacrolimus este mică sau inexistentă. Majoritatea pacienţilor cu dermatită atopică (adulţi şi copii) trataţi cu o singură aplicare sau cu aplicări repetate de tacrolimus unguent (0,03-0,1%) şi sugarii cu vârsta peste 5 luni trataţi cu tacrolimus unguent (0,03%) au avut concentraţii plasmatice < 1,0 ng/ml. Când au fost observate concentraţiile mai mari de 1,0 ng/ml, acestea au fost tranzitorii. Expunerea sistemică se măreşte odată cu creşterea suprafeţei regiunii tratate. Cu toate acestea, atât gradul cât şi viteza absorbţiei tacrolimus scad odată cu însănătoşirea pielii. Atât la adulţi, cât şi la copii la care media suprafeţei afectate tratate este de 50% din totalul suprafeţei corporale, expunerea sistemică (adică ASC) la tacrolimus din Protopy este de aproximativ 30 de ori mai mică decât cea obţinută la dozele imunosupresive administrate oral la pacienţii cu transplant renal şi hepatic. Nu se cunoaşte concentraţia sanguină minimă de tacrolimus la care se pot observa efecte sistemice. Nu există dovada acumulării sistemice de tacrolimus la pacienţii (adulţi şi copii) trataţi perioade prelungite de timp (până la un an) cu tacrolimus unguent.

Distribuţie Deoarece în cazul tacrolimus unguent expunerea sistemică este mică, legarea sa în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98,8%) nu se consideră a avea relevanţă clinică. După aplicarea topică de tacrolimus unguent, tacrolimus este selectiv eliberat în piele cu o difuzie minimă în circulaţia sistemică.

Metabolizare La om, nu s-a constatat metabolizarea tacrolimus la nivel cutanat. Tacrolimus disponibil în circulaţia sistemica este metabolizat în proporţie mare în ficat prin intermediul CYP3A4.

Eliminare Când se administrează intravenos, s-a dovedit că tacrolimus are o rată mică a clearance-ului. Valoarea medie totală a clearance-ului corporal este de aproximativ 2,25 l/oră. Clearance-ul hepatic al tacrolimusului care este prezent în circulaţia sistemică poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau la subiecţii care sunt trataţi concomitent cu medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4. După aplicări repetate de unguent, timpul de înjumătăţire mediu al tacrolimus este estimat a fi de 75 de ore pentru adulţi şi de 65 de ore pentru copii.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea după doze repetate şi toleranţa locală Administrarea topică repetată de tacrolimus unguent sau a vehiculului unguentului la şobolani, iepuri şi porci pitici a fost asociată cu mici modificări la nivel dermal, cum sunt eritem, edem şi papule. Tratamentul topic pe termen lung cu tacrolimus la şobolani a dus la toxicitate sistemică, incluzând alterări ale funcţiilor rinichilor, pancreasului, ochilor şi sistemului nervos. Modificările au fost determinate de expunerea sistemică mare a rozătoarelor ca urmare a unei mari absorbţii transdermice a tacrolimus. O uşoară creştere a greutăţii corporale la femele a fost singura modificare sistemică observată la porci mici la concentraţii mari ale unguentului (3%). Iepurii s-au dovedit a fi în mod special sensibili la administrarea intravenoasă a tacrolimus, fiind observate efecte cardiotoxice reversibile.

Mutagenitate. Testele in vitro and in vivo nu au indicat un potenţial genotoxic al tacrolimus.

Carcinogenitate Studiile de carcinogenitate sistemică la şoareci (18 luni) şi şobolani (24 luni) au arătat că tacrolimus nu are potenţial carcinogen. Într-un studiu de carcinogenitate dermală cu durata de 24 de luni efectuat la şoarece, cu unguent 0,1%, nu au fost observate tumori cutanate. În acelaşi studiu a fost observată o incidenţă crescută a limfomului asociată cu expunere sistemică mare. Într-un studiu de fotocarcinogenitate, şoarecii albi fără păr au fost trataţi cronic cu tacrolimus unguent şi radiaţii UV. La animalele tratate cu tacrolimus unguent s-a observat o reducere în timp semnificativă statistic până la dezvoltarea tumorilor cutanate (carcinom cu celule scuamoase) şi o creştere a numărului de tumori. Este neclar dacă efectul tacrolimus se datorează imunosupresiei sistemice sau unui efect local. Riscul pentru oameni nu poate fi complet exclus, deoarece nu se cunoaşte potenţialul de imunosupresie locală în cazul utilizării pe termen lung a tacrolimus unguent.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embrionară/fetală, dar numai la doze care determină toxicitate semnificativă la mame. Reducerea funcţiei spermatice a fost observată la şobolanii de sex masculin la doze subcutanate mari de tacrolimus.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Parafină albă moale Parafină lichidă Propilen carbonat Ceară albă Parafină tare

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Tub laminat cu căptuşală interioară din polietilenă de joasă densitate, prevăzut cu capac cu filet din polipropilenă albă.

Mărimea ambalajului: 10 g, 30 g şi 60 g. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 D-81673 München Germania

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/202/001 EU/1/02/202/002 EU/1/02/202/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28/02/2002 Data reînnoirii autorizaţiei: 20/11/2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{ZZ/LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Protopy 0,1% unguent

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 g Protopy unguent 0,1% conţine tacrolimus 1,0 mg sub formă de tacrolimus monohidrat (0,1%)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Unguent

Unguent de culoare alb-gălbui.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul dermatitelor atopice de gravitate moderată până la severă la adulţii care nu au răspuns adecvat la sau nu au tolerat terapiile convenţionale, cum sunt corticosteroizii topici.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Protopy trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul dermatitei atopice.

Tratamentul trebuie să fie intermitent, şi nu continuu.

Protopy unguent trebuie aplicat în strat subţire pe suprafeţele afectate ale pielii. Protopy unguent poate fi folosit în orice regiune a corpului, inclusiv la nivelul feţei, gâtului şi zonelor de flexie, cu excepţia mucoaselor. Protopy unguent nu trebuie utilizat sub pansament ocluziv (vezi pct. 4.4).

Fiecare regiune afectată a pielii trebuie să fie tratată cu Protopy până la refacerea completă a zonei, când tratamentul trebuie întrerupt. În general, ameliorarea se observă în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului. Dacă nu apar semne de ameliorare după două săptămâni de tratament, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice. Protopy poate fi folosit pentru tratamentul de scurtă durată şi pentru tratamentul intermitent, de lungă durată. La primele semne de recurenţă (activare) ale simptomelor bolii, tratamentul trebuie reiniţiat.

Protopy nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 2 ani până când nu vor fi disponibile mai multe date.

Utilizarea la adulţi (cu vârsta de 16 ani şi peste) Protopy este disponibil în două concentraţii, Protopy 0,03% şi Protopy 0,1% unguent. Tratamentul trebuie început cu Protopy 0,1% aplicat de două ori pe zi şi trebuie continuat până la refacerea zonei afectate. Dacă simptomele reapar, tratamentul cu Protopy 0,1% trebuie reînceput. Dacă starea clinică permite, se poate încerca reducerea frecvenţei de aplicare sau utilizarea concentraţiei mai mici, Protopy 0,03% unguent.

Utilizarea la vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste) Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, experienţa clinică disponibilă la această populaţie de pacienţi nu a arătat necesitatea ajustării dozei.

Deoarece studiile de eficacitate s-au efectuat cu întreruperea bruscă a tratamentului, nu sunt disponibile informaţii dacă scăderea treptată a dozei duce la scăderea frecvenţei de apariţie a recurenţelor.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la macrolide în general, la tacrolimus sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Protopy nu trebuie utilizat la pacienţii cu imunodeficienţe congenitale sau dobândite sau la pacienţii aflaţi sub terapie care determină imunosupresie.

Expunerea pielii la lumina soarelui trebuie să fie cât mai mică, iar utilizarea razelor ultraviolete (UV) de la solar, terapia cu UVB sau UVA în combinaţie cu psoraleni (PUVA) trebuie evitată în timpul tratamentului cu Protopy unguent (vezi pct. 5.3). Medicii trebuie să-i sfătuiască pe pacienţi cu privire la metodele corespunzătoare de protecţie solară, cum sunt minimalizarea timpului de expunere la soare, folosirea produselor ce formează o peliculă protectoare faţă de razele solare şi acoperirea cu haine adecvate. Protopy unguent nu trebuie aplicat pe leziuni considerate a avea potenţial malign sau premalign.

Emolienţii nu trebuie să fie aplicaţi în aceeaşi regiune timp de 2 ore după aplicarea Protopy unguent. Nu s-a evaluat utilizarea concomitentă a altor preparate topice. Nu există experienţă privind utilizarea concomitentă a steroizilor sistemici sau a imunosupresoarelor.

Nu a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa utilizării Protopy unguent în tratamentul dermatitelor atopice infectate clinic. Înaintea începerii tratamentului cu Protopy unguent, trebuie vindecate infecţiile clinice ale regiunii afectate. Pacienţii cu dermatită atopică sunt predispuşi a face infecţii superficiale ale pielii. Tratamentul cu Protopy poate fi asociat cu o creştere a riscului apariţiei infecţiilor virale herpetice (dermatita herpetică cu herpex simplex [eczemă herpetică], herpes simplex (infecţii herpetice cutaneo-mucoase recurente), erupţie variceliformă Kaposi). În cazul existenţei acestor infecţii, trebuie evaluată balanţa între beneficiile şi riscurile asociate cu tratamentul cu Protopy unguent. Nu se cunoaşte potenţialul de imunosupresie locală (care poate duce la infecţii sau malignizări cutanate) în cazul tratamentului de lungă durată (adică după o perioadă de ani) (vezi pct. 5.1).

Protopy conţine ca substanţă activă tacrolimus, un inhibitor de calcineurină. La pacienţii transplantaţi, expunerea sistemică prelungită la imunosupresia intensă apărută după administrarea sistemică de inhibitori de calcineurină a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a limfoamelor şi malignizărilor cutanate. La pacienţii care utilizează tacrolimus unguent, s-au raportat cazuri de malignitate, incluzând limfoame cutanate, alte tipuri de limfoame şi cancere cutanate (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu dermatită atopică trataţi cu Protopy nu s-au găsit concentraţii sistemice semnificative de tacrolimus.

Limfadenopatia raportată în studiile clinice este puţin frecventă (0,8%). Majoritatea acestor cazuri sunt legate de infecţii (cutanate, ale tractului respirator, dinţilor) şi se pot rezolva cu antibioterapie adecvată. Pacienţii transplantaţi care primesc un regim imunosupresor (de exemplu tacrolimus pe cale sistemică) au un risc crescut de a dezvolta limfom; de aceea, pacienţii care primesc Protopy şi care dezvoltă limfadenopatie trebuie monitorizaţi pentru asigurarea rezolvării limfadenopatiei. Limfadenopatia prezentă la iniţierea tratamentului trebuie investigatăşi ţinută sub observaţie. În cazul limfadenopatiei persistente, trebuie investigată etiologia acesteia. În absenţa unei etiologii clare a limfadenopatiei sau în prezenţa unei mononucleoze infecţioase acute, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Protopy.

Trebuie avut grijă să se evite contactul cu ochii sau cu mucoasele. Dacă unguentul este aplicat accidental în aceste regiuni, acesta trebuie îndepărtat complet şi/sau zona clătită cu apă. La pacienţi nu s-a studiat utilizarea Protopy unguent sub ocluzie. Nu se recomandă haine ocluzive. Ca şi în cazul utilizării altor preparate topice, pacienţii trebuie să se spele pe mâini după aplicare, dacă mâinile nu fac parte din regiunea care necesită tratament.

Tacrolimus este intens metabolizat în ficat şi, deşi concentraţiile serice sunt mici în cazul administrării topice, unguentul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă utilizarea Protopy unguent la pacienţii cu defecte genetice ale barierei epidermice, cum sunt sindromul Netherton, datorită potenţialului creşterii permanente a absorbţiei sistemice a tacrolimus. Siguranţa Protopy unguent nu fost stabilită la pacienţii cu eritrodermie generalizată.

Este necesară prudenţă în cazul aplicării Protopy la pacienţii cu zone cutanate largi afectate, pe o perioadă mare de timp, mai ales la copii (vezi pct. 4.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune topică medicamentoasă cu tacrolimus unguent.

Tacrolimus nu este metabolizat în pielea umană, aceasta indicând că nu sunt posibile interacţiuni percutanate care să afecteze metabolismul tacrolimus.

Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat prin citocromul hepatic P450 3A4 (CYP3A4). După aplicarea topică de tacrolimus unguent, expunerea sistemică este mică (< 1,0 ng/ml) şi este puţin probabil să fie afectată de utilizarea concomitentă a substanţelor cunoscute ca inhibitori ai CYP3A4. Cu toate acestea, posibilitatea interacţiunilor nu poate fi exclusă, iar, la pacienţii cu afectări întinse şi/sau eritrodermie, administrarea sistemică concomitentă de inhibitori cunoscuţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, itraconazol, ketoconazol şi diltiazem) trebuie făcută cu precauţie.

Nu a fost studiată o posibilă interacţiune între vaccinare şi aplicarea Protopy unguent. Datorită riscului potenţial de eşec al vaccinării, vaccinul trebuie administrat înaintea începerii tratamentului sau în perioada fără tratament, lasând un interval de 14 zile între ultima aplicare a Protopy şi vaccinare. În cazul vaccinurilor vii atenuate, acestă perioadă trebuie prelungită la 28 de zile sau trebuie luată în considerare folosirea unui alt vaccin.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea tacrolimus unguent la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării sistemice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Protopy unguent nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Studiile arată că, după administrarea sistemică, tacrolimus este excretat în laptele matern. Deşi datele clinice au arătat că, după aplicarea topică de Protopy unguent, expunerea sistemică este mică, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu Protopy unguent.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Protopy unguent se administrează topic şi este puţin probabil să aibă vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

În studiile clinice, aproximativ 50% dintre pacienţi au avut ca reacţie adversă un grad de iritare cutanată la locul de aplicare. Senzaţia de arsurăşi pruritul au fost foarte frecvente, obişnuit de intensitate uşoară până la moderată, şi cu tendinţă de dispariţie în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului. O reacţie adversă iritativă cutanată frecventă a fost eritemul. De asemenea, au fost observate frecvent senzaţie de căldură, durere, parestezie şi erupţii cutanate tranzitorii la locul de aplicare. Intoleranţa la alcool (înroşirea feţei sau iritaţia cutanată apărută după consumul băuturilor alcoolice) a fost frecventă. Pacienţii pot avea un risc crescut de apariţie a foliculitei, acneei şi infecţiilor virale herpetice.

Reacţiile adverse care sunt suspectate a fi în relaţie cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele sunt definite ca fiind foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10) şi mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Senzaţie de arsură la locul de aplicare, senzaţie de prurit la locul de aplicare Frecvente: Senzaţie de căldură la locul de aplicare, eritem la locul de aplicare, durere la

locul de aplicare, iritaţie cutanată la locul de aplicare, parestezie la locul de aplicare, erupţie cutanată tranzitorie la locul de aplicare

Infecţii şi infestări

Frecvente: Infecţii virale herpetice (dermatită cu herpex simplex [eczemă herpetică], herpes simplex (infecţii herpetice cutaneo-mucoase recurente), erupţie variceliformă Kaposi)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Foliculite, prurit Mai puţin frecvente: Acnee

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Parestezie şi disestezie (hiperestezie, senzaţie de arsură)

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: Intoleranţă la alcool (înroşirea feţei sau iritaţii cutanate după consumul băuturilor alcoolice)

Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a produsului: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: acnee rozacee.

După punerea pe piaţă: la pacienţii care au utilizat tacrolimus unguent au fost raportate cazuri de malignitate, incluzând limfoame cutanate, alte tipuri de limfoame şi cancere cutanate (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

După administrare topică este puţin probabil să se producă supradozaj. Dacă unguentul este înghiţit, pot fi necesare măsuri de susţinere generale. Acestea pot include monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice. Datorită vehiculului de tip unguent, nu se recomandă provocarea vărsăturilor sau lavajul gastric.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte produse dermatologice, codul ATC: D11AX14

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Mecanismul de acţiune al tacrolimus în dermatitele atopice nu este pe deplin cunoscut. Cu toate că au fost observate următoarele acţiuni, nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii în dermatita atopică. Prin legarea sa de o imunofilină citoplasmatică specifică (FKBP12), tacrolimus inhibă căile de transducţie a semnalului calciu-dependent din celulele T, prevenind astfel transcripţia şi sinteza interleukinelor IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 şi a altor citokine cum ar fi GM-CSF, TNF-αşi IFN-γ. In vitro, în celulele Langerhans izolate din pielea umană indemnă, tacrolimus reduce activitatea de stimulare a limfocitelor T. De asemenea, s-a dovedit că tacrolimus inhibă eliberarea de mediatori ai inflamaţiei din celulele mastocitare, bazofilele şi eozinofilele din piele. La animale, tacrolimus unguent determină supresia reacţiei inflamatorii în modelele spontane şi experimentale de dermatite similare cu dermatitele atopice umane. Tacrolimus unguent nu determină reducerea grosimii pielii şi nu determină atrofie tegumentară la animale. La pacienţii cu dermatită atopică, în timpul tratamentului cu tacrolimus unguent, ameliorarea leziunilor cutanate a fost asociată cu reducerea exprimării receptorilor Fc pe celulele Langerhans şi cu reducerea activităţii acestora de hiperstimulare a limfocitelor T. La om, tacrolimus unguent nu afectează sinteza colagenului.

Rezultate din studiile clinice la pacienţi Eficacitatea şi siguranţa Protopy au fost evaluate la peste 13500 de pacienţi trataţi cu tacrolimus unguent în studii clinice de Fază I până la Fază III. În continuare, sunt prezentate datele din patru studii principale. Într-un studiu desfăşurat timp de şase luni, multicentric, randomizat, dublu-orb, a fost administrat tacrolimus unguent 0,1% de două ori pe zi la adulţi cu dermatită atopică moderată până la severăşi a fost comparat cu un regim de tratament corticosteroid topic (0,1% butirat de hidrocortizon pe trunchi şi extremităţi, 1% acetat de hidrocortizon pe faţăşi gât). Obiectivul final principal a fost rata de răspuns în luna a 3-a definită ca proporţia de pacienţi cu cel puţin 60% îmbunătăţire a mAEIS (modificarea ariei eczemei şi indicelui de severitate) între starea iniţialăşi luna a 3-a. Rata de răspuns în grupul de pacienţi trataţi cu tacrolimus 0,1% (71,6%) a fost semnificativ mai mare decât în grupul de pacienţi trataţi cu regimul pe bază de corticosteroizi topici (50,8% ; p<0,001; Tabelul 1). Ratele de răspuns în luna a 6-a au fost comparabile cu rezultatele din luna a 3-a.

Tabelul 1 Eficacitatea în luna a 3-a

 

Regimul bazat pe corticosteroizi topici § (N=485)

Tacrolimus 0,1% (N=487)

Rata de răspuns ≥ 60% îmbunătăţirea a mAEIS (Obiectiv final principal) §§

50,8%

71,6%

Îmbunătăţire ≥ 90% în evaluarea globală a medicului

28,5%

47,7%

§ Regimul bazat pe corticosteroizi topici = 0,1% butirat de hidrocortizon pe trunchi şi extremităţi, 1% acetat de hidrocortizon pe faţăşi gât §§ valorile mai mari = îmbunătăţiri mai mari

Incidenţa şi natura majorităţilor evenimentelor adverse au fost similare în cele două grupuri de tratament. Senzaţia de arsură cutanată, herpesul simplex, intoleranţa la alcool (înroşirea feţei sau sensibilitatea feţei după ingestia de alcool), furnicăturile pielii, hiperestezia, acneea şi dermatitele fungice au apărut mai frecvent în grupul tratat cu tacrolimus unguent. Pe parcursul studiului, nu s-au înregistrat modificări relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale în niciunul dintre grupurile de tratament.

În cel de-al doilea studiu, copiii cu vârste cuprinse între 2 şi 15 ani cu dermatite atopice de la moderate până la severe au fost trataţi timp de trei săptămâni, în aplicaţii de două ori pe zi, cu tacrolimus unguent 0,03%, tacrolimus unguent 0,1% sau acetat de hidrocortizon unguent 1%. Obiectivul final principal a fost aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a mAEIS exprimată ca procent al valorilor medii iniţiale pe toată durata tratamentului. Rezultatele acestui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb au arătat că tacrolimus unguent, 0,03% şi 0,1% este semnificativ mai eficace (p<0,001 pentru ambele) decât acetat de hidrocortizon unguent 1% (Tabelul 2).

Tabelul 2 Eficacitatea în săptămâna a 3-a

 

Acetat de hidrocortizon 1% (N=185)

Tacrolimus 0,03% (N=189)

Tacrolimus 0,1% (N=186)

Media mAEIS ca procent al valorii iniţiale medii a ASC (Obiectiv final principal)§

64,0%

44,8%

39,8%

Îmbunătăţire ≥ 90% în evaluarea globală a medicului

15,7%

38,5%

48,4%

§ valorile mai mici = îmbunătăţiri mai mari

Incidenţa senzaţiei de arsură locală a fost mai mare în grupul tratat cu tacrolimus decât în grupul tratat cu hidrocortizon. Pruritul a scăzut în timpul tratamentului în grupul tratat cu tacrolimus, dar nu şi în grupul tratat cu hidrocortizon. Pe parcursul studiului clinic, nu s-au înregistrat modificări relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale în ambele grupuri de tratament.

Scopul celui de-al treilea studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb a fost evaluarea eficacitaţii şi siguranţei tacrolimus unguent 0,03% aplicat o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu acetat de hidrocortizon unguent 1% administrat de două ori pe zi, la copii cu dermatită atopică moderată până la severă. Durata tratamentului a fost de până la trei săptămâni.

Tabelul 3 Eficacitatea în săptămâna a 3-a

 

Acetat de hidrocortizon 1% De două ori pe zi (N=207)

Tacrolimus 0,03% O dată pe zi (N=207)

Tacrolimus 0,03% De două ori pe zi (N=210)

Valoarea mediană a scăderii procentuale a mAEIS (Obiectiv final principal)§

47,2%

70,0%

78,7%

Îmbunătăţire ≥ 90% în evaluarea globală a medicului

13,6%

27,8%

36,7%

§ valorile mai mari= îmbunătăţiri mai mari

Obiectivul final principal a fost definit ca procentul de reducere a mAEIS de la valoarea iniţială până la sfârşitul tratamentului. O îmbunătăţire semnificativ statistic mai mare s-a constatat pentru tacrolimus unguent 0,03%, în cazul aplicării o dată pe zi şi de două ori pe zi, comparativ cu acetat de hidrocortizon unguent aplicat de două ori pe zi (p<0,001 pentru ambele). Tratamentul cu tacrolimus unguent 0,03% aplicat de două ori pe zi a fost mult mai eficace decât cel cu o singură aplicare pe zi (Tabelul 3). Incidenţa senzaţiei de arsură locală a fost mai mare în grupul tratat cu tacrolimus decât în grupul tratat cu hidrocortizon. Pe parcursul studiului, nu s-au înregistrat modificări relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale în ambele grupuri de tratament.

În cel de-al patrulea studiu, aproximativ 800 de pacienţi (cu vârste ≥ 2 ani) au fost trataţi cu tacrolimus unguent 0,1% în regim intermitent sau continuu într-un studiu deschis, de evaluare a siguranţei pe termen lung, până la patru ani, cu 300 de pacienţi care au fost trataţi pentru cel puţin trei ani şi 79 de pacienţi care au fost trataţi timp de minimum 42 de luni. Pe baza modificărilor faţă de valoarea iniţială a scorului AEIS şi a ariei regiunii afectate, indiferent de vârstă, pacienţii au prezentat o îmbunătăţire a simptomatologiei dermatitei atopice la toate momentele ulterioare de evaluare. În plus, nu s-a evidenţiat pierderea eficacităţii pe tot parcursul studiului clinic. Incidenţa globală de apariţie a evenimentelor adverse a prezentat o tendinţă de scădere în timpul progresiei studiului, pentru toţi pacienţii, indiferent de vârstă. Cele mai frecvente evenimente adverse raportate au fost trei: simptomele asemănătoare gripei (răceala, răceala obişnuită, gripa, infecţiile tractului respirator superior etc.), pruritul şi senzaţia de arsură a pielii. În acest studiu pe termen lung nu s-au observat evenimente adverse neraportate anterior în studiile de scurtă duratăşi/sau în studiile anterioare.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datele clinice au arătat că, după administrare topică, concentraţiile de tacrolimus în circulaţia sistemică sunt mici şi, când sunt măsurabile, sunt tranzitorii.

Absorbţie Date obţinute la subiecţi umani sănătoşi arată că, după o singură aplicare sau după aplicări repetate de tacrolimus unguent, expunerea sistemică la tacrolimus este mică sau inexistentă. Majoritatea pacienţilor cu dermatită atopică (adulţi şi copii) trataţi cu o singură aplicare sau cu aplicări repetate de tacrolimus unguent (0,03-0,1%) şi sugarii cu vârsta peste 5 luni trataţi cu tacrolimus unguent (0,03%) au avut concentraţii plasmatice < 1,0 ng/ml. Când au fost observate concentraţiile mai mari de 1,0 ng/ml, acestea au fost tranzitorii. Expunerea sistemică se măreşte odată cu creşterea suprafeţei regiunii tratate. Cu toate acestea, atât gradul cât şi viteza absorbţiei tacrolimus scad odată cu însănătoşirea pielii. Atât la adulţi, cât şi la copii la care media suprafeţei afectate tratate este de 50% din totalul suprafeţei corporale, expunerea sistemică (adică ASC) la tacrolimus din Protopy este de aproximativ 30 de ori mai mică decât cea obţinută la dozele imunosupresive administrate oral la pacienţii cu transplant renal şi hepatic. Nu se cunoaşte concentraţia sanguină minimă de tacrolimus la care se pot observa efecte sistemice. Nu există dovada acumulării sistemice de tacrolimus la pacienţii (adulţi şi copii) trataţi perioade prelungite de timp (până la un an) cu tacrolimus unguent.

Distribuţie Deoarece în cazul tacrolimus unguent expunerea sistemică este mică, legarea sa în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98,8%) nu se consideră a avea relevanţă clinică. După aplicarea topică de tacrolimus unguent, tacrolimus este selectiv eliberat în piele cu o difuzie minimă în circulaţia sistemică.

Metabolizare La om, nu s-a constatat metabolizarea tacrolimus la nivel cutanat. Tacrolimus disponibil în circulaţia sistemica este metabolizat în proporţie mare în ficat prin intermediul CYP3A4.

Eliminare Când se administrează intravenos, s-a dovedit că tacrolimus are o rată mică a clearance-ului. Valoarea medie totală a clearance-ului corporal este de aproximativ 2,25 l/oră. Clearance-ul hepatic al tacrolimusului care este prezent în circulaţia sistemică poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau la subiecţii care sunt trataţi concomitent cu medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4. După aplicări repetate de unguent, timpul de înjumătăţire mediu al tacrolimus este estimat a fi de 75 de ore pentru adulţi şi de 65 de ore pentru copii.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea după doze repetate şi toleranţa locală Administrarea topică repetată de tacrolimus unguent sau a vehiculului unguentului la şobolani, iepuri şi porci pitici a fost asociată cu mici modificări la nivel dermal, cum sunt eritem, edem şi papule.

Tratamentul topic pe termen lung cu tacrolimus la şobolani a dus la toxicitate sistemică, incluzând alterări ale funcţiilor rinichilor, pancreasului, ochilor şi sistemului nervos. Modificările au fost determinate de expunerea sistemică mare a rozătoarelor ca urmare a unei mari absorbţii transdermice a tacrolimus. O uşoară creştere a greutăţii corporale la femele a fost singura modificare sistemică observată la porci mici la concentraţii mari ale unguentului (3%). Iepurii s-au dovedit a fi în mod special sensibili la administrarea intravenoasă a tacrolimus, fiind observate efecte cardiotoxice reversibile.

Mutagenitate. Testele in vitro and in vivo nu au indicat un potenţial genotoxic al tacrolimus.

Carcinogenitate Studiile de carcinogenitate sistemică la şoareci (18 luni) şi şobolani (24 luni) au arătat că tacrolimus nu are potenţial carcinogen. Într-un studiu de carcinogenitate dermală cu durata de 24 de luni efectuat la şoarece, cu unguent 0,1%, nu au fost observate tumori cutanate. În acelaşi studiu a fost observată o incidenţă crescută a limfomului asociată cu expunere sistemică mare. Într-un studiu de fotocarcinogenitate, şoarecii albi fără păr au fost trataţi cronic cu tacrolimus unguent şi radiaţii UV. La animalele tratate cu tacrolimus unguent s-a observat o reducere în timp semnificativă statistic până la dezvoltarea tumorilor cutanate (carcinom cu celule scuamoase) şi o creştere a numărului de tumori. Este neclar dacă efectul tacrolimus se datorează imunosupresiei sistemice sau unui efect local. Riscul pentru oameni nu poate fi complet exclus, deoarece nu se cunoaşte potenţialul de imunosupresie locală în cazul utilizării pe termen lung a tacrolimus unguent.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embrionară/fetală, dar numai la doze care determină toxicitate semnificativă la mame. Reducerea funcţiei spermatice a fost observată la şobolanii de sex masculin la doze subcutanate mari de tacrolimus.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Parafină albă moale Parafină lichidă Propilen carbonat Ceară albă Parafină tare

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Tub laminat cu căptuşală interioară din polietilenă de joasă densitate, prevăzut cu capac cu filet din polipropilenă albă.

Mărimea ambalajului: 10 g, 30 g şi 60 g. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 D-81673 München Germania

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/202/003 EU/1/02/202/004 EU/1/02/202/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28/02/2002 Data reînnoirii autorizaţiei: 20/11/2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{ZZ/LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.