Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

PREZISTA 300mg
Denumire PREZISTA 300mg
Descriere PREZISTA, administrat concomitent cu 100 mg ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) la pacienţii adulţi trataţi anterior, inclusiv cei multiexperimentaţi. În luarea deciziei de a începe tratamentul cu PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, trebuie avute în vedere istoricul tratamentului dat fiecărui pacient şi modelul mutaţiilor asociate cu medicamente diferite. Utilizarea PREZISTA trebuie să fie ghidată de testarea genotipică sau fenotipică (când sunt disponibile) şi istoricul tratamentului.
Denumire comuna internationala DARUNAVIRUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIBITORI DE PROTEAZA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 300mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. din PEID x 120 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AE10
Firma - Tara producatoare JANSSEN-CILAG SPA - ITALIA
Autorizatie de punere pe piata JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV - BELGIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre PREZISTA 300mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> PREZISTA 400mg Comprimate filmate, 400mg >> PREZISTA 600mg Comprimate filmate, 600mg
Prospect si alte informatii despre PREZISTA 300mg, comprimate filmate       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

PREZISTA 300 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg darunavir (sub formă de etanolat).

Excipient: fiecare comprimat conţine galben sunset FCF (E110) 1,375 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.
Comprimat portocaliu de formă ovală, de 17,3 mm, gravat cu “300MG” pe o parte şi cu “TMC114” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

PREZISTA, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) în tratamentul antiretroviral (TAR) la pacienţii adulţi trataţi anterior, inclusiv cei multiexperimentaţi şi pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la copii şi adolescenţi trataţi anterior cu TAR, cu vârsta de cel puţin 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 20 kg.În luarea deciziei de a începe tratamentul cu PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie avute în vedere istoricul tratamentului dat fiecărui pacient şi modelul mutaţiilor asociate cu medicamente diferite. Utilizarea PREZISTA trebuie să fie ghidată de testarea genotipică sau fenotipică (când sunt disponibile) şi istoricul tratamentului.

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia trebuie iniţiată de un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

PREZISTA trebuie administrată întotdeauna pe cale orală cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu PREZISTA, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.

Adulţi Pacienţi trataţi anterior cu TAR

Doza recomandată de PREZISTA este de 600 mg de două ori pe zi (b.i.d.) administrată cu 100 mg ritonavir b.i.d. şi cu alimente. Expunerea la darunavir nu este influenţată de felul alimentelor (vezi pct. 4.4, 4.5, şi 5.2).Utilizarea numai a comprimatelor de 75 mg şi de 150 mg pentru a obţine doza recomandată de PREZISTA la adulţi este considerată adecvată când există posibilitatea hipersensibilităţii la coloranţii specifici sau din cauza dificultăţilor de înghiţire a comprimatelor de 300 sau de 600 mg.

Pacienţi netrataţi anterior cu TAR

Comprimatele de PREZISTA 300 mg nu sunt indicate pentru pacienţii netrataţi anterior cu TAR. Pentru recomandările de dozaj la pacienţii netrataţi anterior cu TAR trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA 400 mg comprimate.

După iniţierea terapiei cu PREZISTA, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza sau să întrerupă tratamentul fără recomandarea medicului.

Copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg) trataţi anterior cu TAR

Doza recomandată de PREZISTA cu doză mică de ritonavir pentru copii şi adolescenţi este calculată pe baza greutăţii corporale. Doza pentru adulţi de PREZISTA/ritonavir (600/100 b.i.d.) poate fi utilizată la copii cu greutatea corporală de peste 40 kg. Pentru copiii cu greutatea corporală sub 40 kg, rugăm să vă referiţi la Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA comprimate de 75 mg şi de 150 mg.

 

Doza recomandată de PREZISTA comprimate şi ritonavir pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani)trataţi anterior

Greutatea corporală (kg)

Doza

≥ 20 kg < 30 kg

375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir b.i.d (de două ori pe zi)

≥ 30 kg < 40 kg

450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir b.i.d

≥ 40 kg

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir b.i.d

 

Doza recomandată de PREZISTA împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi (600/100 mg b.i.d.).

Utilizarea numai a comprimatelor de 75 mg şi 150 mg pentru a obţine doza recomandată de PREZISTA poate fi considerată adecvată numai dacă este posibilă o reacţie de hipersensibilitate la coloranţii specifici.

Comprimatele de PREZISTA cu ritonavir trebuie luate de două ori pe zi, împreună cu alimente. Felul alimentelor nu influenţează expunerea la darunavir.

Copii trataţi anterior cu TAR, cu vârsta sub 6 ani sau cu greutatea corporală sub 20 kg, şi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR

Datele disponibile sunt insuficiente pentru utilizarea PREZISTA cu ritonavir în doză mică la copii cuvârsta sub 6 ani sau cu greutatea corporală sub 20 kg. În consecinţă, utilizarea PREZISTA nu este recomandată la acest grup (vezi pct. 4.4 şi 5.3).

Vârstnici

La acestă populaţie, informaţia disponibilă este limitată şi de aceea PREZISTA trebuie utilizată cu prudenţă la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), totuşi, PREZISTA trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, PREZISTA nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4, şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară nici o ajustare la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4. şi 5.2.).

Dacă a fost omisă o doză de PREZISTA şi/sau de ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de PREZISTA şi de ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire de 15 ore al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 12 ore.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Administrarea concomitentă de rifampicină cu PREZISTA asociată cu ritonavir în doză mică este contraindicată (vezi pct. 4.5).

Asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir nu trebuie utilizată concomitent cu PREZISTA, deoarece administrarea concomitentă determină o scădere marcată a concentraţiilor de darunavir, care la rândul lor scad semnificativ efectul terapeutic al darunavirului (vezi pct. 4.5).

Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) nu trebuie utilizate în timp ce luaţi PREZISTA din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor terapeutice ale darunavirului (vezi pct. 4.5).

Este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA, cu o doză mică de ritonavir, împreună cu substanţe active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol. Aceste substanţe active includ, de exemplu: antiaritmice (amiodaronă, bepridil, chinidină, lidocaină administrată sistemic), alfuzosin, antihistaminice (astemizol, terfenadină), derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergonovină, ergotamină şi metilergonovină), prokineticele gastro-intestinale (cisapridă), neuroleptice (pimozidă, sertindol), sedative/hipnotice [triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)], sildenafil (când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare) şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei (simvastatină şi lovastatină) (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie avertizaţi că terapia antiretrovirală actuală nu vindecă infecţia cu HIV şi nu s-a demonstrat că previne transmiterea HIV la alţi subiecţi, prin sânge sau prin contact sexual. Trebuie utilizate în continuare măsurile adecvate de prevenire a transmiterii.

PREZISTA trebuie să fie utilizată numai în asociere cu o doză scăzută de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 5.2). Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir şi nu este recomandată. Darunavirul se leagă predominant de a1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de a1-glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi PREZISTA nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 6 ani sau cântărind mai puţin de 20 kg (vezi 4.2 şi 5.3).

Vârstnici Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea PREZISTA, administrarea PREZISTA la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Reacţii cutanate severe Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3.063), s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. Sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (<0,1%) şi pe parcursul experienţei după punerea pe piaţă s-a raportat necroliza epidermică toxică. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, întrerupeţi imediat tratamentul cu PREZISTA/rtv. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţite de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în tratamentul pacienţilor experimentaţi cărora li s-a administrat PREZISTA + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat PREZISTA fără raltegravir sau raltegravir fără PREZISTA (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. PREZISTA trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

Hepatotoxicitate

În cazul tratamentului cu PREZISTA/rtv s-a raportat hepatita medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) la 0.5% din pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu PREZISTA/rtv a fost raportată hepatită . Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înainte iniţierii terapiei cu PREZISTA/rtv trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT în special în timpul primelor luni de tratament cu PREZISTA/rtv, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transminazelor înainte de iniţierea tratamentului..

Dacă la pacienţii care utilizează PREZISTA/rtv se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Pacienţi cu boli coexistente

Insuficienţă hepatică

Deoarece siguranţa şi eficacitatea PREZISTA nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea PREZISTA este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. PREZISTA trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, datorită creşterii concentratiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţi hemofilici

S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

Diabet zaharat/Hiperglicemie La pacienţii cărora li se administrează terapie antiretrovirală, inclusiv IP, au fost raportate diabet zaharat cu debut recent, hiperglicemie sau exacerbarea unui diabet zaharat pre-existent. La unii din aceşti pacienţi hiperglicemia a fost severă şi în unele cazuri asociată, de asemenea, cu cetoacidoza. Mulţi pacienţi au avut stări clinice intricate; unele dintre acestea necesitând tratament cu medicamente care au fost asociate cu apariţia diabetului zaharat sau hiperglicemiei.

Redistribuirea ţesutului adipos şi tulburări metabolice La pacienţii infectaţi cu HIV, tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu redistribuirea ţesutului adipos în organism (lipodistrofie). În prezent, nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente. Cunoştinţele despre mecanismul de producere sunt incomplete. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza viscerală şi IP, precum şi între lipoatrofie şi INRT. Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali, cum ar fi vârsta înaintată, şi cu factori care ţin de medicamente, ca durata mai lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să cuprindă evaluarea semnelor clinice de redistribuire a ţesutului adipos. Se va avea în vedere determinarea valorii lipidelor serice şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar. Tulburările lipidice trebuie tratate după cum este adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul de reactivare imună La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la instituirea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptomeinflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

Interacţiuni cu alte medicamente Mai multe din studiile de interacţiune au fost realizate la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate. Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi, în felul acesta, subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete despre interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.

Comprimatele PREZISTA conţin galben sunset FCF (E110) care poate determina reacţii alergice.

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi Pgp au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Darunavir şi ritonavir sunt amândoi inhibitori ai izoenzimei CYP3A. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de medicamente metabolizate în principal de CYP3A poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse. PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociată cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust). Între aceste medicamente sunt incluse amiodaronă, bepridil, chinidină, lidocaină administrată sistemic, astemizol, alfuzosin, terfenadină, sildenafil (când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare), midazolam administrat oral, triazolam, cisapridă, pimozidă, sertindol, simvastatină, lovastatină şi alcaloizii din secara cornută (de exemplu: ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) (vezi pct. 4.3).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg b.i.d. De aceea, PREZISTA trebuie utilizată numai în asociere cu o doză mică de ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa PREZISTA/rtv, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainida, propafenona, metoprololul) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarina) şi de CYP2C19 (de exemplu metadona) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinida) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Medicamente care afectează expunerea la darunavir/ritonavir

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Ar fi de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, sunătoare, lopinavir). Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu: indinavir, azoli administraţi sistemic, cum sunt ketoconazol şi clotrimazol). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos.

Tabel de interacţiuni

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale ( nedeterminate prin „ND”, de două ori pe zi prin “b.i.d.”, o dată zilnic prin “q.d.” şi o dată la două zile prin “q.o.d.”). Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80–125%. Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

 

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎMPREUNĂ CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate după aria terapeutică

Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%)

Recomandări privind co-administrarea

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

 

Didanozină 400 mg q.d.

didanozină ASC ↓ 9% didanozină Cmin ND didanozină Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

Asocierea PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi didanozină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte sau cu 2 ore după administrarea PREZISTA/ritonavir împreună cu alimente.

Tenofovir 300 mg q.d.

tenofovir ASC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir datorită efectului asupra transportului MDR-1 în tubii renali)

Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată când PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, este administrată în asociere cu tenofovir, în special la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice.

Abacavir Emtricitabină Lamivudină Stavudină Zidovudină

Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de eliminare a altor INRT, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, care sunt excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat nici un fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir.

PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir poate fi uilizată împreună cu aceste INRT, fără a fi necesară ajustarea dozei.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INNRT)

Efavirenz 600 mg q.d.

efavirenz ASC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A) (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A)

Monitorizarea clinică pentru toxicitatea asupra sistemului nervos central asociată cu expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, este administrată în asociere cu efavirenz.

Etravirină 100 mg b.i.d.

etravirină ASC ↓ 37% etravirină Cmin ↓ 49% etravirină Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi etravirină 200 mg b.i.d., poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.

Nevirapină 200 mg b.i.d.

nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Cmin ↑ 47% nevirapină Cmax ↑ 18% #concentraţiile de darunavir au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A)

PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu nevirapină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.

Inhibitori de protează (IP) -fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir)

 

Atazanavir 300 mg q.d.

atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg q.d. faţă de atazanavir 300 mg q.d. în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. în asociere cu atazanavir 300 mg q.d.

PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi atazanavir poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.

Indinavir 800 mg b.i.d.

indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir ASC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg b.i.d. faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg b.i.d. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg b.i.d.

Când este utilizat în asociere cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de la 800 mg b.i.d. la 600 mg b.i.d., în caz de intoleranţă.

Saquinavir 1,000 mg b.i.d.

#darunavir ASC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg b.i.d. faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg b.i.d. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg b.i.d

Nu este recomandată asocierea PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir.

Inhibitor de protează (IP) -cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir) †

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg b.i.d.

lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir ASC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

Datorită unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au stabilit dozele adecvate ale asocierii. De aceea, este contraindicată asocierea PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, şi asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3).

ANTAGONIŞTI CCR5

 

Maraviroc 150 mg b.i.d.

maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% Concentraţiile de darunavir/ritonavir au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior.

Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi când este administrat concomitent cu PREZISTA cu doză mică de ritonavir.

ANTIARITMICE

 

 

Digoxină 0.4 mg doză unică

digoxină ASC ↑ 61% digoxină Cmin ND digoxină Cmax ↑ 29% (↑ digoxină probabil datorită inhibării Pgp)

Dat fiind că digoxina are un indice terapeutic îngust, este recomandat să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir/ritonavir. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului.

ANTIBIOTICE

 

 

Claritromicină 500 mg b.i.d.

claritromicină ASC ↑ 57% claritromicină Cmin ↑ 174% claritromicină Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină când s-a asociat PREZISTA/ritonavir. (↑ claritromicină datorită inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp)

Este necesară prudenţă în asocierea de claritromicină cu PREZISTA administrată concomitent cu doză mică de ritonavir.

ANTICOAGULANTE

 

 

Warfarină

Nestudiată. În cazul administrării concomitente cu darunavir, împreună cu o doză mică de ritonavir, pot fi afectate concentraţiile plasmatice de warfarină.

Raportul internaţional normalizat (INR) trebuie monitorizat atunci când warfarina este asociată cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir.

ANTICONVULSIVANTE

 

 

Fenobarbital Fenitoină

Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot avea ca efect scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir. (inducţia enzimelor CYP450)

PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu trebuie utilizată în asociere cu aceste medicamente.

Carbamazepină 200 mg b.i.d.

carbamazepina ASC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pentru PREZISTA/ritonavir. Dacă este necesar să se asocieze PREZISTA/rtv şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa PREZISTA/ritonavir.

ANTIFUNGICE

 

 

 

Voriconazol

Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. (inducţia enzimelor CYP450 de către ritonavir)

Voriconazolul nu trebuie să fie administrat concomitent cu PREZISTA potenţat cu o doză mică de ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.

Ketoconazol 200 mg b.i.d.

ketoconazol ASC ↑ 212% ketoconazol Cmin ↑ 868% ketoconazol Cmax ↑ 111% #darunavir ASC ↑ 42% #darunavir Cmin ↑ 73% #darunavir Cmax ↑ 21% (inhibarea CYP3A)

Este necesară administrarea cu precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de ketoconazol nu trebuie să depăşească 200 mg.

Itraconazol

Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă a itraconazolului şi darunavirului, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate creşte concentraţiile plasmatice ale darunavirului. Simultan, concentraţiile plasmatice de itraconazol pot fi crescute de darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir. (inhibarea CYP3A)

Este necesară administrarea cu precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg.

Clotrimazol

Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir. darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populaţiei)

Când este necesară administrarea concomitentă de clotrimazol se recomandă administrarea cu precauţie şi monitorizarea clinică.

MEDICAMENTE ANTIGUTOASE

 

Colchicină

Nestudiată. Utilizarea concomitentă de colchicină şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte expunerea la colchicină.

La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală se recomandată o scădere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de PREZISTA cu o doză mică de ritonavir. Pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică nu trebuie să li se administreze colchicină cu PREZISTA administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir. (vezi pct. 4.4).

ANTIMICOBACTERIENE

 

Rifampicină

Nestudiată. Rifampicina este un inductor puternic al activităţii CYP3A şi s-a demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului virologic şi o dezvoltare a rezistenţei. În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice. (inducţia enzimelor CYP450)

Administrarea concomitentă de rifampicină cu PREZISTA asociată cu ritonavir în doză mică este contraindicată (vezi pct. 4.3).

 

Rifabutină 150 mg q.o.d.

rifabutina ASC** ↑ 55% rifabutina Cmin ** ↑ ND rifabutina Cmax ** ↔ darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetil)) Studiul clinic de interacţiune medicamentoasă a demonstrat o expunere zilnică sistemică comparabilă pentru rifabutină între un tratament numai cu 300 mg q.d. (o dată pe zi) şi un tratament cu 150 mg q.o.d. (o dată la fiecare două zile) în asociere cu PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.), cu o creştere de aproape 10 ori a expunerii zilnice la meabolitul activ 25-O-dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de referinţă de 150 mg q.d. (o dată pe zi). (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A.) O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrată concomitent cu rifabutină [150 mg q.o.d. (o dată la fiecare două zile)].

O reducere a dozei rifabutinei cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi [adică rifabutină 150 mg q.o.d (o dată la fiecare două zile)] şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse determinate de rifabutina este necesară la pacienţii cărora li se administreazăaceastă asociere. În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o creştere ulterioară a intervalului dintre dozele de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor de rifabutină. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV. Pe baza profilului de siguranţă al PREZISTA/ritonavir, această creştere a expunerii la darunavir în prezenţa rifabutinei nu necesită ajustarea dozei pentru PREZISTA/ritonavir. Pe baza modelului farmacocinetic, această reducere de 75% a dozei este, de asemenea, aplicabilă dacă pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât 300 mg/zi.

BENZODIAZEPINE

 

Midazolam

Nestudiată. Midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A. Administrarea concomitentă cu PREZISTA/ritonavir poate determina o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Pe baza datelor privind alţi inhibitori ai CYP3A, concentraţiile plasmatice de midazolam este de aşteptat să fie semnificativ mai mari când midazolamul este administrat pe cale orală iar PREZISTA este administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir. Administrarea concomitentă de PREZISTA/ritonavir şi midazolam administrat parenteral poate determina o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Datele obţinute în cazul utilizării concomitente de midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam.

PREZISTA/ritonavir nu trebuie administrat concomitent cu midazolam administrat pe cale orală (vezi pct. 4.3), în timp ce administrarea concomitentă de PREZISTA/ritonavir şi midazolam administrat parenteral necesită precauţie. Dacă PREZISTA/ritonavir este administrat concomitent cu midazolam parenteral, această administrare trebuie efectuată într-o unitate de terapie intensivă, (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam.

BLOCANŢII CANALELOR DE CALCIU

 

 

Felodipină Nicardipină Nifedipină

Nestudiată. PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir se poate aştepta să crească concentraţiile plasmatice ale antagoniştilor canalului de calciu. (inhibarea CYP3A)

Monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse este recomandată când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu PREZISTA, cu o doză mică de ritonavir.

CORTICOSTEROIZI

 

Fluticazonă Budesonidă

Într-un studiu clinic, în care au fost administrate concomitent capsule de 100 mg ritonavir b.i.d. cu 50 μg propionat de fluticazonă intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi fluticazonă administrată intranazal sau pe cale inhalatorie au fost raportate efecte corticosteroidiene sistemice, incluzând sindromul Cushing şi inhibarea corticosuprarenaliană; aceste efecte pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi prin intermediul P450 3A, de exemplu, budesonida. În prezent, nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir.

Administrarea concomitentă de PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi aceşti glucocorticoizi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticoizilor. Trebuie avute în vedere reducerea dozei de glucocorticoid împreună cu monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice sau trecerea la tratamentul cu un glucocorticoid care nu este substrat al CYP3A (deexemplu, beclometazona). În plus, în cazul întreruperii administrării glucocorticoizilor, poate fi necesară reducerea progresivă a dozei pe o perioadă îndelungată de timp.

Dexametazonă (sistemic)

Nestudiată. Dexametazona poate scădea concentraţiile plasmatice ale darunavirului. (inducţia CYP3A)

Dexametazona administrată sistemic trebuie utilizată cu prudenţă.atunci când este asociată cu PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI

 

Bosentan

Nestudiat. Utilizarea concomitentă de bosentan şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale bosentanului.

Trebuie monitorizată tolerabilitatea pacienţilor la bosentan când se administrează concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir.

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

 

Etinilestradiol Noretindronă 35 mg/1 mg q.d.

etinilestradiol ASC ↓ 44% etinilestradiol Cmin ↓ 62% etinilestradiol Cmax ↓ 32% noretindronă ASC ↓ 14% noretindronă Cmin ↓ 30% noretindronă Cmax ↔

Măsuri contraceptive alternative sau suplimentare sunt recomandate când contraceptive pe bază de estrogeni sunt administrate concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir. Pacientele care folosesc estrogeni ca terapie de substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

 

 

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea să scadă concentraţiile plasmatice de darunavir şi ritonavir. (inducţia CYP450)

PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu trebuie utilizată concomitent cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZA

 

Lovastatină Simvastatină

Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, este de aşteptat să aibă concentraţii plasmatice semnificativ crescute când sunt administrate concomitent cu darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir. (inhibarea CYP3A)

Concentraţiile plasmatice crescute de lovastatină sau simvastatină pot cauza miopatie, inclusiv rabdomioliză. De aceea este contraindicată utilizarea concomitentă de PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, împreună cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină 10 mg q.d.

#atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori #atorvastatină Cmin ↑ ≈5,5-10 ori #atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori

Când se doreşte administrarea atorvastatinei cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, se recomandă începerea tratamentului cu o doză de 10 mg q.d. Creşterea gradată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

Pravastatină 40 mg doză unică

pravastatină ASC ↑ 81%¶ pravastatină Cmin ND pravastatină Cmax ↑ 63% ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o creştere a expunerii de până la 5 ori.

Când este necesară administrarea de pravastatină şi PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, se recomandă începerea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea gradată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

 

Ranitidină 150 mg b.i.d.

#darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔

PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrată concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESOARE

 

Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus

Nestudiată. Expunerea la ciclosporină, tacrolimus sau sirolimus va fi mărită când acestea sunt administrate concomitent cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir.

În cazul administrării concomitente, este necesară monitorizarea terapeutică a imunosupresorului.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

 

 

Salmeterol

Nestudiat. Utilizarea concomitentă de salmeterol şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale salmeterolului.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă a salmeterolului şi PREZISTA administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir. Asocierea cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE

Metadonă Doza individuală variază între 55 mg şi 150 mg q.d.

R(-) metadonă ASC ↓ 16% R(-) metadonă Cmin ↓ 15% R(-) metadonă Cmax ↓ 24%

Nu este necesară o ajustare a dozei de metadonă la începutul administrării concomitente de PREZISTA/ritonavir. Totuşi, o doză mai mare de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp, datorită efectului inductor metabolic al ritonavirului. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita să fie ajustată la unii pacienţi.

Buprenorfină/naloxonă 8/2 mg–16/4 mg q.d.

buprenorfină ASC ↓ 11% buprenorfină Cmin ↔ buprenorfină Cmax ↓ 8 % norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% naloxonă ASC ↔ naloxonă Cmin ND naloxonă Cmax ↔

Importanţa clinică a creşterii parametrilor farmacocinetici ai norbuprenorfinei nu a fost stabilită. Este posibil ca ajustări ale dozei să nu fie necesare, la administrarea concomitentă cu PREZISTA/ritonavir, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul disfuncţiei erectile Sildenafil Tadalafil Vardenafil

Într-un studiu de interacţiune #, a fost observată o expunere sistemică comparabilă la sidenafil în cazul administrării unice de 100 mg sidenafil şi administrării unice de 25 mg sidenafil administrate concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir.

Utilizarea concomitentă de inhibitori de PDE-5, pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 de ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 de ore.

 

Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare Sildenafil Tadalafil

Nestudiat. Utilizarea concomitentă de sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale sildenafilului sau tadalafilului.

Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace de sildenafil administrat concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir. Există un potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA cu o doză mică de ritonavir şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3), Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

 

Omeprazol 20 mg q.d.

#darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔

PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrată concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei.

INHIBITORI SELECTIVI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI (ISRS)

 

Paroxetină 20 mg q.d. Sertralină 50 mg q.d.

paroxetină ASC ↓ 39% paroxetină Cmin ↓ 37% paroxetină Cmax ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralină ASC ↓ 49% sertralină Cmin ↓ 49% sertralină Cmax ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔

Dacă ISRS sunt administraţi concomitent cu PREZISTA şi cu o doză mică de ritonavir, abordarea terapeutică recomandată este stabilirea treptată a dozei de ISRS pe baza unei evaluări clinice arăspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii trataţi cu o doză stabilă de sertralină sau paroxetină, care încep tratamentul cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie să fie monitorizaţi pentru răspunsul antidepresiv.

Eficacitatea şi siguranţa administrării PREZISTA cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP (de exemplu (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. În general, conform ghidurilor terapeutice actuale, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.

Copii şi adolescenţi Studii de interacţiune au fost realizate numai la adulţi

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina La femeile gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, trebuie folosită în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Alăptarea

Nu se ştie dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică. Datorită atât potenţialului de transmitere a HIV, cât şi potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze în nici un caz, dacă li se administrează tratament cu PREZISTA.

Fertilitatea
La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat nici un efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

PREZISTA în asociere cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Profilul general de siguranţă al PREZISTA se bazează pe toate datele disponibile din studiile clinice şi pe cele obţinute după punerea pe piaţă şi este în concordanţă cu datele de mai jos.

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=1968 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d), 49,5% dintre subiecţi prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 48,58 de săptămâni. Pentru pacienţii netrataţi anterior, vezi informaţiile de sub tabel. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, sindromul de reconstrucţie imunitară, greaţa, febra şi erupţia cutanată tranzitorie. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt diareea, hepatita, sindromul de reconstrucţie imunitară, febra şi erupţia cutanată tranzitorie.

b. Tabelul cu rezumatul reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (³ 1/10), frecvente (³ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (³ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥1/10,000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii adulţi

 

Categorii de frecvenţă SCO

Reacţii adverse

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

Herpes simplex

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic

Mai puţin frecvente

Trombocitopenie, neutropenie, anemie, creşterea numărului eozinofilelor, leucopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente

Sindromul de reconstrucţie imunitară1,2, hipersensibilitate (la medicament)

Tulburări endocrine

Mai puţin frecvente

Hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

Lipodistrofie (inclusiv lipohipertrofie, lipodistrofie, lipoatrofie)1,2, hipertrigliceridemie1,2, hipercolesterolemie1,2, hiperlipidemie1,2

 

Mai puţin frecvente

Diabet zaharat1,2, gută, anorexie, scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie1,2, rezistenţă la insulină, scăderea lipoproteinelor cu densitate mare, creşterea apetitului alimentar, polidipsie, creşterea lactat dehidrogenazei serice

Tulburări psihice

Frecvente Mai puţin frecvente

Insomnie Depresie, stare confuzională, dezorientare, anxietate, alterări ale dispoziţiei, tulburări ale somnului, vise anormale, coşmaruri, scăderea libidoului, nelinişte

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Mai puţin frecvente

Cefalee, neuropatie periferică, ameţeli Sincopă, convulsii, letargie, parestezie, hipoestezie, ageuzie, disgeuzie, perturbarea atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă, perturbarea fazelor somnului

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente

Tulburări ale vederii, hiperemie conjunctivală, ochi uscaţi

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente

vertij

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente

Infarct miocardic acut, infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, bradicardie sinusală, tahicardie, palpitaţii

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente

Hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului

Mai puţin frecvente

Dispnee, tuse, epistaxis, rinoree, iritaţia gâtului

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

Diaree Vărsături, greaţă, durere abdominală, creşterea amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă Pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, stomatită, eructaţii, hematemeză, gură uscată, disconfort abdominal, constipaţie, creşterea valorilor lipazei, vărsături, disestezie bucală, cheilită, buze uscate, limbă încărcată

Tulburări hepatobiliare

Frecvente Mai puţin frecvente

Creşterea alanin aminotransferazei, creşterea aspartat aminotransferazei Hepatită1, hepatită citolitică1, steatoză hepatică, hepatomegalie, creşterea transaminazelor, creşterea bilirubinei serice, creşterea fosfatazei alcaline serice, creşterea gama glutamil transferazei

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă necunoscută

Erupţii cutanate tranzitorii3 (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase)1,2, prurit Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată1,2, dermatită alergică, urticarie, dermatită, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie, piele uscată, pigmentarea unghiilor Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson1 Necroliză epidermică toxică 1

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Mai puţin frecvente

Mialgii2, osteonecroză1,2, spasme musculare, slăbiciune musculară, rigiditate musculoscheletică, artrită, artralgii, rigiditatea articulaţiilor, dureri în extremităţi, osteoporoză, creşterea creatinfosfokinazei serice2

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente

Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creşterea creatininei serice, scăderea clearance-ului renal al creatininei, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente

Disfuncţie erectilă, ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente Mai puţin frecvente

Astenie, fatigabilitate Pirexie, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, frisoane, senzaţii anormale, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere, xerosis

 

În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor experimentaţi, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fost observată mai frecvent la administrarea tratamentului cu PREZISTA + raltegravir, comparativ cu tratamentul cu PREZISTA fără raltegravir sau raltegravir fără PREZISTA. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca având legătură cu administrarea medicamentului a apărut în proporţii similare. Respectiv, ratele ajustate de expunere ale erupţiei cutanate tranzitorii (toate cauzalităţile) au fost 10,9; 4,2 şi 3,8 la 100 pacient-ani (PAN); şi, respectiv, pentru erupţia cutanată tranzitorie care are legătură cu medicamentul, au fost 2,4; 1,1 şi 2,3 la 100 PAN. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost uşoare până la moderate ca severitate şi nu au condus la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Profilul de siguranţă al PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior este similar celui observat cu PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară.

c. Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

Erupţie cutanată tranzitorie

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.

Lipodistrofie

Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea grăsimii corporale (lipodistrofie) la pacienţii infectaţi cu HIV, incluzând pierderea grăsimii periferice şi faciale subcutanate, creşterea depozitelor de grăsime intra-abdominală şi viscerală, hipertrofierea sânilor şi acumularea de grăsime în zona dorsocervicală (ceafă de bizon) (vezi pct. 4.4).

Anomalii metabolice

De asemenea, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu tulburări metabolice, cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia (vezi pct. 4.4).

Anomalii musculo-scheletice

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul de reconstrucţie imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale (vezi pct. 4.4).

Sângerarea la pacienţii hemofilici

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii hemofilici cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

d. Copii şi adolescenţi

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază datele de siguranţă din studiul DELPHI, studiul clinic de Fază II, în care 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, au fost trataţi cu PREZISTA cu doză mică de ritonavir, în combinaţie cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).În general, profilul de siguranţă la aceşti 80 de copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

e. Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C

Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg b.i.d., 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

La om, experienţa unui supradozaj acut al PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile. Nu există un antidot specific pentru supradozajul PREZISTA. Tratamentul supradozajului PREZISTA constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, eliminarea substanţei active neabsorbite este realizabilă prin vărsături sau prin spălătură gastrică. De asemenea, administrarea de cărbune activat poate fi utilizată pentru a ajuta la îndepărtarea substanţei active neabsorbite. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, codul ATC: J05AE10.

Mecanism de acţiune
Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x
10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus,
prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Activitatea antivirală in vitro Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM. Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.

Rezistenţa Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval:23–50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Identificarea determinanţilor sensibilităţii scăzute la darunavir la aceste virusuri este în curs de investigare. Studiul TITAN şi analiza coroborată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 (vezi paragraful rezultate clinice lapacienţii trataţi anterior cu TAR) şi a studiilor DUET 1şi 2 (TMC125-C206 şi TMC125-C216) au demonstrat că răspunsul virologic la PREZISTA administrată concomitent cu doză mică de ritonavir era scăzut când 3 sau mai multe MAR la darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) erau prezente iniţial sau când acestea au apărut în cursul tratamentului (vezi mai jos). Prezenţa acestor mutaţii individuale a fost asociată cu o medie de 13 până la 15 MAR la IP din lista mutaţiilor pe 2007 IAS-SUA în analiza combinată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi a studiilor DUET 1 şi 2. Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir a fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare, de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Dintre izolatele virale de la pacienţii care prezintă eşec virologic de rebound din grupul tratat cu PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d., în cadrul studiilor POWER şi DUET, 85% dintre cei cu sensibilitate iniţială la darunavir au dezvoltat o scădere a sensibilităţii la darunavir în timpul tratamentului. În acelaşi grup de pacienţi, 71% din virusurile care au fost iniţial sensibile la tipranavir au rămas sensibile după tratament.

În studiul TITAN la pacienţii care au fost deja trataţi cu TAR (vezi Rezultate clinice subpunctul pacienţi trataţi anterior cu TAR) dezvoltarea de mutaţii primare (adică majore) IP a fost descoperită la 7 (14%) pacienţi din grupul PREZISTA/ritonavir cu eşec virologic la finalul studiului, care au avut genotipuri pereche iniţial/final. Din izolatele virale de la pacienţii care au suferit eşec virologic (≥ 50 copii/ml) numai 3 (7%) din cele sensibile iniţial la darunavir au dezvoltat sensibilitate scăzută ladarunavir în cursul tratamentului. În acelaşi grup de pacienţi, 98 până 100% dintre cei care erau sensibili iniţial la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir sau tipranavir au rămas sensibili după tratament.

În studiul ARTEMIS la pacienţi care nu au fost anterior trataţi cu TAR (vezi Rezultate clinice subpunctul Pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu TAR) mutaţii asociate rezistenţei (MAR) au fost identificate la 3 pacienţi în grupul PREZISTA/ritonavir cu eşec virologic la final care au avut genotipuri pereche iniţial/final. Totuşi, aceste MAR la IP nu au fost mutaţii IP primare (adică majore) şi toate eşecurile virologice au rămas sensibile la toţi IP.

Rezistenţă încrucişată FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir. În eşecurile virologice din studiul ARTEMIS nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP.

Rezultate clinice

Adulţi Eficacitatea PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir la pacienţii netrataţi anterior cu TAR

Datele privind eficacitatea PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. au la bază evaluările datelor la 96 de săptămâni din studiul randomizat, controlat, deschis, de fază III ARTEMIS în tratamentul antiretroviral al pacienţilor infectaţi cu HIV-1 netrataţi anterior, care compară PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg pe zi (administrat de două ori pe zi sau o dată pe zi). Amândouă braţele au utilizat un regim fix de fond, care consta din tenofovir disoproxil fumarat 300 mg q.d. şi emtricitabină 200 mg q.d Pacienţii infectaţi cu HIV-1 eligibili pentru acest studiu au avut ARN HIV-1 plasmatic > 5000 copii/ml. Randomizarea a fost stratificată prin screeningul încărcării virale plasmatice şi screeningul numărului de celule CD4+. Nivelul iniţial mediu al ARN HIV-1 plasmatic a fost 4,86 log10 copii/ml şi mediana nivelului iniţial al numărului de celule CD4+ a fost de 228 x 106 celule (limite 4-750 x 106 celule/l).

Tabelul de mai jos arată datele de eficacitate din analizele la 48 de săptămâni şi la 96 de săptămâni din studiul clinic ARTEMIS:

 

 

 

 

ARTEMIS

 

 

 

Săptămâna 48a

 

 

Săptămâna 96b

Rezultate

PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. N= 343

 

Lopinavir/rtv 800/200 mg pe zi N= 346

Diferenţa de tratament (IÎ 95% al diferenţei)

PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d N= 343

Lopinavir /rtv 800/200 mg pe zi N= 346

Diferenţa de tratament (IÎ 95% al diferenţei)

ARN HIV-1 < 50 copii/mlc Toţi pacienţii Nivel iniţial ARN-HIV < 100000 Nivel iniţial ARN-HIV ≥ 100000 Număr iniţial de celule CD4+ < 200 Număr iniţial de celule CD4+ ≥ 200

287 (83,7%) 85,8% (194/226) 79,5% (93/117) 79,4% (112/141) 86,6% (175/202)

271 (78,3%) 5,3% (-0,5;11,2)d 271 (79,0%) 245 (70,8%) 8,2% (1,7;14,7)d 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2; 7,9)d 80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3; 13,0)d 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)d 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2)d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2)d 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d

Modificări medii ale log ARN HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml)e

-2,77

 

-2,65

-0,11f (-0,30; 0,07)d

-2,64

-2,45

-0,20f (-0,40; 0,01)d

Modificări faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)e

137

 

141

 

171

188

 

 

Date fundamentate pe analiza la săptămâna 48b

Date fundamentate pe analiza la săptămâna 96

Consideraţii după algoritmul TLOVRd

Pe baza unei aproximări normale a diferenţei în răspunsul % e

Neterminarea studiului este considerată eşec: pacienţii care au întrerupt prematur sunt consideraţi ca având o modificare egală cu 0 f

Diferenţa în sens

Non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu PREZISTA/ritonavir, definit ca procentul pacienţilor cu valoarea plasmatică a ARN HIV-1 <50 copii/ml, a fost demonstrată (la o limită aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul „În Intenţie-de-Tratament (ITT), cât şi braţul „În Protocol” (OP) la analiza la 48 de săptămâni. Aceste rezultate au fost confirmate în analizele datelor la 96 săptămâni de tratament în studiul clinic ARTEMIS.

Eficacitatea PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu tratamente TAR

Evidenţa eficacităţii PREZISTA administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg b.i.d.) la pacienţii cu tratamente multiple are la bază analiza la 96 de săptămâni a studiului clinic de Fază III TITAN la pacienţii cu tratamente repetate, dar netrataţi anterior cu lopinavir, şi analiza la 96 de săptămâni a datelor din studiile clinice de Fază IIb POWER 1, 2 şi 3 la pacienţii cu valori mari ale rezistenţei la IP.

TITAN este un studiu clinic de Fază III randomizat, deschis şi controlat, care compară PREZISTA administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg b.i.d.) faţă de lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.), la pacienţi adulţi experimentaţi, infectaţi cu HIV, dar netrataţi anterior cu lopinavir. În amândouă braţele de tratament s-a utilizat un Regim Optimizat de Fond (ROF), compus din cel puţin 2 antiretrovirale (INRT cu sau fără INNRT). Valoarea plasmatică medie a ARN HIV-1 a fost de 4,33 log10 cópii/ml şi valoarea mediană a numărului celulelor CD4 faţă de valoarea iniţială a fost de 235 x 106 celule/l (interval 3-831 x 106 celule/l) în braţul PREZISTA/ritonavir.

Tabelul de mai jos prezintă datele din analiza la 48 de săptămâni a studiului TITAN.

 

 

 

TITAN

 

Rezultate

PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + ROF N=298

lopinavir/rtv 400/100 mg b.i.d. + ROF N=297

Diferenţa între terapii(IÎ 95% din diferenţă)

ARN HIV-1 < 400 copii/mla

228 (76,5%)

199 (67,0%)

9,5% (2,3; 16,7)b

ARN HIV-1 < 50 copii/mla

211 (70,8%)

179 (60,3%)

10,5% (2,9; 18,1)b

Modificări medii în log10 ale ARN HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml)c

-1,95

-1,72

-0,23d (-0,44; -0,02)b

Modificare faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)c

88

81

 

 

Consideraţii după algoritmul TLOVRb

Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul %

NC=F d

Diferenţa în sens

La 48 de săptămâni, non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu PREZISTA/ritonavir, definită ca procentul pacienţilor cu valoarea plasmatică a ARN HIV-1 < 400 şi < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la limita aleasă de non-inferioritate de 12%) pentru populaţiile cuprinse în braţul „În Intenţie-de-Tratament” şi în braţul „În Protocol”. Aceste rezultate au fost confirmate cu datele la 96 săptămâni de tratament în studiul TITAN, 60,4% din pacienţii din braţul PREZISTA/rtv având ARN HIV-1 <50 copii/ml la săptămâna 96, în comparaţie cu 55,2% în braţul lopinavir/rtv [diferenţa: 5,2%, iÎ 95% (-2,8 – 13,1)]. POWER 1 şi POWER 2 sunt studii clinice randomizate, controlate, care constau dintr-o parte iniţială, de stabilire a dozei şi o a doua parte, de lungă durată, în care toţi pacienţii randomizaţi pentru PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, au primit doza recomandată de 600/100 mg b.i.d. Pacienţii infectaţi cu HIV-1 care au fost eligibili pentru aceste studii clinice au prezentat eşec terapeutic la mai mult de 1 regim de tratament care conţinea IP.

PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, plus un regim optimizat de fond (ROF), a fost comparată cu un grup de control care a primit un regim IP selectat de investigator plus un ROF. ROF a constat din cel puţin 2 INRT, cu sau fără enfuvirtidă (ENF). POWER 3: au fost obţinute date suplimentare despre eficacitatea PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg b.i.d., cu ROF la pacienţi trecuţi prin tratamente similare, participanţi la studiile clinice non-randomizate TMC114-C215. Criteriile de admitere au fost aceleaşi şi caracteristicile de la momentul iniţial au fost comparabile cu acelea ale POWER 1 şi POWER 2 Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate la analiza la 48 de săptămâni ale dozei recomandate de PREZISTA 600 mg, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir b.i.d., din studiile clinice extrapolate POWER 1 şi POWER 2, ca şi din studiul clinic POWER 3.

 

 

Date extrapolate POWER 1 şi POWER 2

POWER 3

 

Rezultate la 48 de săptămâni

 

Caracteristici de la momentul iniţial

 

 

Valori medii plasmatice ale ARN HIV-1

4,61 log10 copii/ml (PREZISTA/ritonavir) 4,49 log10 cópii/ml (control)

4,58 log10 copii/ml

Număr median de celule CD4+

153 x 106 celule/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 celule/l (control)

120 x 106 celule/l

Rezultate

PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n=131

Control n=124

Diferenţa de tratament

PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n=334

Modificări medii în log10 ale ARN HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml)a

-1,69

-0,37

1,32 (1,58;1,05)d

-1,62

Modificare faţă de momentul iniţial în numărul=celulelor CD4+ (x 106/l)b

103

17

86 (57; 114)d

105

ARN HIV ³ 1 log10 sub valoarea iniţială c

81 (61,8%)

20 (16,1%)

45,7% (35,0%; 56,4%)d

196 (58,7%)

ARN HIV < 400 multiplicări/mlc

72 (55,0%)

18 (14,5%)

40,4% (29,8%; 51,1%)d

183 (54,8%)

ARN HIV < 50 multiplicări/mlc

59 (45,0%)

14 (11,3%)

33,7% (23,4%; 44,1%)d

155 (46,4%)

 

Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0
b

Ultima observaţie efectuată anterior atribuirii

Consideraţii după algoritmul TLOVR
d

95% intervale de încredere

Analiza datelor din cursul celor 96 de săptămâni de tratament în cele trei studii clinice POWER a demonstrat o eficacitate antiretrovirală susţinută şi beneficiu imunologic. Tratamentul cu PREZISTA administrat concomitent cu ritonavir (600/100 mg b.i.d.) a avut ca rezultat 56,5% (POWER 1 şi 2) şi 52,2% (POWER 3) de pacienţi care au răspuns la tratament, cu o scădere de cel puţin 1 log10 în ARN HIV de la valoarea iniţială, 38,9% (POWER 1 şi 2) şi 42,1% (POWER 3) de pacienţi cu o valoare ARN HIV < 50 cópii/ml şi 49,6% (POWER 1 şi 2), respectiv 50,0% (POWER 3) de pacienţi cu o valoare a ARN HIV mai mică de 400 cópii/ml. A fost observată scăderea medie a valorii ARN HIV comparativ cu valoarea iniţială, de 1,58 (POWER 1 şi 2) şi 1,43 (POWER 3) log10 cópii/ml şi o creştere medie a numărului de celule CD4+ de 133 x 106 celule/l (POWER 1 şi 2) şi 103 x 106 celule/l (POWER 3). Din cei 206 pacienţi care au răspuns printr-o supresie virală completă (< 50 cópii/ml) la săptămâna 48, 177 de pacienţi (86% din cei care au răspuns la săptămâna 48) au continuat să prezinte răspuns la tratament la săptămâna 96.

Genotipul sau fenotipul iniţial şi rezultatul virologic

S-a demonstrat că genotipul iniţial şi FC al darunavir (schimbare în sensibilitate faţă de referinţă) sunt factori predictivi faţă de răspunsul virologic.

Proporţia (%) de pacienţi cu răspunsul(ARN HIV-1 < 50 copii/ml la 24 de săptămâni) la PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg b.i.d.), după genotipul de la momentul iniţial a şi FM iniţial al darunavir şi după administrarea de enfuvirtidă (ENF): după analiza prelucrată a studiilor POWER şiDUET.

 

 

Numărul mutaţiilor iniţialea

 

Nivel iniţial al FC pentru darunavirb

 

Răspuns (ARN HIV-1 <50 copii/ml în săptămâna 24) %, n/N

Toate valorile

0-2

3

≥ 4

Toate valorile

≤ 10

10–40

> 40

Toţi pacienţii

45% 455/1.014

54% 359/660

39% 67/172

12% 20/171

45% 455/1.014

55% 364/659

29% 59/203

8% 9/118

Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat ENFc

39% 290/741

50% 238/477

29% 35/120

7% 10/135

39% 290/741

51% 244/477

17% 25/147

5% 5/94

Pacienţi care utilizează pentru prima dată ENFd

60% 165/273

66% 121/183

62% 32/52

28% 10/36

60% 165/273

66% 120/182

61% 34/56

17% 4/24

a

Numărul de mutaţii din lista de mutaţii asociate cu un răspuns diminuat la PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, 184V sau L89V) b

factor de multiplicare al CE50

„Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat ENF sau care au utilizat ENF, dar nu

pentru prima datăd

„Pacienţii care utilizează pentru prima dată ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat anterior ENF

Copii cu vârsta peste 6 ani şi adolescenţi

DELPHI este un studiu clinic de Fază II, deschis, ce evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea PREZISTA cu doză mică de ritonavir la 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu PREZISTA/ritonavirîn asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandările de dozaj în funcţie de greutatea corporală). Răspunsul virologic a fost definit ca o scădere a încărcării plasmatice cu ARN HIV-1 de cel puţin 1,0 log10 faţă de valoarea iniţială. În acest studiu, pacienţilor expuşi riscului de a întrerupe tratmentul din cauza intoleranţei la soluţia orală de ritonavir (de exemplu, aversiunea faţă de gustul soluţiei) li s-a permis să treacă la formularea farmaceutică, capsule. Din cei 44 de pacienţi care luau soluţia orală de ritonavir, 27 au trecut la formularea capsule 100 mg şi au depăşit doza de ritonavir calculată în funcţie de greutate, fără modificări observabile de siguranţă.

 

DELPHI

Caracteristici iniţiale ale bolii

Valori medii plasmatice ale ARN HIV-1

4,64 log10 copii/ml

Număr median de celule CD4+

330 x 106 celule/l (limite: 6 la 1,505 x 106 celule/l)

Rezultate la săptămâna 48

PREZISTA/ritonavir N=80

ARN HIV-1 ≥ 1 log10 sub valoarea iniţialăa

52 (65,0%)

ARN HIV-1 < 50 copii/mla

38 (47,5%)

ARN HIV-1 < 400 copii/mla

47 (58,8%)

Modificări medii în log10 ale ARN HIV-1 faţă de momentul iniţialb

-1,81

Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b

147

a

Consideraţii după algoritmul TLOVRb

Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Conform algoritmului eşecului non-virologic cenzurat, din analiza TLOVR 24 de pacienţi (30%) au suferit eşec virologic, din care 17 (21,3%) au avut recăderi şi 7 pacienţi (8,8%) nu au răspuns.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu PREZISTA la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi în infecţia cu virusul imunodeficienţei umane, conform deciziei privind planurile de investigaţie pediatrică (PIP) în indicaţia aprobată. (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi ).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină alfa-1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari. Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Absorbţie Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5–4 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg b.i.d. de ritonavir. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg b.i.d. (vezi pct. 4.4). Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de PREZISTA trebuie administrate cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Distribuţie Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de glicoproteina alfa-1-acidă plasmatică. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Metabolizare Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal

o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

Eliminare După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Populaţii speciale

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de PREZISTA/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. (vezi pct. 4.2).

Vârstnici

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 de ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ³ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani sunt disponibile numai date limitate.

Sex

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Insuficienţă renală

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificate în urină. Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30–60 ml/min, n=20) (vezi punctele 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică

Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu PREZISTA/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, PREZISTA trebuie, să fie utilizată cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, 4.3, şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cudarunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini. În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată. Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpuri luteale şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai micidecât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre-şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23–26 ale vieţii lor, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi. Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, PREZISTA cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate. După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă). Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Crospovidonă Stearat de magneziu

Filmul comprimatului Poli(vinil alcool) – parţial hidrolizat Macrogol 3350 Dioxid de titan (E171)

Talc
Galben sunset FCF (E110)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane cu capacitatea de 160 ml din plastic alb, opac, din polietilenă de înaltă densitate (PEID) care conţin 120 comprimate, prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă (PP). Un flacon

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/380/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12 februarie 2007 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 12 februarie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

 .

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT-04010 Borgo San Michele Latina Italia

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în versiunea 6.0 (datată 28 mai 2010) inclusă în modulul 1.8.1 al de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului

DAPP se angajază să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 8 (datată 9 Februarie 2009) a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în modulul 1.8.2 al de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP.

În ceea ce priveşte ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului ; În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului) ; La cererea Agenţiei Europene a Medicamentului

 

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

 

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR

CUTIE /ETICHETA DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

PREZISTA 300 mg comprimate filmate darunavir

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg darunavir (sub formă de etanolat).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine şi galben sunset FCF (E110)

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

120 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Uz oral
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/380/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE (este aplicabil numai pentru ambalajul exterior)

prezista 300 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR

CUTIE /ETICHETA DE FLACON

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

 

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

PREZISTA 300 mg – comprimate filmate

darunavir

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

-Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
-Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
-Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

Ce este PREZISTA şi pentru ce se utilizează

Înainte să luaţi PREZISTA

Cum să luaţi PREZISTA

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează PREZISTA

Informaţii suplimentare

1. CE ESTE PREZISTA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Ce este PREZISTA?

PREZISTA este un medicament antiretroviral utilizat în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Aparţine unui grup de medicamente numite inhibitori de protează. PREZISTA acţionează prin reducerea cantităţii de HIV în corpul dumneavoastră. Acest lucru va ameliora acţiunea sistemului imunitar şi va reduce riscul de apariţie a bolilor legate de infecţia cu HIV.

Pentru ce se utilizează?

PREZISTA este utilizată pentru tratamentul adulţilor şi copiilor cu vârsta de cel puţin 6 ani, care cântăresc cel puţin 20 kg, sunt infectaţi cu HIV şi care au utilizat deja alte medicamente antiretrovirale.

PREZISTA trebuie luată în asociere cu o doză mică de ritonavir şi alte medicamente anti-HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră ce asociere de medicamente este cea mai bună pentru dumneavoastră.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI PREZISTA

PREZISTA trebuie luată în asociere cu o doză mică de ritonavir şi alte medicamente antiretrovirale. De aceea este important să citiţi prospectul care este furnizat împreună cu aceste medicamente. Dacă aveţi orice întrebări despre medicamentele dumneavoastră, adresaţi-vă medicului sau farmacistului.

Nu luaţi PREZISTA -dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la darunavir, la alte componente din PREZISTA sau la ritonavir. -dacă aveţi probleme grave cu ficatul. Întrebaţi medicul dacă sunteţi nesigur de severitatea bolii hepatice de care suferiţi. Pot fi necesare unele teste suplimentare.

Nu asociaţi PREZISTA cu oricare dintre următoarele medicamente
Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, întrebaţi medicul despre schimbarea cu alt medicament.

 

Medicament

Pentru ce se utilizează

Astemizol sau terfenadină

Tratamentul simptomelor alergiei

Triazolam şi midazolam oral (luat prin înghiţire)

Să vă ajute să dormiţi şi/sau să îndepărteze axietatea

Cisapridă

Tratamentul unor boli de stomac

Pimozidă sau sertindol

Tratamentul bolilor psihice

Alcaloizi din ergot cum sunt ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina şi metilergonovina

Tratamentul migrenelor şi durerilor de cap

Amiodaronă, bepridil, chinidină şi lidocaină pe cale sistemică

Tratamentul unor boli de inimă, de exemplu bătăi anormale ale inimii

Lovastatină şi simvastatină

Scăderea valorilor colesterolului

Rifampicină

Tratamentul anumitor infecţii, de exemplu tuberculoza

Asocierea lopinavir/ritonavir

Un medicament anti-HIV ce aparţine aceleiaşi clase ca şi PREZISTA

Produse ce conţin sunătoare (Hypericum perforatum)

 

Alfuzosin

Tratamentul hipertrofiei de prostată

Sildenafil

Tratamentul tensiunii arteriale mari de la nivelul circulaţiei pulmonare

 

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi PREZISTA

PREZISTA nu vindecă infecţia cu HIV. PREZISTA nu va reduce riscul de a transmite altora HIV prin contact sexual sau contaminare cu sânge. De aceea, trebuie să continuaţi să folosiţi precauţiile adecvate.

Persoanele care iau PREZISTA încă pot dezvolta infecţii sau alte boli asociate cu infecţia cu HIV. Trebuie să păstraţi un contact regulat cu medicul.

Persoanele care iau PREZISTA pot dezvolta o erupţie trecătoare pe piele. Rar o erupţie poate deveni severă sau poate să vă pună viaţa în pericol. Vă rugăm să îl contactaţi pe medicul dumneavoastră oricând vă apare o erupţie pe piele.

Erupţia trecătoare pe piele (în general uşoară sau moderată) poate apărea mai frecvent la pacienţii care iau PREZISTA şi raltegravir, decât la pacienţii care iau fiecare medicament separat.

PREZISTA nu se utilizează la copii cu vârsta sub 6 ani sau care cântăresc mai puţin de 20 kg, pentru că nu a fost studiată la acest grup.

PREZISTA a fost utilizată numai la un număr limitat de pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste. Dacă aparţineţi acestui grup de vârstă, rugăm să discutaţi cu medicul dacă puteţi utiliza PREZISTA.

Informaţi medicul despre situaţia dumneavoastră ÎNAINTE şi ÎN TIMPUL tratamentului

Asiguraţi-vă că verificaţi următoarele şapte puncte şi informaţi medicul dacă oricare dintre acestea se
aplică în cazul dumneavoastră.Informaţi medicul dacă aţi avut mai înainte probleme cu ficatul, inclusiv hepatită B sau C.

Medicul poate evalua cât de gravă este boala hepatică înainte de a decide dacă puteţi lua PREZISTA. Informaţi medicul dacă aveţi diabet zaharat. PREZISTA poate mări valorile zahărului din sânge.

Informaţi imediat medicul dacă înregistraţi orice simptome de infecţie (de exemplu noduli limfatici măriţi şi febră). La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată şi istoric de infecţii oportuniste, pot apărea, la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV, semne şi simptome de inflamaţie de la infecţiile anterioare. Se crede că aceste simptome sunt datorate unei îmbunătăţiri a răspunsului imun al organismului, permiţând corpului să lupte contra infecţiilor care ar fi putut fi prezente, dar fără nici un fel de simptome evidente.

Informaţi medicul dacă observaţi modificări în repartiţia grăsimii corpului. La pacienţii care primesc o asociere de medicamente antiretrovirale poate apărea redistribuirea, acumularea sau pierderea de grăsime corporală.

Informaţi medicul dacă aveţi hemofilie. PREZISTA poate mări riscul de sângerare. -Informaţi medicul dacă sunteţi alergic la sulfonamide (de exemplu, folosite în tratamentul unor infecţii).

Informaţi medicul dacă remarcaţi orice probleme osteomusculare. La unii pacienţi care primesc tratament antiretroviral se poate dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos cauzată de pierderea aportului de sânge la os). Unii din multiplii factori de risc pentru dezvoltarea acestei boli pot fi, printre alţii, durata terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele mare de masă corporală. Semne de osteonecroză sunt: rigiditatea articulaţiilor, dureri (în special ale şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă remarcaţi oricare dintre aceste simptome rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră.

Utilizarea altor medicamente

PREZISTA poate interacţiona cu alte medicamente. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Există unele medicamente pe care nu trebuie să le asociaţi cu PREZISTA. Acestea sunt menţionate mai sus, sub titlul “Nu asociaţi PREZISTA cu oricare dintre următoarele medicamente:”

În cele mai multe cazuri, PREZISTA poate fi asociată cu medicamente anti-HIV care aparţin altor clase [de exemplu, INRT (inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei), INNRT (inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei), antagonişti CCR5 şi IF (inhibitorii fuziunii)]. PREZISTA, cu ritonavir, nu a fost testată în asociere cu toţi IP (inhibitori de protează) şi nu trebuie să fie utilizată cu unii IP. De aceea, informaţi întotdeauna medicul dacă luaţi alte medicamente anti-HIV şi urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului despre care medicamente pot fi luate împreună.

Efectele PREZISTA pot fi reduse dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente. Informaţi
medicul dacă luaţi:
-fenobarbital, fenitoină (pentru prevenirea crizelor comiţiale)
-dexametazonă (steroid)

Efectele altor medicamente pot fi influenţate dacă luaţi PREZISTA. Informaţi medicul dacă luaţi: -felodipină, nifedipină, nicardipină (pentru boli cardiace) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute.

-warfarină (pentru a reduce coagularea sângelui) pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse pot fi modificate; poate fi necesar ca medicul să controleze funcţia de coagulare a sângelui dumneavoastră.

-contraceptive hormonale pe bază de estrogen şi terapie de substituţie hormonală. PREZISTA le poate reduce eficacitatea. Când le utilizaţi pentru controlul naşterilor,sunt recomandate metode alternative de contracepţie non-hormonale.

-pravastatină, atorvastatină (pentru scăderea valorilor colesterolului). Riscul de tulburări ale ţesutului muscular poate fi crescut. Medicul dumneavoastră va evalua ce regim de scădere a colesterolului este cel mai bun pentru situaţia dumneavoastră.

-claritromicină (antibiotic)

-ciclosporină, tacrolimus, sirolimus (pentru a trata sistemul imun), pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Medicul dumneavoastră poate dori să efectueze unele testări suplimentare.

-fluticazonă, budesonidă (pentru controlul astmului bronşic). Utilizarea acestuia trebuie să se efectueze după un examen medical şi sub stricta supraveghere a medicului dumneavoastră, pentru depistarea reacţiilor adverse la corticosteroizi.

-buprenorfină/naloxonă (medicamente pentru tratamentul dependenţei de opioizi)

-salmeterol (medicament pentru tratamentul astmului bronşic)

Dozajul altor medicamente s-ar putea modifica, pentru că efectul terapeutic, al lor sau al PREZISTA, sau reacţiile lor adverse pot fi influenţate când sunt administrate în asociere. Informaţi medicul dacă luaţi:
-digoxină (pentru tratamentul unor boli de inimă)
-ketoconazol, itraconazol, clotrimazol (contra infecţiilor fungice).

Voriconazolul trebuie luat numai după evaluare medicală. -rifabutină (contra infecţiilor bacteriene) -sildenafil, vardenafil, tadalafil (pentru disfuncţia erectilă sau pentru tensiunea arterială mare de

la nivelul circulaţiei pulmonare) -paroxetină, sertralină (pentru tratamentul depresiei şi anxietăţii) -metadonă -sedative (de exemplu, midazolam administrat prin injectare) -carbamazepină (pentru prevenirea crizelor convulsive sau pentru a trata unele tipuri de durere de origine nervoasă) -colchicină (medicament pentru tratamentul gutei) -bosentan (medicament pentru tratamentul tensiunii arteriale mari la nivelul circulaţiei pulmonare).

Utilizarea PREZISTA cu alimente şi băuturi

Vezi pct. 3 “Cum să luaţi PREZISTA”

Sarcina şi alăptarea

Informaţi imediat medicul dacă sunteţi gravidă sau dacă alăptaţi. Mamele gravide sau care alăptează nu trebuie să ia PREZISTA, cu excepţia unei indicaţii specifice a medicului. Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze copilul, atât din cauza posibilităţii ca sugarul să fie infectat cu HIV prin laptele de mamă, cât şi din cauza efectelor necunoscute al medicamentului asupra sugarului.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu folosiţi utilaje şi nu conduceţi vehicule dacă simţiţi ameţit după ce aţi luat PREZISTA.

Informaţii importante privind unele componente ale PREZISTA

Comprimatele de PREZISTA conţin galben sunset FCF (E110) care poate determina reacţii alergice.

3. CUM SĂ LUAŢI PREZISTA

Luaţi întotdeauna PREZISTA aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Chiar dacă simţiţi mai bine, nu întrerupeţi administrarea PREZISTA fără să discutaţi cu medicul.

După ce a început tratamentul, doza nu trebuie modificată sau terapia nu trebuie întreruptă fără recomandarea medicului.

Doze pentru adulţi

Doza uzuală de PREZISTA este de două comprimate de două ori pe zi.

Instrucţiuni pentru adulţi

Luaţi întotdeauna PREZISTA cu ritonavir. PREZISTA nu poate acţiona adecvat fără ritonavir. Dimineaţa, luaţi două comprimate de 300 mg PREZISTA împreună cu 100 mg ritonavir. Seara, luaţi două comprimate de 300 mg PREZISTA împreună cu 100 mg ritonavir. Luaţi PREZISTA cu alimente. PREZISTA nu poate acţiona adecvat fără alimente. Felul alimentelor nu este important. Inghiţiţi comprimatele cu băuturi cum sunt apă sau lapte.

PREZISTA 75 mg şi 150 mg comprimate au fost dezvoltate pentru utilizare la copii, dar pot fi de asemenea folosite la adulţi în unele cazuri.

Doze pentru copii cu vârsta de cel puţin 6 ani, cântărind cel puţin 20 kg

Medicul va determina doza corectă pe baza greutăţii copilului (vezi tabelul de mai jos). Această doză nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi, care este de 600 mg PREZISTA, împreună cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi. Doza pentru adulţi de 600 mg de PREZISTA împreună cu 100 mg de ritonavir de două ori pe zi poate fi utilizată la copii care cântăresc 40 kg şi peste. Medicul va informa câte comprimate de PREZISTA şi cât ritonavir (capsule sau soluţie) trebuie să ia copilul. Sunt disponibile comprimate de alte concentraţii şi medicul dumneavoastră poate v-a prescris o anumită asociere de comprimate pentru a construi regimul de doze adecvat pentru copii ce cântăresc mai puţin de 40 kg.

 

 

Instrucţiuni pentru copii cu vârsta de cel puţin 6 ani, cântărind cel puţin 20 kg

Copilul trebuie să ia întotdeauna PREZISTA împreună cu ritonavir. PREZISTA nu poate acţiona adecvat fără ritonavir. Copilul trebuie să ia dozele adecvate de PREZISTA şi ritonavir de două ori pe zi. O doză dimineaţa, o doză seara. Copilul trebuie să ia PREZISTA cu alimente. PREZISTA nu poate acţiona adecvat fără alimente. Felul alimentelor nu are importanţă. Copilul trebuie să înghită comprimatele cu lichide, de exemplu apă sau lapte.

Îndepărtarea capacului securizat pentru copii

Flaconul din plastic este livrat cu un capac securizat pentru copii, care trebuie deschis după cum urmează: Apăsaţi capacul din plastic, cu filet, în jos, în timp ce îl rotiţi în sens invers acelor de ceasornic. Îndepărtaţi capacul deşurubat.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din PREZISTA

Contactaţi imediat medicul sau farmacistul.

Dacă uitaţi să luaţi PREZISTA Dacă remarcaţi eroarea în decurs de 6 ore, trebuie să luaţi imediat comprimatul. Luaţi întotdeauna medicamentul cu ritonavir şi alimente. Dacă remarcaţi greşeala după 6 ore, atunci săriţi administrarea şi luaţi doza următoare ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Nu întrerupeţi utilizarea PREZISTA fără să discutaţi mai întâi cu medicul

Tratamentul anti-HIV poate creşte senzaţia dumneavoastră de stare de bine. Chiar dacă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi PREZISTA. Discutaţi mai întâi cu medicul.

Dacă aveţi întrebări despre utilizarea acestui medicament, întrebaţi medicul.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, PREZISTA poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Când se tratează infecţia cu HIV, nu este întotdeauna uşoară identificarea reacţiilor adverse care sunt cauzate de PREZISTA, care sunt cauzate de alte medicamente pe care le luaţi sau care sunt cauzate de însăşi infecţia cu HIV.

Frecvenţa reacţiilor adverse posibile menţionate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente: afectează mai mult de 1 utilizator din 10 frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 100 mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000 ;rare: afectează 1 până la 10 utilizatori din 10000 foarte rare: afectează mai puţin de 1 utilizator din 10000 -cu frecvenţă necunoscută: frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă apare oricare din următoarele reacţii adverse

Reacţii adverse foarte frecvente -diaree

Reacţii adverse frecvente

-vărsături, greaţă, durere abdominală sau distensie, dispepsie, flatulenţă

-dureri de cap, oboseală, ameţeli, somnolenţă, amorţeli, furnicături sau dureri în mâini sau picioare, pierderea puterii, dificultate de a adormi

-modificări ale corpului asociate cu redistribuirea grăsimii corporale, modificări ale valorilor analizelor de laborator, cum sunt ale colesterolului, scăderea poftei de mâncare

-erupţie pe piele (mai frecventă când se administrează în asociere cu raltegravir), mâncărimi. Erupţia este de obicei uşoară până la moderată. O erupţie pe piele poate să fie şi un simptom al unei boli rare şi grave. De aceea este important să contactaţi medicul dacă vă apare o erupţie pe piele. Medicul va recomanda cum să trataţi simptomele sau dacă tratamentul cu PREZISTA trebuie întrerupt.

Reacţii adverse mai puţin frecvente

-atac de cord, durere de piept, modificări ale electrocardiogramei, ritm cardiac rapid sau lent, palpitaţii

-leşin, crize epileptice, sensibilitate scăzută sau anormală a pielii, înţepături, modificarea sau pierderea gustului, perturbări ale atenţiei, pierderi de memorie, probleme de echilibru

-respiraţie dificilă, tuse, sângerări nazale, secreţii nazale, iritaţia gâtului

-inflamarea pancreasului, stomacului, buzelor sau gurii, inflamaţia gurii, arsuri în capul pieptului, vărsături, vărsături cu sânge, gură uscată, disconfort abdominal, constipaţie, eructaţii, limbă încărcată

-insuficienţă renală, calculi renali, dificultăţi la eliminarea urinii, eliminare frecventă sau excesivă de urină, uneori în cursul nopţii

-urticarie, umflarea gravă a pielii şi a altor ţesuturi (cel mai adesea a buzelor sau ochilor), eczemă, transpiraţie excesivă, transpiraţii nocturne, căderea părului, acnee, piele uscată, colorarea unghiilor, leziuni ale pielii

-dureri musculare, crampe sau slăbiciune musculară, rigiditate musculară sau a articulaţiilor, dureri articulare cu sau fără inflamaţie, dureri în extremităţi, osteoporoză

-încetinirea funcţiei glandei tiroide. Aceasta se poate observa în testele sanguine.

-diabet, greutate crescută sau scăzută, creşterea poftei de mâncare, senzaţie intensă de sete

-tensiune arterială crescută, înroşirea feţei

-tulburări vizuale, ochi roşii sau uscaţi

-febră, edemul membrelor inferioare din cauza lichidelor, stare generală de rău, frisoane, senzaţi anormale, iritabilitate, durere

-simptome ale infecţiei, herpes simplex

-probleme hepatice, cum ar fi hepatită

-disfuncţii erectile, mărirea sânilor

-tulburări ale somnului, somnolenţă, depresie, senzaţie de confuzie sau dezorientare, anxietate, dispoziţie alterată, coşmaruri, scăderea dorinţei sexuale, nelinişte

-modificări ale unor valori ale celulelor sanguine sau biochimiei sângelui. Acestea pot fi decelate în analizele de sânge. Medicul curant va explica aceste modificări. De exemplu: număr scăzut de globule albe sau roşii, număr scăzut de trombocite, valori mari ale glicemiei, valori mari ale insulinei.

Unele reacţii adverse sunt tipice pentru medicamentele anti-HIV din aceeaşi familie cu PREZISTA.
Acestea sunt:
-glicemie crescută şi agravarea diabetului zaharat.
-dureri musculare, tonus scăzut sau slăbiciune. Rareori, aceste tulburări musculare au fost grave.
-modificări ale formei corpului datorate redistribuirii grăsimii corporale.

Acestea pot include: pierderea de grăsime de pe picioare, braţe şi faţă, acumularea de grăsime în abdomen (burtă) şialte organe interne, mărirea sânilor şi acumularea de grăsime la ceafă (ceafă de bizon). În prezent, nu se cunosc cauza şi efectele pe termen lung asupra sănătăţii ale acestor stări clinice.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ PREZISTA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi PREZISTA după data de expirare înscrisă pe flacon după literele EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

PREZISTA nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine PREZISTA

-Substanţa activă este darunavir. Fiecare comprimat contine 300 mg darunavir, sub formă de etanolat.

-Celelalte componente sunt celuloza microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru, crospovidonă, stearat de magneziu. Filmul conţine poli(vinil alcool) parţial hidrolizat, macrogol 3350, dioxid de titan (E171), talc, galben sunset FCF (E110).

Cum arată PREZISTA şi conţinutul ambalajului

Comprimate filmate, de formă ovală, de culoare portocaliu, inscripţionate cu “TMC114” pe o parte şi cu “300MG” pe cealaltă parte.120 comprimate în flacon din plastic.PREZISTA este, de asemenea, disponibilă sub formă de comprimate filmate de de 75 mg, 150 mg şi 600 mg.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgia

Producătorul

Jansse-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italia

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse Tél/Tel: +32 14 64 94 11

България

Представителство на TIBOTEC, дивизия на Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1715 Тел.: +359 2 489 94 00

Česká republika

TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 -Smíchov Tel: +420 227 012 222

Danmark

TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Deutschland

JANSSEN-CILAG GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955

Eesti

TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. Eesti filiaal Lỡỡtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Ελλάδα

TIBOTEC, τμήμα της JANSSEN-CILAG Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000

España

JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Luxembourg/Luxemburg

TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Antwerpseweg 15-17B-2340 Beerse Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 14 64 94 11

Magyarország

TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800

Malta

AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valetta MT-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Nederland

TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG

B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Norge

TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Drammensveien 288 N-0283 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00

Österreich

TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300

Polska

TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. Ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00

Portugal

TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

France

TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44

Ireland

TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG -UK Tel: +44 1494 567 444

Ísland

TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG
c/o Vistor hf.
Hörgatún 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000

Italia

TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ,
7 Ανδροκλέους
CY-1060 Λευκωσία
Τηλ: +357 22 755 214

Latvija

TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Matrožu iela 15 LV-1048, Rīga Tel: +371 678 93561

Lietuva

UAB „Johnson & Johnson”
Geležinio Vilko g. 18A
LT-08104 Vilnius
Tel: +370 5 278 68 88

Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}.

România

TIBOTEC, subsidiară a Janssen-Cilag, Johnson &
Johnson d.o.o.
Strada Tipografilor nr. 11-15, Clădirea S-Park,
corp A2, etaj 5
013714 Bucureşti
Tel: +40 21 2 071 800

Slovenija

TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson&Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30

Slovenská republika

TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600

Suomi/Finland

TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300

Sverige

TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00

United Kingdom

TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG -UK Tel: +44 1494 567 444

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/ .

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.