Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

Denumire GARDASIL
Descriere Gardasil este un vaccin indicat pentru prevenirea displaziei cervicale de grad înalt (CIN 2/3), carcinomului cervical, leziunilor displazice vulvare de grad înalt (VIN 2/3) şi a verucilor genitale externe (condyloma acuminata) determinate de Papilomavirusurile umane (HPV), tipurile 6, 11, 16 şi 18. Indicaţia se bazează pe demonstrarea eficacităţii administrării Gardasil la femeile adulte cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani şi pe demonstrarea imunogenicităţii Gardasil la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani. Nu s-a evaluat eficacitatea protecţiei vaccinului la bărbaţi . Gardasil trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale.
Denumire comuna internationala VACCIN PAPILOMAVIRUS
Actiune terapeutica VACCINURI VIRALE VACCINURI CU PAPILOMAVIRUS UMAN
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Suspensie injectabila
Concentratia 0,5ml/doza
Ambalaj Cutie x 1 flac. x 0,5 ml susp. inj. (1 doza)
Valabilitate ambalaj 3 ani
Volum ambalaj 0,5ml
Cod ATC J07BM01
Firma - Tara producatoare MERCK SHARP & DOHME BV - OLANDA
Autorizatie de punere pe piata SANOFI PASTEUR MSD S.N.C. - FRANTA

Ai un comentariu sau o intrebare despre GARDASIL ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> p_mihaela21 (vizitator) : buna...nici nu stiu cum sa incep dar totusi am o intrebare :acum un an am fost diagnosticata cu un PAP...
>> razvan A. (vizitator) : buna ziua . imi puteti spune va rog un pret pentru Gardasil ( o doza ) ?
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
>> GARDASIL SUSP. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA >> GARDASIL SUSP. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 0,5ml
Prospect si alte informatii despre GARDASIL, suspensie injectabila       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Gardasil, suspensie injectabilă.
Vaccin papilomavirus uman [Tipurile 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbit).

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 doză (0,5 ml) conţine aproximativ:

Papilomavirus uman1 tip 6, proteina L12,3 20 micrograme
Papilomavirus uman1 tip 11, proteina L12,3 40 micrograme
Papilomavirus uman1 tip 16, proteina L12,3 40 micrograme
Papilomavirus uman1 tip 18, proteina L12,3 20 micrograme.

1Papilomavirus uman = HPV.
2proteina L1, sub formă de particule asemănătoare virusului, produsă pe celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (tulpina 1895)) prin tehnologie ADN recombinant.
3adsorbit pe sulfat hidroxifosfat amorf de aluminiu cu rol de adjuvant (225 micrograme Al).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă.

Înainte de agitare, Gardasil poate apărea ca un lichid limpede, cu un precipitat alb. După ce este complet agitat, este un lichid alb, tulbure.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Gardasil este un vaccin care poate fi utilizat începând de la vârsta de 9 ani pentru prevenirea:

- leziunilor genitale precanceroase (cervicale, vulvare şi vaginale) şi a cancerului cervical determinate de anumite tipuri oncogene de Papilomavirusuri umane (HPV)

-verucilor genitale (condyloma acuminata) determinate de tipurile specifice de HPV. Vezi pct. 4.4 şi 5.1 pentru informaţii importante privind datele de susţinere ale acestei indicaţii. Gardasil trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Secvenţa primară de vaccinare constă din 3 doze separate de 0,5 ml, administrate conform schemei prezentate mai jos: la 0, 2 şi 6 luni.

Dacă este necesară o schemă alternativă de vaccinare, a doua doză trebuie administrată la cel puţin o lună după prima doză, iar cea de-a treia doză trebuie administrată la cel puţin 3 luni după cea de-a doua doză. Toate cele 3 doze trebuie administrate în decursul unei perioade de 1 an.

Nu s-a stabilit necesitatea unei doze de rapel.

Se recomandă ca persoanele cărora li se administrează o primă doză de Gardasil, să completeze schema de vaccinare de 3 doze tot cu Gardasil (vezi pct. 4.4).

Copii: Siguranţa şi eficacitatea utilizării Gardasil la copiii cu vârsta sub 9 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculară. Locul de injectare preferat este în regiunea deltoidă a braţului sau în regiunea antero-laterală superioară a coapsei.

Gardasil nu trebuie injectat intravascular. Nu a fost studiată nici administrarea subcutanată, nici cea intradermică. Aceste moduri de administrare nu sunt recomandate (vezi pct. 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

La persoanele care prezintă simptome sugestive de hipersensibilitate după administrarea unei doze de Gardasil nu trebuie să se administreze ulterior alte doze de Gardasil.

Administrarea de Gardasil trebuie amânată la persoanele cu boli febrile acute severe. Cu toate acestea, prezenţa unei infecţii minore, cum ar fi infecţia uşoară a tractului respirator superior sau febra mică, nu constituie o contraindicaţie pentru imunizare.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Decizia de a vaccina o persoană trebuie să ia în considerare riscul de expunere anterioară la HPV şi potenţialul de a beneficia de vaccinare.

Ca şi în cazul tuturor vaccinurilor injectabile, trebuie să fie întotdeauna disponibil tratament medical adecvat pentru eventualitatea apariţiei de reacţii anafilactice rare care apar după administrarea vaccinului.

Sincopa (leşinul) poate să apară în urma oricărei vaccinări, în special la adolescenţi şi adulţi tineri. Sincopa, însoţită uneori de cădere şi/sau mişcări tonico-clonice, a apărut după vaccinarea cu Gardasil (vezi pct. 4.8). Prin urmare, persoanele vaccinate trebuie urmărite cu atenţie pe o perioadă de aproximativ 15 minute după administrarea Gardasil.

Ca şi în cazul oricărui vaccin, vaccinarea cu Gardasil nu poate asigura protecţia tuturor persoanelor vaccinate.

Gardasil asigură protecţie numai împotriva bolilor determinate de HPV tipurile 6, 11, 16 şi 18 şi într-o măsură limitată împotriva bolilor determinate de anumite tipuri HPV înrudite (vezi pct. 5.1). De aceea, trebuie continuate măsurile de precauţie adecvate împotriva bolilor cu transmitere sexuală.

Gardasil este destinat doar pentru utilizare profilacticăşi nu prezintă niciun efect asupra infecţiilor cu HPV active sau bolii clinice dobândite. Gardasil nu a demonstrat efecte terapeutice. De aceea, vaccinul nu este indicat pentru tratarea cancerului cervical, a leziunilor displazice cervicale, vulvare şi vaginale de grad înalt sau a verucilor genitale. De asemenea, nu este indicat pentru prevenirea evoluţiei altor leziuni determinate de HPV.

Gardasil nu previne leziunile determinate de unul dintre tipurile de HPV prezente în vaccin, la persoanele infectate cu acel tip de HPV la momentul vaccinării (vezi pct. 5.1).

Utilizarea Gardasil la femei adulte trebuie să ia în considerare variabilitatea prevalenţei tipurilor de HPV în diferite zone geografice.

Vaccinul nu este un substitut pentru examenul medical periodic cervical de rutină. Deoarece niciun vaccin nu este 100 % eficace, iar Gardasil nu asigură protecţie împotriva fiecărui tip de HPV sau împotriva infecţiilor cu HPV existente, examenul medical periodic cervical de rutină este important şi trebuie urmate recomandările locale.

Nu sunt disponibile date privind administrarea de Gardasil la persoane cu răspuns imun insuficient. Persoanele cu răspuns imun insuficient, din cauza unei terapii imunosupresoare puternice, a unui defect genetic, a infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), sau din alte cauze, pot să nu prezinte răspuns la vaccin.

Vaccinul trebuie administrat cu prudenţă la persoanele cu trombocitopenie sau cu oricare tulburări de coagulare, deoarece la aceşti subiecţi pot apărea sângerări după administrarea intramusculară.

Durata perioadei de protecţie nu se cunoaşte în prezent. Eficacitatea protecţiei de durată s-a observat timp de 4,5 ani după completarea seriei de 3 doze. Studii de urmărire pe termen lung sunt în curs de desfăşurare (vezi pct. 5.1).

Nu sunt disponibile date de siguranţă, imunogenitate sau eficacitate pentru a susţine interşanjabilitatea Gardasil cu alte vaccinuri HPV.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În toate studiile clinice, au fost excluşi subiecţii la care s-a administrat imunoglobulină sau produse derivate de sânge timp de 6 luni înainte de administrarea primei doze de vaccin.

Folosirea în asociere cu alte vaccinuri

Administrarea Gardasil concomitent (dar, pentru vaccinurile injectabile, în alt loc de injectare) cu vaccinul hepatitic B (recombinant) nu a afectat răspunsul imun la tipurile de HPV. Nivelurile de seroprotecţie (proporţia persoanelor care atinge nivelul seroprotector anti-HBs ≥10 mUI/ml) nu au fost afectate (96,5 % pentru vaccinarea concomitentăşi 97,5 % numai pentru vaccinul hepatitic B). Titrurile medii geometrice de anticorpi anti-HBs au fost mai scăzute în cazul administrării concomitente, dar semnificaţia clinică a acestei observaţii nu se cunoaşte.

Gardasil poate fi administrat concomitent cu o doză rapel de vaccin combinat difteric (d) şi tetanic (T) cu pertussis [componentă acelulară] (pa) şi/sau poliomielitic [inactivat] (VPI) (vaccinuri dTpa, dT-VPI, dTpa-VPI), fără vreo interferenţă semnificativă cu răspunsul anticorpic la oricare dintre componentele vreunui vaccin. Cu toate acestea, în grupul cu administrare concomitentă a fost observată o tendinţă de scădere a MGT-urilor anti-HPV. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei observaţii. Aceasta se bazează pe rezultatele dintr-un studiu clinic în care un vaccin combinat dTpa-VPI a fost administrat concomitent cu prima doză de Gardasil (vezi pct. 4.8).

Nu s-a studiat administrarea concomitentă de Gardasil cu alte vaccinuri, cu excepţia celor de mai sus.

Utilizarea în asociere cu contraceptive hormonale

În studiile clinice, 57,5% dintre femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani şi 31,2% dintre femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani, cărora li s-a administrat Gardasil, utilizau contraceptive hormonale în timpul perioadei de vaccinare. Utilizarea contraceptivelor hormonale nu pare să afecteze răspunsul imun la Gardasil.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

La femeile gravide nu s-au efectuat studii specifice cu vaccinul. În perioada programului de dezvoltare clinică, la 3819 femei (vaccinate = 1894, comparativ cu placebo = 1925) s-a raportat cel puţin o sarcină. Nu au fost diferenţe semnificative privind tipurile de anomalii sau proporţia sarcinilor cu efecte adverse între persoanele tratate cu Gardasil şi cele cărora li s-a administrat placebo. Aceste date privind gravidele (mai mult de 1000 gravide expuse) nu au indicat malformaţii sau toxicitate fetală/neonatală.

Datele privind administrarea Gardasil în timpul sarcinii nu au evidenţiat niciun motiv de îngrijorare. Cu toate acestea, aceste date sunt insuficiente pentru a putea recomanda utilizarea Gardasil în timpul sarcinii.Vaccinarea trebuie amânată până la sfârşitul sarcinii.

Alăptarea

La femeile care alăpteazăşi cărora li s-a administrat Gardasil sau placebo în timpul perioadei de vaccinare din cadrul studiilor clinice, frecvenţele apariţiei reacţiilor adverse la mame şi la sugari au fost comparabile între grupurile la care s-a administrat vaccinul şi cele la care s-a administrat placebo. În plus, în timpul administrării vaccinului imunogenitatea acestuia a fost comparabilă între mamele care alăptau şi cele care nu alăptau.

Prin urmare, Gardasil poate fi utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu s-a observat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

A. Rezumatul profilului de siguranţă

În 7 studii clinice (6 dintre ele controlate cu placebo), persoanelor li s-a administrat Gardasil sau placebo, în ziua includerii în studiu şi la aproximativ 2 şi 6 luni după aceea. Puţine persoane (0,2 %) au renunţat din cauza reacţiilor adverse. Siguranţa a fost evaluată fie la nivelul întregii populaţii din studiu (6 studii), fie în cadrul unui grup predeterminat (un studiu) din populaţia de studiu, folosind fişă de vaccinare (FV) cu supraveghere timp de 14 zile după fiecare injectare cu Gardasil sau cu placebo. Persoanele care au fost monitorizate cu ajutorul FV cu supraveghere au inclus 10088 persoane (6995 persoane de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 45 ani şi 3093 persoane de sex masculin, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani la includerea în studiu) cărora li s-a administrat Gardasil şi 7995 persoane (5692 femei şi 2303 bărbaţi) cărora li s-a administrat placebo.

Cele mai fecvente reacţii adverse observate au fost reacţii la locul de injectare (77,1% dintre vaccinaţi în decurs de 5 zile după oricare dintre vaccinări) şi cefalee (16,6% dintre vaccinaţi). Aceste reacţii adverse sunt în general de intensitate uşoară sau moderată.

B. Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Studii clinice

Tabelul 1 prezintă reacţii adverse determinate de vaccin, care s-au observat la subiecţii la care s-a administrat Gardasil, cu o frecvenţă de cel puţin 1 %, şi, de asemenea, cu o frecvenţă mai mare decât cea observată la subiecţii la care s-a administrat placebo. Ele sunt clasificate din punct de vedere al frecvenţei folosind următoarea convenţie:

[Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare (≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000)]

Experienţa după punerea pe piaţă

Tabelul 1 include de asemenea evenimentele adverse care au fost spontan raportate după punerea pe piată la nivel global a Gardasil. Deoarece aceste evenimente au fost raportate în mod voluntar de către o populaţie de mărime incertă, nu este posibil ca frecvenţa acestora să fie estimată într-un mod sigur sau să fie stabilită, pentru toate evenimentele, o relaţie de cauzalitate cu expunerea la vaccin. Prin urmare, frecvenţa acestor evenimente adverse este clasificată ca şi "cu frecvenţă necunoscută".

Tabelul 1: Reacţiile adverse după administrarea Gardasil obţinute din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

Infecţii şi infestări

Cu frecvenţă necunoscută

Celulită la locul injectării*

Tulburări hematologice şi limfatice

Cu frecvenţă necunoscută

Purpură trombocitopenică idiopatică*, limfadenopatie*

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă necunoscută

Reacţii de hipersensibilitate incluzând reacţii anafilactice/anafilactoide *

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Cefalee

 

Cu frecvenţă necunoscută

Ameţeli1 *, sindrom Guillain-Barré *, sincopă însoţită uneori de mişcări tonico-clonice*

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Greaţă

 

Cu frecvenţă necunoscută

Vărsături*

Tulburări musculo-scheletice şi

Frecvente

Durere la nivelul extremităţilor

ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută

Artralgie*, Mialgie*

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

La nivelul locului de injectare: eritem, durere, edem

Frecvente

Febră La nivelul locului de injectare: hematom, prurit

Cu frecvenţă necunoscută

Astenie*, frisoane*, fatigabilitate*, stare generală de rău*

 

* Evenimentele după punerea pe piaţă (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). 1 În timpul studiilor clinice, ameţelile au fost observate ca şi reacţie frecventă la femeii. La bărbaţi ameţelile nu au fost observate la o frecvenţă mai mare la indivizii vaccinaţi comparativ cu indivizii la care s-a administrat placebo.

În plus, în studiile clinice, reacţiile adverse despre care investigatorul studiului a considerat că sunt determinate de vaccin sau de placebo, s-au observat cu o frecvenţă mai mică de 1 %:

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Foarte rare: bronhospasm.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Rare: urticarie.
S-au observat nouă cazuri (0,06%) în grupul la care s-a administrat Gardasil şi 20 cazuri (0,15%) în grupul la care s-a administrat placebo.

În studiile clinice, persoanele din Populaţia de Siguranţă au raportat orice afecţiuni medicale noi în timpul perioadei de urmărire. Printre cele 15706 persoane la care s-a administrat Gardasil şi 13617 persoane la care s-a administrat placebo, au fost raportate 39 cazuri de artrită/artropatie nespecifică, 24 în grupul Gardasil şi 15 în grupul placebo.

Într-un studiu clinic cu 843 adolescenţi sănătoşi de sex masculin şi feminin, cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani, administrarea primei doze de Gardasil concomitent cu o doză rapel de vaccin combinat difteric, tetanic, pertussis [componentă acelulară] şi poliomielitic [inactivat] a indicat raportarea mai multor cazuri de inflamaţie la nivelul locului de injectare şi de cefalee, ca urmare a administrării concomitente. Diferenţele observate au fost <10%, iar la majoritatea persoanelor, evenimentele adverse au fost raportate ca fiind de intensitate uşoară până la moderată.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de administrare a unor doze de Gardasil mai mari decât cele recomandate.

În general, profilul evenimentelor adverse raportat în caz de supradozaj a fost comparabil cu cel al dozelor unice de Gardasil recomandate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Vaccin viral, codul ATC: J07BM01

Mecanism de acţiune

Gardasil este un vaccin tetravalent recombinant non-infecţios adjuvant, preparat din particule asemănătoare virusului, înalt purificate (VLPs) ale proteinei majore L1 a capsidei HPV tipurile 6, 11, 16 şi 18. VLPs nu conţin ADN viral, ele nu pot infecta celulele şi nu pot reproduce sau determina boală. HPV infectează doar oamenii, dar studiile cu papilomavirusuri analoage la animale sugerează că eficacitatea vaccinurilor VLP L1 este mediată prin dezvoltarea unui răspuns imun umoral.

HPV 16 şi HPV 18 sunt estimate a fi responsabile de aproximativ 70% dintre cazurile de cancer cervical; 80% dintre cazurile de adenocarcinom in situ (AIS); 45-70% dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad înalt (CIN 2/3); 25% dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad scăzut (CIN 1); aproximativ 70% dintre cazurile de neoplazie vulvară (VIN 2/3) şi vaginală (VaIN 2/3) intraepiteliale de grad înalt determinate de HPV. HPV 6 şi 11 sunt responsabile de aproximativ 90% dintre cazurile de veruci genitale şi 10% dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad scăzut (CIN 1). CIN 3 şi AIS au fost acceptate ca precursori imediaţi ai cancerului cervical invaziv.

Termenul „leziuni genitale precanceroase” de la punctul 4.1 corespunde neoplaziei cervicale intraepiteliale de grad înalt (CIN 2/3), neoplaziei vulvare intraepiteliale de grad înalt (VIN 2/3) şi neoplaziei vaginale intraepiteliale de grad înalt (VaIN 2/3).

Indicaţia este bazată pe demonstrarea eficacităţii Gardasil la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani şi la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani şi pe demonstrarea imunogenităţii Gardasil la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

Studii clinice

Eficacitatea la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

Eficacitatea administrării Gardasil la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani a fost evaluată în 4 studii clinice, controlate cu placebo, dublu orb, randomizate, de fază II şi III, care au inclus un total de 20541 femei, care au fost incluse în studiu şi vaccinate, fără control prealabil pentru evidenţierea prezenţei infecţiei cu HPV.

Obiectivele primare de eficacitate au inclus leziuni vaginale şi vulvare (veruci genitale, VIN, VaIN) şi CIN de orice grad şi cancere cervicale determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (Protocol 013, FUTURE I), CIN 2/3 şi AIS şi cancere cervicale determinate de HPV 16 sau 18 (Protocol 015, FUTURE II) sau infecţii persistente şi boală determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (Protocol 007) şi infecţii persistente determinate de HPV 16 (Protocol 005).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pentru analiza combinată a protocoalelor de studiu. Eficacitatea asupra CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 16/18 se bazează pe date din protocoalele 005 (numai obiective asociate cu tipul 16), 007, 013 şi 015. Eficacitatea pentru toate celelalte obiective se bazează pe protocoalele 007, 013 şi 015. Valoarea mediană a perioadei de
urmărire pentru aceste studii a fost de 4 ani, 3 ani, 3 ani şi 3 ani pentru Protocolul 005, Protocolul 007, Protocolul 013 şi respectiv pentru Protocolul 015. Valoarea mediană a perioadei de urmărire pentru protocoalele combinate (005, 007, 013 şi 015) a fost de 3,6 ani. Rezultatele studiilor individuale susţin rezultatele analizei combinate. Gardasil a fost eficace împotriva bolii HPV determinată de oricare dintre cele patru tipuri de HPV din vaccin. La sfârşitul studiului, persoanele incluse în cele două studii de fază III (Protocolul 013 şi Protocolul 015) au fost urmărite timp de până la 4 ani (mediana 3,7 ani).

Neoplazia cervicală intraepitelială (CIN) de grad 2/3 (displazie moderată până la grad înalt) şi adenocarcinomul in situ (AIS) au fost utilizaţi în studii clinice ca marker surogat pentru cancerul cervical.

Eficacitatea la femei neinfectate cu tipul(rile) HPV relevante din vaccin

Analizele primare ale eficacităţii, în ceea ce priveşte tipurile HPV prezente în vaccin (HPV 6, 11, 16 şi 18), au fost conduse asupra eficacităţii populaţiei vaccinate per protocol (PPE) (adică toate 3 vaccinările în decurs de 1 an de la includerea în studiu, fără nicio modificare majoră de protocol, la pacientele neinfectate cu tipul(rile) relevante de HPV anterior dozei 1 şi timp de 1 lună după doza 3 (Luna 7)). Eficacitatea s-a determinat începând după vizita medicală din Luna 7. Global, la includerea în studiu 73 % dintre femei nu erau infectate cu niciunul din cele 4 tipuri de HPV (PCR negativ şi seronegativ).

Rezultatele de eficacitate pentru obiectivele semnificative, analizate la 2 ani după înrolare şi la sfârşitul studiului (valoarea mediană a perioadei de urmărire = 3,6 ani), la populaţia per protocol sunt prezentate în Tabelul 2.

Într-o analiză suplimentară, eficacitatea Gardasil a fost evaluată împotriva CIN 3 şi AIS determinate de HPV 16/18.

Tabel 2: Analiza eficacităţii Gardasil împotriva leziunilor cervicale de grad înalt, la populaţia PPE

 

 

Gardasil

Placebo

Eficacitate % la 2 ani (IÎ 95%)

Gardasil

Placebo

Eficacitate %*** la sfârşitul studiului (IÎ 95%)

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 16/18

0 8487

53 8460

100,0 (92,9; 100,0)

2** 8493

112 8464

98,2 (93,5; 99,8)

CIN 3 determinată de HPV 16/18

0 8487

29 8460

100 (86,5; 100,0)

2** 8493

64 8464

96,9 (88,4; 99,6)

AIS determinat de HPV 16/18

0 8487

6 8460

100 (14,8; 100,0)

0 8493

7 8464

100 (30,6; 100,0)

 

*Număr de persoane cu cel puţin o vizită de urmărire după luna 7 **Pe baza evidenţei virologice, primul caz de CIN 3 apărut la un pacient infectat cronic cu HPV 52 este probabil să fie determinat de HPV 52. HPV 16 a fost identificat (în luna 32,5) în doar 1 prelevare din 11 şi nu a fost detectat în ţesutul excizat în timpul procedurii LEEP (Procedură de electroexcizie cu ajutorul unei anse - LoopElectro-Excision Procedure). În al doilea caz de CIN 3 observat la un pacient infectat cu HPV 51 în ziua 1 (în 2 prelevări din 9), HPV 16 a fost detectat la o biopsie din luna 51 (în 1 prelevare din 9), iar HPV 56 a fost detectat în luna 52 în 3 prelevări din 9, la nivelul ţesutului excizat în timpul procedurii LEEP. ***Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 4 ani (mediana 3,6 ani) Notă: Estimările punctuale şi intervalele de încredere sunt ajustate pentru pacient-timp de urmărire.

La sfârşitul studiului şi în protocoalele combinate, eficacitatea Gardasil împotriva CIN 1 determinată de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 95,9% (IÎ 95%: 91,4; 98,4), eficacitatea Gardasil împotriva CIN (1, 2, 3) sau AIS determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 96,0% (IÎ 95%: 92,3; 98,2), eficacitatea Gardasil împotriva VIN 2/3 şi VaIN 2/3 determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 100%(IÎ 95%: 67,2; 100), respectiv de 100% (IÎ 95%: 55,4; 100), Eficacitatea Gardasil împotriva verucilor genitale determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 99,0%(IÎ 95%: 96,2; 99,9).

În Protocolul 012, eficacitatea Gardasil împotriva infecţiei persistente definite ca având durata de 6 luni [probe pozitive la două sau mai multe vizite consecutive efectuate la interval de 6 luni (±1 lună)sau mai mare] determinate de HPV 16 a fost de 98,7% (IÎ 95%: 95,1; 99,8) şi respectiv de 100%(IÎ 95%: 93,2; 100,0) pentru HPV 18, după o perioadă de urmărire de până la 4 ani (media de 3,6 ani). Pentru infecţia persistentă definită ca având durata de 12 luni, eficacitatea împotriva HPV 16 a fost de
100% (IÎ 95%: 93,9; 100,0) şi respectiv de 100% (IÎ 95%: 79,9; 100,0) pentru HPV 18.

Eficacitatea la femei cu infecţie sau boală determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18, prezentă în ziua 1

Nu s-a evidenţiat protecţia împotriva bolii determinate de tipurile de HPV prezente în vaccin, pentru care femeile au fost PCR pozitive în ziua 1. Femeile care înainte de vaccinare erau deja infectate cu unul sau mai multe tipuri de HPV din vaccin, au fost protejate de boala clinică determinată de restul tipurilor de HPV care sunt prezente în vaccin.

Eficacitatea la femei cu şi fără infecţie sau boală preexistentă determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18

Populaţia analizată conform intenţiei de tratament (ITT) - metoda modificată, a inclus femei indiferent de statutul HPV la începutul studiului, în ziua 1, cărora li s-a făcut cel puţin o vaccinare şi la care numărarea cazurilor a început din luna 1 după doza 1. Această populaţie se referă la populaţia generală feminină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea în studiu. Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 3.

Tabel 3: Eficacitatea Gardasil în leziunile cervicale de grad înalt la populaţia analizată conform ITT - metoda modificată, incluzând femei indiferent de statutul HPV la începutul studiului

 

 

Gardasil

Placebo

Eficacitate %** la 2 ani (IÎ 95%)

Gardasil

Placebo

Eficacitate %** la sfârşitul studiului (IÎ 95%)

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 16 sau HPV 18

122 9831

201 9896

39,0 (23,3; 51,7)

146 9836

303 9904

51,8 (41,1; 60,7)

CIN 3 determinată de HPV 16/18

83 9831

127 9896

34,3 (12,7; 50,8)

103 9836

191 9904

46,0 (31,0; 57,9)

AIS

5

11

54,3

6

15

60,0

determinat de HPV 16/18

9831

9896

(<0; 87,6)

9836

9904

(<0; 87,3)

 

*Număr de persoane cu cel puţin o vizită de urmărire după 30 zile de la ziua 1
**Eficacitatea procentuală este calculată din protocoalele combinate.
Eficacitatea asupra CIN 2/3 sau AIS
determinate de HPV 16/18 se bazează pe date din protocoalele 005 (numai obiective asociate cu tipul 16), 007,
013 şi 015. Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 4 ani (mediana 3,6 ani).
Notă: Estimările punctuale şi intervalele de încredere sunt ajustate pentru pacient-timp de urmărire.

Eficacitatea împotriva VIN 2/3 determinată de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 73,3% (IÎ 95%: 40,3; 89,4), împotriva VaIN 2/3 determinată de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 85,7% (IÎ 95%: 37,6; 98,4) şi împotriva verucilor genitale determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 80,3% (IÎ 95%: 73,9; 85,3) în protocoalele combinate, la sfârşitul studiului.

În total, 12 % din populaţia din studiul combinat a prezentat în Ziua 1 un test Papanicolau anormal, sugestiv pentru CIN. Printre femeile cu rezultate anormale la testul Papanicolau în Ziua 1, care nu erau infectate în Ziua 1 cu tipurile de HPV relevante din vaccin, eficacitatea vaccinului a fost mare. Printre femeile cu rezultate anormale la testul Papanicolau în Ziua 1, care erau deja infectate în Ziua 1 cu tipurile de HPV relevante, vaccinul nu a fost eficace.

Protecţie împotriva tuturor implicaţiilor bolii cervicale determinate de HPV la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

Influenţa Gardasil asupra riscului global de boală cervicală determinată de HPV (cum este boala determinată de oricare dintre tipurile HPV) a fost evaluată începând cu 30 zile după administrarea primei doze, la 17599 persoane incluse în două studii de eficacitate de fază III (Protocoalele 013 şi 015). În rândul femeilor care nu au fost infectate cu 14 tipuri frecvente de HPV şi au prezentat în ziua 1 un test Papanicolau negativ, administrarea Gardasil a redus incidenţa CIN 2/3 sau AIS determinate de tipurile HPV prezente în vaccin sau care nu sunt prezente în vaccin cu 42,7% (IÎ 95%: 23,7; 57,3) şi a verucilor genitale cu 82,8% (IÎ 95%: 74,3; 88,8) la sfârşitul studiului.

La populaţia ITT analizată prin metoda modificată, beneficiul vaccinului în ceea ce priveşte incidenţa globală a CIN 2/3 sau AIS (determinate de oricare dintre tipurile HPV) şi a verucilor genitale a fost mult diminuat, cu o reducere de 18,4% (IÎ 95%: 7,0; 28,4) şi, respectiv de 62,5% (IÎ 95%: 54,0; 69,5), deoarece Gardasil nu influenţează evoluţia infecţiilor sau bolii prezente la începutul vaccinării.

Influenţa asupra procedurilor terapeutice cervicale definitive

Influenţa Gardasil asupra incidenţei procedurilor terapeutice cervicale definitive, indiferent de tipurile determinante de HPV, a fost evaluată la 18150 persoane înrolate în Protocolul 007, Protocoalele 013 şi

015. La populaţia care nu a fost infectată cu HPV (nu a fost infectată cu 14 tipuri frecvente de HPV şi a prezentat în Ziua 1 un test Papanicolau negativ), Gardasil a redus proporţia femeilor care au fost supuse unei proceduri terapeutice cervicale definitive (Procedură de electroexcizie cu ajutorul unei anse sau conizaţia clasică) cu 41,9% (IÎ 95%: 27,7; 53,5) la sfârşitul studiului. La populaţia analizată conform ITT, reducerea corespunzătoare a fost de 23,9% (IÎ 95%: 15,2; 31,7).

Eficacitatea protecţiei încrucişate

Eficacitatea Gardasil împotriva CIN (orice grad) şi CIN 2/3 sau AIS determinate de 10 tipuri HPV care nu sunt prezente în vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), înrudite structural cu HPV 16 sau HPV 18 a fost evaluată în cadrul bazei de date combinate privind eficacitatea de fază III (N = 17599), după o valoare mediană a perioadei de urmărire de 3,7 ani (la terminarea studiului). Eficacitatea împotriva criteriilor finale de evaluare a bolii determinate de combinaţii pre-specificate ale tipurilor HPV care nu sunt prezente în vaccin a fost măsurată. Studiile nu au fost concepute pentru a avea puterea să evalueze eficacitatea împotriva bolii determinate de tipurile individuale de HPV.

Analiza principală a fost efectuată la tipuri specifice de populaţii, ceea ce a necesitat ca femeile să fie negative pentru tipul ce urma să fie analizat, dar care puteau fi pozitive pentru alte tipuri de HPV (96% din populaţia totală). Analiza principală efectuată după 3 ani nu a atins semnificaţia statistică pentru toate obiectivele pre-specificate. Rezultatele finale la terminarea studiului privind incidenţa combinată a CIN 2/3 sau AIS la această populaţie, după o valoare mediană a perioadei de urmărire de 3,7 ani suntprezentate în Tabelul 4. În ceea ce priveşte criteriile finale compuse de evaluare, a fost demonstrată eficacitate semnificativă statistic împotriva bolii, pentru tipurile HPV înrudite filogenetic cu HPV 16 (în primul rând HPV 31), în timp ce pentru tipurile HPV înrudite filogenetic cu HPV 18 (inclusiv HPV 45) nu a fost observată eficacitate semnificativă statistic. Pentru cele 10 tipuri individuale de HPV, semnificaţia statistică a fost atinsă doar în cazul HPV 31.

Tabel 4: Rezultate pentru CIN 2/3 sau AIS la persoane care nu au fost expuse la un anumit tip de HPV (rezultate la terminarea studiului)

 

Nu au fost expuse la ≥ 1 tip HPV

 

 

 

Criteriu final compus de evaluare

Gardasil

Placebo

% Eficacitate

IÎ 95%

cazuri

cazuri

(HPV 31/45) ‡

34

60

43,2%

12,1; 63,9

(HPV 31/33/45/52/58) §

111

150

25,8%

4,6; 42,5

10 tipuri HPV care nu sunt prezente în vaccin║

162

211

23,0%

5,1; 37,7

Tipuri înrudite cu HPV 16 (specii A9)

111

157

29,1%

9,1; 44,9

HPV 31

23

52

55,6%

26,2; 74,1†

HPV 33

29

36

19,1%

<0; 52,1†

HPV 35

13

15

13,0%

<0; 61,9†

HPV 52

44

52

14,7%

<0; 44,2†

HPV 58

24

35

31,5%

<0; 61,0†

Tipuri înrudite cu HPV 18 (specii A7)

34

46

25,9%

<0; 53,9

HPV 39

15

24

37,5%

<0; 69,5†

 

Nu au fost expuse la ≥ 1 tip HPV

Criteriu final compus de evaluare

Gardasil

Placebo

% Eficacitate

IÎ 95%

cazuri

cazuri

HPV 45

11

11

0,0%

<0; 60,7†

HPV 59

9

15

39,9%

<0; 76,8†

Specii A5 (HPV 51)

34

41

16,3%

<0; 48,5†

Specii A6 (HPV 56)

34

30

-13,7%

<0; 32,5†

† Studiile nu au fost concepute pentru a avea puterea să evalueze eficacitatea împotriva bolii determinate de tipurile individuale de HPV. ‡ Eficacitatea s-a bazat pe reducerea cazurilor de CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 31 § Eficacitatea s-a bazat pe reducerea cazurilor de CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 31, 33, 52 şi 58 ║ Include tipurile HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 şi 59 identificate prin titrare, care nu sunt prezente în vaccin.

 

Eficacitatea la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani

Eficacitatea administrării Gardasil la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani a fost evaluată într-un studiu clinic controlat cu placebo, dublu orb, randomizat, de fază III (Protocol 019, FUTURE III), care a inclus un total de 3817 femei; acestea au fost incluse în studiu şi vaccinate, fără control prealabil pentru evidenţierea prezenţei infecţiei cu HPV.

Obiectivele primare de eficacitate au inclus incidenţe combinate ale infecţiei persistente (definită ca având durata de 6 luni), verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 şi de HPV 16 sau 18. Valoarea mediană a perioadei de urmărire pentru acest studiu a fost de 4,0 ani.

Eficacitatea la femei neinfectate cu tipul(rile) HPV relevante din vaccin

Analizele primare ale eficacităţii au fost conduse asupra eficacităţii populaţiei vaccinate per protocol (PPE) (adică toate 3 vaccinările în decurs de 1 an de la includerea în studiu, fără nicio modificare majoră de protocol, la pacientele neinfectate cu tipul(rile) relevante de HPV anterior dozei 1 şi timp de 1 lună după doza 3 (Luna 7)). Eficacitatea a fost determinată începând după vizita medicală din Luna 7. Global, la includerea în studiu 67% dintre persoane nu erau infectate cu niciunul din cele 4 tipuri de HPV (PCR negativ şi seronegativ).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 a fost de 88,7% (IÎ 95%: 78,1; 94,8).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 16 sau 18 a fost de 84,7% (IÎ 95%: 67,5; 93,7).

Eficacitatea la femei cu şi fără infecţie sau boală preexistentă determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18

Întregul grup populaţional de analiză (cunoscut şi ca populaţia analizată conform intenţiei de tratament - ITT), a inclus femei indiferent de statutul HPV la începutul studiului, în ziua 1, cărora li s-a făcut cel puţin o vaccinare şi la care numărarea cazurilor a început din ziua 1. Această populaţie se referă la populaţia generală feminină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea în studiu.

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 a fost de 47,2% (IÎ 95%: 33,5; 58,2).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 16 sau 18 a fost de 41,6% (IÎ 95%: 24,3; 55,2).

Eficacitatea la femeile (cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani) cu evidenţa unei infecţii anterioare cu un tip de HPV din vaccin (seropozitive) care nu mai este detectabil la debutul vaccinării (PCR negativ)

În analizele post-hoc efectuate la subiecţi (care au primit cel puţin o doză de vaccin) cu evidenţa unei infecţii anterioare cu un tip HPV din vaccin (seropozitivi) care nu mai este detectabil (PCR negativ) la debutul vaccinării, eficacitatea Gardasil de a preveni afecţiunile datorate recurenţei aceluiaşi tip de HPV a fost de 100% (IÎ 95%: 62,8, 100,0; 0 comparativ cu 12 cazuri [n = 2572 din studiile cumulate la femei tinere]) împotriva CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 determinate de HPV 6-, 11-, 16- şi 18-şi verucilor genitale la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani. Eficacitatea a fost de 68,2% (IÎ 95%: 17,9, 89,5; 6 comparativ cu 20 cazuri [n = 832 din studiile combinate efectuate la femei tinere şi adulte]) împotriva infecţiei persistente determinate de HPV 16- şi 18- la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani.

Eficacitatea la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

A fost evaluată eficacitatea împotriva verucilor genitale externe, neoplasmului intraepitelial penian/perineal/perianal (NIP) gradele 1/2/3 şi infecţiei persistente determinate de HPV 6-, 11-, 16-, 18-.

Eficacitatea Gardasil la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani a fost evaluată într-un studiu clinic de Fază III, controlat placebo, dublu-orb, randomizat (Protocol 020) care a inclus un număr total de 4055 de bărbaţi care au fost înrolaţi şi vaccinaţi fără un screening anterior pentru prezenţa infecţiei cu HPV. Durata medie de urmărire a fost de 2,9 ani.

În Protocolul 020 într-un subgrup de 598 bărbaţi (Gardasil = 299, placebo = 299) care s-au autoidentificat ca având relaţii sexuale cu bărbaţi (populaţia MSM) a fost evaluată eficacitatea pentru neoplazia anală intraepitelială (AIN gradul 1/2/3) şi cancerul anal, şi infecţia persistentă la nivel intra-anal.

Populaţia MSM prezintă un risc crescut pentru infecţia anală cu HPV comparativ cu populaţia generală; beneficiul absolut al vaccinării în ceea ce priveşte prevenirea cancerului anal la populaţia generală este de aşteptat să fie foarte scăzută.

Infecţia HIV a fost un criteriu de excludere (vezi de asemenea pct. 4.4).

Eficacitatea la bărbaţi neinfectaţi cu tipurile HPV relevante din vaccin

Analizele primare ale eficacităţii, în ceea ce priveşte tipurile HPV prezente în vaccin (HPV 6, 11, 16 şi 18), s-au efectuat ţinând cont de eficacitatea la populaţia vaccinată per protocol (PPE) (adică toate 3 vaccinările în decurs de 1 an de la includerea în studiu, fără nicio modificare majoră de protocol, la pacienţi neinfectaţi cu tipul(rile) relevante de HPV anterior dozei 1 şi timp de 1 lună după doza 3 (Luna 7)). Eficacitatea a fost evaluată începând după vizita medicală din Luna 7. Global, la includerea în studiu 83 % dintre bărbaţi (87% dintre subiecţii heterosexuali şi 61% dintre subiecţii MSM) nu erau infectaţi cu niciunul din cele 4 tipuri de HPV (PCR negativ şi seronegativ).

Neoplazia anală intraepitelială (AIN) gradul 2/3 (displazie moderată până la grad înalt) a fost utilizat în studiile clinice ca şi marker surogat pentru cancerul anal.

Rezultatele privind eficacitatea pentru obiectivele semnificative, analizate la sfârşitul studiului (valoarea mediană a perioadei de urmărire = 2,4 ani), la populaţia per protocol sunt prezentate în Tabelul 5. Eficacitatea împotriva PIN gradul 1/2/3 nu a fost demonstrată.

Tabel 5: Eficacitatea Gardasil împotriva leziunilor genitale externe la populaţia PPE* la bărbaţii cu vârstă cuprinsă între 16-26 ani

 

Criteriul final

 

Gardasil

Placebo

% Eficacitate (IÎ 95%)

N

 

Număr de cazuri

N

Număr de cazuri

 

Leziuni determinate de HPV 6/11/16/18

 

Leziuni genitatel externe

1394

 

3

1404

32

90.6 (70.1. 98.2)

Veruci genitale

1394

 

3

1404

28

89.3 (65.3, 97.9)

PIN1/2/3

1394

 

0

1404

4

100.0 (-52.1, 100.0)

 

*Indivizii din populaţia PPE care au primit toate cele 3 vaccinări în decurs de 1 an de la înscriere, care nu au avut abateri majore de la protocol şi nu au fost infectaţi cu tipul(tipurile) relevante de HPV anterior de prima dozăşi până la o lună după 3 vaccinări (Luna 7).

La finalul analizei studiului pentru leziuni anale la populaţia MSM (durata medie de urmărire a fost de 2,15 ani), efectul preventiv împotriva AIN 2/3 determinat de HPV 6-, 11-, 16-, 18-, a fost de 74,9%(95% IÎ 8,8; 95,4; 3/194 versus 13/208) şi împotriva AIN 2/3 determinat de HPV 16-, 18-, a fost 86,6% (95% IÎ 0,0; 99,7; 1/194 versus 8/208).

Eficacitatea la bărbaţi cu sau fără infecţie sau afecţiune preexistentă determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18

Întregul grup populaţional de analiză, a inclus bărbaţi indiferent de statutul iniţial HPV în ziua 1, cărora li s-a făcut cel puţin o vaccinare, iar numărarea cazurilor a început din ziua 1. Această populaţie se referă la populaţia generală masculină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea în studiu.

Eficacitatea Gardasil împotriva verucilor genitale externe determinate de HPV 6-, 11-, 16-, 18-, a fost de 68,1% (IÎ 95%: 48,8, 79,3).

Eficacitatea Gardasil împotriva AIN gradul 2/3 determinat de HPV 6-, 11-, 16-, 18- şi AIN 2/3determinat de HPV 16-, sau 18- la subgrupul MSM, a fost de 54,2% (IÎ 95% - 18,0, 75,3; 18/275 versus 39/276) şi respectiv 57,5% (IÎ 95%: -1,8, 83,9; 8/275 versus 19/276 cazuri).

Protecţie împotriva tuturor implicaţiilor afecţiunilor determinate de HPV la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

Influenţa Gardasil asupra riscului global de leziuni genitale externe a fost evaluată după administrarea primei doze, la 2545 persoane incluse în studiul clinic de eficacitate de fază III (Protocolul 020). În rândul bărbaţilor care nu au fost infectaţi cu 14 tipuri frecvente de HPV administrarea Gardasil a redus incidenţa leziunilor genitale externe determinate de tipurile HPV prezente în vaccin sau care nu sunt prezente în vaccin cu 81,5% (IÎ 95%: 58,0, 93,0). Într-un set complet de analiză populaţională (FAS), beneficiul vaccinării în ceea ce priveşte incidenţa globală a leziunilor genitale externe a fost mai mic, cu o scădere de 59,3% (IÎ 95%: 40,0, 72,9), deoarece Gardasil nu influenţează evoluţia infecţiilor sau a afecţiunii prezente la începutul vaccinării.

Influenţa asupra biopsiei şi a procedurilor terapeutice definitive

Influenţa Gardasil asupra incidenţei efectuării biopsiei şi a procedurilor terapeutice definitive pentru leziuni genitale externe, indiferent de tipurile determinante de HPV, a fost evaluată la 2545 persoane înrolate în Protocolul 020. La populaţia care nu a fost infectată cu HPV (nu a fost infectată cu 14 tipuri frecvente de HPV), Gardasil a scăzut proporţia bărbaţilor care au fost supuşi unei biopsii la 54,2% (IÎ 95%: 28,3, 71,4) şi care au fost trataţi la 47,7% (IÎ 95%: 18,4, 67,1)la sfărşitul studiului. La populaţia analizată conform FAS, reducerea corespunzătoare a fost de 45,7% (IÎ 95%: 29,0; 58,7) şi 38,1% (IÎ 95%: 19,4, 52,6).

Imunogenitate

Evaluări în măsurarea răspunsului imun

Pentru vaccinurile HPV nu s-a identificat niciun nivel minim de anticorpi asociat cu protecţia.

Imunogenitatea Gardasil a fost evaluată la 20132 (Gardasil n = 10723; placebo n = 9409) fete şi femei, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani, 5417 (Gardasil n = 3109; placebo n = 2308) băieţi şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani şi la 3819 femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani (Gardasil n = 1911; placebo n = 1908).

Pentru a evalua imunogenitatea la fiecare tip de vaccin s-au folosit teste imune specifice, teste imune competitive Luminex (cLIA), cu standarde specifice pe tipuri. Această analiză măsoară anticorpii împotriva unui singur epitop neutralizant pentru fiecare tip specific de HPV.

Răspunsul imun la Gardasil la 1 lună după doza 3

În studiile clinice la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, 99,8%, 99,8%, 99,8% şi 99,5% dintre persoanele la care s-a administrat Gardasil au devenit seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la 1 lună după doza 3. În studiul clinic la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani, 98,4%, 98,1%, 98,8% şi 97,4% dintre persoanele la care s-a administrat Gardasil au devenit seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la 1 lună după doza 3. În studiul clinic la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, 98,9%, 99,2%, 98,8% şi 97,4% dintre persoanele la care s-a administrat Gardasil au devenit seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la 1 lună după doza 3. La toate grupurile de vârstă testate Gardasil a indus medii geometrice ale titrurilor (MGT-uri) mari anti-HPV, la 1 lună după doza 3.

Aşa cum era de aşteptat, în cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani (Protocol 019), titrurile anticorpilor au fost mai mici decât cele observate la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani.

Nivelurile anti-HPV la persoanele la care s-a administrat placebo care aveau sigur o infecţie cu HPV (seropozitiv şi PCR negativ) au fost substanţial mai scăzute decât cele induse de vaccin. Mai mult, nivelurile anti-HPV (MGT) la persoanele vaccinate s-au menţinut la sau peste valoarea limită a statusului serologic, de-a lungul perioadei de urmărire pe termen lung a studiilor de fază III (vezi mai jos Persistenţa Răspunsului Imun la Gardasil în studii clinice).

Compararea eficacităţii Gardasil, între femei şi fete

Un studiu clinic (Protocolul 016) a comparat imunogenitatea Gardasil la fetele cu vârsta cuprinsă între 10 şi 15 ani, cu cea de la femeilor cu vârsta cuprinsă între 16 şi 23 ani. În grupul vaccinat, la 1 lună după doza 3, 99,1 % până la 100 % au devenit seropozitivi la toate serotipurile vaccinului.

Tabelul 6 prezintă o comparaţie a MGT-urilor la 1 lună după doza 3 de vaccin împotriva HPV 6, 11, 16 şi 18, la fetele cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cele de la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani.

Tabel 6: Compararea imunogenicităţii între fetele cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani şi femeile cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (populaţia pe protocol), pe baza titrurilor determinate cu ajutorul testului cLIA

 

 

 

Fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani (Protocoalele 016 şi 018)

Femei, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (Protocoalele 013 şi 015)

 

 

n

MGT (IÎ 95%)

n

MGT (IÎ 95%)

HPV 6

 

 

915

929 (874, 987)

2631

543 (526, 560)

HPV 11

 

 

915

1303 (1223, 1388)

2655

762 (735, 789)

HPV 16

 

 

913

4909 (4548, 5300)

2570

2294 (2185, 2408)

 

 

 

Fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani (Protocoalele 016 şi 018)

Femei, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (Protocoalele 013 şi 015)

 

 

n

MGT (IÎ 95%)

n

MGT (IÎ 95%)

HPV 18

 

 

920

1040 (965, 1120)

2796

462 (444, 480)

MGT – media geometrică a titrurilor în mMU/ml (mMu=miliunităţi Merck)

 

Răspunsul anti-HPV în luna 7 la fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani nu a fost inferior comparativ cu răspunsul anti-HPV lafemei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, pentru care eficacitatea s-a stabilit în studii de fază III. Imunogenitatea a fost legată de vârstăşi nivelurile anti-HPV în luna 7 au fost semnificativ mai mari la persoanele tinere, cu vârsta sub 12 ani, comparativ cu cei care depăşeau această vârstă.

Pe baza comparaţiei imunogenicităţii s-a dedus eficacitatea Gardasil la fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

Compararea eficacităţii Gardasil, între bărbaţi şi băieţi

Trei studii clinice (Protocolul 016, 018 şi 020) au fost utilizate pentru a compara imunogenitatea Gardasil la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cea de la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani. În grupul vaccinat, la 1 lună după doza 3, 97,4 % până la 99 % au devenit seropozitivi la toate serotipurile vaccinului.

Tabelul 7 prezintă o comparaţie a MGT-urilor la 1 lună după doza 3 de vaccin împotriva HPV 6, 11, 16 şi 18, la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cele de la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani.

Tabel 7: Compararea imunogenicităţii între băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (populaţia pe protocol), pe baza titrurilor determinate cu ajutorul testului cLIA

 

 

Băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani

Bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

n

MGT (IÎ 95%)

n

MGT (IÎ 95%)

HPV 6

884

1038 (964, 1117)

1093

448 (419, 479)

HPV 11

885

1387 (1299, 1481)

1093

624 (588, 662)

HPV 16

882

6057 (5601, 6549)

1136

2403 (2243, 2575)

HPV 18

887

1357 (1249, 1475)

1175

403 (375, 433)

 

MGT – media geometrică a titrurilor în mMU/ml (mMu=miliunităţi Merck)

Răspunsul anti-HPV în luna 7 la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani nu a fost inferior comparativ cu răspunsul anti-HPV la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, pentru care eficacitatea s-a stabilit în studii de fază III. Imunogenitatea a fost legată de vârstăşi titrurile anti-HPV în luna 7 au fost semnificativ mai mari la persoanele tinere.

Pe baza comparaţiei imunogenicităţii s-a dedus eficacitatea Gardasil la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

Persistenţa Răspunsului Imun la Gardasil în studii clinice

La femei cu vârsta cuprinsă între 16-26 ani, cea mai lungă perioadă de urmărire a imunogenicităţii a fost în Protocolul 007, în care MGT-urile maxime anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi anti-HPV 18 s-au observat în luna 7. MGT-urile au scăzut în Luna 24, apoi s-au stabilizat până cel târziu în Luna 60. Nu s-a stabilit durata exactă a imunităţii, după o serie de 3 doze.

În studiile de fază III la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, în ceea ce priveşte imunogenitatea la populaţia per protocol, 90%, 95%, 98% şi 60% dintre persoanele cărora li s-a administrat Gardasil au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele cLIA, la sfârşitul studiului.

În studiul de fază III la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani, după o perioadă de urmărire mediană de 4,0 ani în ceea ce priveşte imunogenitatea la populaţia per protocol, 91,5%, 92,0%, 97,4% şi 47,9% dintre persoanele cărora li s-a administrat Gardasil au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele cLIA.

În studiul de fază III la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, după o perioadă de urmărire mediană de 2,9 ani în ceea ce priveşte imunogenitatea la populaţia per protocol, 88,9%, 94,0%, 97,9% şi 57,1% dintre persoanele cărora li s-a administrat Gardasil au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele cLIA.

În perioada de urmărire pe termen lung la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani şi la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, persoanele care au fost seronegative anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi anti-HPV 18 la testele cLIA, la sfârşitul studiului, au rămas protejate împotriva afecţiunii clinice.

Evidenţa unui răspuns anamnestic (memorie imună)

La femeile vaccinate, seropozitive la tipul(rile) relevante de HPV înainte de vaccinare s-a evidenţiat un răspuns anamnestic. În plus, un sublot de femei vaccinate la care s-a administrat un rapel de Gardasil în 5 ani de la vaccinare, au prezentat un răspuns anamnestic rapid şi puternic care a depăşit MGT-urile anti- HPV observate la 1 lună după doza 3.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Nu este cazul.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile privind toxicitatea unei doze unice şi a dozelor repetate şi tolerabilitatea locală nu au evidenţiat niciun risc special la om.

Gardasil induce răspunsuri specifice ale anticorpilor împotriva HPV tipurile 6, 11, 16 şi 18 la şobolanii gestanţi, după una sau mai multe injectări intramusculare. Anticorpii împotriva tuturor tipurilor de HPV au fost transferaţi fătului în timpul perioadei de gestaţie şi posibil în timpul perioadei de lactaţie. Nu s-au înregistrat efecte legate de tratament asupra semnelor dezvoltării, comportamentului, capacităţii de reproducere sau asupra fertilităţii puilor.

Gardasil administrat la şobolani de sex masculin la doze maxime administrate la om (120 mcg proteine totale) nu prezintă efecte asupra funcţiei de reproducere incluzând fertilitatea, numărul de spermatozoizi şi motilitatea spermatozoizilor, şi nu s-au observat modificări testiculare macroscopice sau histomorfologice determinate de vaccin şi nici efecte asupra greutăţii testiculelor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu L-histidină Polisorbat 80 Borat de sodiu Apă pentru preparate injectabile.

Pentru adjuvant, vezi pct. 2.

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C).
A nu se congela. Păstraţi flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

0,5 ml suspensie într-un flacon (sticlă) cu dop (cauciuc de clorobutil cu înveliş de teflon sau de FluoroTec) şi capac din plastic de siguranţă (cu bandă de aluminiu ondulată) în ambalaj cu 1, 10 sau 20 doze.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Vaccinul trebuie folosit ca atare; nu este necesară reconstituirea sau diluarea. Trebuie folosită toată doza de vaccin recomandată.

Agitaţi bine înainte de utilizare. Este necesară agitarea completă a flaconului imediat înainte de administrare pentru a menţine suspensia vaccinului.

Înainte de administrare, medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru evidenţierea de particule şi decolorări. Aruncaţi vaccinul dacă prezintă particule sau dacă apar decolorări.

Utilizarea flaconului unidoză

Extrageţi cei 0,5 ml vaccin din flaconul unidoză, folosind un ac steril şi o seringă necontaminate cu conservanţi, antiseptice şi detergenţi. Odată ce flaconul unidoză a fost perforat, vaccinul extras din acesta trebuie folosit imediat, iar flaconul trebuie eliminat.

Eliminarea

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Franţa

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/06/357/001 EU/1/06/357/002 EU/1/06/357/018

20 septembrie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Gardasil, suspensie injectabilă într-o seringă preumplută.
Vaccin papilomavirus uman [Tipurile 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbit).

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 doză (0,5 ml) conţine aproximativ:

Papilomavirus uman1 tip 6, proteina L12,3 20 micrograme
Papilomavirus uman1 tip 11, proteina L12,3 40 micrograme
Papilomavirus uman1 tip 16, proteina L12,3 40 micrograme
Papilomavirus uman1 tip 18, proteina L12,3 20 micrograme.

1Papilomavirus uman = HPV.
2proteina L1, sub formă de particule asemănătoare virusului, produsă pe celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (tulpina 1895)) prin tehnologie ADN recombinant.
3adsorbit pe sulfat hidroxifosfat amorf de aluminiu cu rol de adjuvant (225 micrograme Al).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă într-o seringă preumplută.

Înainte de agitare, Gardasil poate apărea ca un lichid limpede, cu un precipitat alb. După ce este complet agitat, este un lichid alb, tulbure.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Gardasil este un vaccin care poate fi utilizat începând de la vârsta de 9 ani pentru prevenirea:

- leziunilor genitale precanceroase (cervicale, vulvare şi vaginale) şi a cancerului cervical determinate de anumite tipuri oncogene de Papilomavirusuri umane (HPV)

-verucilor genitale (condyloma acuminata) determinate de tipurile specifice de HPV. Vezi pct. 4.4 şi 5.1 pentru informaţii importante privind datele de susţinere ale acestei indicaţii. Gardasil trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Secvenţa primară de vaccinare constă din 3 doze separate de 0,5 ml, administrate conform schemei prezentate mai jos: la 0, 2 şi 6 luni.

Dacă este necesară o schemă alternativă de vaccinare, a doua doză trebuie administrată la cel puţin o lună după prima doză, iar cea de-a treia doză trebuie administrată la cel puţin 3 luni după cea de-a doua doză. Toate cele 3 doze trebuie administrate în decursul unei perioade de 1 an.

Nu s-a stabilit necesitatea unei doze de rapel.

Se recomandă ca persoanele cărora li se administrează o primă doză de Gardasil, să completeze schema de vaccinare de 3 doze tot cu Gardasil (vezi pct. 4.4).

Copii: Siguranţa şi eficacitatea utilizării Gardasil la copiii cu vârsta sub 9 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculară. Locul de injectare preferat este în regiunea deltoidă a braţului sau în regiunea antero-laterală superioară a coapsei.

Gardasil nu trebuie injectat intravascular. Nu a fost studiată nici administrarea subcutanată, nici cea intradermică. Aceste moduri de administrare nu sunt recomandate (vezi pct. 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

La persoanele care prezintă simptome sugestive de hipersensibilitate după administrarea unei doze de Gardasil nu trebuie să se administreze ulterior alte doze de Gardasil.

Administrarea de Gardasil trebuie amânată la persoanele cu boli febrile acute severe. Cu toate acestea, prezenţa unei infecţii minore, cum ar fi infecţia uşoară a tractului respirator superior sau febra mică, nu constituie o contraindicaţie pentru imunizare.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Decizia de a vaccina o persoană trebuie să ia în considerare riscul de expunere anterioară la HPV şi potenţialul de a beneficia de vaccinare.

Ca şi în cazul tuturor vaccinurilor injectabile, trebuie să fie întotdeauna disponibil tratament medical adecvat pentru eventualitatea apariţiei de reacţii anafilactice rare care apar după administrarea vaccinului.

Sincopa (leşinul) poate să apară în urma oricărei vaccinări, în special la adolescenţi şi adulţi tineri. Sincopa, însoţită uneori de cădere şi/sau mişcări tonico-clonice, a apărut după vaccinarea cu Gardasil (vezi pct. 4.8). Prin urmare, persoanele vaccinate trebuie urmărite cu atenţie pe o perioadă de aproximativ 15 minute după administrarea Gardasil.

Ca şi în cazul oricărui vaccin, vaccinarea cu Gardasil nu poate asigura protecţia tuturor persoanelor vaccinate.

Gardasil asigură protecţie numai împotriva bolilor determinate de HPV tipurile 6, 11, 16 şi 18 şi într-o măsură limitată împotriva bolilor determinate de anumite tipuri HPV înrudite (vezi pct. 5.1). De aceea, trebuie continuate măsurile de precauţie adecvate împotriva bolilor cu transmitere sexuală.

Gardasil este destinat doar pentru utilizare profilacticăşi nu prezintă niciun efect asupra infecţiilor cu HPV active sau bolii clinice dobândite. Gardasil nu a demonstrat efecte terapeutice. De aceea, vaccinul nu este indicat pentru tratarea cancerului cervical, a leziunilor displazice cervicale, vulvare şi vaginale de grad înalt sau a verucilor genitale. De asemenea, nu este indicat pentru prevenirea evoluţiei altor leziuni determinate de HPV.

Gardasil nu previne leziunile determinate de unul dintre tipurile de HPV prezente în vaccin, la persoanele infectate cu acel tip de HPV la momentul vaccinării (vezi pct. 5.1).

Utilizarea Gardasil la femei adulte trebuie să ia în considerare variabilitatea prevalenţei tipurilor de HPV în diferite zone geografice.

Vaccinul nu este un substitut pentru examenul medical periodic cervical de rutină. Deoarece niciun vaccin nu este 100 % eficace, iar Gardasil nu asigură protecţie împotriva fiecărui tip de HPV sau împotriva infecţiilor cu HPV existente, examenul medical periodic cervical de rutină este important şi trebuie urmate recomandările locale.

Nu sunt disponibile date privind administrarea de Gardasil la persoane cu răspuns imun insuficient. Persoanele cu răspuns imun insuficient, din cauza unei terapii imunosupresoare puternice, a unui defect genetic, a infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), sau din alte cauze, pot să nu prezinte răspuns la vaccin.

Vaccinul trebuie administrat cu prudenţă la persoanele cu trombocitopenie sau cu oricare tulburări de coagulare, deoarece la aceşti subiecţi pot apărea sângerări după administrarea intramusculară.

Durata perioadei de protecţie nu se cunoaşte în prezent. Eficacitatea protecţiei de durată s-a observat timp de 4,5 ani după completarea seriei de 3 doze. Studii de urmărire pe termen lung sunt în curs de desfăşurare (vezi pct. 5.1).

Nu sunt disponibile date de siguranţă, imunogenitate sau eficacitate pentru a susţine interşanjabilitatea Gardasil cu alte vaccinuri HPV.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În toate studiile clinice, au fost excluşi subiecţii la care s-a administrat imunoglobulină sau produse derivate de sânge timp de 6 luni înainte de administrarea primei doze de vaccin.

Folosirea în asociere cu alte vaccinuri

Administrarea Gardasil concomitent (dar, pentru vaccinurile injectabile, în alt loc de injectare) cu vaccinul hepatitic B (recombinant) nu a afectat răspunsul imun la tipurile de HPV. Nivelurile de seroprotecţie (proporţia persoanelor care atinge nivelul seroprotector anti-HBs ≥10 mUI/ml) nu au fost afectate (96,5 % pentru vaccinarea concomitentăşi 97,5 % numai pentru vaccinul hepatitic B). Titrurile medii geometrice de anticorpi anti-HBs au fost mai scăzute în cazul administrării concomitente, dar semnificaţia clinică a acestei observaţii nu se cunoaşte.

Gardasil poate fi administrat concomitent cu o doză rapel de vaccin combinat difteric (d) şi tetanic (T) cu pertussis [componentă acelulară] (pa) şi/sau poliomielitic [inactivat] (VPI) (vaccinuri dTpa, dT-VPI, dTpa-VPI), fără vreo interferenţă semnificativă cu răspunsul anticorpic la oricare dintre componentele vreunui vaccin. Cu toate acestea, în grupul cu administrare concomitentă a fost observată o tendinţă de scădere a MGT-urilor anti-HPV. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei observaţii. Aceasta se bazează pe rezultatele dintr-un studiu clinic în care un vaccin combinat dTpa-VPI a fost administrat concomitent cu prima doză de Gardasil (vezi pct. 4.8).

Nu s-a studiat administrarea concomitentă de Gardasil cu alte vaccinuri, cu excepţia celor de mai sus.

Utilizarea în asociere cu contraceptive hormonale

În studiile clinice, 57,5% dintre femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani şi 31,2% dintre femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani, cărora li s-a administrat Gardasil, utilizau contraceptive hormonale în timpul perioadei de vaccinare. Utilizarea contraceptivelor hormonale nu pare să afecteze răspunsul imun la Gardasil.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

La femeile gravide nu s-au efectuat studii specifice cu vaccinul. În perioada programului de dezvoltare clinică, la 3819 femei (vaccinate = 1894, comparativ cu placebo = 1925) s-a raportat cel puţin o sarcină. Nu au fost diferenţe semnificative privind tipurile de anomalii sau proporţia sarcinilor cu efecte adverse între persoanele tratate cu Gardasil şi cele cărora li s-a administrat placebo. Aceste date privind gravidele (mai mult de 1000 gravide expuse) nu au indicat malformaţii sau toxicitate fetală/neonatală.

Datele privind administrarea Gardasil în timpul sarcinii nu au evidenţiat niciun motiv de îngrijorare. Cu toate acestea, aceste date sunt insuficiente pentru a putea recomanda utilizarea Gardasil în timpul sarcinii.Vaccinarea trebuie amânată până la sfârşitul sarcinii.

Alăptarea

La femeile care alăpteazăşi cărora li s-a administrat Gardasil sau placebo în timpul perioadei de vaccinare din cadrul studiilor clinice, frecvenţele apariţiei reacţiilor adverse la mame şi la sugari au fost comparabile între grupurile la care s-a administrat vaccinul şi cele la care s-a administrat placebo. În plus, în timpul administrării vaccinului imunogenitatea acestuia a fost comparabilă între mamele care alăptau şi cele care nu alăptau.

Prin urmare, Gardasil poate fi utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu s-a observat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

A. Rezumatul profilului de siguranţă

În 7 studii clinice (6 dintre ele controlate cu placebo), persoanelor li s-a administrat Gardasil sau placebo, în ziua includerii în studiu şi la aproximativ 2 şi 6 luni după aceea. Puţine persoane (0,2 %) au renunţat din cauza reacţiilor adverse. Siguranţa a fost evaluată fie la nivelul întregii populaţii din studiu (6 studii), fie în cadrul unui grup predeterminat (un studiu) din populaţia de studiu, folosind fişă de vaccinare (FV) cu supraveghere timp de 14 zile după fiecare injectare cu Gardasil sau cu placebo. Persoanele care au fost monitorizate cu ajutorul FV cu supraveghere au inclus 10088 persoane (6995 persoane de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 45 ani şi 3093 persoane de sex masculin, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani la includerea în studiu) cărora li s-a administrat Gardasil şi 7995 persoane (5692 femei şi 2303 bărbaţi) cărora li s-a administrat placebo.

Cele mai fecvente reacţii adverse observate au fost reacţii la locul de injectare (77,1% dintre vaccinaţi în decurs de 5 zile după oricare dintre vaccinări) şi cefalee (16,6% dintre vaccinaţi). Aceste reacţii adverse sunt în general de intensitate uşoară sau moderată.

B. Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Studii clinice

Tabelul 1 prezintă reacţii adverse determinate de vaccin, care s-au observat la subiecţii la care s-a administrat Gardasil, cu o frecvenţă de cel puţin 1 %, şi, de asemenea, cu o frecvenţă mai mare decât cea observată la subiecţii la care s-a administrat placebo. Ele sunt clasificate din punct de vedere al frecvenţei folosind următoarea convenţie:

[Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare (≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000)]

Experienţa după punerea pe piaţă

Tabelul 1 include de asemenea evenimentele adverse care au fost spontan raportate după punerea pe piată la nivel global a Gardasil. Deoarece aceste evenimente au fost raportate în mod voluntar de către o populaţie de mărime incertă, nu este posibil ca frecvenţa acestora să fie estimată într-un mod sigur sau să fie stabilită, pentru toate evenimentele, o relaţie de cauzalitate cu expunerea la vaccin. Prin urmare, frecvenţa acestor evenimente adverse este clasificată ca şi "cu frecvenţă necunoscută".

Tabelul 1: Reacţiile adverse după administrarea Gardasil obţinute din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

Infecţii şi infestări

Cu frecvenţă necunoscută

Celulită la locul injectării*

Tulburări hematologice şi limfatice

Cu frecvenţă necunoscută

Purpură trombocitopenică idiopatică*, limfadenopatie*

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă necunoscută

Reacţii de hipersensibilitate incluzând reacţii anafilactice/anafilactoide *

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Cefalee

 

Cu frecvenţă necunoscută

Ameţeli1 *, sindrom Guillain-Barré *, sincopă însoţită uneori de mişcări tonico-clonice*

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Greaţă

 

Cu frecvenţă necunoscută

Vărsături*

Tulburări musculo-scheletice şi

Frecvente

Durere la nivelul extremităţilor

ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută

Artralgie*, Mialgie*

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

La nivelul locului de injectare: eritem, durere, edem

Frecvente

Febră La nivelul locului de injectare: hematom, prurit

Cu frecvenţă necunoscută

Astenie*, frisoane*, fatigabilitate*, stare generală de rău*

 

* Evenimentele după punerea pe piaţă (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). 1 În timpul studiilor clinice, ameţelile au fost observate ca şi reacţie frecventă la femeii. La bărbaţi ameţelile nu au fost observate la o frecvenţă mai mare la indivizii vaccinaţi comparativ cu indivizii la care s-a administrat placebo.

În plus, în studiile clinice, reacţiile adverse despre care investigatorul studiului a considerat că sunt determinate de vaccin sau de placebo, s-au observat cu o frecvenţă mai mică de 1 %:

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Foarte rare: bronhospasm.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Rare: urticarie.
S-au observat nouă cazuri (0,06%) în grupul la care s-a administrat Gardasil şi 20 cazuri (0,15%) în grupul la care s-a administrat placebo.

În studiile clinice, persoanele din Populaţia de Siguranţă au raportat orice afecţiuni medicale noi în timpul perioadei de urmărire. Printre cele 15706 persoane la care s-a administrat Gardasil şi 13617 persoane la care s-a administrat placebo, au fost raportate 39 cazuri de artrită/artropatie nespecifică, 24 în grupul Gardasil şi 15 în grupul placebo.

Într-un studiu clinic cu 843 adolescenţi sănătoşi de sex masculin şi feminin, cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani, administrarea primei doze de Gardasil concomitent cu o doză rapel de vaccin combinat difteric, tetanic, pertussis [componentă acelulară] şi poliomielitic [inactivat] a indicat raportarea mai multor cazuri de inflamaţie la nivelul locului de injectare şi de cefalee, ca urmare a administrării concomitente. Diferenţele observate au fost <10%, iar la majoritatea persoanelor, evenimentele adverse au fost raportate ca fiind de intensitate uşoară până la moderată.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de administrare a unor doze de Gardasil mai mari decât cele recomandate.

În general, profilul evenimentelor adverse raportat în caz de supradozaj a fost comparabil cu cel al dozelor unice de Gardasil recomandate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Vaccin viral, codul ATC: J07BM01

Mecanism de acţiune

Gardasil este un vaccin tetravalent recombinant non-infecţios adjuvant, preparat din particule asemănătoare virusului, înalt purificate (VLPs) ale proteinei majore L1 a capsidei HPV tipurile 6, 11, 16 şi 18. VLPs nu conţin ADN viral, ele nu pot infecta celulele şi nu pot reproduce sau determina boală. HPV infectează doar oamenii, dar studiile cu papilomavirusuri analoage la animale sugerează că eficacitatea vaccinurilor VLP L1 este mediată prin dezvoltarea unui răspuns imun umoral.

HPV 16 şi HPV 18 sunt estimate a fi responsabile de aproximativ 70% dintre cazurile de cancer cervical; 80% dintre cazurile de adenocarcinom in situ (AIS); 45-70% dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad înalt (CIN 2/3); 25% dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad scăzut (CIN 1); aproximativ 70% dintre cazurile de neoplazie vulvară (VIN 2/3) şi vaginală (VaIN 2/3) intraepiteliale de grad înalt determinate de HPV. HPV 6 şi 11 sunt responsabile de aproximativ 90% dintre cazurile de veruci genitale şi 10% dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad scăzut (CIN 1). CIN 3 şi AIS au fost acceptate ca precursori imediaţi ai cancerului cervical invaziv.

Termenul „leziuni genitale precanceroase” de la punctul 4.1 corespunde neoplaziei cervicale intraepiteliale de grad înalt (CIN 2/3), neoplaziei vulvare intraepiteliale de grad înalt (VIN 2/3) şi neoplaziei vaginale intraepiteliale de grad înalt (VaIN 2/3).

Indicaţia este bazată pe demonstrarea eficacităţii Gardasil la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani şi la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani şi pe demonstrarea imunogenităţii Gardasil la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

Studii clinice

Eficacitatea la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

Eficacitatea administrării Gardasil la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani a fost evaluată în 4 studii clinice, controlate cu placebo, dublu orb, randomizate, de fază II şi III, care au inclus un total de 20541 femei, care au fost incluse în studiu şi vaccinate, fără control prealabil pentru evidenţierea prezenţei infecţiei cu HPV.

Obiectivele primare de eficacitate au inclus leziuni vaginale şi vulvare (veruci genitale, VIN, VaIN) şi CIN de orice grad şi cancere cervicale determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (Protocol 013, FUTURE I), CIN 2/3 şi AIS şi cancere cervicale determinate de HPV 16 sau 18 (Protocol 015, FUTURE II) sau infecţii persistente şi boală determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (Protocol 007) şi infecţii persistente determinate de HPV 16 (Protocol 005).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pentru analiza combinată a protocoalelor de studiu. Eficacitatea asupra CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 16/18 se bazează pe date din protocoalele 005 (numai obiective asociate cu tipul 16), 007, 013 şi 015. Eficacitatea pentru toate celelalte obiective se bazează pe protocoalele 007, 013 şi 015. Valoarea mediană a perioadei de
urmărire pentru aceste studii a fost de 4 ani, 3 ani, 3 ani şi 3 ani pentru Protocolul 005, Protocolul 007, Protocolul 013 şi respectiv pentru Protocolul 015. Valoarea mediană a perioadei de urmărire pentru protocoalele combinate (005, 007, 013 şi 015) a fost de 3,6 ani. Rezultatele studiilor individuale susţin rezultatele analizei combinate. Gardasil a fost eficace împotriva bolii HPV determinată de oricare dintre cele patru tipuri de HPV din vaccin. La sfârşitul studiului, persoanele incluse în cele două studii de fază III (Protocolul 013 şi Protocolul 015) au fost urmărite timp de până la 4 ani (mediana 3,7 ani).

Neoplazia cervicală intraepitelială (CIN) de grad 2/3 (displazie moderată până la grad înalt) şi adenocarcinomul in situ (AIS) au fost utilizaţi în studii clinice ca marker surogat pentru cancerul cervical.

Eficacitatea la femei neinfectate cu tipul(rile) HPV relevante din vaccin

Analizele primare ale eficacităţii, în ceea ce priveşte tipurile HPV prezente în vaccin (HPV 6, 11, 16 şi 18), au fost conduse asupra eficacităţii populaţiei vaccinate per protocol (PPE) (adică toate 3 vaccinările în decurs de 1 an de la includerea în studiu, fără nicio modificare majoră de protocol, la pacientele neinfectate cu tipul(rile) relevante de HPV anterior dozei 1 şi timp de 1 lună după doza 3 (Luna 7)). Eficacitatea s-a determinat începând după vizita medicală din Luna 7. Global, la includerea în studiu 73 % dintre femei nu erau infectate cu niciunul din cele 4 tipuri de HPV (PCR negativ şi seronegativ).

Rezultatele de eficacitate pentru obiectivele semnificative, analizate la 2 ani după înrolare şi la sfârşitul studiului (valoarea mediană a perioadei de urmărire = 3,6 ani), la populaţia per protocol sunt prezentate în Tabelul 2.

Într-o analiză suplimentară, eficacitatea Gardasil a fost evaluată împotriva CIN 3 şi AIS determinate de HPV 16/18.

Tabel 2: Analiza eficacităţii Gardasil împotriva leziunilor cervicale de grad înalt, la populaţia PPE

 

 

Gardasil

Placebo

Eficacitate % la 2 ani (IÎ 95%)

Gardasil

Placebo

Eficacitate %*** la sfârşitul studiului (IÎ 95%)

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 16/18

0 8487

53 8460

100,0 (92,9; 100,0)

2** 8493

112 8464

98,2 (93,5; 99,8)

CIN 3 determinată de HPV 16/18

0 8487

29 8460

100 (86,5; 100,0)

2** 8493

64 8464

96,9 (88,4; 99,6)

AIS determinat de HPV 16/18

0 8487

6 8460

100 (14,8; 100,0)

0 8493

7 8464

100 (30,6; 100,0)

 

*Număr de persoane cu cel puţin o vizită de urmărire după luna 7 **Pe baza evidenţei virologice, primul caz de CIN 3 apărut la un pacient infectat cronic cu HPV 52 este probabil să fie determinat de HPV 52. HPV 16 a fost identificat (în luna 32,5) în doar 1 prelevare din 11 şi nu a fost detectat în ţesutul excizat în timpul procedurii LEEP (Procedură de electroexcizie cu ajutorul unei anse - LoopElectro-Excision Procedure). În al doilea caz de CIN 3 observat la un pacient infectat cu HPV 51 în ziua 1 (în 2 prelevări din 9), HPV 16 a fost detectat la o biopsie din luna 51 (în 1 prelevare din 9), iar HPV 56 a fost detectat în luna 52 în 3 prelevări din 9, la nivelul ţesutului excizat în timpul procedurii LEEP. ***Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 4 ani (mediana 3,6 ani) Notă: Estimările punctuale şi intervalele de încredere sunt ajustate pentru pacient-timp de urmărire.

La sfârşitul studiului şi în protocoalele combinate, eficacitatea Gardasil împotriva CIN 1 determinată de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 95,9% (IÎ 95%: 91,4; 98,4), eficacitatea Gardasil împotriva CIN (1, 2, 3) sau AIS determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 96,0% (IÎ 95%: 92,3; 98,2), eficacitatea Gardasil împotriva VIN 2/3 şi VaIN 2/3 determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 100%(IÎ 95%: 67,2; 100), respectiv de 100% (IÎ 95%: 55,4; 100), Eficacitatea Gardasil împotriva verucilor genitale determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 99,0%(IÎ 95%: 96,2; 99,9).

În Protocolul 012, eficacitatea Gardasil împotriva infecţiei persistente definite ca având durata de 6 luni [probe pozitive la două sau mai multe vizite consecutive efectuate la interval de 6 luni (±1 lună)sau mai mare] determinate de HPV 16 a fost de 98,7% (IÎ 95%: 95,1; 99,8) şi respectiv de 100%(IÎ 95%: 93,2; 100,0) pentru HPV 18, după o perioadă de urmărire de până la 4 ani (media de 3,6 ani). Pentru infecţia persistentă definită ca având durata de 12 luni, eficacitatea împotriva HPV 16 a fost de
100% (IÎ 95%: 93,9; 100,0) şi respectiv de 100% (IÎ 95%: 79,9; 100,0) pentru HPV 18.

Eficacitatea la femei cu infecţie sau boală determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18, prezentă în ziua 1

Nu s-a evidenţiat protecţia împotriva bolii determinate de tipurile de HPV prezente în vaccin, pentru care femeile au fost PCR pozitive în ziua 1. Femeile care înainte de vaccinare erau deja infectate cu unul sau mai multe tipuri de HPV din vaccin, au fost protejate de boala clinică determinată de restul tipurilor de HPV care sunt prezente în vaccin.

Eficacitatea la femei cu şi fără infecţie sau boală preexistentă determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18

Populaţia analizată conform intenţiei de tratament (ITT) - metoda modificată, a inclus femei indiferent de statutul HPV la începutul studiului, în ziua 1, cărora li s-a făcut cel puţin o vaccinare şi la care numărarea cazurilor a început din luna 1 după doza 1. Această populaţie se referă la populaţia generală feminină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea în studiu. Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 3.

Tabel 3: Eficacitatea Gardasil în leziunile cervicale de grad înalt la populaţia analizată conform ITT - metoda modificată, incluzând femei indiferent de statutul HPV la începutul studiului

 

 

Gardasil

Placebo

Eficacitate %** la 2 ani (IÎ 95%)

Gardasil

Placebo

Eficacitate %** la sfârşitul studiului (IÎ 95%)

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

Număr de cazuri Număr de persoane*

CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 16 sau HPV 18

122 9831

201 9896

39,0 (23,3; 51,7)

146 9836

303 9904

51,8 (41,1; 60,7)

CIN 3 determinată de HPV 16/18

83 9831

127 9896

34,3 (12,7; 50,8)

103 9836

191 9904

46,0 (31,0; 57,9)

AIS

5

11

54,3

6

15

60,0

determinat de HPV 16/18

9831

9896

(<0; 87,6)

9836

9904

(<0; 87,3)

 

*Număr de persoane cu cel puţin o vizită de urmărire după 30 zile de la ziua 1
**Eficacitatea procentuală este calculată din protocoalele combinate.
Eficacitatea asupra CIN 2/3 sau AIS
determinate de HPV 16/18 se bazează pe date din protocoalele 005 (numai obiective asociate cu tipul 16), 007,
013 şi 015. Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 4 ani (mediana 3,6 ani).
Notă: Estimările punctuale şi intervalele de încredere sunt ajustate pentru pacient-timp de urmărire.

Eficacitatea împotriva VIN 2/3 determinată de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 73,3% (IÎ 95%: 40,3; 89,4), împotriva VaIN 2/3 determinată de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 85,7% (IÎ 95%: 37,6; 98,4) şi împotriva verucilor genitale determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 80,3% (IÎ 95%: 73,9; 85,3) în protocoalele combinate, la sfârşitul studiului.

În total, 12 % din populaţia din studiul combinat a prezentat în Ziua 1 un test Papanicolau anormal, sugestiv pentru CIN. Printre femeile cu rezultate anormale la testul Papanicolau în Ziua 1, care nu erau infectate în Ziua 1 cu tipurile de HPV relevante din vaccin, eficacitatea vaccinului a fost mare. Printre femeile cu rezultate anormale la testul Papanicolau în Ziua 1, care erau deja infectate în Ziua 1 cu tipurile de HPV relevante, vaccinul nu a fost eficace.

Protecţie împotriva tuturor implicaţiilor bolii cervicale determinate de HPV la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

Influenţa Gardasil asupra riscului global de boală cervicală determinată de HPV (cum este boala determinată de oricare dintre tipurile HPV) a fost evaluată începând cu 30 zile după administrarea primei doze, la 17599 persoane incluse în două studii de eficacitate de fază III (Protocoalele 013 şi 015). În rândul femeilor care nu au fost infectate cu 14 tipuri frecvente de HPV şi au prezentat în ziua 1 un test Papanicolau negativ, administrarea Gardasil a redus incidenţa CIN 2/3 sau AIS determinate de tipurile HPV prezente în vaccin sau care nu sunt prezente în vaccin cu 42,7% (IÎ 95%: 23,7; 57,3) şi a verucilor genitale cu 82,8% (IÎ 95%: 74,3; 88,8) la sfârşitul studiului.

La populaţia ITT analizată prin metoda modificată, beneficiul vaccinului în ceea ce priveşte incidenţa globală a CIN 2/3 sau AIS (determinate de oricare dintre tipurile HPV) şi a verucilor genitale a fost mult diminuat, cu o reducere de 18,4% (IÎ 95%: 7,0; 28,4) şi, respectiv de 62,5% (IÎ 95%: 54,0; 69,5), deoarece Gardasil nu influenţează evoluţia infecţiilor sau bolii prezente la începutul vaccinării.

Influenţa asupra procedurilor terapeutice cervicale definitive

Influenţa Gardasil asupra incidenţei procedurilor terapeutice cervicale definitive, indiferent de tipurile determinante de HPV, a fost evaluată la 18150 persoane înrolate în Protocolul 007, Protocoalele 013 şi

015. La populaţia care nu a fost infectată cu HPV (nu a fost infectată cu 14 tipuri frecvente de HPV şi a prezentat în Ziua 1 un test Papanicolau negativ), Gardasil a redus proporţia femeilor care au fost supuse unei proceduri terapeutice cervicale definitive (Procedură de electroexcizie cu ajutorul unei anse sau conizaţia clasică) cu 41,9% (IÎ 95%: 27,7; 53,5) la sfârşitul studiului. La populaţia analizată conform ITT, reducerea corespunzătoare a fost de 23,9% (IÎ 95%: 15,2; 31,7).

Eficacitatea protecţiei încrucişate

Eficacitatea Gardasil împotriva CIN (orice grad) şi CIN 2/3 sau AIS determinate de 10 tipuri HPV care nu sunt prezente în vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), înrudite structural cu HPV 16 sau HPV 18 a fost evaluată în cadrul bazei de date combinate privind eficacitatea de fază III (N = 17599), după o valoare mediană a perioadei de urmărire de 3,7 ani (la terminarea studiului). Eficacitatea împotriva criteriilor finale de evaluare a bolii determinate de combinaţii pre-specificate ale tipurilor HPV care nu sunt prezente în vaccin a fost măsurată. Studiile nu au fost concepute pentru a avea puterea să evalueze eficacitatea împotriva bolii determinate de tipurile individuale de HPV.

Analiza principală a fost efectuată la tipuri specifice de populaţii, ceea ce a necesitat ca femeile să fie negative pentru tipul ce urma să fie analizat, dar care puteau fi pozitive pentru alte tipuri de HPV (96% din populaţia totală). Analiza principală efectuată după 3 ani nu a atins semnificaţia statistică pentru toate obiectivele pre-specificate. Rezultatele finale la terminarea studiului privind incidenţa combinată a CIN 2/3 sau AIS la această populaţie, după o valoare mediană a perioadei de urmărire de 3,7 ani suntprezentate în Tabelul 4. În ceea ce priveşte criteriile finale compuse de evaluare, a fost demonstrată eficacitate semnificativă statistic împotriva bolii, pentru tipurile HPV înrudite filogenetic cu HPV 16 (în primul rând HPV 31), în timp ce pentru tipurile HPV înrudite filogenetic cu HPV 18 (inclusiv HPV 45) nu a fost observată eficacitate semnificativă statistic. Pentru cele 10 tipuri individuale de HPV, semnificaţia statistică a fost atinsă doar în cazul HPV 31.

Tabel 4: Rezultate pentru CIN 2/3 sau AIS la persoane care nu au fost expuse la un anumit tip de HPV (rezultate la terminarea studiului)

 

Nu au fost expuse la ≥ 1 tip HPV

 

 

 

Criteriu final compus de evaluare

Gardasil

Placebo

% Eficacitate

IÎ 95%

cazuri

cazuri

(HPV 31/45) ‡

34

60

43,2%

12,1; 63,9

(HPV 31/33/45/52/58) §

111

150

25,8%

4,6; 42,5

10 tipuri HPV care nu sunt prezente în vaccin║

162

211

23,0%

5,1; 37,7

Tipuri înrudite cu HPV 16 (specii A9)

111

157

29,1%

9,1; 44,9

HPV 31

23

52

55,6%

26,2; 74,1†

HPV 33

29

36

19,1%

<0; 52,1†

HPV 35

13

15

13,0%

<0; 61,9†

HPV 52

44

52

14,7%

<0; 44,2†

HPV 58

24

35

31,5%

<0; 61,0†

Tipuri înrudite cu HPV 18 (specii A7)

34

46

25,9%

<0; 53,9

HPV 39

15

24

37,5%

<0; 69,5†

 

Nu au fost expuse la ≥ 1 tip HPV

Criteriu final compus de evaluare

Gardasil

Placebo

% Eficacitate

IÎ 95%

cazuri

cazuri

HPV 45

11

11

0,0%

<0; 60,7†

HPV 59

9

15

39,9%

<0; 76,8†

Specii A5 (HPV 51)

34

41

16,3%

<0; 48,5†

Specii A6 (HPV 56)

34

30

-13,7%

<0; 32,5†

† Studiile nu au fost concepute pentru a avea puterea să evalueze eficacitatea împotriva bolii determinate de tipurile individuale de HPV. ‡ Eficacitatea s-a bazat pe reducerea cazurilor de CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 31 § Eficacitatea s-a bazat pe reducerea cazurilor de CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 31, 33, 52 şi 58 ║ Include tipurile HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 şi 59 identificate prin titrare, care nu sunt prezente în vaccin.

Eficacitatea la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani

Eficacitatea administrării Gardasil la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani a fost evaluată într-un studiu clinic controlat cu placebo, dublu orb, randomizat, de fază III (Protocol 019, FUTURE III), care a inclus un total de 3817 femei; acestea au fost incluse în studiu şi vaccinate, fără control prealabil pentru evidenţierea prezenţei infecţiei cu HPV.

Obiectivele primare de eficacitate au inclus incidenţe combinate ale infecţiei persistente (definită ca având durata de 6 luni), verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 şi de HPV 16 sau 18. Valoarea mediană a perioadei de urmărire pentru acest studiu a fost de 4,0 ani.

Eficacitatea la femei neinfectate cu tipul(rile) HPV relevante din vaccin

Analizele primare ale eficacităţii au fost conduse asupra eficacităţii populaţiei vaccinate per protocol (PPE) (adică toate 3 vaccinările în decurs de 1 an de la includerea în studiu, fără nicio modificare majoră de protocol, la pacientele neinfectate cu tipul(rile) relevante de HPV anterior dozei 1 şi timp de 1 lună după doza 3 (Luna 7)). Eficacitatea a fost determinată începând după vizita medicală din Luna 7. Global, la includerea în studiu 67% dintre persoane nu erau infectate cu niciunul din cele 4 tipuri de HPV (PCR negativ şi seronegativ).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 a fost de 88,7% (IÎ 95%: 78,1; 94,8).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 16 sau 18 a fost de 84,7% (IÎ 95%: 67,5; 93,7).

Eficacitatea la femei cu şi fără infecţie sau boală preexistentă determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18

Întregul grup populaţional de analiză (cunoscut şi ca populaţia analizată conform intenţiei de tratament - ITT), a inclus femei indiferent de statutul HPV la începutul studiului, în ziua 1, cărora li s-a făcut cel puţin o vaccinare şi la care numărarea cazurilor a început din ziua 1. Această populaţie se referă la populaţia generală feminină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea în studiu.

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 a fost de 47,2% (IÎ 95%: 33,5; 58,2).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 16 sau 18 a fost de 41,6% (IÎ 95%: 24,3; 55,2).

Eficacitatea la femeile (cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani) cu evidenţa unei infecţii anterioare cu un tip de HPV din vaccin (seropozitive) care nu mai este detectabil la debutul vaccinării (PCR negativ)

În analizele post-hoc efectuate la subiecţi (care au primit cel puţin o doză de vaccin) cu evidenţa unei infecţii anterioare cu un tip HPV din vaccin (seropozitivi) care nu mai este detectabil (PCR negativ) la debutul vaccinării, eficacitatea Gardasil de a preveni afecţiunile datorate recurenţei aceluiaşi tip de HPV a fost de 100% (IÎ 95%: 62,8, 100,0; 0 comparativ cu 12 cazuri [n = 2572 din studiile cumulate la femei tinere]) împotriva CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 determinate de HPV 6-, 11-, 16- şi 18-şi verucilor genitale la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani. Eficacitatea a fost de 68,2% (IÎ 95%: 17,9, 89,5; 6 comparativ cu 20 cazuri [n = 832 din studiile combinate efectuate la femei tinere şi adulte]) împotriva infecţiei persistente determinate de HPV 16- şi 18- la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani.

Eficacitatea la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

A fost evaluată eficacitatea împotriva verucilor genitale externe, neoplasmului intraepitelial penian/perineal/perianal (NIP) gradele 1/2/3 şi infecţiei persistente determinate de HPV 6-, 11-, 16-, 18-.

Eficacitatea Gardasil la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani a fost evaluată într-un studiu clinic de Fază III, controlat placebo, dublu-orb, randomizat (Protocol 020) care a inclus un număr total de 4055 de bărbaţi care au fost înrolaţi şi vaccinaţi fără un screening anterior pentru prezenţa infecţiei cu HPV. Durata medie de urmărire a fost de 2,9 ani.

În Protocolul 020 într-un subgrup de 598 bărbaţi (Gardasil = 299, placebo = 299) care s-au autoidentificat ca având relaţii sexuale cu bărbaţi (populaţia MSM) a fost evaluată eficacitatea pentru neoplazia anală intraepitelială (AIN gradul 1/2/3) şi cancerul anal, şi infecţia persistentă la nivel intra-anal.

Populaţia MSM prezintă un risc crescut pentru infecţia anală cu HPV comparativ cu populaţia generală; beneficiul absolut al vaccinării în ceea ce priveşte prevenirea cancerului anal la populaţia generală este de aşteptat să fie foarte scăzută.

Infecţia HIV a fost un criteriu de excludere (vezi de asemenea pct. 4.4).

Eficacitatea la bărbaţi neinfectaţi cu tipurile HPV relevante din vaccin

Analizele primare ale eficacităţii, în ceea ce priveşte tipurile HPV prezente în vaccin (HPV 6, 11, 16 şi 18), s-au efectuat ţinând cont de eficacitatea la populaţia vaccinată per protocol (PPE) (adică toate 3 vaccinările în decurs de 1 an de la includerea în studiu, fără nicio modificare majoră de protocol, la pacienţi neinfectaţi cu tipul(rile) relevante de HPV anterior dozei 1 şi timp de 1 lună după doza 3 (Luna 7)). Eficacitatea a fost evaluată începând după vizita medicală din Luna 7. Global, la includerea în studiu 83 % dintre bărbaţi (87% dintre subiecţii heterosexuali şi 61% dintre subiecţii MSM) nu erau infectaţi cu niciunul din cele 4 tipuri de HPV (PCR negativ şi seronegativ).

Neoplazia anală intraepitelială (AIN) gradul 2/3 (displazie moderată până la grad înalt) a fost utilizat în studiile clinice ca şi marker surogat pentru cancerul anal.

Rezultatele privind eficacitatea pentru obiectivele semnificative, analizate la sfârşitul studiului (valoarea mediană a perioadei de urmărire = 2,4 ani), la populaţia per protocol sunt prezentate în Tabelul 5. Eficacitatea împotriva PIN gradul 1/2/3 nu a fost demonstrată.

Tabel 5: Eficacitatea Gardasil împotriva leziunilor genitale externe la populaţia PPE* la bărbaţii cu vârstă cuprinsă între 16-26 ani

 

Criteriul final

 

Gardasil

Placebo

% Eficacitate (IÎ 95%)

N

 

Număr de cazuri

N

Număr de cazuri

 

Leziuni determinate de HPV 6/11/16/18

 

Leziuni genitatel externe

1394

 

3

1404

32

90.6 (70.1. 98.2)

Veruci genitale

1394

 

3

1404

28

89.3 (65.3, 97.9)

PIN1/2/3

1394

 

0

1404

4

100.0 (-52.1, 100.0)

 

*Indivizii din populaţia PPE care au primit toate cele 3 vaccinări în decurs de 1 an de la înscriere, care nu au avut abateri majore de la protocol şi nu au fost infectaţi cu tipul(tipurile) relevante de HPV anterior de prima dozăşi până la o lună după 3 vaccinări (Luna 7).

La finalul analizei studiului pentru leziuni anale la populaţia MSM (durata medie de urmărire a fost de 2,15 ani), efectul preventiv împotriva AIN 2/3 determinat de HPV 6-, 11-, 16-, 18-, a fost de 74,9%(95% IÎ 8,8; 95,4; 3/194 versus 13/208) şi împotriva AIN 2/3 determinat de HPV 16-, 18-, a fost 86,6% (95% IÎ 0,0; 99,7; 1/194 versus 8/208).

Eficacitatea la bărbaţi cu sau fără infecţie sau afecţiune preexistentă determinată de HPV 6, 11, 16 sau 18

Întregul grup populaţional de analiză, a inclus bărbaţi indiferent de statutul iniţial HPV în ziua 1, cărora li s-a făcut cel puţin o vaccinare, iar numărarea cazurilor a început din ziua 1. Această populaţie se referă la populaţia generală masculină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea în studiu.

Eficacitatea Gardasil împotriva verucilor genitale externe determinate de HPV 6-, 11-, 16-, 18-, a fost de 68,1% (IÎ 95%: 48,8, 79,3).

Eficacitatea Gardasil împotriva AIN gradul 2/3 determinat de HPV 6-, 11-, 16-, 18- şi AIN 2/3determinat de HPV 16-, sau 18- la subgrupul MSM, a fost de 54,2% (IÎ 95% - 18,0, 75,3; 18/275 versus 39/276) şi respectiv 57,5% (IÎ 95%: -1,8, 83,9; 8/275 versus 19/276 cazuri).

Protecţie împotriva tuturor implicaţiilor afecţiunilor determinate de HPV la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

Influenţa Gardasil asupra riscului global de leziuni genitale externe a fost evaluată după administrarea primei doze, la 2545 persoane incluse în studiul clinic de eficacitate de fază III (Protocolul 020). În rândul bărbaţilor care nu au fost infectaţi cu 14 tipuri frecvente de HPV administrarea Gardasil a redus incidenţa leziunilor genitale externe determinate de tipurile HPV prezente în vaccin sau care nu sunt prezente în vaccin cu 81,5% (IÎ 95%: 58,0, 93,0). Într-un set complet de analiză populaţională (FAS), beneficiul vaccinării în ceea ce priveşte incidenţa globală a leziunilor genitale externe a fost mai mic, cu o scădere de 59,3% (IÎ 95%: 40,0, 72,9), deoarece Gardasil nu influenţează evoluţia infecţiilor sau a afecţiunii prezente la începutul vaccinării.

Influenţa asupra biopsiei şi a procedurilor terapeutice definitive

Influenţa Gardasil asupra incidenţei efectuării biopsiei şi a procedurilor terapeutice definitive pentru leziuni genitale externe, indiferent de tipurile determinante de HPV, a fost evaluată la 2545 persoane înrolate în Protocolul 020. La populaţia care nu a fost infectată cu HPV (nu a fost infectată cu 14 tipuri frecvente de HPV), Gardasil a scăzut proporţia bărbaţilor care au fost supuşi unei biopsii la 54,2% (IÎ 95%: 28,3, 71,4) şi care au fost trataţi la 47,7% (IÎ 95%: 18,4, 67,1)la sfărşitul studiului. La populaţia analizată conform FAS, reducerea corespunzătoare a fost de 45,7% (IÎ 95%: 29,0; 58,7) şi 38,1% (IÎ 95%: 19,4, 52,6).

Imunogenitate

Evaluări în măsurarea răspunsului imun

Pentru vaccinurile HPV nu s-a identificat niciun nivel minim de anticorpi asociat cu protecţia.

Imunogenitatea Gardasil a fost evaluată la 20132 (Gardasil n = 10723; placebo n = 9409) fete şi femei, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani, 5417 (Gardasil n = 3109; placebo n = 2308) băieţi şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani şi la 3819 femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani (Gardasil n = 1911; placebo n = 1908).

Pentru a evalua imunogenitatea la fiecare tip de vaccin s-au folosit teste imune specifice, teste imune competitive Luminex (cLIA), cu standarde specifice pe tipuri. Această analiză măsoară anticorpii împotriva unui singur epitop neutralizant pentru fiecare tip specific de HPV.

Răspunsul imun la Gardasil la 1 lună după doza 3

În studiile clinice la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, 99,8%, 99,8%, 99,8% şi 99,5% dintre persoanele la care s-a administrat Gardasil au devenit seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la 1 lună după doza 3. În studiul clinic la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani, 98,4%, 98,1%, 98,8% şi 97,4% dintre persoanele la care s-a administrat Gardasil au devenit seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la 1 lună după doza 3. În studiul clinic la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, 98,9%, 99,2%, 98,8% şi 97,4% dintre persoanele la care s-a administrat Gardasil au devenit seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la 1 lună după doza 3. La toate grupurile de vârstă testate Gardasil a indus medii geometrice ale titrurilor (MGT-uri) mari anti-HPV, la 1 lună după doza 3.

Aşa cum era de aşteptat, în cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani (Protocol 019), titrurile anticorpilor au fost mai mici decât cele observate la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani.

Nivelurile anti-HPV la persoanele la care s-a administrat placebo care aveau sigur o infecţie cu HPV (seropozitiv şi PCR negativ) au fost substanţial mai scăzute decât cele induse de vaccin. Mai mult, nivelurile anti-HPV (MGT) la persoanele vaccinate s-au menţinut la sau peste valoarea limită a statusului serologic, de-a lungul perioadei de urmărire pe termen lung a studiilor de fază III (vezi mai jos Persistenţa Răspunsului Imun la Gardasil în studii clinice).

Compararea eficacităţii Gardasil, între femei şi fete

Un studiu clinic (Protocolul 016) a comparat imunogenitatea Gardasil la fetele cu vârsta cuprinsă între 10 şi 15 ani, cu cea de la femeilor cu vârsta cuprinsă între 16 şi 23 ani. În grupul vaccinat, la 1 lună după doza 3, 99,1 % până la 100 % au devenit seropozitivi la toate serotipurile vaccinului.

Tabelul 6 prezintă o comparaţie a MGT-urilor la 1 lună după doza 3 de vaccin împotriva HPV 6, 11, 16 şi 18, la fetele cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cele de la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani.

Tabel 6: Compararea imunogenicităţii între fetele cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani şi femeile cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (populaţia pe protocol), pe baza titrurilor determinate cu ajutorul testului cLIA

 

 

 

Fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani (Protocoalele 016 şi 018)

Femei, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (Protocoalele 013 şi 015)

 

 

n

MGT (IÎ 95%)

n

MGT (IÎ 95%)

HPV 6

 

 

915

929 (874, 987)

2631

543 (526, 560)

HPV 11

 

 

915

1303 (1223, 1388)

2655

762 (735, 789)

HPV 16

 

 

913

4909 (4548, 5300)

2570

2294 (2185, 2408)

 

 

 

Fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani (Protocoalele 016 şi 018)

Femei, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (Protocoalele 013 şi 015)

 

 

n

MGT (IÎ 95%)

n

MGT (IÎ 95%)

HPV 18

 

 

920

1040 (965, 1120)

2796

462 (444, 480)

MGT – media geometrică a titrurilor în mMU/ml (mMu=miliunităţi Merck)

 

Răspunsul anti-HPV în luna 7 la fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani nu a fost inferior comparativ cu răspunsul anti-HPV lafemei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, pentru care eficacitatea s-a stabilit în studii de fază III. Imunogenitatea a fost legată de vârstăşi nivelurile anti-HPV în luna 7 au fost semnificativ mai mari la persoanele tinere, cu vârsta sub 12 ani, comparativ cu cei care depăşeau această vârstă.

Pe baza comparaţiei imunogenicităţii s-a dedus eficacitatea Gardasil la fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

Compararea eficacităţii Gardasil, între bărbaţi şi băieţi

Trei studii clinice (Protocolul 016, 018 şi 020) au fost utilizate pentru a compara imunogenitatea Gardasil la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cea de la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani. În grupul vaccinat, la 1 lună după doza 3, 97,4 % până la 99 % au devenit seropozitivi la toate serotipurile vaccinului.

Tabelul 7 prezintă o comparaţie a MGT-urilor la 1 lună după doza 3 de vaccin împotriva HPV 6, 11, 16 şi 18, la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cele de la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani.

Tabel 7: Compararea imunogenicităţii între băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (populaţia pe protocol), pe baza titrurilor determinate cu ajutorul testului cLIA

 

 

Băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani

Bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani

n

MGT (IÎ 95%)

n

MGT (IÎ 95%)

HPV 6

884

1038 (964, 1117)

1093

448 (419, 479)

HPV 11

885

1387 (1299, 1481)

1093

624 (588, 662)

HPV 16

882

6057 (5601, 6549)

1136

2403 (2243, 2575)

HPV 18

887

1357 (1249, 1475)

1175

403 (375, 433)

 

MGT – media geometrică a titrurilor în mMU/ml (mMu=miliunităţi Merck)

Răspunsul anti-HPV în luna 7 la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani nu a fost inferior comparativ cu răspunsul anti-HPV la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, pentru care eficacitatea s-a stabilit în studii de fază III. Imunogenitatea a fost legată de vârstăşi titrurile anti-HPV în luna 7 au fost semnificativ mai mari la persoanele tinere.

Pe baza comparaţiei imunogenicităţii s-a dedus eficacitatea Gardasil la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

Persistenţa Răspunsului Imun la Gardasil în studii clinice

La femei cu vârsta cuprinsă între 16-26 ani, cea mai lungă perioadă de urmărire a imunogenicităţii a fost în Protocolul 007, în care MGT-urile maxime anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi anti-HPV 18 s-au observat în luna 7. MGT-urile au scăzut în Luna 24, apoi s-au stabilizat până cel târziu în Luna 60. Nu s-a stabilit durata exactă a imunităţii, după o serie de 3 doze.

În studiile de fază III la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, în ceea ce priveşte imunogenitatea la populaţia per protocol, 90%, 95%, 98% şi 60% dintre persoanele cărora li s-a administrat Gardasil au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele cLIA, la sfârşitul studiului.

În studiul de fază III la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani, după o perioadă de urmărire mediană de 4,0 ani în ceea ce priveşte imunogenitatea la populaţia per protocol, 91,5%, 92,0%, 97,4% şi 47,9% dintre persoanele cărora li s-a administrat Gardasil au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele cLIA.

În studiul de fază III la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, după o perioadă de urmărire mediană de 2,9 ani în ceea ce priveşte imunogenitatea la populaţia per protocol, 88,9%, 94,0%, 97,9% şi 57,1% dintre persoanele cărora li s-a administrat Gardasil au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele cLIA.

În perioada de urmărire pe termen lung la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani şi la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, persoanele care au fost seronegative anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi anti-HPV 18 la testele cLIA, la sfârşitul studiului, au rămas protejate împotriva afecţiunii clinice.

Evidenţa unui răspuns anamnestic (memorie imună)

La femeile vaccinate, seropozitive la tipul(rile) relevante de HPV înainte de vaccinare s-a evidenţiat un răspuns anamnestic. În plus, un sublot de femei vaccinate la care s-a administrat un rapel de Gardasil în 5 ani de la vaccinare, au prezentat un răspuns anamnestic rapid şi puternic care a depăşit MGT-urile anti- HPV observate la 1 lună după doza 3.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Nu este cazul.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile privind toxicitatea unei doze unice şi a dozelor repetate şi tolerabilitatea locală nu au evidenţiat niciun risc special la om.

Gardasil induce răspunsuri specifice ale anticorpilor împotriva HPV tipurile 6, 11, 16 şi 18 la şobolanii gestanţi, după una sau mai multe injectări intramusculare. Anticorpii împotriva tuturor tipurilor de HPV au fost transferaţi fătului în timpul perioadei de gestaţie şi posibil în timpul perioadei de lactaţie. Nu s-au înregistrat efecte legate de tratament asupra semnelor dezvoltării, comportamentului, capacităţii de reproducere sau asupra fertilităţii puilor.

Gardasil administrat la şobolani de sex masculin la doze maxime administrate la om (120 mcg proteine totale) nu prezintă efecte asupra funcţiei de reproducere incluzând fertilitatea, numărul de spermatozoizi şi motilitatea spermatozoizilor, şi nu s-au observat modificări testiculare macroscopice sau histomorfologice determinate de vaccin şi nici efecte asupra greutăţii testiculelor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu L-histidină Polisorbat 80 Borat de sodiu Apă pentru preparate injectabile.

Pentru adjuvant, vezi pct. 2.

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C).
A nu se congela. Păstraţi seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

0,5 ml suspensie într-o seringă preumplută (sticlă) cu piston (cauciuc brombutil cu înveliş de FluroTec siliconat sau cauciuc clorobutil fără înveliş) şi capac (brombutil), fără ac, sau cu unul sau două ace – ambalaj cu 1, 10 sau 20 doze.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Gardasil este disponibil în seringă preumplută pregătită pentru administrare prin injectare intramusculară (i.m.), de preferat în regiunea deltoidiană a braţului.

Dacă în ambalaj sunt furnizate 2 ace de mărimi diferite, alegeţi acul adecvat dimensiunii şi greutăţii pacientului, pentru a asigura administarea i.m..

Înainte de administrare, medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru evidenţierea de particule şi modificări de culoare. Aruncaţi vaccinul dacă prezintă particule sau dacă apar modificări de culoare. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Utilizarea seringii preumplute

Agitaţi bine înainte de utilizare. Ataşaţi acul rotindu-l în direcţia acelor de ceas, până când acesta se fixează ferm pe seringă. A se administra întreaga doză conform protocolului standard.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Franţa

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/357/003 EU/1/06/357/004 EU/1/06/357/005 EU/1/06/357/006 EU/1/06/357/007 EU/1/06/357/008 EU/1/06/357/019 EU/1/06/357/020 EU/1/06/357/021

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

20 septembrie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

ANEXA II

A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) substanţei(lor) biologic active

Merck Sharp & Dohme Corp. Sumneytown Pike

P.O. Box 4 West Point PA 19486 SUA

Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(li) pentru eliberarea seriei

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 Postbus 581 NL-2031 Haarlem Olanda

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală.

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE CONDIŢII

Sistem de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, inclusă în modulul 1.8.1. al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înainte de şi în timpul prezenţei medicamentului pe piaţă.

Plan de management al riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 6 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în Modulul 1.8.2. al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, precum şi orice actualizări ulterioare ale PMR, stabilite de către CHMP.

Conform recomandărilor CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS). În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă:

Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)

La cererea Agenţiei Europene a Medicamentului

PSUR

DAPP va depune PSUR anual.

Eliberarea oficială a seriei: în concordanţă cu Articolul 114 din Directiva 2001/83/CE, cu modificările ulterioare, eliberarea oficială a seriei va fi făcută de un laborator de stat sau de un laborator destinat acestui scop.

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXT CUTIE Gardasil, suspensie injectabilă - flacon unidoză, ambalaj cu 1, 10, 20 doze

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Gardasil, suspensie injectabilă.
Vaccin papilomavirus uman [Tipurile 6, 11, 16, 18], (Recombinant, adsorbit).

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

 

1 doză (0,5 ml) conţine:

HPV tip 6, proteina L1

20 µg

HPV tip 11, proteina L1

40 µg

HPV tip 16, proteina L1

40 µg

HPV tip 18, proteina L1

20 µg

 

adsorbit pe sulfat hidrofosfat amorf de aluminiu cu rol de adjuvant(225 µg Al).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Clorură de sodiu, L-histidină, polisorbat 80, borat de sodiu, apă pentru preparate injectabile.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Suspensie injectabilă.
flacon de 1 doză, 0,5 ml.
10 flacoane unidoză, 0,5 ml fiecare.
20 flacoane unidoză, 0,5 ml fiecare.

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMNISTRARE

Intramusculară (i.m.).
A se agita bine înainte de utilizare.
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP LL//AAAA

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider.
A nu se congela.
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Franţa

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/357/001 – ambalaj cu 1 doză
EU/1/06/357/002 – ambalaj cu 10 doze
EU/1/06/357/018 – ambalaj cu 20 doze

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXT ETICHETĂ FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Gardasil, suspensie injectabilă.

i.m.

MODUL DE ADMINISTRARE

DATA DE EXPIRARE

EXP LL//AAAA

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

1 doză, 0,5 ml.

6. ALTE INFORMAŢII

Sanofi Pasteur MSD SNC

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXT CUTIE Gardasil, suspensie injectabilă - seringă preumplută fără ac – ambalaj cu 1, 10, 20 doze

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Gardasil, suspensie injectabilă într-o seringă preumplută.
Vaccin papilomavirus uman [Tipurile 6, 11, 16, 18], (Recombinant, adsorbit).

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

 

1 doză (0,5 ml) conţine:

HPV tip 6, proteina L1

20 µg

HPV tip 11, proteina L1

40 µg

HPV tip 16, proteina L1

40 µg

HPV tip 18, proteina L1

20 µg

 

adsorbit pe sulfat hidrofosfat amorf de aluminiu cu rol de adjuvant(225 µg Al).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Clorură de sodiu, L-histidină, polisorbat 80, borat de sodiu, apă pentru preparate injectabile.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Suspensie injectabilă într-o seringă preumplută. 1 doză de 0,5 ml în seringă preumplută fără ac. 10 doze unice, de 0,5 ml, în seringi preumplute fără ace. 20 doze unice, de 0,5 ml, în seringi preumplute fără ace.

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMNISTRARE

Intramusculară (i.m.).
A se agita bine înainte de utilizare.
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP LL//AAAA

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider.
A nu se congela.
A se păstra seringa în cutie pentru a fi protejată de lumină.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Franţa

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/357/003 – ambalaj cu 1 doză
EU/1/06/357/004 – ambalaj cu 10 doze
EU/1/06/357/019 – ambalaj cu 20 doze

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXT CUTIE Gardasil, suspensie injectabilă - seringă preumplută cu 1 ac – ambalaj cu 1, 10, 20 doze

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Gardasil, suspensie injectabilă într-o seringă preumplută.
Vaccin papilomavirus uman [Tipurile 6, 11, 16, 18], (Recombinant, adsorbit).

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

 

1 doză (0,50 ml) conţine:

HPV tip 6, proteina L1

20 µg

HPV tip 11, proteina L1

40 µg

HPV tip 16, proteina L1

40 µg

HPV tip 18, proteina L1

20 µg

 

adsorbit pe sulfat hidrofosfat amorf de aluminiu cu rol de adjuvant(225 µg Al).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Clorură de sodiu, L-histidină, polisorbat 80, borat de sodiu, apă pentru preparate injectabile.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Suspensie injectabilă într-o seringă preumplută.
1 doză de 0,5 ml în seringă preumplută cu 1 ac.
10 doze unice, de 0,5 ml, în seringi preumplute cu 1 ac fiecare.
20 doze unice, de 0,5 ml, în seringi preumplute cu 1 ac fiecare.

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMNISTRARE

Intramusculară (i.m.).
A se agita bine înainte de utilizare.
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP LL//AAAA

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider.
A nu se congela.
A se păstra seringa în cutie pentru a fi protejată de lumină.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Franţa

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/357/005 – ambalaj cu 1 doză
EU/1/06/357/006 – ambalaj cu 10 doze
EU/1/06/357/020 – ambalaj cu 20 doze

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXT CUTIE Gardasil, suspensie injectabilă - seringă preumplută cu 2 ace – ambalaj cu 1, 10, 20 doze

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Gardasil, suspensie injectabilă într-o seringă preumplută.
Vaccin papilomavirus uman [Tipurile 6, 11, 16, 18], (Recombinant, adsorbit).

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

 

1 doză (0,5 ml) conţine:

HPV tip 6, proteina L1

20 µg

HPV tip 11, proteina L1

40 µg

HPV tip 16, proteina L1

40 µg

HPV tip 18, proteina L1

20 µg

 

adsorbit pe sulfat hidrofosfat amorf de aluminiu cu rol de adjuvant(225 µg Al).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Clorură de sodiu, L-histidină, polisorbat 80, borat de sodiu, apă pentru preparate injectabile.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Suspensie injectabilă într-o seringă preumplută.
1 doză de 0,5 ml în seringă preumplută cu 2 ace.
10 doze unice, de 0,5 ml, în seringi preumplute cu 2 ace fiecare.
20 doze unice, de 0,5 ml, în seringi preumplute cu 2 ace fiecare.

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMNISTRARE

Intramusculară (i.m.).
A se agita bine înainte de utilizare.
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP LL//AAAA

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider.
A nu se congela.
A se păstra seringa în cutie pentru a fi protejată de lumină.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Franţa

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/357/007 – ambalaj cu 1 doză
EU/1/06/357/008 – ambalaj cu 10 doze
EU/1/06/357/021 – ambalaj cu 20 doze

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Text etichetă seringă preumplută:

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Gardasil, suspensie injectabilă, într-o seringă preumplută. i.m..

MODUL DE ADMINISTRARE

DATA DE EXPIRARE

EXP LL//AAAA

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

1 doză, 0,5 ml.

6. ALTE INFORMAŢII

Sanofi Pasteur MSD SNC

B. PROSPECTUL
(FLACON)

PROSPECTUL: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Gardasil, suspensie injectabilă

Vaccin papilomavirus uman [Tipurile 6, 11, 16, 18], (Recombinant, adsorbit)

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de vaccinarea dumneavoastră sau a copilului dumneavoastră.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului sau farmacistului.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1.      Ce este Gardasil şi pentru ce se utilizează

2.      Înainte să vi se administreze Gardasil

3.      Cum se administrează Gardasil

4.      Reacţii adverse posibile

5.      Cum se păstrează Gardasil

6.      Informaţii suplimentare

1. CE ESTE GARDASIL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Gardasil este un vaccin. Vaccinarea cu Gardasil are scopul de a proteja împotriva bolilor determinate de papilomavirusul uman (HPV), tipurile 6, 11, 16 şi 18.

Aceste boli includ cancerul cervical; leziunile precanceroase ale organelor genitale feminine (cervixul, vulva şi vaginul); şi verucile genitale la bărbaţi şi femei. HPV tipurile 16 şi 18 sunt responsabile de aproximativ 70% dintre cazurile de cancer cervical şi 70% dintre leziunile precanceroase ale vulvei şi vaginului determinate de HPV. HPV tipurile 6 şi 11 sunt responsabile de aproximativ 90% dintre cazurile de veruci genitale.

Gardasil are scopul de a preveni apariţia acestor boli. Vaccinul nu este utilizat pentru a trata bolile determinate de HPV. Gardasil nu are niciun efect la persoanele care deja prezintă o infecţie persistentă sau boală asociată oricărui tip de HPV din vaccin. Cu toate acestea, la persoanele care sunt deja infectate cu unul sau mai multe tipuri de HPV din vaccin, Gardasil poate proteja în continuare împotriva bolilor asociate cu celelalte tipuri de HPV din vaccin.

Gardasil nu poate produce bolile împotriva cărora oferă protecţie.

Gardasil produce anticorpi specifici (de tip) şi în studiile clinice s-a demonstrat că la femeile cu vârsta cuprinsă între 16-45 ani şi la bărbaţii cu vârsta cuprinsă între 16-26 ani previne bolile determinate de HPV 6, 11, 16 şi 18. Vaccinul produce de asemenea anticorpi specifici la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

Gardasil trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale.

2. ÎNAINTE SĂ VI SE ADMINISTREZE GARDASIL

Să nu vi se administreze Gardasil dacă:

·        dumneavoastră sau copilul dumneavoastră sunteţi alergic (hipersensibil) la oricare dintre substanţele active sau la oricare dintre celelalte componente ale Gardasil (enumerate la „alte componente” - vezi pct. 6)

·        dumneavoastră sau copilul dumneavoastră prezentaţi o reacţie alergică după administrarea unei doze de Gardasil

·        dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveţi o boală care se manifestă cu febră ridicată. Cu toate acestea, o febră mică sau o infecţie moderată a tractului respirator superior (de exemplu, o răceală), nu reprezintă un motiv pentru a amâna vaccinarea.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Gardasil:

Trebuie să anunţaţi medicul dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră:

·        aveţi/are o tulburare hemoragică (o boală care produce o sângerare mai mare decât ar fi normal), de exemplu hemofilie

·        aveţi/are un sistem imunitar slăbit, de exemplu din cauza unei malformaţii genetice, a unei infecţii cu HIV sau medicamentelor care influenţează sistemul imunitar.

Ca şi în cazul oricărui alt vaccin, Gardasil nu poate asigura protecţie 100 % la toate persoanele vaccinate.

Gardasil nu protejează împotriva fiecărui tip de papilomavirus uman. De aceea, trebuie continuate măsurile adecvate de precauţie împotriva bolilor cu transmitere sexuală.

Gardasil nu protejează împotriva altor boli, care nu sunt determinate de papilomavirusuri umane.

Vaccinul nu este un substitut pentru controlul medical periodic cervical de rutină. Trebuie să respectaţi în continuare sfatul medicului dumneavoastră cu privire la testele de frotiu cervical/la testele Papanicolau, precum şi la măsurile de prevenire şi protecţie.

Ce alte informaţii importante trebuie să cunoaşteţi dumneavoastră sau copilul dumneavoastră despre Gardasil

Durata perioadei de protecţie nu se cunoaşte în prezent. Pentru a stabili dacă este nevoie de o doză de rapel sunt în curs de desfăşurare studii de urmărire pe termen lung.

Utilizarea altor medicamente:

Gardasil poate fi administrat în asociere cu un vaccin hepatitic B sau cu o doză rapel de vaccin combinat difteric (d) şi tetanic (T) cu pertussis [componentă acelulară] (pa) şi/sau poliomielitic [inactivat] (VPI) (vaccinuri dTpa, dT-VPI, dTpa-VPI), în alt loc de injectare (altă parte a corpului, de exemplu celălalt braţ sau picior), în cursul aceleiaşi vizite medicale.

Este posibil ca Gardasil să nu aibă un efect optim dacă:

• este folosit în asociere cu medicamente care deprimă sistemul imunitar.

În studii clinice, contraceptivele orale sau de alt tip (de exemplu, pilula contracepţivă) nu au redus nivelul de protecţie asigurat de Gardasil.

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă dumneavoastră luaţi sau copilul dumneavoastră ia sau a luat recent alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Sarcina şi alăptarea

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă persoana care va fi vaccinată este gravidă, intenţionează să rămână gravidă sau devine gravidă în timpul vaccinării.

Gardasil poate fi administrat femeilor care alăptează sau care au intenţia de a alăpta.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu au fost efectuate studii în ceea ce priveşte efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

3. CUM SE ADMINISTREAZĂ GARDASIL

Gardasil se administrează prin injectare de către medicul dumneavoastră. Gardasil este destinat adolescenţilor şi adulţilor de la vârsta de 9 ani şi peste. Persoana care va fi vaccinată va primi trei doze de vaccin.

Prima injectare: la o dată aleasă

A doua injectare: ideal la 2 luni după prima injectare

A treia injectare: ideal la 6 luni după prima injectare

Dacă este necesară o schemă alternativă de vaccinare, a doua doză trebuie administrată la cel puţin o lună după prima doză, iar cea de-a treia doză trebuie administrată la cel puţin 3 luni după cea de-a doua doză. Toate cele trei doze trebuie administrate în decursul unei perioade de 1 an. Vă rugăm adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru mai multe informaţii.

Persoanei vaccinate trebuie să i se administreze toate cele trei doze; în caz contrar, persoana vaccinată poate să nu fie complet protejată.

Gardasil trebuie să fie injectat prin tegument în muşchi (de preferat muşchiul braţului sau al coapsei).

Vaccinul nu trebuie amestecat în aceeaşi seringă cu alte vaccinuri şi soluţii.

Dacă uitaţi să utilizaţi Gardasil:

Dacă aţi omis o injectare programată, medicul dumneavoastră va decide când se poate administra doza omisă. Este important să urmaţi instrucţiunile medicului dumneavoastră sau ale asistentei medicale privind vizitele medicale pentru administrarea dozelor ulterioare. În cazul în care uitaţi sau nu puteţi să reveniţi la medicul dumneavoastră la data programată, cereţi sfatul acestuia. Atunci când Gardasil se administrează ca o primă doză, următoarele două doze utilizate pentru a completa seria de vaccinare de 3 doze trebuie, de asemenea, să fie tot de Gardasil şi nu alt vaccin HPV.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare despre utilizarea acestui vaccin, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate vaccinurile şi medicamentele, Gardasil poate cauza reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

După utilizarea Gardasil pot fi observate următoarele reacţii adverse:

Foarte frecvente (la peste 1 pacient din 10 pacienţi), reacţiile adverse la locul injectării includ: durere, inflamaţie şi roşeaţă. S-a înregistrat şi durere de cap.

Frecvente (la peste 1 pacient din 100 pacienţi), reacţiile adverse la locul injectării includ: vânătaie, mâncărime, dureri la nivelul extremităţilor. De asemenea, au fost raportate febră sau greaţă.

Rare (la mai puţin de 1 din 1000 pacienţi), cazuri de urticarie uşoară (urticarie).

Foarte rare (la mai puţin de 1 din 10000 pacienţi) s-au raportat dificultăţi de respiraţie (bronhospasm).

La administrarea Gardasil împreună cu o doză rapel de vaccin combinat difteric, tetanic, pertussis [componentă acelulară] şi poliomielitic [inactivat] în cursul aceleiaşi vizite medicale, au existat mai multe cazuri de cefalee şi inflamaţie la nivelul locului de injectare.

Reacţiile adverse care au fost raportate în timpul utilizării după punerea pe piaţă includ:

A fost raportat leşinul, însoţit uneori de tremurături sau rigiditate. Chiar dacă episoadele de leşin sunt mai puţin frecvente, pacienţii trebuie supravegheaţi timp de 15 minute după administrarea vaccinului HPV.

Au fost raportate reacţii alergice care pot include dificultate în respiraţie, respiraţie şuierătoare (bronhospasm), urticarie şi erupţii pe piele. Unele dintre aceste reacţii au fost severe.

Similar altor vaccinuri, reacţiile adverse care au fost raportate în timpul utilizării includ: mărirea ganglionilor (gât, axilă sau abdomen), sindromul Guillain-Barré (slăbiciune musculară, senzaţii neobişnuite, furnicături la nivelul braţelor, gambelor şi părţii superioare a corpului), ameţeli, vărsături, dureri articulare, dureri musculare, oboseală sau senzaţie de slăbiciune neobişnuite, frisoane, senzaţie generală de rău, sângerări sau vânătăi apărute mai uşor decât în mod normal şi infecţii la nivelul pielii.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ GARDASIL

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Vaccinul nu trebuie utilizat după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului şi a cutiei (după EXP). Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare despre Gardasil după ce citiţi acest prospect, vă rugăm adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Ce conţine Gardasil

Substanţele active sunt: proteine înalt purificate non-infecţioase pentru fiecare tip de papilomavirus uman (tipurile 6, 11, 16, 18)

 

papilomavirus uman (tipurile 6, 11, 16, 18)

1 doză (0,5 ml) conţine aproximativ:

Papilomavirus uman1 tip 6, proteina L12,3 Papilomavirus uman1 tip 11, proteina L12,3 Papilomavirus uman1 tip 16, proteina L12,3

20 micrograme 40 micrograme 40 micrograme

 

Papilomavirus uman1 tip 18, proteina L12,3 20 micrograme.
1Papilomavirus uman=HPV
2proteina L1, sub forma unor particule asemănătoare virusului, produsă pe celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (tulpina 1895)), prin tehnologie ADN recombinant.
3adsorbit pe sulfat hidrofosfat amorf de aluminiu (225 micrograme Al).
Alte componente ale suspensiei vaccinului sunt:

Clorură de sodiu, L-histidină, polisorbat 80, borat de sodiu şi apă pentru preparate injectabile.

Cum arată Gardasil şi conţinutul ambalajului

1 doză Gardasil, suspensie injectabilă, conţine 0,5 ml.

Înainte de a-l agita, Gardasil poate avea aspectul unui lichid limpede, cu precipitat alb. După ce este complet agitat, are aspectul unui lichid alb, tulbure.
Gardasil este disponibil în ambalaj cu 1, 10 sau 20 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007

Lyon, Franţa
Producător: Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, 2031 BN Haarlem, Olanda
Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

 

België/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32.2.726.95.84

Italia Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11

България, Česká republika, Eesti, France, Κύπρος, Latvija, Lietuva, Magyarország, Malta, Polska, România, Slovenija, Slovenská republika Sanofi Pasteur MSD SNC, Tél: +33.4.37.28.40.00

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD, Tél: +32.2.726.95.84

Danmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29

Nederland Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.96.00

Deutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940

Norge Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47. 67.50.50.20

España Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00

Österreich Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.890.34.91.14

 

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞΑ.Ε., Τηλ: +30.210.8009111

Portugal Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50

Ireland Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600

Suomi/Finland Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30

Ísland Sanofi Pasteur MSD, Sími: +32.2.726.95.84

Sverige Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60

 

United Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44 1628 785 291

Acest prospect a fost aprobat în:

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi personalului medical:

Vaccinul trebuie folosit ca atare; nu este necesară reconstituirea sau diluarea. Trebuie folosită toată doza de vaccin recomandată.

Agitaţi bine înainte de utilizare. Este necesară agitarea completă a flaconului imediat înainte de administrare pentru a menţine suspensia vaccinului.

Înainte de administrare, medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru evidenţierea de particule şi decolorări. Aruncaţi vaccinul dacă prezintă particule sau decolorări.

B PROSPECTUL
(SERINGĂ PREUMPLUTĂ)

PROSPECTUL: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Gardasil, suspensie injectabilă, într-o seringă preumplută

Vaccin papilomavirus uman [Tipurile 6, 11, 16, 18], (Recombinant, adsorbit)

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de vaccinarea dumneavoastră sau a copilului dumneavoastră.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului sau farmacistului.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1.      Ce este Gardasil şi pentru ce se utilizează

2.      Înainte să vi se administreze Gardasil

3.      Cum se administrează Gardasil

4.      Reacţii adverse posibile

5.      Cum se păstrează Gardasil

6.      Informaţii suplimentare

1. CE ESTE GARDASIL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Gardasil este un vaccin. Vaccinarea cu Gardasil are scopul de a proteja împotriva bolilor determinate de papilomavirusul uman (HPV), tipurile 6, 11, 16 şi 18.

Aceste boli includ cancerul cervical; leziunile precanceroase ale organelor genitale feminine (cervixul, vulva şi vaginul); şi verucile genitale la bărbaţi şi femei. HPV tipurile 16 şi 18 sunt responsabile de aproximativ 70% dintre cazurile de cancer cervical şi 70% dintre leziunile precanceroase ale vulvei şi vaginului determinate de HPV. HPV tipurile 6 şi 11 sunt responsabile de aproximativ 90% dintre cazurile de veruci genitale.

Gardasil are scopul de a preveni apariţia acestor boli. Vaccinul nu este utilizat pentru a trata bolile determinate de HPV. Gardasil nu are niciun efect la persoanele care deja prezintă o infecţie persistentă sau boală asociată oricărui tip de HPV din vaccin. Cu toate acestea, la persoanele care sunt deja infectate cu unul sau mai multe tipuri de HPV din vaccin, Gardasil poate proteja în continuare împotriva bolilor asociate cu celelalte tipuri de HPV din vaccin.

Gardasil nu poate produce bolile împotriva cărora oferă protecţie.

Gardasil produce anticorpi specifici (de tip) şi în studiile clinice s-a demonstrat că la femeile cu vârsta cuprinsă între 16-45 ani şi la bărbaţii cu vârsta cuprinsă între 16-26 ani previne bolile determinate de HPV 6, 11, 16 şi 18. Vaccinul produce de asemenea anticorpi specifici la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

Gardasil trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale.

2. ÎNAINTE SĂ VI SE ADMINISTREZE GARDASIL

Să nu vi se administreze Gardasil dacă:

·        dumneavoastră sau copilul dumneavoastră sunteţi alergic (hipersensibil) la oricare dintre substanţele active sau la oricare dintre celelalte componente ale Gardasil (enumerate la „alte componente” - vezi pct. 6)

·        dumneavoastră sau copilul dumneavoastră prezentaţi o reacţie alergică după administrarea unei doze de Gardasil

·        dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveţi o boală care se manifestă cu febră ridicată. Cu toate acestea, o febră mică sau o infecţie moderată a tractului respirator superior (de exemplu, o răceală), nu reprezintă un motiv pentru a amâna vaccinarea.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Gardasil:

Trebuie să anunţaţi medicul dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră:

·        aveţi/are o tulburare hemoragică (o boală care produce o sângerare mai mare decât ar fi normal), de exemplu hemofilie

·        aveţi/are un sistem imunitar slăbit, de exemplu din cauza unei malformaţii genetice, a unei infecţii cu HIV sau medicamentelor care influenţează sistemul imunitar.

Ca şi în cazul oricărui alt vaccin, Gardasil nu poate asigura protecţie 100 % la toate persoanele vaccinate.

Gardasil nu protejează împotriva fiecărui tip de papilomavirus uman. De aceea, trebuie continuate măsurile adecvate de precauţie împotriva bolilor cu transmitere sexuală.

Gardasil nu protejează împotriva altor boli, care nu sunt determinate de papilomavirusuri umane.

Vaccinul nu este un substitut pentru controlul medical periodic cervical de rutină. Trebuie să respectaţi în continuare sfatul medicului dumneavoastră cu privire la testele de frotiu cervical/ la testele Papanicolau, precum şi la măsurile de prevenire şi protecţie.

Ce alte informaţii importante trebuie să cunoaşteţi dumneavoastră sau copilul dumneavoastră despre Gardasil

Durata perioadei de protecţie nu se cunoaşte în prezent. Pentru a stabili dacă este nevoie de o doză de rapel sunt în curs de desfăşurare studii de urmărire pe termen lung.

Utilizarea altor medicamente:

Gardasil poate fi administrat în asociere cu un vaccin hepatitic B sau cu o doză rapel de vaccin combinat difteric (d) şi tetanic (T) cu pertussis [componentă acelulară] (pa) şi/sau poliomielitic [inactivat] (VPI) (vaccinuri dTpa, dT-VPI, dTpa-VPI), în alt loc de injectare (altă parte a corpului, de exemplu celălalt braţ sau picior), în cursul aceleiaşi vizite medicale.

Este posibil ca Gardasil să nu aibă un efect optim dacă:

• este folosit în asociere cu medicamente care deprimă sistemul imunitar.

În studii clinice, contraceptivele orale sau de alt tip (de exemplu, pilula contraceptivă) nu au redus nivelul de protecţie asigurat de Gardasil.

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă dumneavoastră luaţi sau copilul dumneavoastră ia sau a luat recent alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Sarcina şi alăptarea

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă persoana care va fi vaccinată este gravidă, intenţionează să devină gravidă sau devine gravidă în timpul vaccinării.

Gardasil poate fi administrat femeilor care alăptează sau care intenţionează să alăpteze.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu au fost efectuate studii în ceea ce priveşte efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

3. CUM SE ADMINISTREAZĂ GARDASIL

Gardasil se administrează prin injectare de către medicul dumneavoastră. Gardasil este destinat adolescenţilor şi adulţilor de la vârsta de 9 ani şi peste. Persoana care va fi vaccinată va primi trei doze de vaccin.

Prima injectare: la o dată aleasă

A doua injectare: ideal la 2 luni după prima injectare

A treia injectare: ideal la 6 luni după prima injectare

Dacă este necesară o schemă alternativă de vaccinare, a doua doză trebuie administrată la cel puţin o lună după prima doză, iar cea de-a treia doză trebuie administrată la cel puţin 3 luni după cea de-a doua doză. Toate cele trei doze trebuie administrate în decursul unei perioade de 1 an. Vă rugăm adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru mai multe informaţii.

Persoanei vaccinate trebuie să i se administreze toate cele trei doze; în caz contrar, persoana vaccinată poate să nu fie complet protejată.

Gardasil trebuie să fie injectat prin tegument în muşchi (de preferat muşchiul braţului sau al coapsei).

Vaccinul nu trebuie amestecat în aceeaşi seringă cu alte vaccinuri şi soluţii.

Dacă uitaţi să utilizaţi Gardasil:

Dacă aţi omis o injectare programată, medicul dumneavoastră va decide când se poate administra doza omisă. Este important să urmaţi instrucţiunile medicului dumneavoastră sau ale asistentei medicale privind vizitele medicale pentru administrarea dozelor ulterioare. În cazul în care uitaţi sau nu puteţi să reveniţi la medicul dumneavoastră la data programată, cereţi sfatul acestuia. Atunci când Gardasil se administrează ca o primă doză, următoarele două doze utilizate pentru a completa seria de vaccinare de 3 doze trebuie, de asemenea, să fie tot de Gardasil şi nu alt vaccin HPV.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare despre utilizarea acestui vaccin, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate vaccinurile şi medicamentele, Gardasil poate cauza reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

După utilizarea Gardasil pot fi observate următoarele reacţii adverse:

Foarte frecvente (la peste 1 pacient din 10 pacienţi), reacţiile adverse la locul injectării includ: durere, inflamaţie şi roşeaţă. S-a înregistrat şi durere de cap.

Frecvente (la peste 1 pacient din 100 pacienţi), reacţiile adverse la locul injectării includ: vânătaie, mâncărime, dureri la nivelul extremităţilor. De asemenea, au fost raportate febră sau greaţă.

Rare (la mai puţin de 1 din 1000 pacienţi), cazuri de urticarie uşoară (urticarie).

Foarte rare (la mai puţin de 1 din 10000 pacienţi) s-au raportat dificultăţi de respiraţie (bronhospasm).

La administrarea Gardasil împreună cu o doză rapel de vaccin combinat difteric, tetanic, pertussis [componentă acelulară] şi poliomielitic [inactivat] în cursul aceleiaşi vizite medicale, au existat mai multe cazuri de cefalee şi inflamaţie la nivelul locului de injectare.

Reacţiile adverse care au fost raportate în timpul utilizării după punerea pe piaţă includ:

A fost raportat leşinul, însoţit uneori de tremurături sau rigiditate. Chiar dacă episoadele de leşin sunt mai puţin frecvente, pacienţii trebuie supravegheaţi timp de 15 minute după administrarea vaccinului HPV.

Au fost raportate reacţii alergice care pot include dificultate în respiraţie, respiraţie şuierătoare (bronhospasm), urticarie şi erupţii pe piele. Unele dintre aceste reacţii au fost severe.

Similar altor vaccinuri, reacţiile adverse care au fost raportate în timpul utilizării includ: mărirea ganglionilor (gât, axilă sau abdomen), sindromul Guillain-Barré (slăbiciune musculară, senzaţii neobişnuite, furnicături la nivelul braţelor, gambelor şi părţii superioare a corpului), ameţeli, vărsături, dureri articulare, dureri musculare, oboseală sau senzaţie de slăbiciune neobişnuite, frisoane, senzaţie generală de rău, sângerări sau vânătăi apărute mai uşor decât în mod normal şi infecţii la nivelul pielii.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ GARDASIL

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Vaccinul nu trebuie utilizat după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului şi a cutiei (după EXP). Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare despre Gardasil după ce citiţi acest prospect, vă rugăm adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Ce conţine Gardasil

Substanţele active sunt: proteine înalt purificate non-infecţioase pentru fiecare tip de papilomavirus uman (tipurile 6, 11, 16, 18)

 

uman (tipurile 6, 11, 16, 18)

1 doză (0,5 ml) conţine aproximativ:

Papilomavirus uman1 tip 6, proteina L12,3 Papilomavirus uman1 tip 11, proteina L12,3 Papilomavirus uman1 tip 16, proteina L12,3

20 micrograme 40 micrograme 40 micrograme

 

Papilomavirus uman1 tip 18, proteina L12,3 20 micrograme.
1Papilomavirus uman=HPV
2proteina L1, sub forma unor particule asemănătoare virusului, produsă pe celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (tulpina 1895)), prin tehnologie ADN recombinant.
3adsorbit pe sulfat hidrofosfat amorf de aluminiu (225 micrograme Al).
Alte componente ale suspensiei vaccinului sunt:

Clorură de sodiu, L-histidină, polisorbat 80, borat de sodiu şi apă pentru preparate injectabile.

Cum arată Gardasil şi conţinutul ambalajului

1 doză Gardasil, suspensie injectabilă, conţine 0,5 ml.

Înainte de a-l agita, Gardasil poate avea aspectul unui lichid limpede, cu precipitat alb. După ce este complet agitat, are aspectul unui lichid alb, tulbure.
Gardasil este disponibil în ambalaj cu 1, 10 sau 20 seringi preumplute.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007

Lyon, Franţa
Producător: Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, 2031 BN Haarlem, Olanda
Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

 

België/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32.2.726.95.84

Italia Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11

България, Česká republika, Eesti, France, Κύπρος, Latvija, Lietuva, Magyarország, Malta, Polska, România, Slovenija, Slovenská republika Sanofi Pasteur MSD SNC, Tél: +33.4.37.28.40.00

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD, Tél: +32.2.726.95.84

Danmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29

Nederland Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.96.00

Deutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940

Norge Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47. 67.50.50.20

España Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00

Österreich Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.890.34.91.14

 

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞΑ.Ε., Τηλ: +30.210.8009111

Portugal Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50

Ireland Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600

Suomi/Finland Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30

Ísland Sanofi Pasteur MSD, Sími: +32.2.726.95.84

Sverige Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60

 

United Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44 1628 785 291

 

Acest prospect a fost aprobat în:

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi personalului medical:

Gardasil este disponibil în seringă preumplută pregătită pentru administrare prin injectare intramusculară (i.m.), de preferat în regiunea deltoidiană a braţului.

Dacă în ambalaj sunt furnizate 2 ace de mărimi diferite, alegeţi acul adecvat dimensiunii şi greutăţii pacientului, pentru a asigura administarea i.m..

Înainte de administrare, medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru evidenţierea de particule şi modificări de culoare. Aruncaţi vaccinul dacă prezintă particule sau modificări de culoare. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Agitaţi bine înainte de utilizare. Ataşaţi acul rotindu-l în direcţia acelor de ceas până când acesta se fixează ferm pe seringă. A se administra întreaga doză conform protocolului standard.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Mecanismele si diagnosticul infectiei cu HPV Afla care sunt mecanismele prin care se produce infectia cu HPV si cum poate fi aceasta diagnosticata.
Noi studii arată că vaccinul Gardasil® reduce apariția verucilor genitale Datele noi prezentate la congresul Eurogin arată beneficiile vaccinării cu Gardasil® împotriva HPV în Europa și confirmă siguranța acestuia
Vaccinul împotriva HPV (Silgard) nu poate fi asociat cu probleme grave de sănătate, arată un studiu Un nou studiu cu privire la vaccinul împotriva Virusului Papilloma Uman (HPV), Gardasil (în România, Silgard), a arătat că produsul respectiv poate fi asociat cu stări de leşin în ziua administrării sau cu infecţii de piele la două săptămâni după aceea, însă nu au fost găsite dovezi pentru asocierea...
Gardasil (în România Silgard), vaccinul anti-HPV, oferit în mod gratuit și pentru băieți, începând din 2013, în Australia Începând din 2013, vaccinul tetravalent recombinat împotriva HPV (tipurile 6, 11, 16 și 18 – 4vHPV) va fi disponibil și pentru băieţii cu vârste cuprinse între 12 și 13 ani, pe teritoriul Australiei, ca parte a Programului Naţional de Imunizare. Pentru fetele cu vârste cuprinse între 12 și...
Studiile confirmă că vaccinul împotriva HPV (Silgard) nu poate fi asociat cu probleme grave de sănătate Un nou studiu cu privire la vaccinul împotriva Virusului Papilloma Uman (HPV), Gardasil (în România, Silgard), deținut de compania Merck & Co., a arătat că acesta poate fi asociat cu stări de leșin în ziua administrării sau cu infecții de piele la două săptămâni după aceea, însă nu au fost găsite...
GARDASIL(SILGARD), vaccinul anti-HPV al Merck, a fost pus la dispoziția țărilor în curs de dezvoltare, ca urmare a unei licitații internaționale Merck, cunoscut sub numele de MSD în afara Statelor Unite și Canada, anunță câștigarea licitației organizate de una dintre cele mai importante organizații din lume, care are ca punct central al activității sale copiii și drepturile acestora, pentru achiziția vaccinului uman papillomavirus (HPV), și va...