Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

SIFROL 0.35mg
 
Denumire SIFROL 0.35mg
Descriere SIFROL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistă şi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip “on-off”).
Denumire comuna internationala PRAMIPEXOLUM
Actiune terapeutica MEDICAMENTE DOPAMINERGICE AGONISTI DOPAMINERGICI
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate
Concentratia 0,35mg
Ambalaj Cutie x 10 blist. x 10 compr.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC N04BC05
Firma - Tara producatoare BOEHRINGER INGELHEIM GMBH & CO. KG - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata BOEHRINGER INGELHEIM INT. GMBH - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre SIFROL 0.35mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre SIFROL 0.35mg, comprimate       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,088 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,125 mg, echivalent cu pramipexol 0,088 mg. Notă: Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimatele sunt albe, plate , rotunde şi sunt marcate cu un cod (pe o parte codul P6 şi pe cealaltă sigla companiei Boehringer Ingelheim).

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice

SIFROL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistăşi devine fluctuantă(fluctuaţii de tip “on-off”).

SIFROL este indicat pentru tratamentul simptomatic al Sindromului picioarelor fără repaus de naturăidiopatică, moderat până la sever, în doze de până la 0,54 mg bază (0,75 mg sare) (vezi pct. 4.2.).

4.2 Doze şi mod de administrare

Boala Parkinson

Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente. Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi.

Iniţierea tratamentuluiDozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,264 mg bază (0,375 mg sare) care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii adverse intolerabile, doza se creşte treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Schema de creştere a dozelor de SIFROL
Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală(mg bază) Doza (mg sare) Doza zilnică totală(mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.

Totuşi, trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg (de sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Tratamentul de întreţinere Doza zilnicăde pramipexol trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de 3,3 mg bază (4,5mg sare). În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,1 mg bază(1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze sub 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice de pramipexol mai mari de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu SIFROL, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.

Întreruperea tratamentuluiÎntreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului, se recomandăurmătoarea schemă terapeutică:

Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesităreducerea dozei zilnice sau a frecvenţei administrării.

La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de SIFROL trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mgbază/0,25 mg sare pe zi). Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază(2,25 mg sare).

La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de SIFROL se administrează în prizăunică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg sare).

Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de SIFROL trebuie redusă cu acelaşi procentaj cu cel cu care scade funcţia renală, de exemplu, dacă clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de SIFROL trebuie redusă cu 30%. Dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică poate fi divizată în două prize, iar dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min, sub formă de doză zilnică unică.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii SIFROL nu a fost practic investigată.

Sindromul picioarelor fără repaus

Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente.

Doza iniţială recomandatăde SIFROL este de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) administrată o dată pe zi cu 2-3 ore înainte de culcare. Pentru pacienţii care necesită o atenuare simptomatică suplimentară, doza poate fi crescută la fiecare 4-7 zile până la maximum de 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi (conform tabelului de mai jos).

Schema de creştere a dozelor de SIFROL
Faza de creştere O dată pe zi seara (mg bază) O dată pe zi seara (mg sare)
1 0,088 0,125
2* 0,18 0,25
3* 0,35 0,50
4* 0,54 0,75
* la nevoie

Deoarece eficacitatea pe termen lung a SIFROL în tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus nu a fost testată suficient, se va evalua răspunsul pacienţilor după3 luni de tratament şi se va reconsidera necesitatea continuării tratamentului. Dacă tratamentul este întrerupt mai mult de câteva zile acesta trebuie re-iniţiat prin creşterea dozei aşa cum este menţionat mai sus.

Întreruperea tratamentului Deoarece doza zilnică pentru tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus nu va depăşi 0,54 mg bază(0,75 mg sare), administrarea SIFROL poate fi întreruptă fără scăderea dozei. Revenirea (agravarea simptomelor după întreruperea bruscăa tratamentului) nu poate fi exclusă.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 20 ml/min nu necesită reducerea dozei zilnice. Utilizarea SIFROL la pacienţii hemodializaţi sau la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu a fost studiată.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretatăpe cale renală.

Administrarea la copii şi adolescenţi SIFROL nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

La pacienţii cu boală Parkinson şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de SIFROL, aşa cum este prezentat la pct. 4.2.

HalucinaţiiHalucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de SIFROL administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.

Episoade de somn cu instalare bruscăşi somnolenţăPramipexol a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu SIFROL. Pacienţii care au manifestat somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie săevite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandăprudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumăbăuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct.4.5. 4.7 şi 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv SIFROL. În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesie a cumpărăturilor. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei (vezi pct. 4.4, 4.7 şi 4.8)..

Pacienţi cu tulburări psihotice Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterialăortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Exacerbare Datele din literatură indică faptul că tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus cu medicamente dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia. Exacerbarea se referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza), la accentuarea simptomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Studiile clinice controlate cu SIFROL la pacienţi cu Sindromul picioarelor fără repaus nu au avut în general durata suficientă pentru a surprinde fenomenul exacerbării. Nu s-a evaluat în studiile clinice controlate frecvenţa exacerbării după o administrare de mai lungă durată a SIFROL şi gestionarea corespunzătoare a acestor evenimente.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legare de proteinele plasmatice La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), biotransformarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente care afecteazălegarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activăCimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibăcalea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina şi mexiletina pot interacţiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu SIFROL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa
Când SIFROL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută constantă în perioada în care doza de SIFROL este crescută.

Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).

Medicamente antipsihotice Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii SIFROL trebuie administrat numai dacă este absolut necesar şi anume dacăbeneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Deoarece pramipexolul inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este probabilă. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan, concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă. În absenţa datelor disponibile la om, SIFROL nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi, dacătratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

SIFROL poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.

Pacienţii aflaţi în tratament cu SIFROL şi care prezintă somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse aşteptateÎn cazul administrării de SIFROL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor, cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări de libidou, greaţă, paranoia, edem periferic, pneumonie, prurit, erupţie cutanatăşi alte manifestări de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, somn cu instalare bruscă; sincopă, tulburări ale vederii, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă; vărsături scădere în greutate, creştere în greutate.

Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un număr de 1,923 pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1,354 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacienţii cărora li s-a administrat pramipexol şi 52% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

Tabelele 1 şi 2 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament din studiile clinice controlate cu placebo în boala Parkinson şi în Sindromul picioarelor fără repaus. Reacţiile adverse la medicament raportate în aceste tabele sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost considerat relevant clinic. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei, şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de frecvenţă(numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).

Boală Parkinson, cele mai frecvente reacţii adverse Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor trataţi cu pramipexol decât cu placebo au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2). Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută prea repede.

Tabelul nr. 1: Boală Parkinson

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie, halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesia cumpărăturilor, delir, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocuri de noroc
Cu frecvenţănecunoscutăcreştere necontrolată a apetitului alimentar, hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edem periferic
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere în greutate
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii

Sindromul picioarelor fără repaus, cele mai frecvente reacţii adverse Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu Sindromul picioarelor fără repaus trataţi cu pramipexol au fost greaţă, cefalee, ameţeli şi oboseală. Greaţa şi oboseala au fost raportate mai des la femeile tratate cu SIFROL (20,8% şi respectiv 10,5%) comparativ cu bărbaţii (6,7% şi respectiv 7,3%).

Tabelul 2: Sindromul picioarelor fără repaus

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţănecunoscutăpneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, insomnie
Mai puţin frecvente stare de confuzie, halucinaţii, tulburări ale libidoului, nelinişte
Cu frecvenţănecunoscutătulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocuri de noroc, delir, hiperfagie, paranoia
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente ameţeli, cefalee, somnolenţă
Mai puţin frecvente somn cu instalare bruscă, sincopă
Cu frecvenţănecunoscutăamnezie, dischinezie, hiperchinezie
Tulburări vizuale
Mai puţin frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizualăredusă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
Gastrointestinal disorders
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală
Mai puţin frecvente edem periferic
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente scăderea greutăţii, creşterea greutăţii

SomnolenţăTratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţăşi a fost asociat mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă excesivăşi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări ale libidouluiPramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).

Tulburări legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive În cazul pacienţilor trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv SIFROL, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi şi pct.4.4).

Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3090 pacienţi cu boalăParkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici. Cod ATC: N04BC05

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează căpramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.

Mecanismul de acţiune al parmipexolului ca tratament pentru Sindromul picioarelor fără repaus nu este cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea sistemului dopaminergic.

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei bătăilor inimii, atunci când creşterea dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritm mai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienţi.

Studii clinice în boala Parkinson

La pacienţi, pramipexol ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1,800 pacienţi trataţi cu pramipexol aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I-V de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1,.000 se aflau în stadii avansate de boală, urmând tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.

În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexol în studiile clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice. Într-un studiu controlat, dubluorb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Aceastăîntârziere a complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bunăa funcţiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsuratăca modificare medie pe scala UPDRS).

Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.

Studii clinice în Sindromul picioarelor fără repaus

Eficacitatea pramipexol a fost evaluată în patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1000 de pacienţi cu Sindrom ideopatic al picioarelorfără repaus moderat până la sever. Eficacitatea a fost demonstrată în studii clinice controlate la pacienţi trataţi timp de până la 12 săptămâni. Menţinerea efectului nu s-a testat suficient.

Criteriile principale de evaluare a eficacităţii au fost modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor fără repaus (SESPR) şi la Impresia clinică globală a ameliorării (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferenţe semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg şi 0,75 mg pramipexol sare faţă de placebo. După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPR s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo şi de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferenţa medie ajustată a fost de -4,3puncte (IÎ 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p <0,0001). Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% si 72,0% pentru placebo şi respectiv pentru pramipexol (diferenţa de 20% IÎ 95%: 8,1%; 31,8%, p<0.0005).

S-a observat eficicacitatea la doze de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi după prima săptămână de tratament.

Într-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni, SIFROL a redus semnificativ numărul de mişcări periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat în pat.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în intervalul de 1-3 ore de la administrare. Administrarea în timpul meselor nu reduce gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual.

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.

La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

manitol amidon de porumb dioxid de siliciu coloidal anhidru povidonă K 25 stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30˚C A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din OPA-aluminiuPVC/aluminiu . Fiecare blister conţine 10 comprimate Cutii conţinând 3 sau 10 blistere (30 sau 100 comprimate)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

  1. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

  2. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fără cerinţe speciale Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/001-002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Octombrie 1997 Data reînnoirii autorizaţiei: 14 Octombrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,18 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,25 mg, echivalent cu pramipexol 0,18 mg. Notă: Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimatele sunt albe, plate, de formă ovală, cu linie mediană pe ambele părţi şi au marcat un cod (pe o parte codul P7 şi pe cealaltă parte sigla companiei Boehringer Ingelheim)

Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

SIFROL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistăşi devine fluctuantă(fluctuaţii de tip “on-off”).

SIFROL este indicat pentru tratamentul simptomatic al Sindromului picioarelor fără repaus de naturăidiopatică, moderat până la sever, în doze de până la 0,54 mg bază (0,75 mg sare) (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Boala Parkinson

Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente. Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi.

Iniţierea tratamentuluiDozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,264 mg bază (0,375 mg sare) care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă adverse intolerabile, doza se creşte treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Schema de creştere a dozelor de SIFROL
Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală(mg bază) Doza (mg sare) Doza zilnică totală(mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.

Totuşi, trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg (de sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Tratamentul de întreţinere Doza zilnicăde pramipexol trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de 3,3 mg bază (4,5 mg sare). În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,1 mg bază(1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze sub 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice de pramipexol mai mari de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu SIFROL, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.

Întreruperea tratamentuluiÎntreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului, se recomandăurmătoarea schemă terapeutică:

Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesităreducerea dozei zilnice sau a frecvenţei administrării.

La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de SIFROL trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg bază/0,25 mg sare pe zi). Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază(2,25 mg sare).

La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de SIFROL se administrează în prizăunică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,1

mg pramipexol bază (1,5 mg sare).

Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de SIFROL trebuie redusă cu acelaşi procentaj cu cel cu care scade funcţia renală, de exemplu, dacă clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de SIFROL trebuie redusă cu 30%. Dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică poate fi divizată în două prize, iar dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min, sub formă de doză zilnică unică.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii SIFROL nu a fost practic investigată.

Sindromul picioarelor fără repaus

Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente.

Doza iniţială recomandatăde SIFROL este de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) administrată o dată pe zi cu 2-3 ore înainte de culcare. Pentru pacienţii care necesită o atenuare simptomatică suplimentară, doza poate fi crescută la fiecare 4-7 zile până la maximum de 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi (conform tabelului de mai jos).

Schema de creştere a dozelor de SIFROL
Faza de creştere O dată pe zi seara (mg bază) O dată pe zi seara (mg sare)
1 0,088 0,125
2* 0,18 0,25
3* 0,35 0,50
4* 0,54 0,75
* la nevoie

Deoarece eficacitatea pe termen lung a SIFROL în tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus nu a fost testată suficient, se va evalua răspunsul pacienţilor după3 luni de tratament şi se va reconsidera necesitatea continuării tratamentului. Dacă tratamentul este întrerupt mai mult de câteva zile acesta trebuie re-iniţiat prin creşterea dozei aşa cum este menţionat mai sus.

Întreruperea tratamentului Deoarece doza zilnică pentru tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus nu va depăşi 0,54 mg bază(0,75 mg sare), administrarea SIFROL poate fi întreruptă fără scăderea dozei. Revenirea (agravarea simptomelor după întreruperea bruscăa tratamentului) nu poate fi exclusă.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 20 ml/min nu necesită reducerea dozei zilnice. Utilizarea SIFROL la pacienţii hemodializaţi sau la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu a fost studiată.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretatăpe cale renală.

Administrarea la copii şi adolescenţi SIFROL nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

La pacienţii cu boală Parkinson şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de SIFROL, aşa cumeste prezentat la pct. 4.2.

HalucinaţiiHalucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de SIFROL administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.

Episoade de somn cu instalare şi somnolenţăPramipexol a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu SIFROL. Pacienţii care au manifestat somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie săevite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandăprudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumăbăuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct.4.5, 4.7 şi 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la pacienţii trataţi cu agonşti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv SIFROL. În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale, cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesie a cumpărăturilor. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.

Pacienţi cu tulburări psihotice Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterialăortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Exacerbare Datele din literatură indică faptul că tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus cu medicamente dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia. Exacerbarea se referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza), la accentuarea simptomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Studiile clinice controlate cu SIFROL la pacienţi cu Sindromul picioarelor fără repaus nu au avut în general durata suficientă pentru a surprinde fenomenul exacerbării. Nu s-a evaluat în studiile clinice controlate frecvenţa exacerbării după o administrare de mai lungă durată a SIFROL şi gestionarea corespunzătoare a acestor evenimente.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legare de proteinele plasmatice La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), biotransformarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente care afecteazălegarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activăCimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibăcalea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina şi mexiletina pot interacţiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu SIFROL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa
Când SIFROL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută constantă în perioada în care doza de SIFROL este crescută.

Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7şi 4.8).

Medicamente antipsihotice Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii SIFROL trebuie administrat numai dacă este absolut necesar şi anume dacăbeneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Deoarece pramipexolul inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este probabilă. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan, concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă. În absenţa datelor disponibile la om, SIFROL nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi, dacătratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

SIFROL poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.

Pacienţii aflaţi în tratament cu SIFROL şi care prezintă somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse aşteptateÎn cazul administrării de SIFROL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări de libidou, greaţă, paranoia, edem periferic , pneumonie; prurit, erupţie cutanatăşi alte manifestări de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, somn cu instalare bruscă; sincopă, tulburări ale vederii, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă; vărsături scădere în greutate, creştere în greutate.

Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un număr de 1,923 pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1,354 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacienţii cărora li s-a administrat pramipexol şi 52% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

Tabelele 1 şi 2 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament din studiile clinice controlate cu placebo în boala Parkinson şi în Sindromul picioarelor fără repaus. Reacţiile adverse la medicament raportate în aceste tabele sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost considerat relevant clinic. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei, şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de frecvenţă(numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).

Boală Parkinson, cele mai frecvente reacţii adverse Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor trataţi cu pramipexol decât cu placebo au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2). Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută prea repede.

Tabelul nr. 1: Boală Parkinson

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie, halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesie a cumpărăturilor, delir, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocuri de noroc
Cu frecvenţănecunoscutăcreştere necontrolată a apetitului alimentar, hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizualăredusă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edem periferic
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere în greutate
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii

Sindromul picioarelor fără repaus, cele mai frecvente reacţii adverse Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu Sindromul picioarelor fără repaus trataţi cu pramipexol au fost greaţă, cefalee, ameţeli şi oboseală. Greaţa şi oboseala au fost raportate mai des la femeile tratate cu SIFROL (20,8% şi respectiv 10,5%) comparativ cu bărbaţii (6,7% şi respectiv 7,3%).

Tabelul 2: Sindromul picioarelor fără repaus

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţănecunoscutăpneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, insomnie
Mai puţin frecvente stare de confuzie, halucinaţii, tulburări ale libidoului, nelinişte
Cu frecvenţănecunoscutătulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocuri de noroc; delir, hiperfagie, paranoia
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente ameţeli, cefalee, somnolenţă
Mai puţin frecvente somn cu instalare bruscă, sincopă
Cu frecvenţănecunoscutăamnezie, dischinezie, hiperchinezie
Tulburări vizuale
Mai puţin frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizualăredusă
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală
Mai puţin frecvente edem periferic
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente scăderea greutăţii, creşterea greutăţii

SomnolenţăTratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţăşi a fost asociat mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă excesivăşi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări ale libidouluiPramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).

Tulburări legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive În cazul pacienţilor trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv SIFROL, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi şi pct.4.4).

Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3,090 pacienţi cu boalăParkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici. Cod ATC: N04BC05

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează căpramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.

Mecanismul de acţiune al parmipexolului ca tratament pentru Sindromul picioarelor fără repaus nu este cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea sistemului dopaminergic.

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei bătăilor inimii, atunci când creşterea dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritm mai rapid (la fiecare 3 zile) decât cum a fost recomandat, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4.5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienţi.

Studii clinice în boala Parkinson

La pacienţi, pramipexol ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1,800 pacienţi trataţi cu pramipexol aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I-V de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1,000 se aflau în stadii avansate de boală, urmând tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.

În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexol în studiile clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice. Într-un studiu controlat, dubluorb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Aceastăîntârziere a complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bunăa funcţiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsuratăca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.

Studii clinice în Sindromul picioarelor fără repaus

Eficacitatea pramipexol a fost evaluată în patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1000 de pacienţi cu Sindrom ideopatic al picioarelor fără repaus moderat până la sever. Eficacitatea a fost demonstrată în studii clinice controlate la pacienţi trataţi timp de până la 12 săptămâni. Menţinerea efectului nu s-a testat suficient.

Criteriile principale de evaluare a eficacităţii au fost modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor fără repaus (SESPR) şi la Impresia clinică globală a ameliorării (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferenţe semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg şi 0,75 mg pramipexol sare faţă de placebo. După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPR s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo şi de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferenţa medie ajustată a fost de -4,3 puncte (IÎ 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p <0,0001). Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% si 72,0% pentru placebo şi respectiv pentru pramipexol (diferenţa de 20% IÎ 95%: 8,1%; 31,8%, p<0.0005).

S-a observat eficicacitatea la doze de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi după prima săptămână de tratament.

Într-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni, SIFROL a redus semnificativ numărul de mişcări periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat în pat.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în intervalul de 1-3 ore de la administrare. Administrarea în timpul meselor nu reduce gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual.

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.

La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol amidon de porumb dioxid de siliciu coloidal anhidru povidonă K 25 stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30˚C A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din OPA-aluminiu-PVC/aluminiu, Fiecare blister conţine 10 comprimate. Cutii conţinând 3 sau 10 blistere (30 sau 100 comprimate) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

  1. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

  2. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fără cerinţe speciale Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/003-004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Octombrie 1997 Data reînnoirii autorizaţiei: 14 Octombrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,35 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,5 mg echivalent cu pramipexol 0,35 mg. Notă: Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimatele sunt albe, plate, de formă ovală, cu linie mediană pe ambele părţi şi sunt marcate cu un cod (pe o parte este imprimat codul P8 şi pe cealaltă parte sigla companiei Boehringer Ingelheim).

Toate comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

SIFROL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistăşi devine fluctuantă(fluctuaţii de tip “on-off”).

SIFROL este indicat pentru tratamentul simptomatic al Sindromului picioarelor fără repaus de naturăidiopatică, moderat până la sever, în doze de până la 0,54 mg bază (0,75 mg sare) (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Boala Parkinson

Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente. Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi.

Iniţierea tratamentuluiDozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,264 mg bază (0,375 mg sare) care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii adverse intolerabile doza se creşte treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Schema de creştere a dozelor de SIFROL
Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală(mg bază) Doza (mg sare) Doza zilnică totală(mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.

Totuşi, trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg (de sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Tratamentul de întreţinere Doza zilnicăde pramipexol trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de 3,3 mg bază (4,5 mg sare). În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,1 mg bază(1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze sub 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice de pramipexol mai mari de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu SIFROL, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.

Întreruperea tratamentuluiÎntreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului, se recomandăurmătoarea schemă terapeutică:

Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesităreducerea dozei zilnice sau a frecvenţei administrării.

La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de SIFROL trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg bază/0,25 mg sare pe zi). Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază(2,25 mg sare).

La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de SIFROL se administrează în prizăunică, începând cu 0,0,88 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg sare).

Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de SIFROL trebuie redusă cu acelaşi procentaj cu cel cu care scade funcţia renală, de exemplu, dacă clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de SIFROL trebuie redusă cu 30%. Dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică poate fi divizată în două prize, iar dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min, sub formă de doză zilnică unică.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii SIFROL nu a fost practic investigată.

Sindromul picioarelor fără repaus

Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente.

Doza iniţială recomandatăde SIFROL este de 0,0,88 mg bază (0,125 mg sare) administrată o dată pe zi cu 2-3 ore înainte de culcare. Pentru pacienţii care necesită o atenuare simptomatică suplimentară, doza poate fi crescută la fiecare 4-7 zile până la maximum de 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi (conform tabelului de mai jos).

Schema de creştere a dozelor de SIFROL
Faza de creştere O dată pe zi seara (mg bază) O dată pe zi seara (mg sare)
1 0,088 0,125
2* 0,18 0,25
3* 0,35 0,50
4* 0,54 0,75
* la nevoie

Deoarece eficacitatea pe termen lung a SIFROL în tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus nu a fost testată suficient, se va evalua răspunsul pacienţilor după3 luni de tratament şi se va reconsidera necesitatea continuării tratamentului. Dacă tratamentul este întrerupt mai mult de câteva zile acesta trebuie re-iniţiat prin creşterea dozei aşa cum este menţionat mai sus.

Întreruperea tratamentului Deoarece doza zilnică pentru tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus nu va depăşi 0,54 mg bază(0,75 mg sare), administrarea SIFROL poate fi întreruptă fără scăderea dozei. Revenirea (agravarea simptomelor după întreruperea bruscăa tratamentului) nu poate fi exclusă.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 20 ml/min nu necesită reducerea dozei zilnice. Utilizarea SIFROL la pacienţii hemodializaţi sau la pacienţii cu insuficienţă renală gravă nu a fost studiată.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretatăpe cale renală.

Administrarea la copii şi adolescenţi SIFROL nu este recomandat pentru utilizare la copii şi la adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

La pacienţii cu boală Parkinon şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de SIFROL, aşa cumeste prezentat la pct. 4.2.

HalucinaţiiHalucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de SIFROL administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.

Episoade de somn cu instalare bruscăşi somnolenţăPramipexol a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu SIFROL. Pacienţii care au manifestat somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie săevite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandăprudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumăbăuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boal Parkinson, inclusiv SIFROL În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale, cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesie a cumpărăturilor. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.

Pacienţi cu tulburări psihotice Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterialăortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Exacerbare Datele din literatură indică faptul că tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus cu medicamente dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia. Exacerbarea se referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza), la accentuarea simptomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Studiile clinice controlate cu SIFROL la pacienţi cu Sindromul picioarelor fără repaus nu au avut în general durata suficientă pentru a surprinde fenomenul exacerbării. Nu s-a evaluat în studiile clinice controlate frecvenţa exacerbării după o administrare de mai lungă durată a SIFROL şi gestionarea corespunzătoare a acestor evenimente.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legare de proteinele plasmatice La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), biotransformarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente care afecteazălegarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activăCimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibăcalea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina şi mexiletină pot interacţiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu SIFROL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa
Când SIFROL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută constantă în perioada în care doza de SIFROL este crescută.

Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct 4.4,

4.7 şi 4.8).

Medicamente antipsihotice Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii SIFROL trebuie administrat numai dacă este absolut necesar şi anume dacăbeneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Deoarece pramipexolul inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este probabilă. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan, concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă. În absenţa datelor disponibile la om, SIFROL nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi, dacătratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

SIFROL poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.

Pacienţii aflaţi în tratament cu SIFROL şi care prezintă somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse aşteptateÎn cazul administrării de SIFROL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări de libidou, greaţă, paranoia, edem periferic, pneumonie, prurit, erupţie cutanatăşi alte manifestări de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, somn cu instalare bruscă; sincopă, tulburări ale vederii, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă; vărsături scădere în greutate, creştere în greutate.

Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un număr de 1,923 pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1,354 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacienţii cărora li s-a administrat pramipexol şi 52% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

Tabelele 1 şi 2 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament din studiile clinice controlate cu placebo în boala Parkinson şi în Sindromul picioarelor fără repaus. Reacţiile adverse la medicament raportate în aceste tabele sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost considerat relevant clinic. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei, şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de frecvenţă(numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).

Boală Parkinson, cele mai frecvente reacţii adverse Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor trataţi cu pramipexol decât cu placebo au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg/ pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2). Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută prea repede.

Tabelul nr. 1: Boală Parkinson

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie, halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesie a cumpărăturilor, delir, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocuri de noroc
Cu frecvenţănecunoscutăcreştere necontrolată a apetitului alimentar, hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizualăredusă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edem periferic
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere în greutate
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii

Sindromul picioarelor fără repaus, cele mai frecvente reacţii adverse Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu Sindromul picioarelor fără repaus trataţi cu pramipexol au fost greaţă, cefalee, ameţeli şi oboseală. Greaţa şi oboseala au fost raportate mai des la femeile tratate cu SIFROL (20,8% şi respectiv 10,5%) comparativ cu bărbaţii (6,7% şi respectiv 7,3%).

Tabelul 2: Sindromul picioarelor fără repaus

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţănecunoscutăpneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, insomnie
Mai puţin frecvente stare de confuzie, halucinaţii, tulburări ale libidoului
Cu frecvenţănecunoscutătulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocuri de noroc; delir, hiperfagie, paranoia
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente ameţeli, cefalee, somnolenţă
Mai puţin frecvente somn cu instalare bruscă, sincopă
Cu frecvenţănecunoscutăamnezie, dischinezie, hiperchinezie
Tulburări vizuale
Mai puţin frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizualăredusă
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală
Mai puţin frecvente edem periferic
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente scăderea greutăţii, creşterea greutăţii

SomnolenţăTratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţăşi a fost asociat mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă excesivăşi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări ale libidouluiPramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).

Tulburări legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive În cazul de pacienţi trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv SIFROL, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. (vezi şi pct.4.4)

Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3090 pacienţi cu boalăParkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici. Cod ATC: N04BC05

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează căpramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.

Mecanismul de acţiune al parmipexolului ca tratament pentru Sindromul picioarelor fără repaus nu este cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea sistemului dopaminergic.

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei bătăilor inimii, atunci când creşterea dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritm mai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4.5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienţi.

Studii clinice în boala Parkinson

La pacienţi, pramipexol ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1,800 pacienţi trataţi cu pramipexol aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I-V de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1,000 se aflau în stadii avansate de boală, urmând tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.

În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexol în studiile clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice. Într-un studiu controlat, dubluorb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Aceastăîntârziere a complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bunăa funcţiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsuratăca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.

Studii clinice în Sindromul picioarelor fără repaus

Eficacitatea pramipexol a fost evaluată în patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1000 de pacienţi cu Sindrom ideopatic al picioarelor fără repaus moderat până la sever. Eficacitatea a fost demonstrată în studii clinice controlate la pacienţi trataţi timp de până la 12 săptămâni. Menţinerea efectului nu s-a testat suficient.

Criteriile principale de evaluare a eficacităţii au fost modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor fără repaus (SESPR) şi la Impresia clinică globală a ameliorării (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferenţe semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg şi 0,75 mg pramipexol sare faţă de placebo. După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPR s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo şi de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferenţa medie ajustată a fost de -4,3 puncte (IÎ 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p <0,0001). Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% si 72,0% pentru placebo şi respectiv pentru pramipexole (diferenţa de 20% IÎ 95%: 8,1%; 31,8%, p<0.0005).

S-a observat eficicacitatea la doze de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi după prima săptămână de tratament.

Într-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni, SIFROL a redus semnificativ numărul de mişcări periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat în pat.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în intervalul de 1-3 ore de la administrare. Administrarea în timpul meselor nu reduce gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual.

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.

La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol amidon de porumb dioxid de siliciu coloidal anhidru povidonă K 25 stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30˚C A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din OP-aluminiu-PVC/aluminiu . Fiecare blister conţine 10 comprimate. Cutii conţinând 3 sau 10 blistere (30 sau 100 comprimate) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

  1. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

  2. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fără cerinţe speciale Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/011-012

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Octombrie 1997 Data reînnoirii autorizaţiei: 14 Octombrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,7 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,0 mg echivalent cu pramipexol 0,7 mg. Notă: Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimatele sunt albe, plate,de formă rotundă cu linie mediană pe ambele părţi , marcate cu un cod (pe o parte codul P9 şi pe cealaltă parte sigla companiei Boehringer Ingelheim).

Toate comprimatele pot fi divizate în două părţi egale

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

SIFROL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistăşi devine fluctuantă(fluctuaţii de tip “on-off”).

SIFROL este indicat pentru tratamentul simptomatic al Sindromului picioarelor fără repaus de naturăidiopatică, moderat până la sever, în doze de până la 0,54 mg bază (0,75 mg sare) (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

4.2.Boala Parkinson

Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente. Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de 3 ori pe zi.

Iniţierea tratamentuluiDozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,264 mg bază (0,375 mg sare) care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii adverse intolerabile, doza se creşte treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Schema de creştere a dozelor de SIFROL
Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală(mg bază) Doza (mg sare) Doza zilnică totală(mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.

Totuşi, trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg (de sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Tratamentul de întreţinere Doza zilnicăde pramipexol trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de 3,3 mg bază (4,5 mg sare). În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,1 mg bază(1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze sub 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice de pramipexol mai mari de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu SIFROL, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.

Întreruperea tratamentuluiÎntreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului, se recomandăurmătoarea schemă terapeutică:

Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesităreducerea dozei zilnice sau a frecvenţei administrării.

La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de SIFROL trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg bază/0,25 mg sare pe zi). Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază(2,25 mg sare).

La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de SIFROL se administrează în prizăunică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg sare).

Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de SIFROL trebuie redusă cu acelaşi procentaj cu cel cu care scade funcţia renală, de exemplu, dacă clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de SIFROL trebuie redusă cu 30%. Dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică poate fi divizată în două prize, iar dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min, sub formă de doză zilnică unică.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii SIFROL nu a fost practic investigată.

4.2.Sindromul picioarelor fără repaus

Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente.

Doza iniţială recomandatăde SIFROL este de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) administrată o dată pe zi cu 2-3 ore înainte de culcare. Pentru pacienţii care necesită o atenuare simptomatică suplimentară, doza poate fi crescută la fiecare 4-7 zile până la maximum de 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi (conform tabelului de mai jos).

Schema de creştere a dozelor de SIFROL
Faza de creştere O dată pe zi seara (mg bază) O dată pe zi seara (mg sare)
1 0,088 0,125
2* 0,18 0,25
3* 0,35 0,50
4* 0,54 0,75
* la nevoie

Deoarece eficacitatea pe termen lung a SIFROL în tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus nu a fost testată suficient, se va evalua răspunsul pacienţilor după3 luni de tratament şi se va reconsidera necesitatea continuării tratamentului. Dacă tratamentul este întrerupt mai mult de câteva zile acesta trebuie re-iniţiat prin creşterea dozei aşa cum este menţionat mai sus.

Întreruperea tratamentului Deoarece doza zilnică pentru tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus nu va depăşi 0,54 mg bază(0,75 mg sare), administrarea SIFROL poate fi intreruptă fără scăderea dozei. Revenirea (agravarea simptomelor după întreruperea bruscăa tratamentului) nu poate fi exclusă.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 20 ml/min nu necesită reducerea dozei zilnice. Utilizarea SIFROL la pacienţii hemodializaţi sau la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu a fost studiată.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretatăpe cale renală.

Administrarea la copii şi adolescenţi SIFROL nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

La pacienţii cu boală Parkinson şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de SIFROL, aşa cumeste prezentat la pct. 4.2.

HalucinaţiiHalucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de SIFROL administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.

Episoade de somn cu instalare bruscăşi somnolenţăPramipexol a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu SIFROL. Pacienţii care au manifestat somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie săevite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandăprudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumăbăuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct.4,5, 4.7 şi 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv SIFROL. În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale, cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesia cumpărăturilor. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.

Pacienţi cu tulburări psihotice Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterialăortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Exacerbare Datele din literatură indică faptul că tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus cu medicamente dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia. Exacerbarea se referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza), la accentuarea simptomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Studiile clinice controlate cu SIFROL la pacienţi cu Sindromul picioarelor fără repaus nu au avut în general durata suficientă pentru a surprinde fenomenul exacerbării. Nu s-a evaluat în studiile clinice controlate frecvenţa exacerbării după o administrare de mai lungă durată a SIFROL şi gestionarea corespunzătoare a acestor evenimente.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legare de proteinele plasmatice La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), la om, biotransformarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente care afecteazălegarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activăCimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibăcalea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina şi mexiletina pot interacţiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu SIFROL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa
Când SIFROL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută constantă în perioada în care doza de SIFROL este crescută.

Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).

Medicamente antipsihotice Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii SIFROL trebuie administrat numai dacă este absolut necesar şi anume dacăbeneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Deoarece pramipexolul inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este probabilă. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan, concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă. În absenţa datelor disponibile la om, SIFROL nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi, dacătratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

SIFROL poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.

Pacienţii aflaţi în tratament cu SIFROL şi care prezintă somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8)

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse aşteptateÎn cazul administrării de SIFROL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie,dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări de libidou, greaţă, paranoia, edem periferic, pneumonie; prurit şi erupţie cutanatăşi altă reacţie de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, somn cu instalare bruscă; sincopă, tulburări ale vederii, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă; vărsături scădere în greutate, creştere în greutate.

Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un număr de 1,923 pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1,354 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacienţii cărora li s-a administrat pramipexol şi 52% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

Tabelele 1 şi 2 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament din studiile clinice controlate cu placebo în boala Parkinson şi în Sindromul picioarelor fără repaus. Reacţiile adverse la medicament raportate în aceste tabele sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost considerat relevant clinic. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei, şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de frecvenţă(numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare <1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).

Boală Parkinson, cele mai frecvente reacţii adverse Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor trataţi cu pramipexol decât cu placebo au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg/ pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2). Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută prea repede.

Tabelul nr. 1: Boală Parkinson

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive,confuzie, halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesie a cumpărăturilor, delir, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocuri de noroc
Cu frecvenţănecunoscutăcreştere necontrolată a apetitului alimentar, hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizualăredusă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edem periferic
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere în greutate
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii

Sindromul picioarelor fără repaus, cele mai frecvente reacţii adverse Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu Sindromul picioarelor fără repaus trataţi cu pramipexol au fost greaţă, cefalee, ameţeli şi oboseală. Greaţa şi oboseala au fost raportate mai des la femeile tratate cu SIFROL (20,8% şi respectiv 10,5%) comparativ cu bărbaţii (6,7% şi respectiv 7,3%).

Tabelul 2: Sindromul picioarelor fără repaus

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţănecunoscutăpneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, insomnie
Mai puţin frecvente stare de confuzie, halucinaţii, tulburări ale libidoului, nelinişte
Cu frecvenţănecunoscutătulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocuri de noroc; delir, hiperfagie, paranoia
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente ameţeli, cefalee, somnolenţă
Mai puţin frecvente somn cu instalare bruscă, sincopă
Cu frecvenţănecunoscutăamnezie, dischinezie, hiperchinezie
Tulburări vizuale
Mai puţin frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizualăredusă
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Gastrointestinal disorders
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală
Mai puţin frecvente edem periferic
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente scăderea greutăţii, creşterea greutăţii

SomnolenţăTratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţăşi, a fost asociat mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă excesivăşi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări ale libidouluiPramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).

Tulburări legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive În cazul pacienţilor trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv SIFROL, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi şi pct.4.4).

Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3,090 pacienţi cu boalăParkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici. Cod ATC: N04BC05

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează căpramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.

Mecanismul de acţiune al parmipexolului ca tratament pentru Sindromul picioarelor fără repaus nu este cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea sistemului dopaminergic.

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei bătăilor inimii, atunci când creşterea dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritm mai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4.5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienţi.

Studii clinice în boala Parkinson

La pacienţi, pramipexol ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1,800 pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I-V de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1,000 se aflau în stadii avansate de boală, urmând tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.

În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexol în studiile clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice. Într-un studiu controlat, dubluorb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Aceastăîntârziere a complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bunăa funcţiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsuratăca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor

la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.

Studii clinice în Sindromul picioarelor fără repaus

Eficacitatea pramipexol a fost evaluată în patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1,000 de pacienţi cu Sindrom ideopatic al picioarelor fără repaus moderat până la sever. Eficacitatea a fost demonstrată în studii clinice controlate la pacienţi trataţi timp de până la 12 săptămâni. Menţinerea efectului nu s-a testat suficient.

Criteriile principale de evaluare a eficacităţii au fost modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor fără repaus (SESPR) şi la Impresia clinică globală a ameliorării (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferenţe semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg şi 0,75 mg pramipexol sare faţă de placebo. După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPR s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo şi de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferenţa medie ajustată a fost de -4,3 puncte (IÎ 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p <0,0001). Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% si 72,0% pentru placebo şi respectiv pentru pramipexole (diferenţa de 20% IÎ 95%: 8,1%; 31,8%, p<0.0005).

S-a observat eficicacitatea la doze de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi după prima săptămână de tratament.

Într-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni, SIFROL a redus semnificativ numărul de mişcări periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat în pat.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în intervalul de 1-3 ore de la administrare. Administrarea în timpul meselor nu reduce gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual.

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.

La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol amidon de porumb dioxid de siliciu coloidal anhidru povidonă K 25 stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30˚C A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din OPA-aluminiu-PVC/aluminiuFiecare blister conţine 10 comprimate.Cutii conţinând 3 sau 10 blistere (30 sau 100 comprimate)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

  1. Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor

  2. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fără cerinţe speciale Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/005-006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Octombrie 1997 Data reînnoirii autorizaţiei: 14 Octombrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI

SIFROL 1,1 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,5 mg echivalent cu pramipexol 1,1 mg. Notă: Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimatele sunt albe, plate, de formă rotundă, cu linie medianăpe ambele părţi şi marcate cu un cod (pe o parte codul P11 şi pe cealaltă parte sigla companiei Boehringer Ingelheim.)

Toate comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

SIFROL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de ex. pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistăşi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip “on-off”).

SIFROL comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al Sindromului picioarelor fără repaus de natură idiopatică, moderat până la sever, în doze de până la 0,54 mg bază (0,75 mg sare) (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

4.2.Boala Parkinson

Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente. Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi.

Iniţierea tratamentului

Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză zilnică de 0,264 mg bază(0,375 mg sare), care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă adverse intolerabile, doza se creşte treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Schema de creştere a dozelor de SIFROL
Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală(mg bază) Doza (mg sare) Doza zilnică totală(mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.

Totuşi, trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg (de sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Tratamentul de întreţinere Doza zilnicăde pramipexol trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de 3,3 mg bază (4,5 mg sare). În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,1 mg bază(1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze sub 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice de pramipexol mai mari de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu SIFROL, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.

Întreruperea tratamentuluiÎntreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului, se recomandăurmătoarea schemă terapeutică:

Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesităreducerea dozei zilnice sau a frecvenţei administrării.

La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de SIFROL trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg bază/0,25 mg sare pe zi). Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază(2,25 mg sare).

La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de SIFROL se administrează în prizăunică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg sare).

Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de SIFROL trebuie redusă cu acelaşi procentaj cu cel cu care scade funcţia renală, de exemplu, dacă clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de SIFROL trebuie redusă cu 30%. Dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică poate fi divizată în două prize, iar dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min, sub formă de doză zilnică unică.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii SIFROL nu a fost practic investigată.

4.2.2 Sindromul picioarelor fără repaus

Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente.

Doza iniţială recomandatăde SIFROL este de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) administrată o dată pe zi cu 2-3 ore înainte de culcare. Pentru pacienţii care necesită o atenuare simptomatică suplimentară, doza poate fi crescută la fiecare 4-7 zile până la maximum de 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi (conform tabelului de mai jos).

Schema de creştere a dozelor de SIFROL
Faza de creştere O dată pe zi seara (mg bază) O dată pe zi seara (mg sare)
1 0,088 0,125
2* 0,18 0,25
3* 0,35 0,50
4* 0,54 0,75
* la nevoie

Deoarece eficacitatea pe termen lung a SIFROL în tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus nu a fost testată suficient, se va evalua răspunsul pacienţilor după3 luni de tratament şi se va reconsidera necesitatea continuării tratamentului. Dacă tratamentul este întrerupt mai mult de câteva zile acesta trebuie re-iniţiat prin creşterea dozei aşa cum este menţionat mai sus.

Întreruperea tratamentului Deoarece doza zilnică pentru tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus nu va depăşi 0,54 mg bază(0,75 mg sare), administrarea SIFROL poate fi intreruptă fără scăderea dozei. Revenirea (agravarea simptomelor după întreruperea bruscăa tratamentului) nu poate fi exclusă.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 20 ml/min nu necesită reducerea dozei zilnice. Utilizarea SIFROL la pacienţii hemodializaţi sau la pacienţii cu insuficienţă renală gravă nu a fost studiată.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretatăpe cale renală.

Administrarea la copii şi adolescenţi SIFROL nu este recomandat pentru utulizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

La pacienţii cu boală Parkinson şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de SIFROL, aşa cumeste prezentat la pct. 4.2.

HalucinaţiiHalucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de SIFROL administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.

Episoade de somn cu instalare bruscăşi somnolenţăPramipexol a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu SIFROL. Pacienţii care au manifestat somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie săevite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandăprudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumăbăuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct.4.5, 4.7 şi 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la pacienţi trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv SIFROL. În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale, cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesie a cumpărăturilor. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.

Pacienţi cu tulburări psihotice Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterialăortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Exacerbare Datele din literatură indică faptul că tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus cu medicamente dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia. Exacerbarea se referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza), la accentuarea simptomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Studiile clinice controlate cu SIFROL la pacienţi cu Sindromul picioarelor fără repaus nu au avut în general durata suficientă pentru a surprinde fenomenul exacerbării. Nu s-a evaluat în studiile clinice controlate frecvenţa exacerbării după o administrare de mai lungă durată a SIFROL şi gestionarea corespunzătoare a acestor evenimente.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legare de proteinele plasmatice La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), la om, biotransformarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente care afecteazălegarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activăCimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibăcalea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina şi mexiletină pot interacţiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu SIFROL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa
Când SIFROL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută constantă în perioada în care doza de SIFROL este crescută.

Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 şi 4.8). . Medicamente antipsihotice Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii SIFROL trebuie administrat numai dacă este absolut necesar şi anume dacăbeneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Deoarece pramipexolul inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este probabilă. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan, concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă. În absenţa datelor disponibile la om, SIFROL nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi, dacătratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

SIFROL poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.

Pacienţii aflaţi în tratament cu SIFROL şi care prezintă somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse aşteptateÎn cazul administrării de SIFROL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări de libidou, greaţă, paranoia; edem periferic, pneumonie, prurit şi erupţie cutanatăşi alte manifestări de hipersensibilitate; nelinişte,, somnolenţă, somncu instalare bruscă; sincopă, tulburări ale vederii, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă; vărsături scădere în greutate, creştere în greutate.

Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un număr de 1923 pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacienţii cărora li s-a administrat pramipexol şi 52% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

Tabelele 1 şi 2 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament din studiile clinice controlate cu placebo în boala Parkinson şi în Sindromul picioarelor fără repaus. Reacţiile adverse la medicament raportate în aceste tabele sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost considerat relevant clinic. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei, şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de frecvenţă(numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi 1/100); rare (≥ 1/10.000şi 1/1.000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).

Boală Parkinson, cele mai frecvente reacţii adverse Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor trataţi cu pramipexol decât cu placebo au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2). Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută prea repede.

Tabelul nr. 1: Boală Parkinson

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise anormale, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive,confuzie, halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesie a cumpărăturilor, delir, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocuri de noroc
Cu frecvenţănecunoscutăcreştere necontrolată a apetitului alimentar, hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă,
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edem periferic
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere în greutate
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii

Sindromul picioarelor fără repaus, cele mai frecvente reacţii adverse Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu Sindromul picioarelor fără repaus trataţi cu pramipexol au fost greaţă, cefalee, ameţeli şi oboseală. Greaţa şi oboseala au fost raportate mai des la femeile tratate cu SIFROL (20,8% şi respectiv 10,5%) comparativ cu bărbaţii (6,7% şi respectiv 7,3%).

Tabelul 2: Sindromul picioarelor fără repaus

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţănecunoscutăpneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, insomnie
Mai puţin frecvente stare de confuzie, halucinaţii, tulburări ale libidoului, nelinişte
Cu frecvenţănecunoscutătulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocuri de noroc; delir, hiperfagie, paranoia
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente ameţeli, cefalee, somnolenţă
Mai puţin frecvente somn cu instalare bruscă, sincopă
Cu frecvenţănecunoscutăamnezie, dischinezie, hiperchinezie
Tulburări vizuale
Mai puţin frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizualăredusă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
Gastrointestinal disorders
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală
Mai puţin frecvente edem periferic
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente scăderea greutăţii, creşterea greutăţii

SomnolenţăTratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţăşi a fost asociat mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă excesivăşi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări ale libidouluiPramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).

Tulburări legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive În cazul pacienţilor trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv SIFROL, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi şi pct.4.4).

Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3,090 pacienţi cu boalăParkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici. Cod ATC: N04BC05

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează căpramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.

Mecanismul de acţiune al parmipexolului ca tratament pentru Sindromul picioarelor fără repaus nu este cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea sistemului dopaminergic.

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei bătăilor inimii, atunci când creşterea dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritm mai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4.5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienţi.

Studii clinice în boala Parkinson

La pacienţi, pramipexol ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1,.800 pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr IV de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1,000 se aflau în stadii avansate de boală, urmând tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.

În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexol în studiile clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice. Într-un studiu controlat, dubluorb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Aceastăîntârziere a complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bunăa funcţiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsuratăca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.

Studii clinice în Sindromul picioarelor fără repaus

Eficacitatea pramipexol a fost evaluată în patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1,000 de pacienţi cu Sindrom ideopatic al picioarelor fără repausmoderat până la sever. Eficacitatea a fost demonstrată în studii clinice controlate la pacienţi trataţi timp de până la 12 săptămâni. Menţinerea efectului nu s-a testat suficient.

Criteriile principale de evaluare a eficacităţii au fost modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor fără repaus (SESPR) şi la Impresia clinică globală a ameliorării (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferenţe semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg şi 0,75 mg pramipexol sare faţă de placebo. După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPR s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo şi de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferenţa medie ajustată a fost de -4,3 puncte (IÎ 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p <0,0001). Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% si 72,0% pentru placebo şi respectiv pentru pramipexole (diferenţa de 20% IÎ 95%: 8,1%; 31,8%, p<0.0005).

S-a observat eficicacitatea la doze de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi după prima săptămână de tratament.

Într-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni, SIFROL a redus semnificativ numărul de mişcări periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat în pat.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în intervalul de 1-3 ore de la administrare. Administrarea în timpul meselor nu reduce gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual.

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.

La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol amidon de porumb dioxid de siliciu coloidal anhidru povidonă K 25 stearat de magneziu

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30˚C A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din OPA-aluminiu-PVC/aluminiuFiecare blister conţine 10 comprimate. Cutii conţinând 3 sau 10 blistere (30 sau 100 comprimate)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

  1. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

  2. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fără cerinţe speciale Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/009-010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Octombrie 1997 Data reînnoirii autorizaţiei: 14 Octombrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,375 mg, echivalent cu pramipexol 0,26 mg. Notă: Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu margini teşite şi sunt marcate cu un cod (codul P1 pe o parte şi sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

SIFROL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistăşi devine fluctuantă(fluctuaţii de tip “on-off”).

4.2 Doze şi mod de administrare

SIFROL comprimate cu eliberare prelungită conţin pramipexol care se administrează oral, o dată pe zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apăşi nu trebuie mestecate, divizate sau sfărâmate. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente şi trebuie administrate zilnic, la aproximativ aceeaşi oră.

Iniţierea tratamentului Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,26 mg bază (0,375 mg sare) care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii adverse intolerabile doza se creşte treptat pânăse ajunge la efectul terapeutic maxim.

Schemă de creştere a dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită
Săptămâna Doză zilnică (mg bază) Doză zilnică (mg sare)
1 0,26 0,375
2 0,52 0,75
3 1,05 1,50

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,15 mg bază (4,5 mg sare) pe zi. Totuşi, trebuie menţionat căincidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care sunt trataţi cu SIFROL comprimate pot sătreacă la tratamentul cu SIFROL comprimate cu eliberare prelungită de pe o zi pe alta luând aceeaşi doză zilnică. După trecerea la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al pacientului (vezi pct. 5.1).

Tratamentul de întreţinere Doza zilnică trebuie să fie cuprinsă între 0,26 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de 3,15 mg bază(4,5mg sare). În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze sub 1,05 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu SIFROL, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.

Întreruperea tratamentuluiÎntreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,52 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,26 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului, se recomandăurmătoarea schemă terapeutică:

Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesităreducerea dozei zilnice sau a frecvenţei administrării.

La pacienţii cu clearance al creatininei între 30 şi 50 ml/min, tratamentul trebuie început cu 0,26 mg SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, administrat la fiecare a doua zi. Înainte de creşterea dozei zilnice, tratamentul trebuie urmărit şi se va evalua cu atenţie după o săptămână, răspunsul terapeutic şi tolerabilitatea. Dacămai este necesară o creştere a dozei, dozele se vor creşte cu 0,26 mg pramipexol bazăla intervale de o săptămână, până o doză maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare) pe zi. Tratamentul pacienţilor cu un clearance al creatininei sub 30 ml/min cu SIFROL comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat deoarece nu sunt date disponibile pentru acest grup de pacienţi. Trebuie avută în vedere administrarea de SIFROL comprimate.

Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, se vor urma recomandările anterioare.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii SIFROL nu a fost practic investigată.

Administrarea la copii şi adolescenţi SIFROL nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

La pacienţii cu boală Parkinson şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de SIFROL, aşa cumeste prezentat la pct. 4.2.

HalucinaţiiHalucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de SIFROL administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.

Episoade de somn cu instalare bruscăşi somnolenţăSIFROL a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu SIFROL. Pacienţii care au manifestat somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie săevite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandăprudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumăbăuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct.4.5, 4.7 şi 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv SIFROL. În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale, cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesie a cumpărăturilor. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.

Pacienţi cu tulburări psihotice Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterialăortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legare de proteinele plasmatice La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), biotransformarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente care afecteazălegarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activăCimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibăcalea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina şi mexiletină, pot interacţiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu SIFROL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa
Când SIFROL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută constantă în perioada în care doza de SIFROL este crescută(vezi pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).

Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol.

Medicamente antipsihotice Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii SIFROL trebuie administrat numai dacă este absolut necesar şi anume dacăbeneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Deoarece pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este probabilă. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan, concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă. În absenţa datelor disponibile la om, SIFROL nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi, dacătratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

SIFROL poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.

Pacienţii aflaţi în tratament cu SIFROL şi care prezintă somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse aşteptateÎn cazul administrării de SIFROL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor, cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări de libidou, greaţă, paranoia, edem periferic, pneumonie, prurit, erupţie cutanatăşi alte manifestări de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, somn cu instalare bruscă; sincopă, tulburări ale vederii, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă; vărsături scădere în greutate, creştere în greutate.

Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un număr de 1,778 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol şi 1,297 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 67% dintre pacienţii cărora li sa administrat pramipexol şi 54% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

Reacţiile adverse la medicament raportate în acest tabel sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost considerat relevant clinic. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de frecvenţă(numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor, confuzie, halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesia cumpărăturilor, delir, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocuri de noroc
Cu frecvenţănecunoscutăcreştere necontrolată a apetitului alimentar, hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edem periferic
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere în greutate
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţi cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor trataţi cu pramipexol decât al celor cărora li s-a administrat placebo au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2). Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza este crescută prea repede.

SomnolenţăTratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţăşi,a fost asociat mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă excesivăşi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări ale libidouluiPramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).

Tulburări comportamentale şi manifestări compulsive În cazul pacienţilor trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv SIFROL, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi şi pct.4.4).

Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3.090 pacienţi cu boalăParkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici. Cod ATC: N04BC05

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală.

Pramipexolul amelioreazădeficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează că pramipexolul inhibăsinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei bătăilor inimii, atunci când creşterea dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritm mai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4.5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienţi.

La pacienţi, pramipexol ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1,800 pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr IV de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1,000 se aflau în stadii avansate de boală, urmând tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.

În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexol în studiile clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice. Într-un studiu controlat, dubluorb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Aceastăîntârziere a complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bunăa funcţiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsuratăca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.

Siguranţa şi eficacitatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul bolii Parkinson au fost evaluate într-un program multinaţional de dezvoltare a medicamentului, care constă din trei studii clinice randomizate, controlate cu placebo. Au fost efectuate două studii la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient şi unul la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu avansat.

Superioritatea faţă de placebo a fost demonstrată după 18 săptămâni de tratament, atât în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+III a scalei UPDRS), cât şi pentru criteriile finale secundare de evaluare (rate de răspuns CGI-I şi PGI-I) într-un studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 539 pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient. Menţinerea eficacităţii a fost demonstrată la pacienţi trataţi 33 săptămîni. Nu a fost demonstrată inferioritatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită faţă de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, aşa cum rezultădin scorul pentru partea II+IIIa a scalei UPDRS, după 33 săptămâni.

Într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 517 pacienţi cu boală Parkinson în stadiu avansat trataţi concomitent cu levodopa, după 18 săptămâni de tratament, a fost demonstratăsuperioritatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită versus placebo atât p în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+III pe scala UPDRS), cât şi în ceea ce priveşte criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii.

Eficacitatea şi tolerabilitatea trecerii de pe o zi pe alta de la tratamentul cu SIFROL comprimate la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită în aceeaşi doză zilnică au fost evaluate într-un studiu clinic dublu-orb la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu iniţial, a fost evaluată eficacitatea şi tolerabilitatea schimbării de la o zi la alta a tratamentului cu SIFROL comprimate cu SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, administrat în aceeaşi doză zilnică.

A fost menţinută eficacitatea la 87 din 103 pacienţi care au trecut la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită. Între cei 87 pacienţi, la 82,8% nu a fost modificată doza, la 13,8% a fost crescutăşi la 3,4% a fost redusă.

La jumătate dintre cei 16 pacienţi, care nu au întrunit criteriile de menţinere a eficacităţii conform scorului pentru partea II+IIIa a scalei UPDRS, modificările faţă de valorile iniţiale nu au fost considerate relevante clinic.

Numai un singur pacient care a trecut la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, a manifestat o reacţie adversă la medicament care a dus la întreruperea tratamentului.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%.

Într-un studiu clinic de fază I, în care au fost evaluate pramipexol comprimate cu eliberare imediatăşi pramipexol comprimate cu eliberare prelungită, administrate în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice minime şi maxime (Cmin, Cmax) şi expunerea (ASC) au fost echivalente pentru aceeaşi dozăzilnică de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi şi de SIFROL comprimate administrată în 3 prize.

În decurs de 24 ore, doza zilnică unică de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită produce mai puţin frecvent fluctuaţii ale concentraţiilor plasmatice de pramipexol, comparativ cu aceeaşi doză zilnică de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, administrată în trei prize pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă se atinge după circa 6 ore de la administrarea dozei unice de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită.Starea de echilibru a expunerii se atinge după cel puţin 5 zile de tratament continuu.

Administrarea concomitentă cu alimente nu afectează, în general, biodisponibilitatea pramipexol. Ingerarea unei mese bogate în grăsimi induce o creştere a concentraţiei plasmatice (Cmax) de circa 24% după administrarea unei singure doze şi de circa 20% după mai multe doze şi o întărziere de circa 2 ore în timp pentru atingerea concentraţiei plasmatice la voluntari sănătoşi. Expunerea totală (ASC) nu a fost afectata de administrarea concomitentă cu alimente. Creşterea (Cmax) nu este considerată relevantă clinic. În studiile clinice de fază III , în care s-a stabilit siguranţaşi eficacitatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, pacienţii au fost instruiţi să ia medicamentele indeferent de orarul meselor.

Deşi greutatea corporală nu afectează ASC, s-a stabilit că influenţează volumul de distribuţie şi, prin urmare, concentraţiile plasmatice maxime Cmax. O scădere a greutăţii corporale cu 30 kg, va produce o creştere cu 45% a Cmax. Cu toate acestea, în studii clinice de fază III la pacienţi cu boală Parkinson s-a observat o influenţă nesemnificativă clinic a greutăţii corporale asupra efectului terapeutic şi a tolerabilităţii SIFROL comprimate cu eliberare prelungită.

Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual. La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.

La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hipromeloză 2208 Amidon de porumb Carbomer 941 Dioxid deiliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperaturăspeciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-aluminiu-PVC/aluminiu. Fiecare blister conţine 10 comprimate cu eliberare prelungită. Cutii conţinând 1, 3 sau 10 blistere (10, 30 sau 100 comprimate cu eliberare prelungită)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/XXX

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Octombrie 1997 Data reînnoirii autorizaţiei: 14 Octombrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,52 mg comprimate cu elibeare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,75 mgechivalent cu pramipexol 0,52 mg. Notă: Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu margini teşite şi sunt marcate cu un cod (codul P2 pe o parte şi sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

SIFROL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistăşi devine fluctuantă(fluctuaţii de tip “on-off”).

4.2 Doze şi mod de administrare

SIFROL comprimate cu eliberare prelungită conţin pramipexol care se administrează oral, o dată pe zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apăşi nu trebuie mestecate, divizate sau sfărâmate. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente şi trebuie administrate zilnic, la aproximativ aceeaşi oră.

Iniţierea tratamentului Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,26 mg bază (0,375 mg sare) care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă adverse intolerabile, doza se creşte treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Schemă de creştere a dozei de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită
Săptămâna Doza zilnică(mg bază) Doza zilnică (mg sare)
1 0,26 0,375
2 0,52 0,75
3 1,05 1,50

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,15 mg bază (4,5 mg sare) pe zi. Totuşi, trebuie menţionat căincidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care sunt trataţi cu SIFROL comprimate pot să treacă la tratamentul cu SIFROL comprimate cu eliberare prelungită de la o zi la alta luând aceeaşi doză zilnică. După trecerea la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al pacientului (vezi pct. 5.1).

Tratamentul de întreţinere Doza zilnică trebuie să fie cuprinsă între 0,26 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de 3,15 mg bază(4,5 mg sare). În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze sub 1,05 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu SIFROL, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.

Întreruperea tratamentuluiÎntreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,52 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,26 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului, se recomandăurmătoarea schemă terapeutică:

Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesităreducerea dozei zilnice sau a frecvenţei administrării.

La pacienţii cu clearance al creatininei între 30 şi 50 ml/min, tratamentul trebuie început cu 0,26 mg SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, administrat la fiecare a doua zi. Înainte de creşterea dozei zilnice, tratamentul trebuie urmărit şi se va evalua cu atenţie după o săptămână, răspunsul terapeutic şi tolerabilitatea. Dacămai este necesară o creştere a dozei, dozele se vor creşte cu 0,26 mg pramipexol bazăla intervale de o săptămână, până o doză maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare) pe zi. Tratamentul pacienţilor cu un clearance al creatininei sub 30 ml/min cu SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, nu este recomandat deoarece nu sunt date disponibile pentru acest grup de pacienţi.. Trebuie avută în vedere administrarea de SIFROL comprimate.

Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere,se vor urma recomandările anterioare

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii SIFROL nu a fost practic investigată.

Administrarea la copii şi adolescenţi SIFROL nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

La pacienţii cu boală Parkinson şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de SIFROL, aşa cumeste prezentat la pct. 4.2.

HalucinaţiiHalucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de SIFROL administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.

Episoade de somn cu instalare şi somnolenţăSIFROL a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu SIFROL. Pacienţii care au manifestat somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie săevite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandăprudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumăbăuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la pacienţii trataţi cu agonşti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv SIFROL. În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale, cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesie a cumpărăturilor. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.

Pacienţi cu tulburări psihotice Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterialăortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legare de proteinele plasmatice La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), biotransformarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente care afecteazălegarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activăCimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibăcalea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina şi mexiletină, pot interacţiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu SIFROL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa
Când SIFROL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută constantă în perioada în care doza de SIFROL este crescută.

Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).

Medicamente antipsihotice Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii SIFROL trebuie administrat numai dacă este absolut necesar şi anume dacăbeneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Deoarece pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este probabilă. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan, concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă. În absenţa datelor disponibile la om, SIFROL nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi, dacătratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

SIFROL poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.

Pacienţii aflaţi în tratament cu SIFROL şi care prezintă somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse aşteptateÎn cazul administrării de SIFROL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări de libidou, greaţă, paranoia, edem periferic , pneumonie; prurit, erupţie cutanatăşi alte manifestări de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, somn cu instalare bruscă; sincopă, tulburări ale vederii, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă; vărsături scădere în greutate, creştere în greutate.

Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un număr de 1,778 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol şi 1,297 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 67% dintre pacienţii cărora li sa administrat pramipexol şi 54% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

Reacţiile adverse la medicament raportate în acest tabel sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost considerat relevant clinic. Însă, majoritatea reacţiilor adverse la medicament frecvente au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei, şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de frecvenţă(numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie, halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesie a cumpărăturilor, delir, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocuri de noroc
Cu frecvenţănecunoscutăcreştere necontrolată a apetitului alimentar, hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizualăredusă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edem periferic
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere în greutate
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţi cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor trataţi cu SIFROL decât al celor cărora li s-a administrat placebo au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol bază pezi (vezi pct.4.2). Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza este crescută prea repede.

SomnolenţăTratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţăşi a fost asociat mai puţin frecvent cu somnolenţă diurnă excesivăşi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări ale libidouluiPramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).

Tulburări comportamentale şi manifestări compulsive În cazul pacienţilor trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv SIFROL, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi şi pct.4.4).

Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3.090 pacienţi cu boalăParkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici. Cod ATC: N04BC05

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală.

Pramipexolul amelioreazădeficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează că pramipexolul inhibăsinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei bătăilor inimii, atunci când creşterea dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritmmai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4.5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienţi.

La pacienţi, pramipexol ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1,800 pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I-V de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1,000 se aflau în stadii avansate de boală, primind tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.

În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexol în studiile clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice. Într-un studiu controlat, dublu

orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Aceastăîntârziere a complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bunăa funcţiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsuratăca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.

Siguranţa şi eficacitatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul bolii Parkinson au fost evaluate într-un program multinaţional de dezvoltare a medicamentului, care constă din trei studii clinice randomizate, controlate cu placebo. Au fost efectuate două studii la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient şi unul la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu avansat.

Superioritatea faţă de placebo a fost demonstrată după 18 săptămâni de tratament, a fost demonstrată atât în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+IIIa a scalei UPDRS),cât şi pentru criteriile finale secundare de evaluare (rate de răspuns CGI-I şi PGI-I) într-un studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 539 pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient. Menţinerea eficacităţii a fost demonstrată la pacienţi trataţi timp de 33 săptămîni. Nu a fost demonstratăinferioritatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită faţă de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, aşa cum rezultă din scorul pentru partea II+IIIa scalei UPDRS, după 33 săptămâni.

Într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 517 pacienţi cu boală Parkinson în stadiu avansat trataţi concomitent cu levodopa, după 18 săptămâni de tratament, a fost demonstratăsuperioritatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită versus placebo atât în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+III pe scala UPDRS), cât şi în ceea ce priveşte criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii.

Eficacitatea şi tolerabilitatea trecerii de pe o zi pe alta de la tratamentul cu SIFROL comprimate la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită în aceeaşi doză zilnică au fost evaluate î ntr-un studiu clinic dublu-orb la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient.

A fost menţinută eficacitatea la 87 din 103 pacienţi care au trecut la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită. Între cei 87 pacienţi, la 82,8% nu a fost modificată doza, la 13,8% a fost crescutăşi la 3,4% a fost redusă. La jumătate dintre cei 16 pacienţi, care nu au întrunit criteriile de menţinere a eficacităţii conform scorului pentru partea II+III a a scalei UPDRS, modificările faţă de valorile iniţiale nu au fost considerate relevante clinic.

Numai un singur pacient care a trecut la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, a manifestat o reacţie adversă la medicament care a dus la întreruperea tratamentului..

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%.

Într-un studiu clinic de fază I, în care au fost evaluate pramipexol comprimate cu eliberare imediatăşi pramipexol comprimate cu eliberare prelungită, administrate în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice minime şi maxime (Cmin, Cmax) şi expunerea (ASC) au fost echivalente pentru aceeaşi dozăzilnică de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi şi de SIFROL comprimate administrată în 3 prize.

În decurs de 24 ore, doza zilnică unică de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită produce mai puţin frecvent fluctuaţii ale concentraţiilor plasmatice de pramipexol, comparativ cu aceeaşi doză zilnică de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, administrată în trei prize pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă se atinge după circa 6 ore de la administrarea dozei unice de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită. Starea de echilibru a expunerii se atinge după cel puţin 5 zile de tratament continuu.

Administrarea concomitentă cu alimente nu afectează, în general, biodisponibilitatea pramipexol. Ingerarea unei mese bogate în grăsimi induce o creştere a concentraţiei plasmatice (Cmax) de circa 24% după administrarea unei singure doze şi de circa 20% după mai multe doze şi o întărziere de circa 2 ore în timp pentru atingerea concentraţiei plasmatice la voluntari sănătoşi. Expunerea totală (ASC) nu a fost afectata de administrarea concomitentă cu alimente. Creşterea (Cmax) nu este considerată relevantă clinic. În studiile clinice de faza III, în care s-a stabilit siguranţa şi eficacitateaSIFROL comprimate cu eliberare prelungită, pacienţii au fost instruiţi să ia medicamentele indeferent de orarul meselor.

Deşi greutatea corporală nu afectează ASC, s-a stabilit că influenţează volumul de distribuţie şi, prin urmare, concentraţiile plasmatice maxime Cmax. O scădere a greutăţii corporale cu 30 kg, va produce o creştere cu 45% a Cmax. Cu toate acestea, în studii clinice de fază III la pacienţi cu boală Parkinson s-a observat o influenţă nesemnificativă clinic a greutăţii corporale asupra efectului terapeutic şi a tolerabilităţii SIFROL comprimate cu eliberare prelungită.

Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual. La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.

La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hipromeloză 2208 Amidon de porumb Carbomer 941 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-aluminiu-PVC/aluminiu. Fiecare blister conţine 10 comprimate cu eliberare prelungităCutii conţinând 1, 3 sau 10 blistere (10, 30 sau 100 comprimate cu eliberare prelungită) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/97/050/XXX Data primei autorizări: 14 Octombrie 1997 Data reînnoirii autorizaţiei: 14 Octombrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI

SIFROL 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,5 mg, echivalent cu pramipexol 1,05 mg. Notă: Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă ovalăşi sunt marcate cu un cod (codul P3 pe o parte şi sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

SIFROL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistăşi devine fluctuantă(fluctuaţii de tip “on-off”).

4.2 Doze şi mod de administrare

SIFROL comprimate cu eliberare prelungită conţin pramipexol care se administrează oral, o dată pe zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apăşi nu trebuie mestecate, divizate sau sfărâmate. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente şi trebuie administrate zilnic, la aproximativ aceeaşi oră.

Iniţierea tratamentului Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,26 mg bază (0,375 mg sare) care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii adverse intolerabile, doza se creşte treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Schema de creştere a dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită
Săptămâna Doza zilnică(mg bază) Doza zilnică (mg sare)
1 0,26 0,375
2 0,52 0,75
3 1,05 1,5

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,15 mg bază (4,5 mg sare) pe zi. Totuşi, trebuie menţionat căincidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care sunt trataţi cu SIFROL comprimate pot să treacă la tratamentul cu SIFROL comprimate cu eliberare prelungită de pe o zi pe alta, luând aceeaşi doză zilnică. După trecerea la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al pacientului (vezi pct. 5.1).

Tratamentul de întreţinere Doza zilnică trebuie să fie cuprinsă între 0,26 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de 3,15 mg bază(4,5 mg sare). În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze sub 1,05 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu SIFROL, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.

Întreruperea tratamentuluiÎntreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,52 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,26 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului, se recomandăurmătoarea schemă terapeutică:

Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesităreducerea dozei zilnice sau a frecvenţei administrării.

La pacienţii cu clearance al creatininei între 30 şi 50 ml/min, tratamentul trebuie început cu 0,26 mg SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, administrat lafiecare a doua zi. Înainte de creşterea dozei zilnice, tratamentul trebuie urmărit şi se va evalua cu atenţie după o săptămână, răspunsul terapeutic şi tolerabilitatea. Dacămai este necesară o creştere a dozei, dozele se vor creşte cu 0,26 mg pramipexol bazăla intervale de o săptămână, până o doză maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare) pe zi. Tratamentul pacienţilorcu un clearance al creatininei sub 30 ml/min, cu SIFROL comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat deoarece nu sunt date disponibile pentru acest grup de pacienţi. Trebuie avută în vedere administrarea de SIFROL comprimate.

Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, se vor urma recomandările anterioare

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii SIFROL nu a fost practic investigată.

Administrarea la copii şi adolescenţi SIFROL nu este recomandat pentru utilizare la copii şi la adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

La pacienţii cu boală Parkinon şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de SIFROL, aşa cumeste prezentat la pct. 4.2.

HalucinaţiiHalucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de SIFROL administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.

Episoade de somn cu instalare bruscăşi somnolenţăSIFROL a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu SIFROL. Pacienţii care au manifestat somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie săevite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandăprudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumăbăuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct.4.5, 4.7 şi 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boal Parkinson, inclusiv SIFROL În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale, cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesie a cumpărăturilor. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.

Pacienţi cu tulburări psihotice Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterialăortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legare de proteinele plasmatice La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), biotransformarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente care afecteazălegarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activăCimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibăcalea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina şi mexiletină, pot interacţiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu SIFROL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa
Când SIFROL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută constantă în perioada în care doza de SIFROL este crescută.

Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 şi 4.8)

Medicamente antipsihotice Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii SIFROL trebuie administrat numai dacă este absolut necesar şi anume dacăbeneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Deoarece pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este probabilă. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan, concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă. În absenţa datelor disponibile la om, SIFROL nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi, dacătratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

SIFROL poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.

Pacienţii aflaţi în tratament cu SIFROL şi care prezintă somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse aşteptateÎn cazul administrării de SIFROL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări de libidou, greaţă, paranoia, edem periferic, pneumonie, prurit, erupţie cutanatăşi alte manifestări de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, somn cu instalare bruscă; sincopă, tulburări ale vederii, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă; vărsături scădere în greutate, creştere în greutate.

Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un număr de 1.778 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol şi 1.297 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 67% dintre pacienţii cărora li sa administrat pramipexol şi 54% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

Reacţiile adverse la medicament raportate în acest tabel sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost considerat relevant clinic. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei, şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de frecvenţă(numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie, halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesie a cumpărăturilor, delir, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocuri de noroc
Cu frecvenţănecunoscutăcreştere necontrolată a apetitului alimentar, hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edem periferic
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere în greutate
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţi cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor trataţi cu pramipexol decât al celor cărora li s-a administrat placebo au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2). Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza este crescută prea repede.

SomnolenţăTratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţăşi a fost asociat mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă excesivăşi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări ale libidouluiPramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).

Tulburări legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive În cazul de pacienţi trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv SIFROL, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. (vezi şi pct.4.4)

Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3,090 pacienţi cu boalăParkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici. Cod ATC: N04BC05

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală.

Pramipexolul amelioreazădeficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează că pramipexolul inhibăsinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei bătăilor inimii, atunci când creşterea dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritmmai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4.5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienţi.

La pacienţi, pramipexol ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1,800 pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I-V de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1,000 se aflau în stadii avansate de boală, urmând tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.

În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexol în studiile clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice. Într-un studiu controlat, dublu

orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Aceastăîntârziere a complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bunăa funcţiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsuratăca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.

Siguranţa şi eficacitatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul bolii Parkinson au fost evaluate într-un program multinaţional de dezvoltare al medicamentului, care constă din trei studii clinice randomizate, controlate cu placebo. Au fost efectuate două studii la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient şi unul la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu avansat.

Superioritatea faţă de placebo a fost demonstrată după 18 săptămâni de tratament, atât în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+IIIa a scalei UPDRS), cât şi pentru criteriile finale secundare de evaluare (rate de răspuns CGI-I şi PGI-I) într-un studiu clinic, dubluorb, controlat cu placebo, care a inclus 539 pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient. Menţinerea eficacităţii a fost demonstrată la pacienţi trataţi timp de 33 săptămîni. Nu a fost demonstrată inferioritatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită faţă de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, aşa cum rezultă din scorul pentru partea II+IIIa a scalei UPDRS, după 33 săptămâni.

Într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 517 pacienţi cu boală Parkinson în stadiu avansat trataţi concomitent cu levodopa, după 18 săptămâni de tratament, a fost demonstratăsuperioritatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită versus placebo atât în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+III pe scala UPDRS), cât şi în ceea ce priveşte criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii.

Eficacitatea şi tolerabilitatea trecerii de pe o zi pe alta de la tratamentul cu SIFROL comprimate la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită în aceeaşi doză zilnică au fost evaluate într-un studiu clinic dublu-orb la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient.

A fost menţinută eficacitatea la 87 din 103 pacienţi care au trecut la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită. Între cei 87 pacienţi, la 82,8% nu a fost modificată doza, la 13,8% a fost crescutăşi la 3,4% a fost redusă.

La jumătate dintre cei 16 pacienţi, care nu au întrunit criteriile de menţinere a eficacităţii conform scorului pentru partea II+IIIa a scalei UPDRS, modificările faţă de valorile iniţiale nu au fost considerate relevante clinic.

Numai un singur pacient care a trecut la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, a manifestat o reacţie adversă la medicament care a dus la întreruperea tratamentului.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%.

Într-un studiu clinic de fază I, în care au fost evaluate pramipexol comprimate cu eliberare imediatăşi pramipexol comprimate cu eliberare prelungită, administrate în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice minime şi maxime (Cmin, Cmax) şi expunerea (ASC) au fost echivalente pentru aceeaşi dozăzilnică de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi şi de SIFROL comprimate administrată în 3 prize.

În decurs de 24 ore, doza zilnică unică de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită produce mai puţin frecvent fluctuaţii ale concentraţiilor plasmatice de pramipexol, comparativ cu aceeaşi doză zilnică de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, administrată în trei prize pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă se atinge după circa 6 ore de la administrarea dozei unice de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită. Starea de echilibru al expunerii se atinge după cel puţin 5 zile de tratament continuu.

Administrarea concomitentă cu alimente nu afectează, în general, biodisponibilitatea pramipexol. Ingerarea unei mese bogate în grăsimi induce o creştere a concentraţiei plasmatice (Cmax) de circa 24% după administrarea unei singure doze şi de circa 20% după mai multe doze şi o întărziere de circa 2 ore în timp pentru atingerea concentraţiei plasmatice la voluntari sănătoşi. Expunerea totală (ASC) nu a fost afectata de administrarea concomitentă cu alimente. Creşterea (Cmax) nu este considerată relevantă clinic. Înstudiile clinice de faza III, în care s-a stabilit siguranţa şi eficacitatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, pacienţii au fost instruiţi să ia medicamentele indiferent de orarul meselor.

Deşi greutatea corporală nu afectează ASC, s-a stabilit că influenţează volumul de distribuţie şi, prin urmare, concentraţiile plasmatice maxime Cmax. O scădere a greutăţii corporale cu 30 kg, va produce o creştere cu 45% a Cmax. Cu toate acestea, în studii clinice de fază III la pacienţi cu boală Parkinson s-a observat o influenţă nesemnificativă clinic a greutăţii corporale asupra efectului terapeutic şi a tolerabilităţii SIFROL comprimate cu eliberare prelungită.

Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual. La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.

La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hipromeloză Amidon de porumb Carbomer 941 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-aluminiu-PVC/aluminiu. Fiecare blister conţine 10 comprimate cu eliberare prelungită. Cutii conţinând 1, 3 sau 10 blistere (10, 30 sau 100 comprimate cu eliberare prelungită)

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/97/050/XXX Data primei autorizări: 14 Octombrie 1997 Data reînnoirii autorizaţiei: 14 Octombrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI

SIFROL 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 3 mg, echivalent cu pramipexol 2,1 mg. Notă: Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă ovalăşi sunt marcate cu un cod (codul P4 pe o parte şi sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

SIFROL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistăşi devine fluctuantă(fluctuaţii de tip “on-off”).

4.2 Doze şi mod de administrare

SIFROL comprimate cu eliberare prelungită conţin pramipexol care se administrează oral, o dată pe zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apăşi nu trebuie mestecate, divizate sau sfărâmate. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente şi trebuie administrate zilnic, la aproximativ aceeaşi oră.

Iniţierea tratamentului Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,26 mg bază (0,375 mg sare) care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă adverse intolerabile doza se creşte treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Schemă de creştere a dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită
Săptămâna Doza zilnică(mg bază) Doza zilnică (mg sare)
1 0,26 0,375
2 0,52 0,75
3 1,05 1,50

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,15 mg bază (4,5 mg sare) pe zi. Totuşi, trebuie menţionat căincidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care sunt trataţi cu SIFROL comprimate pot să treacă la tratamentul cu SIFROL comprimate cu eliberare prelungită de pe o zi pe alta luând aceeaşi doză zilnică. După trecerea la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al pacientului (vezi pct. 5.1).

Tratamentul de întreţinere Doza zilnică trebuie să fie cuprinsă între 0,26 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de 3,15 mg bază(4,5 mg sare). În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze sub 1,05 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu SIFROL, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.

Întreruperea tratamentuluiÎntreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,52 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,26 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului, se recomandăurmătoarea schemă terapeutică:

Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesităreducerea dozei zilnice sau a frecvenţei administrării.

La pacienţii cu clearance al creatininei între 30 şi 50 ml/min, tratamentul trebuie început cu 0,26 mg SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, 0,26 mg, administrat la fiecare a doua zi. Înainte de creşterea dozei zilnice, tratamentul trebuie urmărit şi se va evalua cu atenţie după o săptămână, răspunsul terapeutic şi tolerabilitatea. Dacămai este necesară o creştere a dozei, dozele se vor creşte cu 0,26 mg pramipexol bază la intervale de o săptămână, până o doză maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare) pe zi.

Tratamentul pacienţilor cu clearance al creatininei sub 30 ml/min cu SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, nu este recomandat deoarece nu sunt date disponibile pentru acest grup de pacienţi. Trebuie avută în vedere administrarea de SIFROL comprimate.

Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, se vor urma recomandările anterioare

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii SIFROL nu a fost practic investigată.

Administrarea la copii şi adolescenţi SIFROL nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

La pacienţii cu boală Parkinson şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de SIFROL, aşa cumeste prezentat la pct. 4.2.

HalucinaţiiHalucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de SIFROL administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.

Episoade de somn cu instalare bruscăşi somnolenţăSIFROL a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu SIFROL. Pacienţii care au manifestat somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie săevite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandăprudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumăbăuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct 4.5, 4.7 şi. 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv SIFROL. În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale, cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesia cumpărăturilor. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.

Pacienţi cu tulburări psihotice Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterialăortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legare de proteinele plasmatice La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), la om, biotransformarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente care afecteazălegarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activăCimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibăcalea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina şi mexiletină, pot interacţiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu SIFROL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol . Asociere cu levodopa Când SIFROL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută constantă în perioada în care doza de SIFROL este crescută.

Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).

Medicamente antipsihotice Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii SIFROL trebuie administrat numai dacă este absolut necesar şi anume dacăbeneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Deoarece pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este probabilă. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan, concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă. În absenţa datelor disponibile la om, SIFROL nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi, dacătratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

SIFROL poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.

Pacienţii aflaţi în tratament cu SIFROL şi care prezintă somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse aşteptateÎn cazul administrării de SIFROL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie,dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări de libidou, greaţă, paranoia, edem periferic, pneumonie; prurit şi erupţie cutanatăşi altă reacţie de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, somn cu instalare bruscă; sincopă, tulburări ale vederii, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă; vărsături scădere în greutate, creştere în greutate.

Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un număr de 1,778 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol şi 1,297 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 67% dintre pacienţii cărora li sa administrat pramipexol şi 54% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

Reacţiile adverse la medicament raportate în acest tabel sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost considerat relevant clinic. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament frecvente au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de frecvenţă(numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare <1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie, halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesie a cumpărăturilor, delir, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocuri de noroc
Cu frecvenţănecunoscutăcreştere necontrolată a apetitului alimentar, hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edem periferic
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere în greutate
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor trataţi cu pramipexol decât al celor cărora li s-a administrat placebo au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2). Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza este crescută prea repede.

SomnolenţăTratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţăşi a fost asociat mai puţin frecvent cu somnolenţă diurnă excesivăşi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări ale libidouluiPramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).

Tulburări legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive În cazul pacienţilor trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv SIFROL, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Vezi şi pct.4.4 .

Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3.090 pacienţi cu boalăParkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici. Cod ATC: N04BC05

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală.

Pramipexolul amelioreazădeficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează că pramipexolul inhibăsinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei bătăilor inimii, atunci când creşterea dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritmmai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienţi.

La pacienţi, pramipexol ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1,800 pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I-V de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1,000 se aflau în stadii avansate de boală, primind tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.

În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexol în studiile clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice. Într-un studiu controlat, dublu

orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Aceastăîntârziere a complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bunăa funcţiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsuratăca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.

Siguranţa şi eficacitatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul biolii Parkinson au fost evaluate într-un programmultinaţional de dezvoltare a medicamentului, care constă din trei studii clinice randomizate, controlate cu placebo. Au fost efectuate două studii la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient şi unul la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu avansat.

Superioritatea faţă de placebo a fost demonstrată după 18 săptămâni de tratament atât în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+III a pe scalei UPDRS), cât şi pentru criteriile finale secundare de evaluare (rate de răspuns CGI-I şi PGI-I) într-un studiu clinic, dubluorb, controlat cu placebo, caree a inclus 539 pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient. Menţinerea eficacităţii a fost demonstrată la pacienţi trataţi timp de 33 săptămîni. Nu a fost demonstrată inferioritatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită faţă de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, aşa cum rezultă din scorul pentru partea II+III a scalei UPDRS, după 33 săptămâni. Într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 517 pacienţi cu boală Parkinson în stadiu avansat trataţi concomitent cu levodopa, după 18 săptămâni de tratament, a fost demonstratăsuperioritatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită versus placebo atât în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+III pe scala UPDRS), cât şi în ceea ce priveşte criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii.

Eficacitatea şi tolerabilitatea trecerii de pe o zi pe alta de la tratamentul cu SIFROL comprimate la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită în aceeaşi doză zilnică au fost evaluate într-un studiu clinic dublu-orb la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient.

A fost menţinută efcacitatea la 87 din 103 pacienţi care au trecut la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită. Între cei 87 pacienţi, la 82,8% nu a fost modificată doza, la 13,8% a fost crescutăşi la 3,4% a fost redusă.

La jumătate dintre cei 16 pacienţi, care nu au întrunit criteriile de menţinere a eficacităţii conform scorului pentru partea II+III a scalei UPDRS, modificările faţă de valorile iniţiale nu au fost considerate relevante clinic.

Numai un singur pacient care a trecut la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, a manifestat o reacţie adversă la medicament care a dus la întreruperea tratamentului.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%.

Într-un studiu clinic de fază I, în care au fost evaluate pramipexol comprimate cu eliberare imediatăşi pramipexol comprimate cu eliberare prelungită, administrate în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice minime şi maxime (Cmin, Cmax) şi expunerea (ASC) au fost echivalente pentru aceeaşi dozăzilnică de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi şi de SIFROL comprimate administrată în 3 prize..

În decurs de 24 ore, doza zilnică unică de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită produce mai puţin frecvent fluctuaţii ale concentraţiilor plasmatice de pramipexol, comparativ cu aceeaşi doză zilnică de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, administrată în trei prize pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă se atinge după circa 6 ore de la administrarea dozei unice de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită.Starea de echilibru al expunerii se atinge după cel puţin 5 zile de tratament continuu.

Administrarea concomitentă cu alimente nu afectează, în general, biodisponibilitatea pramipexol. Ingerarea unei mese bogate în grăsimi induce o creştere a concentraţiei plasmatice (Cmax) de circa 24% după administrarea unei singure doze şi de circa 20% după mai multe doze şi o întărziere de circa 2 ore în timp pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime la voluntari sănătoşi. Expunerea totală (ASC) nu a fost afectata de administrarea concomitentă cu alimente. Creşterea (Cmax) nu este considerată relevantăclinic. În studiile clinice de faza III, în care s-a stabilit siguranţa şi eficacitatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, pacienţii au fost instruiţi să ia medicamentele indeferent de orarul meselor.

Deşi greutatea corporală nu afectează ASC, s-a stabilit că influenţează volumul de distribuţie şi, prin urmare, concentraţiile plasmatice maxime Cmax. O scădere a greutăţii corporale cu 30 kg, va produce o creştere cu 45% a Cmax. Cu toate acestea, în studii clinice de fază III la pacienţi cu boală Parkinson s+a observat o influenţă nesemnificativă clinic a greutăţii corporale asupra efectului terapeutic şi a tolerabilităţii SIFROL comprimate cu eliberare prelungită.

Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual. La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.

La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hipromeloză 2208 Amidon de porumb Carbomer 941 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-aluminiu-PVC/aluminiu. Fiecare blister conţine 10 comprimate cu eliberare prelungită. Cutii conţinând 1, 3 sau 10 blistere (10, 30 sau 100 comprimate cu eliberare prelungită)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/97/050/XXX

Data primei autorizări: 14 Octombrie 1997 Data reînnoirii autorizaţiei: 14 Octombrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI

SIFROL 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 4,5 mgechivalent cu pramipexol 3,15 mg. Notă: Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă ovală, şi sunt marcate cu un cod (codul P5 pe o parte şi sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

SIFROL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de ex. pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistăşi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip “on-off”).

4.2 Doze şi mod de administrare

SIFROL comprimate cu eliberare prelungită conţin pramipexol care se administrează oral, o dată pe zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apăşi nu trebuie mestecate, divizate sau sfărâmate. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente şi trebuie administrate zilnic, la aproximativ aceeaşi oră.

Iniţierea tratamentului

Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză zilnică de 0,26 mg bază (0,375 mg sare), care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii adverse intolerabile, doza se creşte treptat pânăse ajunge la efectul terapeutic maxim.

Schemă de creştere a dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită
Săptămâna Doza zilnică (mg bază) Doza zilnică (mg sare)
1 0,26 0,375
2 0,52 0,75
3 1,05 1,50

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,15 mg bază (4,5 mg sare) pe zi. Totuşi, trebuie menţionat căincidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care sunt trataţi cu SIFROL comprimate pot să treacă la tratamentul cu SIFROL comprimate cu eliberare prelungită de pe o zi pe alta, luând aceeaşi doză zilnică. După trecerea la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al pacientului (vezi pct. 5.1).

Tratamentul de întreţinere Doza zilnică trebuie să fie cuprinsă între 0,26 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de 3,15 mg bază(4,5 mg sare). În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze sub 1,05 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu SIFROL, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.

Întreruperea tratamentuluiÎntreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,52 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,26 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renalăEliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului, se recomandăurmătoarea schemă terapeutică:

Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesităreducerea dozei zilnice sau a frecvenţei administrării.

La pacienţii cu clearance al creatininei între 30 şi 50 ml/min, tratamentul trebuie început cu 0,26 mgSIFROL comprimate cu eliberare prelungită, administrat la fiecare a doua zi. Înainte de creşterea dozei zilnice, tratamentul trebuie urmărit şi se va evalua cu atenţie după o săptămână, răspunsul terapeutic şi tolerabilitatea. Dacămai este necesară o creştere a dozei, dozele se vor creşte cu 0,26 mg pramipexol bazăla intervale de o săptămână, până o doză maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare) pe zi.

Tratamentul pacienţilor cu un clearance al creatininei sub 30 ml/min, cu SIFROL comprimate cu eliberareprelungită nu este recomandat deoarece nu sunt date disponibile pentru acest grup de pacienţi. Trebuie avută în vedere administrarea de SIFROL comprimate.

Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, se vor urma recomandările anterioare

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii SIFROL nu a fost practic investigată.

Administrarea la copii şi adolescenţi SIFROL nu este recomandat pentru utulizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

La pacienţii cu boală Parkinson şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de SIFROL, aşa cumeste prezentat la pct. 4.2.

HalucinaţiiHalucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de SIFROL administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.

Episoade de somn cu instalare bruscăşi somnolenţăSIFROL a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu SIFROL. Pacienţii care au manifestat somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie săevite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandăprudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumăbăuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct.4.5, 4.7 şi. 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamentului Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la pacienţi trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv SIFROL. În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale, cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesie a cumpărăturilor. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.

Pacienţi cu tulburări psihotice Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterialăortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legare de proteinele plasmatice La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), la om, biotransformarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente care afecteazălegarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activăCimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibăcalea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina şi mexiletină, pot interacţiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu SIFROL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa
Când SIFROL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută constantă în perioada în care doza de SIFROL este crescută.

Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 şi 4.8)..

Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii SIFROL trebuie administrat numai dacă este absolut necesar şi anume dacăbeneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.

Deoarece pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este probabilă. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan, concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă. În absenţa datelor disponibile la om, SIFROL nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi, dacătratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

SIFROL poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.

Pacienţii aflaţi în tratament cu SIFROL şi care prezintă somnolenţăşi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţii adverse aşteptateÎn cazul administrării de SIFROL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor cum ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie, tulburări de libidou, greaţă, paranoia; edem periferic, pneumonie, prurit şi erupţie cutanatăşi alte manifestări de hipersensibilitate; nelinişte,, somnolenţă, somncu instalare bruscă; sincopă, tulburări ale vederii, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă; vărsături scădere în greutate, creştere în greutate.

Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un număr de 1,788 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol şi 1,297 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 67% dintre pacienţii cărora li sa administrat pramipexol şi 54% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.

Reacţiile adverse la medicament raportate în acest tabel sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost considerat relevant clinic. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de frecvenţă(numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise anormale, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie, halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesie a cumpărăturilor, delir, hipersexualitate, tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de jocuri de noroc
Cu frecvenţănecunoscutăcreştere necontrolată a apetitului alimentar, hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă,
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşatăşi acuitate vizuală redusă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edem periferic
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere în greutate
Mai puţin frecvente creşterea greutăţii

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţi cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor trataţi cu pramipexol decât al celor cărora li s-a administrat placebo au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2). Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza este crescută prea repede.

SomnolenţăTratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţăşi a fost asociat mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă excesivăşi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări ale libidouluiPramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).

Tulburări legate de controlul impulsurilor şi manifestări compulsive În cazul pacienţilor trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv SIFROL, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi şi pct.4.4).

Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3090 pacienţi cu boalăParkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni. Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei patologice faţă de jocurile de noroc.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv.Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici. Cod ATC: N04BC05

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală.

Pramipexolul amelioreazădeficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează că pramipexolul inhibăsinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei bătăilor inimii, atunci când creşterea dozelor de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritmmai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4.5 mg sare)pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienţi.

La pacienţi, pramipexol ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1,800 pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I-V de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1,000 se aflau în stadii avansate de boală, urmând tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.

În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexol în studiile clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice. Într-un studiu controlat, dublu

orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Aceastăîntârziere a complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bunăa funcţiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsuratăca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.

Siguranţa şi eficacitatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul bolii Parkinson au fost evaluate într-un program multinaţional de dezvoltare a medicamentului, care constă din trei studii clinice randomizate, controlate cu placebo. Au fost efectuate două studii la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient şi unul la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu avansat.

Superioritatea faţă de placebo a fost demonstrată după 18 săptămâni de tratament, atât în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+III a scalei UPDRS), cât şi pentru criteriile finale secundare de evaluare (rate de răspuns CGI-I şi PGI-I) într-un studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, caree a inclus 539 pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient. Menţinerea eficacităţii a fost demonstrată la pacienţi trataţi timp de 33 săptămâni. Nu a fost demonstrată inferioritatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită faţă de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, aşa cum rezultă din scorul pentru partea II+III a scalei UPDRS, după 33 săptămâni.

Într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 517 pacienţi cu boală Parkinson în stadiu avansat trataţi concomitent cu levodopa, după 18 săptămâni de tratament, a fost demonstratăsuperioritatea SIFROL comprimate cu eliberare prelungită versus placebo atât în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii (scorul pentru partea II+III pe scala UPDRS), cât şi în ceea ce priveşte criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii.

Eficacitatea şi tolerabilitatea trecerii de pe o zi pe alta de la tratamentul cu SIFROL comprimate la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită în aceeaşi doză zilnică au fost evaluate într-un studiu clinic dublu-orb la pacienţi cu boală Parkinson în stadiu incipient.

A fost menţinută eficacitatea la 87 din 103 pacienţi care au trecut la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită. Între cei 87 pacienţi, la 82,8% nu a fost modificată doza, la 13,8% a fost crescutăşi la 3,4% a fost redusă.

La jumătate dintre cei 16 pacienţi, care nu au întrunit criteriile de menţinere a eficacităţii conform scorului pentru partea II+III a scalei UPDRS, modificările faţă de valorile iniţiale nu au fost considerate relevante clinic.

Numai un singur pacient care a trecut la SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, a manifestat o reacţie adversă la medicament care a dus la întreruperea tratamentului..

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%.

Într-un studiu clinic de fază I, în care au fost evaluate pramipexol comprimate cu eliberare imediatăşi pramipexol comprimate cu eliberare prelungită, administrate în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice minime şi maxime (Cmin, Cmax) şi expunerea (ASC) au fost echivalente pentru aceeaşi dozăzilnică de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi şi de SIFROL comprimate administrată în 3 prize..

În decurs de 24 ore, doza zilnică unică de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită produce mai puţin frecvent fluctuaţii ale concentraţiilor plasmatice de pramipexol, comparativ cu aceeaşi doză zilnică de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, administrată în trei prize pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă se atinge după circa 6 ore de la administrarea dozei unice de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită. Starea de echilibru al expunerii se atinge după cel puţin 5 zile de tratament continuu.

Administrarea concomitentă cu alimente nu afectează, în general, biodisponibilitatea pramipexol. Ingerarea unei mese bogate în grăsimi induce o creştere a concentraţiei plasmatice (Cmax) de circa 24% după administrarea unei singure doze şi de circa 20% după mai multe doze şi o întărziere de circa 2 ore în timp pentru atingerea concentraţiei plasmatice la voluntari sănătoşi. Creşterea (Cmax) nu este consideratărelevantă clinic. În fazele III ale studiilor clinice, pentru stabilirea siguranţei şi eficacităţii SIFROL comprimate cu eliberare prelungită, pacienţii au fost instruiţi să ia medicamentele cu sau fără alimente.

Deşi greutatea corporală nu afectează ASC, s-a stabilit că influenţează volumul de distribuţie şi, prin urmare, concentraţiile plasmatice maxime Cmax. O scădere a greutăţii corporale cu 30 kg, va produce o creştere cu 45% a Cmax. Cu toate acestea, în studii clinice de fază III la pacienţi cu boală Parkinson s-a observat o influenţă nesemnificativă clinic a greutăţii corporale asupra efectului terapeutic şi a tolerabilităţii SIFROL comprimate cu eliberare prelungită.

Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual. La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.

La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hipromeloză 2208 Amidon de porumb Carbomer 941 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-aluminiu-PVC/aluminiu. Fiecare blister conţine 10 comprimate cu eliberare prelungită. Cutii conţinând 1, 3 sau 10 blistere (10, 30 sau 100 comprimate cu eliberare prelungită)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

6.7 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/97/050/XXX Data primei autorizări: 14 Octombrie 1997 Data reînnoirii autorizaţiei: 14 Octombrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală.

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este descris în versiunea 5.1 din 11 martie 2009 prezantată în Modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înainte de şi în timpul în care medicamentul este pe piaţă.

Planul de management al riscului

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă se obligă să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţăsuplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum s-a convenit în versiunea 6.1 din 18 Iunie 2009 a Planului de management al riscului (PMR), prezentat în Modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţăşi oricare dintre actualizările ulterioare ale PMR agreate de CHMP.

Conform recomandărilor CHMP referitoare la Sistemul de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, PMR actualizat trebuie depus în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

Suplimentar, un PMR actualizat trebuie depus

  • Când se primesc noi informaţii care pot avea impact asupra specificaţiei de siguranţă actuale, a Planului de farmacovigilenţă sau a activităţilor de reducere la minimum a riscului.

  • În termen de 60 zile de la atingerea unui reper important (privind farmacovigilenţa sau reducerea la minimum a riscului)

•La cererea EMEA.. Având în vedere adăugarea unei noi forme farmaceutice asociată cu concentraţii suplimentare, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţă (RPAS) vor fi depuse la fiecare 6 luni în primii doi ani, o datăpe an în următorii doi ani şi apoi la intervale de trei ani.

ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR

Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,088 mg comprimate Pramipexol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,125 mg echivalent cu pramipexol 0,088 mg

  1. LISTA EXCIPIENŢILOR

  2. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate

100 comprimate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/001 [30 comprimate]EU/1/97/050/002 [100 comprimate]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

SIFROL 0,088 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,088 mg comprimate Pramipexol

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR

Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,18 mg comprimate Pramipexol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,25 mg echivalent cu pramipexol 0,18 mg

  1. LISTA EXCIPIENŢILOR

  2. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate

100 comprimate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/003 [30 comprimate]EU/1/97/050/004 [100 comprimate]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

SIFROL 0,18 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,18 mg comprimate Pramipexol

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR

Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,35 mg comprimate Pramipexol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,5 mg echivalent cu pramipexol 0,35 mg

  1. LISTA EXCIPIENŢILOR

  2. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate

100 comprimate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/011 [30 comprimate]EU/1/97/050/012 [100 comprimate]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

SIFROL 0,35 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,35 mg comprimate Pramipexol

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR

Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,7 mg comprimate Pramipexol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,0 mg echivalent cu pramipexol 0,7 mg

  1. LISTA EXCIPIENŢILOR

  2. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate

100 comprimate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/005 [30 comprimate]EU/1/97/050/006 [100 comprimate]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

SIFROL 0,7 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,7 mg comprimate Pramipexol

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR

Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 1,1 mg comprimate Pramipexol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,5 mg echivalent cu pramipexol 1,1 mg

  1. LISTA EXCIPIENŢILOR

  2. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate 100 comprimate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/009 [30 comprimate EU/1/97/050/010 [100 comprimate]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

SIFROL 1,1 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 1,1 mg comprimate Pramipexol

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungităPramipexol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,375 mg echivalent cu pramipexol 0,26 mg

  1. LISTA EXCIPIENŢILOR

  2. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

10 comprimate cu eliberare prelungită

30 comprimate cu eliberare prelungită100 comprimate cu eliberare prelungită

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare oralăO dată pe zi. A se înghiţi comprimatul întreg, a nu se mesteca, diviza sau sfărâma. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

  1. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

  2. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  3. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/XXX [10 comprimate cu eliberare prelungită] EU/1/97/050/XXX[30 comprimate cu eliberare prelungită] EU/1/97/050/XXX [100 comprimate cu eliberare prelungită]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

SIFROL 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită

IMINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungităPramipexol

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungităPramipexol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat cu eliberare pelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0, 75 mg echivalent cu pramipexol 0,52 mg

  1. LISTA EXCIPIENŢILOR

  2. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

10 comprimate cu eliberare prelungită

30 comprimate cu eliberare prelungită100 comprimate cu eliberare prelungită

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare oralăO dată pe zi. A se înghiţi comprimatul întreg, a nu se mesteca, diviza sau sfărâma. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

  1. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

  2. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  3. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/XXX [10 comprimate cu eliberare prelungită] EU/1/97/050/XXX [30 comprimate cu eliberare prelungită] EU/1/97/050/XXX [100 comprimate cu eliberare prelungită]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

SIFROL 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungită

IMINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungităPramipexol

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR

Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungităPramipexol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat cu eliberare pelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,5 mg echivalent cu pramipexol 1,05 mg

  1. LISTA EXCIPIENŢILOR

  2. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

  3. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare oralăO dată pe zi. A se înghiţi comprimatul întreg, a nu se mesteca, diviza sau sfărâma. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/XXX [10 comprimate cu eliberare prelungită] EU/1/97/050/XXX [30 comprimate cu eliberare prelungită] EU/1/97/050/XXX [100 comprimate cu eliberare prelungită]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

SIFROL 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 1,05 mg comprimate Pramipexol

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR

Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 2,1 mg comprimate cu eliberare pelungităPramipexol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat cu eliberare pelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 3,0 mg echivalent cu pramipexol 2,1 mg

  1. LISTA EXCIPIENŢILOR

  2. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

10 comprimate cu eliberare prelungită

30 comprimate cu eliberare prelungită100 comprimate cu eliberare prelungită

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare oralăO dată pe zi. A se înghiţi comprimatul întreg, a nu se mesteca, diviza sau sfărâma. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/XXX [10 comprimate cu eliberare prelungită] EU/1/97/050/XXX [30 comprimate cu eliberare prelungită] EU/1/97/050/XXX [100 comprimate cu eliberare prelungită]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

SIFROL 2.1 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 2,1 mg comprimate Pramipexol

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungităPramipexol

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 4,5 mg echivalent cu pramipexol 3,15 mg

  1. LISTA EXCIPIENŢILOR

  2. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

10 comprimate cu eliberare prelungită

30 comprimate cu eliberare prelungită100 comprimate cu eliberare prelungită

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare oralăO dată pe zi. A se înghiţi comprimatul întreg, a nu se mesteca, diviza sau sfărâma. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

  1. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

  2. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  3. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/97/050/XXX [10 comprimate cu eliberare prelungită] EU/1/97/050/XXX [30 comprimate cu eliberare prelungită] EU/1/97/050/XXX [100 comprimate cu eliberare prelungită]

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

SIFROL 3,15 mg comprimate cu eliberare pelungită

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SIFROL 3,15 mg comprimate Pramipexol

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DE EXPIRARE

EXP {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie

5. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

SIFROL 0.088 mg comprimate SIFROL 0.18 mg comprimate SIFROL 0.35 mg comprimate SIFROL 0.7 mg comprimate SIFROL 1.1 mg comprimatePramipexol

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi întrebări suplimentare, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎnemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este SIFROL şi pentru ce se utilizează

  2. Înainte să luaţi SIFROL

  3. Cum să luaţi SIFROL

  4. Reacţii adverse posibile

  5. Cum se păstrează SIFROL

  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE SIFROL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

SIFROL aparţine unui grup de medicamente cunoscute ca agonişti de dopamină, care stimuleazăreceptorii din creier ai dopaminei. Stimularea receptorilor dopaminei declanşează impulsuri nervoase în creier, ceea ce ajută la controlul mişcărilor corpului.

SIFROL este utilizat pentru:

-
tratamentul simptomelor formei primare a bolii Parkinson. El poate fi utilizat singur sau în asociere cu levodopa
-
tratamentul simptomelor de intensitate medie sau severă a Sindromului picioarelor fără repaus

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI SIFROL

Nu luaţi SIFROL

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la pramipexol sau la oricare dintre celelalte componente ale SIFROL (vezi pct. 6 „Informaţii suplimentare ”).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi SIFROL

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi (aţi avut) sau aţi manifestat orice afecţiune medicală sau simptom, în special dintre următoarele:

- afecţiune renală

- halucinaţii (vedeţi, auziţi sau simţiţi lucruri care nu există). Majoritatea halucinaţiilor sunt vizuale

- dischinezii (de exemplu mişcări involuntare, anormale ale extremităţilor membrelor) Dacă aveţi o formă avansată a bolii Parkinson şi, de asemenea, luaţi levodopa, este posibil să

manifestaţi dischinezii în perioada de creştere a dozei de SIFROL. -somnolenţă sau episoade de somn cu debut brusc

- schimbări de comportament (de exemplu dependenţă excesivă de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor), creşterea libidoului (de exemplu creşterea dorinţei sexuale), creştere a apetitului alimentar

-psihoză, (de exemplu comparabile cu simptomele schizofreniei) -afectarea vederii

Trebuie să faceţi consultaţii oftalmologice regulate pe durata tratamentului cu SIFROL. -afecţiuni severe cardiace sau ale vaselor sanguine -Veţi avea nevoie să vă fie verificată tensiunea arterială în mod regulat, în special la începutul

tratamentului. Acest lucru este necesar pentru a evita hipotensiunea arterială ortostatică (o scădere a

bruscă a tensiunii arteriale când vă ridicaţi în picioare)

-Amplificarea simptomelor Puteţi să observaţi că simptomele bolii încep mai devreme decât de obicei, pot fi mai intense şi implică alte extremităţi.

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă SIFROL la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Acest lucru include medicamente, preparate vegetale, produse alimentare dietetice sau suplimente alimentare care v-au fost eliberate fără prescripţie medicală.

Vă rugăm să aveţi grijă dacă luaţi următoarele medicamente: -cimetidină (pentru tratarea acidităţii în exces din stomac şi a ulcerului gastric) -amantadină (care poate fi utilizată pentru tratamentul bolii Parkinson) -mexiletină (pentru tramentul bătăilor neregulate ale inimii, o afecţiune numită aritmie

ventriculară).

Dacă luaţi levodopa, se recomandă reducerea dozei de levodopa la începerea tratamentului cu SIFROL.

Trebuie să fiţi atenţi dacă luaţi orice medicament care vă calmează(are un efect sedativ) sau dacăconsumaţi băuturi alcoolice. În aceste cazuri, SIFROL poate să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Trebuie să evitaţi să luaţi SIFROL împreună cu medicamente antipsihotice.

Utilizarea SIFROL cu alimente şi băuturi

Trebuie să fiţi atenţi dacă consumaţi băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu SIFROL. SIFROL poate fi utilizat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite cu apă.

Sarcina şi alăptarea

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi sărămâneţi gravidă. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră dacă trebuie să continuaţi să luaţi SIFROL.

Nu se cunoasc efectele SIFROL asupra sănătăţii fătului. De aceea, nu luaţi SIFROL dacă sunteţi gravidădecât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă aceasta.

Nu se recomandă utilizarea SIFROL în perioada alăptării. SIFROL poate să determine reducerea cantităţii de lapte produse. De asemenea, poate trece în lapte şi astfel să ajungă la copilul dumneavoastră. Dacăutilizarea de SIFROL este absolut necesară, alăptarea trebuie întreruptă.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastrăsau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

SIFROL poate produce halucinaţii (vedeţi, auziţi sau simţiţi lucruri care în realitate nu sunt prezente). Dacă sunteţi afectat în acest sens, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje. SIFROL a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu debut brusc, în special la pacienţi cu boalăParkinson. Dacă manifestaţi astfel de reacţii adverse nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje. Trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră dacă vi se întâmplă acest lucru.

Informaţii importante privind unele componente ale SIFROL comprimate

SIFROL comprimate conţin manitol. Acesta poate acţiona ca un laxativ uşor (golirea intestinelor).

3. CUM SĂ LUAŢI SIFROL

Luaţi întotdeauna SIFROL exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Medicul vă va face recomandări despre modul corect de administrare. Puteţi să luaţi SIFROL cu sau fără alimente. Înghiţiţi comprimatele cu un pahar cu apă.

Boala Parkinson

Doza zilnică trebuie divizată în 3 doze egale.

În prima săptămână, doza uzuală este de 1 comprimat SIFROL 0,088 mg de trei ori pe zi (echivalentul unei doze de 0,264 mg pe zi):

1 săptămână
Număr de comprimate 1 comprimat SIFROL 0,088 mg de trei ori pe zi
Doză zilnică totală (mg) 0,264

Doza zilnicăva fi crescută de către medicul dumneavoastră la fiecare 5 - 7 zile, până ce simptomele sunt sub control (tratamentul de întreţinere).

a 2 a săptămânăa 3 a săptămână
Număr de comprimate 1 comprimat SIFROL 0,18 mg de trei ori pe zi SAU 2 comprimate SIFROL 0,088 mg de trei ori pe zi 1 comprimat SIFROL 0,35 mg de trei ori pe zi SAU 2 comprimate SIFROL 0,18 mg de trei ori pe zi
Doză zilnică totală(mg) 0,54 1,1

Doza uzuală de întreţinere este de 1,1 mg pe zi. Cu toate acestea, este posibil să fie necesară o creştere şi mai mare a dozei. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră vă poate creşte doza până la un maxim de 3,3 mg pramipexol pe zi. Este posibilăşi o doză de întreţinere mai mică de trei comprimate SIFROL

0.088 mg pe zi.

Doză minimă de întreţinere Doză maximă de întreţinere
Număr de comprimate 1 comprimat SIFROL 0,088 mg de trei ori pe zi 1 comprimat SIFROL 1,1 mg de trei ori pe zi
Doză zilnică totală (mg) 0,264 3,3

Pacienţi cu afecţiune renală

Dacă aveţi funcţia rinichilor moderat sau sever afectată, medicul vă va recomanda o doză mai mică. În acest caz, este posibil să luaţi comprimatele doar o dată sau de două ori pe zi. Dacă funcţia rinichilor este moderat afectată doza iniţială obişnuită este de 1 comprimat SIFROL 0,088 mg de două ori pe zi. Dacăfuncţia rinichilor este sever afectată, doza iniţială obişnuită este de 1 comprimat SIFROL 0,088 mg pe zi

Sindromul picioarelor fără repaus

Doza este luată de obicei o dată pe zi, seara, cu 2-3 ore înainte de culcare.

În prima săptămână, doza uzuală este de 1 comprimat SIFROL 0,088 mg o dată pe zi (echivalentul unei doze de 0,088 mg pe zi).

1 săptămână
Număr de comprimate 1 comprimat SIFROL 0,088 mg
Doză zilnică totală (mg) 0,088

Doza zilnicăva fi crescută de către medicul dumneavoastră la fiecare 4 - 7 zile, până ce simptomele sunt sub control (tratamentul de întreţinere).

a 2 a săptămânăa 3 a săptămânăa 4 a săptămână
Număr de comprimate 1 comprimat SIFROL 0,18 mg SAU 2 comprimate SIFROL 0,088 mg 1 comprimat SIFROL 0,35 mg SAU 2 comprimate SIFROL 0,18 mg SAU 4 comprimate SIFROL 0,088 mg 1 comprimat SIFROL 0,35 mg şi 1 comprimat SIFROL 0,18 mg SAU 3 comprimate SIFROL 0,18 mg SAU 6 comprimate SIFROL 0,088 mg
Doză zilnicătotală (mg) 0,18 0,35 0,54

Doza zilnicănu trebuie să depăşească 6 comprimate SIFROL 0,088 mg sau o doză de 0,54 mg (0,75 mg pramipexol sub formă de sare).

Dacă întrerupeţi administrarea comprimatelor pentru mai mult de două zile şi doriţi să reîncepeţi tratamentul, trebuie să începeţi din nou cu doza minimă. Puteţi apoi să creşteţi din nou doza, cum aţi făcut prima dată. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări.

Medicul dumneavoastră vă va reevalua tratamentul după 3 luni pentru a decide dacă veţi continua sau nu tratamentul.

Pacienţi cu afecţiune renală: Dacă aveţi funcţia rinichilor sever afectată, este posibil ca SIFROL să nu fie tratamentul adecvat pentru dumneavoastră.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din SIFROL

Dacă accidental luaţi mai multe comprimate, -trebuie să vă anunţaţi medicul sau să mergeţi imediat la cea mai apropriată unitate medicală – departamentul de primiri urgenţe pentru consult. -puteţi manifesta vărsături, agitaţie, sau oricare dintre reacţiile adverse care sunt descrise la punctul 4 (Reacţii adverse posibile).

Dacă uitaţi să luaţi SIFROL

Nu vă îngrijoraţi. Lăsaţi deoparte complet aceea dozăşi luaţi-vă următoarea doză la timp. Nu luaţi o dozădublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă încetaţi să luaţi SIFROL

Nu încetaţi să luaţi SIFROL fără să vorbiţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă trebuie să încetaţi săluaţi acest medicament, medicul dumneavoastră vă va reduce doza treptat. Acest lucru micşorează riscul de agravare al simptomelor.

Dacă suferiţi de boala Parkinson, tratamentul cu SIFROL nu trebuie întrerupt brusc. O întrerupere bruscăpoate determina apariţia unei afecţiuni medicale denumite sindrom neuroleptic malign, care poate reprezenta un risc major pentru sănătatea dumneavoastră. Simptomele includ:

-achinezie (absenţa mişcărilor musculare)

-rigiditate musculară

-febră

-tensiune arterială instabilă

-tahicardie (creşterea frecvenţei bătăilor inimii)

-confuzie

-reducerea nivelului de conştienţă (de exemplu comă)

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastrăsau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, SIFROL poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente: afecteazămai mult decât 1 utilizator din 10 pacienţi trataţi
Frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 100
Mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 1.000
Rare: afectează 1 până la 10 utilizatori din 10.000
Foarte rare: afectează mai puţin de 1 utilizator din 10.000
Cu frecvenţănecunoscutăfrecvenţa nu poate estimată din datele disponibile

Dacă suferiţi de boala Parkinson, puteţi manifesta următoarele reacţii adverse:

Foarte frecvente:
-Dischinezie (de exemplu mişcări involuntare, anormale ale extremităţilor membrelor) -Somnolenţă-Ameţeli -Greaţă (senzaţie de rău) -Hipotensiune arterială (presiune sanguină scăzută)

Frecvente: -Impulsul de a vă comporta întrun mod neobişnuit -Halucinaţii (vedeţi, auziţi sau simţiţi lucruri care nu există) -Confuzie -Oboseală-Lipsă de somn (insomnie) -Exces de lichid, mai ales la nivelul picioarelor (edem periferic ) -Durere de cap -Vise neobişnuite -Constipaţie -Nelinişte -Amnezie (tulburări de memorie) -Tulburări vizuale -Vărsături (stare de rău) -Pierdere în greutate

Mai puţin frecvente: -Paranoia (de exemplu frică excesivă pentru propria persoană) -Delir -Somnolenţă excesivă în timpul zilei şi episoade de somn cu debut brusc -Hiperchinezie (creşterea numărului de mişcări şi imposibilitatea de a sta liniştit) -Creştere în greutate -Creşterea apetitului sexual (de exemplu libido crescut) -Reacţii alergice (de exemplu erupţie cutanată, mâncărime, reacţie de hipersensibilitate) -Leşin -Dependenţă patologică de jocuri de noroc, în special atunci când luaţi doze mari de SIFROL -Hipersexualitate -Dorinţă compulsivă/necontrolată pentru cumpărături -Dispnee (dificultăţi în respiraţie) -Pneumonie (infecţie a plămânilor)

Cu frecvenţă necunoscută:

-Creşterea apetitului alimentar (a cantităţilor, hiperfagie)

Dacă suferiţi de Sindromul picioarelor fără repaus, puteţi să manifestaţi următoarele reacţii adverse:

Foarte frecvente:

-Greaţă (senzaţie de rău)

Frecvente :

-Modificări ale ritmului somnului, cum sunt insomnie şi somnolenţă

-Oboseală (surmenare)

-Dureri de cap

-Vise neobişnuite

-Constipaţie

-Ameţeli

-Vărsături (stare de rău)

Mai puţin frecvente:-Halucinaţii (vedeţi, auziţi sau simţiţi lucruri care nu există) -Confuzie -Somnolenţă excesivă în timpul zilei şi episoade de somn cu debut brusc -Creştere în greutate -Creşterea apetitului sexual (de exemplu libido crescut) -Hipotensiune arterială (presiune sanguină scăzută) -Exces de lichid, mai ales la nivelul picioarelor (edem periferic) -Reacţii alergice (de exemplu erupţie cutanată, mâncărime, reacţie de hipersensibilitate) -Leşin -Nelinişte -Tulburări vizuale -Pierdere în greutate -Dispnee (dificultăţi în respiraţie)

Cu frecvenţă necunoscută:-Dependenţă excesivă de jocuri de noroc, în special atunci când se iau doze mari de SIFROL -Hipersexualitate -Impuls de a se comporta întrun mod neobişnuit -Creşterea apetitului alimentar (a cantităţilor, hiperfagie) -Dischinezie (de exemplu mişcări involuntare, anormale ale extremităţilor membrelor) -Hiperchinezie (creşterea numărului de mişcări şi imposibilitatea de a sta liniştit) -Paranoia (de exemplu frică excesivă pentru propria persoană) -Delir -Amnezie (tulburare de memorie) -Dorinţă compulsivă/necontrolată pentru cumpărături -Pneumonie (infecţie a plămânilor)

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ SIFROL

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi SIFROL după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la temperaturi sub 30˚C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine SIFROL

Substanţa activă este pramipexol Fiecare comprimat SIFROL 0,088 mg conţine pramipexol bază 0,088 mg 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg sau 1,1 mg sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg sau respectiv 1,5 mg..

Celelalte componente sunt: manitol, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal, Povidonă K 25, stearat de magneziu.

Cum arată SIFROL şi conţinutul ambalajului

SIFROL 0,088 mg comprimate sunt albe, rotunde, plate, ştanţate cu un cod, fără a fi marcate cu o linie pentru a fi divizate în două jumătăţi.

SIFROL 0,18 mg comprimate şi SIFROL 0,35 mg comprimate sunt albe, ovale, plate şi marcate cu un cod. Comprimatele prezintă linie medianăşi pot fi rupte în jumătate.

SIFROL 0,7 mg comprimate şi SIFROL 1,1 mg comprimate sunt albe, rotunde, plate şi marcate cu un cod. Comprimatele prezintă linie medianăşi pot fi rupte în jumătate.

Toate concentraţiile de SIFROL şunt disponibile în blistere din aluminiu a câte 10 comprimate, în cutii care conţin 3 sau 10 blistere (30 sau 100 comprimate). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaje să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

Producătorul

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG D-55216 Ingelheim am Rhein Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България Magyarország

БьорингерИнгелхаймФармаГмбХBoehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarország Fióktelepe Тел: +359 2 958 79 98 Tel.: +36 1 229 8900

Česká republika Malta

Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +420 234 655 111 Tel: +44 1344 424 600

Danmark Nederland

Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Tlf: +45 39 15 88 88 Tel: +31 (0) 800 22 55889

Deutschland Norge

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Boehringer Ingelheim Norway KS Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Tlf: +47 66 76 13 00

Eesti Österreich

Boehringer Ingelheim Pharma GmbHBoehringer Ingelheim RCV GmbH & Co

KG Eesti Filiaal Tel: +43 1 80 105-0 Tel: +372 60 80 940

Eλλάδα Polska

Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel.: +48 22 699 0 699

España Portugal

Boehringer Ingelheim España S.A. Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +34 93 404 58 00 Tel: +351 21 313 53 00

France România

Boehringer Ingelheim France S.A.S. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena Tél: +33 3 26 50 45 33 Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 330 99 63

Ireland Slovenija

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +353 1 295 9620 Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ísland Slovenská republika

Vistor hf. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co

KG Sími: +354 535 7000 organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

Italia Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Boehringer Ingelheim Finland Ky Tel: +39 02 5355 1 Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος Sverige

Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim AB Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel: +46 8 721 21 00

Latvija United Kingdom

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Boehringer Ingelheim Ltd. Pārstāvniecība LatvijāTel: +44 1344 424 600 Tel: +371 67 240 068

Lietuva

Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Tel.: +370 37 473922

Acest prospect a fost aprobat în {data}

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

SIFROL 0.26 mg comprimate cu eliberare prelungităSIFROL 0.52 mg comprimate cu eliberare prelungităSIFROL 1.05 mg comprimate cu eliberare prelungităSIFROL 2.1 mg comprimate cu eliberare prelungităSIFROL 3.15 mg comprimate cu eliberare prelungită

Pramipexol

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi întrebări suplimentare, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎnemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este SIFROL şi pentru ce se utilizează

  2. Înainte să luaţi SIFROL

  3. Cum să luaţi SIFROL

  4. Reacţii adverse posibile

  5. Cum se păstrează SIFROL

  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE SIFROL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

SIFROL aparţine unui grup de medicamente cunoscute ca agonişti de dopamină, care stimuleazăreceptorii din creier ai dopaminei. Stimularea receptorilor dopaminei declanşează impulsuri nervoase în creier, ceea ce ajută la controlul mişcărilor corpului.

SIFROL este utilizat pentru tratamentul simptomelor formei primare a bolii Parkinson. El poate fi utilizat singur sau în asociere cu levodopa

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI SIFROL

Nu luaţi SIFROL

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la pramipexol sau la oricare dintre celelalte componente ale SIFROL (vezi pct. 6 „Informaţii suplimentare ”).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi SIFROL

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi (aţi avut) sau aţi manifestat orice afecţiune medicală sau simptom, în special dintre următoarele:

- afecţiune renală

- halucinaţii (vedeţi, auziţi sau simţiţi lucruri care nu există). Majoritatea halucinaţiilor sunt vizuale

- dischinezii (de exemplu mişcări involuntare, anormale ale extremităţilor membrelor). Dacă aveţi o formă avansată a bolii Parkinson şi, de asemenea, luaţi levodopa, este posibil sămanifestaţi dischinezii, în perioada de creştere a dozei de SIFROL.

-somnolenţă sau episoade de somn cu debut brusc

- schimbări de comportament (de exemplu dependenţă excesivă de jocuri de noroc, obsesie a cumpărăturilor), creşterea libidoului (de exemplu creşterea dorinţei sexuale), creştere a apetitului alimentar

-psihoză (de exemplu comparabilă cu simptomele schizofreniei) -afectarea vederii.

Trebuie să faceţi consultaţii oftalmologice regulate pe durata tratamentului cu SIFROL. -afecţiuni severe cardiace sau ale vaselor sanguine -Veţi avea nevoie să vă fie verificată tensiunea arterială în mod regulat, în special la începutul

tratamentului. Acest lucru este necesar pentru a evita hipotensiunea arterială ortostatică (o scădere

bruscă a tensiunii arteriale când vă ridicaţi în picioare). -creştere -Puteţi să observaţi că simptomele bolii încep mai devreme decât de obicei, pot fi mai intense şi

implică alte extremităţi.

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă SIFROL la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Acest lucru include medicamente, preparate vegetale, produse alimentare dietetice sau suplimente alimentare care v-au fost eliberate fără prescripţie medicală.

Trebuie să evitaţi să luaţi SIFROL împreună cu medicamente antipsihotice.

Vă rugăm să aveţi grijă dacă luaţi următoarele medicamente: -cimetidină (pentru tratarea acidităţii în exces din stomac şi a ulcerului gastric) -amantadină (care poate fi utilizată în tratamentul bolii Parkinson) -mexiletină (pentru tramentul bătăilor neregulate ale inimii, o afecţiune numită aritmie

ventriculară).

Dacă luaţi levodopa, se recomandă reducerea dozei de levodopa la începerea tratamentului cu SIFROL.

Trebuie să fiţi atenţi dacă luaţi orice medicament care vă calmează(are un efect sedativ) sau dacăconsumaţi băuturi alcoolice. În aceste cazuri, SIFROL poate să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Trebuie să evitaţi să luaţi SIFROL împreună cu medicamente antipsihotice.

Utilizarea SIFROL cu alimente şi băuturi

Trebuie să fiţi atenţi dacă consumaţi băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu SIFROL. SIFROL poate fi utilizat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite cu apă.

Sarcina şi alăptarea

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi sărămâneţi gravidă. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoatră dacă trebuie să vă continuaţi săluaţi SIFROL.

Nu se cunosc efectele SIFROL asupra sănătăţii fătului. De aceea, nu luaţi SIFROL dacă sunteţi gravidă, decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă aceasta.

Nu se recomandă utilizarea SIFROL în perioada alăptării. SIFROL poate să determine reducerea cantităţii de lapte produse. De asemenea, poate trece în lapte şi astfel să ajungă la copilul dumneavoastră. Dacăutilizarea de SIFROL este absolut necesară, alăptarea trebuie întreruptă. Adresaţi-vă medicului dumneavoastrăsau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

SIFROL poate produce halucinaţii (vedeţi, auziţi sau simţiţi lucruri care în realitate nu sunt prezente). Dacă sunteţi afectat în acest sens, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje. SIFROL a fost asociat cu somnolenţăşi episoade de somn cu debut brusc, în special la pacienţi cu boalăParkinson. Dacă manifestaţi astfel de reacţii adverse nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje. Trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră dacă vi se întâmplă acest lucru.

Informaţii importante privind unele componente ale SIFROL comprimate

SIFROL comprimate conţin manitol. Acesta poate acţiona ca un laxativ uşor (golirea intestinelor).

3. CUM SĂ LUAŢI SIFROL

Luaţi întotdeauna SIFROL exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Medicul vă va face recomandări despre modul corect de administrare. Luaţi SIFROL comprimate cu eliberare prelungită numai o dată pe zi şi în fiecare zi aproximativ la aceeaşi oră. Puteţi să luaţi SIFROL cu sau fără alimente. Înghiţiţi comprimatele întregi cu un pahar cu apă.

Boala Parkinson

Doza zilnică trebuie divizată în 3 doze egale.

Nu mestecaţi, rupeţi sau zdrobiţi comprimatele cu eliberare prelungită. Dacă faceţi acest lucru există pericolul să apară un supradozaj deoarece medicamentul poate fi eliberat în corpul dumneavoastră prea repede.

În prima săptămână, doza uzuală zilnică este de 0,26 mg pramipexol. Doza zilnică va fi crescută de către medicul dumneavoastră la fiecare 5 - 7 zile, până ce simptomele sunt sub control (tratamentul de întreţinere)

Schema creşterii dozei de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită
Săptămâna Doza zilnică(mg) Număr de comprimate
1 0,26 Un comprimat cu eliberare prelungită SIFROL 0,26 mg
2 0,52 Un comprimat cu eliberare prelungită SIFROL 0,52 mg SAU Două comprimate cu eliberare prelungită SIFROL 0,26 mg
3 1,05 Un comprimat cu eliberare prelungită SIFROL 1,05 mg SAU Două comprimate cu eliberare prelungită SIFROL 0,52 mg SAU Patru comprimate cu eliberare prelungită SIFROL 0,26 mg.

Doza uzuală de întreţinere este de 1,05 mg pe zi. Cu toate acestea, este posibil să fie necesară o creştere şi mai mare a dozei. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră vă poate creşte doza până la un maxim de 3,15 mg pramipexol pe zi. Este posibilăşi o doză de întreţinere mai mică, de un comprimat cu eliberare prelungită SIFROL 0,26 mg.

Pacienţi cu afecţiune renală

Dacă aveţi funcţia rinichilor moderat afectată, medicul vă poate recomanda să luaţi doza obişnuită de început de 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită o dată la două zile în prima săptămână. Dupăaceasta, medicul dumneavoastră poate creşte frecvenţa administrării la un comprimat cu eliberare prelungită de 0,26 mg o dată pe zi. Dacă este necesară o nouă creştere a dozei, medicul dumneavoastră o poate ajusta în paşi de 0,26 mg pramipexol. Dacă aveţi probleme grave cu rinichii, medicul dumneavoastră poate fi nevoit să vă schimbe tratamentul cu un medicament diferit care să conţină pramipexol. Dacă pe parcursul tratamentului problemele dumneavoastră renale se agravează trebuie să vă contactaţi medicul cât mai curând posibil.

Dacă vă schimbaţi tratamentul de la SIFROL comprimate cu eliberare imediată:

Medicul dumneavoastră vă va stabili doza de SIFROL comprimate cu eliberare prelungită pe baza dozei de SIFROL comprimate cu eliberare imediată pe care o luaţi.

Cu o zi înainte de schimbarea tratamentulu luaţi SIFROL comprimate cu eliberare imediatăca de obicei. Dimineaţa următoare luaţi doza de SIFROL comprimate cu eliberare prelungităşi nu mai luaţi SIFROL comprimate cu eliberare imediată

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din SIFROL

Dacă accidental luaţi mai multe comprimate, -trebuie să vă anunţaţi medicul sau să mergeţi imediat la cea mai apropriată unitate medicală – departamentul de primiri urgenţe pentru consult. -puteţi manifesta vărsături, agitaţie, sau oricare dintre reacţiile adverse care sunt descrise la punctul 4 (Reacţii adverse posibile).

Dacă uitaţi să luaţi SIFROL

Nu vă îngrijoraţi. Lăsaţi deoparte complet aceea dozăşi luaţi-vă următoarea doză la timp. Nu luaţi o dozădublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă încetaţi să luaţi SIFROL

Nu încetaţi să luaţi SIFROL fără să vorbiţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă trebuie să încetaţi săluaţi acest medicament, medicul dumneavoastră vă va reduce doza treptat. Acest lucru micşorează riscul de agravare al simptomelor.

Dacă suferiţi de boala Parkinson, tratamentul cu SIFROL nu trebuie întrerupt brusc. O întrerupere bruscăpoate determina apariţia unei afecţiuni medicale denumite sindrom neuroleptic malign, care poate reprezenta un risc major pentru sănătatea dumneavoastră. Simptomele includ: -achinezie (absenţa mişcărilor musculare) -rigiditate musculară-febră-tensiune arterială instabilă-tahicardie (creşterea frecvenţei bătăilor inimii) -confuzie -reducerea nivelului de conştienţă (de exemplu comă) Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastrăsau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, SIFROL poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente: afecteazămai mult de 1 utilizator din 10
Frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 100
Mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 1.000
Rare: afectează 1 până la 10 utilizatori din 10.000
Foarte rare: afectează mai puţin de 1 utilizator din 10.000
Cu frecvenţănecunoscutăfrecvenţa nu poate estimată din datele disponibile

Puteţi manifesta următoarele reacţii adverse:

Foarte frecvente:
-Dischinezie (de exemplu mişcări involuntare, anormale ale extremităţilor membrelor) -Somnolenţă-Ameţeli -Greaţă (senzaţie de rău)

-Hipotensiune arterială (presiune sanguină scăzută)

Frecvente:

-Impulsul de a vă comporta întrun mod neobişnuit -Halucinaţii (vedeţi, auziţi sau simţiţi lucruri care nu există) -Confuzie -Oboseală-Lipsă de somn (insomnie) -Exces de lichid, mai ales la nivelul picioarelor (edem periferic) -Durere de cap -Vise neobişnuite -Constipaţie -Nelinişte -Amnezie (tulburări de memorie) -Tulburări vizuale -Vărsături (stare de rău) -Pierdere în greutate -Mai puţin frecvente: -Paranoia (de exemplu frică excesivă pentru propria persoană) -Delir -Somnolenţă excesivă în timpul zilei şi episoade de somn cu debut brusc -Hiperchinezie (creşterea numărului de mişcări şi imposibilitatea de a sta liniştit) -Creştere în greutate -Creşterea apetitului sexual (de exemplu libido crescut) -Reacţii alergice (de exemplu erupţie cutanată, mâncărime, reacţii de hipersensibilitate) -Leşin

-Dependenţă patologică de jocuri de noroc, în special atunci când luaţi doze mari de SIFROL -Hipersexualitate -Dorinţă compulsivă/necontrolată pentru cumpărături

-Dispnee (dificultăţi în respiraţie)

-Pneumonie (infecţie a plămânilor)

Cu frecvenţă necunoscută:

-Creşterea apetitului alimentar (a cantităţilor, hiperfagie)

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ SIFROL

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi SIFROL după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine SIFROL

Substanţa activă este pramipexol

Fiecare comprimat conţine pramipexol 0.26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg, sau 3,15 mg, respectiv diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg sau 4,5 mg

Celelalte componente sunt: hipromeloză2208, amidon de porumb, carbomer 941, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.

Cum arată SIFROL şi conţinutul ambalajului

SIFROL comprimate cu eliberare prelungită 0,26 mg şi 0,52 mg sunt albe pânăla aproape albe, de formă rotundăşi au marginile teşite.

SIFROL comprimate cu eliberare prelungită1,05 mg, 2,1 mg şi 3,15 mg sunt albe până la aproape albe şi au formă ovală.

Toate comprimatele au sigla Boehringer Ingelheim stanţată pe o parte şi codurile P1, P2, P3, P4,sau P5 pe cealaltă parte reprezentând concentraţiile comprimatelor, respectiv 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg, şi 3,15 mg

Toate concentraţiile de SIFROL sunt disponibile în blistere din aluminiu a câte 10 comprimate pe blister în cutii care conţin 1, 3 sau 10 blistere (10, 30 sau 100 comprimate cu eliberare prelungită). Nu toate mărimile de ambalaj pot fi comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

Producătorul

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG D-55216 Ingelheim am Rhein Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България Magyarország

БьорингерИнгелхаймФармаГмбХBoehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Тел: +359 2 958 79 98 Tel.: +36 1 299 8900

Česká republika Malta

Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +420 234 655 111 Tel: +44 1344 424 600

Danmark Nederland

Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Tlf: +45 39 15 88 88 Tel: +31 (0) 800 22 55889

Deutschland Norge

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Boehringer Ingelheim Norway KS Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Tlf: +47 66 76 13 00

Eesti Österreich

Boehringer Ingelheim Pharma GmbHBoehringer Ingelheim RCV GmbH & Co

KG Eesti Filiaal Tel: +43 1 80 105-0 Tel: +372 60 80 940

Eλλάδα Polska

Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel.: +48 22 699 0 699

España Portugal

Boehringer Ingelheim España S.A. Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +34 93 404 58 00 Tel: +351 21 313 53 00

France România

Boehringer Ingelheim France S.A.S. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena Tél: +33 3 26 50 45 33 Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 330 99 63

Ireland Slovenija

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,

Tel: +353 1 295 9620 podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ísland Slovenská republika

Vistor hf. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,

Sími: +354 535 7000 organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

Italia Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Boehringer Ingelheim Finland Ky Tel: +39 02 5355 1 Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος Sverige

Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim AB Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel: +46 8 721 21 00

Latvija United Kingdom

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Boehringer Ingelheim Ltd. Pārstāvniecība LatvijāTel: +44 1344 424 600 Tel: +371 67 240 068

Lietuva

Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Tel.: +370 37 473922

Acest prospect a fost aprobat în {data}

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Maladia Parkinson duce la o creştere a riscului de îmbolnăvire de cancer de piele (studiu) Pacienţii bolnavi de Parkinson întâmpină un risc de două ori mai mare de a se îmbolnăvi de melanoma, o formă mortală de cancer de piele, comparativ cu oamenii sănătoşi, conform unei analize realizate pe 12 studii existente în acest domeniu, transmite AFP.
Maladia Parkinson ar putea fi legată de numeroase forme de cancer Boala Parkinson poate fi asociată statistic cu 16 tipuri de cancer, potrivit unui studiu efectuat de cercetătorii din Taiwan, publicat în JAMA Oncology şi citat de economictimes.indiatimes.com.
Israel: studiu confirmând legătura între pesticide şi maladia Parkinson Un studiu israelian efectuat pe locuitori ai unui sat arab confirmă legătura între maladia Parkinson şi pesticide, informează marţi AFP.
Neurochirurgul francez Alim-Louis Benabid distins cu premiul Lasker pentru cercetări privind maladia Parkinson Neuochirurgul francez Alim-Louis Benabid a fost distins luni cu prestigiosul premiu al Fundaţiei americane Lasker, considerat Nobelul american pentru cercetări clinice inovative privind maladia Parkinson, scrie agenţia France Presse.
O serie de deficienţe energetice ale creierului poate anunţa, cu ani înainte, declanşarea maladiei Parkinson Maladia Parkinson pare să-şi aibă originile într-o serie de disfuncţionalităţi energetice ale creierului, cu ani înainte de apariţia primelor simptome, conform unui nou studiu realizat de neurologi şi publicat în ultimul număr al revistei Science Translational Medicine, transmite marţi Associated Press...
Mersul în pas lejer ar putea ameliora simptomele maladiei Parkinson Persoanele care suferă de maladia Parkinson în stadii incipiente sau uşor avansate şi care merg pe jos în mod regulat, îşi pot îmbunătăţi funcţia motorie, starea de spirit, forma fizică şi unele aspecte ale abilităţilor de gândire, potrivit unui studiu publicat recent în revista medicală 'Neurology'...