Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

TANDEMACT 30mg/4mg
Denumire TANDEMACT 30mg/4mg
Descriere Tandemact este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care prezintă intoleranţă la metformină sau pentru care metformina este contraindicatăşi care urmează deja un tratament cu o asociere de pioglitazonăşi glimepiridă.
Denumire comuna internationala COMBINATII (PIOGLITAZONUM + GLIMEPIRIDUM)
Actiune terapeutica ANTIDIABETICE ORALE SI PARENERALE, EXCLUSIV INSULINE COMBINATII DE ANTIDIABETICE ORALE
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate
Concentratia 30mg/4mg
Ambalaj cutie x 28compr. (blist.Al/Al)
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC A10BD06
Firma - Tara producatoare TAKEDA IRELAND LIMITED - IRLANDA
Autorizatie de punere pe piata TAKEDA GLOBAL RESEARCH AND DEVELOPMENTCENTRE - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre TANDEMACT 30mg/4mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre TANDEMACT 30mg/4mg, comprimate       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tandemact 30 mg/2 mg comprimate.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 30 mg (sub formă de clorhidrat) şi glimepiridă 2 mg. Excipient: Fiecare comprimat conţine aproximativ 125 mg lactoză monohidrat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate

Comprimate de culoare alb sau aproape alb, rotunde, convexe, gravate pe o parte cu „4833 G” şi pe cealaltă cu „30/2”.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice

Tandemact este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care prezintă intoleranţă la metformină sau pentru care metformina este contraindicatăşi care urmează deja un tratament cu o asociere de pioglitazonăşi glimepiridă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Comprimatele se administrează oral, o dată pe zi, cu puţin timp înainte de prima masă principală sau în timpul acesteia. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid.

În cazul în care pacienţii raportează apariţia hipoglicemiei, trebuie redusă doza de Tandemact sau trebuie luat în considerare un tratament fără asociere.

În cazul în care pacienţilor li se administrează pioglitazonă în asociere cu alte sulfoniluree decât glimepirida, pacienţii trebuie stabilizaţi cu pioglitazonăşi glimepiridă administrate concomitent, înainte de trecerea la Tandemact.

Vârstnici:

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală:

Tandemact nu trebuie utilizat la pacienţii cu tulburări severe ale funcţiei renale (clearance-ul creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Tandemact nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi:

Tandemact nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 18 ani datorită datelor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.

4.3 Contraindicaţii

Tandemact este contraindicat la pacienţii cu:

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la alte sulfoniluree ori

sulfonamide -Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV) -Insuficienţă hepatică -Diabet zaharat de tip 1 -Comă diabetică -Cetoacidoză diabetică -Tulburări severe ale funcţiei renale -Sarcină -Alăptare

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu există experienţă din studii clinice cu alte medicamente antidiabetice orale asociate tratamentului cu Tandemact şi nici cu glimepiridăşi pioglitazonă administrate concomitent.

Hipoglicemie:

Dacă mesele sunt luate la ore neregulate sau sunt omise, tratamentul cu Tandemact poate determina hipoglicemie, datorită componentei sulfoniluree. Aproape întotdeauna, simptomele pot fi ţinute sub control imediat, prin aportul rapid de carbohidraţi (zahăr). Îndulcitorii artificiali nu au nici un efect.

Se cunoaşte de la alte sulfoniluree că, în pofida contramăsurilor iniţiale aplicate cu succes, hipoglicemia poate recidiva. Hipoglicemia severă sau prelungită, ţinută sub control numai temporar cu cantităţile obişnuite de zahăr, necesită tratament medical imediat şi, ocazional, spitalizare.

Tratamentul cu Tandemact necesită monitorizarea regulată a glicemiei.

Retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă:

Pioglitazona poate determina retenţie de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală coronariană simptomatică), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză de pioglitazonă disponibilăşi apoi să crească doza treptat. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie, mai ales cei cu fracţie de ejecţie redusă, pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţia edemelor. Au existat cazuri de insuficienţă cardiacă raportate după punerea pe piaţă, când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă. Deoarece insulina şi pioglitazona sunt asociate cu retenţia de lichide, administrarea concomitentă poate creşte riscul de edem. Administrarea de Tandemact trebuie întreruptă dacă apar orice semne de deteriorare a funcţiei cardiace.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi cu vârsta sub 75 ani, cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune severă a vaselor mari, preexistentă. Pioglitazona sau placebo au fost adăugate la tratamentul antidiabetic şi cardiovascular existent, pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Acest studiu a demonstrat o creştere a cazurilor de insuficienţă cardiacă raportate; cu toate acestea, acest lucru nu a determinat creşterea mortalităţii în cadrul acestui studiu. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani este necesară prudenţă, datorită experienţei limitate la acest grup de pacienţi.

Funcţia hepatică:

Au fost raportate cazuri rare de disfuncţie hepatocelulară în cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă a pioglitazonei şi glimepiridei (vezi pct. 4.8). Prin urmare, se recomandă ca pacienţii trataţi cu Tandemact să fie periodic monitorizaţi din punct de vedere al valorilor enzimelor hepatice. La toţi pacienţii, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu Tandemact. Tratamentul cu Tandemact nu trebuie început la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALT > 2,5 X limita superioară a valorilor normale) sau care prezintă oricare alte semne de boală hepatică.

După începerea tratamentului cu Tandemact, se recomandă ca valorile enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de recomandarea medicului. În cazul în care în timpul tratamentului cu Tandemact valorile ALT sunt de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALT rămân > 3 X limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care un pacient prezintă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, simptome care pot include greaţă inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, oboseală, anorexie şi/sau urină hipercromă, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate. Decizia continuării sau nu a tratamentului cu Tandemact trebuie luată de către medic, în funcţie de rezultatele testelor de laborator. În cazul în care se observă apariţia icterului, tratamentul cu Tandemact trebuie întrerupt.

Creşterea în greutate:

În cadrul studiilor clinice cu pioglitazonăşi sulfoniluree, administrate ca monoterapie sau în asociere, au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi, în unele cazuri, a fost asociată cu retenţia de lichide. În unele cazuri, creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace şi, prin urmare, greutatea trebuie ţinută sub supraveghere atentă. O parte a tratamentului antidiabetic o constituie controlul regimului alimentar. Pacienţii trebuie sfătuiţi să respecte cu stricteţe un regim alimentar controlat caloric.

Hematologie:

Rar, în timpul tratamentului cu glimiperidă au fost observate modificări hematologice (vezi pct. 4.8). Prin urmare, tratamentul cu Tandemact necesită monitorizare hematologică periodică (mai ales a numărului de leucocite şi trombocite).

În timpul tratamentului cu pioglitazonă, a existat o uşoară scădere a valorii medii de hemoglobină (reducere relativă de 4%) şi a hematocritului (reducere relativă de 4,1%), în funcţie de hemodiluţie. Modificări similare au fost observate la pacienţii trataţi cu metformină (reducere relativă a hemoglobinei de 3-4% şi a hematocritului de 3,6-4,1%) şi într-o mai mică măsură la pacienţii trataţi cu sulfoniluree şi insulină (reducere relativă a hemoglobinei de 1-2% şi a hematocritului de 1-3,2%), în cadrul studiilor clinice controlate comparative cu pioglitazonă.

Tratamentul cu medicamente sulfonilureice al pacienţilor cu deficit de G6PD poate determina apariţia anemiei hemolitice. Având în vedere faptul că glimepirida face parte din categoria chimică a medicamentelor sulfonilureice, este necesară prudenţă la pacienţii cu deficit de G6PD şi trebuie luată în considerare alternativa utilizării unui medicament non-sulfonilureic.

Tulburări oculare:

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de primă apariţie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă. Mulţi dintre aceşti pacienţi au raportat şi edem periferic concomitent. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între pioglitazonăşi edemul macular, însă medicul care prescrie medicamentul trebuie să ia în considerare posibilitatea apariţiei edemului macular, în cazul în care pacienţii raportează tulburări de acuitate vizuală; trebuie luată în considerare efectuarea unui consult oftalmologic adecvat.

Altele:

Într-o cazul unei analizăe globalăextinse a raportărilorartelor de evenimente adverse referitoare la fractura osoasă , la pacienţi trataţi până la 3,5 ani, din studii clinice dublu orb, controlate, randomizate, care au cuprinsla peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonăşi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observatevidenţiat o incidenţă crescută a fracturilor osoase la femei.

Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-ae administrat pioglitazonă faţă de 1,7% dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonăşi de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, creştereaexcesul de riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.

Ca urmare a îmbunătăţirii acţiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaţiei. Aceste paciente pot rămâne gravide. Pacientele trebuie atenţionate asupra riscului de sarcinăşi, dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă ori dacă apare o sarcină, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).

Pioglitazona trebuie folosită cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de exemplu gemfibrozil) sau inductori (de exemplu rifampicină) ai citocromului P450 2C8. Glicemia trebuie monitorizată îndeaproape. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de pioglitazonă în limitele de dozaj recomandate sau modificarea tratamentului antidiabetic (vezi pct. 4.5).

Comprimatele conţin lactoză monohidrat şi, prin urmare, nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie a glucozei-galactozei.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii formale de interacţiune pentru Tandemact; cu toate acestea, administrarea concomitentă a substanţelor active la pacienţi în cadrul utilizării clinice nu a determinat interacţiuni neaşteptate. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la substanţele active luate individual (pioglitazonăşi glimepiridă).

Pioglitazonă

Studiile de interacţiune au arătat că pioglitazona nu are nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau a farmacodinamiei digoxinei, warfarinei, fenprocumonului şi metforminei. Administrarea concomitentă de pioglitazonăşi sulfoniluree nu pare să afecteze farmacocinetica sulfonilureei. Studiile efectuate la om nu sugerează nici o inducere a principalului citocrom inductibil P450, 1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu arată nici o inhibare a unui subtip de citocrom P450. Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substanţele metabolizate de către aceste enzime, de exemplu contraceptivele orale, ciclosporina, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitorii ai HMGCoA reductazei.

S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonăşi gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) determină o creştere de 3 ori a ASC a pioglitazonei. Deoarece există un potenţial de creştere a frecvenţei reacţiilor adverse legate de doză, poate fi necesară o reducere a dozei de pioglitazonă în cazul administrării concomitente de gemfibrozil. Trebuie luat în considerare controlul atent al glicemiei (vezi pct. 4.4). S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonăşi rifampicină (un inductor al citocromului P450 2C8) determină o scădere cu 54% a ASC a pioglitazonei. Poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă în cazul administrării concomitente de rifampicină. Trebuie luat în considerare controlul atent al glicemiei (vezi pct. 4.4).

Glimepiridă

În cazul în care glimepirida este administrată simultan cu anumite alte medicamente, poate apărea atât

o creştere, cât şi o reducere nedorită a acţiunii hipoglicemiante a glimepiridei. Din acest motiv, trebuie să se administreze alte medicamente împreună cu Tandemact numai după ce a fost informat medicul (sau dacă medicul prescrie acest lucru).

Pe baza experienţei cu glimepiridăşi cu alte sulfoniluree, trebuie menţionate următoarele interacţiuni.

Poate apărea potenţarea efectului de scădere a glucozei din sânge şi, prin urmare, în unele situaţii poate apărea hipoglicemia, în cazul administrării uneia dintre următoarele substanţe active, de exemplu:

fenilbutazonă, azapropazonăşi oxifenbutazonă insulinăşi medicamente antidiabetice orale metformină salicilaţi şi acid p-amino-salicilic steroizi anabolici şi hormoni sexuali masculini cloramfenicol anticoagulante cumarinice fenfluramină fibraţi inhibitori ai ECA fluoxetină alopurinol simpatolitice ciclo-, tro-şi ifosfamide sulfinpirazonă anumite sulfonamide cu acţiune de lungă durată tetracicline inhibitori ai MAO antibiotice chinolone probenecid miconazol pentoxifilină (doză mare administrată parenteral) tritocualină fluconazol

Poate apărea diminuarea efectului de scădere a glucozei din sânge şi, prin urmare, creşterea valorilor glucozei din sânge, în cazul administrării uneia dintre următoarele substanţe active, de exemplu:

estrogeni şi progestogeni, saluretice, diuretice tiazidice, medicamente de stimulare a glandei tiroide, glucocorticoizi, derivaţi ai fenotiazinei, clorpromazină, adrenalinăşi simpatomimetice, acid nicotinic (în doze mari) şi derivaţi ai acidului nicotinic, laxative (utilizare pe termen lung), fenitoină, diazoxidă, glucagon, barbiturice şi rifampicină. acetozolamidă

Antagoniştii H2, beta-blocantele, clonidina şi rezerpina pot determina fie o potenţare, fie o diminuare a efectului de scădere a glucozei din sânge.

Sub influenţa substanţelor active simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie la hipoglicemie pot fi reduse sau absente.

Aportul de alcool etilic poate potenţa sau diminua acţiunea hipoglicemiantă a glimepiridei, într-un mod care nu poate fi prevăzut.

Glimepirida poate fie să potenţeze, fie să diminue efectele derivaţilor cumarinici.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea de pioglitazonăşi glimepiridă la femeile gravide. Studiile la animale cu pioglitazonă au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Tandemact nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Derivaţii din sulfoniluree, cum este glimepirida, se elimină în laptele matern. S-a demonstrat prezenţa pioglitazonei în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă pioglitazona se excretă în laptele matern. Prin urmare, Tandemact nu trebuie administrat femeilor care alăptează.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona poate fi afectată ca urmare a hipoglicemiei sau a hiperglicemiei determinate de glimepiridă sau, de exemplu, ca urmare a afectării funcţiei vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă specială (de exemplu în timpul conducerii unui vehicul sau al folosirii de utilaje).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi ia măsuri de precauţie astfel încât să evite apariţia hipoglicemiei în timp ce conduc un vehicul. Acest aspect este important mai ales în cazul persoanelor care nu cunosc bine sau chiar deloc semnele de hipoglicemiei sau se confruntă adesea cu episoade de hipoglicemie. Acestea trebuie avute în vedere dacă se recomandă conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor în aceste condiţii.

4.8 Reacţii adverse

Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Tandemact. Cu toate acestea, a fost demonstrată bioechivalenţa Tandemact cu pioglitazonăşi glimepiridă administrate concomitent (vezi pct. 5.2).

Reacţiile adverse raportate în plus (>0,5%) faţă de placebo şi la mai mult de un caz izolat la pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă în cadrul studiilor clinice dublu-orb, în asociere cu sulfoniluree, inclusiv glimepiridă, sunt enumerate mai jos, folosindu-se termenul preferat de MedDRA, pe categorii de aparate, sisteme şi organe şi cu o frecvenţă absolută. Frecvenţele se definesc astfel: frecvente > 1/100, < 1/10; mai puţin frecvente > 1/1000, < 1/100; rare > 1/10000, < 1/1000; foarte rare < 1/10000; cazuri izolate: frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

PIOGLITAZONĂ ÎN TRATAMENT ASOCIAT CU SULFONILUREE

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: vertij

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: tulburări de vedere

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: flatulenţă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente: oboseală

Investigaţii diagnostice

Frecvente: creştere în greutate

Mai puţin frecvente: creşterea lactatdehidrogenazei

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creşterea apetitului

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: ameţeli

Mai puţin frecvente: cefalee

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: glicozurie, proteinurie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: transpiraţii

Edemul a fost raportat la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă pe o perioadă de un an, în cadrul studiilor clinice controlate. Incidenţa apariţiei edemului în grupurile comparatoare (sulfoniluree, metformină) a fost de 2-5%. Cazurile de edem raportate au fost în general uşoare până la moderate şi de regulă nu au necesitat întreruperea tratamentului.

În cadrul studiilor clinice controlate cu substanţe active comparative, creşterea medie în greutate, în cazul administrării de pioglitazonă ca monoterapie, a fost de 2-3 kg pe o perioadă de un an. Acest rezultat este similar celui observat în cadrul unui grup comparator tratat cu sulfoniluree ca substanţă activă. În cadrul studiilor clinice în care s-a asociat pioglitazonă la tratamentul cu sulfoniluree s-a observat o creştere medie în greutate de 2,8 kg pe o perioadă de un an.

Tulburările de vedere au fost raportate în principal la începutul tratamentului şi sunt legate de modificările glicemiei, datorită unei modificări temporare a tumefierii ţesuturilor şi a indicelui de refracţie al cristalinului, observate şi la alte medicamente antidiabetice.

În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, incidenţa creşterii valorilor ALT cu mai mult de trei ori decât limita superioară a valorilor normale a fost egală cu placebo, dar mai mică decât cea observată la grupurile comparatoare cu metformină sau sulfoniluree. Valorile medii ale enzimelor hepatice au scăzut după tratamentul cu pioglitazonă. În cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă, au apărut cazuri rare de creşteri ale valorilor enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară. Deşi în cazuri foarte rare a fost raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa cazurilor de insuficienţă cardiacă raportate în timpul tratamentului cu pioglitazonă a fost aceeaşi cu cea a grupelor de tratament cu placebo, metforminăşi sulfoniluree, însă a crescut în cazul asocierii cu insulina. În cadrul unui studiu de evaluare a efectelor, realizat la pacienţi cu afecţiune severă a vaselor mari, preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare la pioglitazonă decât la placebo, atunci când pioglitazona a fost adăugată la tratamentul care includea insulină. Cu toate acestea, acest lucru nu a determinat creşterea mortalităţii în cadrul acestui studiu. După punere pe piaţă, insuficienţa cardiacă a fost raportată rar la utilizarea pioglitazonei, dar mai frecvent atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă.

Informaţii suplimentare cu privire la substanţele active care formează combinaţia în doză fixă, luate individual

Pioglitazonă

În cadrul studiilor clinice dublu-orb, controlate placebo, efectuate cu pioglitazonă, au apărut frecvent infecţii ale căilor respiratorii superioare şi hipoestezie; sinuzita şi insomnia au fost mai puţin frecvente.

În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa cazurilor raportate de insuficienţă cardiacă în timpul tratamentului cu pioglitazonă a fost aceeaşi cu cea a grupelor de tratament cu placebo, metforminăşi sulfoniluree. După punere pe piaţă, insuficienţa cardiacă a fost raportată rar la utilizarea pioglitazonei.

DATE OBŢINUTE DUPĂ PUNEREA PE PIAŢĂ

Tulburări oculare

Edem macular: necunoscute

Glimepiridă

Pe baza experienţei cu glimepiridăşi cu alte sulfoniluree, trebuie menţionate următoarele reacţii adverse.

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Şoc anafilactic, vascularită alergică

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: Modificări hematologice

Tulburări gastro-intestinale

Foarte rare: Vărsături, diaree, greaţă, presiune abdominală, senzaţie de plenitudine gastrică, dureri abdominale

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare: Hepatită, deteriorarea funcţiei hepatice (cu colestazăşi icter)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare: Fotosensibilitate

Investigaţii diagnostice

Foarte rare: Scăderea concentraţiilor serice de sodiu

În cazuri foarte rare, reacţiile uşoare de hipersensibilitate pot evolua către reacţii grave, cu dispnee, scăderea marcată a tensiunii arteriale şi uneori şoc. Pot apărea reacţii de hipersensibilitate cutanată, cum sunt pruritul, erupţia cutanatăşi urticaria. Este posibilă hipersensibilitatea încrucişată cu sulfonilureele, sulfonamidele sau substanţele înrudite.

Pot apărea trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, agranulocitopenia, agranulocitoza, anemia hemoliticăşi pancitopenia, moderate până la severe. În general, acestea sunt reversibile la întreruperea administrării medicamentului.

Tulburările gastro-intestinale sunt foarte rare şi rareori determină întreruperea tratamentului.

Poate apărea creşterea valorilor enzimelor hepatice. În cazuri foarte rare, poate apărea deteriorarea funcţiei hepatice (de exemplu cu colestazăşi icter), precum şi hepatită, care ar putea progresa până la insuficienţă hepatică.

S-a efectuat o analiză globală a raportărilor extinsă a rapoartelor de evenimente adverse referitoare la fractura osoasă, la pacienţi trataţi până la 3,5 ani, din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprinsla peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonăşi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-ae administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de comparator (1,7%). Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.

Pacienţii au luat pioglitazonă în doze mai mari decât doză maximă recomandată, de 45 mg pe zi. Doza maximă raportată de 120 mg pe zi, administrată timp de patru zile şi apoi 180 mg pe zi timp de şapte zile nu a fost asociată cu nici un fel de simptome.

După ingestia unei supradoze de glimepiridă, poate apărea hipoglicemia, care durează de la 12 la 72 ore şi poate recidiva după recuperarea iniţială. Este posibil ca simptomele să nu apară timp de până la 24 ore de la ingestie. În general, se recomandă supravegherea în spital. Pot apărea greaţă, vărsături şi dureri epigastrice. În general, hipoglicemia poate fi însoţită de simptome neurologice, cum sunt agitaţia, tremorul, tulburările de vedere, problemele de coordonare, somnolenţa, coma şi convulsiile.

Tratamentul supradozajului cu Tandemact constă în principal în prevenirea absorbţiei glimepiridei prin provocarea vărsăturilor şi apoi ingestia de apă sau limonadă cu cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). În cazul ingestiei de cantităţi mari, se recomandă lavaj gastric, urmat de administrarea de cărbune activat şi sulfat de sodiu. În caz de supradozaj (sever), se recomandă spitalizarea într-o unitate de terapie intensivă. Se recomandă administrarea de glucoză cât mai curând posibil, dacă este necesar prin injectarea intravenoasă în bolus a unei cantităţi de 50 ml soluţie de glucoză 50%, urmată de injectarea unei soluţii de glucoză 10%, cu monitorizarea strictă a glicemiei. Tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.

În mod special, la tratarea hipoglicemiei sugarilor şi copiilor mici, în urma ingestiei accidentale de Tandemact, doza de glucoză administrată trebuie atent controlată pentru a evita posibilitatea producerii unei hiperglicemii periculoase. Valoarea glicemiei trebuie monitorizată îndeaproape.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Combinaţii de medicamente antidiabetice orale; codul ATC: A10BD06.

Tandemact combină două medicamente antidiabetice orale cu mecanisme complementare de acţiune, pentru îmbunătăţirea controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: pioglitazona, un membru al clasei de tiazolidinedione, şi glimepirida, un membru al clasei de sulfoniluree. Tiazolidinedionele acţionează în principal prin reducerea rezistenţei la insulină, iar sulfonilureele prin inducerea eliberării de insulină din celulele beta pancreatice.

Pioglitazonă

Efectele pioglitazonei pot fi mediate prin reducerea rezistenţei la insulină. Se pare că pioglitazona acţionează prin activarea receptorilor nucleari specifici (gama receptorul activat de proliferatorul

peroxizomului), determinând creşterea sensibilităţii la insulină a ficatului, celulelor adipoase şi celulelor muşchilor scheletici la animale. S-a demonstrat că tratamentul cu pioglitazonă scade gluconeogeneza hepaticăşi creşte distribuţia periferică a glucozei, în caz de rezistenţă la insulină.

Controlul glicemiei, în condiţii de repaus alimentar şi postprandial, este îmbunătăţit la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2. Îmbunătăţirea controlului glicemic este asociat cu o reducere a concentraţiilor plasmatice de insulină atât în condiţii de repaus alimentar, cât şi postprandial. Un studiu clinic efectuat cu pioglitazonă faţă de gliclazidă ca monoterapie a fost prelungit până la doi ani, pentru evaluarea intervalului de timppână la eşuarea tratamentului (definită prin valoarea de HbAca modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale HbA1c ≥ 8,0% după primele şase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a arătat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la pacienţii trataţi cu gliclazidă, comparativ cu pioglitazonă. La doi ani, controlul glicemic (definit prin HbA1c < 8,0 %) a fost susţinut la 69% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă, comparativ cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. În cadrul unui studiu de doi ani cu tratament asociat, în care au fost comparate pioglitazona şi gliclazida asociate metforminei, controlul glicemic măsurat 1c, a fost similar între grupele de tratament, după un an. Rata de deteriorare a HbA1c în al doilea an a fost mai mică la pioglitazonă decât la gliclazidă.

În cadrul unui studiu controlat placebo, pacienţii cu control inadecvat al glicemiei, în pofida unei perioade de trei luni de optimizare cu insulină, au fost randomizaţi la pioglitazonă sau placebo pentru

o perioadă de 12 luni. Pacienţii care au primit pioglitazonă au prezentat o scădere medie a valorii HbA1c de 0,45% comparativ cu cei care au continuat tratamentul numai cu insulină, precum şi o scădere a dozei de insulină în cadrul grupului tratat cu pioglitazonă.

Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţionarea celulei beta, crescând în acelaşi timp sensibilitatea la insulină. Studiile clinice cu o durată de doi ani au demonstrat menţinerea acestui efect.

În cadrul studiilor clinice cu o durată de un an, pioglitazona a prezentat sistematic o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a proporţiei albumină/creatinină, comparativ cu valorile iniţiale.

Efectul pioglitazonei (monoterapie 45 mg faţă de placebo) a fost studiat în cadrul unui studiu clinic cu durată redusă, de 18 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2.Pioglitazona a fost asociată cu o creştere importantă în greutate. Ţesutul adipos visceral a scăzut în mod semnificativ, observându-se în acelaşi timp o creştere a masei de ţesut adipos extra-abdominal. Modificările similare ale distribuţiei ţesutului adipos la pioglitazonă au fost însoţite de o îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice, au fost observate scăderi ale concentraţiilor trigliceridelor plasmatice totale şi acizilor graşi liberi, şi creşteri ale concentraţiilor de HDL colesterol comparativ cu placebo, cu creşteri mici, dar nesemnificative din punct de vedere clinic, ale concentraţiilor de LDL colesterol. În cadrul studiilor clinice cu o durată de până la doi ani, pioglitazona a redus concentraţia plasmatică a trigliceridelor totale şi a acizilor graşi liberi şi a crescut concentraţiile de HDL colesterol, comparativ cu placebo, metformină sau gliclazidă. Comparativ cu placebo, pioglitazona nu a determinat creşteri semnificative din punct de vedere statistic ale valorilor de HDL colesterol, fiind observate în acelaşi timp reduceri la metforminăşi gliclazidă. În cadrul unui studiu cu o durată de 20 săptămâni, în afară de reducerea valorilor trigliceridelor în condiţii de post alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi a celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic de glibenclamidă.

În cadrul studiului PROactiv, de evaluare a efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune severă a vaselor mari, preexistentă au fost randomizaţi la pioglitazonă sau placebo în plus faţă de tratamentul existent antidiabetic şi cardiovascular, pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în studi au avut vârsta medie de 62 ani; durata medie de existenţă a diabetului zaharat a fost de 9,5 ani. Aproximativ o treime dintre pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformina şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili, pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe dintre următoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente infarct miocardic şi aproximativ 20% accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au avut cel puţin două dintre criteriile de antecedente cardiovasculare necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii (95%) au primit medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ECA, antagonişti ai angiotensinei II, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, aspirină, statine, fibraţi).

Deşi studiul a eşuat în demonstrarea obiectivului primar, reprezentat de o combinaţie a mortalităţilor de orice cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaţie majoră de membru inferior, revascularizare coronarianăşi revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Cu toate acestea, incidenţa edemului, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu s-a observat nicio creştere a ratei mortalităţii datorate insuficienţei cardiace.

Glimepiridă

Glimepirida acţionează în principal prin stimularea eliberării de insulină din celulele beta pancreatice. La fel ca în cazul altor sulfoniluree, acest efect se bazează pe o creştere a reactivităţii celulelor beta pancreatice la stimulul fiziologic al glucozei. În plus, se pare că glimepirida are efecte extrapancreatice pronunţate, care reprezintă de asemenea premisele altor sulfoniluree.

Eliberarea de insulină:

Sulfonilureele reglează secreţia de insulină, închizând canalul de potasiu sensibil la ATP din membrana celulelor beta. Închiderea canalului de potasiu induce depolarizarea celulelor beta şi determină – prin deschiderea canalelor de calciu – un influx crescut de calciu în celulă. Aceasta duce la eliberarea de insulină prin exocitoză. Glimepirida se leagă cu o viteză de schimb crescută de o proteină a membranei celulei beta care este asociată cu canalul de potasiu sensibil la ATP, însă care este diferit de locul obişnuit de legare a sulfonilureelor.

Activitate extrapancreatică:

Efectele extrapancreatice sunt, de exemplu, o îmbunătăţire a sensibilităţii ţesutului periferic pentru insulinăşi o scădere a captării insulinei de către ficat.

Captarea de glucoză din sânge în muşchiul periferic şi în ţesutul adipos are loc printr-o proteină specială de transport, situată în membrana celulelor. Transportul glucozei în aceste ţesuturi este pasul de limitare a vitezei de utilizare a glucozei. Glimepirida creşte foarte rapid numărul moleculelor de transport al glucozei active în membranele plasmatice ale muşchilor şi celulelor adipoase, determinând stimularea captării glucozei. Glimepirida creşte activitatea fosfolipazei C specifice glicozil-fosfatidilinositolului, care poate fi corelată cu inducerea lipogenezei şi a glicogenezei în celulele adipoase şi musculare izolate. Glimepirida inhibă sinteza de glucoză la nivelul ficatului, crescând concentraţia intracelulară de fructoză-2,6-bifosfat, care la rândul său inhibă gluconeogeneza.

General:

La persoanele sănătoase, doza orală minimă eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei depinde de dozăşi poate fi reprodus. Răspunsul fiziologic la exerciţiile fizice intense, adică reducerea secreţiei de insulină, este încă prezent sub tratamentul cu glimepiridă.

Nu a existat nici o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte efectul, indiferent dacă glimepirida a fost administrată cu 30 de minute înainte de masă sau imediat înainte. La pacienţii cu diabet zaharat, se poate obţine un bun control metabolic pe parcursul a 24 de ore, cu o singură doză zilnică.

Cu toate că metabolitul hidroxi al glimepiridei a determinat o scădere uşoară, dar semnificativă a glicemiei la persoanele sănătoase, aceasta justifică numai o mică parte din efectul total.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Tandemact

Studiile efectuate la voluntari umani au arătat că Tandemact este bioechivalent cu administrarea de pioglitazonăşi glimepiridă sub formă de comprimate separate.

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active din Tandemact, luate individual.

Pioglitazonă

Absorbţie:

După administrarea orală, pioglitazona este absorbită rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime de pioglitazonă în formă nemodificată sunt atinse în general după 2 ore de la administrare. Au fost observate creşteri proporţionale ale concentraţiei plasmatice la doze între 2 şi 60 mg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 4-7 zile de administrare. Administrarea de doze repetate nu determină acumularea de compus parental sau de metaboliţi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea absolută este de peste 80%.

Distribuţie:

La om, volumul de distribuţie estimat este de 0,25 l/kg.

Pioglitazona şi toţi metaboliţii activi se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (> 99%).

Metabolizare:

Pioglitazona se metabolizează hepatic extensiv prin hidroxilarea grupărilor metilen alifatice. Aceasta se realizează în mod predominant prin citocromul P450 2C8, cu toate că pot fi implicate şi alte izoforme, într-o mai mică măsură. Trei dintre cei şase metaboliţi identificaţi sunt activi (M-II, M-III şi M-IV). Dacă sunt luate în considerare activitatea, concentraţiile şi legarea de proteine, pioglitazona şi metabolitul M-III contribuie la eficacitate în aceeaşi măsură. Pe această bază, contribuţia M-IV la eficacitate este de aproximativ trei ori mai mare decât cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea relativă a M-II este minimă.

Studiile in vitro nu au demonstrat că pioglitazona inhibă vreun subtip al citocromului P450. Nu există nici o inducere a principalelor izoenzime P450 inductibile 1A, 2C8/9 şi 3A4 la om.

Studiile de interacţiune au arătat că pioglitazona nu are nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau a farmacodinamiei digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonăşi gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) sau rifampicină (un inductor al citocromului P450 2C8) creşte şi respectiv reduce concentraţia plasmatică de pioglitazonă (vezi pct. 4.5).

Eliminare:

La om, după administrarea orală de pioglitazonă marcată cu izotop radioactiv, aceasta s-a regăsit în principal în materiile fecale (55%) şi în cantitate mai mică în urină (45%). La animale, în urină sau în materiile fecale poate fi detectată numai o cantitate mică de pioglitazonă sub formă nemodificată. La om, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a pioglitazonei sub formă nemodificată este de 5-6 ore, iar pentru metaboliţii săi activi totali de 16-23 ore.

Vârstnici:

Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sunt similari la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste şi la subiecţii tineri.

Pacienţi cu insuficienţă renală:

La pacienţii cu insuficienţă renală, concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi ale metaboliţilor acesteia sunt mai reduse decât cele observate la subiecţii cu funcţie renală normală, însă clearance-ul

oral al substanţei parentale este similar. Astfel, concentraţia plasmatică de pioglitazonă liberă (nelegată) este nemodificată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Concentraţia plasmatică de pioglitazonă este nemodificată, însă cu un volum de distribuţie crescut. Prin urmare, clearance-ul intrinsec este redus, împreună cu o fracţie mai mare de pioglitazonă nelegată.

Glimepiridă

Absorbţie:

Biodisponibilitatea glimepiridei după administrarea orală este completă. Ingestia de alimente nu are o influenţă relevantă asupra absorbţiei, doar viteza de absorbţie este uşor diminuată. Concentraţiile serice maxime (Cmax) sunt atinse la aproximativ 2,5 ore de la administrarea orală (în medie 0,3 µg/ml la doze multiple de 4 mg pe zi) şi există o relaţie liniară între dozăşi Cmax şi ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp).

Distribuţie:

Glimepirida are un volum de distribuţie foarte redus (aproximativ 8,8 litri), care este în principal egal cu spaţiul de distribuţie al albuminei, cu o legare crescută de proteine (> 99%) şi un clearance redus (aproximativ 48 ml/min).

La animale, glimepirida este excretată în lapte. Glimepirida traversează bariera feto-placentară. Traversarea barierei hematoencefalice este redusă.

Biotransformare şi eliminare:

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică, care are relevanţă pentru concentraţiile serice la doze multiple, este de aproximativ 5-8 ore. După administrarea de doze mari, au fost observaţi timpi medii de înjumătăţire plasmatică uşor mai lungi.

După administrarea unei singure doze de glimepiridă marcată cu izotop radioactiv, 58% din radioactivitate s-a regăsit în urină, iar 35% în materiile fecale. În urină nu s-a detectat substanţă sub formă nemodificată. Atât în urină, cât şi în materiile fecale, au fost identificaţi doi metaboliţi – cel mai probabil rezultaţi din metabolizarea hepatică (principala enzimă este CYP2C9): derivatul hidroxi şi derivatul carboxi. După administrarea orală de glimepiridă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a acestor metaboliţi a fost de 3-6, respectiv 5-6 ore.

Comparaţia dozelor unice cu cele multiple, administrate o dată pe zi, nu a relevat diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici, iar variabilitatea intraindividuală a fost foarte redusă. Nu a existat o acumulare relevantă.

Parametrii farmacocinetici au fost similari la bărbaţi şi la femei, precum şi la pacienţii tineri şi cei vârstnici (peste 65 ani). La pacienţii cu un clearance al creatininei redus, a existat o tendinţă de creştere a clearance-ului glimepiridei şi de reducere a concentraţiilor serice medii, cel mai probabil ca urmare a unei eliminări mai rapide, datorită unei legări reduse de proteine. Eliminarea celor doi metaboliţi pe cale renală a fost afectată. În general, la aceşti pacienţi nu se aşteaptă nici un risc suplimentar de acumulare.

La cinci pacienţi fără diabet zaharat după o intervenţie chirurgicală de canal biliar, parametrii farmacocinetici au fost similari cu cei observaţi la persoanele sănătoase.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu au fost efectuate studii la animale cu combinaţia de substanţe din Tandemact. Următoarele date reprezintă constatări în cadrul studiilor efectuate cu pioglitazonă sau glimepiridă, luate individual.

Pioglitazonă

În cadrul studiilor de toxicitate, au apărut sistematic creşterea volumului plasmatic după hemodiluţie, anemie şi hipertrofie cardiacă excentrică reversibilă după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. În plus, au fost observate creşterea depozitelor adipoase şi a infiltrărilor. Aceste constatări au fost observate la speciile respective în concentraţii plasmatice ≤ 4 ori expunerea clinică. Limitarea creşterii fătului a fost evidentă în cadrul studiilor efectuate cu pioglitazonă, la animale. Acest fapt a fost atribuit acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi rezistenţei crescute la insulină care apare în timpul gestaţiei, reducând prin urmare disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fătului.

Pioglitazona a fost lipsită de potenţial genotoxic în cadrul unei serii largi de teste de genotoxicitate efectuate in vivo şi in vitro. S-a evidenţiat o incidenţă crescută a hiperplaziei (masculi şi femele) şi a tumorilor (masculi) epiteliului vezicii urinare la şobolanii trataţi cu pioglitazonă timp de maxim 2 ani. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută. Nu a existat nici un răspuns tumoral la şoarecii de ambele sexe. Hiperplazia vezicii urinare nu a fost observată la câinii sau maimuţele care au primit tratament pe o perioadă de până la 12 luni.

În cadrul unui model animal de polipoză adenomatoasă familială, tratamentul cu alte două tiazolidinedione a crescut multiplicarea tumorală la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută.

Glimepiridă

Efectele preclinice observate au apărut la expuneri suficient de mari faţă de expunerea umană maximă, indicând o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică, sau au fost determinate de acţiunea farmacodinamică (hipoglicemie) a compusului. Această constatare se bazează pe studii farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. În ultimele studii (care acoperă embriotoxicitatea, teratogenitatea şi toxicitatea asupra dezvoltării), efectele adverse observate au fost considerate secundare faţă de efectele hipoglicemiante induse de compus la mamăşi la descendenţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din aluminiu/aluminiu; cutii a câte 14, 28, 30, 50, 90 sau 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Marea Britanie

  1. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/06/366/017-022

Data primei autorizări: 08-01-2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tandemact 30 mg/4 mg comprimate.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 30 mg (sub formă de clorhidrat) şi glimepiridă 4 mg. Excipient: Fiecare comprimat conţine aproximativ 177 mg lactoză monohidrat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate

Comprimate de culoare alb sau aproape alb, rotunde, convexe, gravate pe o parte cu „4833 G” şi pe cealaltă cu „30/4”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tandemact este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care prezintă intoleranţă la metformină sau pentru care metformina este contraindicatăşi care urmează deja un tratament cu o asociere de pioglitazonăşi glimepiridă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Comprimatele se administrează oral, o dată pe zi, cu puţin timp înainte de prima masă principală sau în timpul acesteia. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid.

În cazul în care pacienţii raportează apariţia hipoglicemiei, trebuie redusă doza de Tandemact sau trebuie luat în considerare un tratament fără asociere.

În cazul în care pacienţilor li se administrează pioglitazonă în asociere cu alte sulfoniluree decât glimepirida, pacienţii trebuie stabilizaţi cu pioglitazonăşi glimepiridă administrate concomitent, înainte de trecerea la Tandemact.

Vârstnici:

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală:

Tandemact nu trebuie utilizat la pacienţii cu tulburări severe ale funcţiei renale (clearance-ul creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Tandemact nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi:

Tandemact nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 18 ani datorită datelor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.

4.3 Contraindicaţii

Tandemact este contraindicat la pacienţii cu:

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la alte sulfoniluree ori

sulfonamide -Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV) -Insuficienţă hepatică -Diabet zaharat de tip 1 -Comă diabetică -Cetoacidoză diabetică -Tulburări severe ale funcţiei renale -Sarcină -Alăptare

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu există experienţă din studii clinice cu alte medicamente antidiabetice orale asociate tratamentului cu Tandemact şi nici cu glimepiridăşi pioglitazonă administrate concomitent.

Hipoglicemie:

Dacă mesele sunt luate la ore neregulate sau sunt omise, tratamentul cu Tandemact poate determina hipoglicemie, datorită componentei sulfoniluree. Aproape întotdeauna, simptomele pot fi ţinute sub control imediat, prin aportul rapid de carbohidraţi (zahăr). Îndulcitorii artificiali nu au nici un efect.

Se cunoaşte de la alte sulfoniluree că, în pofida contramăsurilor iniţiale aplicate cu succes, hipoglicemia poate recidiva. Hipoglicemia severă sau prelungită, ţinută sub control numai temporar cu cantităţile obişnuite de zahăr, necesită tratament medical imediat şi, ocazional, spitalizare.

Tratamentul cu Tandemact necesită monitorizarea regulată a glicemiei.

Retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă:

Pioglitazona poate determina retenţie de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală coronariană simptomatică), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză de pioglitazonă disponibilăşi apoi să crească doza treptat. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie, mai ales cei cu fracţie de ejecţie redusă, pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţia edemelor. Au existat cazuri de insuficienţă cardiacă raportate după punerea pe piaţă, când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă. Deoarece insulina şi pioglitazona sunt asociate cu retenţia de lichide, administrarea concomitentă poate creşte riscul de edem. Administrarea de Tandemact trebuie întreruptă dacă apar orice semne de deteriorare a funcţiei cardiace.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi cu vârsta sub 75 ani, cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune severă a vaselor mari, preexistentă. Pioglitazona sau placebo au fost adăugate la tratamentul antidiabetic şi cardiovascular existent, pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Acest studiu a demonstrat o creştere a cazurilor de insuficienţă cardiacă raportate; cu toate acestea, acest lucru nu a determinat creşterea mortalităţii în cadrul acestui studiu. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani este necesară prudenţă, datorită experienţei limitate la acest grup de pacienţi.

Funcţia hepatică:

Au fost raportate cazuri rare de disfuncţie hepatocelulară în cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă a pioglitazonei şi glimepiridei (vezi pct. 4.8). Prin urmare, se recomandă ca pacienţii trataţi cu Tandemact să fie periodic monitorizaţi din punct de vedere al valorilor enzimelor hepatice. La toţi pacienţii, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu Tandemact. Tratamentul cu Tandemact nu trebuie început la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALT > 2,5 X limita superioară a valorilor normale) sau care prezintă oricare alte semne de boală hepatică.

După începerea tratamentului cu Tandemact, se recomandă ca valorile enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de recomandarea medicului. În cazul în care în timpul tratamentului cu Tandemact valorile ALT sunt de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALT rămân > 3 X limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care un pacient prezintă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, simptome care pot include greaţă inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, oboseală, anorexie şi/sau urină hipercromă, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate. Decizia continuării sau nu a tratamentului cu Tandemact trebuie luată de către medic, în funcţie de rezultatele testelor de laborator. În cazul în care se observă apariţia icterului, tratamentul cu Tandemact trebuie întrerupt.

Creşterea în greutate:

În cadrul studiilor clinice cu pioglitazonăşi sulfoniluree, administrate ca monoterapie sau în asociere, au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi, în unele cazuri, a fost asociată cu retenţia de lichide. În unele cazuri, creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace şi, prin urmare, greutatea trebuie ţinută sub supraveghere atentă. O parte a tratamentului antidiabetic o constituie controlul regimului alimentar. Pacienţii trebuie sfătuiţi să respecte cu stricteţe un regim alimentar controlat caloric.

Hematologie:

Rar, în timpul tratamentului cu glimiperidă au fost observate modificări hematologice (vezi pct. 4.8). Prin urmare, tratamentul cu Tandemact necesită monitorizare hematologică periodică (mai ales a numărului de leucocite şi trombocite).

În timpul tratamentului cu pioglitazonă, a existat o uşoară scădere a valorii medii de hemoglobină (reducere relativă de 4%) şi a hematocritului (reducere relativă de 4,1%), în funcţie de hemodiluţie. Modificări similare au fost observate la pacienţii trataţi cu metformină (reducere relativă a hemoglobinei de 3-4% şi a hematocritului de 3,6-4,1%) şi într-o mai mică măsură la pacienţii trataţi cu sulfoniluree şi insulină (reducere relativă a hemoglobinei de 1-2% şi a hematocritului de 1-3,2%), în cadrul studiilor clinice controlate comparative cu pioglitazonă.

Tratamentul cu medicamente sulfonilureice al pacienţilor cu deficit de G6PD poate determina apariţia anemiei hemolitice. Având în vedere faptul că glimepirida face parte din categoria chimică a medicamentelor sulfonilureice, este necesară prudenţă la pacienţii cu deficit de G6PD şi trebuie luată în considerare alternativa utilizării unui medicament non-sulfonilureic.

Tulburări oculare:

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de primă apariţie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă. Mulţi dintre aceşti pacienţi au raportat şi edem periferic concomitent. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între pioglitazonăşi edemul macular, însă medicul care prescrie medicamentul trebuie să ia în considerare posibilitatea apariţiei edemului macular, în cazul în care pacienţii raportează tulburări de acuitate vizuală; trebuie luată în considerare efectuarea unui consult oftalmologic adecvat.

Altele:

Într-o cazul unei analizăe globalăextinse a raportărilorartelor de evenimente adverse referitoare la fractura osoasă , la pacienţi trataţi până la 3,5 ani, din studii clinice dublu orb, controlate, randomizate, care au cuprinsla peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonăşi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observatevidenţiat o incidenţă crescută a fracturilor osoase la femei.

Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-ae administrat pioglitazonă faţă de 1,7% dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonăşi de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, creştereaexcesul de riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.

Ca urmare a îmbunătăţirii acţiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaţiei. Aceste paciente pot rămâne gravide. Pacientele trebuie atenţionate asupra riscului de sarcinăşi, dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă ori dacă apare o sarcină, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).

Pioglitazona trebuie folosită cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de exemplu gemfibrozil) sau inductori (de exemplu rifampicină) ai citocromului P450 2C8. Glicemia trebuie monitorizată îndeaproape. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de pioglitazonă în limitele de dozaj recomandate sau modificarea tratamentului antidiabetic (vezi pct. 4.5).

Comprimatele conţin lactoză monohidrat şi, prin urmare, nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie a glucozei-galactozei.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii formale de interacţiune pentru Tandemact; cu toate acestea, administrarea concomitentă a substanţelor active la pacienţi în cadrul utilizării clinice nu a determinat interacţiuni neaşteptate. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la substanţele active luate individual (pioglitazonăşi glimepiridă).

Pioglitazonă

Studiile de interacţiune au arătat că pioglitazona nu are nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau a farmacodinamiei digoxinei, warfarinei, fenprocumonului şi metforminei. Administrarea concomitentă de pioglitazonăşi sulfoniluree nu pare să afecteze farmacocinetica sulfonilureei. Studiile efectuate la om nu sugerează nici o inducere a principalului citocrom inductibil P450, 1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu arată nici o inhibare a unui subtip de citocrom P450. Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substanţele metabolizate de către aceste enzime, de exemplu contraceptivele orale, ciclosporina, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitorii ai HMGCoA reductazei.

S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonăşi gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) determină o creştere de 3 ori a ASC a pioglitazonei. Deoarece există un potenţial de creştere a frecvenţei reacţiilor adverse legate de doză, poate fi necesară o reducere a dozei de pioglitazonă în cazul administrării concomitente de gemfibrozil. Trebuie luat în considerare controlul atent al glicemiei (vezi pct. 4.4). S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonăşi rifampicină (un inductor al citocromului P450 2C8) determină o scădere cu 54% a ASC a pioglitazonei. Poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă în cazul administrării concomitente de rifampicină. Trebuie luat în considerare controlul atent al glicemiei (vezi pct. 4.4).

Glimepiridă

În cazul în care glimepirida este administrată simultan cu anumite alte medicamente, poate apărea atât

o creştere, cât şi o reducere nedorită a acţiunii hipoglicemiante a glimepiridei. Din acest motiv, trebuie să se administreze alte medicamente împreună cu Tandemact numai după ce a fost informat medicul (sau dacă medicul prescrie acest lucru).

Pe baza experienţei cu glimepiridăşi cu alte sulfoniluree, trebuie menţionate următoarele interacţiuni.

Poate apărea potenţarea efectului de scădere a glucozei din sânge şi, prin urmare, în unele situaţii poate apărea hipoglicemia, în cazul administrării uneia dintre următoarele substanţe active, de exemplu:

fenilbutazonă, azapropazonăşi oxifenbutazonă insulinăşi medicamente antidiabetice orale metformină salicilaţi şi acid p-amino-salicilic steroizi anabolici şi hormoni sexuali masculini cloramfenicol anticoagulante cumarinice fenfluramină fibraţi inhibitori ai ECA fluoxetină alopurinol simpatolitice ciclo-, tro-şi ifosfamide sulfinpirazonă anumite sulfonamide cu acţiune de lungă durată tetracicline inhibitori ai MAO antibiotice chinolone probenecid miconazol pentoxifilină (doză mare administrată parenteral) tritocualină fluconazol

Poate apărea diminuarea efectului de scădere a glucozei din sânge şi, prin urmare, creşterea valorilor glucozei din sânge, în cazul administrării uneia dintre următoarele substanţe active, de exemplu:

estrogeni şi progestogeni, saluretice, diuretice tiazidice, medicamente de stimulare a glandei tiroide, glucocorticoizi, derivaţi ai fenotiazinei, clorpromazină, adrenalinăşi simpatomimetice, acid nicotinic (în doze mari) şi derivaţi ai acidului nicotinic, laxative (utilizare pe termen lung), fenitoină, diazoxidă, glucagon, barbiturice şi rifampicină. acetozolamidă

Antagoniştii H2, beta-blocantele, clonidina şi rezerpina pot determina fie o potenţare, fie o diminuare a efectului de scădere a glucozei din sânge.

Sub influenţa substanţelor active simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie la hipoglicemie pot fi reduse sau absente.

Aportul de alcool etilic poate potenţa sau diminua acţiunea hipoglicemiantă a glimepiridei, într-un mod care nu poate fi prevăzut.

Glimepirida poate fie să potenţeze, fie să diminue efectele derivaţilor cumarinici.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea de pioglitazonăşi glimepiridă la femeile gravide. Studiile la animale cu pioglitazonă au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Tandemact nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Derivaţii din sulfoniluree, cum este glimepirida, se elimină în laptele matern. S-a demonstrat prezenţa pioglitazonei în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă pioglitazona se excretă în laptele matern. Prin urmare, Tandemact nu trebuie administrat femeilor care alăptează.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona poate fi afectată ca urmare a hipoglicemiei sau a hiperglicemiei determinate de glimepiridă sau, de exemplu, ca urmare a afectării funcţiei vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă specială (de exemplu în timpul conducerii unui vehicul sau al folosirii de utilaje).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi ia măsuri de precauţie astfel încât să evite apariţia hipoglicemiei în timp ce conduc un vehicul. Acest aspect este important mai ales în cazul persoanelor care nu cunosc bine sau chiar deloc semnele de hipoglicemiei sau se confruntă adesea cu episoade de hipoglicemie. Acestea trebuie avute în vedere dacă se recomandă conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor în aceste condiţii.

4.8 Reacţii adverse

Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Tandemact. Cu toate acestea, a fost demonstrată bioechivalenţa Tandemact cu pioglitazonăşi glimepiridă administrate concomitent (vezi pct. 5.2).

Reacţiile adverse raportate în plus (>0,5%) faţă de placebo şi la mai mult de un caz izolat la pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă în cadrul studiilor clinice dublu-orb, în asociere cu sulfoniluree, inclusiv glimepiridă, sunt enumerate mai jos, folosindu-se termenul preferat de MedDRA, pe categorii de aparate, sisteme şi organe şi cu o frecvenţă absolută. Frecvenţele se definesc astfel: frecvente > 1/100, < 1/10; mai puţin frecvente > 1/1000, < 1/100; rare > 1/10000, < 1/1000; foarte rare < 1/10000; cazuri izolate: frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

PIOGLITAZONĂ ÎN TRATAMENT ASOCIAT CU SULFONILUREE

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: vertij

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: tulburări de vedere

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: flatulenţă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente: oboseală

Investigaţii diagnostice

Frecvente: creştere în greutate

Mai puţin frecvente: creşterea lactatdehidrogenazei

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creşterea apetitului

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: ameţeli

Mai puţin frecvente: cefalee

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: glicozurie, proteinurie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: transpiraţii

Edemul a fost raportat la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă pe o perioadă de un an, în cadrul studiilor clinice controlate. Incidenţa apariţiei edemului în grupurile comparatoare (sulfoniluree, metformină) a fost de 2-5%. Cazurile de edem raportate au fost în general uşoare până la moderate şi de regulă nu au necesitat întreruperea tratamentului.

În cadrul studiilor clinice controlate cu substanţe active comparative, creşterea medie în greutate, în cazul administrării de pioglitazonă ca monoterapie, a fost de 2-3 kg pe o perioadă de un an. Acest rezultat este similar celui observat în cadrul unui grup comparator tratat cu sulfoniluree ca substanţă activă. În cadrul studiilor clinice în care s-a asociat pioglitazonă la tratamentul cu sulfoniluree s-a observat o creştere medie în greutate de 2,8 kg pe o perioadă de un an.

Tulburările de vedere au fost raportate în principal la începutul tratamentului şi sunt legate de modificările glicemiei, datorită unei modificări temporare a tumefierii ţesuturilor şi a indicelui de refracţie al cristalinului, observate şi la alte medicamente antidiabetice.

În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, incidenţa creşterii valorilor ALT cu mai mult de trei ori decât limita superioară a valorilor normale a fost egală cu placebo, dar mai mică decât cea observată la grupurile comparatoare cu metformină sau sulfoniluree. Valorile medii ale enzimelor hepatice au scăzut după tratamentul cu pioglitazonă. În cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă, au apărut cazuri rare de creşteri ale valorilor enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară. Deşi în cazuri foarte rare a fost raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa cazurilor de insuficienţă cardiacă raportate în timpul tratamentului cu pioglitazonă a fost aceeaşi cu cea a grupelor de tratament cu placebo, metforminăşi sulfoniluree, însă a crescut în cazul asocierii cu insulina. În cadrul unui studiu de evaluare a efectelor, realizat la pacienţi cu afecţiune severă a vaselor mari, preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare la pioglitazonă decât la placebo, atunci când pioglitazona a fost adăugată la tratamentul care includea insulină. Cu toate acestea, acest lucru nu a determinat creşterea mortalităţii în cadrul acestui studiu. După punere pe piaţă, insuficienţa cardiacă a fost raportată rar la utilizarea pioglitazonei, dar mai frecvent atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă.

Informaţii suplimentare cu privire la substanţele active care formează combinaţia în doză fixă, luate individual

Pioglitazonă

În cadrul studiilor clinice dublu-orb, controlate placebo, efectuate cu pioglitazonă, au apărut frecvent infecţii ale căilor respiratorii superioare şi hipoestezie; sinuzita şi insomnia au fost mai puţin frecvente.

În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa cazurilor raportate de insuficienţă cardiacă în timpul tratamentului cu pioglitazonă a fost aceeaşi cu cea a grupelor de tratament cu placebo, metforminăşi sulfoniluree. După punere pe piaţă, insuficienţa cardiacă a fost raportată rar la utilizarea pioglitazonei.

DATE OBŢINUTE DUPĂ PUNEREA PE PIAŢĂ

Tulburări oculare

Edem macular: necunoscute

Glimepiridă

Pe baza experienţei cu glimepiridăşi cu alte sulfoniluree, trebuie menţionate următoarele reacţii adverse.

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Şoc anafilactic, vascularită alergică

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: Modificări hematologice

Tulburări gastro-intestinale

Foarte rare: Vărsături, diaree, greaţă, presiune abdominală, senzaţie de plenitudine gastrică, dureri abdominale

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare: Hepatită, deteriorarea funcţiei hepatice (cu colestazăşi icter)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare: Fotosensibilitate

Investigaţii diagnostice

Foarte rare: Scăderea concentraţiilor serice de sodiu

În cazuri foarte rare, reacţiile uşoare de hipersensibilitate pot evolua către reacţii grave, cu dispnee, scăderea marcată a tensiunii arteriale şi uneori şoc. Pot apărea reacţii de hipersensibilitate cutanată, cum sunt pruritul, erupţia cutanatăşi urticaria. Este posibilă hipersensibilitatea încrucişată cu sulfonilureele, sulfonamidele sau substanţele înrudite.

Pot apărea trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, agranulocitopenia, agranulocitoza, anemia hemoliticăşi pancitopenia, moderate până la severe. În general, acestea sunt reversibile la întreruperea administrării medicamentului.

Tulburările gastro-intestinale sunt foarte rare şi rareori determină întreruperea tratamentului.

Poate apărea creşterea valorilor enzimelor hepatice. În cazuri foarte rare, poate apărea deteriorarea funcţiei hepatice (de exemplu cu colestazăşi icter), precum şi hepatită, care ar putea progresa până la insuficienţă hepatică.

S-a efectuat o analiză globală a raportărilor extinsă a rapoartelor de evenimente adverse referitoare la fractura osoasă, la pacienţi trataţi până la 3,5 ani, din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprinsla peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonăşi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-ae administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de comparator (1,7%). Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.

Pacienţii au luat pioglitazonă în doze mai mari decât doză maximă recomandată, de 45 mg pe zi. Doza maximă raportată de 120 mg pe zi, administrată timp de patru zile şi apoi 180 mg pe zi timp de şapte zile nu a fost asociată cu nici un fel de simptome.

După ingestia unei supradoze de glimepiridă, poate apărea hipoglicemia, care durează de la 12 la 72 ore şi poate recidiva după recuperarea iniţială. Este posibil ca simptomele să nu apară timp de până la 24 ore de la ingestie. În general, se recomandă supravegherea în spital. Pot apărea greaţă, vărsături şi dureri epigastrice. În general, hipoglicemia poate fi însoţită de simptome neurologice, cum sunt agitaţia, tremorul, tulburările de vedere, problemele de coordonare, somnolenţa, coma şi convulsiile.

Tratamentul supradozajului cu Tandemact constă în principal în prevenirea absorbţiei glimepiridei prin provocarea vărsăturilor şi apoi ingestia de apă sau limonadă cu cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). În cazul ingestiei de cantităţi mari, se recomandă lavaj gastric, urmat de administrarea de cărbune activat şi sulfat de sodiu. În caz de supradozaj (sever), se recomandă spitalizarea într-o unitate de terapie intensivă. Se recomandă administrarea de glucoză cât mai curând posibil, dacă este necesar prin injectarea intravenoasă în bolus a unei cantităţi de 50 ml soluţie de glucoză 50%, urmată de injectarea unei soluţii de glucoză 10%, cu monitorizarea strictă a glicemiei. Tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.

În mod special, la tratarea hipoglicemiei sugarilor şi copiilor mici, în urma ingestiei accidentale de Tandemact, doza de glucoză administrată trebuie atent controlată pentru a evita posibilitatea producerii unei hiperglicemii periculoase. Valoarea glicemiei trebuie monitorizată îndeaproape.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Combinaţii de medicamente antidiabetice orale; codul ATC: A10BD06.

Tandemact combină două medicamente antidiabetice orale cu mecanisme complementare de acţiune, pentru îmbunătăţirea controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: pioglitazona, un membru al clasei de tiazolidinedione, şi glimepirida, un membru al clasei de sulfoniluree. Tiazolidinedionele acţionează în principal prin reducerea rezistenţei la insulină, iar sulfonilureele prin inducerea eliberării de insulină din celulele beta pancreatice.

Pioglitazonă

Efectele pioglitazonei pot fi mediate prin reducerea rezistenţei la insulină. Se pare că pioglitazona acţionează prin activarea receptorilor nucleari specifici (gama receptorul activat de proliferatorul

peroxizomului), determinând creşterea sensibilităţii la insulină a ficatului, celulelor adipoase şi celulelor muşchilor scheletici la animale. S-a demonstrat că tratamentul cu pioglitazonă scade gluconeogeneza hepaticăşi creşte distribuţia periferică a glucozei, în caz de rezistenţă la insulină.

Controlul glicemiei, în condiţii de repaus alimentar şi postprandial, este îmbunătăţit la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2. Îmbunătăţirea controlului glicemic este asociat cu o reducere a concentraţiilor plasmatice de insulină atât în condiţii de repaus alimentar, cât şi postprandial. Un studiu clinic efectuat cu pioglitazonă faţă de gliclazidă ca monoterapie a fost prelungit până la doi ani, pentru evaluarea intervalului de timppână la eşuarea tratamentului (definită prin valoarea de HbAca modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale HbA1c ≥ 8,0% după primele şase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a arătat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la pacienţii trataţi cu gliclazidă, comparativ cu pioglitazonă. La doi ani, controlul glicemic (definit prin HbA1c < 8,0 %) a fost susţinut la 69% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă, comparativ cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. În cadrul unui studiu de doi ani cu tratament asociat, în care au fost comparate pioglitazona şi gliclazida asociate metforminei, controlul glicemic măsurat 1c, a fost similar între grupele de tratament, după un an. Rata de deteriorare a HbA1c în al doilea an a fost mai mică la pioglitazonă decât la gliclazidă.

În cadrul unui studiu controlat placebo, pacienţii cu control inadecvat al glicemiei, în pofida unei perioade de trei luni de optimizare cu insulină, au fost randomizaţi la pioglitazonă sau placebo pentru

o perioadă de 12 luni. Pacienţii care au primit pioglitazonă au prezentat o scădere medie a valorii HbA1c de 0,45% comparativ cu cei care au continuat tratamentul numai cu insulină, precum şi o scădere a dozei de insulină în cadrul grupului tratat cu pioglitazonă.

Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţionarea celulei beta, crescând în acelaşi timp sensibilitatea la insulină. Studiile clinice cu o durată de doi ani au demonstrat menţinerea acestui efect.

În cadrul studiilor clinice cu o durată de un an, pioglitazona a prezentat sistematic o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a proporţiei albumină/creatinină, comparativ cu valorile iniţiale.

Efectul pioglitazonei (monoterapie 45 mg faţă de placebo) a fost studiat în cadrul unui studiu clinic cu durată redusă, de 18 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2.Pioglitazona a fost asociată cu o creştere importantă în greutate. Ţesutul adipos visceral a scăzut în mod semnificativ, observându-se în acelaşi timp o creştere a masei de ţesut adipos extra-abdominal. Modificările similare ale distribuţiei ţesutului adipos la pioglitazonă au fost însoţite de o îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice, au fost observate scăderi ale concentraţiilor trigliceridelor plasmatice totale şi acizilor graşi liberi, şi creşteri ale concentraţiilor de HDL colesterol comparativ cu placebo, cu creşteri mici, dar nesemnificative din punct de vedere clinic, ale concentraţiilor de LDL colesterol. În cadrul studiilor clinice cu o durată de până la doi ani, pioglitazona a redus concentraţia plasmatică a trigliceridelor totale şi a acizilor graşi liberi şi a crescut concentraţiile de HDL colesterol, comparativ cu placebo, metformină sau gliclazidă. Comparativ cu placebo, pioglitazona nu a determinat creşteri semnificative din punct de vedere statistic ale valorilor de HDL colesterol, fiind observate în acelaşi timp reduceri la metforminăşi gliclazidă. În cadrul unui studiu cu o durată de 20 săptămâni, în afară de reducerea valorilor trigliceridelor în condiţii de post alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi a celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic de glibenclamidă.

În cadrul studiului PROactiv, de evaluare a efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune severă a vaselor mari, preexistentă au fost randomizaţi la pioglitazonă sau placebo în plus faţă de tratamentul existent antidiabetic şi cardiovascular, pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în studi au avut vârsta medie de 62 ani; durata medie de existenţă a diabetului zaharat a fost de 9,5 ani. Aproximativ o treime dintre pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformina şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili, pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe dintre următoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente infarct miocardic şi aproximativ 20% accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au avut cel puţin două dintre criteriile de antecedente cardiovasculare necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii (95%) au primit medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ECA, antagonişti ai angiotensinei II, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, aspirină, statine, fibraţi).

Deşi studiul a eşuat în demonstrarea obiectivului primar, reprezentat de o combinaţie a mortalităţilor de orice cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaţie majoră de membru inferior, revascularizare coronarianăşi revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Cu toate acestea, incidenţa edemului, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu s-a observat nicio creştere a ratei mortalităţii datorate insuficienţei cardiace.

Glimepiridă

Glimepirida acţionează în principal prin stimularea eliberării de insulină din celulele beta pancreatice. La fel ca în cazul altor sulfoniluree, acest efect se bazează pe o creştere a reactivităţii celulelor beta pancreatice la stimulul fiziologic al glucozei. În plus, se pare că glimepirida are efecte extrapancreatice pronunţate, care reprezintă de asemenea premisele altor sulfoniluree.

Eliberarea de insulină:

Sulfonilureele reglează secreţia de insulină, închizând canalul de potasiu sensibil la ATP din membrana celulelor beta. Închiderea canalului de potasiu induce depolarizarea celulelor beta şi determină – prin deschiderea canalelor de calciu – un influx crescut de calciu în celulă. Aceasta duce la eliberarea de insulină prin exocitoză. Glimepirida se leagă cu o viteză de schimb crescută de o proteină a membranei celulei beta care este asociată cu canalul de potasiu sensibil la ATP, însă care este diferit de locul obişnuit de legare a sulfonilureelor.

Activitate extrapancreatică:

Efectele extrapancreatice sunt, de exemplu, o îmbunătăţire a sensibilităţii ţesutului periferic pentru insulinăşi o scădere a captării insulinei de către ficat.

Captarea de glucoză din sânge în muşchiul periferic şi în ţesutul adipos are loc printr-o proteină specială de transport, situată în membrana celulelor. Transportul glucozei în aceste ţesuturi este pasul de limitare a vitezei de utilizare a glucozei. Glimepirida creşte foarte rapid numărul moleculelor de transport al glucozei active în membranele plasmatice ale muşchilor şi celulelor adipoase, determinând stimularea captării glucozei. Glimepirida creşte activitatea fosfolipazei C specifice glicozil-fosfatidilinositolului, care poate fi corelată cu inducerea lipogenezei şi a glicogenezei în celulele adipoase şi musculare izolate. Glimepirida inhibă sinteza de glucoză la nivelul ficatului, crescând concentraţia intracelulară de fructoză-2,6-bifosfat, care la rândul său inhibă gluconeogeneza.

General:

La persoanele sănătoase, doza orală minimă eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei depinde de dozăşi poate fi reprodus. Răspunsul fiziologic la exerciţiile fizice intense, adică reducerea secreţiei de insulină, este încă prezent sub tratamentul cu glimepiridă.

Nu a existat nici o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte efectul, indiferent dacă glimepirida a fost administrată cu 30 de minute înainte de masă sau imediat înainte. La pacienţii cu diabet zaharat, se poate obţine un bun control metabolic pe parcursul a 24 de ore, cu o singură doză zilnică.

Cu toate că metabolitul hidroxi al glimepiridei a determinat o scădere uşoară, dar semnificativă a glicemiei la persoanele sănătoase, aceasta justifică numai o mică parte din efectul total.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Tandemact

Studiile efectuate la voluntari umani au arătat că Tandemact este bioechivalent cu administrarea de pioglitazonăşi glimepiridă sub formă de comprimate separate.

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active din Tandemact, luate individual.

Pioglitazonă

Absorbţie:

După administrarea orală, pioglitazona este absorbită rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime de pioglitazonă în formă nemodificată sunt atinse în general după 2 ore de la administrare. Au fost observate creşteri proporţionale ale concentraţiei plasmatice la doze între 2 şi 60 mg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 4-7 zile de administrare. Administrarea de doze repetate nu determină acumularea de compus parental sau de metaboliţi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea absolută este de peste 80%.

Distribuţie:

La om, volumul de distribuţie estimat este de 0,25 l/kg.

Pioglitazona şi toţi metaboliţii activi se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (> 99%).

Metabolizare:

Pioglitazona se metabolizează hepatic extensiv prin hidroxilarea grupărilor metilen alifatice. Aceasta se realizează în mod predominant prin citocromul P450 2C8, cu toate că pot fi implicate şi alte izoforme, într-o mai mică măsură. Trei dintre cei şase metaboliţi identificaţi sunt activi (M-II, M-III şi M-IV). Dacă sunt luate în considerare activitatea, concentraţiile şi legarea de proteine, pioglitazona şi metabolitul M-III contribuie la eficacitate în aceeaşi măsură. Pe această bază, contribuţia M-IV la eficacitate este de aproximativ trei ori mai mare decât cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea relativă a M-II este minimă.

Studiile in vitro nu au demonstrat că pioglitazona inhibă vreun subtip al citocromului P450. Nu există nici o inducere a principalelor izoenzime P450 inductibile 1A, 2C8/9 şi 3A4 la om.

Studiile de interacţiune au arătat că pioglitazona nu are nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau a farmacodinamiei digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonăşi gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) sau rifampicină (un inductor al citocromului P450 2C8) creşte şi respectiv reduce concentraţia plasmatică de pioglitazonă (vezi pct. 4.5).

Eliminare:

La om, după administrarea orală de pioglitazonă marcată cu izotop radioactiv, aceasta s-a regăsit în principal în materiile fecale (55%) şi în cantitate mai mică în urină (45%). La animale, în urină sau în materiile fecale poate fi detectată numai o cantitate mică de pioglitazonă sub formă nemodificată. La om, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a pioglitazonei sub formă nemodificată este de 5-6 ore, iar pentru metaboliţii săi activi totali de 16-23 ore.

Vârstnici:

Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sunt similari la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste şi la subiecţii tineri.

Pacienţi cu insuficienţă renală:

La pacienţii cu insuficienţă renală, concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi ale metaboliţilor acesteia sunt mai reduse decât cele observate la subiecţii cu funcţie renală normală, însă clearance-ul

oral al substanţei parentale este similar. Astfel, concentraţia plasmatică de pioglitazonă liberă (nelegată) este nemodificată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Concentraţia plasmatică de pioglitazonă este nemodificată, însă cu un volum de distribuţie crescut. Prin urmare, clearance-ul intrinsec este redus, împreună cu o fracţie mai mare de pioglitazonă nelegată.

Glimepiridă

Absorbţie:

Biodisponibilitatea glimepiridei după administrarea orală este completă. Ingestia de alimente nu are o influenţă relevantă asupra absorbţiei, doar viteza de absorbţie este uşor diminuată. Concentraţiile serice maxime (Cmax) sunt atinse la aproximativ 2,5 ore de la administrarea orală (în medie 0,3 µg/ml la doze multiple de 4 mg pe zi) şi există o relaţie liniară între dozăşi Cmax şi ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp).

Distribuţie:

Glimepirida are un volum de distribuţie foarte redus (aproximativ 8,8 litri), care este în principal egal cu spaţiul de distribuţie al albuminei, cu o legare crescută de proteine (> 99%) şi un clearance redus (aproximativ 48 ml/min).

La animale, glimepirida este excretată în lapte. Glimepirida traversează bariera feto-placentară. Traversarea barierei hematoencefalice este redusă.

Biotransformare şi eliminare:

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică, care are relevanţă pentru concentraţiile serice la doze multiple, este de aproximativ 5-8 ore. După administrarea de doze mari, au fost observaţi timpi medii de înjumătăţire plasmatică uşor mai lungi.

După administrarea unei singure doze de glimepiridă marcată cu izotop radioactiv, 58% din radioactivitate s-a regăsit în urină, iar 35% în materiile fecale. În urină nu s-a detectat substanţă sub formă nemodificată. Atât în urină, cât şi în materiile fecale, au fost identificaţi doi metaboliţi – cel mai probabil rezultaţi din metabolizarea hepatică (principala enzimă este CYP2C9): derivatul hidroxi şi derivatul carboxi. După administrarea orală de glimepiridă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a acestor metaboliţi a fost de 3-6, respectiv 5-6 ore.

Comparaţia dozelor unice cu cele multiple, administrate o dată pe zi, nu a relevat diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici, iar variabilitatea intraindividuală a fost foarte redusă. Nu a existat o acumulare relevantă.

Parametrii farmacocinetici au fost similari la bărbaţi şi la femei, precum şi la pacienţii tineri şi cei vârstnici (peste 65 ani). La pacienţii cu un clearance al creatininei redus, a existat o tendinţă de creştere a clearance-ului glimepiridei şi de reducere a concentraţiilor serice medii, cel mai probabil ca urmare a unei eliminări mai rapide, datorită unei legări reduse de proteine. Eliminarea celor doi metaboliţi pe cale renală a fost afectată. În general, la aceşti pacienţi nu se aşteaptă nici un risc suplimentar de acumulare.

La cinci pacienţi fără diabet zaharat după o intervenţie chirurgicală de canal biliar, parametrii farmacocinetici au fost similari cu cei observaţi la persoanele sănătoase.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu au fost efectuate studii la animale cu combinaţia de substanţe din Tandemact. Următoarele date reprezintă constatări în cadrul studiilor efectuate cu pioglitazonă sau glimepiridă, luate individual.

Pioglitazonă

În cadrul studiilor de toxicitate, au apărut sistematic creşterea volumului plasmatic după hemodiluţie, anemie şi hipertrofie cardiacă excentrică reversibilă după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. În plus, au fost observate creşterea depozitelor adipoase şi a infiltrărilor. Aceste constatări au fost observate la speciile respective în concentraţii plasmatice ≤ 4 ori expunerea clinică. Limitarea creşterii fătului a fost evidentă în cadrul studiilor efectuate cu pioglitazonă, la animale. Acest fapt a fost atribuit acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi rezistenţei crescute la insulină care apare în timpul gestaţiei, reducând prin urmare disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fătului.

Pioglitazona a fost lipsită de potenţial genotoxic în cadrul unei serii largi de teste de genotoxicitate efectuate in vivo şi in vitro. S-a evidenţiat o incidenţă crescută a hiperplaziei (masculi şi femele) şi a tumorilor (masculi) epiteliului vezicii urinare la şobolanii trataţi cu pioglitazonă timp de maxim 2 ani. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută. Nu a existat nici un răspuns tumoral la şoarecii de ambele sexe. Hiperplazia vezicii urinare nu a fost observată la câinii sau maimuţele care au primit tratament pe o perioadă de până la 12 luni.

În cadrul unui model animal de polipoză adenomatoasă familială, tratamentul cu alte două tiazolidinedione a crescut multiplicarea tumorală la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută.

Glimepiridă

Efectele preclinice observate au apărut la expuneri suficient de mari faţă de expunerea umană maximă, indicând o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică, sau au fost determinate de acţiunea farmacodinamică (hipoglicemie) a compusului. Această constatare se bazează pe studii farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. În ultimele studii (care acoperă embriotoxicitatea, teratogenitatea şi toxicitatea asupra dezvoltării), efectele adverse observate au fost considerate secundare faţă de efectele hipoglicemiante induse de compus la mamăşi la descendenţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din aluminiu/aluminiu; cutii a câte 14, 28, 30, 50, 90 sau 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Marea Britanie

  1. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/06/366/005-010

Data primei autorizări: 08-01-2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tandemact 45 mg/4 mg comprimate.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 45 mg (sub formă de clorhidrat) şi glimepiridă 4 mg. Excipient: Fiecare comprimat conţine aproximativ 214 mg lactoză monohidrat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate

Comprimate de culoare alb sau aproape alb, rotunde, plate şi gravate pe o parte cu „4833 G” şi pe cealaltă cu „45/4”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tandemact este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care prezintă intoleranţă la metformină sau pentru care metformina este contraindicatăşi care urmează deja un tratament cu o asociere de pioglitazonăşi glimepiridă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Comprimatele se administrează oral, o dată pe zi, cu puţin timp înainte de prima masă principală sau în timpul acesteia. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid.

În cazul în care pacienţii raportează apariţia hipoglicemiei, trebuie redusă doza de Tandemact sau trebuie luat în considerare un tratament fără asociere.

În cazul în care pacienţilor li se administrează pioglitazonă în asociere cu alte sulfoniluree decât glimepirida, pacienţii trebuie stabilizaţi cu pioglitazonăşi glimepiridă administrate concomitent, înainte de trecerea la Tandemact.

Vârstnici:

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală:

Tandemact nu trebuie utilizat la pacienţii cu tulburări severe ale funcţiei renale (clearance-ul creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Tandemact nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi:

Tandemact nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 18 ani datorită datelor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.

4.3 Contraindicaţii

Tandemact este contraindicat la pacienţii cu:

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la alte sulfoniluree ori

sulfonamide -Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV) -Insuficienţă hepatică -Diabet zaharat de tip 1 -Comă diabetică -Cetoacidoză diabetică -Tulburări severe ale funcţiei renale -Sarcină -Alăptare

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu există experienţă din studii clinice cu alte medicamente antidiabetice orale asociate tratamentului cu Tandemact şi nici cu glimepiridăşi pioglitazonă administrate concomitent.

Hipoglicemie:

Dacă mesele sunt luate la ore neregulate sau sunt omise, tratamentul cu Tandemact poate determina hipoglicemie, datorită componentei sulfoniluree. Aproape întotdeauna, simptomele pot fi ţinute sub control imediat, prin aportul rapid de carbohidraţi (zahăr). Îndulcitorii artificiali nu au nici un efect.

Se cunoaşte de la alte sulfoniluree că, în pofida contramăsurilor iniţiale aplicate cu succes, hipoglicemia poate recidiva. Hipoglicemia severă sau prelungită, ţinută sub control numai temporar cu cantităţile obişnuite de zahăr, necesită tratament medical imediat şi, ocazional, spitalizare.

Tratamentul cu Tandemact necesită monitorizarea regulată a glicemiei.

Retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă:

Pioglitazona poate determina retenţie de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală coronariană simptomatică), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză de pioglitazonă disponibilăşi apoi să crească doza treptat. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie, mai ales cei cu fracţie de ejecţie redusă, pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţia edemelor. Au existat cazuri de insuficienţă cardiacă raportate după punerea pe piaţă, când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulinasau la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă. Deoarece insulina şi pioglitazona sunt asociate cu retenţia de lichide, administrarea concomitentă poate creşte riscul de edem. Administrarea de Tandemact trebuie întreruptă dacă apar orice semne de deteriorare a funcţiei cardiace.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi cu vârsta sub 75 ani cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune severă a vaselor mari, preexistentă. Pioglitazona sau placebo au fost adăugate la tratamentul antidiabetic şi cardiovascular existent pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Acest studiu a demonstrat o creştere a cazurilor de insuficienţă cardiacă raportate; cu toate acestea, acest lucru nu a determinat creşterea mortalităţii în cadrul acestui studiu. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani este necesară prudenţă, datorită experienţei limitate la acest grup de pacienţi.

Funcţia hepatică:

Au fost raportate cazuri rare de disfuncţie hepatocelulară în cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă a pioglitazonei şi glimepiridei (vezi pct. 4.8). Prin urmare, se recomandă ca pacienţii trataţi cu Tandemact să fie periodic monitorizaţi din punct de vedere al valorilor enzimelor hepatice. La toţi pacienţii, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu Tandemact. Tratamentul cu Tandemact nu trebuie început la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALT > 2,5 X limita superioară a valorilor normale) sau care prezintă oricare alte semne de boală hepatică.

După începerea tratamentului cu Tandemact, se recomandă ca valorile enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de recomandarea medicului. În cazul în care în timpul tratamentului cu Tandemact valorile ALT sunt de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALT rămân > 3 X limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care un pacient prezintă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, simptome care pot include greaţă inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, oboseală, anorexie şi/sau urină hipercromă, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate. Decizia continuării sau nu a tratamentului cu Tandemact trebuie luată de către medic, în funcţie de rezultatele testelor de laborator. În cazul în care se observă apariţia icterului, tratamentul cu Tandemact trebuie întrerupt.

Creşterea în greutate:

În cadrul studiilor clinice cu pioglitazonăşi sulfoniluree, administrate ca monoterapie sau în asociere, au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi, în unele cazuri, a fost asociată cu retenţia de lichide. În unele cazuri, creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace şi, prin urmare, greutatea trebuie ţinută sub supraveghere atentă. O parte a tratamentului antidiabetic o constituie controlul regimului alimentar. Pacienţii trebuie sfătuiţi să respecte cu stricteţe un regim alimentar controlat caloric.

Hematologie:

Rar, în timpul tratamentului cu glimiperidă au fost observate modificări hematologice (vezi pct. 4.8). Prin urmare, tratamentul cu Tandemact necesită monitorizare hematologică periodică (mai ales a numărului de leucocite şi trombocite).

În timpul tratamentului cu pioglitazonă, a existat o uşoară scădere a valorii medii de hemoglobină (reducere relativă de 4%) şi a hematocritului (reducere relativă de 4,1%), în funcţie de hemodiluţie. Modificări similare au fost observate la pacienţii trataţi cu metformină (reducere relativă a hemoglobinei de 3-4% şi a hematocritului de 3,6-4,1%) şi într-o mai mică măsură la pacienţii trataţi cu sulfoniluree şi insulină (reducere relativă a hemoglobinei de 1-2% şi a hematocritului de 1-3,2%), în cadrul studiilor clinice controlate comparative cu pioglitazonă.

Tratamentul cu medicamente sulfonilureice al pacienţilor cu deficit de G6PD poate determina apariţia anemiei hemolitice. Având în vedere faptul că glimepirida face parte din categoria chimică a medicamentelor sulfonilureice, este necesară prudenţă la pacienţii cu deficit de G6PD şi trebuie luată în considerare alternativa utilizării unui medicament non-sulfonilureic.

Tulburări oculare:

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de primă apariţie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă. Mulţi dintre aceşti pacienţi au raportat şi edem periferic concomitent. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între pioglitazonăşi edemul macular, însă medicul care prescrie medicamentul trebuie să ia în considerare posibilitatea apariţiei edemului macular, în cazul în care pacienţii raportează tulburări de acuitate vizuală; trebuie luată în considerare efectuarea unui consult oftalmologic adecvat.

Altele:

Într-o cazul unei analizăe globalăextinse a raportărilorartelor de evenimente adverse referitoare la fractura osoasă , la pacienţi trataţi până la 3,5 ani, din studii clinice dublu orb, controlate, randomizate, care au cuprinsla peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonăşi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observatevidenţiat o incidenţă crescută a fracturilor osoase la femei.

Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-ae administrat pioglitazonă faţă de 1,7% dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonăşi de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, creştereaexcesul de riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.

Ca urmare a îmbunătăţirii acţiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaţiei. Aceste paciente pot rămâne gravide. Pacientele trebuie atenţionate asupra riscului de sarcinăşi, dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă ori dacă apare o sarcină, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).

Pioglitazona trebuie folosită cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de exemplu gemfibrozil) sau inductori (de exemplu rifampicină) ai citocromului P450 2C8. Glicemia trebuie monitorizată îndeaproape. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de pioglitazonă în limitele de dozaj recomandate sau modificarea tratamentului antidiabetic (vezi pct. 4.5).

Comprimatele conţin lactoză monohidrat şi, prin urmare, nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie a glucozei-galactozei.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii formale de interacţiune pentru Tandemact; cu toate acestea, administrarea concomitentă a substanţelor active la pacienţi în cadrul utilizării clinice nu a determinat interacţiuni neaşteptate. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la substanţele active luate individual (pioglitazonăşi glimepiridă).

Pioglitazonă

Studiile de interacţiune au arătat că pioglitazona nu are nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau a farmacodinamiei digoxinei, warfarinei, fenprocumonului şi metforminei. Administrarea concomitentă de pioglitazonăşi sulfoniluree nu pare să afecteze farmacocinetica sulfonilureei. Studiile efectuate la om nu sugerează nici o inducere a principalului citocrom inductibil P450, 1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu arată nici o inhibare a unui subtip de citocrom P450. Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substanţele metabolizate de către aceste enzime, de exemplu contraceptivele orale, ciclosporina, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitorii ai HMGCoA reductazei.

S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonăşi gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) determină o creştere de 3 ori a ASC a pioglitazonei. Deoarece există un potenţial de creştere a frecvenţei reacţiilor adverse legate de doză, poate fi necesară o reducere a dozei de pioglitazonă în cazul administrării concomitente de gemfibrozil. Trebuie luat în considerare controlul atent al glicemiei (vezi pct. 4.4). S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonăşi rifampicină (un inductor al citocromului P450 2C8) determină o scădere cu 54% a ASC a pioglitazonei. Poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă în cazul administrării concomitente de rifampicină. Trebuie luat în considerare controlul atent al glicemiei (vezi pct. 4.4).

Glimepiridă

În cazul în care glimepirida este administrată simultan cu anumite alte medicamente, poate apărea atât

o creştere, cât şi o reducere nedorită a acţiunii hipoglicemiante a glimepiridei. Din acest motiv, trebuie să se administreze alte medicamente împreună cu Tandemact numai după ce a fost informat medicul (sau dacă medicul prescrie acest lucru).

Pe baza experienţei cu glimepiridăşi cu alte sulfoniluree, trebuie menţionate următoarele interacţiuni.

Poate apărea potenţarea efectului de scădere a glucozei din sânge şi, prin urmare, în unele situaţii poate apărea hipoglicemia, în cazul administrării uneia dintre următoarele substanţe active, de exemplu:

fenilbutazonă, azapropazonăşi oxifenbutazonă insulinăşi medicamente antidiabetice orale metformină salicilaţi şi acid p-amino-salicilic steroizi anabolici şi hormoni sexuali masculini cloramfenicol anticoagulante cumarinice fenfluramină fibraţi inhibitori ai ECA fluoxetină alopurinol simpatolitice ciclo-, tro-şi ifosfamide sulfinpirazonă anumite sulfonamide cu acţiune de lungă durată tetracicline inhibitori ai MAO antibiotice chinolone probenecid miconazol pentoxifilină (doză mare administrată parenteral) tritocualină fluconazol

Poate apărea diminuarea efectului de scădere a glucozei din sânge şi, prin urmare, creşterea valorilor glucozei din sânge, în cazul administrării uneia dintre următoarele substanţe active, de exemplu:

estrogeni şi progestogeni, saluretice, diuretice tiazidice, medicamente de stimulare a glandei tiroide, glucocorticoizi, derivaţi ai fenotiazinei, clorpromazină, adrenalinăşi simpatomimetice, acid nicotinic (în doze mari) şi derivaţi ai acidului nicotinic, laxative (utilizare pe termen lung), fenitoină, diazoxidă, glucagon, barbiturice şi rifampicină. acetozolamidă

Antagoniştii H2, beta-blocantele, clonidina şi rezerpina pot determina fie o potenţare, fie o diminuare a efectului de scădere a glucozei din sânge.

Sub influenţa substanţelor active simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de reacţie adrenergică compensatorie la hipoglicemie pot fi reduse sau absente.

Aportul de alcool etilic poate potenţa sau diminua acţiunea hipoglicemiantă a glimepiridei, într-un mod care nu poate fi prevăzut.

Glimepirida poate fie să potenţeze, fie să diminue efectele derivaţilor cumarinici.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea de pioglitazonăşi glimepiridă la femeile gravide. Studiile la animale cu pioglitazonă au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Tandemact nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Derivaţii din sulfoniluree, cum este glimepirida, se elimină în laptele matern. S-a demonstrat prezenţa pioglitazonei în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă pioglitazona se excretă în laptele matern. Prin urmare, Tandemact nu trebuie administrat femeilor care alăptează.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona poate fi afectată ca urmare a hipoglicemiei sau a hiperglicemiei determinate de glimepiridă sau, de exemplu, ca urmare a afectării funcţiei vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă specială (de exemplu în timpul conducerii unui vehicul sau al folosirii de utilaje).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi ia măsuri de precauţie astfel încât să evite apariţia hipoglicemiei în timp ce conduc un vehicul. Acest aspect este important mai ales în cazul persoanelor care nu cunosc bine sau chiar deloc semnele de hipoglicemiei sau se confruntă adesea cu episoade de hipoglicemie. Acestea trebuie avute în vedere dacă se recomandă conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor în aceste condiţii.

4.8 Reacţii adverse

Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Tandemact. Cu toate acestea, a fost demonstrată bioechivalenţa Tandemact cu pioglitazonăşi glimepiridă administrate concomitent (vezi pct. 5.2).

Reacţiile adverse raportate în plus (>0,5%) faţă de placebo şi la mai mult de un caz izolat la pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă în cadrul studiilor clinice dublu-orb, în asociere cu sulfoniluree, inclusiv glimepiridă, sunt enumerate mai jos, folosindu-se termenul preferat de MedDRA, pe categorii de aparate, sisteme şi organe şi cu o frecvenţă absolută. Frecvenţele se definesc astfel: frecvente > 1/100, < 1/10; mai puţin frecvente > 1/1000, < 1/100; rare > 1/10000, < 1/1000; foarte rare < 1/10000; cazuri izolate: frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

PIOGLITAZONĂ ÎN TRATAMENT ASOCIAT CU SULFONILUREE

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: vertij

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: tulburări de vedere

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: flatulenţă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente: oboseală

Investigaţii diagnostice

Frecvente: creştere în greutate

Mai puţin frecvente: creşterea lactatdehidrogenazei

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creşterea apetitului

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: ameţeli

Mai puţin frecvente: cefalee

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: glicozurie, proteinurie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: transpiraţii

Edemul a fost raportat la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă pe o perioadă de un an, în cadrul studiilor clinice controlate. Incidenţa apariţiei edemului în grupurile comparatoare (sulfoniluree, metformină) a fost de 2-5%. Cazurile de edem raportate au fost în general uşoare până la moderate şi de regulă nu au necesitat întreruperea tratamentului.

În cadrul studiilor clinice controlate cu substanţe active comparative, creşterea medie în greutate, în cazul administrării de pioglitazonă ca monoterapie, a fost de 2-3 kg pe o perioadă de un an. Acest rezultat este similar celui observat în cadrul unui grup comparator tratat cu sulfoniluree ca substanţă activă. În cadrul studiilor clinice în care s-a asociat pioglitazonă la tratamentul cu sulfoniluree s-a observat o creştere medie în greutate de 2,8 kg pe o perioadă de un an.

Tulburările de vedere au fost raportate în principal la începutul tratamentului şi sunt legate de modificările glicemiei, datorită unei modificări temporare a tumefierii ţesuturilor şi a indicelui de refracţie al cristalinului, observate şi la alte medicamente antidiabetice.

În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, incidenţa creşterii valorilor ALT cu mai mult de trei ori decât limita superioară a valorilor normale a fost egală cu placebo, dar mai mică decât cea observată la grupurile comparatoare cu metformină sau sulfoniluree. Valorile medii ale enzimelor hepatice au scăzut după tratamentul cu pioglitazonă. În cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă, au apărut cazuri rare de creşteri ale valorilor enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară. Deşi în cazuri foarte rare a fost raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa cazurilor de insuficienţă cardiacă raportate în timpul tratamentului cu pioglitazonă a fost aceeaşi cu cea a grupelor de tratament cu placebo, metforminăşi sulfoniluree, însă a crescut în cazul asocierii cu insulina. În cadrul unui studiu de evaluare a efectelor, realizat la pacienţi cu afecţiune severă a vaselor mari, preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare la pioglitazonă decât la placebo, atunci când pioglitazona a fost adăugată la tratamentul care includea insulină. Cu toate acestea, acest lucru nu a determinat creşterea mortalităţii în cadrul acestui studiu. După punere pe piaţă, insuficienţa cardiacă a fost raportată rar la utilizarea pioglitazonei, dar mai frecvent atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă.

Informaţii suplimentare cu privire la substanţele active care formează combinaţia în doză fixă, luate individual

Pioglitazonă

În cadrul studiilor clinice dublu-orb, controlate placebo, efectuate cu pioglitazonă, au apărut frecvent infecţii ale căilor respiratorii superioare şi hipoestezie; sinuzita şi insomnia au fost mai puţin frecvente.

În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa cazurilor raportate de insuficienţă cardiacă în timpul tratamentului cu pioglitazonă a fost aceeaşi cu cea a grupelor de tratament cu placebo, metforminăşi sulfoniluree. După punere pe piaţă, insuficienţa cardiacă a fost raportată rar la utilizarea pioglitazonei.

DATE OBŢINUTE DUPĂ PUNEREA PE PIAŢĂ

Tulburări oculare

Edem macular: necunoscute

Glimepiridă

Pe baza experienţei cu glimepiridăşi cu alte sulfoniluree, trebuie menţionate următoarele reacţii adverse.

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Şoc anafilactic, vascularită alergică

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: Modificări hematologice

Tulburări gastro-intestinale

Foarte rare: Vărsături, diaree, greaţă, presiune abdominală, senzaţie de plenitudine gastrică, dureri abdominale

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare: Hepatită, deteriorarea funcţiei hepatice (cu colestazăşi icter)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare: Fotosensibilitate

Investigaţii diagnostice

Foarte rare: Scăderea concentraţiilor serice de sodiu

În cazuri foarte rare, reacţiile uşoare de hipersensibilitate pot evolua către reacţii grave, cu dispnee, scăderea marcată a tensiunii arteriale şi uneori şoc. Pot apărea reacţii de hipersensibilitate cutanată, cum sunt pruritul, erupţia cutanatăşi urticaria. Este posibilă hipersensibilitatea încrucişată cu sulfonilureele, sulfonamidele sau substanţele înrudite.

Pot apărea trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, agranulocitopenia, agranulocitoza, anemia hemoliticăşi pancitopenia, moderate până la severe. În general, acestea sunt reversibile la întreruperea administrării medicamentului.

Tulburările gastro-intestinale sunt foarte rare şi rareori determină întreruperea tratamentului.

Poate apărea creşterea valorilor enzimelor hepatice. În cazuri foarte rare, poate apărea deteriorarea funcţiei hepatice (de exemplu cu colestazăşi icter), precum şi hepatită, care ar putea progresa până la insuficienţă hepatică.

S-a efectuat o analiză globală a raportărilor extinsă a rapoartelor de evenimente adverse referitoare la fractura osoasă, la pacienţi trataţi până la 3,5 ani, din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprinsla peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonăşi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-ae administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de comparator (1,7%). Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.

Pacienţii au luat pioglitazonă în doze mai mari decât doză maximă recomandată, de 45 mg pe zi. Doza maximă raportată de 120 mg pe zi, administrată timp de patru zile şi apoi 180 mg pe zi timp de şapte zile nu a fost asociată cu nici un fel de simptome.

După ingestia unei supradoze de glimepiridă, poate apărea hipoglicemia, care durează de la 12 la 72 ore şi poate recidiva după recuperarea iniţială. Este posibil ca simptomele să nu apară timp de până la 24 ore de la ingestie. În general, se recomandă supravegherea în spital. Pot apărea greaţă, vărsături şi dureri epigastrice. În general, hipoglicemia poate fi însoţită de simptome neurologice, cum sunt agitaţia, tremorul, tulburările de vedere, problemele de coordonare, somnolenţa, coma şi convulsiile.

Tratamentul supradozajului cu Tandemact constă în principal în prevenirea absorbţiei glimepiridei prin provocarea vărsăturilor şi apoi ingestia de apă sau limonadă cu cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). În cazul ingestiei de cantităţi mari, se recomandă lavaj gastric, urmat de administrarea de cărbune activat şi sulfat de sodiu. În caz de supradozaj (sever), se recomandă spitalizarea într-o unitate de terapie intensivă. Se recomandă administrarea de glucoză cât mai curând posibil, dacă este necesar prin injectarea intravenoasă în bolus a unei cantităţi de 50 ml soluţie de glucoză 50%, urmată de injectarea unei soluţii de glucoză 10%, cu monitorizarea strictă a glicemiei. Tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.

În mod special, la tratarea hipoglicemiei sugarilor şi copiilor mici, în urma ingestiei accidentale de Tandemact, doza de glucoză administrată trebuie atent controlată pentru a evita posibilitatea producerii unei hiperglicemii periculoase. Valoarea glicemiei trebuie monitorizată îndeaproape.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Combinaţii de medicamente antidiabetice orale; codul ATC: A10BD06.

Tandemact combină două medicamente antidiabetice orale cu mecanisme complementare de acţiune, pentru îmbunătăţirea controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: pioglitazona, un membru al clasei de tiazolidinedione, şi glimepirida, un membru al clasei de sulfoniluree. Tiazolidinedionele acţionează în principal prin reducerea rezistenţei la insulină, iar sulfonilureele prin inducerea eliberării de insulină din celulele beta pancreatice.

Pioglitazonă

Efectele pioglitazonei pot fi mediate prin reducerea rezistenţei la insulină. Se pare că pioglitazona acţionează prin activarea receptorilor nucleari specifici (gama receptorul activat de proliferatorul

peroxizomului), determinând creşterea sensibilităţii la insulină a ficatului, celulelor adipoase şi celulelor muşchilor scheletici la animale. S-a demonstrat că tratamentul cu pioglitazonă scade gluconeogeneza hepaticăşi creşte distribuţia periferică a glucozei, în caz de rezistenţă la insulină.

Controlul glicemiei, în condiţii de repaus alimentar şi postprandial, este îmbunătăţit la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2. Îmbunătăţirea controlului glicemic este asociat cu o reducere a concentraţiilor plasmatice de insulină atât în condiţii de repaus alimentar, cât şi postprandial. Un studiu clinic efectuat cu pioglitazonă faţă de gliclazidă ca monoterapie a fost prelungit până la doi ani, pentru evaluarea intervalului de timppână la eşuarea tratamentului (definită prin valoarea de HbAca modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale HbA1c ≥ 8,0% după primele şase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a arătat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la pacienţii trataţi cu gliclazidă, comparativ cu pioglitazonă. La doi ani, controlul glicemic (definit prin HbA1c < 8,0 %) a fost susţinut la 69% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă, comparativ cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. În cadrul unui studiu de doi ani cu tratament asociat, în care au fost comparate pioglitazona şi gliclazida asociate metforminei, controlul glicemic măsurat 1c, a fost similar între grupele de tratament, după un an. Rata de deteriorare a HbA1c în al doilea an a fost mai mică la pioglitazonă decât la gliclazidă.

În cadrul unui studiu controlat placebo, pacienţii cu control inadecvat al glicemiei, în pofida unei perioade de trei luni de optimizare cu insulină, au fost randomizaţi la pioglitazonă sau placebo pentru

o perioadă de 12 luni. Pacienţii care au primit pioglitazonă au prezentat o scădere medie a valorii HbA1c de 0,45% comparativ cu cei care au continuat tratamentul numai cu insulină, precum şi o scădere a dozei de insulină în cadrul grupului tratat cu pioglitazonă.

Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţionarea celulei beta, crescând în acelaşi timp sensibilitatea la insulină. Studiile clinice cu o durată de doi ani au demonstrat menţinerea acestui efect.

În cadrul studiilor clinice cu o durată de un an, pioglitazona a prezentat sistematic o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a proporţiei albumină/creatinină, comparativ cu valorile iniţiale.

Efectul pioglitazonei (monoterapie 45 mg faţă de placebo) a fost studiat în cadrul unui studiu clinic cu durată redusă, de 18 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2.Pioglitazona a fost asociată cu o creştere importantă în greutate. Ţesutul adipos visceral a scăzut în mod semnificativ, observându-se în acelaşi timp o creştere a masei de ţesut adipos extra-abdominal. Modificările similare ale distribuţiei ţesutului adipos la pioglitazonă au fost însoţite de o îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice, au fost observate scăderi ale concentraţiilor trigliceridelor plasmatice totale şi acizilor graşi liberi, şi creşteri ale concentraţiilor de HDL colesterol comparativ cu placebo, cu creşteri mici, dar nesemnificative din punct de vedere clinic ale concentraţiilor de LDL colesterol. În cadrul studiilor clinice cu o durată de până la doi ani, pioglitazona a redus concentraţia plasmatică a trigliceridelor totale şi a acizilor graşi liberi şi a crescut concentraţiile de HDL colesterol, comparativ cu placebo, metformină sau gliclazidă. Comparativ cu placebo, pioglitazona nu a determinat creşteri semnificative din punct de vedere statistic ale valorilor de HDL colesterol, fiind observate în acelaşi timp reduceri la metforminăşi gliclazidă. În cadrul unui studiu cu o durată de 20 săptămâni, în afară de reducerea valorilor trigliceridelor în condiţii de post alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi a celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic de glibenclamidă.

În cadrul studiului PROactiv, de evaluare a efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune severă a vaselor mari, preexistentă au fost randomizaţi la pioglitazonă sau placebo în plus faţă de tratamentul existent antidiabetic şi cardiovascular, pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în studiu au avut vârsta medie de 62 ani; durata medie de existenţă a diabetului zaharat a fost de 9,5 ani. Aproximativ o treime dintre pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformina şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili, pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe dintre următoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente infarct miocardic şi aproximativ 20% accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au avut cel puţin două dintre criteriile de antecedente cardiovasculare necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii (95%) au primit medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ECA, antagonişti ai angiotensinei II, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, aspirină, statine, fibraţi).

Deşi studiul a eşuat în demonstrarea obiectivului primar, reprezentat de o combinaţie a mortalităţilor de orice cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaţie majoră de membru inferior, revascularizare coronarianăşi revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Cu toate acestea, incidenţa edemului, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu s-a observat nicio creştere a ratei mortalităţii datorate insuficienţei cardiace.

Glimepiridă

Glimepirida acţionează în principal prin stimularea eliberării de insulină din celulele beta pancreatice. La fel ca în cazul altor sulfoniluree, acest efect se bazează pe o creştere a reactivităţii celulelor beta pancreatice la stimulul fiziologic al glucozei. În plus, se pare că glimepirida are efecte extrapancreatice pronunţate, care reprezintă de asemenea premisele altor sulfoniluree.

Eliberarea de insulină:

Sulfonilureele reglează secreţia de insulină, închizând canalul de potasiu sensibil la ATP din membrana celulelor beta. Închiderea canalului de potasiu induce depolarizarea celulelor beta şi determină – prin deschiderea canalelor de calciu – un influx crescut de calciu în celulă. Aceasta duce la eliberarea de insulină prin exocitoză. Glimepirida se leagă cu o viteză de schimb crescută de o proteină a membranei celulei beta care este asociată cu canalul de potasiu sensibil la ATP, însă care este diferit de locul obişnuit de legare a sulfonilureelor.

Activitate extrapancreatică:

Efectele extrapancreatice sunt, de exemplu, o îmbunătăţire a sensibilităţii ţesutului periferic pentru insulinăşi o scădere a captării insulinei de către ficat.

Captarea de glucoză din sânge în muşchiul periferic şi în ţesutul adipos are loc printr-o proteină specială de transport, situată în membrana celulelor. Transportul glucozei în aceste ţesuturi este pasul de limitare a vitezei de utilizare a glucozei. Glimepirida creşte foarte rapid numărul moleculelor de transport al glucozei active în membranele plasmatice ale muşchilor şi celulelor adipoase, determinând stimularea captării glucozei. Glimepirida creşte activitatea fosfolipazei C specifice glicozil-fosfatidilinositolului, care poate fi corelată cu inducerea lipogenezei şi a glicogenezei în celulele adipoase şi musculare izolate. Glimepirida inhibă sinteza de glucoză la nivelul ficatului, crescând concentraţia intracelulară de fructoză-2,6-bifosfat, care la rândul său inhibă gluconeogeneza.

General:

La persoanele sănătoase, doza orală minimă eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei depinde de dozăşi poate fi reprodus. Răspunsul fiziologic la exerciţiile fizice intense, adică reducerea secreţiei de insulină, este încă prezent sub tratamentul cu glimepiridă.

Nu a existat nici o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte efectul, indiferent dacă glimepirida a fost administrată cu 30 de minute înainte de masă sau imediat înainte. La pacienţii cu diabet zaharat, se poate obţine un bun control metabolic pe parcursul a 24 de ore, cu o singură doză zilnică.

Cu toate că metabolitul hidroxi al glimepiridei a determinat o scădere uşoară, dar semnificativă a glicemiei la persoanele sănătoase, aceasta justifică numai o mică parte din efectul total.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Tandemact

Studiile efectuate la voluntari umani au arătat că Tandemact este bioechivalent cu administrarea de pioglitazonăşi glimepiridă sub formă de comprimate separate.

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active din Tandemact, luate individual.

Pioglitazonă

Absorbţie:

După administrarea orală, pioglitazona este absorbită rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime de pioglitazonă în formă nemodificată sunt atinse în general după 2 ore de la administrare. Au fost observate creşteri proporţionale ale concentraţiei plasmatice la doze între 2 şi 60 mg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 4-7 zile de administrare. Administrarea de doze repetate nu determină acumularea de compus parental sau de metaboliţi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea absolută este de peste 80%.

Distribuţie:

La om, volumul de distribuţie estimat este de 0,25 l/kg.

Pioglitazona şi toţi metaboliţii activi se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (> 99%).

Metabolizare:

Pioglitazona se metabolizează hepatic extensiv prin hidroxilarea grupărilor metilen alifatice. Aceasta se realizează în mod predominant prin citocromul P450 2C8, cu toate că pot fi implicate şi alte izoforme, într-o mai mică măsură. Trei dintre cei şase metaboliţi identificaţi sunt activi (M-II, M-III şi M-IV). Dacă sunt luate în considerare activitatea, concentraţiile şi legarea de proteine, pioglitazona şi metabolitul M-III contribuie la eficacitate în aceeaşi măsură. Pe această bază, contribuţia M-IV la eficacitate este de aproximativ trei ori mai mare decât cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea relativă a M-II este minimă.

Studiile in vitro nu au demonstrat că pioglitazona inhibă vreun subtip al citocromului P450. Nu există nici o inducere a principalelor izoenzime P450 inductibile 1A, 2C8/9 şi 3A4 la om.

Studiile de interacţiune au arătat că pioglitazona nu are nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau a farmacodinamiei digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonăşi gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) sau rifampicină (un inductor al citocromului P450 2C8) creşte şi respectiv reduce concentraţia plasmatică de pioglitazonă (vezi pct. 4.5).

Eliminare:

La om, după administrarea orală de pioglitazonă marcată cu izotop radioactiv, aceasta s-a regăsit în principal în materiile fecale (55%) şi în cantitate mai mică în urină (45%). La animale, în urină sau în materiile fecale poate fi detectată numai o cantitate mică de pioglitazonă sub formă nemodificată. La om, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a pioglitazonei sub formă nemodificată este de 5-6 ore, iar pentru metaboliţii săi activi totali de 16-23 ore.

Vârstnici:

Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sunt similari la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste şi la subiecţii tineri.

Pacienţi cu insuficienţă renală:

La pacienţii cu insuficienţă renală, concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi ale metaboliţilor acesteia sunt mai reduse decât cele observate la subiecţii cu funcţie renală normală, însă clearance-ul

oral al substanţei parentale este similar. Astfel, concentraţia plasmatică de pioglitazonă liberă (nelegată) este nemodificată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Concentraţia plasmatică de pioglitazonă este nemodificată, însă cu un volum de distribuţie crescut. Prin urmare, clearance-ul intrinsec este redus, împreună cu o fracţie mai mare de pioglitazonă nelegată.

Glimepiridă

Absorbţie:

Biodisponibilitatea glimepiridei după administrarea orală este completă. Ingestia de alimente nu are o influenţă relevantă asupra absorbţiei, doar viteza de absorbţie este uşor diminuată. Concentraţiile serice maxime (Cmax) sunt atinse la aproximativ 2,5 ore de la administrarea orală (în medie 0,3 µg/ml la doze multiple de 4 mg pe zi) şi există o relaţie liniară între dozăşi Cmax şi ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp).

Distribuţie:

Glimepirida are un volum de distribuţie foarte redus (aproximativ 8,8 litri), care este în principal egal cu spaţiul de distribuţie al albuminei, cu o legare crescută de proteine (> 99%) şi un clearance redus (aproximativ 48 ml/min).

La animale, glimepirida este excretată în lapte. Glimepirida traversează bariera feto-placentară. Traversarea barierei hematoencefalice este redusă.

Biotransformare şi eliminare:

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică, care are relevanţă pentru concentraţiile serice la doze multiple, este de aproximativ 5-8 ore. După administrarea de doze mari, au fost observaţi timpi medii de înjumătăţire plasmatică uşor mai lungi.

După administrarea unei singure doze de glimepiridă marcată cu izotop radioactiv, 58% din radioactivitate s-a regăsit în urină, iar 35% în materiile fecale. În urină nu s-a detectat substanţă sub formă nemodificată. Atât în urină, cât şi în materiile fecale, au fost identificaţi doi metaboliţi – cel mai probabil rezultaţi din metabolizarea hepatică (principala enzimă este CYP2C9): derivatul hidroxi şi derivatul carboxi. După administrarea orală de glimepiridă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a acestor metaboliţi a fost de 3-6, respectiv 5-6 ore.

Comparaţia dozelor unice cu cele multiple, administrate o dată pe zi, nu a relevat diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici, iar variabilitatea intraindividuală a fost foarte redusă. Nu a existat o acumulare relevantă.

Parametrii farmacocinetici au fost similari la bărbaţi şi la femei, precum şi la pacienţii tineri şi cei vârstnici (peste 65 ani). La pacienţii cu un clearance al creatininei redus, a existat o tendinţă de creştere a clearance-ului glimepiridei şi de reducere a concentraţiilor serice medii, cel mai probabil ca urmare a unei eliminări mai rapide, datorită unei legări reduse de proteine. Eliminarea celor doi metaboliţi pe cale renală a fost afectată. În general, la aceşti pacienţi nu se aşteaptă nici un risc suplimentar de acumulare.

La cinci pacienţi fără diabet zaharat după o intervenţie chirurgicală de canal biliar, parametrii farmacocinetici au fost similari cu cei observaţi la persoanele sănătoase.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu au fost efectuate studii la animale cu combinaţia de substanţe din Tandemact. Următoarele date reprezintă constatări în cadrul studiilor efectuate cu pioglitazonă sau glimepiridă, luate individual.

Pioglitazonă

În cadrul studiilor de toxicitate, au apărut sistematic creşterea volumului plasmatic după hemodiluţie, anemie şi hipertrofie cardiacă excentrică reversibilă după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. În plus, au fost observate creşterea depozitelor adipoase şi a infiltrărilor. Aceste constatări au fost observate la speciile respective în concentraţii plasmatice ≤ 4 ori expunerea clinică. Limitarea creşterii fătului a fost evidentă în cadrul studiilor efectuate cu pioglitazonă, la animale. Acest fapt a fost atribuit acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi rezistenţei crescute la insulină care apare în timpul gestaţiei, reducând prin urmare disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fătului.

Pioglitazona a fost lipsită de potenţial genotoxic în cadrul unei serii largi de teste de genotoxicitate efectuate in vivo şi in vitro. S-a evidenţiat o incidenţă crescută a hiperplaziei (masculi şi femele) şi a tumorilor (masculi) epiteliului vezicii urinare la şobolanii trataţi cu pioglitazonă timp de maxim 2 ani. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută. Nu a existat nici un răspuns tumoral la şoarecii de ambele sexe. Hiperplazia vezicii urinare nu a fost observată la câinii sau maimuţele care au primit tratament pe o perioadă de până la 12 luni.

În cadrul unui model animal de polipoză adenomatoasă familială, tratamentul cu alte două tiazolidinedione a crescut multiplicarea tumorală la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută.

Glimepiridă

Efectele preclinice observate au apărut la expuneri suficient de mari faţă de expunerea umană maximă, indicând o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică, sau au fost determinate de acţiunea farmacodinamică (hipoglicemie) a compusului. Această constatare se bazează pe studii farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. În ultimele studii (care acoperă embriotoxicitatea, teratogenitatea şi toxicitatea asupra dezvoltării), efectele adverse observate au fost considerate secundare faţă de efectele hipoglicemiante induse de compus la mamăşi la descendenţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din aluminiu/aluminiu; cutii a câte 14, 28, 30, 50, 90 sau 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Marea Britanie

  1. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/06/366/011-016

Data primei autorizări: 08-01-2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

ANEXA II

A. DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorilor responsabili pentru eliberarea seriei

Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Irlanda

Takeda Italia Farmaceutici S.p.A Via Crosa 86, 28065 Cerano (NO) Italia

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală.

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este descris în versiunea 7.0, prezentată în Modulul 1.8.1. al Cererii privind autorizaţia de punere pe piaţă, este implementat şi funcţionează înainte de şi pe perioada în care medicamentul este pus pe piaţă.

Planul de Management al Riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile suplimentare de farmacovigilenţă detaliate în Planului de Farmacovigilenţă, aşa cum s-a convenit în versiunea Planului de Management al Riscului (PMR) din Mai 2007, prezentat în Modulul 1.8.2. al Cererii privind autorizaţia de punere pe piaţă, precum şi în orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de către CHMP.

Conform Ghidului CHMP privind Sistemele de Management al Riscului pentru medicamente de uz uman, PMR actualizat trebuie depus în acelaşi timp cu următorul Raport Periodic Actualizat privind Siguranţa (RPAS).

În plus, un PMR actualizat trebuie depus

  • Când se primesc informaţii noi care pot avea un impact asupra specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de Farmacovigilenţă sau asupra activităţilor de reducere la minimum a riscului
  • În termen de 60 zile de la atingerea unui reper important (farmacovigilenţă sau reducerea la minimum a riscului)
  • La cererea EMEA

ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tandemact 30 mg/2 mg comprimate

Pioglitazonă Glimepiridă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 30 mg (sub formă de clorhidrat) şi glimepiridă 2 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

14 comprimate

28 comprimate 30 comprimate 50 comprimate 90 comprimate 98 comprimate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

Data expirării:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/366/017 14 comprimate EU/1/06/366/018 28 comprimate EU/1/06/366/019 30 comprimate EU/1/06/366/020 50 comprimate EU/1/06/366/021 90 comprimate EU/1/06/366/022 98 comprimate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Seria de fabricaţie: {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Tandemact 30 mg/2 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tandemact 30 mg/4 mg comprimate

Pioglitazonă Glimepiridă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 30 mg (sub formă de clorhidrat) şi glimepiridă 4 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

14 comprimate

28 comprimate 30 comprimate 50 comprimate 90 comprimate 98 comprimate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

Data expirării:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/366/005 14 comprimate EU/1/06/366/006 28 comprimate EU/1/06/366/007 30 comprimate EU/1/06/366/008 50 comprimate EU/1/06/366/009 90 comprimate EU/1/06/366/010 98 comprimate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Seria de fabricaţie: {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Tandemact 30 mg/4 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tandemact 45 mg/4 mg comprimate

Pioglitazonă Glimepiridă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 45 mg (sub formă de clorhidrat) şi glimepiridă 4 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

14 comprimate

28 comprimate 30 comprimate 50 comprimate 90 comprimate 98 comprimate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

Data expirării:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/366/011 14 comprimate EU/1/06/366/012 28 comprimate EU/1/06/366/013 30 comprimate EU/1/06/366/014 50 comprimate EU/1/06/366/015 90 comprimate EU/1/06/366/016 98 comprimate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Seria de fabricaţie: {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Tandemact 45 mg/4 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tandemact 30 mg/2 mg comprimate

Pioglitazonă Glimepiridă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda (logo)

3. DATA DE EXPIRARE

Data expirării:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie număr:

5. ALTE INFORMAŢII

ABREVIERI PENTRU ZILELE SĂPTĂMÂNII (NUMAI AMBALAJE CU 14, 28 ŞI 98 COMPRIMATE)

LU MA MI JO VI SB DU

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tandemact 30 mg/4 mg comprimate

Pioglitazonă Glimepiridă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda (logo)

3. DATA DE EXPIRARE

Data expirării:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie număr:

5. ALTE INFORMAŢII

ABREVIERI PENTRU ZILELE SĂPTĂMÂNII (NUMAI AMBALAJE CU 14, 28 ŞI 98 COMPRIMATE)

LU MA MI JO VI SB DU

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tandemact 45 mg/4 mg comprimate

Pioglitazonă Glimepiridă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda (logo)

3. DATA DE EXPIRARE

Data expirării:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie număr:

5. ALTE INFORMAŢII

ABREVIERI PENTRU ZILELE SĂPTĂMÂNII (NUMAI AMBALAJE CU 14, 28 ŞI 98 COMPRIMATE)

LU MA MI JO VI SB DU

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Tandemact 30 mg/2 mg comprimate

Pioglitazonă/glimepiridă

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

-Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

-Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

-Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau

farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Tandemact şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să luaţi Tandemact
  3. Cumsă luaţi Tandemact
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Tandemact
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE TANDEMACT ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Tandemact se utilizează pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (non-insulino-dependent). Acesta este tipul de diabet zaharat care apare de regulă în perioada adultă.

Tandemact ajută la ţinerea sub control a valorii de zahăr din sângele dumneavoastră, în cazul în care aveţi diabet zaharat de tip 2, crescând cantitatea de insulină disponibilăşi ajutând organismul dumneavoastră să o utilizeze mai bine.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI TANDEMACT

Nu luaţi Tandemact:

-Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la pioglitazonă, glimepiridă, alte sulfoniluree sau

sulfonamide sau la oricare dintre celelalte componente ale Tandemact. -Dacă aveţi insuficienţă cardiacă. -Dacă aveţi o boală hepatică. -Dacă aveţi probleme severe cu rinichii. -Dacă aveţi diabet zaharat insulino-dependent (de tip 1). -Dacă sunteţi gravidă. -Dacă alăptaţi.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Tandemact:

Spuneţi medicului dumneavoastră înainte să începeţi să luaţi acest medicament: -Dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă. -Dacă aveţi ovare polichistice. Datorită modului în care acţionează medicamentul, poate creşte

posibilitatea de a rămâne gravidă. -Dacă aveţi o problemă cu ficatul sau cu inima. -Dacă aveţi un tip special de boală diabetică de ochi, denumită edem macular (umflarea părţii din

spate a ochiului). -Dacă luaţi deja alte medicamente pentru tratarea diabetului zaharat.

-Dacă aveţi sub 18 ani, deoarece utilizarea medicamentului la aceşti pacienţi nu se recomandă.

Utilizarea altor medicamente:

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Spuneţi aceasta deoarece unele medicamente pot diminua sau accentua efectul Tandemact asupra valorii zahărului din sângele dumneavoastră.

Sarcina şi alăptarea:

Nu luaţi Tandemact dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi, credeţi că aţi putea fi sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă ori dacă intenţionaţi să vă alăptaţi copilul.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor:

Vigilenţa şi timpul de reacţie pot fi afectate datorită valorii scăzute sau ridicate a zahărului din sânge, ca urmare a acţiunii glimepiridei, mai ales la începutul tratamentului sau după modificarea acestuia, ori dacă Tandemact nu este luat cu regularitate. Acest lucru poate afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Tandemact:

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua Tandemact.

3. CUM SĂ LUAŢI TANDEMACT

Luaţi întotdeauna Tandemact exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza uzuală este de un comprimat o dată pe zi, luat cu puţin timp înainte de prima masă principală sau în timpul acesteia. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră vă poate spune să luaţi o doză diferită.

Dacă aveţi impresia că efectul Tandemact este prea slab, discutaţi cu medicul dumneavoastră.

Dacă urmaţi un regim alimentar special pentru diabet zaharat, trebuie să continuaţi acest regim în timp ce luaţi Tandemact.

Greutatea dumneavoastră trebuie verificată la intervale regulate; în cazul în care greutatea creşte, informaţi medicul dumneavoastră.

În studiile clinice în care pioglitazona a fost comparată cu alte medicamente antidiabetice orale sau cu placebo (comprimat fără substanţă activăpastilă falsă), s-a observat un număr mai mare de fracturi în rândul femeilor tratate cu pioglitazonă (dar nu şi în rândul bărbaţilor). Medicul dumneavoastră va avea în vedere acest lucru când vă va trata de diabet zaharatul dumenavoastră..

Unii pacienţi care aveau de mult timp diabet zaharat de tip 2 şi boală de inimă sau istoric de accident vascular cerebral, care au fost trataţi cu pioglitazonăşi insulină, au dezvoltat insuficienţă cardiacă. Informaţi-vă medicul cât mai curând posibil dacă aveţi semne de insuficienţă cardiacă, cum sunt: scurtarea neaşteptată a respiraţiei, creşterea rapidă în greutate sau umflare localizată (edem).

Pe parcursul tratamentului cu Tandemact, medicul dumneavoastră vă va cere să faceţi periodic teste de sânge.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Tandemact:

Dacă luaţi în mod accidental prea multe comprimate, sau dacă altcineva, ori un copil ia medicamentul dumneavoastră, discutaţi imediat cu un medic sau cu un farmacist.

Dacă uitaţi să luaţi Tandemact:

Încercaţi să luaţi Tandemact zilnic, aşa cum v-a fost prescris. Cu toate acestea, dacă uitaţi să luaţi o doză, este suficient să luaţi următoarea doză în mod obişnuit. Nu luaţi un comprimat suplimentar pentru a compensa comprimatul uitat.

Dacă încetaţi să luaţi Tandemact:

Nu încetaţi să luaţi Tandemact fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Tandemact poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţiiadverse în perioada în care luau pioglitazonăşi sulfoniluree, inclusiv glimepiridă:

Între 1 din 10 şi 1 din 100 pacienţi au prezentat -creştere în greutate -ameţeli -flatulenţă -umflare localizată (edem) -infecţii ale căilor respiratorii superioare -amorţeli

Între 1 din 100 şi 1 din 1000 pacienţi au prezentat -dureri de cap -sinuzită -vertij -tulburări de vedere -transpiraţii -oboseală -insomnie -valori scăzute ale zahărului din sânge -prezenţa zahărului în urină -prezenţa de proteine în urină -creşterea apetitului alimentar

Mai puţin de 1 din 10000 pacienţi au prezentat -alterarea funcţiei hepatice -reacţii alergice, inclusiv şoc anafilactic -greaţă, vărsături şi diaree

A fost raportată vederea înceţoşată, cauzată de umflarea (sau prezenţa lichidului) la nivelul părţii din spate a ochiului. În cazul în care vă confruntaţi pentru prima dată cu aceste simptome, sau dacă simptomele se agravează, discutaţi cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Este important săştiţi la ce simptome vă puteţi aştepta dacă apare hipoglicemia (scăderea valorii zahărului din sânge). Cereţi medicului dumneavoastră sau farmacistului mai multe informaţii, dacă nu sunteţi sigur cum o puteţi recunoaşte. Simptomele hipoglicemiei pot include transpiraţii reci, oboseală, dureri de cap, puls rapid, senzaţie de foame, iritabilitate, nervozitate sau greaţă. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă observaţi astfel de simptome.

La pacienţii cu deficit al enzimei gluco-6-fosfatdehidrogenaza poate apărea scăderea valorilor hemoglobinei (Hb) şi distrugerea eritrocitelor (anemie hemolitică).

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ TANDEMACT

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Tandemact după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Tandemact:

Substanţele active sunt pioglitazonăşi glimepiridă. Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 30 mg (sub formă de clorhidrat) şi glimepiridă 2 mg. Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, hidroxipropilceluloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu şi polisorbat 80.

Cum arată Tandemact şi conţinutul ambalajului:

Comprimatele sunt de culoare albă sau aproape albă, rotunde, convexe, gravate pe o parte cu „4833 G” şi pe cealaltă cu „30/2”. Comprimatele sunt furnizate în blistere conţinând 14, 28, 30, 50, 90 sau 98 comprimate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul:

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Marea Britanie.

Producătorul: Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irlanda. Takeda Italia Farmaceutici S.p.A., Via Crosa, 86, 28065 Cerano (NO), Italia.

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000 Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000

България Magyarország

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Global R & D Centre (Europe) Teл.: +44 (0)20 3116 8000 Tel.: +44 (0)20 3116 8000

Česká republika Malta

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: +44 (0)20 3116 8000 Tel: + 39 06 5026 01

Danmark Nederland

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: +44 (0)20 3116 8000 Tel: +44 (0)20 3116 8000

Deutschland

Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0

Eesti

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Ελλάδα

Takeda Global R & D Centre (Europe) Τηλ: +44 (0)20 3116 8000

España

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

France

Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16

Ireland

Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900

Ísland

Takeda Global R & D Centre (Europe) Sími: +44 (0)20 3116 8000

Italia

Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01

Κύπρος

Takeda Global R & D Centre (Europe) Τηλ: +44 (0)20 3116 8000

Latvija

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Lietuva

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel. +44 (0)20 3116 8000

Acest prospect a fost aprobat în {data} Norge

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: +44 (0)20 3116 8000

Österreich

Takeda Pharma Ges m.b.H. Tel: + 43 (1) 524 40 64

Polska

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel.: +44 (0)20 3116 8000

Portugal

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

România

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Slovenija

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Slovenská republika

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Suomi/Finland

Takeda Global R & D Centre (Europe) Puh/Tel: +44 (0)20 3116 8000

Sverige

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

United Kingdom

Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Tandemact 30 mg/4 mg comprimate

Pioglitazonă/glimepiridă

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

-Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

-Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

-Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau

farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Tandemact şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să luaţi Tandemact
  3. Cumsă luaţi Tandemact
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Tandemact
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE TANDEMACT ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Tandemact se utilizează pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (non-insulino-dependent). Acesta este tipul de diabet zaharat care apare de regulă în perioada adultă.

Tandemact ajută la ţinerea sub control a valorii de zahăr din sângele dumneavoastră, în cazul în care aveţi diabet zaharat de tip 2, crescând cantitatea de insulină disponibilăşi ajutând organismul dumneavoastră să o utilizeze mai bine.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI TANDEMACT

Nu luaţi Tandemact:

-Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la pioglitazonă, glimepiridă, alte sulfoniluree sau

sulfonamide sau la oricare dintre celelalte componente ale Tandemact. -Dacă aveţi insuficienţă cardiacă. -Dacă aveţi o boală hepatică. -Dacă aveţi probleme severe cu rinichii. -Dacă aveţi diabet zaharat insulino-dependent (de tip 1). -Dacă sunteţi gravidă. -Dacă alăptaţi.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Tandemact:

Spuneţi medicului dumneavoastră înainte să începeţi să luaţi acest medicament: -Dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă. -Dacă aveţi ovare polichistice. Datorită modului în care acţionează medicamentul, poate creşte

posibilitatea de a rămâne gravidă. -Dacă aveţi o problemă cu ficatul sau cu inima. -Dacă aveţi un tip special de boală diabetică de ochi, denumită edem macular (umflarea părţii din

spate a ochiului). -Dacă luaţi deja alte medicamente pentru tratarea diabetului zaharat.

-Dacă aveţi sub 18 ani, deoarece utilizarea medicamentului la aceşti pacienţi nu se recomandă.

Utilizarea altor medicamente:

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Spuneţi aceasta deoarece unele medicamente pot diminua sau accentua efectul Tandemact asupra valorii zahărului din sângele dumneavoastră.

Sarcina şi alăptarea:

Nu luaţi Tandemact dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi, credeţi că aţi putea fi sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă ori dacă intenţionaţi să vă alăptaţi copilul.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor:

Vigilenţa şi timpul de reacţie pot fi afectate datorită valorii scăzute sau ridicate a zahărului din sânge, ca urmare a acţiunii glimepiridei, mai ales la începutul tratamentului sau după modificarea acestuia, ori dacă Tandemact nu este luat cu regularitate. Acest lucru poate afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Tandemact:

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua Tandemact.

3. CUM SĂ LUAŢI TANDEMACT

Luaţi întotdeauna Tandemact exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza uzuală este de un comprimat o dată pe zi, luat cu puţin timp înainte de prima masă principală sau în timpul acesteia. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră vă poate spune să luaţi o doză diferită.

Dacă aveţi impresia că efectul Tandemact este prea slab, discutaţi cu medicul dumneavoastră.

Dacă urmaţi un regim alimentar special pentru diabet zaharat, trebuie să continuaţi acest regim în timp ce luaţi Tandemact.

Greutatea dumneavoastră trebuie verificată la intervale regulate; în cazul în care greutatea creşte, informaţi medicul dumneavoastră.

În studiile clinice în care pioglitazona a fost comparată cu alte medicamente antidiabetice orale sau cu placebo (comprimat fără substanţă activăpastilă falsă), s-a observat un număr mai mare de fracturi în rândul femeilor tratate cu pioglitazonă (dar nu şi în rândul bărbaţilor). Medicul dumneavoastră va avea în vedere acest lucru când vă va trata de diabet zaharatul dumenavoastră..

Unii pacienţi care aveau de mult timp diabet zaharat de tip 2 şi boală de inimă sau istoric de accident vascular cerebral, care au fost trataţi cu pioglitazonăşi insulină, au dezvoltat insuficienţă cardiacă. Informaţi-vă medicul cât mai curând posibil dacă aveţi semne de insuficienţă cardiacă, cum sunt: scurtarea neaşteptată a respiraţiei, creşterea rapidă în greutate sau umflare localizată (edem).

Pe parcursul tratamentului cu Tandemact, medicul dumneavoastră vă va cere să faceţi periodic teste de sânge.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Tandemact:

Dacă luaţi în mod accidental prea multe comprimate, sau dacă altcineva, ori un copil ia medicamentul dumneavoastră, discutaţi imediat cu un medic sau cu un farmacist.

Dacă uitaţi să luaţi Tandemact:

Încercaţi să luaţi Tandemact zilnic, aşa cum v-a fost prescris. Cu toate acestea, dacă uitaţi să luaţi o doză, este suficient să luaţi următoarea doză în mod obişnuit. Nu luaţi un comprimat suplimentar pentru a compensa comprimatul uitat.

Dacă încetaţi să luaţi Tandemact:

Nu încetaţi să luaţi Tandemact fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Tandemact poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţiiadverse în perioada în care luau pioglitazonăşi sulfoniluree, inclusiv glimepiridă:

Între 1 din 10 şi 1 din 100 pacienţi au prezentat -creştere în greutate -ameţeli -flatulenţă -umflare localizată (edem) -infecţii ale căilor respiratorii superioare -amorţeli

Între 1 din 100 şi 1 din 1000 pacienţi au prezentat -dureri de cap -sinuzită -vertij -tulburări de vedere -transpiraţii -oboseală -insomnie -valori scăzute ale zahărului din sânge -prezenţa zahărului în urină -prezenţa de proteine în urină -creşterea apetitului alimentar

Mai puţin de 1 din 10000 pacienţi au prezentat -alterarea funcţiei hepatice -reacţii alergice, inclusiv şoc anafilactic -greaţă, vărsături şi diaree

A fost raportată vederea înceţoşată, cauzată de umflarea (sau prezenţa lichidului) la nivelul părţii din spate a ochiului. În cazul în care vă confruntaţi pentru prima dată cu aceste simptome, sau dacă simptomele se agravează, discutaţi cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Este important săştiţi la ce simptome vă puteţi aştepta dacă apare hipoglicemia (scăderea valorii zahărului din sânge). Cereţi medicului dumneavoastră sau farmacistului mai multe informaţii, dacă nu sunteţi sigur cum o puteţi recunoaşte. Simptomele hipoglicemiei pot include transpiraţii reci, oboseală, dureri de cap, puls rapid, senzaţie de foame, iritabilitate, nervozitate sau greaţă. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă observaţi astfel de simptome.

La pacienţii cu deficit al enzimei gluco-6-fosfatdehidrogenaza poate apărea scăderea valorilor hemoglobinei (Hb) şi distrugerea eritrocitelor (anemie hemolitică).

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ TANDEMACT

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Tandemact după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Tandemact:

Substanţele active sunt pioglitazonăşi glimepiridă. Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 30 mg (sub formă de clorhidrat) şi glimepiridă 4 mg. Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, hidroxipropilceluloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu şi polisorbat 80.

Cum arată Tandemact şi conţinutul ambalajului:

Comprimatele sunt de culoare albă sau aproape albă, rotunde, convexe, gravate pe o parte cu „4833 G” şi pe cealaltă cu „30/4”. Comprimatele sunt furnizate în blistere conţinând 14, 28, 30, 50, 90 sau 98 comprimate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul:

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Marea Britanie.

Producătorul: Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irlanda. Takeda Italia Farmaceutici S.p.A., Via Crosa, 86, 28065 Cerano (NO), Italia.

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000 Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000

България Magyarország

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Global R & D Centre (Europe) Teл.: +44 (0)20 3116 8000 Tel.: +44 (0)20 3116 8000

Česká republika Malta

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: +44 (0)20 3116 8000 Tel: + 39 06 5026 01

Danmark Nederland

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: +44 (0)20 3116 8000 Tel: +44 (0)20 3116 8000

Deutschland

Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0

Eesti

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Ελλάδα

Takeda Global R & D Centre (Europe) Τηλ: +44 (0)20 3116 8000

España

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

France

Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16

Ireland

Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900

Ísland

Takeda Global R & D Centre (Europe) Sími: +44 (0)20 3116 8000

Italia

Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01

Κύπρος

Takeda Global R & D Centre (Europe) Τηλ: +44 (0)20 3116 8000

Latvija

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Lietuva

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel. +44 (0)20 3116 8000

Acest prospect a fost aprobat în {data} Norge

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: +44 (0)20 3116 8000

Österreich

Takeda Pharma Ges m.b.H. Tel: + 43 (1) 524 40 64

Polska

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel.: +44 (0)20 3116 8000

Portugal

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

România

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Slovenija

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Slovenská republika

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Suomi/Finland

Takeda Global R & D Centre (Europe) Puh/Tel: +44 (0)20 3116 8000

Sverige

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

United Kingdom

Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Tandemact 45 mg/4 mg comprimate

Pioglitazonă/glimepiridă

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

-Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

-Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

-Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau

farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Tandemact şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să luaţi Tandemact
  3. Cumsă luaţi Tandemact
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Tandemact
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE TANDEMACT ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Tandemact se utilizează pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (non-insulino-dependent). Acesta este tipul de diabet zaharat care apare de regulă în perioada adultă.

Tandemact ajută la ţinerea sub control a valorii de zahăr din sângele dumneavoastră, în cazul în care aveţi diabet zaharat de tip 2, crescând cantitatea de insulină disponibilăşi ajutând organismul dumneavoastră să o utilizeze mai bine.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI TANDEMACT

Nu luaţi Tandemact:

-Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la pioglitazonă, glimepiridă, alte sulfoniluree sau

sulfonamide sau la oricare dintre celelalte componente ale Tandemact. -Dacă aveţi insuficienţă cardiacă. -Dacă aveţi o boală hepatică. -Dacă aveţi probleme severe cu rinichii. -Dacă aveţi diabet zaharat insulino-dependent (de tip 1). -Dacă sunteţi gravidă. -Dacă alăptaţi.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Tandemact:

Spuneţi medicului dumneavoastră înainte să începeţi să luaţi acest medicament: -Dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă. -Dacă aveţi ovare polichistice. Datorită modului în care acţionează medicamentul, poate creşte

posibilitatea de a rămâne gravidă. -Dacă aveţi o problemă cu ficatul sau cu inima. -Dacă aveţi un tip special de boală diabetică de ochi, denumită edem macular (umflarea părţii din

spate a ochiului). -Dacă luaţi deja alte medicamente pentru tratarea diabetului zaharat.

-Dacă aveţi sub 18 ani, deoarece utilizarea medicamentului la aceşti pacienţi nu se recomandă.

Utilizarea altor medicamente:

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Spuneţi aceasta deoarece unele medicamente pot diminua sau accentua efectul Tandemact asupra valorii zahărului din sângele dumneavoastră.

Sarcina şi alăptarea:

Nu luaţi Tandemact dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi, credeţi că aţi putea fi sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă ori dacă intenţionaţi să vă alăptaţi copilul.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor:

Vigilenţa şi timpul de reacţie pot fi afectate datorită valorii scăzute sau ridicate a zahărului din sânge, ca urmare a acţiunii glimepiridei, mai ales la începutul tratamentului sau după modificarea acestuia, ori dacă Tandemact nu este luat cu regularitate. Acest lucru poate afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Tandemact:

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua Tandemact.

3. CUM SĂ LUAŢI TANDEMACT

Luaţi întotdeauna Tandemact exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza uzuală este de un comprimat o dată pe zi, luat cu puţin timp înainte de prima masă principală sau în timpul acesteia. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid. Dacă este necesar, medicul dumneavoastră vă poate spune să luaţi o doză diferită.

Dacă aveţi impresia că efectul Tandemact este prea slab, discutaţi cu medicul dumneavoastră.

Dacă urmaţi un regim alimentar special pentru diabet zaharat, trebuie să continuaţi acest regim în timp ce luaţi Tandemact.

Greutatea dumneavoastră trebuie verificată la intervale regulate; în cazul în care greutatea creşte, informaţi medicul dumneavoastră. În studiile clinice în care pioglitazona a fost comparată cu alte medicamente antidiabetice orale sau cu placebo (comprimat fără substanţă activăpastilă falsă), s-a observat un număr mai mare de fracturi în rândul femeilor tratate cu pioglitazonă (dar nu şi în rândul bărbaţilor). Medicul dumneavoastră va avea în vedere acest lucru când vă va trata de diabet zaharatul dumenavoastră.

Unii pacienţi care aveau de mult timp diabet zaharat de tip 2 şi boală de inimă sau istoric de accident vascular cerebral, care au fost trataţi cu pioglitazonăşi insulină, au dezvoltat insuficienţă cardiacă. Informaţi-vă medicul cât mai curând posibil dacă aveţi semne de insuficienţă cardiacă, cum sunt: scurtarea neaşteptată a respiraţiei, creşterea rapidă în greutate sau umflare localizată (edem).

Pe parcursul tratamentului cu Tandemact, medicul dumneavoastră vă va cere să faceţi periodic teste de sânge.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Tandemact:

Dacă luaţi în mod accidental prea multe comprimate, sau dacă altcineva, ori un copil ia medicamentul dumneavoastră, discutaţi imediat cu un medic sau cu un farmacist.

Dacă uitaţi să luaţi Tandemact:

Încercaţi să luaţi Tandemact zilnic, aşa cum v-a fost prescris. Cu toate acestea, dacă uitaţi să luaţi o doză, este suficient să luaţi următoarea doză în mod obişnuit. Nu luaţi un comprimat suplimentar pentru a compensa comprimatul uitat.

Dacă încetaţi să luaţi Tandemact:

Nu încetaţi să luaţi Tandemact fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Tandemact poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţiiadverse în perioada în care luau pioglitazonăşi sulfoniluree, inclusiv glimepiridă:

Între 1 din 10 şi 1 din 100 pacienţi au prezentat -creştere în greutate -ameţeli -flatulenţă -umflare localizată (edem) -infecţii ale căilor respiratorii superioare -amorţeli

Între 1 din 100 şi 1 din 1000 pacienţi au prezentat -dureri de cap -sinuzită -vertij -tulburări de vedere -transpiraţii -oboseală -insomnie -valori scăzute ale zahărului din sânge -prezenţa zahărului în urină -prezenţa de proteine în urină -creşterea apetitului alimentar

Mai puţin de 1 din 10000 pacienţi au prezentat -alterarea funcţiei hepatice -reacţii alergice, inclusiv şoc anafilactic -greaţă, vărsături şi diaree

A fost raportată vederea înceţoşată, cauzată de umflarea (sau prezenţa lichidului) la nivelul părţii din spate a ochiului. În cazul în care vă confruntaţi pentru prima dată cu aceste simptome, sau dacă simptomele se agravează, discutaţi cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Este important săştiţi la ce simptome vă puteţi aştepta dacă apare hipoglicemia (scăderea valorii zahărului din sânge). Cereţi medicului dumneavoastră sau farmacistului mai multe informaţii, dacă nu sunteţi sigur cum o puteţi recunoaşte. Simptomele hipoglicemiei pot include transpiraţii reci, oboseală, dureri de cap, puls rapid, senzaţie de foame, iritabilitate, nervozitate sau greaţă. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă observaţi astfel de simptome.

La pacienţii cu deficit al enzimei gluco-6-fosfatdehidrogenaza poate apărea scăderea valorilor hemoglobinei (Hb) şi distrugerea eritrocitelor (anemie hemolitică).

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ TANDEMACT

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Tandemact după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Tandemact:

Substanţele active sunt pioglitazonăşi glimepiridă. Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 45 mg (sub formă de clorhidrat) şi glimepiridă 4 mg. Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, hidroxipropilceluloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu şi polisorbat 80.

Cum arată Tandemact şi conţinutul ambalajului:

Comprimatele sunt de culoare albă sau aproape albă, rotunde, plate şi gravate pe o parte cu „4833 G” şi pe cealaltă cu „45/4”. Comprimatele sunt furnizate în blistere conţinând 14, 28, 30, 50, 90 sau 98 comprimate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul:

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Marea Britanie.

Producătorul: Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irlanda. Takeda Italia Farmaceutici S.p.A., Via Crosa, 86, 28065 Cerano (NO), Italia.

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000 Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000

България Magyarország

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Global R & D Centre (Europe) Teл.: +44 (0)20 3116 8000 Tel.: +44 (0)20 3116 8000

Česká republika Malta

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: +44 (0)20 3116 8000 Tel: + 39 06 5026 01

Danmark Nederland

Takeda Global R & D Centre (Europe) Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: +44 (0)20 3116 8000 Tel+44 (0)20 3116 8000

Deutschland

Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0

Eesti

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Ελλάδα

Takeda Global R & D Centre (Europe) Τηλ: +44 (0)20 3116 8000

España

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

France

Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16

Ireland

Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900

Ísland

Takeda Global R & D Centre (Europe) Sími: +44 (0)20 3116 8000

Italia

Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01

Κύπρος

Takeda Global R & D Centre (Europe) Τηλ: +44 (0)20 3116 8000

Latvija

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Lietuva

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel. +44 (0)20 3116 8000

Acest prospect a fost aprobat în {data} Norge

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: +44 (0)20 3116 8000

Österreich

Takeda Pharma Ges m.b.H. Tel: + 43 (1) 524 40 64

Polska

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel.: +44 (0)20 3116 8000

Portugal

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

România

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Slovenija

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Slovenská republika

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

Suomi/Finland

Takeda Global R & D Centre (Europe) Puh/Tel: +44 (0)20 3116 8000

Sverige

Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 3116 8000

United Kingdom

Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Diabetul zaharat un inamic invizibil de temut datorita afecţiunilor asociate Îndeamnă-i pe cei dragi să efectueze analizele periodice, să adopte un stil de viaţă echilibrat.
Diabetul zaharat - problemă de sănătate publică prioritară! Diabetul zaharat înregistrează o creştere epidemică a numărului de cazuri în România. Cum afecţiunea are implicaţii serioase din perspectiva suferinței persoanelor afectate asupra sistemului sanitar şi financiar, atât prin costurile aferente îngrijirii medicale, cât şi prin resursele necesare...
Diabetul zaharat de tip 2 este boala secolului 21 Diabetul zaharat de tip 2 este o problemă majoră de sănătate publică, cu o incidență de peste 400 de milioane de pacienți la nivel global, estimându-se o creștere de 50% în următorii 15-20 de ani.
Diabetul zaharat nu doare, complicațiile însă dor Pentru persoanele cu diabet zaharat, neuropatia diabetică, cea mai frecventă complicație severă și chiar invalidantă, poate fi considerată o altă boală. Neuropatia diabetică are consecințe grave asupra sănătății, de multe ori ireversibile, astfel că se impune o abordare intensă a acestei problematici...
Diabetul zaharat nu doare, complicațiile însă dor Pentru persoanele cu diabet zaharat, neuropatia diabetică, cea mai frecventă complicație severă și chiar invalidantă, poate fi considerată o altă boală. Neuropatia diabetică are consecințe grave asupra sănătății, de multe ori ireversibile, astfel că se impune o abordare intensă a acestei problematici...
Dr. Amorin Popa: Diabetul zaharat poate fi prevenit printr-o alimentaţie sănătoasă Preşedintele Comisiei de Diabet din cadrul Ministerul Sănătăţii, prof.univ.dr. Amorin Popa, a declarat, miercuri, că municipiul Oradea este al patrulea centru din lume evidenţiat on-line de Federaţia Internaţională de Diabet, ca fiind deosebit de activ cu ocazia Zilei Mondiale a Diabetului, după Ankara...